ES2221859T3 - Composicion de compuestos biciclicos y procedimiento para su estabilizacion. - Google Patents
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Abstract
Una nueva composición consistente en un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): **(Fórmula)** donde: A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado salino, éter, éster o amida del mismo; X1 y X2 son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; V1 y V2 son átomos de carbono u oxígeno; W1 y W2 son **(Fórmula)** - donde R4 y R5 son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxialquilo C1-6, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi C1-6 al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo hidrocarbonado alifático C1-14 bivalente saturado o insaturado que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)); R2 es un residuo hidrocarbonado alifático C1-14 saturado o insaturado que está sin substituir o substituido con un átomo de halógeno o un grupo oxo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoiloxi C1-6, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, y R3 es un átomo de hidrógeno y un glicérido, y donde el arilo es fenilo, naftilo, tolilo o xililo no substituido o substituido.
Description
Composición de compuestos bicíclicos y
procedimiento para su estabilización.
La presente invención se relaciona con una nueva
composición consistente en un nuevo compuesto bicíclico y un
glicérido y con un método para estabilizar el compuesto bicíclico,
consistente en la etapa de mezclar el mismo con un glicérido.
Se han aplicado ampliamente los glicéridos en el
ámbito médico y éstos son útiles como alimentación inmediata o como
agentes enteroprotectores
(JP-A-4-210631).
Además, son también útiles como solventes para diversos compuestos
farmacéuticamente activos, tales como vitaminas D activas, diazepam,
derivados de tiazol, prostaglandinas o flavonoides; como diluyentes
para una preparación en cápsulas; como vehículos de colirios, y como
agentes estabilizantes
(JP-A-53-50141,
JP-A-53-75320,
EE.UU. 4.248.867,
JP-A-55-136219,
EE.UU. 4.247.702,
JP-A-59-137413,
JP-A-02-204417,
JP-A-04-46122,
EE.UU. 5.411.952, EE.UU. 5.474.979 y EE.UU. 5.981.607).
Sin embargo, el estado de la técnica no dice nada
sobre el efecto de los glicéridos sobre los nuevos compuestos
bicíclicos farmacéuticamente activos.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar una nueva composición consistente en un determinado
compuesto bicíclico que tiene actividad farmacológica y un
glicérido y un método para estabilizar el compuesto bicíclico
mezclándolo con un glicérido.
Este inventor estudió con el fin de mejorar la
estabilidad de un nuevo compuesto bicíclico y vio que una
composición consistente en el compuesto bicíclico y un glicérido
puede conseguir el objetivo anterior.
En consecuencia, la presente invención
proporciona una nueva composición consistente en un compuesto
bicíclico representado por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un
derivado salino, éter, éster o amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
V_{1} y V_{2} son átomos de carbono u
oxígeno;
W_{1} y W_{2} son
- -
- donde R_{4} y R_{5} son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que R_{4} y R_{5} no sean hidroxi o alcoxi C_{1-6} al mismo tiempo;
Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o
nitrógeno;
- \quad
- R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} bivalente saturado o insaturado que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s));
- \quad
- R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} saturado o insaturado que está sin substituir o substituido con un átomo de halógeno o un grupo oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substitui-do(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, y
R_{3} es un átomo de hidrógeno y un
glicérido,
y donde el arilo es fenilo,
naftilo, tolilo o xililo no substituido o
substituido;
y un método para estabilizar el
compuesto bicíclico antes especificado disolviendo dicho compuesto
en un
glicérido.
En la fórmula (I) anterior, el término
"insaturado" en las definiciones de R_{1} y R_{2} pretende
incluir al menos uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que
están presentes aislados, por separado o seriadamente entre los
átomos de carbono de las cadenas principales y/o laterales. Según
la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones
seriadas es representado indicando el número menor de las dos
posiciones y un enlace insaturado entre dos posiciones distales es
representado indicando ambas posiciones.
El término "hidrocarburo alifático inferior o
medio" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena
lateral, son preferibles de 1 a 3 átomos de carbono) y,
preferiblemente, de 1 a 10, especialmente de 2 a 8, átomos de
carbono para R_{1} y de 1 a 10, especialmente de 1 a 8, átomos de
carbono para R_{2}.
El término "átomo de halógeno" cubre flúor,
cloro, bromo y yodo. Es particularmente preferible un átomo de
flúor.
El término "inferior" a lo largo de la
descripción pretende incluir un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, a menos que se especifique en contrario.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo y hexilo.
t-butilo, pentilo y hexilo.
El término "alcoxi inferior" se refiere a un
grupo alquil inferior-O, donde el alquilo inferior
es como se ha definido antes.
El término "hidroxialquilo inferior" se
refiere a un alquilo inferior según se ha definido antes que está
substituido con al menos un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y
1-metil-1-hidroxietilo.
El término "alcanoiloxi inferior" se refiere
a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, donde
RCO es un grupo acilo formado por oxidación de un grupo alquilo
inferior como se ha definido antes, tal como acetilo.
El término "cicloalquilo inferior" se
refiere a un grupo cíclico formado por ciclación de un grupo alquilo
inferior según se ha definido antes, pero que contiene tres o más
átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquiloxi inferior" se
refiere a un grupo cicloalquil inferior-O-, donde el
cicloalquilo inferior es como se ha definido antes.
El término "arilo" puede incluir anillos
hidrocarbonados aromáticos sin substituir o substituidos
(preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo fenilo, naftilo,
tolilo y xililo. Son ejemplos de los substituyentes un átomo de
halógeno y haloalquilo inferior, donde el átomo de halógeno y el
alquilo inferior son como se ha definido antes.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo
representado por la fórmula ArO-, donde Ar es arilo según se ha
definido anteriormente.
El término "grupo heterocíclico" puede
incluir un grupo heterocíclico de mono- a tricíclico,
preferiblemente monocíclico, que es un anillo de 5 a 14,
preferiblemente de 5 a 10 miembros, que tiene un átomo de carbono
eventualmente substituido y de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3, de 1
ó 2 tipos de heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno,
un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Como ejemplos del grupo
heterocíclico se incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo,
pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo,
2-imidazolinilo, imidazolidinilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino,
piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo,
isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzotiazolilo y
fenotiazinilo. Como ejemplos del substituyente en este caso se
incluyen halógeno y un grupo alquilo inferior substituido con
halógeno, donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior
son como se ha descrito anteriormente.
El término "grupo
heterocíclico-oxi" significa un grupo
representado por la fórmula HcO-, donde Hc es un grupo heterocíclico
como se ha descrito anteriormente.
El término "derivado funcional" de A
significa sales (preferiblemente sales farmacéuticamente
aceptables), éteres, ésteres y amidas.
Como "sales farmacéuticamente aceptables"
adecuadas se incluyen sales no tóxicas usadas convencionalmente, por
ejemplo una sal con una base inorgánica, tal como una sal de metal
alcalino (tal como una sal sódica y una sal potásica), una sal de
metal alcalinotérreo (tal como una sal cálcica y una sal magnésica)
y una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo
una sal de amina (tal como una sal de metilamina, una sal de
dimetilamina, una sal de ciclohexilamina, una sal de bencilamina,
una sal de piperidina, una sal de etilendiamina, una sal de
etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina,
una sal de
tris(hidroximetil-amino)etano, una sal
de monometilmonoetanolamina, una sal de procaína y una sal de
cafeína), una sal con un aminoácido básico (tal como una sal de
arginina y una sal de lisina), una sal de tetraalquilamonio y
similares. Estas sales pueden ser preparadas por un procedimiento
convencional, por ejemplo a partir del ácido y de la base
correspondiente o por intercambio salino.
Como ejemplos de los éteres se incluyen éteres de
alquilo, por ejemplo éteres de alquilo inferior, como éter metílico,
éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico,
éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico y
éter 1-ciclopropiletílico, y éteres de alquilo medio
o superior, tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter
laurílico y éter cetílico; éteres insaturados, tales como éter
oleílico y éter linolenílico; éteres de alquenilo inferior, tales
como éter vinílico y éter alílico; éteres de alquinilo inferior,
tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres de
hidroxialquilo inferior, tales como éter hidroxietílico y éter
hidroxiisopropílico; éteres de alcoxi
inferior-alquilo inferior, tales como éter
metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres de
arilo eventualmente substituidos, tales como éter fenílico, éter
tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico,
éter 3,4-dimetoxifenílico y éter benzamidofenílico,
y éteres de aril-alquilo inferior, tales como éter
bencílico, éter tritílico y éter benzhidrílico.
Como ejemplos de los ésteres se incluyen ésteres
alifáticos, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, tales como
éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico,
éster butílico, éster isobutílico, éster
t-butílico, éster pentílico y éster
1-ciclopropiletílico; ésteres de alquenilo inferior,
tales como éster vinílico y éster alílico; ésteres de alquinilo
inferior, tales como éster etinílico y éster propinílico; ésteres
de hidroxialquilo inferior, tales como éster hidroxietílico;
ésteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales
como éster metoximetílico y éster 1-metoxietílico;
ésteres de arilo eventualmente substituidos, tales como, por
ejemplo, éster fenílico, éster tosílico, éster
t-butilfenílico, éster salicílico, éster
3,4-dimetoxifenílico y éster benzamidofenílico, y
ésteres de arilo-alquilo inferior, tales como éster
bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. Son ejemplos de
las amidas las mono- o dialquil(inferior)amidas, tales
como metilamida, etilamida y dimetilamida; arilamidas, tales como
anilida y toluidida, y alquil- o arilsulfonilamidas, tales como
metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida.
Preferiblemente A es -COOH, -CH_{2}OH o sus
sales, ésteres, éteres o amidas farmacéuticamente aceptables.
Una combinación preferida de X_{1} y X_{2} es
aquélla en la que al menos uno de X_{1} y X_{2} es un átomo de
halógeno y, más preferiblemente, ambos son átomos de halógeno,
especialmente átomos de flúor.
Preferiblemente, W_{1} es =O o, cuando uno de
R_{4} y R_{5} es hidrógeno, el otro es hidroxi.
Un W_{2} preferido es cuando R_{4} y R_{5}
son ambos átomos de hidrógeno.
Preferiblemente, Z es un átomo de oxígeno.
Preferiblemente, R_{1} es un residuo
hidrocarbonado alifático inferior-medio bivalente
saturado o insaturado no substituido. Puede tener preferiblemente
1-10 átomos de carbono, más preferiblemente
2-8 átomos de carbono.
Como ejemplos de R_{1} se incluyen, por
ejemplo, los grupos siguientes:
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}(CH_{3})-CH_{2}-.
Preferiblemente, R_{2} es un residuo
hidrocarbonado alifático inferior-medio bivalente
saturado o insaturado. Puede preferiblemente tener
1-10 átomos de carbono, más preferiblemente
1-8 átomos de carbono.
R_{3} es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos bicíclicos incluyen no sólo los
compuestos representados por la anterior fórmula (I), sino también
sus isómeros ópticos, isómeros estéricos e isómeros
tautoméricos.
Se sabe que un compuesto bicíclico que tiene la
fórmula mostrada a continuación (Tautómero II) puede estar en
equilibrio con su isómero tautomérico, el compuesto
13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina
(Tautómero I) (Patente EE.UU. 5.166.174, Patente EE.UU. 5.225.439,
Patente EE.UU. 5.284.858, Patente EE.UU. 5.380.709, Patente EE.UU.
5.428.062 y Patente EE.UU. 5.886.034, aquí incorporadas a modo de
referencia).
Tautómero
I
Tautómero
II
Sin embargo, se ha descubierto que, en ausencia
de agua, los compuestos tautoméricos anteriores existen
predominantemente en forma del compuesto bicíclico. En medios
acuosos, se cree que se producen enlaces de hidrógeno entre la
molécula de agua y, por ejemplo, el grupo ceto de la cadena
hidrocarbonada, impidiendo así la formación de anillos bicíclicos.
Además, se cree que el(los) átomo(s) de halógeno de
X_{1} y/o X_{2} promueve(n) la formación de anillos
bicíclicos, tales como los compuestos 1 ó 2 que se dan a
continuación. Las estructuras bicíclicas/monocíclicas, por ejemplo,
pueden estar presentes en una proporción de 6:1 en D_{2}O, de
10:1 en CD_{3}OD-D_{2}O y de 96:4 en CDCl_{3}.
En consecuencia, una realización preferida de la presente invención
es la composición en la cual la forma bicíclica está presente en
una proporción de bicíclica/monocíclica de al menos 50:50,
preferiblemente de 90:10, o incluso mayor, hasta substancialmente
la totalidad del compuesto en forma bicíclica; un 100% de compuesto
bicíclico queda dentro de esta invención.
Una realización preferida del compuesto incluye
los Compuestos 1 y 2 mostrados a continuación:
Compuesto
1
Compuesto
2
Los compuestos poseen algunas actividades
farmacológicas, tales como la broncodilatación.
El compuesto bicíclico antes descrito puede ser
preparado según el procedimiento general indicado a
continuación:
Preparación de
7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato
de isopropilo y de
7-[(1S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato
de isopropilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de piridina (0,77 g) y
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3,3-etilendioxidecil)ciclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (1) (4,05 g) en diclorometano, se añadió una solución
de cloruro de tosilo (1,86 g) en diclorometano a 0ºC y se agitó
durante 2 días a temperatura. Durante la reacción se añadieron el
cloruro de tosilo (5,58 g) y la piridina (2,31 g) cada uno en tres
porciones. Después de las operaciones habituales, se cromatografió
el residuo en gel de sílice, para obtener
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (2). Rendimiento: 3,45 g, 64,1%.
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Se oxidó
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentil]-hept-5-enoato
de isopropilo (2) (1,72 g) en acetona a una temperatura de -40ºC a
-20ºC con reactivo de Jones durante 4 horas. Después de las
operaciones habituales, se pasó el producto bruto a través de una
almohadilla de gel de sílice con
n-hexano/acetato de etilo (3,5/1). Se volvió a cromatografiar el producto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1). Se obtuvo (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3). Rendimiento: 0,81 g, 64,6%.
n-hexano/acetato de etilo (3,5/1). Se volvió a cromatografiar el producto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1). Se obtuvo (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3). Rendimiento: 0,81 g, 64,6%.
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Se disolvieron
(Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato
de isopropilo (3) (0,81 g) y benzofenona en metanol. Bajo una
atmósfera de argón, se irradió la solución con una lámpara de
mercurio de alta presión de 300 W durante 4 horas y 40 minutos.
Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el producto
bruto en gel de sílice (n-hexano/-acetato de etilo
= 3/2), para obtener
7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]-hept-5-enoato
de isopropilo (4). Rendimiento: 0,41 g, 47%.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (4) (0,21 g) y piridina (0,07 g) en diclorometano. Se
añadió a esta solución cloruro de tosilo (0,17 g) a 0ºC y se agitó
la mezcla durante 72 horas. Después de las operaciones habituales,
se cromatografió el producto bruto en gel de sílice para obtener
7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluensulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (5). Rendimiento: 0,25 g, 89%.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluensulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (5) (0,25 g) en acetona y se añadió yoduro de sodio
(0,12 g). Se sometió la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se añadió
yoduro de sodio (0,097 g) a la mezcla y se sometió la mezcla a
reflujo durante 80 minutos más. Después de las operaciones
habituales, se cromatografió el producto bruto en gel de sílice
(n-hexano/acetato de etilo = 5/1), para obtener
7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-yodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (6). Rendimiento: 0,16 g, 68%.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-yodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (6) (0,16 g) en un solvente mixto de ácido
acético/agua/tetrahidrofurano (3/1/1). Se agitó la mezcla durante 20
horas a temperatura ambiente y durante 2,5 horas a 50ºC. Tras la
evaporación del solvente, se cromatografió el residuo obtenido en
gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1),
para obtener
7-[(1R,2R,3R)-3-yodometil-5-oxo-2-(3-oxodecil)ciclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (7). Rendimiento: 0,13 g, 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
7-[(1R,2R,3R)-3-yodometil-2-(3-oxodecil)-5-oxociclopentil]hept-5-enoato
de isopropilo (7)
(0,0574 g) y dicloruro de zirconoceno en tetrahidrofurano. Se sonicó la mezcla bajo una corriente de argón para purgar el aire de la mezcla. Se añadió a la mezcla yoduro de samario en tetrahidrofurano (0,1 M, 2,1 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió luego ácido clorhídrico (0,1 M, 1 ml). Después de las operaciones habituales, se cromatografió el producto bruto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1). Se obtuvieron dos productos bicíclicos, uno más polar (8a) y su epímero menos polar (8b), y el material de partida (7), como sigue:
(0,0574 g) y dicloruro de zirconoceno en tetrahidrofurano. Se sonicó la mezcla bajo una corriente de argón para purgar el aire de la mezcla. Se añadió a la mezcla yoduro de samario en tetrahidrofurano (0,1 M, 2,1 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió luego ácido clorhídrico (0,1 M, 1 ml). Después de las operaciones habituales, se cromatografió el producto bruto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1). Se obtuvieron dos productos bicíclicos, uno más polar (8a) y su epímero menos polar (8b), y el material de partida (7), como sigue:
7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato
de isopropilo (8a) y
7-[(1S,3R,6S,
7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b): Rendimiento de 8(a): 5,1 mg; rendimiento de 8(b): 7,2 mg. Recuperación del material de partida (7): 26,7 mg.
7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b): Rendimiento de 8(a): 5,1 mg; rendimiento de 8(b): 7,2 mg. Recuperación del material de partida (7): 26,7 mg.
A continuación, se representa una síntesis
teórica para el compuesto representado por la Fórmula (I), donde Z
es un átomo de azufre y W_{1} es un grupo -OH:
\newpage
Se representa a continuación una síntesis teórica
para un compuesto representado por la Fórmula (I) donde Z es un
átomo de azufre y W_{1} es ceto:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se representa a continuación una síntesis teórica
para un compuesto representado por la Fórmula (I) donde Z es un
átomo de azufre, W_{1} es ceto y X_{1} y X_{2} son átomos de
flúor:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se representa a continuación una síntesis teórica
para un compuesto representado por la Fórmula (I) donde Z es un
átomo de nitrógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se representa a continuación otra síntesis
teórica de un compuesto representado por la Fórmula (I) donde Z es
un átomo de nitrógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
Las preparaciones de la presente invención no
están concebidas para limitarla y se pueden emplear medios adecuados
de protección, oxidación, reducción y similares.
La composición de la presente invención consiste
en el compuesto bicíclico antes descrito y un glicérido. Como
ejemplos del glicérido usado en la presente invención, se incluyen
un glicérido de un ácido graso saturado o insaturado, que puede
tener una cadena ramificada. El ácido graso preferido es un ácido
graso de cadena media o de cadena superior de al menos 6,
preferiblemente de 6 a 24, átomos de carbono, por ejemplo ácido
caproico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido
láurico (C12), ácido mirístico (C14), ácido palmítico (C16), ácido
palmitoleico (C16), ácido esteárico (C18), ácido oleico (C18),
ácido linoleico (C18), ácido linolénico (C18), ácido ricinoleico
(C18) y ácido araquídico (C20).
Además, se pueden usar 2 ó más glicéridos como
mezcla.
Son ejemplos de la mezcla de glicéridos una
mezcla de triglicérido del ácido caprílico y de triglicérido del
ácido cáprico, aceites vegetales tales como el aceite de ricino, el
aceite de maíz, el aceite de oliva, el aceite de sésamo, el aceite
de colza, el aceite para ensaladas, el aceite de semillas de
algodón, el aceite de camelia, el aceite de cacahuete, el aceite de
palma y el aceite de girasol.
La composición de la presente invención puede ser
generalmente preparada disolviendo o mezclando el compuesto
bicíclico antes descrito en el glicérido. Cuando es difícil
disolver el compuesto bicíclico directamente en el glicérido, se
puede disolver cada uno de ellos en un solvente en el que ambos sean
solubles, respectivamente, y luego se pueden combinar las
soluciones. En esta realización, se puede eliminar el solvente a
vacío.
Según la presente invención, la cantidad del
glicérido en relación a la del compuesto bicíclico no está limitada,
en la medida en que se consiga el objeto de la invención, es decir,
la estabilización del compuesto bicíclico. En general, se pueden
emplear 1-5.000.000 partes en peso, preferiblemente
5-1.000.000 partes en peso y, más preferiblemente,
10-500.000 partes en peso del glicérido por parte en
peso del compuesto bicíclico.
La composición de la presente invención puede
contener otro solvente oleoso. Como ejemplos de otros solventes
oleosos, se pueden incluir aceites minerales, tales como parafina
líquida y parafina líquida ligera, tocoferol y similares.
La proporción de los glicéridos con respecto al
otro solvente oleoso no está limitada. Los glicéridos pueden estar
presentes en una cantidad que mejore al menos la estabilidad de la
composición bicíclica de la presente invención. La proporción de
los glicéridos en el solvente oleoso total es de al menos el 1% v/v,
preferiblemente no más del 5% v/v.
En una realización preferida, la composición de
la presente invención está substancialmente libre de agua. El
término "substancialmente libre de agua" significa que la
composición no contiene agua intencionadamente añadida. Se entiende
que muchos materiales contienen agua, que, o bien es captada de la
atmósfera, o bien está presente como complejo de coordinación en su
estado normal. Puede haber presencia de agua captada por materiales
higroscópicos o presente como hidrato en las composiciones de esta
realización. Según esta realización, cualquier agua que esté
presente en la composición no debe estar presente en cantidades
tales que el agua tenga un efecto deletéreo sobre la composición de
la presente invención.
La composición de la presente invención puede
contener también aditivos fisiológicamente aceptables que no
produzcan efectos adversos sobre la estabilidad del compuesto de
fórmula (I). Entre los aditivos que se pueden emplear en la
presente invención, se incluyen, aunque sin limitación, excipientes,
diluyentes, rellenantes, solventes, lubricantes, adyuvantes,
ligantes, desintegrantes, revestimientos, agentes encapsulantes,
bases para ungüentos, bases para supositorios, aerosoles, emulsores,
agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes incrementadores
de la viscosidad, agentes isotónicos, tampones, agentes
analgésicos, conservantes, antioxidantes, correctores, sabores,
colorantes y agentes funcionales, tales como ciclodextrina, y
polímeros biológicamente degradables. Los detalles de los aditivos
pueden ser seleccionados entre los descritos en cualquiera de los
libros de texto generales del ámbito farmacéutico. Además, la
composición de la presente invención puede contener también otro
ingrediente farmacéuticamente activo.
La composición de la presente invención puede ser
formulada de un modo convencional. Puede estar en una forma adecuada
para administración oral, mediante supositorio o inyección o para
administración tópica, tal como mediante colirios o ungüentos.
Especialmente, son preferibles composiciones adecuadas para
administración oral, tales como composiciones encapsuladas, y
composiciones adecuadas para administración tópica, tales como
colirios.
La presente invención será explicada con más
detalle por medio de los ejemplos siguientes.
Se disolvieron los compuestos 1 y 2 antes
descritos en el triglicérido de ácido graso de cadena media
(TCM)^{3)} en la cantidad que se muestra en la siguiente
Tabla 1, respectivamente. Se puso cada una de las soluciones en un
recipiente hecho de vidrio verde y se guardó a 40ºC. Se determinó
el curso temporal del contenido de los compuestos 1 y 2 en las
soluciones por el método de HPLC. El triglicérido de ácido graso de
cadena media aquí empleado era una mezcla de triglicérido de ácido
caprílico y triglicérido de ácido cáprico (85:15). Al mismo tiempo,
se puso cada uno de los compuestos 1 y 2 por sí solos (sin
disolverlos en el solvente) en el recipiente anterior y se guardó
éste a 40ºC para disponer de un estudio control.
(1) En ausencia de solvente, se determinó el
contenido del compuesto como sigue (método de HPLC).
Se pesaron con precisión aproximadamente 0,025 g
de cada uno de los compuestos 1 y 2 guardados y de los compuestos 1
y 2 patrón y se añadieron alícuotas exactamente de 5 ml de una
solución de patrón interno a los compuestos pesados respectivos. Se
obtuvieron entonces las preparaciones de ensayo y estándar
añadiendo acetonitrilo (grado de cromatografía líquida), para
obtener la cantidad total precisa de 10 ml de cada una. Se cargaron
10 \mul de cada una de las preparaciones de ensayo y estándar en
el cromatógrafo líquido y se determinó el contenido del compuesto
por el método del patrón interno con una curva de calibración de un
punto.
Contenido \
(%) = \frac{Q_{T}}{Q_{S}} \ x \ W_{s} \ x \
\frac{100}{W_{T}}
\newpage
W_{s}: Cantidad del compuesto en la preparación
estándar (mg).
W_{T}: Cantidad del compuesto 1 ó 2 en la
preparación de ensayo.
Q_{S}: Razón de áreas pico del compuesto en la
preparación estándar con respecto al patrón interno.
Q_{T}: Razón de áreas pico del compuesto en la
preparación de ensayo con respecto al patrón interno.
Detector: Espectrofotómetro de absorción
ultravioleta (longitud de onda: 294 nm).
Columna: Un tubo inoxidable que tiene
aproximadamente 5 mm de diámetro interno y aproximadamente 25 cm de
longitud, empaquetado con 5 \mum de gel de octadecilsililsílice
para cromatógrafo líquido.
Temperatura de la columna: Estable a alrededor de
35ºC.
Fase móvil: Solución mixta de acetonitrilo (grado
de cromatografía líquida)/acetato de sodio acuoso (0,01
mol/l)/
ácido acético glacial (800:200:1).
ácido acético glacial (800:200:1).
(2) En presencia de solvente, se determinó el
contenido del compuesto como sigue (método de HPLC).
En base al valor expresado en la Tabla 1, se pesó
con precisión una cantidad de la solución correspondiente a
\hbox{36 \mu g} del compuesto 1 ó 2. Se añadió
exactamente 1,0 ml de una solución de patrón interno y se añadió
luego acetato de etilo (grado de cromatografía líquida), para
obtener una cantidad total de 10 ml de cada. Se concentró 0,1 ml de
cada solución a vacío a sequedad, para obtener la preparación de
ensayo.
Se pesaron con precisión 18 mg de cada uno de los
compuestos patrón respectivos y se mezclaron con acetato de etilo
(grado de cromatografía líquida), para obtener una cantidad total
exacta de 50 ml de cada. Se midieron 1,0 ml de la solución y 10,0
ml de la solución de patrón interno con precisión y se mezclaron con
acetato de etilo (grado de cromatografía líquida), para obtener una
cantidad total de 100 ml de cada. Se concentró a vacío 0,1 ml de
cada solución a sequedad, para obtener la preparación estándar.
Se añadieron a las preparaciones de ensayo y
estándar 0,1 ml de reactivo de marcaje fluorescente y 0,85 ml de
catalizador de marcaje fluorescente, respectivamente, y se agitó la
mezcla y se le hizo reaccionar a temperatura ambiente durante más
de 30 minutos. Se añadieron alícuotas de 0,05 ml de acetonitrilo
(grado de cromatografía líquida) que contenía un 2% de ácido acético
a las mezclas de reacción respectivas, se agitó y se dejó luego
reposar durante más de 30 minutos, para obtener las soluciones de
ensayo y estándar.
Se cargaron 10 \mul de cada una de las
soluciones de ensayo y estándar en el cromatógrafo líquido y se
determinó el contenido de los compuestos respectivos por el método
del patrón interno con una curva de calibración de un punto.
Contenido \
(%) = \frac{Q_{T}}{Q_{S}} \ x \ W_{s} \ x \
\frac{100}{18}
W_{s}: Cantidad del compuesto en la preparación
estándar (mg).
Q_{S}: Razón de áreas pico del compuesto en la
preparación estándar con respecto al patrón interno.
Q_{T}: Razón de áreas pico del compuesto en la
preparación de ensayo con respecto al patrón interno.
Detector: Espectrofotómetro fluorescente
(longitud de onda de excitación 259 nm, longitud de onda
fluorescente 394 nm).
Columna: Un tubo inoxidable que tiene
aproximadamente 5 mm de diámetro interno y aproximadamente 25 cm de
longitud, empaquetado con 5 \mum de gel de octadecilsililsílice
para cromatógrafo líquido.
Temperatura de la columna: Estable a alrededor de
35ºC.
Fase móvil: Solución mixta de acetonitrilo (grado
de cromatografía líquida)/metanol (grado de cromatografía
líquida)/acetato de sodio acuoso (0,05 mol/l) (4:11:5).
En la siguiente Tabla 1 se muestran los
resultados.
Por los resultados mostrados en la Tabla 1, se
vio que la estabilidad de los compuestos 1 y 2 mejoraba
significativamente mezclándolos con el glicérido según la presente
invención.
Se disolvió el compuesto antes descrito en
diversos solventes en la cantidad mostrada en la siguiente Tabla 2,
respectivamente. Se puso cada una de las soluciones en un
recipiente hecho de polietileno de baja densidad ("LDPE"),
vidrio verde o acero inoxidable y se guardaron a 40ºC. Se determinó
el contenido del compuesto 1 en las soluciones después de cuatro
semanas por el método de HPLC según el punto (2) antes descrito del
Ejemplo 1, excepto por la utilización de la composición mostrada en
la siguiente Tabla 2.
En la siguiente Tabla 2, se muestran los
resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Por los resultados mostrados en la Tabla 2, se
vio que la estabilidad del compuesto 1 mejoraba significativamente
mezclándolo con el glicérido según la presente invención.
Se disolvió el compuesto 1 antes descrito en
diversas proporciones de TCM a aceite mineral en las cantidades
mostradas en la Tabla 3 siguiente, respectivamente. Se puso cada una
de las soluciones en un recipiente de LDPE y se guardaron a 40ºC.
Se determinó el contenido del compuesto en las soluciones después de
cuatro semanas por el método de HPLC según el punto (2) antes
descrito del Ejemplo 1, excepto por la utilización de la composición
mostrada en la siguiente Tabla 3.
Por los resultados mostrados en la Tabla 3, se
vio que la estabilidad del compuesto 1 mejoraba significativamente
mezclándolo con la mezcla de glicérido y otro solvente oleoso según
la presente invención.
Ejemplo de formulación
1
Se disolvieron 50 \mug de compuesto 1 en TCM
para obtener una cantidad total de 100 mg y se rellenó con ello una
cápsula del modo convencional, para obtener una forma de
cápsula.
Ejemplo de formulación
2
Se disolvieron 2,5 \mug de compuesto 1 en
TCM/aceite mineral (20:80), para obtener un volumen total de 5 ml.
Se introdujo la solución en un recipiente de colirio, para obtener
una composición de colirio.
Claims (22)
1. Una nueva composición consistente en un
compuesto bicíclico representado por la fórmula (I):
donde:
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un
derivado salino, éter, éster o amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
V_{1} y V_{2} son átomos de carbono u
oxígeno;
W_{1} y W_{2} son
- -
- donde R_{4} y R_{5} son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que R_{4} y R_{5} no sean hidroxi o alcoxi C_{1-6} al mismo tiempo;
Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o
nitrógeno;
- \quad
- R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} bivalente saturado o insaturado que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s));
- \quad
- R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} saturado o insaturado que está sin substituir o substituido con un átomo de halógeno o un grupo oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substitui-do(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, y
R_{3} es un átomo de hidrógeno y un
glicérido,
y donde el arilo es fenilo,
naftilo, tolilo o xililo no substituido o
substituido.
2. La composición de la reivindicación 1, donde
el compuesto bicíclico es el compuesto de fórmula (I) donde:
A es -COOH o un derivado salino, éter, éster o
amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son átomos de halógeno;
W_{1} es =O o, cuando uno de R_{4} y R_{5}
es hidrógeno, el otro es hidroxi;
W_{2} es cuando R_{4} y R_{5} son ambos
átomos de hidrógeno;
Z es un átomo de oxígeno;
R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático
C_{1-14} bivalente saturado o insaturado no
substituido;
R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático
C_{1-14} saturado o insaturado no substituido,
y
R_{3} es un átomo de hidrógeno.
3. La composición de la reivindicación 1, donde
el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene
6-24 átomos de carbono.
4. La composición de la reivindicación 3, donde
el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene
6-20 átomos de carbono.
5. La composición de la reivindicación 1, donde
el glicérido es una mezcla de dos o más glicéridos.
6. La composición de la reivindicación 1, donde
el glicérido está mezclado con otro solvente oleoso.
7. La composición de la reivindicación 6, donde
dicho otro solvente oleoso es aceite mineral.
8. La composición de la reivindicación 1, que
está en una forma de dosificación adecuada para administración
oral.
9. La composición de la reivindicación 8, que
está formulada como una cápsula.
10. La composición de la reivindicación 1, que
está en una forma de dosificación adecuada para administración
tópica.
11. La composición de la reivindicación 10, que
está formulada como colirio.
12. Un método para estabilizar un compuesto
bicíclico representado por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un
derivado salino, éter, éster o amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
V_{1} y V_{2} son átomos de carbono u
oxígeno;
W_{1} y W_{2} son
- -
- donde R_{4} y R_{5} son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que R_{4} y R_{5} no sean hidroxi o alcoxi C_{1-6} al mismo tiempo;
Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o
nitrógeno;
- \quad
- R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} bivalente saturado o insaturado que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s));
- \quad
- R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} saturado o insaturado que está sin substituir o substituido con un átomo de halógeno o un grupo oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substitui-do(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, y
R_{3} es un átomo de hidrógeno,
y donde el arilo es fenilo,
naftilo, tolilo o xililo no substituido o
substituido,
consistente en la etapa de mezclar
el mismo con un
glicérido.
13. El método de la reivindicación 12, donde
dicho compuesto bicíclico es el compuesto de fórmula (I) en el
cual:
A es -COOH o un derivado salino, éter, éster o
amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son átomos de halógeno;
W_{1} es =O o, cuando uno de R_{4} y R_{5}
es hidrógeno, el otro es hidroxi;
W_{2} es cuando R_{4} y R_{5} son ambos
átomos de hidrógeno;
Z es un átomo de oxígeno;
R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático
C_{1-14} bivalente saturado o insaturado no
substituido;
R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático
C_{1-14} saturado o insaturado no substituido,
y
R_{3} es un átomo de hidrógeno.
14. El método de la reivindicación 12, donde el
glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene
6-24 átomos de carbono.
15. El método de la reivindicación 14, donde el
glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene
6-20 átomos de carbono.
16. El método de la reivindicación 12, donde el
glicérido es una mezcla de dos o más glicéridos.
17. El método de la reivindicación 12, donde el
glicérido está mezclado con otro solvente oleoso.
18. El método de la reivindicación 17, donde
dicho otro solvente oleoso es aceite mineral.
19. El método de la reivindicación 12, que está
en una forma de dosificación adecuada para administración oral.
20. El método de la reivindicación 19, que está
formulada como una cápsula.
21. El método de la reivindicación 12, que está
en una forma de dosificación adecuada para administración
tópica.
22. El método de la reivindicación 21, que está
formulada como colirio.
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