KR100848490B1 - 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 이 1,2,5-트리아제판 유도체는 DPP-IV의 활성을 억제하여, DPP-IV에 의해 매개되는 각종 질환을 치료하는데 유용하다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 명세서에 정의되는 바와 같다.
1,2,5-트리아제판 유도체, DPP-IV, 제조 방법, 약학 조성물
Description
본 발명은 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV; 이하, "DPP-IV"로 칭한다.)는 여러 호르몬의 활성 조절에 관련된다. 이러한 호르몬 중 하나가 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)인데, 이는 식후 혈당 수치의 조절에 관여하며, DPP-IV에 의하여 활성 상태의 GLP-1(7-36)이 불활성 상태의 GLP-1(9-36)로 전환된다(Deacon, C. F.; Johnson, A. H.; Holst, J. J. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 952).
그런데, 고혈당증이 조직 손상을 초래할 수 있는 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병) 및 손상된 글루코스 내성(impaired glucose tolerance) 등의 질환의 경우에는 활성 상태의 GLP-1(7-36)의 효력을 강화시키는 것이 유리하다. 따라서, DPP-IV의 억제 인자는 2형 당뇨병 및 손상된 글루코스 내성 등의 치료를 위한 후보 약제로서 제안되어 왔으며 그에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
부가하여, 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 관절염, 비만 또는 골다공증 등의 질환 역시 DPP-IV의 활성에 의해 매개된다는 사실이 종래부터 널리 알려진 바 있으며, 이 때문에, 상기 DPP-IV의 억제 인자는 이들 질환의 치료를 위한 후보 약제로도 그 중요성이 커지고 있다.
한편, 종래에는, 예를 들어, 머크(Merck), 노바티스(Novartis), 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myers Squibbs), 노보 노르디스크(Novo Nordisk), 훼링(Ferring), 다케다(Takeda), 다나베(Tanabe), 웰피드(Welfide) 등에서, 여러 가지 DPP-IV 억제 인자를 연구·제안한 바 있다. 이러한 종래의 DPP-IV 억제 인자는 WO 95/15309 호, WO 95/34538 호, WO 98/19998 호, WO 99/38501 호, WO 99/67278 호, WO 00/34241 호, WO 01/34594 호, WO 01/68603 호, WO 01/81304 호, WO 제 01/81337 호, WO 01/55105 호, WO 01/96295 호, WO 02/02560 호, WO 02/14271 호, WO 02/38541 호, WO 02/30890 호, WO 02/30891 호, WO 02/51836 호, WO 02/62764 호, WO 03/00180 호, WO 03/00181 호, WO 03/04498 호, WO 03/082817 호, WO 04/007446 호, WO 04/007468 호, WO 04/014860 호, WO 04/028524 호, WO 04/037169 호, WO 04/041795 호, WO 04/052850 호, WO 05/011581 호, WO 05/012312 호, WO 05/030751 호, WO 05/033099 호, WO 05/037828 호 등에 개시되어 있다.
그러나, 위 공지 문헌의 어떤 것도 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체가 DPP-IV 억제 활성을 나타낸다는 사실을 개시하지 못하고 있다.
이에 본 발명자들은 지금까지 연구되지 않은 신규한 구조인 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체가 DPP-IV 뛰어난 억제 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상술한 종래 기술을 고려한 본 발명의 목적은 신규한 구조를 갖는 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 다른 목적은 상기 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 
또는 
이고; R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 
이고; R3은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 
, 
, CH2CO2Rb, COCO2Rb, 피라진 또는 
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCF3, 할로겐, CN, CF3, COORb 또는 NRbRc이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Rd는 C1-6 알킬, 트리플루오르메틸, 
, 
, 
또는 
이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 
또는 
이고; Rf는 수소, 할로겐, NRbRc, 
, 
, 
, 
, 테트라졸 또는 프롤린이고; A는 CH, N, O 또는 S이고; B는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질 또는 CO2Rd 이고; X는 O 또는 S이고; n은 0 또는 1의 정수이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; R2로 치환된 친전자체 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[반응식 1]
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고; R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 6의 화합물을 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고리화된 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[반응식 2]
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고; R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 7의 화합물을 축합 반 응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[반응식 3]
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고; R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
그리고, 본 발명은 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학 적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
기타 본 발명의 실시 형태들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명 및 첨부도면에 포함되어 있다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용에 관하여 보다 상세히 설명하기로 한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 기본적으로 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 
또는 
이고; R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 
이고; R3은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 
, 
, CH2CO2Rb, COCO2Rb, 피라진 또는 
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCF3, 할로겐, CN, CF3, COORb 또는 NRbRc이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Rd는 C1-6 알킬, 트리플루오르메틸, 
, 
, 
또는 
이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 
또는 
이고; Rf는 수소, 할로겐, NRbRc, 
, 
, 
, 
, 테트라졸 또는 프롤린이고; A는 CH, N, O 또는 S이고; B는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질 또는 CO2Rd 이고; X는 O 또는 S이고; n은 0 또는 1의 정수이다.
후술하는 시험예에 의해서도 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체는 DPP-IV에 대한 매우 높은 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체는 상기 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성 등의 질환을 치료 또는 예방하는데 매우 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 DPP-IV에 대한 보다 우수한 억제 활성의 측면에서, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체는 R1은 
이고; Rg는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, OCF3, 할로겐, CN 또는 CF3인 화합물로 될 수도 있다. 이 때, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체는, 상기 Rg는 하나 또는 그 이상의 할로겐인 화합물로 됨이 바람직하며, 이에 더하여, R2는 또는 
인 화합물로 됨이 보다 바람직하다. 또한, 더욱 바람직하게는, 상기 1,2,5-트리아제판 유도체는, 상기 R2는 
, 
, 
또는 
이고; Rf는 수소, 염소, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
인 화합물로 될 수 있다.
상술한 바와 같은 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체의 바람직한 구성에 따라, DPP-IV에 대한 억제 활성 및 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 효능을 더욱 높일 수 있다.
한편, 본 발명에 의한 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체는 모두 하나 이상의 비대칭 입체 중심(예를 들어, 아미노기 및 R1이 결합된 탄소)을 함유하며, 이 때문에, R 배위 또는 S 배위로 특정 가능한 에난티오머, 디아스테레오머 또는 기타 여러 가지 다른 입체 이성질체의 형태를 띌 수 있다. 그런데, 상기 DPP-IV에 대한 억제 활성 등의 측면에서, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체는 상기 아미노기 및 R1이 결합된 입체 중심이 R 배위의 형태를 띄고 있음이 바람직하다.
그리고, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체는 유리 형태로 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 여러 가지 유기산이 부가된 산 부가염의 형태를 띌 수도 있다. 이 때, 상기 1,2,5-트리아제판 유도체에 부가될 수 있는 유기산의 종류는 특별히 제한되지는 않지만, 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄 술폰산염 또는 락트산염이 부가 되는 것이 보다 바람직하다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제 1 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체는, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; R2로 치환된 친전자체 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다 :
[반응식 1]
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 1 구현예에 따른 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법을 각 단계 별로 구체적으로 살피면 다음과 같다.
우선, 상기 화학식 2의 아미노산은 이미 공지된 제조 방법으로부터 당업자가 용이하게 합성할 수 있다(예를 들어, Kim, D. S. et. al J. Med. Chem. 2005, 48, 141 참조).
또한, 상기 화학식 3의 1,2,5-트리아제판은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같은 방법에 의해 생성될 수 있다 :
[반응식 4]
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같으며, Y 및 Z는 서로 다른 부톡시카르보닐 또는 Cbz이고, X는 Cl, Br, I 또는 OTs이다.
즉, 상기 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 제조함에 있어서는, 우선, 상기 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 반응시킨다. 이러한 반응 단계는 상업적으로 구입 가능한 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 이미 공지된 조건(Boros, E. E. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 613) 하에서 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는 것으로, 예를 들어, 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 NaH 또는 NaOH 등의 염기 조건 하에서 반응시킴으로서 진행할 수 있다. 또한, 필요에 따라서는 상전이 촉매(phase transfer catalyst)인 테트라에틸암모늄 브로마이드를 가하여 반응시킬 수도 있다. 위 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 반응시키는 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 물이 바람직하게 사용될 수 있다. 그리고, 상기 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물 간의 반응 단계는 100 내지 200 ℃의 반응 온도에서 5 내지 20 시 간 동안 진행함이 바람직하다. 이러한 반응의 종료 시점은 상기 화학식 8의 화합물이 모두 소비되는 때로서, 박층 크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
상기 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물의 반응에 의해 상기 화학식 10의 화합물을 생성되는데, 이어서, 이러한 화학식 10의 화합물로부터 Y 또는 Z를 탈보호화함으로서 화학식 11의 화합물(Z를 탈보호화한 경우) 또는 화학식 3의 1,2,5-트리아제판(Z = R3이고, Y를 탈보호화한 경우)을 생성한다. 이러한 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 트리플루오로아세틱산 또는 Pd/C 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 5 내지 10 당량 정도가 바람직하다. 또한, 상기 탈보호화를 위한 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에탄올 또는 메탄올을 바람직하게 사용할 수 있다. 그리고, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행함이 바람직하다.
상기 탈보호화를 통해 화학식 11의 화합물이 생성되는 경우, R3의 종류에 따라, 이러한 화학식 11의 화합물과 R3로 치환된 다양한 친전자체 화합물을 반응시켜(예를 들어, R3의 종류에 따라, 알킬화 반응, 아릴화 반응, 아실화 반응, 술폰화 반응 또는 친전자 치환 반응 등으로 진행함.), 화학식 12의 화합물을 생성하고, 이어서, 상술한 탈보호화 반응과 마찬가지 방법으로 이러한 화학식 12의 화합물로부터 Y를 탈보호화하여 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 생성할 수도 있다.
한편, 상술한 방법으로 화학식 2의 아미노산 및 화학식 3의 1,2,5-트리아제 판을 생성한 후에는, 상기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 축합 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성한다. 이러한 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 이 축합제의 사용량은 상기 화학식 3의 1,2,5-트리아제판의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 그리고, 상기 화학식 2의 아미노산의 사용량은 상기 화학식 3의 1,2,5-트리아제판의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하며, 상기 화학식 3의 1,2,5-트리아제판의 사용량을 기준으로 약 2 내지 5 당량의 아민 염기의 존재 하에 상기 화학식 2의 아미노산 및 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 축합 반응시킴이 바람직하다. 또한, 상기 축합 반응을 위한 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매를 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 축합 반응은 20 내지 70 ℃의 반응 온도에서 10 내지 24 시간 동안 진행함이 바람직하다.
상기 화학식 4의 화합물을 생성한 후에는, R2로 치환된 친전자체 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 완전히 건조된 질소 분위기 하에서 교반하여 진행할 수 있다.
이 때, 상기 R2로 치환된 친전자체 화합물로는 당업자에게 자명하게 알려진 친전자체 화합물을 제한없이 모두 사용할 수 있지만, 바람직하게는 R2로 치환된 아실할라이드 화합물, R2로 치환된 이소시아네이트 화합물 또는 R2로 치환된 설포닐클로라이드 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 친전자체의 사용량은 상기 화학식 4의 화합물의 사용량을 기준으로 1 내지 3 당량 정도가 바람직하다. 또한, 상기 R2로 치환된 친전자체 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응을 위한 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 유기할로겐 용매가 바람직하게 사용될 수 있고, 위 R2로 치환된 친전자체 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응은 20 내지 70 ℃의 반응 온도에서 5 내지 24 시간 동안 진행함이 바람직하다. 그리고, 반응 종료 시점은 상기 화학식 4의 화합물이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
한편, 상기 화학식 5의 화합물을 생성한 후에는, 상기 화학식 5의 화합물로부터 보호기 BOC를 탈보호화하여 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체를 최종적으로 제조한다.
이 때, 상기 BOC는 아민기의 보호기로 당업자에게 널리 알려진 임의의 작용기로 될 수 있지만, 바람직하게는 부톡시카르보닐기로 될 수 있다.
또한, 상기 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 상기 화학식 5의 화합물의 사용량을 기준으로 5 내지 10 당량 정도가 바람직하다. 그리고, 상기 탈보호화를 위한 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트를 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행함이 바람직하다. 상술한 탈보호화의 반응 종료 시점은 상기 화학식 5의 화합물이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
한편, 상술한 제 1 구현예에 따른 제조 방법과는 달리, 본 발명의 제 2 구현예에 따르면, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 4의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 6의 화합물을 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 하기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체를 제조할 수도 있다 :
[반응식 2]
상기 식에서, BOC, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
이 때, 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 상기 화학식 4의 화합물은, 제 1 구현예에 따른 제조 방법과 마찬가지로, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 축합 반응시켜 생성할 수 있다. 다만, 이러한 축합 반응 단계의 구체적 구성은 이미 제 1 구현예에 따른 제조 방법에 관하여 상술한 바 있으므로, 이에 관한 더 이상의 설명은 생략하기로 한다.
[반응식 5]
상기 식에서, BOC, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
그리고, 상기 제 2 구현예에 따른 제조 방법에서는, 상술한 제 1 구현예에 따른 제조 방법과 비교하여, 상기 화학식 4의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계가 더 부가되며, 이러한 화학식 6의 화합물을 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성한다.
이러한 화학식 4의 화합물과 클로로아세틸 클로라이드의 반응 및 화학식 6의 화합물과 R2로 치환된 친핵체 화합물의 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 바람직 하게는 유기 할로겐 용매 하에서 진행할 수 있으며, 20 내지 70 ℃의 반응 온도에서 5 내지 24 시간 동안 진행함이 바람직하다.
이러한 각 반응을 진행하면, 상기 화학식 4의 화합물과 클로로아세틸 클로라이드의 반응에 의해 클로로 아세틸이 치환된 화학식 6의 화합물이 생성되고, 계속하여 이러한 화학식 6의 화합물이 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응하여 화학식 5의 화합물이 생성된다.
한편, 상기 R2로 치환된 친핵체 화합물로는 당업자에게 자명하게 알려진 친핵체 화합물을 제한없이 모두 사용할 수 있지만, 바람직하게는 R2로 치환된 피페리딘 화합물, R2로 치환된 N-메틸피페라진 화합물, R2로 치환된 피롤리딘 화합물, R2로 치환된 디메틸아민 화합물 또는 R2로 치환된 티오몰포린 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 친핵체 화합물의 사용량은 상기 화학식 6의 화합물의 사용량을 기준으로 1 내지 3 당량 정도가 바람직하다.
상기 화학식 5의 화합물을 생성한 후에는, 상술한 제 1 구현예와 마찬가지로 상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화하여 최종적으로 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체를 제조할 수 있다.
한편, 상술한 제 1 구현예 및 제 2 구현예와 달리, 본 발명의 제 3 구현예에 따라, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 7의 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포 함하는 제조 방법에 의해 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체를 제조할 수도 있다 :
[반응식 3]
상기 식에서, BOC, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다
우선, 상기 화학식 7의 화합물은, 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 R2로 치환된 친전자체 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성하거나, 기타 공지된 방법에 의해 당업자가 자명하게 생성할 수 있다 :
[반응식 6]
상기 식에서, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
이 때, 상기 화학식 3의 1,2,5-트리아제판의 생성 방법은 이미 상기 제 1 구현예에 관하여 상세히 설명한 바 있으므로, 이에 대한 더 이상의 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
또한, 상기 화학식 3의 1,2,5-트리아제판과 반응시키는 R2로 치환된 친전자체 화합물로는 당업자에게 자명하게 알려지거나 상업적으로 구입 가능한 친전자체 화합물을 제한없이 모두 사용할 수 있으며, 예를 들어, R2로 치환된 무수 아세트산을 사용할 수 있다.
그리고, 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진과 R2로 치환된 친전자체 화합물의 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 물 등의 극성 용매 하에서 바람직하게 진행될 수 있으며, 실온 내지 50 ℃의 반응 온도에서 5 내지 20 시간 동안 진행됨이 바람직하다. 그리고, 반응 종료 시점은 상기 화학식 3의 1,2,5-트리아제판이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
이러한 반응 결과 화학식 7의 화합물이 생성되며, 이러한 화학식 7의 화합물을, 제 1 구현예의 첫 번째 단계와 동일한 조건 하에서, 화학식 2의 아미노산과 축합 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성한 후, 상기 제 1 구현예와 마찬가지로 상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화하여 최종적으로 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도 체를 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기한 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 DPP-IV에 대한 높은 억제 활성을 나타내므로, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성 등의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로 즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분, 즉, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약학 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약학 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
한편, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV의 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
이 때, 상기 DPP-IV에 의해 매개되는 질환은, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성으로 될 수 있고, 기타 DPP-IV의 활성과 관련된 것으로 알려진 임의의 질환을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구체적인 투여 방법 및 치료적 유효량은, 대상 포유류의 종류, 질환의 종류, 상기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체의 종류 및 이에 따른 DPP-IV의 억제 활성 등을 고려하여 당업자가 자명하게 결정할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.
제조예 1
<1 단계>
비스-(2-클로로에틸)카바믹산 벤질 에스테르의 제조
아세톤(300 mL)에 비스-(2-클로로에틸)아민(26.7 g, 0.15 mol)을 녹이고 0 ℃로 냉각한 다음, 탄산나트륨(53 g, 0.5 mol)을 증류수(300 mL)에 녹여 가하고 벤질 클로로포르메이트(29.6 g, 0.165 mol)를 천천히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 반응이 완결된 후 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 이후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후 관 크로마토그라피로 분리하여 목적물을 액상으로(32.9 g, 수율 = 79%) 얻었다.
<2 단계>
[1,2,5]트리아제판-1,2,5-트리카르복시산 5-벤질 에스테르 1,2-디-터트-부틸 에스테르의 제조
기계적 교반기를 장착한 500 mL 둥근 플라스크에 비스-(2-클로로에틸)카바믹산 벤질에스테르(20 g, 72 mmol), 디-터트-부틸히드라조디포르메이트(10 g, 43 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.8 g), 톨루엔(150 mL) 및 50%-가성소다(75 mL)를 각각 가하여, 강하게 교반하면서 6 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 이후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후 관 크로마토그라피로 분리하여 목적물을 백색 반고체로 얻었다(9.7 g, 수율 = 52%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.36-7.34 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.98-3.65 (m, 1H), 3.52-3.04 (m, 5H), 1.49 (s, 18H).
<3 단계>
[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르·2HCl의 제조
[1,2,5]트리아제판-1,2,5-트리카르복시산 벤질 에스테르 디-터트-부틸 에스테르(1.3 g, 2.99 mmol)를 에틸아세테이트(1 mL)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 mL)을 가한 다음 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 에틸아세테이트를 제거한 다음, 디에틸 에테르로 재결정하여 [1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르·2HCl를 상아색 고체로 얻었다(400 mg, 43%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.37 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.20-3.00 (m, 8H).
<4 단계>
(R)-1-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르·2HCl의 제조
(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릭산(333 mg, 1.00 mmol)을 메틸렌클로라이드(5 mL)에 녹인 후, [1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르·2HCl(369 mg, 1.20 mmol), EDCI(580 mg, 3.00 mmmol) 및 트리에틸아민(1 ml, 7.00 mmol)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 메틸렌클로 라이드로 추출한 후, 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 3)로 분리하여 (R)-1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(440 mg, 80%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.35-7.32 (m, 5H), 7.12-6.99 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.48-5.32 (br, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.73-3.46 (m, 8H), 3.00-2.70 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
(R)-1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르(20 mg, 0.036 mmol)를 에틸아세테이트(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 에틸아세테이트를 제거한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 (R)-1-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르·2HCl를 흰색 고체로 얻었다(19 mg, 99%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.96 (br, 3H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56-3.42 (m, 3H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 4H).
제조예 2
(R)-3-아미노-1-[1,2,5]트리아제판-1-일-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·3HCl의 제조
(R)-1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르(35 mg, 0.064 mmol)를 MeOH(2 ml)에 녹이고, 10% wt. Pd/C(7 mg, 20% wt)를 가하여 수소 하에서(H2, 1 atm) 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 이용해 여과한 다음 감압 농축 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : MeOH = 2 : 1)로 분리하여 (R)-[3-옥소-3-[1,2,5]트리아제판-1-일-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 얻었다(24 mg, 90%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.03-6.82 (m, 1H), 6.79-6.60 (m, 1H), 5.60- 5.47 (br, 1H), 4.21-3.83 (m, 2H), 3.31-3.03 (m, 3H), 2.86-2.53 (m, 4H), 2.29-2.11(m, 4H), 1.22 (s, 9H).
(R)-[3-옥소-3-[1,2,5]트리아제판-1-일-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(18 mg, 0.043 mmol)를 에틸아세테이트(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 에틸아세테이트를 제거한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 (R)-3-아미노-1-[1,2,5]트리아제판-1-일-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·3HCl를 흰색 고체로 얻었다(10 mg, 55%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.13 (br, 1H), 9.94, 9.08 (br, 1H), 8.00 (br, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 4.61-4.35 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.76-3.14 (m, 5H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 3H).
제조예 3
(R)-1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제 판-5-카르복시산 벤질 에스테르·HCl의 제조
(R)-1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르(100 mg, 0.18 mmol)를 메틸렌클로라이드(1 ml)에 녹인 후, 아세틸 클로라이드(26 ㎕, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민(75 ㎕, 0.54 mmol)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 (R)-1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르를 얻었다(66 mg, 88%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 7.05 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.74-3.41 (m, 5H), 3.07-2.93 (m, 4H), 2.60-2.44 (m, 2H), 2.17-1.95 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).
(R)-1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르(66 mg, 0.02 mmol)를 에틸아세테이트(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 에틸아세테이트를 제거한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 (R)-1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카르복시산 벤질 에스테르·HCl을 얻었다(6 mg, 57%).
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.54 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.26-3.90 (m, 2H), 3.71-3.35 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.65-2.64 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
제조예 4
<1 단계>
[1,2,5]트리아제판-1,2-디카르복시산 디-터트-부틸 에스테르의 제조
[1,2,5]트리아제판-1,2,5-트리카르복시산 5-벤질 에스테르 1,2-디-터트-부틸 에스테르(5.638 g, 12.9 mmol)를 메탄올(100 mL)에 녹이고, 10%-Pd/C(1.37 g, 10 mol%)를 가하고 수소 하에(1 atm) 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용해 여과하고 농축하여 목적물을 무색 액상으로 얻었다(3.57 g, 수율 = 91%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.02-3.93 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 3H), 1.49 (s, 18H).
<2 단계>
5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1,2-디카르복시산 디-터트-부틸 에스테르의 제조
[1,2,5]트리아제판-1,2-디카르복시산 디-터트-부틸 에스테르(1 g, 3.3 mmol) 를 메틸렌클로라이드(20 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(0.4 g, 3.99 mmol)을 가하고 0℃로 냉각하였다. 여기에 메탄술포닐 클로라이드(0.457 g, 3.99 mmol)를 천천히 적가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 브린을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출한 후 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후 관 크로마토그라피로 분리하여 목적물을 백색 고체로 얻었다(0.77 g, 수율 = 61%).
<3 단계>
5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판의 제조
5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1,2-디카르복시산 디-터트-부틸 에스테르(800 mg, 2.1 mmol)를 메틸렌클로라이드(20 mL)에 녹인 후, 4M-HCl/디옥산(10 mL)을 가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 생성된 고체를 여과하고 건조하여 목적물을 백색 고체로 얻었다(492 mg, 수율 = 92%).
<4 단계>
(R)-[3-(5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤 질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
(R)-3-터트-부톡시 카보닐 아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릭산(1.35 g, 4.0 mmol)을 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드·HCl(776.5 mg, 4.0 mmol) 및 5-메탄술포닐-(1,2,5)-트리아제판·2HCl(2.043 mg, 8.1 mmol)을 넣고 0℃ 하에서 교반하면서 트리에틸아민(5.65 ml, 40.5 mmol)을 천천히 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 씻어주고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH : EtOAc : hexane = 1 : 4 : 8)로 분리하여 목적물 (R)- [3-(5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(1.65 g, 82%).
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.11∼7.03 (m, 1H), 6.95∼6.85 (m, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.41 (br, 1H), 4.16∼4.09 (m, 1H), 3.89∼3.85 (m, 2H), 3.63∼3.61 (m, 2H), 3.49∼3.38 (m, 3H), 3.14∼3.03 (m, 2H), 2.93∼2.90 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.85∼2.76 (m, 1H), 2.57∼2.54 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 494.53 (M+, 0.2), 394 (30), 232 (40), 179 (87), 100 (100).
<5 단계>
(R)-3-아미노-1-(5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
(R)-[3-(5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(20 mg, 0.040 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-3-아미노-1-(5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl를 흰색 고체로 얻었다(18mg, 정량적).
1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 8.07 (brs, 3H), 7.54∼7.46 (m, 2H), 4.01 (br, 1H), 3.63∼3.62 (m, 2H), 3.37∼3.29 (m, 4H), 3.00∼2.93 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.88∼2.78 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 430.87 (M+, 0.6), 148 (7), 84 (47), 72 (66), 59 (100).
제조예 5
<1 단계>
(R)-[3-(2-아세틸-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산터트-부틸에스테르의 제조
(R)-[3-(5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.061 mmol)를 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 아세틸 클로라이드(6.5 ㎕, 0.091 mmol) 및 TEA(17 ㎕, 0.121 mmol)를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 세척하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH : EtOAc : hexane = 1 : 4 : 8)로 분리하여 목적물 (R)-[3-(2-아세틸-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(11.2 mg, 34%).
1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 7.58∼7.39 (m, 2H), 4.93 (br, 1H), 4.37∼4.21 (m, 3H), 3.69∼3.28 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.05∼2.68 (m, 4H), 2.40∼2.28 (m, 1H), 2.40∼2.28 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06∼1.99 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 536.57 (M).
<2 단계>
(R)-1-(2-아세틸-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
(R)-[3-(2-아세틸-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(7 mg, 0.013 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(100 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-1-(2-아세틸-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl를 흰색 고체로 얻었다(4mg, 65%).
1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 8.14 (br, 3H), 7.59∼7.58 (m, 2H), 4.24∼4.19 (m, 2H), 3.85∼3.78 (m, 1H), 3.60∼3.36 (m, 4H), 3.24∼3.00 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.97∼2.76 (m, 1H), 2.23∼1.93 (m, 4H); EI-MS m/z (relative intensity) 472.91 (M).
제조예 6
(R)-[3-[5-메탄술포닐-2-(피리딘-3-카보닐)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
(R)-[3-(5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오 로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(40 mg, 0.081 mmol)를 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 니코티노일 클로라이드(43.2 mg, 0.242 mmol) 및 TEA (40 ㎕, 0.288 mmol)를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 세척하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH : EtOAc : hexane = 1 : 4 : 8)로 분리하여 목적물 (R)-[3-[5-메탄술포닐-2-(피리딘-3-카보닐)-[1,2,5] 트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(48.4 mg, 99%).
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.50∼8.48 (m, 1H), 8.15∼8.12 (m, 1H), 7.46∼7.38 (m, 1H), 7.32∼7.28 (m, 1H), 6.80∼6.68 (m, 1H), 4.30 (br, 1H), 4.12∼4.00 (m, 1H), 3.77∼3.20 (m, 6H), 3.01∼2.94 (m, 4H), 2.61∼2.40 (m, 2H), 1.24 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 599.62 (M).
(R)-3-아미노-1-[5-메탄술포닐-2-(피리딘-3-카보닐)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
(R)-[3-[5-메탄술포닐-2-(피리딘-3-카보닐)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(40 mg, 0.067 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(500 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-3-아미노-1-[5-메탄술포닐-2-(피리딘-3-카보닐)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl을 흰색 고체로 얻었다(33mg, 92%).
1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 9.14 (br, 1H), 8.90∼8.77 (m, 1H), 8.50∼8.47 (m, 1H), 8.32 (br, 3H), 7.77∼7.72 (m, 1H), 7.69∼7.52 (m, 2H), 4.01∼3.39 (m, 9H), 3.29∼3.03 (m, 9H), 3.02∼2.83 (m, 4H); EI-MS m/z (relative intensity) 535.97 (M).
제조예 7
(R)-{1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르의 제조
(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릭산(430 mg, 1.290 mmol)을 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드·HCl(495 mg, 2.580 mmol) 및 (1,2,5)트리아제판-5-일-아세트산 메틸에스테르·2HCl(381 mg, 1.548 mmol)를 넣고 0℃ 하에서 교반하며 트리에틸아민(1.80 ml, 12.901 mmol)을 천천히 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 씻어주고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH : EtOAc : hexane = 1 : 4 : 8)로 분리하여 목적물 (R)-{1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(225 mg, 36%).
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.14∼7.03 (m, 1H), 6.93∼6.83 (m, 1H), 5.64 (br, 1H), 4.27∼4.15 (m, 1H), 3.96∼3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.03∼2.55 (m, 13H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 488(M+, 2), 388 (12), 155.9 (90), 115 (90), 59 (100).
(R)-{1-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르·HCl의 제조
(R)-{1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르(20 mg, 0.041 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(100 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-3{1-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르·HCl를 흰색 고체로 얻었다(16 mg, 92%).
1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 8.23 (brs, 3H), 7.62∼7.51 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.86∼3.26 (m, 11H), 3.00∼2.73 (m, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 424.85 (M), 388 (1.8), 226 (10), 115 (50), 72 (64), 59 (100).
제조예 8
(R)-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸에스테르의 제조
(R)-{1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르(60 mg, 0.123 mmol)를 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 아세틸 클로라이드(18 ㎕, 0.246 mmol) 및 TEA(56 ㎕, 0.368 mmol)를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 세척하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 2 : 1)로 분리하여 목적물(R)-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(62.9 mg, 97%).
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.11∼7.02 (m, 1H), 6.94∼6.85 (m, 1H), 5.41 (br, 1H), 4.39∼4.31 (m, 2H), 4.18∼4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48∼3.45 (m, 2H), 3.20∼2.93 (m, 6H), 2.80∼2.49 (m, 4H), 2.01∼1.94 (m, 3H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 530.54 (M+, 1), 430 (3), 156 (36), 141 (46) 72 (60), 57 (100).
(R)-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르·HCl의 제조
(R)-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르(10 mg, 0.019 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(100 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르·HCl를 흰색 고체로 얻었다(8 mg, 91%).
1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 8.30 (br, 3H), 7.63∼7.58 (m, 2H), 4.33∼3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45∼3.00 (m, 13H), 2.10∼1.89 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 466.88 (M), 430 (7) 156 (14), 72 (48), 59 (100).
제조예 9
(R)-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산의 제조
(R)-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산 메틸 에스테르(62 mg 0.117 mmol)를 THF : MeOH= 1 ml : 0.5 ml에 녹인 후, LiOH·H2O(10 mg, 0.234 mmol)를 H2O 0.5 ml에 녹여 적가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 0℃로 맞춘 후 1N-HCl를 천천히 적가하여 PH=4 정도로 맞추었다. 소금물로 세척하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, NaSO4로 건조해 감압 농축하고 여과하고 나서, 고체를 석유 에테르로 세척하여 목적물 (R)-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산을 흰색 고체로 얻었다(40.1 mg, 66%).
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.49∼7.40 (m, 1H), 7.30∼7.21 (m, 1H), 4.90∼3.94 (m, 3H), 3.50∼3.00 (m, 6H), 2.87∼2.83 (m, 4H), 2.62∼2.52 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.37 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 452.86 (M).
(R)-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-yl}-아세트산·HCl의 제조
(R)-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산(32 mg, 0.062 mmol)을 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-일}-아세트산·HCl를 흰색 고체로 얻었다(27 mg, 97%).
1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 8.26 (brs, 3H), 7.57∼7.35 (m, 2H), 4.71∼4.26 (m, 2H), 4.94∼2.83 (m, 14H), 2.18∼1.91 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 452.86 (M).
제조예 10
(R)-[3-[2-(2-클로로-아세틸)-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산터트-부틸 에스테르의 제조
(R)-[3-(5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(1.1 g, 2.224 mmol)를 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 클로로 아세틸 클로라이드(531 ㎕, 6.673 mmol) 및 트리에틸아민(1.24 ml, 8.897 mmol)을 넣고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 세척하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH : EtOAc = 1 : 12)로 분리하여 목적물(R)-[3-[2-(2-클로로-아세틸)-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸에스테르를 갈색 반오일로 얻었다(950 mg, 75%).
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.08∼7.05 (m, 1H), 6.97∼6.87 (m, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.58∼4.51 (m, 1H), 4.18∼4.01 (m, 4H), 3.90∼3.57 (m, 2H), 3.36∼3.19 (m, 3H), 2.95∼2.90 (m, 6H), 2.88∼2.47 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 571.2 (M+,2), 471 (29), 369 (99), 259.9 (100).
(R)-3-아미노-1-[2-(2-클로로-아세틸)-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
(R)-[3-[2-(2-클로로-아세틸)-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(20 mg, 0.035 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(200 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에 틸아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-3-아미노-1-[2-(2-클로로-아세틸)-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일]-4 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl를 흰색 고체로 얻었다(17 mg, 96%).
1H NMR (MeOH-d4 ,300MHz) δ 7.36∼7.33 (m, 1H), 7.27∼7.22 (m, 1H), 4.47∼4.21 (m, 4H), 3.85∼3.54 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50∼3.45 (m, 4H), 3.09∼2.93 (m, 8H) ;EI-MS m/z (relative intensity) 507.36 (M).
제조예 11
(R)-[3-[5-메탄술포닐-2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
(R)-[3-[2-(2-클로로-아세틸)-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.053 mmol)를 THF에 녹인 후, 모르폴린(14 ㎕, 0.158 mmol), K2CO3(21.8 mg, 0.158 mmol) 및 KI(10 mg, 0.058 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 세척하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : MeOH = 12 : 1)로 분리하여 목적물 (R)-[3-[5-메탄술포닐-2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(28 mg, 86%).
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.11∼7.02 (m, 1H), 6.97∼6.87 (m, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.25∼4.00 (m, 2H), 3.75∼3.71 (m, 5H), 3.58∼3.24 (m, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.04∼2.87 (m, 5H), 2.66∼2.48 (m, 6H), 1.37 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 621.67 (M+, 0.04), 521 (0.05), 145 (60), 100 (100).
(R)-3-아미노-1-[5-메탄술포닐-2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
(R)-[3-[5-메탄술포닐-2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(20 mg, 0.032 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(200 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸 아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후, 에테르로 재결정하여 목적물(R)-3-아미노-1-[5-메탄술포닐-2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2,5]트리아제판-1-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl를 흰색 고체로 얻었다(18 mg, 정량적).
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8.45 (br, 3H), 7.68∼7.56 (m, 2H), 4.98∼4.62 (m, 3H), 4.33∼3.82 (m, 7H), 3.64∼3.39 (m, 10H), 3.12∼2.82 (m, 6H);EI-MS m/z (relative intensity) 521(M+,7), 376 (26), 127 (50), 100 (100).
제조예 12
(R)-[3-{5-메탄술포닐-2-[2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 술파닐)-아세틸]-[1,2,5]트리아제판-1-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
(R)-[3-[2-(2-클로로-아세틸)-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(50 mg, 0.087 mmol)를 THF에 녹인 후, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-티올(17 mg, 0.1 mmol), K2CO3(42 mg, 0.3 mmol) 및 KI(15 mg, 0.087 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 세척하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : MeOH = 12 : 1)로 분리하여 목적물(R)-[3-{5-메탄술포닐-2-[2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 술파닐)-아세틸]-[1,2,5]트리아제판-1-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(48 mg, 80%).
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 8.45 (d, J = 4.5 Hz, 7.95 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.15 - 6.87 (m, 2H), 5.35 (br, 1H), 4.62 - 2.70 (m, 18H).
(R)-3-아미노-1-{5-메탄술포닐-2-[2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 술파닐)-아세틸]-[1,2,5]트리아제판-1-일}-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 제조
(R)-[3-{5-메탄술포닐-2-[2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 술파닐)-아세틸]-[1,2,5]트리아제판-1-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(23 mg, 0.032 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(200 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후, 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-3-아미노-1-{5-메탄술포닐-2-[2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 술파닐)-아세틸]-[1,2,5]트리아제판-1-일}-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온·HCl를 흰색 고체로 얻었다(18 mg, 정량적).
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8.50 (m, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 3H), 7.55 - 7.25 (m, 3H), 4.40 - 2.65 (m, 18H).
제조예 13
(R)-1-메틸-피페리딘-4-온 O-(2-{2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일}-2-옥소-에틸)-옥심·2HCl의 제조
(R)-[3-{5-메탄술포닐-2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴 아미노옥시)-아세틸]-[1,2,5]트리아제판-1-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(8 mg, 0.012 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(100 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸 아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-1-메틸-피페리딘-4-온 O-(2-{2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5-메탄술포닐-[1,2,5]트리아제판-1-일}-2-옥소-에틸)-옥심·HCl를 흰색 고체로 얻었다(7 mg, 97%).
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 7.26∼7.15 (m, 2H), 4.50∼4.00 (m, 5H), 3.90∼3.72 (m, 1H), 3.70∼3.51 (m, 1H), 3.47∼3.22 (m, 6H), 2.97∼2.83 (m, 5H), 2.20∼1.80 (m, 3H), 1.70∼1.40 (m, 8H);EI-MS m/z (relative intensity) 635 (M).
제조예 14
(R)-4-{1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산의 제조
(R)-4-{1-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산 메틸 에스테르(90 mg, 0.156 mmol)를 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 아세틸클로라이드(22 ㎕, 0.311 mmol) 및 TEA(65 ㎕, 0.467 mmol)를 넣고 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 소금물로 세척하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH : EtOAc : hexane = 1 : 4 : 8)로 분리하여 목적물(R)-4-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산 메틸 에스테르를 흰색 고체로 얻었다(75 mg, 78%).
1H NMR (CDCl3,, 300MHz) δ 8.12~8.04 (m, 2H), 7.53~7.43 (m, 2H), 7.12~7.03 (m, 1H), 6.93~6.91 (m, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.59~4.40 (m, 1H), 4.38~4.29 (m, 1H), 4.26~4.13 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95~3.42 (m, 4H), 3.01~2.94 (m, 3H), 2.64~2.49 (m, 2H), 2.30~1.98 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS m/z (relative intensity) 620 (M+).
(R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산 메틸 에스테르·HCl의 제조
(R)-4-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산 메틸 에스테르(20 mg, 0.032 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(200 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸 아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산 메틸 에스테르·HCl를 흰색 고체로 얻었다(16 mg, 89%).
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8.08 (br, 3H), 7.95 (m, 2H), 7.50~7.47 (m, 4H), 4.21~4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67~3.57 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.40~3.00 (m, 3H), 2.95~2.61 (m, 3H), 2.07~1.76 (m, 2H);LC-MS m/z (relative intensity) 521 (MH+).
제조예 15
(R)-4-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산의 제조
(R)-4-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산 메틸 에스테르(50 mg, 0.081 mmol)를 THF(1 ml) 및 MeOH(1 ml)에 녹인 후, 물(1 ml)에 녹인 LiOH·H2O(7 mg, 0.161 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축하여 THF와 MeOH를 제거한 후, 0℃로 냉각하고 1N-HCl를 천천히 적가하여 PH=4 정도로 맞추었다. 소금물로 세척하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조해 감압 농축하고 나서, 여과하고 고체를 에테르로 세척하여 목적물 (R)-4-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산을 흰색 고체로 얻었다(46.5 mg, 95 %).
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.23~8.08 (m, 2H), 7.61~7.33 (m, 2H), 7.23~7.07 (m, 1H), 7.00~6.80 (m, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.70~4.38 (m, 2H), 3.90~3.38 (m, 7H), 3.03~2.64 (s, 3H), 2.80~2.26 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LC-MS m/z (relative intensity) 606 (M+).
(R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산·HCl의 제조
(R)-4-{1-아세틸-2-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산(36 mg, 0.059 mmol)을 에틸아세테이트에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 에틸 아세테이트와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산·HCl을 흰색 고체로 얻었다(30 mg, 93%).
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8.00~7.98 (m, 2H), 7.54~7.51 (m, 4H), 4.20~3.80 (m, 2H), 3.74~3.63 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41~3.30 (m, 5H), 3.17~2.78 (m, 3H), 2.08~1.84 (m, 2H);LC-MS m/z (relative intensity) 507 (MH+).
상기 제조예 1 내지 15에서 얻어진 1,2,5-트리아제판 유도체의 일부를 포함하여, 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체의 대표적인 예의 구조 및 NMR 스펙트럼 데이타를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에 나타난 1,2,5-트리아제판 유도체들은 상술한 제조예 1 내지 15과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[표 1]
| 번호 | 화합물 구조 | 1 H-NMR (DMSO- d 3 , 300MHz) δ |
| 1 |
 |
7.96 (br, 3H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56-3.42 (m, 3H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 4H). |
| 2 |
 |
δ 11.13 (br, 1H), 9.94, 9.08 (br, 1H), 8.00 (br, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 4.61-4.35 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.76-3.14 (m, 5H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 3H). |
| 3 |
 |
7.54 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.26-3.90 (m, 2H), 3.71-3.35 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.65-2.64 (m, 2H), 2.00 (s, 3H). |
| 4 |
 |
8.07 (brs, 3H), 7.54∼7.46 (m, 2H), 4.01 (br, 1H), 3.63∼3.62 (m, 2H), 3.37∼3.29 (m, 4H), 3.00∼2.93 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.88∼2.78 (m, 2H) |
| 5 |
 |
8.14 (br, 3H), 7.59∼7.58 (m, 2H), 4.24∼4.19 (m, 2H), 3.85∼3.78 (m, 1H), 3.60∼3.36 (m, 4H), 3.24∼3.00 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.97∼2.76 (m, 1H), 2.23∼1.93 (m, 4H) |
| 6 |
 |
9.14 (br, 1H), 8.90∼8.77 (m, 1H), 8.50∼8.47 (m, 1H), 8.32 (br, 3H), 7.77∼7.72 (m, 1H), 7.69∼7.52 (m, 2H), 4.01∼3.39 (m, 9H), 3.29∼3.03 (m, 9H), 3.02∼2.83 (m, 4H) |
| 7 |
 |
8.23 (brs, 3H), 7.62∼7.51 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.86∼3.26 (m, 11H), 3.00∼2.73 (m, 6H) |
| 8 |
 |
8.30 (br, 3H), 7.63∼7.58 (m, 2H), 4.33∼3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45∼3.00 (m, 13H), 2.10∼1.89 (m, 3H) |
| 9 |
 |
8.26 (brs, 3H), 7.57∼7.35 (m, 2H), 4.71∼4.26 (m, 2H), 4.94∼2.83 (m, 14H), 2.18∼1.91 (m, 3H) |
| 10 |
 |
7.36∼7.33 (m, 1H), 7.27∼7.22 (m, 1H), 4.47∼4.21 (m, 4H), 3.85∼3.54 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50∼3.45 (m, 4H), 3.09∼2.93 (m, 8H) |
| 번호 | 화합물 구조 | 1 H-NMR (DMSO- d 3 , 300MHz) δ |
| 11 |
 |
8.45 (br, 3H), 7.68∼7.56 (m, 2H), 4.98∼4.62 (m, 3H), 4.33∼3.82 (m, 7H), 3.64∼3.39 (m, 10H), 3.12∼2.82 (m, 6H) |
| 12 |
 |
8.50 (m, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 3H), 7.55 - 7.25 (m, 3H), 4.40 - 2.65 (m, 18H). |
| 13 |
 |
7.26∼7.15 (m, 2H), 4.50∼4.00 (m, 5H), 3.90∼3.72 (m, 1H), 3.70∼3.51 (m, 1H), 3.47∼3.22 (m, 6H), 2.97∼2.83 (m, 5H), 2.20∼1.80 (m, 3H), 1.70∼1.40 (m, 8H) |
| 14 |
 |
8.08 (br, 3H), 7.95 (m, 2H), 7.50~7.47 (m, 4H), 4.21~4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67~3.57 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.40~3.00 (m, 3H), 2.95~2.61 (m, 3H), 2.07~1.76 (m, 2H) |
| 15 |
 |
8.00~7.98 (m, 2H), 7.54~7.51 (m, 4H), 4.20~3.80 (m, 2H), 3.74~3.63 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41~3.30 (m, 5H), 3.17~2.78 (m, 3H), 2.08~1.84 (m, 2H) |
| 16 |
 |
7.55-7.52 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 7H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.85-2.66 (m, 1H), 1.97 (s, 3H). |
| 17 |
 |
8.15-8.03 (brs, 3H), 7.42-7.02 (m, 12H), 4.91 (s, 2H), 4.38-4.15 (m, 1H), 3.93-3.21 (m, 8H), 3.08-3.06 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H). |
| 18 |
 |
7.53-7.40 (m, 5H), 7.32-7.29 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 7H), 3.04-2.97 (m, 3H). |
| 19 |
 |
8.91∼8.60 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (br, 3H), 7.62∼7.43 (m, 3H), 4.71∼3.36 (m, 14H), 2.97∼2.40 (m, 4H) |
| 20 |
 |
8.09 (brs, 3H), 7.54∼7.49 (m, 2H), 3.78∼3.35 (m, 8H), 2.98∼2.92 (m, 4H), 2.81∼2.79 (m, 2H) |
| 번호 | 화합물 구조 | 1 H-NMR (DMSO- d 3 , 300MHz) δ |
| 21 |
 |
8.14 (brs, 3H), 7.66∼7.38 (m, 2H), 4.51∼3.87 (m, 3H), 3.55∼3.34 (m, 5H), 3.15∼3.08 (m, 3H), 2.88∼2.75 (m, 2H), 2.21∼2.02 (m, 3H) |
| 22 |
 |
9.10∼8.75 (m, 2H), 8.55∼8.30 (m, 3H), 8.06∼8.00 (m, 2H), 7.43∼7.11 (m, 2H), 4.83∼4.75 (m, 1H), 4.65∼4.40 (m, 1H), 4.30∼3.57 (m, 6H), 3.56∼3.20 (m, 3H), 3.10∼2.50 (m, 4H) |
| 23 |
 |
8.56 (s, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.27∼7.18 (m, 1H), 7.15∼7.06 (m, 1H), 4.11∼3.86 (m, 6H), 3.69∼3.63 (m, 2H), 2.99∼2.94 (m, 6H), 2.78∼2.72 (m, 2H) |
| 24 |
 |
8.29 (br, 3H), 7.57∼7.43 (m, 2H), 4.39∼3.63 (m, 4H), 3.54∼3.27 (m, 10H), 3.09∼2.80 (m, 9H), 2.40∼1.58 (m, 5H) |
| 25 |
 |
8.39 (br, 2H), 8.28 (brs, 1H), 7.61∼7.53 (m, 2H), 4.24∼4.08 (m, 5H), 3.70∼3.37 (m, 15H), 3.12∼2.96 (m, 9H), 2.89∼2.80 (m, 5H) |
| 26 |
 |
8.45 (br, 2H), 8.34 (br, 1H), 7.26∼7.56 (m, 2H), 4.60∼4.21 (m, 3H), 4.00∼3.70 (m, 2H), 3.57∼3.37 (m, 5H), 3.24∼2.97 (m, 10H), 2.09∼1.91 (m, 6H) |
| 27 |
 |
8.45 (br, 3H), 7.65∼7.60 (m, 2H), 4.31∼4.00 (m, 3H), 3.85∼3.78 (m, 2H), 3.64∼3.40 (m, 6H), 3.18∼3.04 (m, 8H), 2.85∼2.78 (m, 4H) |
| 28 |
 |
8.45 (br, 2H), 8.29 (br, 1H), 7.65∼7.53 (m, 2H), 4.53∼4.21 (m, 3H), 3.56∼3.42 (m, 3H), 3.40∼3.36 (m, 10H), 3.27∼2.85 (m, 9H) |
| 29 |
 |
8.43∼8.27 (m, 3H), 7.61∼7.54 (m, 2H), 4.59∼4.22 (m, 4H), 3.60∼3.30 (m, 13H), 3.00∼2.80 (m, 7H) |
| 30 |
 |
8.45 (br, 2H), 8.32 (br, 1H), 7.63∼7.53 (m, 2H), 4.37∼4.24 (m, 2H), 4.20∼4.00 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.56∼3.16 (m, 8H), 3.05∼2.97 (m, 6H), 2.20∼2.10 (m, 1H), 2.09∼1.91 (m, 5H) |
| 번호 | 화합물 구조 | 1 H-NMR (DMSO- d 3 , 300MHz) δ |
| 31 |
 |
8.43 (br, 2H), 8.33 (br, 1H), 7.65∼7.55 (m, 1H), 4.29∼4.22 (m, 3H), 3.76∼3.63 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.48∼3.41 (m, 2H), 3.39∼3.27 (m, 8H), 3.25∼2.94 (m, 4H), 2.70∼2.58 (m, 1H), 2.08∼2.02 (m, 2H) |
| 32 |
 |
7.34∼7.30 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.52∼4.34 (m, 3H), 4.10∼3.84 (m, 4H), 3.74∼3.03 (m, 12H), 2.89∼2.75 (m, 5H), 2.41∼1.90 (m, 4H) |
| 33 |
 |
7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.40~3.78 (m, 6H), 3.65~3.40 (m, 8H), 3.20~2.95 (m, 6H), 2.89~2.85 (m, 4H), 2.70~2.60 (m, 2H), 2.12~1.89 (m, 4H) |
| 34 |
 |
8.20-8.10 (m, 3H), 7.80-7.30 (m, 6H), 4.50-2.80 (m, 18H) |
| 35 |
 |
8.11 (m, 3H), 7.6-7.50 (m, 2H), 4.55-2.66 (m, 21H) |
| 36 |
 |
8.06 (br, 3H), 7.93 (m, 2H), 7.47~7.45 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.70~3.33 (m, 7H), 3.30~3.28 (m, 2H), 3.15~2.66 (m, 5H) |
| 37 |
 |
8.85 (br, 3H), 7.96~7.80 (m, 2H), 7.52~7.47 (m, 4H), 4.20~3.56 (m, 10H), 3.39~3.36 (m, 2H), 2.94~2.72 (m, 3H) |
| 38 |
 |
8.22 (br, 3H), 7.70~7.64 (m, 2H), 5.98 (br, 1H), 4.41~4.36 (m, 3H), 3.85~3.63 (m, 4H), 3.30~2.92 (m, 7H), 1.38 (t, J=7.2Hz, 3H) |
| 39 |
 |
8.04 (br, 3H), 7.57~7.49 (m, 2H), 5.42 (br, 1H), 3.70~3.20 (m, 5H), 3.00~2.59 (m, 9H) |
| 40 |
 |
8.20 (br, 3H), 7.60~7.53 (m, 2H), 4.40~4.29 (m, 4H), 3.77~3.61 (m, 5H), 2.97~2.95 (m, 4H), 2.80~2.49 (m, 2H), 2.03~1.91 (m, 3H) |
상기 제조예 1 내지 15과 표 1에 나타난 1,2,5-트리아제판 유도체의 분자 구조는 핵자기공명스펙트럼 및 질량 분광법에 의해 확인했다.
제제예 1
: 시럽제의 제조
본 발명의 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 염을 유효성분 2% (중량/부피)로 함유하는 시럽을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체의 산부가염, 당 및 사카린을 온수 80g에 용해시키고 이 용액을 냉각시킨 다음, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 소르브산 및 물로 이루어진 용액을 제조하여 병에 넣었다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 했다. 상기 부가염은 상기 실시예에 의한 다른 염으로 대치시킬 수 있다. 본 시럽제의 구성 성분과 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
| 구성 성분 | 함량 |
| (R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산·HCl | 2 g |
| 사카린 | 0.8 g |
| 당 | 25.4 g |
| 글리세린 | 8.0 g |
| 향미료 | 0.04 g |
| 에탄올 | 4.0 g |
| 소르브산 | 0.4 g |
| 증류수 | 정량 |
제제예 2
: 정제의 제조
상기 유효성분이 15mg 함유된 정제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산·HCl 250g을 락토오스 175.9g, 감자 전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가한 다음, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이를 건조시키고 여기에 감자 전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다. 본 정제의 구성 성분과 함량을 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
| 구성 성분 | 함량 |
| (R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산·HCl | 250 g |
| 락토오스 | 175.9 g |
| 감자 전분 | 180 g |
| 콜로이드성 규산 | 32 g |
| 10% 젤라틴 용액 | |
| 감자 전분 | 160 g |
| 활석 | 50 g |
| 스테아린산 마그네슘 | 5 g |
제제예 3
: 주사액제의 제조
상기의 유효성분이 10 ㎎ 함유된 주사액제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5] 트리아제판-5-카보닐}-벤조익산·HCl 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르빈산 0.1g을 증류수에 용해시켜 100ml를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균하였다. 본 주사액제의 구성 성분과 함량을 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
| 구성 성분 | 함량 |
| (R)-4-{1-아세틸-2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-[1,2,5]트리아제판-5-카보닐}-벤조익산·HCl | 1 g |
| 염화나트륨 | 0.6 g |
| 아스코르빈산 | 0.1 g |
| 증류수 | 정량 |
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물들이 DPP-IV 작용 억제제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여, 약리 활성을 검색하였다.
시험예 : 약리활성 검색 예
제조예 15의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 대하여 DPP-IV의 억제 활성을 다음과 같이 시험하였다.
DPP-IV의 억제 활성은 인간 결장암종 세포주(Caco-2)의 추출물을 효소원으로 사용하여 DPP-IV 활성에 대한 시험 화합물들의 억제 활성을 측정해 시험하였다. 인간 결장암종 세포주는 ATCC(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)으로부터 얻어서 약 20일간 분화 배양하였다. 세포 추출물로는 위 배양한 세포에 용해액(10 mM Tris, 0.15 M NaCl, 1% TritonX 100, 10% glycerol) 1 ㎖를 가하여 4℃에서 12,000rpm으로 10 분간 원심 분리한 후 상층액을 사용하였다. Caco-2 세포 용해액을 효소원으로 사용한 DPP-IV 억제 활성은 Caco-2 세포 용해액 20 ㎕, 시험 화합물 10 ㎕ 및 150 ㎕의 인큐베이션 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.5)을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, 20 ㎕의 Ala-Pro-AFC(최종농도 40 μM)을 가하여 실온에서 60분간 인큐베이션한 후 측정하였다. 상기 분석법에서와 마찬가지로 시험 화합물의 DPP-IV 억제효능을 IC50 값으로 산출하여 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
| 화합물 | Caco-2 DPP-IV |
| 실시예 15 | 216 nM |
이로서, 제조예 15의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 DPP-IV 억제 활성이 있는 것을 확인하였다.
이와 같이, 제조예 15의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 DPP-IV의 억제 활성을 갖고 있기 때문에 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 면역 관련 질환 등의 치료제로 활용될 수 있음이 밝혀졌다. 대표적으로 생체 내 DPP-IV의 억제에 의해 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1, GLP-2)의 혈중 농도가 증가하게 되며, 이로 인해 췌장의 베타세포로부터 인슐린 분비촉진 및 알파세포로부터 글루카곤 분비억제를 유도하여 당뇨병 치료에 효과적이다.
상술한 시험 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 DPP-IV 억제 활성을 나타내며, 이 때문에, DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다.
본 발명에 따르면, 우수한 DPP-IV 억제 활성을 나타내는 신규한 1,2,5-트리아제판 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공될 수 있다. 따라서, 이러한 신규한 1,2,5-트리아제판 유도체 등은 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 신규한 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 사용한 DPP-IV의 억제 방법과 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법이 제공될 수 있다.
Claims (17)
- 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:[화학식 1]
상기 식에서,R1은또는
이고;
R2는 수소, C1-6 알킬,또는
이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,,
, CH2CO2Rb, COCO2Rb, 피라진 또는
이고;
Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;Rd는 C1-6 알킬, 트리플루오르메틸,또는
이고;
Re는또는
이고;
Rf는 수소, 할로겐, NRbRc,,
,
,
, 테트라졸 또는 프롤린이고;
A는 CH, N, O 또는 S이고;B는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질 또는 CO2Rd 이고;X는 O 또는 S이고;헤테로아릴은 벤조옥사졸릴 또는 티아디아졸릴이고;n은 0 또는 1의 정수이다. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,Ra는 하나 또는 그 이상의 할로겐인 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,R2는또는
이고;
X는 O 또는 S; Rd는 페닐, 피리딘 또는 메틸;Rf는 수소, 염소,,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노기 및 R1이 결합된 입체 중심이 R 배위인 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄 술폰산염 또는 락트산염이 부가된 1,2,5-트리아제판 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;R2로 치환된 친전자체 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법 :[반응식 1]
상기 식에서,BOC는 보호기를 나타내고;R1은또는
이고;
R2는 수소, C1-6 알킬,또는
이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,,
, CH2CO2Rb, COCO2Rb, 피라진 또는
이고;
Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;Rd는 C1-6 알킬, 트리플루오르메틸,또는
이고;
Re는또는
이고;
Rf는 수소, 할로겐, NRbRc,,
,
,
, 테트라졸 또는 프롤린이고;
A는 CH, N, O 또는 S이고;B는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질 또는 CO2Rd 이고;X는 O 또는 S이고;헤테로아릴은 벤조옥사졸릴 또는 티아디아졸릴이고;n은 0 또는 1의 정수이다. - 하기 화학식 4의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계;화학식 6의 화합물을 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고리화된 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법 :[반응식 2]
상기 식에서,BOC는 보호기를 나타내고;R1은또는
이고;
R2는 수소, C1-6 알킬,또는
이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,,
, CH2CO2Rb, COCO2Rb, 피라진 또는
이고;
Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;Rd는 C1-6 알킬, 트리플루오르메틸,또는
이고;
Re는또는
이고;
Rf는 수소, 할로겐, NRbRc,,
,
,
, 테트라졸 또는 프롤린이고;
A는 CH, N, O 또는 S이고;B는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질 또는 CO2Rd 이고;X는 O 또는 S이고;헤테로아릴은 벤조옥사졸릴 또는 티아디아졸릴이고;n은 0 또는 1의 정수이다. - 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 7의 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법 :[반응식 3]
상기 식에서,BOC는 보호기를 나타내고;R1은또는
이고;
R2는 수소, C1-6 알킬,또는
이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,,
, CH2CO2Rb, COCO2Rb, 피라진 또는
이고;
Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;Rd는 C1-6 알킬, 트리플루오르메틸,또는
이고;
Re는또는
이고;
Rf는 수소, 할로겐, NRbRc,,
,
,
, 테트라졸 또는 프롤린이고;
A는 CH, N, O 또는 S이고;B는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질 또는 CO2Rd 이고;X는 O 또는 S이고;헤테로아릴은 벤조옥사졸릴 또는 티아디아졸릴이고;n은 0 또는 1의 정수이다. - 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 1,2,5-트리아제판을 축합 반응시켜 생성하는 1,2,5-트리아제판 유도체의 제조 방법 :[반응식 5]
상기 식에서BOC는 보호기를 나타내고;Rl은또는
이고,
R3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,,
, CH2CO2Rb, COCO2Rb, 피라진 또는
이고;
Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 이고;Rb 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;Rd는 C1-6알킬, 트리플루오르메틸,또는
이고;
Re는또는
이다.
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