EA007410B1 - N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv - Google Patents
N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv Download PDFInfo
- Publication number
- EA007410B1 EA007410B1 EA200401157A EA200401157A EA007410B1 EA 007410 B1 EA007410 B1 EA 007410B1 EA 200401157 A EA200401157 A EA 200401157A EA 200401157 A EA200401157 A EA 200401157A EA 007410 B1 EA007410 B1 EA 007410B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- general formula
- formula
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- -1 oxadiol Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 14
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 4
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 1
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KZMRGTASBWZPFC-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN1F KZMRGTASBWZPFC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- YKIUKRCSLWXOOK-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazin-2-ylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CN=CC=N1 YKIUKRCSLWXOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC.CCOC(C)=O CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WXMKQWCHJVTGSJ-UHFFFAOYSA-N n-(1-pyrazin-2-ylpiperidin-4-yl)acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)CCN1C1=CN=CC=N1 WXMKQWCHJVTGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNCC1 YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical group [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 1
- OTWVFHZMWFGHSJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrrolidine Chemical group FN1CCCC1 OTWVFHZMWFGHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJMDLIMUBMVRG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminopiperidin-1-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=C(C#N)C=N1 YCJMDLIMUBMVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- RQFUXZHSNWVTSP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(5-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)CCN1C1=CC=C(C#N)C=N1 RQFUXZHSNWVTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004032 superbase Substances 0.000 description 1
- 150000007525 superbases Chemical class 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым сильным ингибиторам фермента DPP-IV общей формулы (I), которые содержат атомы фтора.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), обладающим ингибирующей активностью по отношению к ферменту дипептидилпептидазе-ΐν, а также к их солям, сольватам и изомерам, к терапевтическому применению соединений общей формулы (I), к фармацевтическим композициям, содержащим соединения общей формулы (I), к способу их получения и к новым промежуточным соединениям общих формул (II), (III), (V), (VII), (VIII) и (IX).
Фермент дипептидилпептидаза-(^) фРР-РУ), который является идентичным лимфоцитарному поверхностному гликопротеину С1)26, полипептиду с молекулярной массой, равной 110 кДальтон, образуется в тканях и органах млекопитающих. Данный фермент может быть обнаружен, среди прочих, в печени, в островках Лангерганса, в коре надпочечников, в легких и в некоторых тканях простаты и тонкого кишечника. Значительную активность ϋΡΡ-Γν можно, кроме того, наблюдать в жидкостях организма (например, в плазме, сыворотке и моче).
ΌΡΡ-Ρν представляет собой фермент серинпротеазного типа, который имеет уникальную особенность расщеплять дипептиды с Ν-концов пептидов, где предпоследней аминокислотой является, в первую очередь, пролин, аланин или гидроксипролин.
Фермент ϋΡΡ-Ρν отвечает за разложение глюкагон-подобных пептидов, пептида-1 (ОЬР-1) и пептида-2 (СРР-2) в организме. Фермент ОЬР-1 значительно стимулирует выработку инсулина в поджелудочной железе, таким образом, он обладает непосредственным благоприятным воздействием на гомеостаз глюкозы, следовательно, ингибиторы ΟΡΡ-ΐν являются пригодными для лечения и профилактики неинсулинзависимого сахарного диабета (ΝΣΟΌΜ) и других заболеваний, связанных с активностью фермента ϋΡΡ-Ρν, включающих, но без ограничений, диабет, ожирение, гиперлипидемию, дерматологические нарушения или нарушения слизистой оболочки, псориаз, дистресс кишечника, запор, аутоиммунные расстройства, такие как энцефаломиелит, нарушения, опосредованные комплементом, такие как гломерулонефрит, липодистрофия и повреждение ткани, психосоматические, депрессивные и нейропсихиатрические заболевания, такие как тревога, депрессия, бессонница, шизофрения, эпилепсия, спазм и хроническая боль, ВИЧ-инфекция, аллергии, воспаление, артрит, отторжение трансплантата, высокое кровяное давление, застойная сердечная недостаточность, опухоли и индуцированные стрессом преждевременные прекращения беременности.
В ^098/19998 и ^001/96295 раскрыты №(№-замещенный-глицил)-2-цианопирролидины, ингибирующие активность ϋΡΡ-Ρν. Эти соединения структурно отличны от соединений общей формулы (I) . Кроме того, в ЕигЛ.МеФСйеш (1997), 32, рр. 301-309 (Лиди81уп8) описан слабый ингибитор ϋΡΡ-Ρν, представляющий собой 1-изолейцин-3(8)-фторпирролидин.
Цель настоящего изобретения состоит в получении новых эффективных стабильных и безопасных ингибиторов ϋΡΡ-Ρν.
Авторы данного изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I)
О) где К1 обозначает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольца, такие как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, тетразолил или триазинил, которые необязательно являются моно- или дизамещенными, независимо друг от друга, одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы или фенильной группы; или тиенильную или фурильную или бензильную группу; или п-толуолсульфонильную группу; или
-цильную группу формулы К1а-С0, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более С1-4 алкили/или С1-4 алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную группу или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную или пирролидин-1-ильную группу;
В обозначает группу в соответствии с формулой (1), или (2), или (3), или (4), или (5), или (6), или (7)
- 1 007410
К2 обозначает атом водорода или атом фтора;
К3 обозначает атом фтора; а также соли, изомеры и сольваты данных соединений имеют значительные преимущества, что касается их активности, продолжительности действия, стабильности и токсичности по сравнению с уровнем техники.
В соответствии с принятой терминологией конфигурация атома углерода в положении 2 фторпирролидиновой группы благоприятно является 8, в то время как конфигурация атома углерода в положении 4 является 8 или К.
Одно воплощение настоящего изобретения включает соединения общей формулы (I), где К1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; которые, в данном случае, независимо друг от друга являются моноили дизамещенными одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы; или - тиенильную или фурильную группу; или п-толуолсульфонильную группу; или ацильную группу формулы К1а-С0, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу;
В обозначает группу формулы (1), или (2), или (3), или (4), или (5), или (6), или (7);
К2 обозначает атом водорода или атом фтора;
К3 обозначает атом фтора; и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
Еще одно воплощение настоящего изобретение включает соединения общей формулы (I), где К1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; который, в данном случае, независимо друг от друга является моно- или дизамещенным одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогрупы, цианогруппы; или тиенильную или фурильную группу; или п-толуолсульфонильную группу; или ацильную группу формулы К1а-С0, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу;
В обозначает группу формулы (1);
К2 обозначает атом водорода или атом фтора;
К3 обозначает атом фтора; и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
Еще одно воплощение настоящего изобретения включает соединения общей формулы (I), где К1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; который, в данном случае, независимо от каждого другого
- 2 007410 является моно- или дизамещенным одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы; или тиенильную или фурильную группу; или п-толуолсульфонильную группу; или ацильную группу формулы К1а-СО, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу;
В обозначает группу формулы (2);
К2 обозначает атом водорода или атом фтора;
В3 обозначает атом фтора; и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
Еще одно воплощение настоящего изобретение включает соединения общей формулы (I), где К1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил, который, в данном случае, независимо от каждого другого является моно- или дизамещенным одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы; или тиенильную или фурильную группу; или п-толуолсульфонильную группу; или ацильную группу формулы К1а-СО, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу;
В обозначает группу формулы (3);
К2 обозначает атом водорода или атом фтора;
К3 обозначает атом фтора; и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
Еще одно воплощение настоящего изобретение включает соединения общей формулы (I), где К1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; который, в данном случае, независимо является моно- или дизамещенным одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы; или тиенильную или фурильную группу; или п-толуолсульфонильную группу; или ацильную группу формулы К3а-СО, где К.|а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу;
В обозначает группу формулы (4) или (5);
К2 обозначает атом водорода или атом фтора;
К3 обозначает атом фтора; и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
Еще одно воплощение настоящего изобретение включает соединения общей формулы (I), где К1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; который, в данном случае, независимо является моно- или дизамещенным одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы; или тиенильную, или фурильную группу; или п-толуолсульфонильную группу; или ацильную группу формулы К3а-СО, где К3а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу;
В обозначает группу формулы (6) или (7);
К2 обозначает атом водорода или атом фтора;
К3 обозначает атом фтора; и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
Предпочтительные соединения общей формулы (I) представляют собой те соединения, где К1, В или К2 и К3 являются теми группами, которые перечислены в табл. 1-3, включающими любые их комбинации, например (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил; (28,48)-4-фтор-1-(2-{[8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]
- 3 007410 окт-3-ил]экзоамино}ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил; (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(2-пиразинил)пиперидин-4-ил] амино }ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил; (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] амино} ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил; (28)-4,4-дифтор-1 -(2- {[1-(6-хлорпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил] амино} ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил; (2 8)-4,4-дифтор-1-(2-{[1 -(6-цианопиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил;
Термин азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец включает все такие циклические системы, известные на дату приоритета настоящей патентной заявки.
Термин атом галогена означает атом фтора, хлора, брома или йода. С1-4 алкильная группа и С 1-4 алкоксигруппа означает алифатические углеводородные группы с линейной или разветвленной цепью, содержащие 1-4 атомов углерода.
Соединения общей формулы (I) в соответствии с данным изобретением могут быть получены алкилированием первичных аминов общей формулы (II) в1-----в-----ын2 со , где значения К1 и В являются такими же, как приведено выше, с хлорацетильным производным общей формулы (III)
где значения К2 и К3 являются такими же, как приведено выше, и, если требуется, преобразованием полученных в результате соединений в одну из их солей или в один из сольватов (схема 1).
В ходе алкилирования хлорацетильные производные общей формулы (III) применяют в избытке, и полученный в результате хлорид водорода связывается различными средствами связывания кислот, предпочтительно основанием, таким как, например, триэтиламин, карбонат калия, 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ) или 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2диазофосфорин, связанный со смолой (РВЕМР), который известен как супероснование. Данную реакцию предпочтительно осуществляют при температуре между 25 и 70°С.
Первичные амины общей формулы (II) получают двухстадийным синтезом (схема 2). На первой стадии исходный циклический вторичный амин общей формулы (IV)
НВ----Υ (IV)' где значение Υ представляет атом водорода, ацетил или трет-бутоксикарбонильную группу, арилируют, предпочтительнс арилгалогенидами общей формулы (X) н1х (X) где значение К1 является таким же, как приведено выше, а X обозначает атом галогена. В зависимости от значения К1 реакция арилирования может быть осуществлена в полярных, протонных или апротонных растворителях, между 25 и 150°С, предпочтительно в спиртах (этаноле, н-бутаноле, н-пентаноле) или без растворителя в микроволновой печи, с использованием средства связывания кислот, например избытка амина или ΌΒυ.
В качестве исходного вещества используют свободные амины или защищенные вторичные амины общей формулы (IV), известные из литературы, соответственно, 4-ацетаминопиперидин (В = формула (1), Υ^0ΟΗ3) (США 3225037); 4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин (В = формула (1),
Υ=С00С(СН3)3) (I. Мед. Сйеш. 1999, 42, 2706); 3-(8)-трет-бутоксикарбониламиногиперидин (В = формула (2)) и 3-(8)-трет-бутоксикарбониламинопирролидин (В = формула (3)) (8упШ. Сотт. 1998, 28, 3919) в последних двух случаях Υ=С00С(СН3)3; трет-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат (В = формула (4), трет-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-эндокарбамат (В = формула (5)) (I. Мед. Сйет. 1991, 34, 656), трет-бутил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил-экзокарбамат (В = формула (6)) и трет-бутил-9азабицикло[3.3.1]нон-3-ил-эндокарбамат (В = формула (7)), (I. Мед. Сйет. 1993, 36, 3720)) ^=С00С(СН3)3).
На второй стадии защитную группу Υ удаляют из арилированного амина общей формулы (V)
- 4 007410 β1-----Β----л-----γ (V) Г где значения К1 и В являются такими же, как приведено выше, кислотным гидролизом. Реакцию осуществляют в водном растворе хлористоводородной кислоты или в этанольном растворе хлорида водорода при температуре между 25 и 78°С с получением алифатических или циклических первичных аминов общей формулы (II), где значения К1 и В являются такими же, как приведено выше.
Если К1 обозначает ацильную группу формулы К1а-СО, соединения общей формулы (IV), где значением Υ является трет-бутоксикарбонильная группа, взаимодействуют с кислотными производными общей формулы К1а-СО2, где значением Ζ является уходящая группа, предпочтительно атом хлора, преимущественно при температуре приблизительно 0°С, с использованием неорганического или органического основания, предпочтительно триэтиламина в качестве средства связывания кислот. Из соединений общей формулы (V) защитную группу Υ отщепляют в кислотных условиях, предпочтительно с использованием трифторуксусной кислоты в растворе дихлорметана, при 0-30°С с получением аминов общей формулы (II), где значением К1 является группа формулы К1а-СО.
1-(2-хлорацетил)-2-пирролидинкарбонитрилы общей формулы (III), где значения К2 и К3 являются такими же, как приведено выше, получают четырехстадийным синтезом (схема 3).
Исходными соединениями являются производные фторпролина, предпочтительно производные Ьфторпролина, где значения К2 и К3 являются такими же, как приведено выше, с атомом азота, защищенным трет-бутоксикарбонильной группой. Данные соединения могут быть получены способами, описанными в литературе (Те1гайебгоп ЕеИ. 1998, 39, 1169). На первой стадии получают смешанный ангидрид с пивалоилхлоридом или этиловым сложным эфиром хлормуравьиной кислоты, далее образуются карбамоильные производные общей формулы (VII)
где значения К2 и К3 являются такими же, как определено выше.
Реакцию предпочтительно осуществляют в галогенированном растворителе (СНС13, СН2С12) при 025°С.
На второй стадии трет-бутоксикарбонильную группу отщепляют в этанольном растворе хлорида водорода. Гидролиз происходит при 0-25°С, и получают гидрохлориды карбоксамидов общей формулы (VIII)
где значения К2 и К3 являются такими же, как определено выше.
Фторпирролидинкарбоксамиды общей формулы (VIII), полученные таким образом, на третьей стадии ацилируют хлорацетилхлоридом, предпочтительно при 0°С, в галогенированном растворителе (СНС13, СН2С12). Таким образом, образуются хлорацетилкарбамоильные производные общей формулы (IX)
где значения К2 и К3 являются такими же, как определено выше.
На четвертой стадии хлорацетилкарбамоильные производные общей формулы (IX) дегидратируют с получением хлорацетилцианопроизводных общей формулы (III), где значения К2 и К3 являются такими же, как определено выше. Дегидратацию предпочтительно проводят оксихлоридом фосфора в дихлорметане при температуре кипения реакционной смеси.
- 5 007410
Биологические исследования
Ингибирующие активности соединений общей формулы (I) по отношению к ферменту ИРР-ГУ определяют следующим способом.
Применяемые условия для анализа:
ИРРИУ. Источник: солюбилизированный неочищенный экстракт из клеток СаСо/Тс-7 с содержанием: 0,8-1 мкг/анализ
Субстрат: Н-С1у-Рго-ЛМС (ВасБет)
Реакция: 1 ч предварительной инкубации с образцами при 37°С, время реакции 30 мин при 37°С Останавливающий раствор: 1М Иа-ацетатный буфер (рН=4,2)
Реакционная смесь:
мкл раствора фермента мкл тестируемого соединения или аналитического буфера мкл аналитического буфера мкл субстрата
300 мкл останавливающего раствора
Измерение: спектрофлуориметрическое определение с помощью считывающего устройства для планшетов Тесап (Возб. 360 нм Эм.: 465 нм)
Реакцию фермента ИРРИУ и субстрата Н-С1у-Рго-ЛМС регистрируют по высвобождению АМС (7амино-4-метилкумарина) при 37°С в 100 мМ ТП8-НС1, рН=7,5 (аналитический буфер). Стандартная кривая АМС является линейной до концентрации 31,25 мкМ, поэтому авторы используют относительную единицу флуоресценции (КРИ) образующегося АМС. Ее детектируют, используя фильтры возбуждения при 360 нм и эмиссии при 465 нм (время интеграции 30 мкс, сбор 25, количество импульсов 50), с помощью считывающего устройства для планшетов Тесап 8рес1гоГ1иог Р1из. При данных условиях ферментативная реакция является линейной в течение по меньшей мере 30 мин, и ферментативная зависимость является линейной до 2,5 мкг белка (до 700 КРИ). С использованием 1-0,8 мкг экстрагированного белка Кт для Н-С1у-Рго-АМС составляет 50 мкМ. Концентрации субстрата выше 500 мкМ вызывают проблемы с детектированием флуоресценции (эффект внутреннего фильтра), которые могут быть решены разбавлением образцов.
Анализ разработан для детектирования активных ингибиторов настолько эффективно, насколько возможно, с использованием времени предварительной инкубации, равного 60 мин при 37°С. Анализ проводят, добавляя 0,8-1 мкг экстракта белка в 10 мкл раствора фермента (используя аналитический буфер: 100 мМ ТП8-НС1, рН=7,5) в лунки, содержащие тестируемые соединения, в объеме 10 мкл и 55 мкл аналитического буфера (65 мкл аналитического буфера в случае контролей). После периода предварительной инкубации реакцию начинают добавлением 25 мкл 1 мМ раствора Н-С1у-Рго-ЛМС субстрата (конечная концентрация 250 мкМ). Конечный объем тестирования составляет 100 мкл и тестируемый раствор содержит 1% ДМСО, поступающего из раствора тестируемых соединений. Время реакции равно 30 мин при 37°С и реакцию останавливают добавлением 300 мкл 1М Иа-ацетатного буфера, рН=4,2. Флуоресценцию (КРИ) образованного АМС детектируют, используя фильтры возбуждения 360 нм и эмиссии 465 нм в считывающем устройстве для планшетов Тесап 5рес1гоГ1иог Р1из (время интеграции 30 мкс, сбор 25, количество импульсов 50). % ингибирования рассчитывают, используя КРИ контроля и КРИ холостого опыта.
Значения ГС50, характерные для ингибирующего действия фермента, соединений общей формулы (I) в соответствии с данным изобретением, составляют менее чем 100 нМ.
Соединения общей формулы (I) и их соли, сольваты и изомеры могут быть составлены в применимые для перорального или парентерального введения фармацевтические композиции известными способами как таковые, при их смешивании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и могут быть введены в виде единичной дозированной формы.
Подходящая единичная дозированная форма включает в себя пероральные формы, такие как таблетки, жесткие или мягкие желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, подъязычные, буккальные, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные формы, путем ингаляции, местные, чрескожные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы, ректальные формы или имплантаты. Для местного применения соединения данного изобретения могут использоваться в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В качестве примера единичная дозированная форма соединения, в соответствии с данным изобретением, в форме таблетки может включать в себя следующие ингредиенты:
Соединение общей формулы (I) 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 1 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Суточная доза соединений общей формулы (I) может зависеть от нескольких факторов, таким обра
- 6 007410 зом, от природы и серьезности заболевания пациента, способа применения и от самого соединения.
Дальнейшие детали изобретения продемонстрированы примерами, приведенными ниже, без ограничения формулы изобретения до примеров.
Примеры
Пример 1. (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзо-амино}ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил
Значением К1 является 2-пиримидинильная группа, В означает группу формулы (4), К2 и К3 означают атом фтора в общей формуле (I).
a) трет-Бутил-8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат общей формулы (V), где К1 представляет собой 2-пиримидинил, Υ является СООС(СН3)3, В является группой (4) 14,7 г третбутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамата (65 ммоль) (1. Меб. СНет. 1991, 34, 656) и 8,93 г 2хлорпиримидина (78 ммоль) и 12,7 мл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ) (85 ммоль) растворяют в 230 мл 1-пентанола и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворители выпаривают и остаток растворяют в 250 мл хлороформа и промывают 2x300 мл воды, сушат над №28О4 и очищают колоночной хроматографией, используя смесь н-гексан-этилацетат-хлороформ (1:1:1) в качестве элюента с получением в результате белых кристаллов, которые растирают в н-гексане. Выход: 13,25 г (67%). Т.пл.: 113-115°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1,34 (с, 9Н), 1,49 (т, 2Н), 1,66-1,97 (м, 6Н), 3,89 (ушир., 1Н), 4,61 (д, 2Н), 6,60 (т + ушир., 1+1Н), 8,34 (д, 2Н).
b) 8-(2-Пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин общей формулы (II), где значения К1 и В даны на стадии 1а) г трет-Бутил-8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамата (43 ммоль) растворяют в смеси 120 мл трифторуксусной кислоты и 120 мл дихлорметана. Раствор перемешивают в течение 30 мин и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл дихлорметана и выпаривают. Данный способ повторяют три раза и последний органический раствор экстрагируют 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Слои разделяют и водную фазу промывают 4x50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушат над Ж28О4 и упаривают с получением в результате белого порошка, который растирают в н-гексане. Выход: 6,7 г (77%). Т.пл.: 56-59°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,29 (т, 2Н), 1,64-1,98 (м, 6Н), 3,19 (м, 1Н), 4,58 (дд, 2Н), 6,57 (т, 1Н), 8,33 (д,2Н).
c) трет-Бутил-(28)-2-(аминокарбонил)-4,4-дифтор-1-пирролидинкарбоксилат общей формулы (VII), где К2 и К3 означают атом фтора.
5,7 г (22,7 ммоль) трет-бутил-(28)-2-(аминокарбонил)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбоновой кислоты (Те1гайебгоп Ьей. 1998, 39, 1169) растворяют в 57 мл дихлорметана и к раствору добавляют 3,8 мл (27,2 ммоль) триэтиламина. К полученной в результате смеси по каплям при -15°С добавляют 3 мл (25 ммоль) пивалоилхлорида и смесь перемешивают при данной температуре в течение 1 ч, далее по каплям добавляют 7 мл 25% водного раствора аммиака и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой, ΓΝ раствором ЫаОН, далее водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. При добавлении диэтилового эфира 3,94 г (69%) вышеуказанного продукта кристаллизуется. Т.пл.: 136-138°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) ): δ 1,48 (с, 9Н); 2,3-2,9 (м, 3-СН2), 3,69 (ушир., неосновной) + 3,86 (м, основной) (5-СН2), 4,53 (ушир., 2-СН), 6,0 (ушир., основной) + 6,81 (ушир., неосновной) (ИН2).
б) Гидрохлорид (28)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбоксамида общей формулы (VIII), где К2 и К3 означают атомы фтора.
3,93 г (15,7 ммоль) трет-Бутил-(28)-2-(аминокарбонил)-4,4-дифтор-1-пирролидинкарбоксилата растворяют в 75 мл 25% этанольного раствора хлорида водорода и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К полученной суспензии добавляют 150 мл диэтилового эфира, полученное в результате белое кристаллическое вещество отфильтровывают. Получают 2,55 г (87%) вышеуказанного продукта. Т.пл.: 232-233°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6): δ 2,43-2,51 (м, неосновной) и 2,81-3,05 (м, основной) (3-СН2), 3,71 (т, 2Н, 5-СН2), 4,46 (т, 1Н, 2-СН), 7,81 (с, 1Н,) + 8,12 (с, 1Н)(ИН2), 10,12 (ушир. 2Н, NI).
е) (28)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбоксамид общей формулы (IX), где К2 и К3 означают атомы фтора
2,54 г (13,6 ммоль) гидрохлорида (28)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбоксамида суспендируют в 25 мл дихлорметана и к суспензии добавляют 4,1 мл (29,3 ммоль) триэтиламина. К полученной в результате смеси по каплям при температуре ниже -10°С добавляют 1,2 мл (15 ммоль) хлорацетилхлорида в 20 мл дихлорметана. После 1 ч перемешивания суспензию выливают в 450 мл этилацетата, осажденный гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, фильтрат упаривают и очищают хроматографией, используя смесь хлороформ-метанол 4:1 в качестве элюента. Получают 3,0 г (97%) вышеуказанного продукта в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-бб): δ 2,34-2,52 (м, 1Н) + 2,66-2,83 (м, 1Н)(3-СН2), 4,07-4,29 (м, 2Н, 5СН2), 4,40 (кв., 2Н, СН2С1), 4,71 (м, 1Н, 2-СН), 7,17 (ушир., 1Н,) + 7,42 (д, 1Н) (ИН2).
- 7 007410
ί) (28)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбонитрил общей формулы (III), где К2 и К3 означают атомы фтора.
10,4 г (46 ммоль) (28)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбоксамида растворяют в 230 мл дихлорметана и к раствору добавляют 13 мл (140 ммоль) оксихлорида фосфора. Смесь нагревают в течение 24 ч (если присутствует оставшееся исходное вещество, то ее далее кипятят с обратным холодильником). Во время кипячения с обратным холодильником раствор становится бледно-желтым и осаждается липкое твердое вещество. Раствор выливают в еще одну емкость и к нему добавляют 50 г карбоната калия. После перемешивания в течение часа твердые соли отфильтровывают, а раствор упаривают. Получают бледно-желтое масло, которое растирают в н-гексане. Полученные желтые кристаллы собирают и добавляют 70 мл диэтилового эфира. Таким образом, примеси растворяют и получают чистый белый твердый кристаллический продукт. Выход: 6,0 г (56%). Т.пл.: 86-87°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 2,76-2,98 (м, 1Н, 3-СН2), 3,92-4,26 (м, 2Н, 5-СН2), 4,46 (кв., 2Н, СН2С1), 5,11 (м, 1Н, 2-СН).
д) (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)-2пирролидинкарбонитрил.
6,13 г 8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамина (30 ммоль) и 5,74 г (28)-1-(2хлорацетил)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбонитрила (27,5 ммоль) и 12,5 мл триэтиламина (90 мл) растворяют в 250 мл безводного ацетонитрила и перемешивают при 70°С в течение 3 ч и далее при комнатной температуре в течение ночи. Далее смесь упаривают с получением коричневатого густого масла, которое очищают колоночной хроматографией, используя смесь хлороформ-метанол (6:1) в качестве элюента с получением в результате твердого продукта, который кристаллизуют из абс. этанола. Выход: 5,7 г (77%).
Т.пл.: 162-163°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,32 (тд, 2Н), 1,6-2,0 (м, 7Н), 2,6-2,9 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1Н), 3,0-3,5 (м, 2Н), 3,97 (ддд, 1Н), 4,13 (ддд, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 5,05 (дд, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 8,35 (м, 2Н).
Пример 2.
Дигидрохлорид (28,48)-4-фтор-1-(2-{[8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)-2-пирролидинкарбонитрила
В общей формуле (I) К’ означает 2-пиразинильную группу, В означает группу формулы (4), К2 означает атом водорода и К3 означает атом фтора.
a) трет-Бутил-8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат общей формулы (V), где К’ представляет собой 2-пиразинил, Υ представляет собой СООС(СН3), В является группой (4)
0,54 мл хлорпиразина (6 ммоль) и 1,13 г трет-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамата (6 ммоль), 0,97 мл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ЭВИ) (6,5 ммоль) растворяют в 40 мл 1-пентанола и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 50 ч. Растворители выпаривают, остаток растворяют в 50 мл хлороформа, промывают 4x30 мл воды, сушат над Ыа28О4 и очищают колоночной хроматографией, используя смесь н-гексан-этилацетат-хлороформ (3:1:1) в качестве элюента с получением в результате белых кристаллов, которые растирают в н-гексане. Выход: 0,55 г (36%). Т.пл.: 122-123°С.
’Н-ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,34 (с, 9Н); 1,44-1,66 (м, 2Н), 1,67-1,99 (м, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 4,56 (ушир.с, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н).
b) 8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин общей формулы (II), где значения К’ и В даны на стадии 2а).
3,85 мг трет-Бутил-8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамата (1,26 ммоль) растворяют в 20 мл 12% этанольного раствора хлористо-водородной кислоты и раствор перемешивают в течение 7 ч. Добавляют 20 мл воды к образованной суспензии и рН приводят к 11 водным раствором гидроксида калия. Слои разделяют, органическую фазу сушат, упаривают и очищают колоночной хроматографией, используя смесь этилацетат-метанол-25% водный раствор ΝΗ3(17:3:1) в качестве элюента с получением в результате бледно-желтого масла. Выход равен 167 мг (65%).
’Н-ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,29 (т, 2Н), 1,62-1,83 (м, 4Н), 1,84-2,00 (м, 2Н), 3,12 (§р, 1Н), 4,57 (дд, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
c) трет-бутил (28,48)-2-(аминокарбонил)-4-фтор-1-пирролидинкарбоксилат общей формулы (VII), где К2 означает атом водорода и К3 означает атом фтора
1,63 г (7 ммоль) (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фтор-2-пирролидинкарбоновой кислоты (Те1га11с4гоп Ьей. 1998, 39, 1169) растворяют в 25 мл дихлорметана и добавляют 1,2 мл (8,4 ммоль) триэтиламина. К смеси при -15°С по каплям добавляют 0,86 мл (7 ммоль) пивалоилхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч и к ней добавляют 2 мл 25% водного раствора гидроксида аммония. После одного часа перемешивания реакционную смесь промывают водой, раствором 1Ν гидроксида натрия и повторно водой, его сушат над сульфатом натрия и упаривают. Из диэтилового эфира кристаллизуют 0,88 г (54%) указанного в заголовке соединения. Температура плавления равна 173-175°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,38 (с, 9Н); 2,07-2,25 (м, 2Н, 3-СН2), 3,49-3,67 (м, 2Н, 5-СН2), 4,13 (д, 1Н, 2-СН), 5,07 и 5,35 (ушир., 1Н, 4-Н), 6,91+7,17 (ушир., 2Н, ΝΗ2).
- 8 007410
ά) гидрохлорид (28,48)-4-фтор-2-пирролидинкарбоксамида
В общей формуле (VIII) К2 означает атом водорода и К3 означает атом фтора.
г (17,2 ммоль) трет-Бутил (28,48)-2-(аминокарбонил)-4-фтор-1-пирролидинкарбоксилата растворяют в 75 мл 25% этанольного раствора хлорида водорода и его перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученное белое кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Таким образом, получают 2,56 г (88%) вышеуказанного продукта. Т.пл.: 250-251°С.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1..): δ 2,31 (т, 1Н), 2,49-2,65 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 5,37 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н,) и 8,09 (с, 1Н) (ΝΗ2), 9,7 (ушир., 2Н, ΝΗ2 +).
е) (28,48)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2-пирролидинкарбоксамид
В общей формуле (IX) К2 означает атом водорода и К3 означает атом фтора
2,54 г (15 ммоль) гидрохлорида (28,48)-4-фтор-2-пирролидинкарбоксамида суспендируют в 60 мл дихлорметана и к нему добавляют 4,6 мл (33 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси добавляют 1,27 мл (16 ммоль) хлорацетилхлорида, растворенного в 15 мл дихлорметана, по каплям при температуре ниже -10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа и суспензию выливают в 500 мл этилацетата, осажденный гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией, используя смесь хлороформ-метанол 4:1. Таким образом, получают 3,0 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии. Его температура плавления равна 95-96°С.
’Н-НМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) в 2,22-2,50 (м, 2Н, 3-СН2), 3,57-4,04 (м, 2Н, 5-СН2), 4,36 (кв., 2Н, СН2С1), 5,22 (д, 05Н) и 5,39 (д, 0,5Н) (4-СН), 7,03 (с, 0,74Н) и 7,22 (с, 1Н) и 7,56 (с, 0,26Н) (ЫН2)
ί) (28,48)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрил
В общей формуле (III) К2 означает атом водорода и К3 означает атом фтора.
1,73 г (46 ммоль) (28,48)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2-пирролидинкарбоксамида растворяют в смеси 20 мл безводного ацетонитрила и 30 мл безводного дихлорметана и к нему добавляют 32 мл (25 ммоль) оксихлорида фосфора. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор выливают в еще одну колбу и добавляют 50 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение часа. Твердые соли отфильтровывают и после упаривания фильтрата получают бледно-желтое масло, которое очищают хроматографией, используя 9:1 смесь хлороформа и метанола. Чистый вышеуказанный продукт представляет собой 0,6 г (43%) белого кристаллического твердого вещества. Т.пл.: 134-136°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, С‘1)С‘1;): δ 2,23-2,62 (м, 2Н, 3-СН2), 3,59-4,06 (м, 2Н, 5-СН2), 4,46 (кв., 2Н, СН2С1), 4,99 (м, 1Н, 2-СН), 5,36 (м, 0,5Н) и 5,64 (м, 0,5Н) (4-Н).
д) Дигидрохлорид (28,48)-4-фтор-1-(2-{[8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]экзоамино}ацетил)-2-пирролидинкарбонитрила общей формулы (I), где К1 означает 2-пиразинильную группу, В означает группу формулы (4), К2 обозначает атом водорода и К3 обозначает атом фтора.
243 мг (1,2 ммоль) 8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамина взаимодействуют с 191 мг (1 ммоль) (28,48)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2-пирролидинкарбонитрила, как описано в примере 1д). Продукт очищают хроматографией, используя 4:1 смесь хлороформа и метанола и получают его дигидрохлорид. Таким образом, получают 125 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Т.пл.: 201-202°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, ^Μ§О-ά6): δ 1,76-1,80 (м, 4Н), 1,94-2,01 (м, 4Н), 2,47-2,51 (м, 2Н), 3,64-3,80 (м, 1Н), 3,79-4,03 (м, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,28 (д, 2Н), 8,90 и 9,00 (с, 2Н).
Пример 3. Дигидрохлорид (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(2-пиразинил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)-2пирролидинкарбонитрила
Значением К’ является 2-пиразинильная группа, В означает группу формулы (1), К2 и К3 означают атом фтора в общей формуле (I).
a) 1-(2-Пиразинил)-4-ацетаминопиперидин общей формулы (V), где К’ представляет собой 2пиразинил, Υ представляет СОСН3, В представляет группу (1).
0,45 мл Хлорпиразина (5 ммоль) и 1,6 г 4- ацетаминопиперидина (10 ммоль) растворяют в 15 мл 1пентанола и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией, используя смесь этилацетат-метанол-25% водный раствор МН3 (17:3:1) в качестве элюента с получением в результате 0,81 г (76%) вышеуказанного кристаллического продукта. Т.пл.: 158-160°С.
’Н-ЯМР (200 МГц, 1)\18О-с1.): δ 1,34 (дкв., 2Н), 1,78 (м, 5Н), 3,03 (дт, 2Н), 3,74-3,89 (м, 1Н), 4,21 (тд, 2Н), 7,77 (д, 1Н, 3'-Н), 7,80 (с, 1Н, ЫН), 8,05 (дд, 1Н, 5'-Н), 8,31 (д, 1Н, 6'-Н).
b) 1-(2-Пиразинил)-4-аминопиперидин общей формулы (II), где значения К’ и В даны на стадии 3а).
697 мг 1-(2-пиразинил)-4-ацетаминопиперидина (3,2 ммоль) растворяют в 15 мл 2Ν хлористоводородной кислоты и раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения смесь обрабатывают 20% гидроксида натрия и водный раствор промывают 4x20 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушат над №28О4 и упаривают с получением 292 мг (52%) вышеуказанного продукта в виде желтых кристаллов. Т.пл.: 113-115°С.
- 9 007410 1Н-ЯМР (200 МГц, ОМ80-д6-СПС13): δ 1,09-1,36 (м, 2Н), 1,78 (д, 2Н), 2,78-3,31 (м, 4Н), 3,54 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н, 3'-Н), 8,03 (дд, 1Н, 5'-Н), 8,29 (д, 1Н, 6'-Н).
с) Дигидрохлорид (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[1 -(2-пиразинил)пиперидин-4-ил]амино} ацетил)-2-пирролидинкарбонитрила общей формулы (I), где К1 является 2-пиразинильной группой, В означает группу формулы (1), К2 и К3 означают атом фтора.
мг 1-(2-Пиразинил)-4-аминопиперидина (0,32 ммоль) и 62 мг (28)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор2-пирролидинкарбонитрила (0,32 ммоль) и 285 мг связанного с полимером 2-трет-бутилимино-2диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазофосфорина (РВЕМР) (0,73 ммоль) растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила и перемешивают при 55°С в течение 8 ч. Смолу удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией, используя смесь хлороформметанол (9:1) в качестве элюента с получением в результате масла, которое обрабатывают хлористоводородной кислотой в диэтиловом эфире с получением 83 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Т.пл.: 158-160°С.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-46): δ 1,54 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,80-2,95 (м, 4Н), 4,20-4,25 (м, 4Н), 4,55 (д, 2Н, ), 5,20 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 8,50 (д, 1Н); 9,38 (ушир., 2Н).
Пример 4. Дигидрохлорид (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)-2-пирролидинкарбонитрила
Значением К1 является 5-цианопиридин-2-ильная группа, В означает группу формулы (1), К2 и К3 означают атом фтора в общей формуле (I).
a) 1-(5-Цианопиридин-2-ил)-4-ацетаминопиперидин общей формулы (V), где К1 представляют собой 5-цианопиридин-2-ил, Υ является СОСН3, В является группой (1).
По методикам, приведенным для примеров 3 а), выделяют вышеуказанный кристаллический продукт. Температура плавления равна 246-251°С.
1Н-ЯМР (200 МГц, ΌΜ80-46):δ 1,19-1,39 (м, 2Н), 1,82 (м, 5Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 4,29 (дд, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 8,46 (д, 1Н).
b) 1-(5-Цианопиридин-2-ил)-4-аминопиперидин общей формулы (II), где значения К1 и В даны на стадии 4а).
По методикам, приведенным для примеров 3Ь), выделяют вышеуказанный кристаллический продукт. Температура плавления равна 65-68°С.
1Н-ЯМР (200 МГц, СПС13-0М80-д6): δ 1,16-1,38 (м, 2Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 2,89-3,06 (м, 2Н), 4,26 (дд, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 8,29 (д, 1Н).
c) Дигидрохлорид (28)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]амино }ацетил)2-пирролидинкарбонитрила.
По методикам, приведенным для примеров 3 с), выделяют вышеуказанный кристаллический продукт. Температура плавления равна 146-147°С.
1Н-ЯМР (ΌΜ80-46): δ 1,56 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 2,92 (м, 4Н), 4,20 (м, 4Н), 4,55 (д, 2Н), 5,20 (т, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 9,38 (д, 2Н) .
По методикам, приведенным для примеров 1-2, соединения, перечисленные в табл. 1, получают в виде свободного основания или в виде соли.
Таблица 1
О)
| Пример | К1 | в (Формула) | В2 | В3 | Температура плавления, состав, физический внешний вид |
| 5. | σ | (4) | Г | г | 133-141°С, дигидрохлорид, не совсем белые кристаллы |
- 10 007410
| б. | σ | (4) | Ε | Ε | 238-240°С, дигидрохлорид, желтые кристаллы |
| 7 . | XX | (4) | Ε | Ε | 237-239°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 8. | (4) | Ε | Ε | 160-162°С, желтые кристаллы | |
| 9. | (4) | Ε | Ε | 119-121°С, дигидрохлорид, белые кристаллы | |
| 10. | Χί | (4) | Ε | Ε | 221-225°С, тригидрохлорид, белые кристаллы |
| 11. | -ХУ | (4) | Ε | Ε | 9 0 0 — 2 01 °Г.. пмтптлпппу.псптлп _ ------— , ----------£— белые кристаллы |
| 12. | XX | (4) | Ε | Ε | 185-189°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 13. | N АА | (4) | Ε | Ε | 108-110°С, белые кристаллы |
| 14 . | .Ν. N ОАЭ | (4) | Ε | Ε | >340°С, дигидрохлорид, не совсем белые кристаллы |
| 15. | СК >-Ν. / XV | (4) | Ε | Ε | 300-305°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 16. | 'Ν' | (4) | Ε | Ε | 185-186°С, дигидрохлорид, ЖЗЛТЫс КрИСТаЛЛЫ |
| 17 . | (4) | Ε | Ε | 293-29б°С, дигидрохлорид, белые кристаллы | |
| 18 . | αΥΥ Ν\^>Ν | (4) | Ε | Ε | 148-167°С, дигидрохлорид, белое твердое вещество |
| 19. | ХГ ЫС Ν | (4) | Ε | Ε | >350°С, 1,5 НС1 белые кристаллы |
| 20. | χγ ΝΧ | (4) | Ε | Ε | 240-243°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 21. | ^-Ν X 3 | (4) | Ε | Γ | 102-104°С, белые кристаллы |
- 11 007410
| 22. | са | (4) | К | Р | 236-241°С, тригидрохлорид, белые кристаллы |
| 23. | ах | (4) | Р | Р | 201-202°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 24. | ССС | (4) | Р | Р | 256-259°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 25. | ас | (4) | Р | Р | 119-120°С, желтые кристаллы |
| 26. | υΧγ | (4) | Р | Р | 114-117°С, белое твердое вещество |
| 27. | (4) | Р | Р | 94-97°С, белое твердое вещество | |
| 28 . | (2) | Р | Р | 66-70°С, белая пена | |
| 29. | (3) | Р | Р | 216-218°С, дигидрохлорид, белые кристаллы | |
| 30. | (ΓΝ<Τ | (5) | Р | Р | 182-185°С, белое твердое вещество |
| 31. | а N | (5) | Р | Р | 241-243°С, тригидрохлорид, желтые кристаллы |
| 32. | σ | (б) | Р | Р | 276-278°С, дигидрохлорид, желтые кристаллы |
| 33. | от | (б) | Р | Р | 240-243°С, дигидрохлорид, желтые кристаллы |
| 34. | ас | (б) | Р | Р | 82-85°С, гидрохлорид, не совсем белые кристаллы |
| 35. | (7) | Р | Р | 141-144°С, белые кристаллы | |
| 36. | Μ | (7) | Р | Р | 281-284°С, дигидрохлорид, желтые кристаллы |
| 37. | ас | (7) | Р | Р | 271-272°С, дигидрохлорид, не совсем белые кристаллы |
По методикам, приведенным для примеров 3-4, соединения, перечисленные в табл. 2, получают в виде свободного основания или в виде соли.
- 12 007410
| Пример | В1 | Β (Формула) | Κ2 | Β3 | Температура плавления, состав, физический внешний вид |
| 38. | σ | (1) | Ε | Ε | 219-228°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 39. | σ | (1) | Ε | Ε | 198-200°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 40. | ίγ | (1) | Ε | Ε | 224-229°С, тригидрохлорид, не совсем белые кристаллы |
| 41. | (У Ν | (1) | Η | Ε | 157-158°С, бледно-желтые кристаллы |
| 42. | РУ | (1) | Ε | Ε | 2,5 НС1, аморфное белое твердое вещество |
| 43. | Χί | (1) | Ε | Ε | 292-295°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 44 . | (1) | Ε | Ε | 210-212°С, дигидрохлорид, белые кристаллы | |
| 45. | ίι ^1 | (1) | Ε | Ε | 284-288°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 46. | .<σ | (1) | Ε | Ε | 282-285°С, дигидрохлорид, не совсем белые кристаллы |
- 13 007410
| 47. | Ж | (1) | Ε | Ε | 170-173°С, дигидрохлорид, желтые кристаллы |
| 48. | ж | (1) | Ε | Ε | 122-124°С, белые кристаллы |
| 49. | ж | (1) | Ε | Ε | 102-105°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 50. | ,Ν. Ж | (1) | Ε | Ε | 63-65°С, белые кристаллы |
| 51. | ЛУ СГ Ж' | (I) | Ε | Ε | >350°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 52. | ж | (1) | Ε | Ε | 168-171°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 53. | (1) | Ε | Ε | 173-175°С, дигидрохлорид, желтые кристаллы | |
| 54. | Ск ' V | (1) | Ε | Ε | 162-163°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 55. | ΎΥ Νχ^Ν | (1) | Ε | Ε | Дигидрохлорид, аморфное не совсем белое твердое вещество |
| 56. | (I) | Ε | Ε | 51-53°С, светло-желтая пена | |
| 57. | ΎΥ N^4 | (1) | Ε | Ε | 228-230°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 58. | ск | (1) | Ε | Ε | 281-284°С, дигидрохлорид, желтые кристаллы |
| 59. | <рн, ίτ ΝΟ, | (1) | Ε | Ε | 116-120°С, дигидрохлорид, желтые кристаллы |
- 14 007410
| 60. | оа | (1) | Е | Е | 178-185°С, соль, образованная с 2,5 молекулами НС1, белые кристаллы |
| 61. | ха | (1) | Е | Е | Дигидрохлорид, аморфное не совсем белое твердое вещество |
| 62. | оа сн. | (1) | Е | Е | 226-235°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 63. | а5 | (I) | Г | Е | 278-283°С, дигидрохлорид, не совсем белые кристаллы |
| 64. | ах | (1) | Е | Е | 2,5 НС1, аморфное желтое твердое вещество |
| 65. | аа | (1) | Е | Е | 318-320°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 66. | оа | (1) | Е | Е | 157-160°С, белые кристаллы |
По методикам, приведенным для примеров ’-4, соединения общей формулы (I), перечисленные в табл. 3, получают в виде свободного основания или в виде соли.
Таблица 3
а>
| Пример | гЧ | в (Формула) | В2 | В3 | Температура плавления, состав, физический внешний вид . |
| 67. | ух | (1) | Е | Е | 216-228°С, тригидрохлорид, не совсем белые кристаллы |
- 15 007410
| 68. | X | (Ι) | Ε | Ε | 163-167°С, твердое вещество кремового цвета |
| 69. | 9 Ν—Ν | (1) | Ε | Ε | Дигидрохлорид, аморфное не совсем белое твердое вещество |
| 70. | “ΎΥ Ν^Ν ОМе | (1) | Ε | Ε | 275-277°С, дигидрохлорид белое твердое вещество |
| 71. | 9 | (4) | Ε | Ε | 148-152°С, дигидрохлорид, бледно-желтые кристаллы |
| 72. | СП | (7) | Ε | Ε | 229-231°С, тригидрохлорид, белые кристаллы |
По методикам, приведенным для примеров 1а) и 2а), получают промежуточные соединения общей формулы (У), перечисленные в табл. 4.
Таблица 4
(V)
| Пример | К1 | Характеризация (Т.пл., ЖХ/МС или ароматические протоны ^’Н-ЯМР [ДМСО-д6] |
| 4.1. | σ | 6,93 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 8,04 (д, 1Н) |
| 4.2. | -Ν. ζαχ | 141-143°С |
| 4.3. | IX ο2ν | 212-215°С |
| 4.4. | 6,58 (д, 1Н) , 6,65 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н) |
- 16 007410
| 4.5. | ОХ | 2,37 (с, ЗН), 6,75 (ΙΗ, д), 7,15 (ΙΗ, ДД), 7,81 (ΙΗ, д) |
| 4.6. | .XX | 6,75 (д, ΙΗ), 7,60 (д, ΙΗ), 8,12 (с, ΙΗ) |
| 4.7. | 6,65 (д, ΙΗ), 7,84 (д, ΙΗ) | |
| 4.8. | «'V | 227-230°С |
| 4.9. | XX сг | 7,30 (д, ΙΗ), 7,51 (д, ΙΗ) |
| 4.10. | 6,71 (д, 1Η),8,31 (д, ΙΗ) | |
| 4.11. | οι^.Ν.χ | 161-162°С |
| 4.12. | С'уЧ/ | 6,72 (д, ΙΗ), 8,04 (д, ΙΗ) |
| 4.13. | αγγ Ν^Ν | 187-188°С |
| 4.14 | [ΜΗ]+=330 | |
| 4.15. | 172-174°С | |
| 4.16. | α | 6,80 (д, 1Η),7,19 (д, ΙΗ) |
| 4.17. | αχ | 6,87 (д, ΙΗ), 7,20 (тд, ΙΗ), 7,61 (μ, ΙΗ), 7,57 (μ, 2Η), 7,86 (д, ΙΗ) |
| 4.18. | αχ | 7,38 (тд, ΙΗ), 7,57 (тд, ΙΗ) , 7,74 (дд, ΙΗ), 7,88 (дд, ΙΗ), 8,45 (с, ΙΗ) |
| 4.19. | αχ | 7,16 (τ, ΙΗ), 7,35 (τ, ΙΗ), 7,53 (д, ΙΗ) , 7,86 (д, ΙΗ) |
| 4.20. | αχ | 163-165°С |
| 4.21. | ΟίΧγ Ο | 166-169°С |
| 4.22. | 0^, О | 153-156°С |
| 4.23. | Ρ Ν-Ν | 7,51 (м, 5Η) |
По методикам, приведенным для примеров 1а) и 2а), получают промежуточные соединения общей формулы (V), перечисленные в табл. 5.
- 17 007410
Таблица 5
(V)
| Пример | К1 | В (Формула) | Характеризация (Т.пл. или ароматические протоны ХН-ЯМР [дмсо-а6] |
| 5.1. | (2) | 154-156°С | |
| 5.2. | а | (5) | 134-135°С |
| 5.3. | СУ N | (5) | 159-161°С |
| 5.4. | σ | (6) | 7,82 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н) |
| 5.5. | усу | (б) | 6,93 (д, 1Н) , 7,91 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н) |
| 5.6. | о> | (б) | 6,99 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н, 7,26 (д, 1Н) 7,36 (д, 1Н) |
| 5.7. | σ | (7) | 6,50 (т, 1Н) , 8,33 (м, 2Н) |
| 5.8. | хс | (7) | 6,90 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н) |
| 5.9. | ОУ | (7) | 6,98 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7.29 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н) |
| 5.10. | (X | (7) | 176-176°С |
По методикам, приведенным для примеров 3а) и 4а), получают промежуточные соединения общей формулы (V), перечисленные в табл. 6 (Υ = Ас (ацетил) или Вос = трет-бутилоксикарбонил).
Таблица 6
А1----υ (V)
- 18 007410
| Пример | К1 | Υ | Характеризация (Т.пл., ЖХ/МС или ароматические протоны 1Н-ЯМР [ДМСО-с16] |
| 6.1. | σ | Ас | 6,60 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 7,48 (тд, 1Н), 8,17 (дд, 1Н) |
| 6.2. | .Ν. / ст | Вос | 127-129°С |
| 6.3. | νΙχ | Вос | 138-140°С |
| 6.4. | ...XX | Ас | 2,12 (с, ЗН), 6,74 (д, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,76 (д, 1Н) |
| 6.5. | хт | Ас | 166-164°С |
| 6.6. | Вос | 6,58 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н) |
- 19 007410
| 6.7. | Ас | 6,65 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н) | |
| 6.8. | .XX | Ас | 6,72 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н) |
| 6.9. | ιίΝν | Ас | 223-226°С |
| 6.10. | XV | Вос | 139-140°С |
| 6.11. | ДУ | Ас | 126-128°С |
| 6.12. | X· | Вос | 6,95 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н) |
| 6.13. | XV | Вос | 169-171°С |
| 6.14. | Вос | 144-146°С | |
| 6.15. | °'Ύγ Μ | Вос | 172-174°С |
| 6.16. | °γγ Ν^Ν | Вос | 149-152°С |
| 6.17. | /V ΝΟ Ν | Вос | [МН]+=304 |
| 6.18. | ΥΥ | Ас | 196-200°С |
| 6.19. | X | Ас | 6,80 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н) |
| 6.20. | ? X νο2 | Ас | 234-236°С |
- 20 007410
| 6.21. | ОУ | Ас | 163-166°С |
| 6.22. | Вос | 7,59 (м, ЗН), 8,10 (м, 1Н), 8,29 (Д, 1Н) | |
| 6.23. | Вос | 129-133°С | |
| 6.24. | С0 | Вос | 7,49 (д, 1Н), 7,72 (тд, 1Н), 7,85 (тд, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н) |
| 6.25. | αχ | Вос | 7,38 (тд, 1Н), 7,57 (тд, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 8,45 (с, 1Н) |
| 6.26. | αχ | Ас | 7,01 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,73 (ά, 1Н) |
| 6.27. | О+ | Вос | 165-166°С |
| 6.28. | α | Вос | 206-211°С |
| 6.29. | 9 Ν—Ν | Вос | 7,5 (м, 5Н) |
| 6.30. | Ν^Ν ΟΜ. | Вос | 159-160°С |
По методикам, приведенным для примеров ’Ь) и 2Ь), получают промежуточные соединения общей формулы (II), перечисленные в табл. 7.
Таблица 7
- 2’ 007410
| Пример | К1 | Характеризация (Т.пл.- или ароматические протоны 1Н-ЯМР [ДМСО-06] |
| 7.1. | σ | 6,96 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н) |
| 7.2. | ду | 123-125°С |
| 7.3. | ДУ | 175-178°С |
| 7.4. | Оч^л^х' | 6,55 (д, 1Н) , 6,63 (д, 1Н), 7,49 (т, 1Н) |
| 7.5. | НзС-ч^х· | 2,40 (с, ЗН), 6,82 (дд, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н) |
| 7.6. | 6,40 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,14 (с, 1Н) | |
| 7.7. | 2,35 (с, ЗН), 6,62 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н) | |
| 7.8. | ΝχΝΥΧ’ Ж | 120-123°С |
| 7.9. | ду СТ------ | 7,32 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н) |
| 7.10. | 6,68 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н) |
- 22 007410
По методикам, приведенным для примеров 1Ь) и 2Ь) , получают промежуточные соединения общей формулы (II), перечисленные в табл. 8.
Таблица 8 в1-----в----νη2 (Π)
- 23 007410
| Пример | В1 | в (Формула) | Характеризация (Т.пл. или ароматические протоны 1Н-ЯМР [ДМСО-Ц6] |
| 8.1. | ХР | (2) | 6,49 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 8,43 (д, 1Н) |
| 8.2. | (X | (5) | 85-89°С |
| 8.3. | (У N | (5) | 7,74 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н) |
| 8.4. | σ | (6) | 7,80 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н) |
| 8.5. | (6) | 6,95 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,51 (с, 1Н) | |
| 8.6. | ох | (6) | 7,00 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н) |
| 8.7. | σ | (7) | 6,50 (т, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н) |
| 8.8. | ДУ | (7) | 6,90 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н) |
| 8.9. | ОХ | (7) | 6,95 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,26 (д, 1Н) 7,37 (д, 1Н) |
| 8.10. | (X | (7) | 3,83 (с, 2Н), 7,21-7,40 (м, 5Н) |
По методикам, приведенным для примеров 3Ь) и 4Ь), получают промежуточные соединения общей формулы (II), перечисленные в табл. 9.
Таблица 9 в’---(II)
- 24 007410
| Пример | К1 | Характеризация (Т.пл., ЖХ/МС или ароматические протоны 1Н-ЯМР [ДМСО-сЦ] |
| 9.1. | σ | 6,55 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,48 (тд, 1Н), 8,07 (дд, 1Н) |
| 9.2. | σ | 104-106°С |
| 9.3. | ίΥ | 234-236°С в виде дигидрохлорида |
| 9.4. | ιχ | 2,12 (с, ЗН), 6,72 (д, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н) |
| 9.5. | 2,26 (с, ЗН), 6,47 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н) | |
| 9.6. | с,^ | 238-240°С в виде дигидрохлорида |
| 9.7. | ζΧζ αχχ | 6,84 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н) |
| 9.8. | .X | 6,75 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н) |
| 9.9. | .IX | 86-89°С |
| 9.10. | αχ | 2,37 (с, ЗН), 6,72 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) |
| 9.11. | Ν'ν | 117-119°С |
- 25 007410
| 9.12. | XX | 135-139°С |
| 9.13. | Ύγ, | 6,65 (д, ΙΗ), 8,27 (д, ΙΗ) |
| 9.14. | οΐχ,Ν./ | 7,78 (с, ΙΗ), 8,26 (с, ΙΗ) |
| 9.15. | Νχ^ | 6,80 (д, ΙΗ), 8,00 (д, ΙΗ) |
| 9.16. | °ΥΥ Ν^Ν | 296-303°С в виде дигидрохлорида |
| 9.17. | Νϋ^Ν^ | [ΜΗ]+=204 |
| 9.18. | /5γ4γ ΝχΧ | 2,33 (с, ЗН), 6,51 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н) |
| 9.19. | Γ>^8 | 112-114°С |
| 9.20. | ?Η· X νο2 | 167-170°С |
| 9.21. | су | 67-68°С |
| 9.22. | χσ | 7,60 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,32 (1Н, д), |
| 9.23. | сн, | 260-262°С в виде дигидрохлорида |
| 9.24. | ¢0 | 253-256°С в виде дигидрохлорида |
| 9.25. | αχ | 7,34 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,79 (дд, 1Н), 8,81 (с, 1Н) |
| 9.26. | ау | 7,03 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н) |
| 9.27 . | ОУ | 274-275°С в виде дигидрохлорида |
| 9.28. | сР | 113-115°С |
| 9.29. | 9 <ν Ν-Ν | 216-223°С в виде дигидрохлорида |
| 9.30. | I Ί ΝγΝ ОМе | 3,70 (с, 6Н) |
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения общей формулы (I) где К1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил, тетразолил, триазинил; которые, в данном случае, независимо друг от друга являются моно- или дизамещенными одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы или фенильной группы, или тиенильную, фурильную или бензильную группу, или п-толуолсульфонильную группу, или ацильную группу формулы К1а-СО, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу,В обозначает группу формулы (1), или (2), или (3), или (4), или (5), или (6), или (7) иДД (1) ,2) (3)К2 обозначает атом водорода или атом фтора;К3 - атом фтора;и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
- 2. Соединения по п.1 общей формулы (I), гдеК1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматиче ских колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имида золил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; которые, в данном случае, независимо друг от друга являются моно- или дизамещенными, одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, или тиенильную, или фурильную группу, или п-толуолсульфонильную группу, или ацильную группу формулы К1а-СО, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу,В обозначает группу формулы (1), или (2), или (3), или (4), или (5), или (6), или (7)- 27 007410К2 обозначает атом водорода или атом фтора;К3 обозначает атом фтора;и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
- 3. Соединение по п.2 общей формулы (I), гдеК’ означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; которые, в данном случае, независимо друг от друга являются моно- или дизамещенными, одной или двумя из следующих групп: С’-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, или тиенильную или фурильную группу, или п-толуолсульфонильную группу, или ацильную группу формулы К’а-СО, где К1а означает С’-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу,В обозначает группу формулы (’)К2 обозначает атом водорода или атом фтора;К3 обозначает атом фтора;и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
- 4. Соединение по п.2 общей формулы (I), гдеК1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; которые, в данном случае, независимо друг от друга являются моно- или дизамещенными одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы; или тиенильную или фурильную группу, или п-толуолсульфонильную группу, или ацильную группу формулы К’а-СО, где К1а означает С’-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу,В обозначает группу формулы (2)К2 обозначает атом водорода или атом фтора;К3 обозначает атом фтора;и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
- 5. Соединение по п.2 общей формулы (I), гдеК1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил,- 28 007410 циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; которые, в данном случае, независимо друг от друга являются моно- или дизамещенными одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, или тиенильную, или фурильную группу или п-толуолсульфонильную группу, или ацильную группу формулы К1а-СО, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную группу или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1ильную группу,В обозначает группу формулы (3)К2 обозначает атом водорода или атом фтора;К3 обозначает атом фтора;и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
- 6. Соединение по п.2 общей формулы (I), гдеК1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; которые, в данном случае, независимо друг от друга являются моно- или дизамещенными одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, или тиенильную, или фурильную группу, или п-толуолсульфонильную группу, или ацильную группу формулы К1а-СО, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу,В обозначает группу формулы (4) или (5)К2 обозначает атом водорода или атом фтора;К3 обозначает атом фтора;и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
- 7. Соединение по п.2 общей формулы (I), гдеК1 означает азотсодержащий ароматический фрагмент, состоящий из одного или двух ароматических колец, предпочтительно кольцо, такое как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил; которые, в данном случае, независимо друг от друга являются моно- или дизамещенными одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, или тиенильную или фурильную группу, или п-толуолсульфонильную группу, или ацильную группу формулы К1а-СО, где К1а означает С1-4 алкильную группу, фенильную группу; фенильную, пиридильную или фенилэтенильную группу, замещенную одной или более алкил- и/или алкокси- или нитрогруппой или атомом галогена; фенилэтенильную или фенилэтильную группу, замещенную алкилендиоксигруппой; пиперидин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную группу,В обозначает группу формулы (6) или (7)К2 обозначает атом водорода или атом фтора; К3 обозначает атом фтора;- 29 007410 и их соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.
- 8. Соединения по пп.2 и 3 общей формулы (I), гдеК’ означает 2-пиримидинил, 2-пиразинил, хлор- и цианозамещенный пиридазинил, ный 2-пиридинил;В обозначает группу формулы (’)К2 и К3 обозначают атом фтора.
- 9. Соединения по пп.2 и 4 общей формулы (I), гдеК1 означает 2-пиримидинил, 2-пиразинил, хлор- и цианозамещенный пиридазинил, ный 2-пиридинил;В обозначает группу формулы (2) цианозамещенцианозамещен- ’0. Соединения по пп.2 и 5 общей формулы (I), гдеК1 означает 2-пиримидинил, 2-пиразинил, хлор- и цианозамещенный пиридазинил, ный 2-пиридинил;В обозначает группу формулы (3) цианозамещен-К2 и К3 обозначают атом фтора.’’. Соединения по пп.2 и 6 общей формулы (I), гдеК1 означает 2-пиримидинил, 2-пиразинил, хлор- и цианозамещенный пиридазинил, ный 2-пиридинил;В обозначает группу формулы (4) или (5) цианозамещен-К2 и К3 обозначают атом фтора.’2. Соединения по пп.2 и 7 общей формулы (I), гдеК1 означает 2-пиримидинил, 2-пиразинил, хлор- и цианозамещенный пиридазинил, ный 2-пиридинил;В обозначает группу формулы (6) или (7) цианозамещен- (28)-4,4-дифтор-’-(2-{[’-(2-пиразинил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)-2К2 и К3 обозначают атом фтора.’3. (28)-4,4-дифтор-’-(2-{[8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.’]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)-2пирролидинкарбонитрил.’4. (28,48)-4-фтор-’-(2-{[8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.’]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)-2пирролидинкарбонитрил.15.пирролидинкарбонитрил.’6. (28)-4,4-дифтор-’-(2-{[’-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] амино }ацетил)-2пирролидинкарбонитрил.17. (28)-4,4-дифтор-’-(2-{[’-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)-2пирролидинкарбонитрил.’8. (28)-4,4-дифтор-’-(2-{[’-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)-2пирролидинкарбонитрил.’9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение общей формулы (I) по пп.’-’8 или его соли, изомеры, таутомеры, сольваты и гидраты.20. Способ получения соединений общей формулы (I)- 30 007410 где значения В1, В, В2 и В3 являются такими же, как определено в пп.1-12, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)В1-----в-----νη200 , где значения В1 и В являются такими же, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) (III) ггде значения В2 и В3 являются такими же, как определено выше, и полученное в результате соединение общей формулы (I) или его соль выделяют из реакционной смеси.где значения В1, В, В и В3 являются такими же, как определено в пп.1-12, для получения фармацевтической композиции, которая является пригодной для ингибирования активности фермента ϋΡΡ-Γν и предназначена для лечения и профилактики заболеваний, связанных с активностью фермента ЭРР-Ш.22. Применение соединения общей формулы (I) где значения В1, В, В2 и В3 являются такими же, как определено в пп.1-12, для получения фармацевтической композиции, которая является пригодной для ингибирования активности фермента ЭРР-Ш и предназначена для лечения и профилактики диабета.23. Соединения общей формулы (II)К1-----В-----мн2О') , где значения В1 и В являются такими, как определено в пп.1-12, при условии, что когда В обозначает группу формулы (1), значение В1 отличается от 6-хлор-3-пиридазинила- или 5-цианопирид-2-ила или 1Н-бензимидазол-2-ила, и их изомеры и соли.24. Соединения общей формулы (III)- 31 007410 где значения К2 и К3 являются такими, как определено в пп.’-’2, и их изомеры. 25. Соединения общей формулы (V) где значения К, В и Υ являются такими, как определено в пп.’-’2, при условии, что когда В обозначает группу формулы (’), и Υ обозначает ацетильную группу, то К’ отличен от 6,7-диметоксихиназолин’-ила; или когда В обозначает группу формулы (’), и Υ обозначает трет-бутоксикарбонильную группу, то К1 отличен от 5-цианопирид-2-ила; или когда В обозначает группу формулы (3), и Υ обозначает ацетильную группу, то К1 отличен от бензоильной группы, и их изомеры и соли.26. Соединения общей формулы (VII) игде значения К2 и К3 являются такими, как определено в пп.1-12, 27. Соединения общей формулы (VIII) их изомеры.где значения К2 и К3 являются такими, как определено в пп.1-12, 28. Соединения общей формулы (IX) их изомеры и соли.где значения К2 и К3 являются такими, как определено в пп.1-12,29. Применение соединений общей формулы (II), (III), (V), (VII), (VIII) и (IX) по пп.23-27 для получения соединений общей формулы (I), определенных в пп.’-’8.их изомеры.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0200849A HUP0200849A2 (hu) | 2002-03-06 | 2002-03-06 | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| PCT/HU2003/000017 WO2003074500A2 (en) | 2002-03-06 | 2003-03-04 | N-aminoacetyl-pyrrolidine-2-carbonitriles and their use as ddp-iv inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401157A1 EA200401157A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA007410B1 true EA007410B1 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=90001540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401157A EA007410B1 (ru) | 2002-03-06 | 2003-03-04 | N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7348327B2 (ru) |
| EP (1) | EP1487807B1 (ru) |
| JP (1) | JP4559737B2 (ru) |
| KR (1) | KR100977898B1 (ru) |
| CN (2) | CN1990486A (ru) |
| AR (1) | AR038868A1 (ru) |
| AT (1) | ATE443054T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003209514B2 (ru) |
| BR (1) | BR0307960A (ru) |
| CA (1) | CA2475312C (ru) |
| DE (1) | DE60329282D1 (ru) |
| EA (1) | EA007410B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045274A (ru) |
| HR (1) | HRP20040910A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0200849A2 (ru) |
| IL (2) | IL163286A (ru) |
| IS (1) | IS7434A (ru) |
| MA (1) | MA27105A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04008613A (ru) |
| NO (1) | NO20044221L (ru) |
| NZ (1) | NZ535662A (ru) |
| PL (1) | PL371099A1 (ru) |
| RS (1) | RS79004A (ru) |
| TN (1) | TNSN04141A1 (ru) |
| TW (1) | TWI250978B (ru) |
| UA (1) | UA78291C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003074500A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200406467B (ru) |
Families Citing this family (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003002553A2 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| HUP0202001A2 (hu) * | 2002-06-14 | 2005-08-29 | Sanofi-Aventis | DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok |
| TW200401635A (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| ATE462432T1 (de) | 2003-05-05 | 2010-04-15 | Probiodrug Ag | Glutaminylcyclase-hemmer |
| HU227684B1 (en) | 2003-08-29 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors |
| CA2544573A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| KR20140089408A (ko) * | 2003-11-17 | 2014-07-14 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
| ES2940341T3 (es) | 2004-01-20 | 2023-05-05 | Novartis Ag | Formulación y proceso de compresión directa |
| KR101099206B1 (ko) | 2004-02-05 | 2011-12-27 | 프로비오드룩 아게 | 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제 |
| BRPI0506622A (pt) | 2004-02-05 | 2007-05-02 | Kyorin Seiyaku Kk | éster biciclo derivado; um intermediário na produção do éster biciclo derivado; produto farmacêutico contendo um ingrediente ativo do éster biciclo derivado; inibidor dpp-iv contendo um ingrediente ativo do éster biciclo derivado; agente terapêutico para uma doença envolvendo dpp-iv contendo um ingrediente ativo do éster biciclo derivado, e agente terapêutico |
| FR2870538B1 (fr) * | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU2005293266B2 (en) | 2004-10-12 | 2011-09-29 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| JP2008024592A (ja) * | 2005-01-28 | 2008-02-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法 |
| CA2599419A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| EP1917001A2 (en) * | 2005-08-11 | 2008-05-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor |
| WO2007033350A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| JP5122462B2 (ja) | 2005-09-16 | 2013-01-16 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| US20090156465A1 (en) | 2005-12-30 | 2009-06-18 | Sattigeri Jitendra A | Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| EP1995237A4 (en) | 2006-03-08 | 2011-07-06 | Kyorin Seiyaku Kk | PROCESS FOR PREPARING AN AMINOACETYLPYRROLIDINCARBONITRILE DERIVATIVE AND PRODUCTION PRODUCT THEREOF |
| CN101050194B (zh) * | 2006-04-05 | 2013-08-21 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| CA2618488C (en) * | 2006-04-11 | 2010-07-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
| PE20071221A1 (es) * | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| CA2873524C (en) | 2006-05-04 | 2018-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine |
| MX2009001043A (es) | 2006-08-08 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis | Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso. |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| JP5379692B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-12-25 | プロビオドルグ エージー | 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体 |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
| CN101230058A (zh) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| CN101230059B (zh) * | 2007-01-23 | 2011-08-17 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2123636B1 (en) | 2007-03-22 | 2012-03-21 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative |
| JP5667440B2 (ja) | 2007-04-18 | 2015-02-12 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 |
| EP2155689B1 (en) | 2007-05-31 | 2015-07-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| GB0713602D0 (en) * | 2007-07-12 | 2007-08-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US8338450B2 (en) * | 2007-09-21 | 2012-12-25 | Lupin Limited | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
| CA2712352C (en) * | 2008-01-23 | 2016-05-10 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| EP2146210A1 (en) * | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| US8476470B2 (en) * | 2008-08-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
| RU2011108420A (ru) * | 2008-08-14 | 2012-09-20 | Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Стабилизированный фармацевтический состав |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| WO2010054183A2 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | President And Fellows Of Harvard College | Dyes, compositions and related methods of use |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| ES2551557T3 (es) | 2008-12-19 | 2015-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas del receptor CCR2 para el tratamiento de inflamaciones, asma y EPOC |
| US8748457B2 (en) | 2009-06-18 | 2014-06-10 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| BR112012003973A2 (pt) | 2009-08-26 | 2015-09-08 | Sanofi Sa | hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso |
| US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| JP2013512229A (ja) | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療 |
| RS53555B1 (en) | 2009-12-17 | 2015-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| US9181233B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤 |
| MX2012011631A (es) | 2010-04-06 | 2013-01-18 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. |
| EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| ES2935300T3 (es) | 2010-05-05 | 2023-03-03 | Boehringer Ingelheim Int | Combiterapia |
| EP2569295B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| WO2011141474A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| EP2571870B1 (en) | 2010-05-17 | 2015-01-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Ccr2 antagonists and uses thereof |
| EP2576542B1 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases |
| WO2011151251A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 antagonists |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| CN103221410B (zh) | 2010-09-22 | 2017-09-15 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| UY34804A (es) | 2012-05-11 | 2013-12-31 | Abbvie Inc | Inhibidores del nampt |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| WO2014000629A1 (zh) * | 2012-06-25 | 2014-01-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| IN2015DN03795A (ru) | 2012-10-24 | 2015-10-02 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| US9840489B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-12-12 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| CN104529858A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104529856A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
| EP3053577A1 (en) * | 2015-02-09 | 2016-08-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compounds for the treatment of cancer |
| EP3256126B1 (en) | 2015-02-09 | 2024-03-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compounds for the treatment of cancer |
| CA2977415A1 (en) | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Saniona A/S | Tesofensine, beta blocker combination formulation |
| CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| WO2016151018A1 (en) | 2015-03-24 | 2016-09-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
| JP6917910B2 (ja) | 2015-07-02 | 2021-08-11 | セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション | （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩 |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| WO2018187350A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Coherus Biosciences Inc. | PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY |
| DK3461819T3 (da) | 2017-09-29 | 2020-08-10 | Probiodrug Ag | Inhibitorer af glutaminylcyklase |
| JP2021506972A (ja) | 2017-12-15 | 2021-02-22 | プラクシス バイオテック エルエルシー | 線維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤 |
| CN118955353A (zh) * | 2024-10-14 | 2024-11-15 | 南京恒远科技开发有限公司 | 一种(s)-4,4-二氟-1-甘氨酰吡咯烷-2-氰基的合成方法 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001422A (en) * | 1974-07-25 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 4-aminoquinazoline cardiac stimulants |
| EP0156433A2 (en) * | 1984-03-26 | 1985-10-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| WO1998019998A2 (en) * | 1996-11-07 | 1998-05-14 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
| WO1999065895A1 (fr) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Sanofi-Synthelabo | Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2001096295A2 (en) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Novartis Ag | 2-cyanopyrrolidine derivatives and their use as medicaments |
| WO2002030890A1 (fr) * | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Composes azotes a noyau a cinq elements |
| WO2002038541A1 (fr) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de cyanopyrrolidine |
| WO2002051836A1 (fr) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv |
| WO2003000250A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Ferring Bv | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents |
| WO2003002553A2 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2003002531A2 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2005A (en) * | 1841-03-16 | Improvement in the manner of constructing molds for casting butt-hinges | ||
| US2004A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels | ||
| US3225037A (en) | 1959-03-30 | 1965-12-21 | Sterling Drug Inc | 10-[(amino- and acylamino-1-piperidyl) lower-alkyl]-phenothiazines |
| US4302455A (en) * | 1980-04-14 | 1981-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines |
| JP2869561B2 (ja) * | 1989-05-22 | 1999-03-10 | 大塚製薬株式会社 | 血小板粘着抑制剤 |
| CA2106840A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-26 | Marco Baroni | Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2079323B1 (es) * | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
| UA51716C2 (ru) * | 1996-07-08 | 2002-12-16 | Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. | СОЕДИНЕНИЯ, ИМЕЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЕ, КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ, АНТИ-ИШЕМИЧЕСКОЕ И АНТИЛИПОЛИТИЧЕСКОЕ СВОЙСТВА, фармацевтическая композиция и способЫ лечения |
| KR100714121B1 (ko) * | 1999-05-21 | 2007-05-04 | 아보트 러보러터리즈 | 중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| HU227882B1 (hu) | 2000-08-10 | 2012-05-29 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Prolinszármazékok és gyógyszerként való alkalmazásuk |
| JP2002264450A (ja) * | 2000-12-21 | 2002-09-18 | Ricoh Co Ltd | 画像処理ユニット、画像形成装置、画像形成方法及び画像処理システム |
| EP1513805A1 (en) | 2002-06-20 | 2005-03-16 | Akzo Nobel N.V. | (stabilised) peroxide compositions phlegmatised with a specific unsaturated phlegmatising agent |
| TW200401635A (en) | 2002-07-23 | 2004-02-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof |
| CN1706726A (zh) * | 2004-02-17 | 2005-12-14 | 梅加特雷德国际公司 | 带发光部件的容器 |
-
2002
- 2002-03-06 HU HU0200849A patent/HUP0200849A2/hu unknown
-
2003
- 2003-03-04 JP JP2003572969A patent/JP4559737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 CA CA2475312A patent/CA2475312C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 EA EA200401157A patent/EA007410B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 CN CNA2006101640208A patent/CN1990486A/zh active Pending
- 2003-03-04 WO PCT/HU2003/000017 patent/WO2003074500A2/en active Application Filing
- 2003-03-04 AU AU2003209514A patent/AU2003209514B2/en not_active Ceased
- 2003-03-04 NZ NZ535662A patent/NZ535662A/en unknown
- 2003-03-04 AT AT03743452T patent/ATE443054T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 BR BR0307960-0A patent/BR0307960A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 US US10/507,005 patent/US7348327B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 DE DE60329282T patent/DE60329282D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 PL PL03371099A patent/PL371099A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-04 RS YU79004A patent/RS79004A/sr unknown
- 2003-03-04 EP EP03743452A patent/EP1487807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 KR KR1020047013870A patent/KR100977898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 CN CNA038052636A patent/CN1639159A/zh active Pending
- 2003-03-04 MX MXPA04008613A patent/MXPA04008613A/es active IP Right Grant
- 2003-03-05 AR ARP030100723A patent/AR038868A1/es unknown
- 2003-03-06 TW TW092104743A patent/TWI250978B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 UA UA20041008080A patent/UA78291C2/uk unknown
-
2004
- 2004-07-29 IL IL163286A patent/IL163286A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 TN TNP2004000141A patent/TNSN04141A1/en unknown
- 2004-07-29 MA MA27806A patent/MA27105A1/fr unknown
- 2004-08-13 ZA ZA200406467A patent/ZA200406467B/en unknown
- 2004-09-02 IS IS7434A patent/IS7434A/is unknown
- 2004-09-03 EC EC2004005274A patent/ECSP045274A/es unknown
- 2004-10-04 HR HR20040910A patent/HRP20040910A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-05 NO NO20044221A patent/NO20044221L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-07 IL IL177933A patent/IL177933A0/en unknown
-
2008
- 2008-03-05 US US12/042,595 patent/US7655663B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-01 US US12/697,762 patent/US8063045B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001422A (en) * | 1974-07-25 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 4-aminoquinazoline cardiac stimulants |
| EP0156433A2 (en) * | 1984-03-26 | 1985-10-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| WO1998019998A2 (en) * | 1996-11-07 | 1998-05-14 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
| WO1999065895A1 (fr) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Sanofi-Synthelabo | Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2001096295A2 (en) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Novartis Ag | 2-cyanopyrrolidine derivatives and their use as medicaments |
| WO2002030890A1 (fr) * | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Composes azotes a noyau a cinq elements |
| WO2002038541A1 (fr) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de cyanopyrrolidine |
| WO2002051836A1 (fr) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv |
| WO2003000250A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Ferring Bv | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents |
| WO2003002553A2 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2003002531A2 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| AUGUSTYNS KJL ET AL.: "Pyrrolidides: synthesis and structure-activity relationship as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 32, no. 4, 1997, pages 301-309, XP004086653, the whole document, particularly compounds 17b and 18b, and page 303, right-hand column, 2nd paragraph * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemichen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242781, Beilstein Registry Number 398284 & J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1, 1976, page 938 * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242778, Beilstein Registry Number 6688440 & J. MED. CHEM., vol. 36, no. 23, 1993, pages 3707-3720, * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242779, Beilstein Registry Number 4298035 & J. MED. CHEM., vol. 34, no. 2, 1991, pages 656-663, * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242780, Beilstein Registry Number 402384 & J. MED. CHEM., vol. 17, 1974, page 739, 742 * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242784, Beilstein Registry Number 3609211 & J. HETEROCYCL. CHEM., vol. 19, 1982, pages 485-488, * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242785, Beilstein Registry Number 8413665 & ARCH. PHARM., vol. 332, no. 11, 1999, pages 389-398, * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242786, Beilstein Registry Number 7996542 & TETRAHEDRON LETT., vol. 39, no. 20, 1998, pages 3121-3124, * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242787, Beilstein Registry Number 204710 & CHEM. BER., vol. 74, 1941, page 1661 * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002242788, Beilstein Registry Number 8616397 & J. MED. CHEM., vol. 43, no. 11, 2000, pages 2087-2092. * |
| DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, OE; XP002242783, Beilstein Registry Number 145822 & YAKUGAKU ZASSHI, vol. 71, 1951, page 1053, 1057 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007410B1 (ru) | N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv | |
| JP4502804B2 (ja) | Ｄｄｐ−ｉｖ阻害活性を有するアザビシクロ−オクタン及びノナン誘導体 | |
| KR101634656B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 | |
| EP2215058B1 (en) | Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof | |
| KR102547709B1 (ko) | 아제티딘 유도체 | |
| WO2008038011A1 (en) | Pyrimidine derivatives as aurora a and aurora b inhibitors | |
| WO2004081005A1 (en) | Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto | |
| US20100113549A1 (en) | Pyrrolidine compounds | |
| KR100848490B1 (ko) | 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 | |
| KR20040104055A (ko) | 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |