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KR101634656B1 - 피롤리딘 유도체 - Google Patents

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KR101634656B1
KR101634656B1 KR1020107021993A KR20107021993A KR101634656B1 KR 101634656 B1 KR101634656 B1 KR 101634656B1 KR 1020107021993 A KR1020107021993 A KR 1020107021993A KR 20107021993 A KR20107021993 A KR 20107021993A KR 101634656 B1 KR101634656 B1 KR 101634656B1
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팅-유에 차이
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Abstract

본 발명은 피롤리딘 화합물, 디펩티딜 펩티다제 IV를 저해하기 위한 이의 이용 방법 및 II형 당뇨병을 치료하기 위한 이용 방법에 관한 것이다.

Description

피롤리딘 유도체{PYRROLIDINE DERIVATIVES}
본 출원은 2008년 3월 5일자 미국 가출원 번호 제 61/033,877호에 대해 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)는 프롤릴 펩티다제 패밀리에 속하는 것으로서, 단백질 아미노 말단으로부터 2번째 위치에서 특정 디펩타이드를 자른다. 이것은, 음식물 섭취에 반응하여 장내 내분비 L 세포에 의해 생산되는 장 호르몬인 글루카곤계 펩타이드-1(GLP-1)의 신속한 분해에 기여한다.
GLP-1은 또한 글루카곤 분비를 저해하고, 췌장으로부터의 글루코스-의존적인 인슐린 분비를 자극한다(Zander M, et al. Lancet 2002, 359: 824-830). DPP-IV의 저해로 인슐린 분비가 강화되고, 혈중 글루코스 수준이 저하되고, 췌장 베타-세포의 기능이 향상되는 것으로 알려져 있다(Pederson R.A., et al. Diabetes 1998, 47: 1253-1258; 및 Ahren B, et al. Diabetes Care 2002, 25: 869-875). 따라서, DPP-IV 저해제는 II형 당뇨병에 유용한 후보 약물이다.
최근 연구에 따르면, DPP-IV 저해제는 프롤릴 펩티다제 패밀리의 또다른 구성원인 디펩티다제 VIII(DPP-VIII)의 잠재적인 저해제이며, DPP-VIII의 저해는 부작용, 예컨대 독성 및 혈소판 감소증을 유발한다(Diabetes, 2005, 54: 2988-2994). 따라서, DPP-IV 저해제는 II형 당뇨병 후보 약물로서, 바람직하게는 DPP-VIII에 대한 저해 활성을 거의 또는 전혀 가지고 있지 않다.
본 발명은 일군의 피롤리딘 화합물이 DPP-IV를 저해한다는 놀라운 사실을 기초로 한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 식 (I)의 피롤리딘 화합물에 관한 것이다:
Figure 112010063543118-pct00001
상기 식 (I)에서,
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 알킬 또는 헤테로아릴이고, R8은 H 또는 알킬이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 할로, CN, NO2, -OR', 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -NR'R'', -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -OC(O)R', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)OR'', 또는 -R'C(O)NR''R'''로 치환된, 3-10원 단일환 또는 2환의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
각각의 R', R'', 및 R'''는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 NRa이고, 이때 Ra은 H, 알킬 또는 아릴이다.
식 (I)의 화합물은 한가지 이상의 다음과 같은 특징을 더 가질 수 있다:
X는 NH이고; m은 1이고; n은 1이고; 각각의 R1 및 R2는 H이고; 각각의 R3 및 R4는 알킬 (예, 메틸)이고; 각각의 R5 및 R6은 H이고; 및 R7과 R8은 알킬이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 할로, CN, NO2, -OR', 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -NR'R'', -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -OC(O)R', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)OR'' 또는 -R'C(O)NR''R'''로 치환된, 3-10원 단일환 또는 2환의 포화 또는 불포화 고리를 형성하며; 각각의 R', R'', 및 R'''는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다. 앞서 언급한 고리의 예로는, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 이소인돌리닐 및 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 하기 식 (II)의 피롤리딘 화합물에 관한 것이다:
Figure 112010063543118-pct00002
상기 식 (II)에서,
R1은 H 또는 CN이고;
각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
W는 CRaRa', NRa, O 또는 S이고, 이때 각각의 Ra 및 Ra'은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고;
X는 O, S 또는 CRb(NRb'Rb'')이고, 이때 각각의 Rb, Rb' 및 Rb''은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
식 (I)의 화합물은 하기 한가지 이상의 특징을 더 가질 수 있다:
W는 CRaRa'이고; R1은 CN이고; X는 CH(NH2)이고; n은 1이고; 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬이고; 각각의 R5 및 R6은 H이고; 및 R7은 알킬(예, 메틸), 하이드록시알킬 (예, 하이드록시메틸) 또는 알콕시알킬 (예, 메톡시메틸)이다.
본 발명의 화합물의 예를 하기에 나타낸다.
Figure 112010063543118-pct00003
Figure 112010063543118-pct00004
용어 "알킬"은 본원에서 탄소수 1-10의 선형 또는 분지형의 탄화수소이다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬이다. 용어 "알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기이다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로기로 치환된 알킬기이다. 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 알킬기이다.
용어 "아릴"은 각 고리에 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는, 6-탄소 단일환, 10-탄소 2환, 14-탄소 3환 방향족 고리이다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴이다. 용어 "아랄킬"은 아릴기로 치환된 알킬기이다.
용어 "사이클릴"은 탄소수 3-12의 포화 및 부분 불포환된 사이클릭 탄화수소기이다. 사이클릴기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원소(예, O, N 또는 S)를 가지는, 방향족 5-8원 단일환, 8-12원의 2환 또는 11-14원의 3환 고리 시스템이다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 퓨릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 및 티아졸릴이 있다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1개 이상의 헤테로원자(예, O, N 또는 S)를 가지는 비방향족 5-8원 단일환, 8-12원 2환 또는 11-14원 3환 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴기의 예로는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐 및 테트라하이드로퓨라닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 언급되는 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알콕시 및 아릴옥시는 치환 및 비치환된 모이어티 둘다를 포함한다. 치환기의 예로는, 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 알콕시카보닐, 아미도, 카르복시, 알칸설포닐, 알킬카보닐, 카르바미도, 카르바밀, 카르복실, 티오우레이도, 티오시아나토, 설폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴, 헤테로사이클릴이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴 사이클릴 및 헤테로사이클릴은 추가로 치환될 수 있다.
본원에 기술된 단일환 고리는 치환 또는 비치환되며, 다른 방향족 또는 비방향족 고리와 융합될 수 없다.
전술한 피롤리딘 화합물은 적절하다면 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭을 포함한다. 이러한 염은 피롤리딘 화합물(예, 암모늄)내 양으로 하전된 이온기와 음으로 하전된 반대이온(예, 트리플루오로아세테이트) 간에 형성될 수 있다. 마찬가지로, 피롤리딘 화합물내 음으로 하전된 이온기(예, 카르복실레이트)는 또한 양으로 하전된 반대이온(예, 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘)과 염을 형성할 수 있다. 피롤리딘 화합물은 비방향족의 이중 결합과 하나 이상의 비대칭 센터를 포함할 수 있다. 따라서, 이것은 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 개별 부분입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스-이성질체 형태로서 생성될 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태가 포함된다.
전술한 피롤리딘 화합물을 이용하여 DPP-IV를 저해할 수 있다. 즉, 본 발명의 다른 측면은, 한가지 이상의 피롤리딘 화합물을 이용한 DPP-IV의 저해 방법에 관한 것이다. DPP-IV의 저해로 혈당 수준이 저하되고 인슐린 분비가 증강되기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 II형 당뇨병 치료에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 치료가 필요한 개체에게 한가지 이상의 피롤리딘 화합물을 유효량으로 투여함으로써 II형 당뇨병을 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위에, 전술한 피롤리딘 화합물 1종 이상을 포함하는 약학 조성물과, II형 당뇨병 치료용 조성물의 용도 및 상기 치료용 약제의 제조 용도가 포함된다.
본 발명의 다수의 구현예들의 상세한 내용은 상세한 설명과 하기 청구항에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징들, 과제 및 이점은 상세한 설명과 청구항에서 명확해질 것이다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의해 합성할 수 있다. 이들 화합물의 합성 방법의 예는 하기 반응도 1-3에 나타나있다.
반응도 1
Figure 112010063543118-pct00005
반응도 1은 식 (I)의 화합물에 대한 합성 경로를 나타낸다. 출발 물질(A)는 N-보호된 베타-아미노산이다. 이것을, 커플링제, 예컨대 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드(EDC)의 존재하에, 아민(W)과 반응시킨 후, 탈보호하여 아미드(B)를 제조하며, 이는 유리 아미노기를 가진다. 그런 후, 아미드를 피롤리딘(C)과 커플링시켜, 원하는 화합물(D)을 만든다. N-보호된 베타-아미노산(A)과 피롤리딘(C)은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예로, J. Med. Chem . 2006, 49, 373; J. Med . Chem . 1988, 31, 92; J. Med . Chem . 2002, 45, 2362; 및 Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 6053을 참조한다.
반응도 2
Figure 112010063543118-pct00006
반응도 2는 식 (II)의 화합물의 합성 경로를 나타낸다. 본 반응도에서, 출발 화합물은 아미노-치환된 디카르복시산(K)이며, 여기에서 아미노기와 2개의 카르복시기들 중 한개가 보호되어 있다. 화합물(K)을 아민과 커플링하여, 화합물 L을 제조하고, 이를 가수분해하여, 산(M)을 제조한다. 산(M)을 L-프롤린아미드와 커플링시켜, 화합물(N)을 제조한다. 화합물(N)을 탈수한 다음, 아미노-보호기를 제거하여, 원하는 생성물(O)을 제조한다. 상기 합성에 사용되는 일부 화합물들은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예로, Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 6053을 참조한다.
상기 반응도들은 예시의 목적으로만 제공된다. 당해 기술 분야의 당업자는 상기 반응도에 나타낸 경로에 따라, 변형을 가하거나 가하지 않고, 본 발명의 모든 피롤리딘 화합물들을 합성할 수 있을 것이다. 적용가능한 피롤리딘 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법들(보호 및 탈보호)이 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예로는 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이후 편집 버전에 기술된 방법들이 포함된다.
이렇게 수득되는 피롤리딘 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 추가로 정제할 수 있다.
본 발명은 전술한 한가지 이상의 피롤리딘 화합물을 유효량으로 접촉시킴으로써 DPP-IV를 저해하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 필요한 개체에게 전술한 한가지 이상의 피롤리딘 화합물을 유효량으로 투여함으로써 II형 당뇨병을 치료하는 방법을 포함한다. 용어 "치료하는"은 질병, 증상 또는 성향을 치유, 치료, 완화, 경감, 변형, 구제, 개선, 향상 또는 영향을 미치기 위한 목적으로, II형 당뇨병, II형 당뇨병 증상 또는 II형 당뇨병 성향을 가진 개체에게의, 피롤리딘 화합물의 적용 또는 투여를 포함한다. "유효량"은 개체에게 원하는 효과를 부여하는데 필요한 피롤리딘 화합물의 양이다. 유효량은 당해 기술 분야의 당업자에게 인지되는 바와 같이, 투여 경로, 부형제의 용법 및 다른 활성제의 사용과 같은 다른 치료학적 치료제와의 공용 가능성에 따라 변경된다.
본 발명의 치료 방법을 실시하기 위해, 전술한 한가지 이상의 피롤리딘 화합물을 가지는 조성물은 비경구, 경구, 코로, 직장으로, 국소로 또는 볼로 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 본원에서 피하, 피내. 정맥내, 근육내, 관절내, 정맥내, 활액내, 흉골내, 강내(intrathecal), 병변내 또는 두개내 주사 뿐만 아니라 모든 적합한 주입 기법을 의미한다.
무균 주사용 조성물은 무독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 용매 또는 현탁액일 수 있다. 이용할 수 있는 상기 허용가능한 비히클 및 용매들 중에는 만니톨과 물이 있다. 또한, 불휘발성 오일을 통상적으로 용매 또는 현탁성 매질(예, 합성 모노글리세라이드 또는 다이클리세라이드)로서 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산들도 올리브 오일 또는 피마자유와 같이 천연적인 약학적으로 허용가능한 오일처럼, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전으로 주사용 조제물에 사용가능하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사 분산제를 포함할 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투약 형태의 제조에 통상적으로 사용되는, 트윈 또는 스판과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제 또는 다른 유사한 유화제나 생체이용성 강화제도 제형화를 위해 사용할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수계 현탁제, 분산제 및 용액제 등의 임의의 경구로 이용가능한 투약 형태일 수 있다. 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로 락토스와 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 역시 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위한, 유용한 희석제는 락토스와 건조시킨 옥수수 전분이다. 수계 현탁제나 에멀젼을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제나 현탁제와 조합된 오일 상에 현탁 또는 용해될 수 있다. 필요에 따라, 임의의 감미제, 향료 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
코 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학 제형 분야에 잘 알려져 있는 기법들에 따라 제조할 수 있다. 예로, 이러한 조성물은 식염수 중의 용액으로서, 벤질 알코올이나 다른 적합한 보존제, 생체이용성을 강화하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 다른 가용화제나 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 활성 피롤리딘 화합물을 가지는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로서 투여할 수 있다.
약학 조성물내 담체는, 조성물의 활성 성분과 상용가능하고(및 바람직하게는 활성 성분을 안정화시킬 수 있으며) 치료할 개체에게 유해하지 않다는 점에서, "허용가능"하여야 한다. 1종 이상의 가용화제를 활성 피롤리딘 화합물의 전달을 위한 약학 부형제로서 사용할 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드 실리콘 산화물, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트 및 D&C Yellow # 10이 있다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 II형 당뇨병을 치료하는데 단독으로 또는 다른 당뇨병제와 함께 사용할 수 있다. 당뇨병 약물의 예로는 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue)(설포닐유레아 또는 메글리티니드), 인슐린 감작제(insulin sensitizer)(티아졸리딘디온), 비구아니드 또는 α-글루코시다제 저해제가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 이의 한가지 이상의 바람직한 활성, 예컨대 DPP-IV 저해에 대해 시험관내 활성에 의해 사전 탐색할 수 있다. 예비 탐색에서 활성이 높은 것으로 나타난 화합물은, 생체내 분석에 의해 그 효능을 추가로 검색할 수 있다. 예컨대, 테스트 화합물은 II형 당뇨병에 걸린 동물(예, 마우스 모델)에 투여할 수 있으며, 이의 치료 효능을 입수한다. 그 결과를 토대로, 적합한 투여량 범위와 투여 경로도 결정할 수 있다.
하기 구체적인 실시예들은 단지 예시적으로 것으로 이해되며, 어떠한 방식으로도 나머지 내용을 한정하는 것은 아니다. 추가의 노력없이도, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 기술된 내용을 기초로 본 발명을 가장 넓은 범위로 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 본원에 인용된 모든 공개 문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 발명에 포함된다.
실시예 1: (2S,4S)-1-[2-(1,1-디메틸-3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 1)의 합성
(1) 3-아미노-3-메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온, 트리플루오로아세트산의 제조
CH2Cl2(10 mL) 중의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.87 g, 4　mmol), 피롤리딘(0.28 g, 4 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (HOBt 하이드레이트, 0.54 g, 4 mmol) 혼합물을, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 0.77 g, 4 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음 CH2Cl2(40　mL)로 희석하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL), 0.5 N 시트르산 수용액(20 mL) 및 브린(20 mL)으로 헹구었다. 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 농축하여, 점성의 오일 조산물을 수득하였다. 오일 조산물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여, N-Boc-보호된 아민(1.03 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
상기 아민의 트리플루오로아세트산(TFA, 2 mL) 용액을 10분간 실온에서 교반하고, 진공에서 농축하여, 3-아미노-3-메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 트리플루오로아세트산(1.08 g, 총 수율 95%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(2) (2S,4S)-1-[2-(1,1-디메틸-3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴 (화합물 1)의 제조
무수 THF(5 mL) 중의 3-아미노-3-메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 트리플루오로아세트산(0.28 g, 1 mmol) 교반 용액을 포타슘 카보네이트(0.55 g, 4 mmol)에 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 헹구었다. 이 여과물에, (2S,4S)-1-(2-브로모아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(0.12 g, 0.5　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온하 질소 조건에서 12시간 교반하였다. 감압하에 대부분의 용매를 제거한 후 잔류물을 CH2Cl2(20 mL) 및 H2O(5 mL)로 분별하였다. 수층을 다시 CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 모은 유기층은 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여 여과하고, 감압하에 농축시켜, 점성의 오일 조산물을 수득하였다. 오일 조산물은 크로마토그래피(실리카겔, 4 -> 10% CH3OH/CH2Cl2 농도구배)로 정제하여, 화합물 1(0.12 g, 총 수율 74%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.53 (d, J = 9.0 Hz, 1/3H), 5.49 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.40 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.32 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 2/3H), 4.04 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 6H), 2.70 (t, J = 15.9 Hz, 1/3H), 2.62 (t, J = 15.9 Hz, 2/3H), 2.44 - 2.26 (m, 3H, 2.39에서 싱글렛 중첩), 1.98 - 1.79 (m, 4H), 1.22 (s, 6H);
MS (ES+) m/z 계산치 C16H25FN4O2 : 324.39; 실측치: 325.2 (M+H), 347.2 (M+Na).
실시예 2: (2S,4S)-1-[2-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필아미노)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 2)의 합성
화합물 2는 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.50 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.42 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.38 (d, J = 9.0 Hz, 1/3H), 5.32 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.23 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 2/3H), 4.12 - 3.35 (m, 12H, 싱글렛 중첩:3.41), 2.70 (t, J = 15.6 Hz, 1/3H), 2.65 (t, J = 15.6 Hz, 2/3H), 2.50-2.18 (m, 3H), 1.20 (s, 6H);
MS (ES+) m/z 계산치 C16H25FN4O3 : 340.39; 실측치: 341.2 (M+H), 363.2 (M+Na).
실시예 3: 3-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-3-메틸-N-피리딘-3-일-부티르아미드(화합물 3)의 합성
화합물 3은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 3/1 혼합물) 11.12 (brs, 3/4H), 11.01 (brs, 1/4H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.53 (t, J = 3.3 Hz, 3/8H), 5.46 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 5.36 (t, J = 3.3 Hz, 3/8H), 5.29 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 4.98 (d, J = 9.3 Hz, 3/4H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1/4H), 3.97 - 3.61 (m, 2H), 3.46 (q like, J = 16.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 15.3 Hz, 1/4H), 2.71 (t, J = 15.3 Hz, 3/4H), 2.50 - 2.39 (m, 3H, 2 싱글렛 중첩: 2.45, 2.44), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 계산치 C17H22FN5O2 :347.39; 실측치: 348.2 (M+H), 370.2 (M+Na).
실시예 4: (2S,4S)-4-플루오로-1-{2-[3-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸-3-옥소-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 4)의 합성
화합물 4는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.50 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.40 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.38 (d, J = 9.0 Hz, 1/3H), 5.32 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.23 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 2/3H), 4.47 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 3.22 (m, 8H), 2.84 (brs, OH), 2.69 (t, J = 15.3 Hz, 1/3H), 2.61 (t, J = 15.3 Hz, 2/3H), 2.50 - 2.15 (m, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 계산치 C16H25FN4O3: 340.39; 실측치: 341.2 (M+H), 363.2 (M+Na).
실시예 5: (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(2-메틸-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 5)의 합성
화합물 5는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 6: (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-(4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 6)의 합성
화합물 6은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 3/1 혼합물)
5.50 (t, J = 3.0 Hz, 3/8H), 5.41 (t, J = 3.0 Hz, 1/8H), 5.3 (t, J = 3.0 Hz, 3/8H), 5.25 (t, J = 3.0 Hz, 1/8H), 5.23 (d, J = 9.3 Hz, 1/4H), 4.92 (d, J = 9.3 Hz, 3/4H), 4.00 - 3.40 (m, 8H, 싱글렛 중첩:3.46), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 2.80 (s, 9/4H), 2.78 (s, 3/4H), 2.69 (t, J = 15.6 Hz, 1/4H), 2.64 (t, J = 15.6 Hz, 3/4H), 2.54 - 2.23 (m, 3H, 싱글렛 중첩:2.51), 1.24 (s, 6H);
MS (ES+) m/z 계산치 C17H28FN5O4S : 417.50; 실측치: 418.2 (M+H), 440.1 (M+Na).
실시예 7: 3-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-3-메틸-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부티르아미드(화합물 7)의 합성
화합물 7은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 3/1 혼합물) 6.48 (s, 1H), 5.53 (t, J = 3.3 Hz, 3/8H), 5.45 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 5.36 (t, J = 3.3 Hz, 3/8H), 5.32 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 4.89 (d, J = 9.0 Hz, 3/4H), 4.87 (d, J = 9.0 Hz, 1/4H), 4.12 - 3.63 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.75 (t, J = 15.6 Hz, 1/4H), 2.70 (t, J = 15.6 Hz, 3/4H), 2.60 - 2.26 (m, 6H, 한쌍 중첩: 2.51, J = 2.4 Hz, 및 싱글렛 중첩: 2.31), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 계산치 C16H22FN5O2 S: 367.44; 실측치: 368.1 (M+H), 390.1 (M+Na).
실시예 8: 3-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-부티르아미드(화합물 8)의 합성
화합물 8은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 3/1 혼합물) 10.76 (brs, 3/4H), 10.59 (brs, 1/4H), 8.29 - 8.26 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 3.6 Hz, 3/8H), 5.46 (t, J = 3.6 Hz, 1/8H), 5.36 (t, J = 3.6 Hz, 3/8H), 5.29 (t, J = 3.6 Hz, 1/8H), 4.98 (d, J = 9.0 Hz, 3/4H), 4.80 (d, J = 9.0 Hz, 1/4H), 4.13 - 3.55 (m, 5H, 싱글렛 중첩:3.89), 3.45 (q like, J = 16.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 15.3 Hz, 1/4H), 2.71 (t, J = 15.3 Hz, 3/4H), 2.49 - 2.23 (m, 3H, 2 싱글렛 중첩: 2.44, 2.42), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 계산치 C18H24FN5O3 : 377.41; 실측치: 378.2 (M+H), 400.1 (M+Na).
실시예 9: (2S,4S)-1-{2-[3-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-1,1-디메틸-3-옥소-프로필아미노]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 9)의 합성
화합물 9는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.89-5.77 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 1H), 5.49 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.46 (d, J = 9.3 Hz, 1/3H), 5.40 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.31 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.92 (d, J = 9.3 Hz, 2/3H), 4.02-3.39 (m, 8H), 2.67 (t, J = 15.3 Hz, 1/3H), 2.61 (t, J = 15.3 Hz, 2/3H), 2.48 - 2.12 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 계산치 C17H25FN4O2 : 336.40; 실측치: 337.2 (M+H), 359.2 (M+Na).
실시예 10: (2S,4S)-1-[2-(1,1-디메틸-3-옥소-3-티아졸리딘-3-일-프로필아미노)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 10)의 합성
화합물 10은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.52 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.43 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.36 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.33 (d, J = 9.0 Hz, 1/3H), 5.25 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 2/3H), 4.57 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.02 - 3.04 (m, 6H, 싱글렛 중첩:3.43), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 15.6 Hz, 1/3H), 2.64 (t, J = 15.6 Hz, 2/3H), 2.51 - 2.24 (m, 3H, 2 싱글렛 중첩: 2.47, 2.46), 1.23 (s, 6H);
MS (ES+) m/z 계산치 C15H23FN4O2 S: 342.43; 실측치: 343.1 (M+H), 365.1 (M+Na).
실시예 11: (2S,4S)-1-[2-(1,1-디메틸-3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필아미노)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 11)의 합성
화합물 11은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.48 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.45 (d, J = 9.3 Hz, 1/3H), 5.39 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.30 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.93 (d, J = 9.3 Hz, 2/3H), 4.00 - 3.35 (m, 8H), 2.67 (t, J = 15.6 Hz, 1/3H), 2.60 (t, J = 15.6 Hz, 2/3H), 2.50 - 2.20 (m, 3H, 싱글렛 중첩:2.41), 1.64 - 1.44 (m, 6H), 1.18 (s, 6H);
MS (ES+) m/z 계산치 C17H27FN4O2 : 338.42; 실측치: 339.2 (M+H), 361.2 (M+Na).
실시예 12: 4-{3-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복시산 에틸 에스테르(화합물 12)의 합성
화합물 12는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.51 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.42 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.36 (d, J = 9.0 Hz, 1/3H), 5.34 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.25 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 2/3H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 - 3.38 (m, 12H), 2.72 (t, J = 15.3 Hz, 1/3H), 2.65 (t, J = 15.3 Hz, 2/3H), 2.53 - 2.22 (m, 3H, 2 싱글렛 중첩: 2.46, 2.43), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H).
MS (ES+) m/z 계산치 C19H30FN5O4 : 411.47; 실측치: 412.2 (M+H), 434.2 (M+Na).
실시예 13: 3-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-사이클로펜틸-3-메틸-부티르아미드(화합물 13)의 합성
화합물 13은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 4/1 혼합물) 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 4/5H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1/5H), 5.51 (t, J = 3.3 Hz, 2/5H), 5.4 (t, J = 3.3 Hz, 1/10H), 5.34 (t, J = 3.3 Hz, 2/5H), 5.25 (t, J = 3.3 Hz, 1/10H), 5.02 (d, J = 9.0 Hz, 1/5H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 4/5H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.27 (m, 4H), 2.73 (t, J = 15.6 Hz, 1/5H), 2.65 (t, J = 15.6 Hz, 4/5H), 2.44 - 2.10 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
MS (ES+) m/z 계산치 C17H27FN4O2 : 338.42; 실측치: 339.4 (M+H), 361.4 (M+Na).
실시예 14: (2S,4S)-4-플루오로-1-{2-[3-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸-3-옥소-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 14)의 합성
화합물 14는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.50 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.41 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.37 (d, J = 9.3 Hz, 1/3H), 5.32 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 2/3H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.03 - 3.37 (m, 8H, 싱글렛 중첩:3.43), 2.70 (t, J = 15.6 Hz, 1/3H), 2.63 (t, J = 15.6 Hz, 2/3H), 2.55 (brs, OH), 2.52 - 2.21 (m, 3H, 싱글렛 중첩:2.42), 2.07 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.22 (s, 6H);
MS (ES+) m/z 계산치 C17H27FN4O3 : 354.42; 실측치: 355.2 (M+H), 377.2 (M+Na).
실시예 15: (2S,4S)-1-{2-[1,1-디메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필아미노]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 15)의 합성
화합물 15는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 2/1 혼합물) 5.52-5.47 (m, 2/3H), 5.39 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.31 (t, J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.92 (d, J = 9.3 Hz, 2/3H), 4.19 - 3.31 (m, 6H, 싱글렛 중첩:3.39), 2.78-2.19 (m, 5H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 9H);
MS (ES+) m/z 계산치 C17H27FN4O2 : 338.42; 실측치: 339.4 (M+H), 361.4 (M+Na).
실시예 16: (2S,4S)-1-{2-[3-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-1,1-디메틸-3-옥소-프로필아미노]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보니트릴(화합물 16)의 합성
화합물 16은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, δ): (트랜스/시스 아미드 로타머의 3/1 혼합물) 7.30 - 7.16 (m, 4H), 5.52 (d, J = 9.3 Hz, 1/4H), 5.50 (t, J = 3.3 Hz, 3/8H), 5.40 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 5.31 (t, J = 3.3 Hz, 3/8H), 5.23 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 4.94 (d, J = 9. Hz, 3/4H), 4.83 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.15 - 3.35 (m, 4H, 싱글렛 중첩:3.45), 2.70 (t, J = 15.3 Hz, 1/4H), 2.64 (t, J = 15.3 Hz, 3/4H), 2.59 - 2.18 (m, 3H), 1.22 (s, 6H);
MS (ES+) m/z 계산치 C20H25FN4O2 : 372.44; 실측치: 373.2 (M+H), 395.2 (M+Na).
실시예 17-20: 화합물 17-20의 합성
화합물 17-20은 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 21: (2S)-1-[2-아미노-5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산(화합물 21)의 합성
(1) 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르의 제조
CH2Cl2(10 mL) 중의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산(1.05 g, 4 mmol), (S)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘(0.46 g, 4 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt 하이드레이트, 0.54 g, 4 mmol) 혼합물을 EDC(0.77 g, 4 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하고, CH2Cl2(40 mL)로 희석한 다음 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL), 0.5 N 시트르산 수용액(20 mL) 및 브린(20 mL)으로 순차적으로 헹군 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과 및 감압하 농축시켜, 점성의 오일 조산물을 수득하였다. 오일 조산물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(1.36 g, 95%)을 무색 오일로 수득하였다.
(2) 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5-옥소-펜탄산의 제조
CH3OH(20 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르(0.72 g, 2 mmol)의 교반 혼합물을 2 N 소듐 하이드록사이드 수용액(20 mL)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 다음, 0℃에서 6 N 염산 수용액을 첨가하여 pH 4로 산성화하였다. 대부분의 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물은 CH2Cl2(20 mL) 및 H2O(20 mL)로 분별하였다. 수층은 다시 CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 여과 및 감압하 농축시켜, 표제 화합물(0.54 g, 79%)을 거품형의 고체로서 수득하였고, 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(3) tert-부틸 1-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-일)-5-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-1,5-디옥소펜탄-2-일카바메이트의 제조
CH2Cl2(5 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5-옥소-펜탄산(0.34 g, 1 mmol), L-프롤린아미드(0.11 g, 1 mmol) 및 HOBt 하이드레이트(0.14 g, 1 mmol) 혼합물을 EDC(0.19 g, 1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하고, CH2Cl2(20 mL)로 희석한 다음 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL), 0.5 N 시트르산 수용액(10 mL) 및 브린(20 mL)으로 순차적으로 헹군 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과 및 감압하 농축시켜, 점성의 오일 조산물을 수득하였다. 오일 조산물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 2 -> 8% CH3OH/ CH2Cl2 농도 구배)로 정제하여, 표제 화합물(0.36 g, 81%)을 거품형 고체로 수득하였다.
(4) (2S)-1-[2-아미노-5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산(화합물 21)의 제조
-20℃에서, 피리딘 (4　mL) 중의 tert-부틸 1-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-일)-5-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-1,5-디옥소펜탄-2-일카바메이트(0.36 g, 0.8 mmol) 및 이미다졸(0.68 g, 1 mmol) 혼합물을 포스포릴 클로라이드(0.32 g, 2.1 mmol)에 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 -20℃에서 교반한 다음, 실온으로 승온시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(10 mL) 및 0.5 M 시트르산 수용액(10 mL)로 분별하였다. 수층은 다시 CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 여과 및 감압하 농축시켜, 연노란색 오일을 수득하였다. 이 오일 조산물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다.
상기 오일의 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL) 용액을 실온에서 10분간 교반하고, 진공 농축하여, 화합물 21(0.27 g, 77%)을 거품형 고체로 수득하였다.
MS (ES+) m/z 계산치 C16H26N4O3 : 322.40; 실측치: 323.6 (M+H), 345.6 (M+Na).
실시예 22: (2S)-1-[2-아미노-5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산(화합물 22)의 제조
화합물 22는 실시예 21에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ES+) m/z 계산치 C15H24N4O3 : 308.38; 실측치: 309.1 (M+H), 331.1 (M+Na).
실시예 23: (2S)-1-[2-아미노-5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산(화합물 23)의 제조
화합물 23은 실시예 21에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ES+) m/z 계산치 C18H30N4O3 : 350.46; 실측치: 351.6 (M+H), 373.7 (M+Na).
실시예 24: (2S)-1-[2-아미노-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산(화합물 24)의 제조
화합물 24는 실시예 21에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ES+) m/z 계산치 C18H30N4O3 : 292.38; 실측치: 293.6 (M+H), 315.6 (M+Na).
실시예 25: (2S)-1-(2-아미노-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산(화합물 25)의 제조
화합물 25는 실시예 21에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 26
Biochemistry , 2006, 45: 7006-7012에 기술된 바와 유사한 방식으로 인간 혈청과 곤충 세포로부터 DPP-IV를 정제하였다.
J. Biol . Chem. 2006, 28: 138653-138662에 기술된 바와 유사한 방식으로 베큘로바이러스-감염된 sfa 세포로부터 DPP-VIII를 정제하였다.
DPP-IV 또는 DPP-VIII의 순도는 SDS-PAGE한 후 코마시 블루 염색 또는 은 염색으로 체크하였다. DPP-IV와 DPP-VIII의 농도는 표준 물질로서 BSA를 이용한 브래드포드 방법으로 측정하였다(Anal . Biochem. 1976, 72: 248-254.)
화합물 1-24를 다음과 같이 DPP-IV에 대한 저해 효과에 대해 테스트하였다: 각각의 화합물에 대해, 8가지의 일련의 희석물(최종 농도 0.0046 내지 10 μmol/l)을 만들어 사용하였다. 트리스(40 mM, pH 8.3) 중의 DPP-IV 40 ㎕를 1% DMSO가 첨가된 트리스 중의 테스트 화합물 10 ㎕과 실온에서 10분간 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 이 용액에, 50 ㎕의 Gly-Pro-7-아미노-4-메틸쿠마린(최종 농도 150 μM)을 첨가하여 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 7-아미노-4-메틸쿠마린의 방출은 96웰 플레이트 형광측정기(Victor2 V)에서 계속 모니터링하였고, 저해 반응 종료시에 데이타를 기록하였다. 결과를 토대로 IC50 수치를 계산하였다.
마찬가지로, 화합물 1-24를 DPP-VIII에 대한 저해 효과에 대해 테스트하였다. PBS(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1.4 mM KH2PO4, 4.3 mM Na2HPO4, pH　7.4) 중의 DPP-VIII을 DMSO 중의 테스트 화합물 1 ㎕와 37℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 여기에, 0.5 ㎕의 Gly-Pro-para-니트로아닐리드를 첨가하였다(최종 농도: 2.5 mM). 제조되는 용액을 37℃에서 30-45분간 인큐베이션하였다. 반응은 OD 405 nm에서 모니터링하고 측정하였다. 이러한 결과를 토대로 IC50 수치를 계산하였다.
모든 테스트 화합물들은, DPP-IV(인간 혈청 또는 곤충 세포로부터 정제한 것 중 한가지) 저해에 대해서는 낮은 IC50 수치를 나타내었으며, DPP-VIII(베큘로바이러스-감염된 sfa 세포로부터 정제) 저해에 대해서는 높은 IC50 수치를 나타내었다. 일부 테스트 화합물들은 DPP-IV 저해 IC50 수치에 대한 DPP-VIII 저해 IC50 수치의 비율이 매우 높았으며, 예로 100 또는 그 이상이었다. 따라서, 화합물 1-24는 모두 DPP-VIII 저해 대비 DPP-IV 저해 선택성이 우수하였다.
그외 구현예들
본 명세서에서 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적인 사항으로 대체될 수도 있다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 일례일 뿐이다.
상기 기재되 바로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징을 용이하게 인지할 수 있을 것이며, 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않고도 여러가지 용도와 조건에 맞추기 위해 본 발명을 변형하고 수정할 수 있을 것이다. 예를 들면, 본 발명의 피롤리딘 화합물과 구조적으로 유사한 화합물을 제조하고, DPP-IV에 대한 저해 활성과 II형 당뇨병 치료에 대해 탐색하고, 이를 이용하여 본 발명을 실시할 수 있을 것이다. 따라서, 다른 구현예들도 본 발명의 청구범위에 포함된다.

Claims (25)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112015114122719-pct00007

    상기 식에서,
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C6-14 아릴옥시, C6-14 아랄킬, C3-12 사이클릴, C3-12 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 C1-14 헤테로아릴이고;
    R7은 C1-10 알킬 또는 C1-14 헤테로아릴이고, R8은 H 또는 C1-10 알킬이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 할로, CN, NO2, -OR', C1-10 알킬, C6-14 아릴, C1-14 헤테로아릴, C1-10 할로알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-10 알콕시알킬, -C(O)R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -NR'R'', -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -OC(O)R', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)OR'' 또는 -R'C(O)NR''R'''로 치환된, 3-10원 단일환 또는 2환의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    각각의 R', R'', 및 R'''는 독립적으로 H, C1-10 알킬 또는 C6-14 아릴이고;
    각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 NRa이고, 이때 Ra는 H, C1-10 알킬 또는 C6-14 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 각각의 R3 및 R4는 C1-10 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 각각의 R3 및 R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 각각의 m 및 n은 1이고, 각각의 R1, R2, R5 및 R6는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 각각의 R7 및 R8은 C1-10 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 할로, CN, NO2, -OR', C1-10 알킬, C6-14 아릴, C1-14 헤테로아릴, C1-10 할로알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-10 알콕시알킬, -C(O)R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -NR'R'', -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -OC(O)R', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)OR'' 또는 -R'C(O)NR''R'''로 치환된, 3-10원 단일환 또는 2환의 포화 또는 불포화 고리를 형성하며,
    각각의 R', R'', 및 R'''은 독립적으로 H, C1-10 알킬 또는 C6-14 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 각각의 R3 및 R4는 C1-10 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, m은 1이고, 각각의 R1 및 R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, n은 1이고, 각각의 R5 및 R6는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 각각의 R7 및 R8은 C1-10 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 할로, CN, NO2, -OR', C1-10 알킬, C6-14 아릴, C1-14 헤테로아릴, C1-10 할로알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-10 알콕시알킬, -C(O)R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -NR'R'', -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -OC(O)R', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)OR'' 또는 -R'C(O)NR''R'''로 치환된, 3-10원 단일환 또는 2환의 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    각각의 R', R'', 및 R'''는 독립적으로 H, C1-10 알킬 또는 C6-14 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 1-12 및 14-20 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015114122719-pct00008
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20150297573A1 (en) 2012-10-24 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL
US9849077B2 (en) 2014-03-10 2017-12-26 Mary Kay Inc. Skin lightening compositions
CN104478778B (zh) * 2015-01-13 2016-03-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104447478B (zh) * 2015-01-13 2016-04-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN104496877B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种腈基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104529855B (zh) * 2015-01-13 2016-04-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含羟基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN104447479B (zh) * 2015-01-13 2016-03-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
CN114616223B (zh) * 2019-12-31 2024-07-23 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二肽基肽酶iv抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN114641277B (zh) * 2019-12-31 2023-06-13 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二肽基肽酶4抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100490807B1 (ko) * 1995-11-28 2005-10-14 세파론, 인코포레이티드 시스테인및세린프로테아제의d-아미노산함유억제제
JP2000264882A (ja) * 1999-03-18 2000-09-26 Nippon Shokubai Co Ltd 有機アミド化合物およびその製造方法
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
MXPA05004890A (es) * 2002-11-07 2005-07-22 Merck & Co Inc Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
CN100430386C (zh) * 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
JP2004203526A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Sharp Corp 記録装置
CN100434420C (zh) 2003-01-31 2008-11-19 株式会社三和化学研究所 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7687504B2 (en) * 2004-03-09 2010-03-30 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives

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