CZ303625B6

CZ303625B6 - Stabilní farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu a acyglycerol, bicyklická sloucenina, zpusob stabilizace bicyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu

Info

Publication number: CZ303625B6
Application number: CZ20021037A
Authority: CZ
Inventors: Ueno@Ryuji; Habe@Tsuyoshi
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2013-01-16
Also published as: US6583174B1; US20120095090A1; ES2309410T3; AU2004242503B2; AU2004242503C1; AR026046A1; WO2001027099A2; HK1045693B; CN1268623C; KR100830061B1; IL148803A0; HUP0203746A2; EP1426361B2; NZ518020A; RU2695274C3; EP1426361B1; AU2004242503A1; US20080255227A1; BR0014869A; ATE267189T1

Abstract

Stabilní farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu obecného vzorce I a acylglycerol, bicyklická sloucenina a zpusob stabilizace této slouceniny a dále farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu. Výhodnými slouceninami vzorce I jsou 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluorpentyl)-3-hydroxy-2-oxabicyklo[4,3,0]nonan-8-on-7-yl]heptanová kyselina vzorce 1 a 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-difluor-3-methylpentyl]-3-hydroxy-2-oxabicyklo[4,3,0]nonan-8-on-7-yl]heptanová kyselina vzorce 2.

Description

Stabilní farmaceutický prostředek obsahující bicyklíckou sloučeninu a acylglycerol, hicyklická sloučenina, způsob stabilizace bicyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu

Oblast techniky

Vynález se vztahuje k novému stabilnímu prostředku obsahujícímu novou bicyklickou sloučeninu a acylglycerol a dále ke způsob stabilizace bicyklické sloučeniny zahrnující krok smísení této io sloučeniny s acylglycerolem.

Dosavadní stav techniky is Acylglyceroly jsou široce využívány v medicíně a užívají se dále také přímo pro účely výživy, či jako enteroprotektivní činidla (JP-A 4-210631). Kromě toho se acylglyceroly využívají také pro rozpouštění různých farmaceuticky aktivních sloučenin, jako jsou vitamíny skupiny D, diazepam, thiazolové deriváty, prostaglandiny nebo flavonoidy, jako rozpouštědlo pro přípravu kapslí, jako nosič pro oční kapky, jako stabilizační činidlo (JP-A 53-50141, JP-A 53-75320, patent

US 4 248 867, JP-A 55-136219, patent US 4 247 702, JP-A 59-137413, JP-A 02-204417, JPA 04 46122, patent US 4 247 702, JP-A 59-137413, JP-A 02-204417, JP-A 04-46122, patent US 5 411 952, patent US 5 474 979 a patent US 5 981 607).

Avšak ani jedno z těchto uvedených užití nepopisuje vliv acylglycerolů na nové farmaceuticky aktivní bicyklické sloučeniny.

Podstata vynálezu

Podstatou předloženého vynálezu je nový stabilní prostředek obsahující určitou bicyklickou sloučeninu mající farmakologickou aktivitu a acylglycerol a dále způsob stabilizace bicyklické sloučeniny pomocí smísení této sloučeniny s acylglycerolem.

Další podstatou předkládaného vynálezu je příprava nové sloučeniny mající farmakologickou aktivitu.

Vynález se zabývá studiem vylepšení stability nové bicyklické sloučeniny, kdy bylo shledáno, že výše uvedený prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu a acylglycerol splňuje tyto na ni kladené nároky.

Proto tedy předkládaný vynález popisuje nový stabilní farmaceutický prostředek obsahující bicyklickou sloučeninu reprezentovanou obecným vzorcem I:

kde A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

Xi a X₂ jsou vodíkové atomy, nižší alkyly nebo halogenové atomy;

Ví a V₂ jsou atomy uhlíku;

W| a W₂ jsou

^R4 R_S ^R4 ^R5 ^neb° θ kde &t a je vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo nižší hydroxyalkyl, za podmínky, že R4 a R₅ nejsou zároveň hydroxyskupina a nižší alkoxyskupina;

Z je atom uhlíku, atom kyslíku, síry nebo atom dusíku;

Ri je nasycený nebo nenasycený dvoj vazný nižší až střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupi20 nou, oxoskupinou, aryiem nebo heterocyklickou skupinou;

R? je nasycený nebo nenasycený, nižší či střední alifatický uhlovodíkový zbytek, kterýje nesubstituovaný nebo substituovaný, a to pomocí halogenového atomu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, nižšího alkylu, nižší alkoxy skup iny, nižší alkanoyloxyskupiny, nižší cykloalkyl ové skupiny, nižší cykloalkyloxyskupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, heterocyklické skupiny nebo heterocykloxyskupiny; nižší cykloalkylová skupina; nižší cykloalkyloxyskupina; arylová skupina, aryloxyskupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloxyskupina;

Ri je vodíkový atom, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklická skupina; a acyl gly ce30 rol a způsob stabilizace výše zmíněné bicyklické sloučeniny pomocí rozpuštění výše uvedené sloučeniny v acylglycerolu.

Vynález také popisuje novou bicyklickou sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem I.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I, znamená termín „nenasycený“ v definici pro obecné zbytky R| a R₂ to, že se v uvedených zbytcích vyskytuje alespoň jedna, čí více dvojných, nebo trojných vazeb, které se mohou vyskytovat izolovaně, oddělené nebo se vyskytují umístěny v sérii mezi uhlíkové atomy hlavních nebo postranních řetězců. Podle pravidel běžně užívaného názvosloví, nenasycená vazba mezi dvěma následnými (sériovými) polohami, je označována nižším z čísel dané pozice a nenasycená vazba mezi dvěma vzdálenými polohami je reprezentována označením obou těchto poloh.

Termín „nižší, či střední alifatický uhlovodík“ označuje nerozvětvénou či rozvětvenou uhlovodí45 kovou skupinu mající jeden až čtrnáct uhlíkových atomů (pro postranní řetězec je ve výhodném uspořádání jeden až tři uhlíkové atomy) a ve výhodném provedení jeden až deset, v ještě výhodnějším provedení dva až osm uhlíkových atomů pro R] a jeden až deset uhlíkových atomů, výhodně potom jeden až osm uhlíkových atomů pro R₂.

Termínem „atom halogenu, halogenový atom“ se označuje fluor, chlor, brom a jo. Ve zvláště výhodném provedení se jedná o atom fluoru.

. 7

Termínem „nižší“ užívaným ve specifikacích sloučenin, se označuje, není-li to určeno jinak, skupina mající jeden až šest uhlíkových atomů.

Termínem „nižší alkyl“ se označuje nerozvětvený či rozvětvený řetězec nasycených uhlovodíkových skupin obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Pod toto označení patří například methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl a hexyl.

Termínem „nižší alkoxy“ se označuje skupina nižších alky 1-0-, kde pojem nižší alkyl je definoio ván v předchozím textu.

Termínem „hydroxy(nižší)alkyl“ je definován nižší alkyl popsaný v předchozím textu, který je substituovaný alespoň jednou hydroxylovou skupinou, jako je například hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, a 1-methyl-l-hydroxyethyl.

Termínem „nižší alkanoyloxy“ je označována skupina reprezentovaná obecným vzorcem RCOO—, kde RCO-je acylová skupina vytvořená oxidací nižší alky lově skupiny, která byla definována v předchozím textu, jako je například acetyl.

Termínem „nižší cykloalkyl“ je označována cyklická skupina vytvořená cyklizací nižší alkylové skupiny, která byla definována v předchozím textu, která však musí obsahovat tři či více uhlíkových atomů a zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Termínem „nižší cykloalkyloxy“ se označuje skupina nižších cykloalkyl-Ο-, kde nižší cyklo25 alkyl je definován v předchozím textu.

Termín „aryl“ zahrnuje nesubstituované či substituované aromatické uhlovodíkové kruhy (ve výhodném uspořádání monocyklické skupiny), například fenyl, naftyl, tolyl, xylyl. Příkladem substituentů jsou halogenový atom a halogen(nižší)alkyl, kde halogen a nižší alkyl byly defino30 vány v předchozím textu.

Termínem „aryloxy“ se označuje skupina reprezentovaná vzorcem ArO-, kde Ar je aryl definovaný v předchozím textu.

Termínem „heterocyklická sloučenina“ se označuje mono nebo tricyklická heterocyklická skupina, ve výhodném uspořádání monocyklická heterocyklická skupina, jejíž kruh obsahuje pět až čtrnáct atomů, ve výhodném uspořádání je pěti až deseti členný, který může mít volitelně substituovaný uhlík, a to jedním až čtyřmi, ve výhodném provedení jedním až třemi typy heteroatomů. které mohou být vybrány z jednoho či dvou typů heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry. Příklady heterocyklických sloučenin zahrnují například furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazol id i nyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, isochinolyl, purinyl, chinazolinyl, karbozolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzímidazolinyl, benzothiazolyl, fenothiazinyl. Příklady substituentů v tomto případě zahrnují halogenový atom a halogenem substituovanou nižší alkylskupinu, kde halogen a nižší alkyl byly definovány výše.

Termínem „heterocyklická oxyskupina“ se rozumí skupina reprezentovaná vzorcem HcO-, kde

Hc je heterocyklická skupina, tak, jak bylo popsáno v předchozím textu.

Termín „funkční derivát“ obecné části A zahrnuje soli (ve výhodném provedení farmaceuticky akceptovatelné solí), ethery, estery a amidy.

- j CZ 303625 B6

Vhodné „farmaceuticky akceptovatelné soli“ zahrnují běžně používané netoxické soli, například sůl s anorganickou bází, jako je sůl alkalických kovů (jako je sůl sodná a sůl draselná), sůl kovů alkalických zemin (jako je vápenatá sůl a hořečnatá sůl), amonná sůl; nebo to jsou soli s organickou bází, například sůl aminu (jako je sůl methy laminu, sůl dimethylaminu, sůl cyklohexylaminu, sůl benzylaminu, sůl piperidinu, sůl ethylendiaminu, ethanolaminu, diethanolaminu, triethanolaminu, tis(hydroxymethylaminoethanu), monomethylethanolaminu, prokainu a kofeinu); dále soli bazických aminokyselin (jako soli argininu a soli lysinu), dále tetraalkylamoniové soli a další. Tyto soli se připravují běžnými postupy, například z odpovídající kyseliny a báze, nebo výměnou iontu.

io

Příklady etherů zahrnují alkylethery, například nižší alkylethery, jako je methylether, ethylether, propylether, isopropylether, butylether, isobutylether, t-butylether, pentylether a 1-cyklopropy 1ethylether; a střední nebo vyšší alkylethery, jako je oktylether, diethyIhexylether, lauryl ether a četyIether; nenasycené ethery, jako je oleylether a linolenylether; nižší alkenylethery, jako je vinylether, allylether; nižší alkinylethery, jako je ethynylether, a propinylether; hydroxy(nižší)alkylethery, jako je hydroxyethyl ether a hydroxy isopropylether; nižší alkoxy(nižší) alkyl ethery, jako je m ethoxymethyl ether, 1-methoxyethylether; volitelně substituované arylethery, jako je fenylether, tosylether, t-butylfenylether, salicylether, 3,4-dimethoxyfenylether a benzamidofenylether; a aryl(nižší)alkylethery, jako jsou benzylether, trilylether a benzhydrylether.

Příklady esterů zahrnují alifatické estery, například nižší alkylestery, jako jsou methylester, ethylester, propylester, t-butylester, pentylester a 1-cyklopropylethylester; nižší alkenylestery, jako je vinylester a propylester, i sopropy lester, butylester, isobutyl ester, t-butylester, pentylester a 1cyklopropy lethy lester, nižší alkenylestery, jako je vinylester a ally lester; nižší alkynyl estery, jako jsou ethynylester a propynylester; hydroxy(nižší)alkylester, jako je hydroxyethylester; nižší alkoxy(nižší)alkyl estery, jako jsou methoxy methy lester a 1-methoxyethy lester; a volitelně substituované arylestery, jako jsou například fenylester, tosylester, t-butylfenylester, salicylester, 3,4-dimethoxyfenylester a benzamido feny lester; a aryl(nižší)alkyl estery, jako je benzylester, tritylester, 3,4-dimethoxyfenylester a benzamidofenylester; a aryl(nižší)alkylestery, jako jsou například benzylester, tritylester a benzhydrylester. Příklady amidů jsou mono- a di—nižší alky 1amidy, jako je methytamid, ethylamid a dimethylamid; arylamidy jako anilid a toluidid; a alkyl— nebo arylsulfonylamidy, jako je methylsulfonylamid, ethylsulfonylamid a tolylsulfonylamid.

Ve výhodném provedení je A rovno -43OOH, -CFTOH nebojejich farmaceuticky akceptovatelné soli, estery, ethery nebo amidy.

Ve výhodném provedení je dále kombinace Xi a X₂ taková, že alespoň jeden z X_t nebo X₂ je atom halogenu, v ještě výhodnějším provedení jsou oba atomy halogenu, v nej výhodnějším provedení jsou to oba atomy halogenu, zvláště potom atomy fluoru.

Ve výhodném provedení W] představuje =O, nebo jeden ze zbytků R4 a R₅ je vodík, druhý je hydroxyskupina.

Ve výhodném provedení W₂ jsou R₄ a R₅ oba vodíkové atomy.

Ve výhodném provedení je Z kyslíkový atom.

Ve výhodném provedení je R₍ nesubstituovaný nasycený či nenasycený dvoj vazný nižší, nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek. Ve zvláště výhodném provedení má tento zbytek jeden až deset uhlíkových atomů, v ještě výhodnějším provedení dva až osm uhlíkových atomů.

Příklady R| zahrnují, například, následující skupiny:

-CH₂-CIL-:

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-;

-4CZ 303625 B6

-CIUCH^CH-CH?-; ch₂-ch₂—ch₂-ch₂—ch₂-o i₂-:

-CHrCH=CH—CH₂-CH₂-CH₂-;

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-;

s -CHr-C^C-CH^Hr-CH^;

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂^CH(CH₃)-CH₂-;

-CH₂-CH₂—CH₂—CH₂—CH₂-CH₂—CH₂-CH₂-;

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-;

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-;

io CH₂-C=C-CH₂^CH₂-CH₂-CH₂^CH₂-;

-CH₂-CH₂CH₂-CH₂^CH₂-CH₂-CH₂(CH₃>-CH₂-.

Ve výhodném provedení je R₂ nasycený Či nenasycený dvoj vazný nižší, nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek. Ve zvláště výhodném provedení má tento zbytek jeden až deset uhlíkových atomů, v ještě výhodnějším provedení jeden až osm uhlíkových atomů.

Ve výhodném provedení je R₃ vodíkový atom.

Pojem bicyklická sloučenina podle vynálezu nezahrnuje pouze sloučeniny reprezentované obec20 ným vzorcem Ϊ, který byl uveden v předchozím textu, ale také optické izomery, sférické ízomery a tautomemí izomemí formy této sloučeniny.

Je obecně známo, že bicyklická sloučenina mající vzorec uvedený dále v textu (tautomer II) může být v rovnováze se svou tautomemí formou izomerů, 13, 14-dihydro-15-ketoprostaglandi25 nem (tautomer I) (patent US 5 166 174; patent US 5 225 439; patent US 5 284 858; patent US 5

380 709; patent US 5 428062 a patent US 5 886 034, tyto citace jsou zahrnuty v referencích).

Avšak bylo prokázáno, že v nepřítomnosti vody existují takové tautomemí sloučeniny, jako jsou znázorněny, výše, s největší pravděpodobností a přednostně ve formě bicyklické sloučeniny. Ve vodných mediích, kdy se předpokládá tvorba vodíkových vazeb mezi molekulami vody a napři-5CZ 303625 B6 klad mezi ketoskupinou uhlovodíkového řetězce, se předpokládá potlačení tvorby kruhových struktur. Kromě toho, předpokládá se, že halogenový atom (nebo atomy) nacházející se v X] a/nebo v X₂ podporuje tvorbu bicyklické struktury, tak jak je tomu ve sloučenině 1 nebo 2 dále v textu. Bicyklické/monocyklické struktury, se například mohou vyskytovat v poměrech 6: 1 v D₂O; 10 : 1 v CD₃OD-D₂O a 96 : 4 v CDCl₃.

Podle výše zmíněných zákonitostí, je ve zvláště výhodném uspořádání vynálezu upřednostněna sloučenina mající bicyklickou formu přítomnou v poměru bicyklická/monocyklická sloučenina alespoň v poměru 50 : 50; v ještě výhodnějším uspořádání v poměru 90 : 10, nebo ještě vyšším, ío dokonce v nej výhodnějším uspořádání je přítomna téměř jen bicyklická sloučenina; předkládaný vynález zahrnuje také možnost 100% přítomnosti bicyklické sloučeniny.

Ve výhodném provedení vynálezu zahrnuje sloučenina podle vynálezu sloučeninu 1 a 2 znázorněné níže:

Sloučenina 1:

7-[(l R,3R,6R,7R)-3-( 1,1-difl uorpentyl)-3-hydroxy-2-oxobicyklof 4,3,0 ]nonan-8-on-7yljheptanová kyselina

Sloučenina 2:

7- [( 1 R,6R,7R)-3-[(3S}-( 1, l-difluor-3-methylpentyl)-3-hydroxy-2-oxobicyklo[4,3,0]nonan8- on-7-ylJheptanová kyselina

Sloučeniny podle vynálezu vykazují některé farmakologické aktivity, jako je například aktivita bronchodilatátoru, látky uvolňující průduškové svalstvo.

Výše popsanou bicyklickou sloučeninu lze připravit pomocí obecných postupů uvedených níže:

-6CZ 303625 B6

Příprava isopropyl 7-~[(l S,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxy-bicyklo[4,3,0]nonan-8~on-7-yl]— hept-5-enoátu a isopropyl 7-[(lS,3R,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxy-bicyklo[4,3,0]nonan-8-on~ 7-yl]hept-5-enoátu

l. Příprava isopropyl (Z)-7-[(IR, 2R,3R, 5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3—(p— toluensulfonyl)cyklopentyl]hept5enoátu (2)

Ke směsi pyridinu (0,77 g) a isopropyl (Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3,3-ethylendioxydecyl)cyklopentyl]hept-5-enoátu (1) (4,05 g) v dichlormethanu, se přidá za teploty 0 °C roztok tosylchloridu (1,86 g) v dichlormethanu a nechá se míchat po dobu dvou dnů při této teplotě. Během reakce se přidává jak tosylchlorid (5,58 g), tak pyridin (2,31 g) ve třech dávkách. Po uplynutí dané doby se připraví běžným postupem hrubý extrakt, který se podrobí chromatografii na silikagelu, tím se získá produkt isopropyl (Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)5-hydroxy-3-(p-toluensulfoxy)cyklopentyl]hept-5-enoát (2).

Výtěžek reakce je 3,45 g, to je 64,1 %.

2. Příprava isopropyl (Z)-7-[(lR,2S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxocyklopent-3-enyl]hept-5-enoátu (3)

Isopropyl (Z)-7-[(l R.2R.3R.5S)--2 -(3.3-ethylendioxydecyl)-5 -hydroxy-3-{p- toluensulfoxy)cyklopentyí]hept-5-enoát (2) (1,72 g) se oxiduje v acetonu při —40 °C až -20 °C po dobu 4 hodin pomocí Jonesova činidla. Po vykonání běžných laboratorních postupů se získá hrubý extrakt, který se podrobí chromatografii na sílikagelové destičce v systému rozpouštědel n-hexan/ethylacetát (3,5/1). Produkt se dále chromatografuje na silikagelu (n-hexan/ethylacetat-4Ί).

Byl získán isopropyl (Z)—7—[(1 R,2S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxocyklopent-3-enyllhept5-enoát (3). Výtěžek reakce je 0,81 g, to je 64,6 %.

-7CZ 303625 B6

3. Příprava isopropyl-7-[( J R, 2S, 3R)-2-(3,3ethylendioxydecyl)-3-hydroxymethyí-5oxocykíopentyl]hept 5 enoátu (4)

Isopropyl (Z)-7-[(l R,2S)-203,3-ethylendioxydecyl)-5-oxocyklopent-3-enyl]hept-5-enoát (3) 5 (0,81 g) a benzofenon se rozpustily v methanolu. Pod argonovou atmosférou se roztok ozařoval

300W rtuťovou výbojkou po dobu čtyř hodin a čtyřiceti minut. Po opaření rozpouštědla se vzniklý hrubý produkt podrobil chromatografii na silikagelu (soustava rozpouštědel - n— hexan/ethylacetát = 3/2). Vznikl produkt isopropyl (Z)-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-hydroxymethyl-5-oxocyklopentyl]hept-5-enoát (4) ve výtěžku 0,41 g, tj. 47%.

io

4. Příprava isopropyl- 7-[(1R,2S, 3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxo-3-(p-toluensulfoxytnethyl)cyklopentyl]hepi-5-enoátu (5)

Isopropvl-7-[( IR, 2 S, 3 R)-2-(3,3-ethy lendioxydecyl )-3-hydro xy methy 1-5—oxocy klopen15 tyl]hept-5-enoát (4) (0,21 g) a pyridin (0,07 g) se smíchaly v dichlormethanu.Do tohoto roztoku se za teploty 0 °C přidal tosylchlorid (0,17 g) a směs se nechala míchat po dobu 72 hodin. Po provedení obvyklých úprav se vzniklý hrubý produkt podrobil chromatografii na silikagelu, kdy byl získán produkt isopropyl—7—[(l R.2S.3R)-203.3-ethylendioxydecyl)-5-oxo-30p-toluensulfoxymethyl)cyklopentyl]hept-5-enoát (5). Výtěžek byl 0,25 g, tj. 89 %.

5. Příprava isopropyl- 7-[(IR, 2R, 3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-jodmethyl-5-oxocyklopentyl]hept-5-enoátu (6)

pentyl]hept-5-enoát (5) (0,25 g) se rozpustil v acetonu a poté se přidal jodid sodný (0,12 g).

Směs se nechala refluxovat po dobu tri hodin. Poté se do směsi přidal znovu jodid sodný (0,12 g).

Směs se nechala refluxovat po dobu tří hodin. Poté se do směsi přidal znovu jodid sodný (0,097 g) a směs se nechala pod refluxem ještě dalších 80 minut. Po provedení obvyklých laboratorních úprav se získaný hrubý produkt podrobil chromatografii na silikagelu (soustava roz-8CZ 303625 B6 pouštědel-n-hexan/ethy lacetát = 5/1). Vznikl produkt isopropyl-7-[( I R..2R.3R.)-2 -(3.3--ethylendioxydecyl)-3-jodmethyl-5-oxocyklopentyl]hept-5-enoát (6) ve výtěžku 0,16 g, tj. 68 %.

6. Příprava isopropyl- 7-[ (IR, 2R,3R)-3-jodmethyl-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyklopentylJhept5 5 enodtu (7)

I sopropy l-7-[( 1 R,2R,3 R)-2-{3,3-ethylendioxydecy l)-3-jodmethyl~5-oxocyklopentyl]hept-5enoát (6) (0,16 g) se rozpustil ve směsi rozpouštědel-kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (3/1/1). Směs se nechala míchat po dobu 20 hodin při pokojové teplotě a potom 2,5 hodiny při io teplotě 50 °C. Po odpaření rozpouštědel se získaný zbytek podrobil chromatografií na silikagelu (soustava rozpouštědel: n-hexan/ethy lacetát = 1/1) a byl získán produkt isopropyl-7-[(lR,2R,3R)-3-jodmethyl-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyklopentyl]hept-5-enoát (7). Získaný výtěžek byl 0,13 g, tj. 86 %.

7. Příprava isopropyl-7-(IS, 3S, 6S, 7R)-3-heptyl-3-hydroxybicyklo[4,3,0]nonan-8-on-7yl]hept--5-enoátu (8a) a isopropyl-7-( 18,3R, 68,7R)-3-heptyl-3-hydroxybicyklo[4,3,OJnoncm8-on-7-yl]hept—5-enoátu (8b)

-9CZ 303625 B6

Isopropyl-7-[( 1 R,2R,3R>-3-jodmethyl-2-(3-oxodecyl)-5-oxocyklopentyl]hept-5-enoát (7) (0,0574 g) a zirkonocen dichloridu byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu. Směs se nechala sonikovat pod proudem argonu, tím se odstranil ze směsi vzduch. Do směsi se po kapkách přidal jodid samaria v tetrahydrofuranu (0,1 M; 2,1 ml). Směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu

30 minut, potom se přidala kyselina chlorovodíková (0,1 Μ; 1 ml). Po provedení obvyklých laboratorních úprav, se získal hrubý produkt, který se podrobil chromatografii na silikagelu (soustava rozpouštědel: n-hexan/ethylacetát = 5/1). Byly získány dva bicyklické produkty, jeden více polární (8a) a jeho epimer, méně polární (8b) a počáteční materiál (7):

i o lsopropyl-7-[( 1 S,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxybicyklo[4,3,0]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoát (8a) a isopropyl-7-[(l S,3R,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxybÍcyklo[4,3,0]nonan-8-on-7-yl]hept5-enoát (8b); výtěžky byly následující: výtěžek (8a) 5,1 mg; výtěžek (8b) 7,2 mg. Znovu získaný startovní materiál (7): 26,7 mg.

Teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem í, kde Z je atom síry a Wi je -OH skupina je vysvětlena v následujícím schématu:

- 10CZ 303625 B6 u

_ <X= - '' Q-/ ^h

NaH

Pl

Ml

AcQ ?Λ

Ον¹

\_7

Pl

D«At-H PhjPfCHJ.,COOH-Bí CHjI. DBU

SKI .ESN,DMAP HQ

NCOOEt

4r^d

PbjP, HCOOH Et/t _vMaOH

COOCH3

KOBi?

COOCH, (51 wd

HQ

COOCHj

Hl

AcO, Py n>BuiN>F ^Ac7

\_y tn

CHtCSK AcQ Tsci,Pr £

KjCOjv MeOH AcOH - H^O

Popis k reakčnímu schématu: n-Bu₄N-F: tetrabutylamonium fluorid

DBU: l,8—diazobicyklo[5,4,0]undeko-7-en DIBAL-H: diizobutylaluminium hydrid DMAP: 4- dimcthylaminopyridin NaBH₄: borohydrid sodný

Teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem 1, kde Z je atom síry a Wi je ketoskupina je vysvětlena v následujícím schématu:

Teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Z je atom síry a W| je ketoskupina a Xi a X₂ jsou atomy fluoruje vysvětlena v následujícím schématu:

COOCH,

TsCI, Py Oxid. AcOH - H,O

COOCHs

Teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Z je atom dusíku je vysvětlena v následujícím schématu:

Další možná teoretická syntéza sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Z je atom dusíku je vysvětlena v následujícím schématu:

- 13CZ 303625 B6

ΑΛ y

P5I

Βμία

AcO /'Y^X-^COOCH, yA^QSKCH^Bli nd

NCOOEt

PhjP.HCOOH

EljN VUtOH

1261

AcO

T»CJ.Py NaW,

ACO

H/í

O^OSXCNjW-Bu

Ο^°γ^{α ,řv} [2Π

P«

Acg

CX-v’ [291 n-B^hUF CMd

R R

í»|

AoO

CXy 'XXX^^COOCHj ^Na0N

O

AcO

K₇CO,^V MeOH

Příprava sloučeniny podle vynálezu není ale omezena pouze na uvedené postupy, ale obsahuje i užití vhodných ochranných prostředků, oxidaci, redukci a pro přípravu lze užít i další podobné postupy.

Prostředek podle vynálezu obsahuje výše popsanou bicyklickou sloučeninu a acylglycerol. Přílo klady užití acylglycerolu v předkládaném vynálezu zahrnují užití acylglycerolu nasycených nebo nenasycených mastných kyselin, které mohou mít větvené řetězce. Ve výhodném provedení se užívá mastná kyselina se střední délkou, či s vyšším počtem uhlíkových atomů v řetězci, která má počet uhlíkových atomů alespoň C6, v ještě výhodnějším provedení C6 až C24, například kyseli- 14CZ 303625 B6 na kapronová, kapry lová kyselina (C8), kaprinová kyselina (CIO), kyselina laurová (Cl2) a kyselina myristová (Cl4), kyselina palmitová (Cl6), palmitoolejová kyselina (Cl 6), kyselina stearová (Cl8), kyselina olejová (Cl8), kyselina linolová (Cl8), kyselina linolenová (Cl8), kyselina ricinová (Cl 8) a kyselina arachinová (C20).

Kromě toho, v prostředku může být použita směs dvou nebo více acylglycerolů. Příkladem takovéto směsi acylglycerolů může být směs triacylglycerolů kyseliny kapry lové a triacylglycerolu kyseliny kaprinové, rostlinných olejů, jako je ricinový olej, kukuřičný olej, olivový olej, sezamový olej, řepkový olej, salátový olej, olej ze semen bavlny, heřmánkový olej, olej zpodzemnice io olejné, palmový olej a slunečnicový olej.

Prostředek podle vynálezu lze obecně připravit rozpuštěním nebo smícháním výše zmíněné bicyklické sloučeniny v acylglycerolů. Jsou-li obtíže s přímým rozpuštěním bicyklické sloučeniny v acylglycerolů, každá součást může být samostatně rozpuštěna v rozpouštědle, v němž jsou rozpustné obě složky a teprve potom se mohou roztoky smíchat. V tomto provedení se potom musí rozpouštědlo odstranit pod vakuem.

Podle předloženého vynálezu, není limitováno množství acylglycerolů ve vztahu k použité bicyklické sloučenině, limitující je jen předmět vynálezu, to znamená je zohledněno pouze dosažení stabilizace bicyklických sloučenin. Obecně 1 až 5 000 000 váhových podílů, v ještě výhodnějším provedení 10 až 500 000 váhových podílů acylglycerolů, může být použito najeden váhový ekvivalent bicyklické sloučeniny.

Prostředek podle vynálezu může obsahovat i jiná olejová rozpouštědla. Příklady dalších olejo25 vých rozpouštědel zahrnují minerální oleje, jako je tekutý parafin a lehký parafinový olej, tokoferol a další podobné.

Poměr acylglycerolů ku dalším užitým olejovým rozpouštědlům není omezen. Acylglyceroly musí být přítomny v množství, které zlepšuje alespoň stabilitu bicyklických sloučenin podle vynálezu. Poměr acylglycerolů v celkovém olejovém rozpouštědle je alespoň 1 v/v %.

Ve výhodném provedení vynálezu, je prostředek podle vynálezu v podstatě prostý vody (bezvodý).

Termín „v podstatě bezvodý“ znamená, že prostředek neobsahuje vodu, která by do prostředku byla záměrně přidána. Tím se rozumí, že mnoho materiálů obsahuje vodu ve stavu, ve kterém se normálně vyskytuje, voda je přijímána z atmosféry, nebo je přítomná ve formě koordinačního komplexu. Vodu, která je přijímána hygroskopie kým i materiály, neboje přítomna jako hydrát, je přípustné do prostředků podle vynálezu zahrnout.

Podle vynálezu, jakákoli voda, přítomná v prostředku, nesmí být přítomna v takovém množství, že množství vody by mělo škodlivý vliv na prostředek podle vynálezu.

Prostředek podle vynálezu může dále obsahovat fyziologicky akceptovatelná aditiva, která ale nesmi vyvolat nepříznivý vliv na stabilitu sloučeniny obecného vzorce 1. Aditiva, která mohou být použita v prostředcích podle vynálezu zahrnují, ale neomezují se pouze na inertní substance k přenosu léčebné látky, ředicí složky, plnidla, rozpouštědla, lubrikanty, adjuvans, vazebné látky, desintegranty, potahovací látky, látky pro kapsulaci, masťové základy, základy k výrobě čípků, aerosoly, emulgátory, disperguj ící látky, suspenze, činidla zvyšující viskozitu, izotonická činidla, pufry, analgetické látky, konzervační látky, antioxidační látky, korigenty, ochucovadla, barviva a funkční látky, jako je například cyklodextrin, biologicky degradabilní polymery.Detaily, týkající se aditiv, lze získat z popisu v kterékoli obecné učebnici z oboru farmakologie. Dále prostředek podle vynálezu může obsahovat další farmaceuticky aktivní látky.

- 15 CZ 303625 B6

Prostředek podle vynálezu může být formulován konvenčním způsobem. Může být ve formě vhodné pro orální administraci, podávání ve formě čípků, injekcí, nebo cílených aplikací, jako je pomocí očních kapek nebo mastí. Zvláště pak prostředky vhodné pro orální podávání, jako jsou prostředky ve formě kapslí a sloučeniny ve formě pro místní aplikaci ve formě očních kapek, jsou předmětem výhodného provedení vynálezu.

V následujícím textu bude předkládaný vynález podrobněji vysvětlen pomocí uvedených příkladů, které ale slouží pouze k lepší ilustraci použitých postupů, ale nikdy jimi není omezen rozsah a oblast užití vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

Výše zmíněné obecné sloučeniny l a 2 se rozpustily v triacylglycerolu mastné kyseliny se střední délkou řetězce (MCT)³ v množství uvedeném v tabulce 1 zobrazené v následujícím textu. Každý z roztoků se umístil do nádoby z tvrzeného skla a uchovával se při teplotě 40 °C. V průběhu uchování se měřil pomocí HPLC obsah obecné sloučeniny 1 a 2 v roztocích. Triacylglycerol mastné kyseliny se střední délkou řetězce, který byl použit v tomto provedení, je směs triacylglycerolů kyseliny kaprylové a kaprinové, v poměru 85 : 15. Ve stejném časovém úseku byla každá z obecné sloučeniny 1 a 2 samostatně umístěn (bez předchozího rozpuštění v rozpouštědle) ve stejné nádobě a uchovávána při teplotě 40 °C, tímto způsobem se prováděla kontrolní studie.

1) Za podmínek nepřítomnosti rozpouštědla se obsah sloučenin určoval pomocí následně popsané HPLC.

Uchovávané obecné sloučeniny 1 a 2 a standardní obecné sloučeniny 1 a 2 se přesně odvážily, hmotnost každé byla přesně okolo 0,025 g.K odváženým sloučeninám se přidaly 5ml

3() alikvoty roztoků interních standardů. Poté se testované a standardní vzorky sloučenin upravily přidáním acetonitril u (kapalina chromatografie kého stupně čistoty), který byl přidán ke každé sloučenině v takovém množstvím, aby celkový objem vzorku byl 10 ml. Na kapalinový chromatograf se nanášely testované a standardní vzorky v objemu 10 μΙ a určoval se obsah sloučenin metodou užití vnitřních standardů pomocí odečtu z kalibrační křivky.

Obsah (%)= Qt x Ws x 100 Qs w_T

W_s: Množství sloučeniny ve standardním přípravku (mg)

W_T: Množství obecné sloučeniny 1 nebo 2 v testovaném přípravku

Q_s: Poměr plochy vrcholů sloučenin ve standardním vzorku k ploše interního standardu Qi: Poměr plochy vrcholů sloučenin v testovaném vzorku k ploše interního standardu.

Podmínky měření:

Detektor: UV absorpční spektrofotometr (vlnová délka: 294 nm)

Sloupec: Trubička z nerezové oceli s vnitřním průměrem okolo 5 mm a délce okolo 25 cm, napl45 něná oktadecy Isi ly Isi iikagel pro kapalinovou chromatografíi o průměru zrn 5 pm.

Teplota na sloupci: stabilní, kolem 35 °C.

Mobilní fáze; Směs rozpouštědel acetonitrilu (kapalný, chromatografická čistota)/ vodný roztok octanu sodného (0,01 mol/1) ledová kyselina octová (800 : 200 : 1).

2) Za přítomnosti rozpouštědla se obsah sloučeniny určoval pomocí následně popsané HPLC.

- 16CZ 303625 B6

Na základě údajů popsaných v tabulce 1, bylo odváženo přesně množství roztoku odpovídajícího 36 μg obecné sloučeniny 1 nebo 2. Do směsi byl přidán přesně 1,0 ml roztoků interního standardu a potom se do směsi přidal ethylacetát (chromatografického stupně čistoty), a to tak, aby celkový objem vzorku činil 10 ml. Z každého vzorku se odebral poměrný vzorek

0,1 ml, který byl na vakuovém koncentrátoru vysušen do sucha. Takto připravený vzorek se podrobil analýze.

Z každého vzorku standardu se odvážilo přesně 18 mg sloučeniny a smíchalo s ethylacetátem (chromatografického stupně čistoty). Takto se doplnil celkový objem každého vzorku standardu io přesně na 50 ml. Odměřilo se přesně po 1,0 ml roztoku vzorku a 10,0 ml roztoku vnitřního standardu a smíchalo se s ethylacetátem (chromatografický stupeň čistoty) tak, aby se získal celkový objem 100 ml každého vzorku. Z každého vzorku se odebral poměrný vzorek 0,1 ml, který byl na vakuovém koncentrátoru vysušen do sucha. Takto připravený vzorek se podrobil analýze.

K testovaným i standardním vzorkům, se přidalo 0,1 ml fluorescenčního značícího činidla a 0,85 ml fluorescenčně značeného katalyzátoru. Směs se nechala míchat a reagovat pří teplotě místnosti nejméně po dobu 30 minut. Do reakčních směsí se poté přidaly poměrné vzorky 0,05 ml acetonitrilu (chromatografického stupně čistoty) obsahujícího 2% kyselinu octovou. Směs se ponechala míchat a potom stát po dobu nejméně 30 minut. Tímto způsobem se připravily testovací a standardní roztoky.

Na kapalinový chromatograf se nanášely testované a standardní vzorky v objemu 10 μΙ a určoval se obsah sloučenin metodou užití vnitřních standardů pomocí odečtu z kalibrační křivky.

Obsah (%)= Qr_ x Ws x J00

Qs 18

W_s: Množství sloučeniny ve standardním přípravku (mg)

Q_s: Poměr plochy vrcholů sloučenin ve standardním vzorku k ploše interního standardu Q_T: Poměr plochy vrcholů sloučenin v testovaném vzorku k ploše interního standardu.

Podmínky měření:

Detektor: UV absorpční spektrofotometr (excitační vlnová délka: 259 nm; vlnová délka fluorescence 394 nm)

Sloupec: Trubička z nerezové oceli s vnitřním průměrem okolo 5 mm a délce okolo 25 cm, naplněná oktadecylsilylsilikagel pro kapalinovou chromatografií o průměru zrn 5 pm.

Teplota na sloupci: stabilní, kolem 35 °C.

Mobilní fáze: Směs rozpouštědel acetonitrilu (kapalný, chromatografického stupně čistoty)/methano! (kapalina chromatografického stupně čistoty)/(vodný roztok octanu amonného 0,05 mol/l) (4: 11:5).

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1 níže.

- 17CZ 303625 B6

Tabulka 1

Časový průběh změn obsahů obecných sloučenin 1 a 2 skladovaných při 40 °C (%)

Slouče- nina	Rozpou- štědlo	Počáteč- ní	6 dní	7 dni	i 14 dní	28 dní	38 dní	90 dní	191 dní
Sloučenina 1	Krystal	100		97,2	94,1	87,4
Sloučenina 1	MCT'^,J)	100			101,4		102,1	100,9
Sloučenina 2	Krystal	100	84,5		75,0	53,4
Sloučenina 2	MCT²⁾³⁾	100			99,6	98,9			99,6

1) sloučenina 1/rozpouštědlo: 0,36 mg/g

2) sloučenina 2/rozpouštědlo: 0,12 mg/g io 3) směs triglyceridů kyseliny kaprylové a triglyceridů kyseliny kaprinové (85:15)

Z výsledků uvedených v tabulce 1 je možné dojít k závěru, že stabilita obecných sloučenin 1 a 2 se významně zvýší smícháním sloučeniny s acylglycerolem podle vynálezu.

Příklad 2:

Výše popsaná obecná sloučenina I byla rozpuštěna v různých rozpouštědlech v množství udaném v tabulce 2 uvedené v dalším textu. Každý vzniklý roztok byl poté uchováván v nádobě z polyethylenu o nízké hustotě (LPDE), tvrzeného skla či v nerezových tancích při teplotě 40 °C. Obsah obecné sloučeniny 1 v roztocích byl určován pomocí HPLC po čtyřech týdnech uchovávání, a to postupem popsaným v bodě 2 příkladu 1, případné změny ve složení sloučenin jsou uvedeny pod tabulkou 2.

Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce 2 v následujícím textu.

- 18CZ 303625 B6

Tabulka 2

Stabilita obecné sloučeniny 1 uchovávané při teplotě 40 °C po dobu čtyř týdnů v různých roz5 pouštědlech

Koncentrace sloučeniny 1	Rozpouštědlo	Nádoba	% počáteční / % po 4 týdnech
10 pg/ml	MCT	LDPE²*	100,8
20 pg/ml	MCT	Tvrzené sklo	99,5
20 pg/ml	MCT	Nerezová ocel	99,5
20 pg/ml	Ricinový olej	LDPE 1	102,9
20 pg/ml	Pšeničný olej	LDPE	99,6
20 pg/ml	Olivový olej	LDPE	99,0
20 pg/ml	Sezamový olej	LDPE	100,1
20 pg/ml	Ředěno vodou	Tvrzené sklo	39,6
20 pg/ml	Ředěno vodou	Tvrzené sklo	39,6
10 pg/ml	Ředěno ťyziol, roztokem	Tvrzené sklo	18,0

ίο 1) MCT: směs triglyceridů kyseliny kaprylové a triglyceridů kyseliny kaprinové (85:15)

2) LDPE: polyethylen o nízké hustotě

Z výsledků uvedených v tabulce 2 je zřejmé, že stabilita obecné sloučeniny 1 se významně zvýší pomocí jejího smíchání s glyceridem podle vynálezu.

Příklad 3:

Výše popsaná obecná sloučenina 1 byla rozpuštěna v různých poměrech MCT a minerálního oleje, v množstvích, která jsou uvedena v tabulce 3 v následujícím textu. Každý vzniklý roztok byl poté uchováván v nádobě z polyethylenu o nízké hustotě (LPDE) při teplotě 40 °C. Obsah obecné sloučeniny 1 v roztocích byl určován pomocí HPLC po čtyřech týdnech uchovávání, a to postupem popsaným v bodě 2 příkladu 1, případné změny užitých sloučenin jsou uvedeny pod tabulkou 3.

Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce 3 v následujícím textu.

- 19CZ 303625 B6

Tabulka 3

Stabilita obecné sloučeniny 1 uchovávané při 40 °C po dobu 4 týdnů v různých poměrech MCT a minerálního oleje

Koncentrace sloučeniny 1	MCT/MO”	% počáteční / % po 4 týdnech
0,7 pg/ml	0/100	88,3
0,5 pg/ml	1/99	91,0
0,5 pg/ml	2/98	96,6
0,5 pg/ml	5/95	98,1
0,5 pg/ml	10/90	99,0
10 pg/ml	50/50	101,9

1) minerální olej

Z výsledků uvedených v tabulce 3 je zřejmé, že stabilita obecné sloučeniny 1 se významně zvýší pomocí jejího smíchání s glyceridem a dalším olejovým rozpouštědlem podle vynálezu.

io

Formulace podle příkladu 1 Kapsle

Padesát mikrogramů (50) sloučeniny 1 se rozpustí v MCT tak, aby bylo získáno celkové množství 100 mg a naplní se obecně užívaným postupem do kapslí.

Formulace podle příkladu 2

Oční kapky

Dva a půl mikrogramů (2,5) obecné sloučeniny 1 se rozpustí v MCT/minerální olej (20 : 80) tak, aby celkový získaný objem byl 5 ml. Roztok se plní do lahviček na oční kapky a vznikne tak roztok o složení očních kapek.

Claims

1-methoxyethylester; arylester, kterým je fenylester, tosylester, t-butylfenylester, salicyl40 ester, 3,4-dimethoxyfenylester a benzamidofeny lester; a aryl(C₁-C₆)alkyl ester, kterým je benzylester, tritylester a benzhydrylester, a

-24CZ 303625 B6 tento itid je vybrán ze skupiny obsahující mono- a di-(C,-C₆)alkylamid, kterým je methylu tnid, ethylamid a dimethylamid; arylamid, kterým je anílid a toluidid; a (Cj-Có)alkyl— nebo arylsulfonylamid, kterým je methylsulfonylamid, ethylsulfonylamid a tolylsulfonylamid,

Xi a X₂ jsou atomy halogenů;

V] a V₂ jsou uhlík;

io

W, je -OH nebo =O a

W₂ je kde R4 a R₅ jsou vodíkový atom;

Z je atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku;

20 Ri je nesubstituovaný nasycený nebo nenasycený dvojvazný přímý nebo rozvětvený řetězec alifatického uhlovodíku majícího 1 až 14 uhlíkového atomů;

R₂ je nesubstituovaný nasycený přímý nebo rozvětvený řetězec alifatického uhlovodíku majícího 1 až 14 uhlovodíkových atomů;

R₃ je vodíkový atom.

22. Sloučenina podle nároku 21, kde bicyklická sloučenina je sloučenina podle obecného vzorce I, kde X, a X₂ jsou atomy fluoru.

23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje bicyklickou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 21.

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že bicyklická

35 sloučenina je sloučenina obecného vzorce I podle nároku 22.

25. Bicyklická sloučenina podle nároku 21, kterou je

1-methoxy ethyle ster; arylester, kterým je fenyl ester, to syl ester, t-buty lfenyl ester, salícylester, 3,4-dimethoxyfenylester a benzamidofenylester; a aryl(C|-C₆)alkylester, kterým je benzylester, tritylester a benzhydrylester, a tento amid je vybrán ze skupiny obsahující mono- a dí-(C|-C6)alkylamid, kterým je methyIamid, ethylamid a dimethylamid; arylamid, kterým je anilid a toluidid; a (C|-C₆)alkyl- nebo arylsulfonylamid, kterým je methylsulfonylamid, ethylsulfonylamid a tolylsulfonylamid,

X, a X₂ jsou vodíkové atomy, přímý nebo rozvětvený Ci-_ň alkyl nebo atomy halogenů;

V[ a V₂ jsou uhlík;

W] a W₂ jsou

II

R₄ R₅ ^R4 ^R5 ^neb°

-21 CZ 303625 B6 kde R₄ a R₅ jsou vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, přímý nebo rozvětvený C|.₆alkyl, přímá nebo rozvětvená C]_6 alkoxyskupina nebo přímá nebo rozvětvená (hydroxy)C|_₆alkylová skupina, za předpokladu, že R4 a R₅ nejsou hydroxyskupina nebo přímá nebo roz5 větvená Cj ₆ alkoxyskupina současně;

Z je atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku;

Ri je nasycený nebo nenasycený dvoj vazný přímý nebo rozvětvený řetězec alifatického uh Ιοί o vodíku majícího 1 až 14 uhlíkových atomů, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halogenu, přímým nebo rozvětveným C i_6 alkylem, hydroxyskupinou, oxoskupinou, arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem nebo halogenovaným přímým nebo rozvětveným Ci^ alkylem, a kterýje vybrán ze skupiny obsahující fenyl, nafty 1, to lyl a xylyl nebo heterocy kličkou skupinou, která je případně substituovaná halogenem

15 nebo halogenovaným přímým nebo rozvětveným C_]6 alkylem, a která je vybraná ze skupiny obsahující furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2—pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, isochinolyl, purinyl, chinazolinyl, karba20 zolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzothiazolyl a fenothiazinyl;

R₂ je nasycený nebo nenasycený přímý nebo rozvětvený řetězec alifatického uhlovodíku majícího 1 až 14 uhlíkových atomů, kterýje nesubstituovaný, nebo substituovaný atomem halo25 genu, přímým nebo rozvětveným Cj^, alkylem, hydroxyskupinou, oxoskupinou, přímým nebo rozvětveným C_t_6 alkoxy lem, přímým nebo rozvětveným C|._ft alkanoy loxy lem, C₃_6 cykloalkylem, Cv₆ cykloalky loxy lem, arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem nebo halogenovaným přímým nebo rozvětveným C_t_6 alkylem, a kterýje vybrán ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, tolyl a xylyl, aryl-oxylem, kde aryl je stejný jak uvedeno

30 výše, heterocyklickou skupinou, která je případně substituovaná halogenem nebo halogenovaným přímým nebo rozvětveným Ci_6 alkylem, a která je vybraná ze skupiny obsahující furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfo35 lino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, isochinolyl, purinyl, chinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzothiazolyl a fenothiazinyl, nebo heterocyklickou—oxy skupinou, kde heterocyklická skupina je stejná jak uvedeno výše; C₃ 6 cykloalkyl; C₃_6 cykloalkyloxyl; aryl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem nebo halogenovaným přímým nebo rozvětveným Ci_6 alkylem, a kterýje vybrán ze

40 skupiny obsahující fenyl, naftyl, tolyl a xylyl; aryl-oxyl, kde aryl je stejný jak uvedeno výše;

heterocyklická skupina, která je případně substituovaná halogenem nebo halogenovaným přímým nebo rozvětveným Ci_6 alkylem, a která je vybraná ze skupiny obsahující furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imida45 zolnyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, isochinolyl, purinyl, chinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzothiazolyl a fenothiazinyl nebo heterocyklická-oxy skupina, kde heterocyklická skupinaje stejná jak uvedeno výše;

50 R₃ je vodíkový atom;

a acylglycerol, kterým je acylglycerol mastné kyseliny mající 6 až 24 uhlíkových atomů.

1. Stabilní farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje bicyklickou sloučeninu obecného vzorce I:

kde A je -CH₂OH, -COCH?OH, -COOH nebo jejich sůl, ether, ester nebo amid, přičemž tento ether je vybrán ze skupiny obsahující (Ci-C₆)alkylether, kterým je methylether, ethylether, propylether, isopropylether, butylether, isobutylether, t-butylether, pentylether a 1cyklopropylethylether; oktylether, d i ethy Ihexyl ether, laurylether a cetylether; nenasycený ether, kterým je oleylether a linolenylether; (C)-C₆) alkenylether, kterým je vinylether, allylether; (C,-C₆)alkynylether, kterým je ethynylether a propinylether; hydroxy(Ci-C₆) alkylether, kterým je hydroxyethylether a hydroxy isopropylether; (C|-C_Ř)alkoxy(Ci-C₆) alkylether, kterým je methoxymethylether a Imethoxyethvlether: arylether, kterým je fenylether, tosylether, t-buty lfenyl ether, salicylether, 3,4—dimethoxyfenylether a benzamidofenylether; a aryl(C,-C₍,)alkylether, kterým je benzylether, tritylether a benzhydrylether, a tento ester je vybrán ze skupiny obsahující (C|-C₆)alkylester, kterým je methylester, ethylester, propylester, isopropyiester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester a 1cyklopropylethylester; (Ci-C6)alkenyl ester, kterým je vinylester a allylester; (C|-C₆)alkynyl ester, kterým je ethynylester a propynylester; hydroxy(C]-Có)alkylester, kterým je hydroxyethylester; (C,-C6)alkoxy(C|-C₆)alkyl ester, kterým je methoxymethylester a

2. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že bicy>5 klická sloučenina je sloučenina obecného vzorce I, kde

-22CZ 303625 B6

A je -COOH nebo její sůl, ether, ester nebo amid, přičemž tento ether, ester a amid je jak uvedeno v nároku l,

X] a X₂ jsou atomy halogenů,

W] je rovno =O, nebo je-li jeden z R4 a R_s vodík, druhý musí být hydroxyskupina,

W₂ existuje pouze za podmínky, že R4 a R₅ jsou oba vodíkové atomy,

Z je atom kyslíku,

Ri je nasycený nebo nenasycený dvoj vazný nesubstituovaný přímý nebo rozvětvený řetězec alifatického uhlovodíku majícího 1 až 14 uhlíkových atomů,

R₂ je nasycený nebo nenasycený nesubstituovaný přímý nebo rozvětvený řetězec alifatického uhlovodíku majícího 1 až 14 uhlíkových atomů a R₃ je vodíkový atom.

3. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že acylglycerol je acylglycerol mastné kyseliny mající 6 až 20 uhlíkových atomů.

4. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že acylglycerol je směsí dvou nebo více acylglycerolů.

5. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že acylglycerol je smíchán s dalším olejovým rozpouštědlem.

6. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že další olejové rozpouštědlo je minerální olej.

7-[( 1 R,6R,7R)-3-[(3S)-l ,l-difluor-3-methylpentyl]-3-hydroxy-2-oxabicyklo[4 5 on-7-yl]heptanová kyselina strukturního vzorce .3.0]nonan-8-

27. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, ío neobsahuje vodu, která je záměrně přidána.

28. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím bicyklickou sloučeninu podle nároku 25.

7-[(l R,3R,6R,7R)-3--(l,l-difluorpentyl)-3-hydroxy-2-oxabicyklo[4.3.0]nonan_8~on-7-yl]40 heptanová kyselina strukturního vzorce ch₃

F

-25CZ 303625 B6

26. Bicyklická sloučenina podle nároku 21, kterou je

7. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě vhodné pro orální podávání.

8. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že prostředekje ve formě kapslí.

9. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím. že prostředek je ve formě vhodné pro místní podávání.

10. Stabilní farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě očních kapek.

11. Způsob stabilizace bicyklické sloučeniny obecného vzorce I definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se smíchá sloučenina obecného vzorce I s acylglycerolem.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedená bicyklická sloučenina je sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 2.

13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že acylglycerol je acylglycerolem mastné kyseliny mající 6 až 20 uhlíkových atomů.

14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že acylglycerol je směsí dvou a více acylglycerolů.

-23CZ 303625 B6

15. Způsob podle nároku II, vyznačující se tím, že acylglycerol je smíchaný s dalším olejovým rozpouštědlem.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že další olejové rozpouštědlo je minerální olej.

17. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připraví prostředek ve formě vhodné pro orální podávání.

io

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se připraví prostředek ve formě kapslí.

19. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připraví prostředek ve formě

15 vhodné pro místní podávání.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím očních kapek.

že se připraví prostředek ve formě

20

21. Bicykl ická sloučenina obecného vzorce I kde A je -COOH nebo její sůl, ether, ester nebo amid, přičemž tento ether je vybrán ze skupiny

25 obsahující (C]A2,,)al kyl ether, kterým je methylether, ethylether, propylether, isopropylether, butylether, isobutyl ether, t-butylether, pentylether a 1-cyklopropylethylether; oktylether, diethylhexylether, laurylether a cetylether; nenasycený ether, kterým je oleylether a linolenylether; (C_t-C₆) alkenylether, kterým je vinylether, allylether; (Ci-C₆)alkynylether, kterým je ethynylether a propinylether; hydroxy(C₍-C₆) alkylether, kterým je hydroxyethylether a

30 hydroxy isopropylether; (Ci-C₆)alkoxy(C]-C₆) alkylether, kterým je methoxy methylether a

I-methoxyethylether; arylether, kterým je fenylether, tosylether, t-butyÍfenylether, salicylether, 3,4-dimethoxyfeny lether a benzamidofenylether; a aryl(Ci-C₆)alkylether, kterým je benzylether, trítylether a benzhydrytether, a tento ester je vybrán ze skupiny obsahující (Ci-C₆)alky lester, kterým je methylester, ethyl35 ester, propylester, i sopropy lester, buty lester, isobutyl ester, t-buty lester, penty lester a 1cyklopropylethyfester; (C|-C,0aIkenylester, kterým je vinylester a allylester; (C,-CJalkynyl ester, kterým je ethynylester a propy ny lester; hydroxy(C]-C₆)alky lester, kterým je hydroxyethylester; (Ci C₆)alkoxy(Ci- C₆)alkyl ester, kterým je methoxymethylester a

15 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím bicyklickou sloučeninu podle nároku 26.