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ES2223595T3 - Composicion farmaceutica acuosa de contiene ciclesonida. - Google Patents

Composicion farmaceutica acuosa de contiene ciclesonida.

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ES2223595T3
ES2223595T3 ES00969967T ES00969967T ES2223595T3 ES 2223595 T3 ES2223595 T3 ES 2223595T3 ES 00969967 T ES00969967 T ES 00969967T ES 00969967 T ES00969967 T ES 00969967T ES 2223595 T3 ES2223595 T3 ES 2223595T3
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ES
Spain
Prior art keywords
ciclesonide
pharmaceutical composition
aqueous pharmaceutical
cellulose
substance
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00969967T
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuhiro Nagano
Yoshihisa Nishibe
Kazuya Takanashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Altana Pharma AG
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida y una hidroxipropil-metil-celulosa, en la que dicha ciclesonida está dispersa en un medio acuoso en la forma de partículas sólidas.

Description

Composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida.
Campo del invento
El presente invento se refiere a una composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida, destinada a usarse en una terapia con fármacos, la cual contiene ciclesonida y una hidroxipropil-metil-celulosa, en la que dicha ciclesonida está dispersa en un medio acuoso en la forma de partículas sólidas. Más particularmente, el presente invento se refiere a una composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida, que tiene una excelente dispersividad de la ciclesonida durante la producción, en comparación con las convencionales composiciones farmacéuticas acuosas.
Técnica de antecedentes
Se espera que las composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida, que contienen la ciclesonida dispersa en un medio acuoso en una forma de partículas sólidas, representen una útil forma de fármaco, por razones que incluyen: 1) que no es necesario disolver completamente la ciclesonida, 2) que éstas se pueden administrar directamente a un sitio afectado por proyección y otras operaciones similares para el tratamiento de enfermedades locales, tales como las de la mucosa nasal, los ojos y la epidermis, y 3) que son más fáciles de tragar que las tabletas y los gránulos y otras formas similares.
Cuando se presenta en un medio acuoso, la ciclesonida es resistente a la humectación y se aglomera con facilidad. La adición de un agente humectante tal como Polysorbate 80 y una enérgica agitación, y operaciones similares, durante la producción, se han usado en la técnica anterior con la finalidad de dispersar un fármaco que tenga tales propiedades en un medio acuoso en un estado estable.
Un mejoramiento de la dispersividad del fármaco que presentan las composiciones farmacéuticas acuosas que contienen un fármaco en forma de partículas sólidas, que está disperso en un medio acuoso, mediante la adición de un polímero basado en celulosa, se divulga en la memoria descriptiva de la solicitud de patente internacional WO 99-37286, de Morishima y colaboradores. Sin embargo, esta patente se refiere a la redispersión de un fármaco que se ha sedimentado durante el almacenamiento, y es fundamentalmente diferente del presente invento, que se refiere a la superación de las desventajas de la migración de ciclesonida hacia las burbujas formadas por una enérgica agitación durante la producción, y la adsorción de ciclesonida a las paredes del aparato de producción. Además, en la memoria descriptiva de la patente de Morishima y colaboradores, la concentración del polímero basado en celulosa es de 0,0001 a 0,003%, y se puede usar una metil-celulosa en lugar de una hidroxipropil-metil-celulosa como polímero basado en celulosa, mientras que se requiere también la adición de un agente tensioactivo no iónico. No es fácil deducir, a partir de esta patente, el presente invento, en que el valor óptimo de la concentración de hidroxipropil-metil-celulosa es de 0,01% p/p (peso / peso) a 0,5% % p/p, y no se requiere un agente tensioactivo.
Descripción del invento
En el curso de la producción de composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida, se requiere una alta fuerza de cizalladura para dispersar la ciclesonida, y es necesario agitar enérgicamente a la composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida. La ciclesonida migra hacia las burbujas que se forman en este momento. Puesto que esto da como resultado una concentración aumentada de ciclesonida en la parte superior de la composición farmacéutica acuosa de ciclesonida, que es mayor que la de la parte inferior, se produce una variación en la concentración de ciclesonida de las composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida que se han producido. Además, la tasa de recuperación disminuye, debido a la adsorción de ciclesonida a las paredes y otras partes del aparato de producción.
Estas variaciones en la concentración de ciclesonida y en la adsorción de ciclesonida al aparato de producción se mejoraban escasamente, si es que se mejoraban, por la adición de agentes humectantes tales como Polysorbate 80, que se han usado en la técnica anterior. A la inversa, aumenta la cantidad de burbujas formadas, dando como resultado la promoción de una variación adicional en la concentración de ciclesonida.
Por lo tanto, existe una considerable necesidad de desarrollar una composición farmacéutica acuosa de ciclesonida que sea capaz de evitar las variaciones en las concentraciones de ciclesonida durante la producción así como las disminuciones en la tasa de recuperación de ciclesonida.
Consiguientemente, el objeto del presente invento es proporcionar una composición farmacéutica acuosa de ciclesonida que evite las variaciones en las concentraciones de ciclesonida durante la producción así como las disminuciones en la tasa de recuperación de ciclesonida.
Como resultado de importantes estudios para resolver los problemas antes señalados, los autores del presente invento hemos encontrado que se puede proporcionar una composición farmacéutica acuosa de ciclesonida, que evita las variaciones en las concentraciones de ciclesonida durante la producción así como las disminuciones en la tasa de recuperación de ciclesonida, por uso de una composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida y una hidroxipropil-metil-celulosa, conduciendo de esta manera a la compleción del presente invento.
Consiguientemente, el presente invento se refiere a una composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida y una hidroxipropil-metil-celulosa, en la que dicha ciclesonida está dispersa en un medio acuoso en la forma de partículas sólidas.
Forma de realización para llevar a cabo el invento
Es esencial que la composición del presente invento contenga ciclesonida, mientras que se pueden añadir fármacos solubles en agua, reducidamente solubles en agua o insolubles en agua, que sean distintos de la ciclesonida. Ejemplos específicos de éstos incluyen agentes vasoconstrictores, broncodilatadores, anti-alérgicos y expectorantes.
Aunque las partículas de ciclesonida, que se pueden usar en el presente invento, pueden ser de cualquier tamaño, ellas están de un modo preferente dentro del intervalo de 10 nm a 100 \mum, y de un modo particularmente preferente dentro del intervalo de 10 nm a 10 \mum.
Aunque se pueden usar cualesquiera sustancias como la sustancia insoluble en agua o reducidamente soluble en agua, que es utilizable en el presente invento, un ejemplo preferente es una celulosa, y un ejemplo particularmente preferente es una celulosa cristalina.
En el presente invento, la concentración de la sustancia insoluble en agua y/o reducidamente soluble en agua, que está presente en forma de partículas sólidas en un medio acuoso, es de un modo preferente de 0,3 y más % p/p, y de un modo particularmente preferente de 1% p/p a 10% p/p, en relación con la cantidad total de la composición.
Además, a la presente composición farmacéutica acuosa se le puede añadir también una sustancia polimérica acuosa. Ejemplos específicos de tales sustancias incluyen un alginato de propilen glicol, una pectina, una pectina con bajo grado de metoxilación, una goma guar, una goma arábiga, un carragenano, una metil-celulosa, una carboximetil-celulosa sódica, una goma de xantano y una hidroxipropil-celulosa, mientras que ejemplos particularmente preferentes incluyen una carboximetil-celulosa sódica, un polietilen glicol y una hidroxipropil-celulosa. Además, una celulosa cristalina - carmelosa sódica es un ejemplo de una combinación de estas sustancias solubles en agua y de estas sustancias insolubles en agua, que se puede usar en el presente invento, y consiste en una mezcla de una carboximetil-celulosa sódica y una celulosa cristalina. Además, en el caso de que se añadan estas sustancias poliméricas solubles en agua, la concentración de tales sustancias es preferiblemente de 1% p/p a 30% p/p, en relación con las sustancias solubles en agua y/o las sustancias insolubles en agua.
También se requiere que la composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida, del presente invento, contenga una hidroxipropil-metil-celulosa. Aunque ésta puede ser de cualquier calidad, un ejemplo específico es la hidroxipropil-metil-celulosa 2910.
Aunque dicha hidroxipropil-metil-celulosa puede estar presente en cualquier concentración, la concentración es de un modo preferente de desde 0,01% p/p hasta 30% p/p, de un modo particularmente preferente de desde 0,01% p/p hasta 5% p/p, de un modo más particularmente preferente de desde 0,01% p/p hasta 1% p/p, y de un modo sumamente preferente de desde 0,01% p/p hasta 0,5% p/p, en relación con la cantidad total de la composición.
Se puede añadir un agente humectante, aunque éste no es esencial en el presente invento, ejemplos específicos del cual incluyen Polysorbate 80, monoestearato de glicerol, un estearato de polioxilo, un lauromacrogol, oleato de sorbitán y ésteres de sacarosa con ácidos grasos.
En el presente invento, se puede añadir una sustancia destinada a controlar la presión osmótica (agente de control de la presión osmótica) con el fin de controlar la presión osmótica, ejemplos específicos de la cual incluyen sales, tales como cloruro de sodio, y azúcares solubles en agua, tales como glucosa, siendo la glucosa un ejemplo particularmente preferente.
La cantidad efectiva de ciclesonida, usada en el presente invento, se puede determinar de acuerdo con el tipo y el grado de gravedad de la respectiva enfermedad, así como de acuerdo con la edad y el peso corporal del paciente, y factores similares.
La concentración de ciclesonida del presente invento es de un modo preferente de 0,01% p/p a 1% p/p, y de un modo particularmente preferente de 0,05% p/p a 0,5% p/p, en relación con la cantidad total de la composición.
Cualquier método para dispersar en un medio acuoso una sustancia insoluble en agua y/o una sustancia reducidamente soluble en agua, se puede usar para la producción de la composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida en el presente invento, del que un ejemplo específico es un método que usa un mezclador homogeneizador.
A la composición del presente invento se le pueden añadir, según sea necesario, conocidos antisépticos, agentes para controlar el pH, conservantes, tamponadores, colorantes, correctores del aroma y similares, con el fin de mejorar sus propiedades físicas, su aspecto o su olor, y características similares de la formulación. Ejemplos de antisépticos incluyen cloruro de benzalconio, ejemplos de agentes para controlar el pH incluyen ácido clorhídrico e hidróxido de sodio, ejemplos de conservantes incluyen ácido ascórbico, ejemplos de tamponadores incluyen ácido fosfórico y sus sales, ejemplos de colorantes incluyen el tinte rojo Red Dye nº 2, y ejemplos de correctores del aroma incluyen mentol.
De acuerdo con el presente invento, tal como se describe más arriba, se proporciona una composición farmacéutica acuosa de ciclesonida, que evita las variaciones en la concentración de ciclesonida durante la producción así como las disminuciones en la tasa de recuperación de ciclesonida, de una manera más eficaz que las composiciones farmacéuticas acuosas de la técnica anterior. Estos efectos conducen también a una calidad mejorada así como a un disminuido costo de producción, debido a la más alta tasa de recuperación.
Por lo tanto, el presente invento tiene una importancia extremadamente alta, en términos tanto de calidad como de economía, para la producción de composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida.
Ejemplos
Lo que sigue proporciona una explicación del presente invento a través de sus Ejemplos.
Se produjeron: la ciclesonida usada en el presente invento por Byk Gulden Co., la celulosa cristalina - carmelosa sódica por Asahi Chemical Industry (Avicel® RC-A591NF), la hidroxipropil-metil-celulosa 2910 por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd (TC-5RW® o Metrose 60SH-4000®), el Polysorbate 80 por Nippon Surfactant Co. Ltd, y el trioleato de sorbitán por Nikko Chemical Co. Ltd. Se usó como mezclador homogeneizador el ROBOMICS® fabricado por Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.
Ejemplo 1
Se prepararon composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida, que contenían los componentes seguidamente indicados, a una escala de 300 ml, por tratamiento con un mezclador homogeneizador. El tratamiento con un mezclador homogeneizador se realizó a 6.000 rpm durante 30 minutos.
Composición (1)
Ciclesonida 0,1% p/p
Celulosa cristalina – carmelosa sódica 1,7% p/p
Hidroxipropil-metil-celulosa 2910 (TC-5RW®) 0,01% p/p
Composición (2)
Ciclesonida 0,1% p/p
Celulosa cristalina – carmelosa sódica 1,7% p/p
Hidroxipropil-metil-celulosa 2910 (TC-5RW®) 0,1% p/p
Composición (3)
Ciclesonida 0,1% p/p
Celulosa cristalina – carmelosa sódica 1,7% p/p
Hidroxipropil-metil-celulosa 2910 (TC-5RW®) 1% p/p
Composición (4)
Ciclesonida 0,1% p/p
Celulosa cristalina – carmelosa sódica 1,7% p/p
Hidroxipropil-metil-celulosa 2910 (Metrose 60SH-4000®) 0,01% p/p
Composición (5)
Ciclesonida 0,1% p/p
Celulosa cristalina – carmelosa sódica 1,7% p/p
Hidroxipropil-metil-celulosa 2910 (Metrose 60SH-4000®) 0,1% p/p
Inmediatamente después del tratamiento de las composiciones 1 a 5 con el mezclador homogeneizador, las composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida se recogieron desde las partes superior e inferior del depósito de emulsionamiento, seguido por una cuantificación de las concentraciones de ciclesonida por HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento). El valor para la parte superior del depósito de emulsionamiento se calculó considerando que la concentración de ciclesonida en la parte inferior del depósito de emulsionamiento era de 100%.
Subsiguientemente, las concentraciones de ciclesonida de las composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida, recuperadas del depósito de emulsionamiento, se cuantificaron por HPLC, y se determinaron las tasas de recuperación de ciclesonida basándose en el valor teórico de la concentración de ciclesonida, como se calculó a partir de la cantidad cargada.
Esos valores se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo Comparativo 1
Se prepararon composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida, que contenían los componentes seguidamente indicados, a una escala de 300 ml, por tratamiento con un mezclador homogeneizador. El tratamiento con un mezclador homogeneizador se realizó a 6.000 rpm durante 30 minutos.
Composición (6)
Ciclesonida: 0,1% p/p
Celulosa cristalina - carmelosa sódica: 1,7% p/p
Polysorbate 80: 0,1% p/p
Composición (7)
Ciclesonida: 0,1% p/p
Celulosa cristalina - carmelosa sódica: 1,7% p/p
Trioleato de sorbitán: 0,1% p/p
Inmediatamente después del tratamiento de las composiciones 6 y 7 con el mezclador homogeneizador, las composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida se recogieron desde las partes superior e inferior del depósito de emulsionamiento, seguido por una cuantificación de las concentraciones de ciclesonida por HPLC. El valor para la parte superior del depósito de emulsionamiento se calculó considerando que la concentración de ciclesonida en la parte inferior del depósito de emulsionamiento era de 100%.
Subsiguientemente, las concentraciones de ciclesonida de las composiciones farmacéuticas acuosas de ciclesonida, recuperadas del depósito de emulsionamiento, se cuantificaron por HPLC, y se determinaron las tasas de recuperación de ciclesonida basándose en el valor teórico de la concentración de ciclesonida, como se calculó a partir de la cantidad cargada.
Esos valores se muestran en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
En el caso de las composiciones 2, 3 y 5, que contenían de 0,1 a 1% p/p de hidroxipropil-metil-celulosa 2910, las concentraciones de ciclesonida en el depósito de emulsionamiento, inmediatamente después del tratamiento con el mezclador homogeneizador, eran uniformes, y las tasas de recuperación eran casi de 100%. Además, en el caso de las composiciones 1 y 4, que contenían 0,01% p/p de hidroxipropil-metil-celulosa 2910, aunque las concentraciones de ciclesonida en el depósito de emulsionamiento, inmediatamente después del tratamiento con el mezclador homogeneizador, eran un poco no uniformes, las tasas de recuperación eran casi de 100%. En contraste, en el caso de la composición 6, que contenía 0,1% p/p de Polysorbate 80, la concentración de ciclesonida en la parte superior del depósito de emulsionamiento, inmediatamente después del tratamiento con el mezclador homogeneizador, era mayor en más de un 30% que en la parte inferior. Además, la tasa de recuperación disminuyó en aproximadamente un 20%. En el caso de la composición 7, que contenía 0,1% p/p de trioleato de sorbitán, las concentraciones de ciclesonida en el depósito de emulsionamiento, inmediatamente después del tratamiento con el mezclador homogeneizador, era mayor en más de un 40% que en la parte inferior, y la tasa de recuperación disminuyó en más de la mitad.
Basándose en estos resultados, se determinó que el uso de una composición que contenía hidroxipropil-metil-celulosa hizo posible evitar la variación en la concentración de ciclesonida durante la producción así como evitar una disminución en la tasa de recuperación de ciclesonida.

Claims (14)

1. Una composición farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida y una hidroxipropil-metil-celulosa, en la que dicha ciclesonida está dispersa en un medio acuoso en la forma de partículas sólidas.
2. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la concentración de dicha hidroxipropil-metil-celulosa es de desde 0,01% p/p hasta 30% p/p, en relación con la cantidad total de la composición.
3. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la concentración de dicha hidroxipropil-metil-celulosa es de desde 0,01% p/p hasta 5% p/p, en relación con la cantidad total de la composición.
4. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la concentración de dicha hidroxipropil-metil-celulosa es de desde 0,01% p/p hasta 1% p/p, en relación con la cantidad total de la composición.
5. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la concentración de dicha hidroxipropil-metil-celulosa es de desde 0,01% p/p hasta 0,5% p/p, en relación con la cantidad total de la composición.
6. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que adicionalmente contiene uno o más tipos de una sustancia insoluble en agua y/o de una sustancia reducidamente soluble en agua.
7. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha sustancia insoluble en agua y/o dicha sustancia reducidamente soluble en agua es una celulosa.
8. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicha celulosa es una celulosa cristalina.
9. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que adicionalmente contiene una sustancia polimérica soluble en agua.
10. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha sustancia polimérica soluble en agua es de uno o más tipos seleccionados entre el grupo que consta de un polietilen glicol, un alginato de propilen glicol, una pectina, una pectina con bajo grado de metoxilación, una goma guar, una goma arábiga, un carragenano, una metil-celulosa, una carboximetil-celulosa sódica, una goma de xantano y una hidroxipropil-celulosa.
11. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha sustancia polimérica soluble en agua es una carboximetil-celulosa sódica.
12. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha sustancia polimérica soluble en agua es un polietilen glicol.
13. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha sustancia polimérica soluble en agua es una hidroxipropil-celulosa.
14. Una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que está presente una combinación de una sustancia insoluble en agua y de una sustancia polimérica soluble en agua, que es una celulosa cristalina - carmelosa sódica.
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