ES2221363T3 - Polimeros biodegradables con memoria de forma. - Google Patents

Abstract

Una composición de polímero degradable con memoria de forma que incluye un polímero que tiene: (1) segmentos duros y blandos, o (2) uno o varios segmentos blandos que están entrecruzados covalente o iónicamente entre sí, o (3) mezclas de polímeros, donde las mezclas de polímeros incluyen al menos un copolímero di-, tri-, tetra- o multibloque y al menos un homo- o copolímero, y donde la forma original del polímero se recupera por un cambio de temperatura o mediante aplicación de otro estímulo tal como luz.

Description

Polímeros biodegradables con memoria de forma.

Esta solicitud se refiere en general al campo de los polímeros con memoria de forma, y más en particular a polímeros biodegradables con memoria de forma.

La memoria de forma es la capacidad de un material de recuperar su forma original, después de deformación mecánica (figura 1), que es un efecto unidireccional, o por enfriamiento y calentamiento (figura 2), que es un efecto bidireccional. Este fenómeno se basa en una transformación de fase estructural.

Los primeros materiales conocidos que tenían estas propiedades eran aleaciones metálicas con memoria de forma (SMAs), incluyendo aleaciones de TiNi (Nitinol), CuZnAl, y FeNiAl. La transformación de fase estructural de estos materiales se denomina una transformación martensítica. Estos materiales se han propuesto para varios usos, incluyendo stents vasculares, alambres de guía médicos, alambres ortodónticos, amortiguadores de vibración, acoplamientos de tubos, conectores eléctricos, termostatos, accionadores, monturas de gafas, y alambres de sostenes. Estos materiales todavía no se han utilizado ampliamente, en parte porque son relativamente caros.

Se están desarrollando polímeros con memoria de forma (SMPs) para sustituir o aumentar el uso de SMAs, en parte porque los polímeros son ligeros, de alta capacidad de recuperación de forma, fáciles de manipular, y económicos en comparación con las SMAs. En la literatura, los SMPs se caracterizan en general como copolímeros bloque lineales de fase segregada que tienen un segmento duro y un segmento blando. El segmento duro es típicamente cristalino, con un punto de fusión definido, y el segmento blando es típicamente amorfo, con una temperatura de transición vítrea definida. En algunas realizaciones, sin embargo, el segmento duro es amorfo y tiene una temperatura de transición vítrea más bien que un punto de fusión. En otras realizaciones, el segmento blando es cristalino y tiene un punto de fusión en vez de una temperatura de transición vítrea. El punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento blando es sustancialmente menor que el punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento duro.

Cuando el SMP se calienta por encima del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento duro, el material se puede configurar. Esta forma (original) puede ser memorizada enfriando el SMP por debajo del punto de fusión o de la temperatura de transición vítrea del segmento duro. Cuando el SMP conformado se enfría por debajo del punto de fusión o de la temperatura de transición vítrea del segmento blando mientras se deforma la forma, se fija una nueva forma (temporal). La forma original se recupera calentando el material por encima del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea u otra transición térmica del segmento blando, pero por debajo del punto de fusión o de la temperatura de transición vítrea u otra transición térmica del segmento duro. En otro método para establecer una forma temporal, el material se deforma a una temperatura menor que T_{trans} del segmento blando, dando lugar a esfuerzo y deformación que son absorbidos por el segmento blando. Cuando el material se calienta por encima del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento blando, pero por debajo del punto de fusión (o de la temperatura de transición vítrea) del segmento duro, se liberan los esfuerzos y las deformaciones y el material vuelve a su forma original. La recuperación de la forma original, que se induce por un aumento de temperatura, se denomina el efecto térmico de memoria de forma. Las propiedades que describen las capacidades de memoria de forma de un material son la recuperación de forma de la forma original y la fijeza de forma de la forma temporal.

EPA 0 326 426 de Japan Medical Supply Co., Ltd, describe artículos hechos moldeando polímeros biodegradables con memoria de forma hechos del homopolímero de láctido o glicólido. Estos polímeros cambian de forma solamente en función de un aumento de temperatura, y son de aplicación muy limitada puesto que ambos polímeros son bastante quebradizos, con elongaciones a rotura de menos de 10%.

Varias propiedades físicas de los SMPs distintas de la capacidad de memorizar la forma se alteran significativamente en respuesta a cambios externos de temperatura y deformación, en particular en el punto de fusión o la temperatura de transición vítrea u otro efecto térmico del segmento blando. Estas propiedades incluyen el módulo elástico, la dureza, la flexibilidad, la permeabilidad al vapor, el amortiguamiento, el índice de refracción, y la constante dieléctrica. El módulo elástico (la relación del esfuerzo en un cuerpo a la deformación correspondiente) de un SMP puede cambiar un factor de hasta 200 cuando se calienta por encima del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento blando. Además, la dureza del material cambia drásticamente cuando el segmento blando está a o por encima de su punto de fusión o temperatura de transición vítrea. Cuando el material se calienta a una temperatura superior al punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento blando, la capacidad de amortiguamiento puede ser hasta cinco veces más alta que un producto de caucho convencional. El material puede recuperar fácilmente su forma moldeada original después de numerosos ciclos térmicos, y se puede calentar por encima del punto de fusión del segmento duro y reconformar y enfriar para fijar una nueva forma original.

WO 95/34331 describe un obturador de cavidad autoexpansible, adaptable para uso en el implante de prótesis endoarticulares.

DE-A-42 26 465 describe un material utilizable para la reproducción de huesos maxilares.

Los polímeros con memoria de forma convencionales son en general poliuretanos segmentados y tienen segmentos duros que incluyen radicales aromáticos. La Patente de Estados Unidos número 5.145.935 de Hayashi, por ejemplo, describe un artículo moldeado de elastómero de poliuretano con memoria de forma formado a partir de un elastómero de poliuretano polimerizado de un diisocianato difuncional, un poliol difuncional, y un extensor de cadena difuncional.

Los ejemplos de polímeros usados para preparar segmentos duros y blandos de SMPs conocidos incluyen varios poliéteres, poliacrilatos, poliamidas, polisiloxanos, poliuretanos, poliéter amidas, poliuretano/ureas, poliéter ésteres, y copolímeros de uretano/butadieno. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos número 5.506.300 de Ward y otros; la Patente de Estados Unidos número 5.145.935 de Hayashi; la Patente de Estados Unidos número 5.665.822 de Bitler y otros; y Gorden, "Applications of Shape Memory Polyurethanes", Proceedings of the First International Conference on Shape Memory and Superelastic Technologies, SMST International Committee, págs. 115-19 (1994).

Aunque estos polímeros se han propuesto para varios usos, sus aplicaciones médicas se han limitado a dispositivos que no se implantan o dejan en el cuerpo. Es deseable tener polímeros con memoria de forma, pero que sean biodegradables. Otras muchas aplicaciones para polímeros biodegradables con memoria de forma son evidentes, por ejemplo, para uso al hacer recubrimientos de pañales o paños médicos, o en envases para alimentos u otros materiales donde hay problemas de desecho. No es evidente por los materiales de poliuretano comercializados que se podría incorporar materiales biodegradables a un polímero con memoria de forma, y retener las propiedades estructurales y otras propiedades físicas y químicas que son esenciales a los polímeros con memoria de forma y su aplicación. Además, los componentes de los polímeros de poliuretano con memoria de forma conocidos contienen grupos aromáticos que cabría esperar que no sean biocompatibles.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar polímeros biodegradables con memoria de forma.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar polímeros con memoria de forma con propiedades físicas y químicas y estructuras químicas que son diferentes de las de los polímeros con memoria de forma convencionales.

Resumen de la invención

Se describen composiciones poliméricas biodegradables con memoria de forma, artículos manufacturados de las mismas, y métodos de preparación y uso de los mismos. Las composiciones poliméricas incluyen uno o varios segmentos duros y uno o varios segmentos blandos, donde las composiciones son biocompatibles y al menos uno de los segmentos es biodegradable o al menos uno de los segmentos está unido a otro segmento mediante un enlace biodegradable. Por consiguiente, la presente invención proporciona las composiciones, los artículos y los métodos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30.

El punto de fusión o la temperatura de transición vítrea u otro efecto térmico (a continuación, la T_{trans}) del segmento duro es al menos 10ºC, y preferiblemente 20ºC, más alto que la T_{trans} del segmento blando. La T_{trans} del segmento duro es preferiblemente entre -30 y 270ºC, más preferiblemente entre 30 y 150ºC, y muy preferiblemente entre 30 y 100ºC. La relación en peso del segmento duro:segmentos blandos es entre aproximadamente 5:95 y 95:5, preferiblemente entre 20:80 y 80:20. Los polímeros con memoria de forma contienen al menos un entrecruzamiento físico (interacción física del segmento duro) o contienen entrecruzamientos covalentes en lugar de un segmento duro. Los polímeros con memoria de forma también puede ser redes interpenetrantes o redes semi-interpenetrantes.

Además de los cambios de estado de un estado sólido a líquido (punto de fusión o temperatura de transición vítrea), los segmentos duros y blandos pueden experimentar transiciones de estado sólido a sólido, y pueden experimentar interacciones iónicas que implican segmentos de polielectrolito o efectos supramoleculares en base a enlaces de hidrógeno altamente organizados.

Los polímeros que son cristalinos o amorfos y que tienen una T_{trans} dentro del rango definido en la presente memoria se pueden usar para formar los segmentos duros y blandos. Los polímeros biodegradables representativos incluyen polihidroxi ácidos, polialcanoatos, polianhídridos, polifosfacenos, polieterésteres, poliesteramidas, poliésteres, y poliortoésteres. Los enlaces biodegradables ejemplares incluyen enlaces éster, amida, anhídrido, carbonato, y ortoéster.

Se puede preparar artículos manufacturados a partir de las composiciones poliméricas con memoria de forma, por ejemplo, por moldeo por inyección, soplado, extrusión, y ablación con láser. Para preparar un objeto que tiene memoria de forma, el objeto se puede formar a una temperatura superior a la T_{trans} del segmento duro, y enfriar a una temperatura inferior a la T_{trans} del segmento blando. Si el objeto se forma posteriormente en una segunda forma, el objeto se puede hacer volver a su forma original calentando el objeto por encima de la T_{trans} del segmento blando y por debajo de la T_{trans} del segmento duro.

Se puede preparar polímeros termoestables pre-conformando macromonómeros, por ejemplo, por extrusión, y fijando la forma original a una temperatura superior a la T_{trans} del polímero termoestable, por ejemplo, fotocurando grupos reactivos en el macromonómero.

Descripción de los dibujos

La figura 1 es una ilustración del efecto unidireccional de memoria de forma.

La figura 2 es una ilustración del efecto bidireccional (térmico) de memoria de forma.

La figura 3 es una ilustración de combinaciones de clases adecuadas de materiales termoplásticos.

La figura 4 es un diagrama de una secuencia de reacción para la síntesis de un fotoentrecruzador preferido.

La figura 5 es una ilustración de un efecto de memoria de forma fotoinducido.

La figura 6 es una ilustración del mecanismo del efecto térmico de memoria de forma para un copolímero multibloque.

La figura 7 es un gráfico que muestra el esfuerzo frente a elongación para un polímero con memoria de forma de copolímero multibloque.

La figura 8 es un gráfico que muestra la temperatura de fusión de dioles, dimetacrilatos, y termoestables de poli(\varepsilon-caprolactona) en función del peso de masa molar M_{n}, de los macromonómeros.

Descripción detallada de la invención

Se describen composiciones poliméricas biodegradables con memoria de forma, artículos manufacturados de las mismas, y métodos de preparación y uso de los mismos.

Definiciones

En el sentido en que se utiliza aquí, el término "biodegradable" se refiere a materiales que son biorreabsorbibles y/o se degradan y/o se descomponen por degradación mecánica en interacción con un entorno fisiológico en componentes que son metabolizables o excretables, en un período de tiempo de minutos a tres años, preferiblemente menos de un año, a la vez que se mantiene la integridad estructural necesaria. En el sentido en que se usa aquí con referencia a polímeros, el término "degradar" se refiere a clivaje de la cadena polimérica, de tal manera que el peso molecular se mantenga aproximadamente constante al nivel oligomérico y las partículas de polímero permanezcan después de la degradación. El término "degradar completamente" se refiere al clivaje del polímero al nivel molecular de tal manera que haya pérdida de masa esencialmente completa. El término "degradar" en el sentido en que se usa aquí incluye "degradar completamente" a no ser que se indique lo contrario.

Un polímero es un polímero con memoria de forma si la forma original del polímero se recupera calentándolo por encima de una temperatura de recuperación de forma (definida como la T_{trans} de un segmento blando) aunque la forma moldeada original del polímero se destruya mecánicamente a una temperatura inferior a la temperatura de recuperación de forma, o si la forma memorizada se puede recuperar mediante aplicación de otro estímulo.

En el sentido en que se usa aquí, el término "segmento" se refiere a un bloque o secuencia de polímero que forma parte del polímero con memoria de forma.

En el sentido en que se usa aquí, los términos segmento duro y segmento blando son términos relativos, referentes a la T_{trans} de los segmentos. El (los) segmento(s) duro(s) tienen una T_{trans} más alta que el (los) segmento(s) blando(s).

Los polímeros con memoria de forma pueden incluir al menos un segmento duro y al menos un segmento blando, o pueden incluir al menos un tipo de segmento blando donde al menos un tipo de los segmentos blandos está entrecruzado, sin presencia de un segmento duro.

Los segmentos duros pueden ser oligómeros o polímeros lineales, y pueden ser compuestos cíclicos, tal como éteres corona, di-, tri- u oligopéptidos cíclicos, y oligo(éster amidas) cíclicas.

La interacción física entre segmentos duros se puede basar en complejos de transferencia de carga, enlaces de hidrógeno, u otras interacciones, puesto que algunos segmentos tienen temperaturas de fusión que son más altas que la temperatura de degradación. En estos casos, no hay temperatura de fusión o de transición vítrea para el segmento. Se requiere un mecanismo no térmico, tal como un solvente, para cambiar el enlace del segmento.

La relación en peso del segmento duro:segmentos blandos es entre aproximadamente 5:95 y 95:5, preferiblemente entre 20:80 y 80:20.

Composiciones poliméricas con memoria de forma

Los materiales termoplásticos con memoria de forma se conforman/moldean a una forma deseada por encima de la T_{trans} del (de los) segmento(s) duro(s) y se enfrían a una temperatura inferior a la temperatura de recuperación de forma, donde el polímero puede experimentar deformación mecánica y se generan deformaciones en el polímero. La forma original de los polímeros deformados se recupera calentándolos a una temperatura más alta que su temperatura de recuperación de forma. Por encima de esta temperatura, se liberan las deformaciones en el polímero, lo que permite al polímero volver a su forma original. En contraposición, los materiales termoestables con memoria de forma se conforman/moldean a una forma deseada antes de que se polimericen los macromonómeros usados para formar los polímeros termoestables. Después de fijar la forma, se polimerizan los macromonómeros.

Las composiciones poliméricas son preferiblemente compresibles al menos uno por ciento o expansibles al menos cinco a uno del espesor original a una temperatura inferior a la temperatura de recuperación de forma, fijándose la deformación mediante aplicación de un estímulo tal como calor, luz, ultrasonido, campos magnéticos o campos eléctricos. En algunas realizaciones, los materiales muestran una relación de recuperación de 98% (compárese con ejemplos experimentales).

Cuando se aplica esfuerzo significativo, dando lugar a una deformación mecánica forzada a una temperatura menor que la temperatura de recuperación de forma, se retienen deformaciones en los segmentos blandos o regiones amorfas, y se mantiene un cambio de forma voluminoso incluso después de la liberación parcial de la deformación por la elasticidad del polímero. Si la configuración de las cadenas moleculares se perturba influyendo en la disposición regulada de las cadenas moleculares a una temperatura menor que la temperatura de transición vítrea, se supone que la redisposición de las cadenas moleculares se produce mediante el aumento del tamaño volumétrico y la disminución del contenido de volumen libre. La forma original se recupera por la contracción de los agregados de segmentos duros por la elevación de la temperatura según un control rígido de las conformaciones de cadena y la forma del polímero se restablece a la forma memorizada.

Además de cambios de estado de un estado sólido a líquido (punto de fusión o temperatura de transición vítrea), los segmentos duros o blandos pueden experimentar interacciones iónicas que implican segmentos de polielectrolito o efectos supramoleculares en base a enlaces de hidrógeno altamente organizados. El polímero SM también puede experimentar transiciones de estado de estado sólido a sólido (por ejemplo cambio de morfología). Las transiciones de estado sólido a sólido son conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo en poli(estireno-bloque-butadieno).

Pueden tener lugar varios cambios en la estructura de un objeto formado usando los polímeros con memoria de forma. Si los objetos son objetos tridimensionales, los cambios de forma pueden ser bidimensionales. Si los objetos son esencialmente objetos bidimensionales, tal como fibras, los cambios de forma pueden ser unidimensionales, tal como a lo largo de la longitud. La conductividad térmica y eléctrica de los materiales también puede cambiar en respuesta a los cambios de temperatura.

La permeabilidad a la humedad de las composiciones se puede variar, especialmente cuando el polímero se forma en una película fina (es decir, menos de aproximadamente 10 \mum). Algunas composiciones poliméricas, en su forma original, tienen una permeabilidad suficiente para que las moléculas de vapor de agua se puedan transmitir a través de la película polimérica, aunque las moléculas de agua no sean suficientemente grandes para penetrar la película polimérica. Los materiales resultantes tienen baja permeabilidad a la humedad a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente y alta permeabilidad a la humedad a temperaturas superiores a la temperatura ambiente.

Se puede usar estímulos distintos de la temperatura para inducir cambios de forma. Como se describe a continuación con referencia a algunas realizaciones, los cambios de forma pueden ser provocados por exposición a activación de luz o un agente tal como un ion que altere los enlaces interpoliméricos.

I. Segmentos poliméricos

Los segmentos son preferiblemente oligómeros. En el sentido en que se usa aquí, el término "oligómero" se refiere a una molécula de cadena lineal que tiene un peso molecular de hasta 15.000 Da.

Los polímeros se seleccionan en base a la(s) temperatura(s) de transición vítrea deseada(s) (si al menos un segmento es amorfo) o el (los) punto(s) de fusión (si al menos un segmento es cristalino), lo que a su vez se basa en las aplicaciones deseadas, tomando en consideración el entorno de uso. Preferiblemente, el número de peso molecular medio del polímero bloque es superior a 400, y está preferiblemente en el rango de entre 500 y 15.000.

La temperatura de transición a la que el polímero resulta bruscamente blando y se deforma, se puede controlar cambiando la composición del monómero y el tipo de monómero, lo que permite regular el efecto de memoria de forma a una temperatura deseada.

Las propiedades térmicas de los polímeros pueden ser detectadas, por ejemplo, por estudios de termoanálisis mecánico dinámico o calorimetría de exploración diferencial (DSC). Además, el punto de fusión se puede determinar usando un aparato estándar de punto de fusión.

1. Polímeros termoestables o termoplásticos

Los polímeros pueden ser polímeros termoestables o termoplásticos, aunque se puede preferir los polímeros termoplásticos debido a su facilidad de moldeo.

Preferiblemente, el grado de cristalinidad del polímero o bloque(s) polimérico(s) está entre 3 y 80%, más preferiblemente entre 3 y 60%. Cuando el grado de cristalinidad es mayor que 80% al mismo tiempo que todos los segmentos blandos son amorfos, la composición polimérica resultante tiene pobres características de memoria de forma.

El módulo de tracción de los polímeros por debajo de la T_{trans} es típicamente entre 50 MPa y 2 GPa (gigapascales), mientras que el módulo de tracción de los polímeros por encima de la T_{trans} es típicamente entre 1 y 500 MPa. Preferiblemente, la relación de módulo elástico por encima y por debajo de la T_{trans} es 20 o más. Cuanto más alta es la relación, mejor es la memoria de forma de la composición polimérica resultante.

Los segmentos de polímero pueden ser naturales o sintéticos, aunque se prefieren los polímeros sintéticos. Los segmentos de polímero pueden ser biodegradables o no biodegradables, aunque la composición SMP resultante sea biodegradable; los polímeros biocompatibles se prefieren en particular para aplicaciones médicas. En general, estos materiales se degradan por hidrólisis, por exposición a agua o enzimas bajo condiciones fisiológicas, por erosión superficial, erosión volumétrica, o su combinación. Los polímeros no biodegradables usados para aplicaciones médicas no incluyen preferiblemente grupos aromáticos, distintos de los presentes en aminoácidos naturales.

Los segmentos poliméricos o polímeros biodegradables naturales representativos incluyen proteínas tal como ceína, ceína modificada, caseína, gelatina, gluten, albúmina de suero, y colágeno, y polisacáridos tal como alginato, celulosas, dextranos, pululano, y ácido polihialurónico, así como quitina, poli(3-hidroxialcanoato)s, especialmente poli(\beta-hidroxibutirato), poli(3-hidroxioctanoato) y ácidos poli(3-hidroxigrasos).

Los segmentos poliméricos o polímeros biodegradables naturales representativos incluyen polisacáridos tal como alginato, dextrano, celulosa, colágeno, y sus derivados químicos (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones realizadas de forma rutinaria por los expertos en la materia), y proteínas tal como albúmina, ceína y copolímeros y sus mezclas, solos o en combinación con polímeros sintéticos.

Los bloques de polímeros sintéticos representativos incluyen polifosfacenos, poli(alcoholes vinílicos), poliamidas, poliéster amidas, poli(aminoácido)s, poli(aminoácidos) sintéticos, polianhídridos, policarbonatos, poliacrilatos, polialquilenos, poliacrilamidas, polialquilen glicoles, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, poliorto ésteres, polivinil éteres, polivinil ésteres, polivinil haluros, polivinilpirrolidona, poliésteres, poliláctidos, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos y sus copolímeros.

Los ejemplos de poliacrilatos adecuados incluyen poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(fenilmetacrilato), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo) y poli(acrilato de octadecilo).

Los polímeros naturales modificados sintéticamente incluyen derivados de celulosa tal como alquil celulosas, hidroxialquil celulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosas, y quitosán. Los ejemplos de derivados de celulosa adecuados incluyen metil celulosa, etilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxibutil metil celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, celulosa acetato butirato, acetato de celulosa ftalato, carboximetil celulosa, triacetato de celulosa y celulosa sulfato sal de sodio. Estos se denominan aquí en conjunto "celulosas".

Los segmentos de polímero o polímeros degradables sintéticos representativos incluyen polihidroxi ácidos, tal como poliláctidos, poliglicólidos y sus copolímeros; poli(tereftalato de etileno); poli(ácido hidroxibutírico); poli(ácido hidroxivalérico); poli[láctido-co-(\varepsilon-caprolactona)]; poli[glicólido-co-(\varepsilon-caprolactona)]; policarbonatos, poli(pseudo aminoácidos); poli(aminoácidos); poli(hidroxialcanoato)s; polianhídridos; poliorto ésteres; y mezclas y sus copolímeros.

Los ejemplos de segmentos poliméricos o polímeros no biodegradables incluyen etileno acetato de vinilo, poliácido (met)acrílico, poliamidas, polietileno, polipropileno, poliestireno, cloruro de polivinilo, polivinilfenol, y copolímeros y sus mezclas.

También se puede usar polímeros bioerosionables rápidamente tal como poli(láctido-co-glicólido)s, polianhídridos, y poliortoésteres, que tienen grupos carboxílicos expuestos en la superficie exterior cuando se erosiona la superficie lisa del polímero. Además, los polímeros conteniendo enlaces lábiles, tal como polianhídridos y poliésteres, son conocidos por su reactividad hidrolítica. Sus velocidades de degradación hidrolítica se pueden alterar en general por simples cambios de la estructura polimérica y su estructura de secuencia.

Varios polímeros, tal como poliacetileno y polipirrol, son polímeros conductores. Estos materiales se prefieren en particular para usos en los que la conductancia eléctrica es importante. Los ejemplos de estos usos incluyen ingeniería de tejidos y cualquier aplicación biomédica donde el crecimiento celular ha de ser estimulado. Estos materiales pueden hallar especial utilidad en el campo de la informática, porque son capaces de absorber calor sin incrementar a temperatura mejor que las SMAs. Los polímeros conductores con memoria de forma son útiles en el campo de la ingeniería de tejidos para estimular el crecimiento de tejido, por ejemplo, tejido nervioso.

2. Hidrogeles

El polímero puede estar en forma de un hidrogel (típicamente absorbente hasta aproximadamente 90% en peso de agua), y puede estar opcionalmente entrecruzado iónicamente con polímeros o iones multivalentes. El entrecruzamiento iónico entre segmentos blandos se puede usar para mantener una estructura, que, cuando se deforma, se puede reformar rompiendo los entrecruzamientos iónicos entre los segmentos blandos. El polímero también puede estar en forma de un gel en solventes distintos de agua o soluciones acuosas. En estos polímeros, la forma temporal se puede fijar por interacciones hidrófilas entre segmentos blandos.

En otra realización, el polímero con memoria de forma incluye al menos un segmento que tiene una T_{trans} entre -40 y 270ºC, y al menos un segmento que está unido a al menos un primer segmento, y que incluye interacciones iónicas de intensidad suficiente para que el segundo segmento sea capaz de formar un entrecruzamiento físico, donde al menos uno de los segmentos primero y segundo incluye una región biodegradable o al menos uno de los primeros segmentos está unido a al menos uno de los segundos segmentos mediante un enlace biodegradable.

Se puede formar hidrogeles a partir de polietilen glicol, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, poli (tereftalato de etileno), poli(acetato de vinilo), y copolímeros y sus mezclas. Varios segmentos poliméricos, por ejemplo, ácido acrílico, son elastoméricos solamente cuando el polímero se hidrata y se forman hidrogeles. Otros segmentos poliméricos, por ejemplo, ácido metacrílico, son cristalinos y capaces de fundirse incluso cuando los polímeros no están hidratados. Se puede usar cualquier tipo de bloque polimérico, dependiendo de la aplicación deseada y las condiciones de uso.

Por ejemplo, la memoria de forma se observa para copolímeros de ácido acrílico solamente en el estado de hidrogel, porque las unidades de ácido acrílico están sustancialmente hidratadas y se comportan como un elastómero blando con una temperatura de transición vítrea muy baja. Los polímeros secos no son polímeros con memoria de forma. Cuando están secas, las unidades de ácido acrílico se comportan como un plástico duro incluso por encima de la temperatura de transición vítrea y no muestran cambio brusco de las propiedades mecánicas al calentamiento. En contraposición, los copolímeros incluyendo segmentos poliméricos de acrilato de metilo como los segmentos blandos muestran propiedades de memoria de forma incluso cuando están secos.

3. Polímeros capaces de formar un gel a mayores temperaturas

Algunos polímeros, por ejemplo, poli(óxido de etileno-co-óxido de propileno) (PLURONICS^{TM}), son solubles en agua a temperaturas inferiores a la temperatura corporal y son hidrogeles a temperaturas más altas que la temperatura corporal. La incorporación de estos polímeros como segmentos en polímeros con memoria de forma les da la capacidad de respuesta a cambios de temperatura de manera opuesta a la de los polímeros típicos con memoria de forma. Estos materiales recuperan su forma cuando se enfrían por debajo de su temperatura de recuperación de forma, en vez de calentarse por encima de su temperatura de recuperación de forma. Este efecto se denomina efecto térmico inverso de memoria de forma. Las composiciones poliméricas con memoria de forma incluyendo estos segmentos de polímero son útiles en varias aplicaciones biomédicas donde el polímero se puede introducir como un líquido, y enfriar para recuperar una forma prevista in situ. El efecto térmico inverso de memoria de forma se puede obtener incorporando dos segmentos diferentes a un polímero que sea miscible a temperaturas inferiores a T_{misc}, pero no son miscibles a temperaturas más altas. La separación de fase a temperaturas más altas estabiliza la forma temporal.

Los polímeros se pueden obtener de fuentes comerciales tal como Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.;
Polysciences, Warrenton, PA; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI; Fluka, Ronkonkoma, NY; y BioRad, Richmond, CA. Alternativamente, los polímeros se pueden sintetizar a partir de monómeros obtenidos de fuentes comerciales, usando técnicas estándar.

II. Montaje de segmentos poliméricos

El polímero con memoria de forma incluye uno o varios segmentos duros y uno o varios segmentos blandos, donde al menos uno de los segmentos es biodegradable o al menos uno de los segmentos está unido a otro segmento mediante un enlace biodegradable. Los enlaces biodegradables representativos incluyen enlaces de éster-, amida-, anhídrido-, carbonato-, u ortoéster.

1. Estructuras poliméricas

El efecto de memoria de forma se basa en la morfología del polímero. Con respecto a los elastómeros termoplásticos, la forma original de un objeto la fijan los entrecruzamientos físicos producidos por el segmento duro. Con respecto a los polímeros termoestables, los segmentos blandos están entrecruzados covalentemente en lugar de tener segmentos duros. La forma original se establece mediante el proceso de entrecruzamiento.

En contraposición a los SMPs de poliuretano segmentados de la técnica anterior, los segmentos de las composiciones aquí descritas no tienen que ser lineales. Los segmentos pueden estar parcialmente injertados o unidos en grupos laterales dendreméricos.

A. Polímeros termoplásticos y termoestables

Los polímeros pueden estar en forma de copolímeros lineales dibloque, tribloque, tetrabloque o multibloque, polímeros de bifurcación o injerto, elastómeros termoplásticos, que contienen estructuras dendríticas, y sus mezclas. La figura 3 ilustra algunas de las combinaciones de clases adecuadas de materiales termoplásticos que forman los segmentos duros y blandos. La composición de polímero termoplástico con memoria de forma también puede ser una mezcla de uno o varios homo- o copolímeros con uno o varios copolímeros dibloque, tribloque, tetrabloque o multibloque, polímeros de bifurcación o injerto. Estos tipos de polímeros son conocidos por los expertos en la materia.

En el sentido en que se usa aquí, el término "degradable termoestable" se refiere a (i) SMPs termoestables conteniendo solamente un segmento blando, que contiene enlaces clivables, y (ii) termoestables conteniendo más de un segmento blando, donde al menos un segmento blando es degradable o donde los diferentes segmentos blandos están unidos por enlaces clivables. Los polímeros termoestables degradables también pueden incluir un segmento blando cristalizable entrecruzado covalentemente que tiene una T_{m} entre 250ºC y -40ºC, o un segmento blando cristalizable entrecruzado covalentemente que tiene una T_{m} entre 200ºC y 0ºC.

Hay al menos cuatro tipos diferentes de polímeros termoestables que tienen capacidad de memoria de forma. Estos incluyen redes de polímeros, redes semiinterpenetrantes, redes interpenetrantes, y redes interpenetrantes mezcladas.

i. Redes poliméricas

Una red polimérica se prepara entrecruzando covalentemente macromonómeros, es decir, polímeros que contienen grupos finales polimerizables tal como enlaces dobles carbono-carbono. El proceso de polimerización se puede inducir utilizando iniciadores sensibles a la luz o al calor o por curado con luz ultravioleta ("luz UV") sin un iniciador. Las redes de polímeros con memoria de forma se preparan entrecruzando uno o varios segmentos blandos que corresponden a una o varias transiciones térmicas.

En una realización preferida para aplicaciones biomédicas, el entrecruzamiento se realiza usando un fotoentrecruzador y no requiere iniciador químico. El fotoentrecruzador elimina ventajosamente la necesidad de moléculas iniciadoras, que pueden ser tóxicas. La figura 4 es un diagrama de una secuencia de reacción para la síntesis de un fotoentrecruzador preferido, que produce un rendimiento general de aproximadamente 65%.

ii. Redes interpenetrantes

Las redes interpenetrantes ("IPN") se definen como redes donde se entrecruzan dos componentes, pero no entre sí. La forma original se determina por la red con la mayor densidad de entrecruzamiento y la mayor resistencia mecánica. El material tiene al menos dos T_{trans} correspondientes a los diferentes segmentos blandos de ambas redes.

iii. Red interpenetrante mezclada

Una IPN mezclada incluye al menos una red polimérica físicamente entrecruzada (un polímero termoplástico) y al menos una red polimérica covalentemente entrecruzada (un polímero termoestable) que no pueden separarse por ningún método físico. La forma original la establece la red covalentemente entrecruzada. Las formas temporales corresponden a la T_{trans} de los segmentos blandos y la T_{trans} del segmento duro del componente elastómero termoplástico.

Una red interpenetrante mezclada especialmente preferida se prepara polimerizando un macromonómero reactivo en presencia de un polímero termoplástico, por ejemplo, por la fotopolimerización de enlaces dobles carbono-carbono. En esta realización, la relación en peso de polímero termoestable a polímero termoplástico es preferiblemente entre 5:95 y 95:5, más preferiblemente, entre 20:80 y 80:20.

iv. Redes semi-interpenetrantes

Las redes semi-interpenetrantes ("semi-IPN") se definen como dos componentes independientes, donde un componente es un polímero entrecruzado (una red de polímeros) y el otro componente es un polímero no entrecruzado (un homopolímero o copolímero), donde los componentes no pueden separarse por métodos físicos. La semi-IPN tiene al menos una transición térmica correspondiente al (los) segmento(s) blando(s) y los componentes homo- y copolímero. El polímero entrecruzado constituye preferiblemente entre aproximadamente 10 y 90% en peso de la composición de la red semi-interpenetrante.

v. Mezclas de polímeros

En una realización preferida, las composiciones polímericas con memoria de forma aquí descritas se forman de una mezcla de polímeros biodegradables. En el sentido en que se usa aquí, una "mezcla de polímeros biodegradables" es una mezcla que tiene al menos un polímero biodegradable.

Los polímeros con memoria de forma pueden existir como mezclas físicas de polímeros termoplásticos. En una realización, se puede preparar una composición polimérica con memoria de forma interactuando o mezclando dos polímeros termoplásticos. Los polímeros pueden ser homopolímeros semicristalinos, copolímeros semicristalinos, elastómeros termoplásticos con cadenas lineales, elastómeros termoplásticos con cadenas laterales o cualquier tipo de elementos estructurales dendríticos, y copolímeros ramificados, y estos se pueden mezclar en cualquier combinación de los mismos.

Por ejemplo, un copolímero multibloque con un segmento duro con una T_{trans} relativamente alta y un segmento blando con una T_{trans} relativamente baja se pueden mezclar o combinar con un segundo copolímero multibloque con un segmento duro con una T_{trans} relativamente baja y el mismo segmento blando que en el primer copolímero multibloque. Los segmentos blandos en ambos copolímeros multibloque son idénticos, de modo que los polímeros son miscibles entre sí cuando se funden los segmentos blandos. Hay tres temperaturas de transición en la mezcla resultante: la del primer segmento duro, la del segundo segmento duro, y la del segmento blando. Por consiguiente, estos materiales son capaces de memorizar dos formas diferentes. Las propiedades mecánicas de estos polímeros se pueden ajustar cambiando la relación en peso de los dos polímeros.

Se puede preparar otros tipos de mezclas de al menos dos copolímeros multibloque, en los que al menos uno de los segmentos es miscible con al menos uno de los segmentos de los otros copolímeros multibloque. Si dos segmentos diferentes son miscibles y forman un dominio conjuntamente, la transición térmica de este dominio depende del contenido en peso de los dos segmentos. El número máximo de formas memorizadas resulta del número de transiciones térmicas de la mezcla.

Las mezclas con memoria de forma pueden tener mejores capacidades de memoria de forma que los componentes de la mezcla solos. Las mezclas con memoria de forma se componen de al menos un copolímero multibloque y al menos un homo- o copolímero. En principio, se puede usar copolímeros di-, tri- y tetra-bloque en lugar de un copolímero multibloque.

Las mezclas con memoria de forma son altamente útiles en aplicaciones industriales, puesto que se puede obtener una banda amplia de capacidades mecánicas, térmicas y de memoria de forma de solamente dos o tres polímeros básicos mezclándolos en diferentes relaciones de peso. Un extrusor de tornillo doble es un ejemplo de equipo de proceso estándar que se podría usar para mezclar los componentes y procesar la mezcla.

III. Métodos de hacer los SMPs

Los polímeros descritos anteriormente son comercializados o se pueden sintetizar usando química rutinaria. Los expertos en la materia pueden preparar fácilmente los polímeros usando química conocida. Los Ejemplos 1 y 2 siguientes describen procedimientos experimentales usados para preparar los SMPs.

IV. Métodos de conformar las composiciones de SMP

Las composiciones se pueden formar en una primera forma en condiciones apropiadas, por ejemplo, a una temperatura superior a la T_{trans} de los segmentos duros, y dejar enfriar por debajo de la T_{trans} del (de los) segmento(s) blando(s). Las técnicas estándar son moldeo por extrusión e inyección. Opcionalmente, el objeto se puede reformar a una segunda forma. Después de la aplicación de calor u otro conjunto apropiado de condiciones, el objeto vuelve a la forma original.

Se puede preparar polímeros termoestables extruyendo el material prepolimerizado (macromonómeros), y fijando la forma original a una temperatura superior a la T_{trans} del polímero termoestable, por ejemplo, fotocurando grupos reactivos en el monómero. La forma temporal se fija enfriando el material por debajo de la T_{trans} después de deformar el material. La figura 5 ilustra un efecto de memoria de forma fotoinducida.

El entrecruzamiento también se puede realizar en una solución de los macromonómeros. El solvente se quita del gel formado en un paso siguiente.

Las composiciones hechas de polímeros termoplásticos se puede soplar, extruir a hojas o conformar por moldeo por inyección, por ejemplo, para formar fibras. Las composiciones también se pueden conformar por otros métodos conocidos por los expertos en la materia para conformar objetos sólidos, por ejemplo, ablación con láser, micromaquinado, uso de un alambre caliente, y por procesos CAD/CAM (diseño asistido por ordenador/fabricación asistida por ordenador). Estos procesos se prefieren para conformar polímeros termoestables.

V. Aplicaciones terapéuticas, profilácticas y de diagnóstico

Se puede incorporar alguno de varios agentes terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico dentro de las composiciones poliméricas, que pueden administrar local o sistémicamente los agentes incorporados después de la administración a un paciente.

1. Aplicaciones terapéuticas, de diagnóstico y profilácticas

Se puede incorporar alguno de varios agentes terapéuticos dentro de las partículas, para administración local o sistémica de los agentes incorporados después de la administración a un paciente. Los ejemplos incluyen compuestos o moléculas orgánicos e inorgánicos sintéticos, proteínas y péptidos, polisacáridos y otros azúcares, lípidos, y moléculas de ácido nucleico que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o de diagnóstico. Las moléculas de ácido nucleico incluyen genes, ADN de plásmido, ADN desnudo, moléculas antisentido que se unen a ADN complementario para inhibir la transcripción, ribozimas y secuencias de guía de ribozimas. Los agentes a incorporar pueden tener varias actividades biológicas, tal como agentes vasoactivos, agentes neuroactivos, hormonas, factores de crecimiento, citoquinas, anestésicos, esteroides, anticoagulantes, antiinflamatorios, agentes inmunomodulantes, agentes citotóxicos, agentes profilácticos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, y anticuerpos. En algunos casos, las proteínas pueden ser anticuerpos o antígenos que de otro modo se tendrían que administrar por inyección para provocar una respuesta apropiada. Las proteínas definidas constan de 100 residuos aminoácidos o más; los péptidos son menos de 100 residuos aminoácidos. A no ser que se indique lo contrario, el término proteína se refiere a proteínas y péptidos. También se puede administrar polisacáridos, tal como heparina. Los compuestos con una amplia gama de pesos moleculares, por ejemplo, entre 10 y 500.000 gramos por mol, se pueden encapsular.

Los agentes de formación de imágenes que se pueden utilizar incluyen agentes comercializados utilizados en tomografía con emisión de positrones (PET), tomografía asistida por ordenador (CAT), tomografía computarizada de emisión de fotón único, rayos X, fluoroscopia, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI), y agentes de ultrasonido.

VI. Artículos, dispositivos y recubrimientos

Las composiciones de SMP se pueden usar para preparar numerosos artículos manufacturados, para uso en aplicaciones biomédicas y otras.

1. Artículos y dispositivos para aplicaciones biomédicas

Las composiciones poliméricas se pueden usar para preparar artículos manufacturados para uso en aplicaciones biomédicas. Por ejemplo, se puede preparar suturas, materiales ortodónticos, tornillos óseos, clavos, chapas, catéteres, tubos, películas, stents, arcos ortopédicos, férulas, cinta para preparar cilindros, y soportes para ingeniería de tejidos, lentes de contacto, dispositivos de administración de medicamentos, implantes e indicadores térmicos.

Las composiciones de SMP se preparan preferiblemente a partir de polímeros biocompatibles, y, para la mayoría de las aplicaciones, a partir de polímeros biodegradables. Los polímeros biodegradables se degradan a una velocidad controlada dependiendo de la composición y el entrecruzamiento del polímero. Los implantes poliméricos degradables eliminan la necesidad de recuperación de implantes y se pueden usar simultáneamente para administrar agentes terapéuticos.

Los materiales se pueden usar en muchas aplicaciones que requieren capacidades de soporte de carga y degradación controlada.

Las composiciones poliméricas se pueden formar en forma de un implante que se puede implantar dentro del cuerpo para cumplir una función mecánica. Los ejemplos de tales implantes incluyen varillas, clavos, tornillos, chapas y formas anatómicas.

Un uso especialmente preferido de las composiciones es preparar suturas que tienen una composición suficientemente rígida para facilitar la introducción, pero al alcanzar la temperatura corporal, se ablandan y forman una segunda forma que es más cómoda para el paciente al mismo tiempo que todavía permiten la curación.

Otro uso preferido es en el área de catéteres. Un catéter puede ser rígido a temperatura corporal para facilitar la introducción, pero, después de calentar a temperatura corporal, se puede ablandar para proporcionar comodidad al paciente.

En una realización preferida, los artículos para la implantación se forman a partir de polímeros con memoria de forma que no contienen grupos aromáticos.

Las composiciones poliméricas se pueden combinar con rellenos, materiales de refuerzo, materiales de radioformación de imágenes, excipientes u otros materiales que sean necesarios para una aplicación de implante particular. Los ejemplos de rellenos incluyen metafosfato de calcio-sodio que se describe en la Patente de Estados Unidos número 5.108.755. Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente una cantidad adecuada de estos materiales a incluir en las composiciones.

Los artículos pueden incorporar varios agentes terapéuticos y/o de diagnóstico, como antes se describió.

2. Aplicaciones no médicas

Las composiciones poliméricas con memoria de forma tienen numerosas aplicaciones distintas de las aplicaciones biomédicas.

Los ejemplos de aplicaciones de tipo no médico de los polímeros biodegradables incluyen artículos cuyo desecho es un problema, tal como pañales desechables y materiales de envasar.

3. Recubrimientos con degradación controlada

Los polímeros con memoria de forma se pueden diseñar de manera que se varíe la velocidad de degradación. Por ejemplo, en una realización, un polímero hidrolíticamente degradable se puede proteger selectivamente aplicando un recubrimiento SMP hidrófobo que evita temporalmente que llegue agua a los enlaces hidrolíticamente clivables del polímero desordenado. La característica de protección del recubrimiento se puede modificar después cuando se desee aplicando un estímulo externo de tal manera que las propiedades de difusión del recubrimiento se alteren para que el agua u otras soluciones acuosas puedan penetrar en el recubrimiento e iniciar el proceso de degradación. Si la velocidad de hidrólisis es relativamente alta en comparación con la velocidad de difusión de agua, la velocidad de difusión de agua a través del recubrimiento determina la velocidad de degradación. En otra realización, se puede usar un recubrimiento hidrófobo que consta de segmentos blandos densamente entrecruzados como una barrera a la difusión del agua o soluciones acuosas. Los segmentos blandos deberán estar al menos parcialmente entrecruzados por enlaces que se pueden clivar mediante la aplicación de un estímulo. La velocidad de difusión de agua se puede incrementar disminuyendo la densidad de entrecruzamiento.

VII. Métodos de uso

Algunos artículos manufacturados están diseñados para mantener su forma prevista a no ser que se actúe en ellos de manera inconsistente con su uso normal. Por ejemplo, un parachoques de coche conservará su forma prevista a no ser que reciba un impacto. Estos artículos manufacturados se han de usar en su forma prevista y reparar, por ejemplo, mediante aplicación de calor, una vez dañados.

Otros artículos manufacturados están diseñados para usarse de tal manera que la primera forma esté destinada a una utilización inicial, y una segunda forma esté destinada a un uso posterior. Los ejemplos de estos incluyen dispositivos biomédicos que pueden formar una segunda forma al llegar a la temperatura corporal, o después de la aplicación de un estímulo externo que calienta el dispositivo por encima de la temperatura corporal.

Otros artículos manufacturados están diseñados para usarse de tal manera que su forma cambie en reacción, o ajuste, a cambios de temperatura, tal como termosensores en dispositivos médicos.

La presente invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1 Polímeros con memoria de forma de copoliesteruretano

Se sintetizó un grupo de copolímeros multibloque biocompatibles y biodegradables que presentan un efecto térmico de memoria de forma. Estos polímeros estaban compuestos de un segmento duro cristalizable (T_{m}) y un segmento blando que tiene una temperatura de transición térmica T_{trans} entre la temperatura ambiente y la corporal. En contraposición a los poliuretanos segmentados de la técnica anterior, el segmento duro era un oligoéster o un oligoeteréster y no contenía ningún componente aromático.

El mecanismo para programar la forma temporal y recuperar la forma permanente de un copolímero multibloque se representa en la figura 6. La forma permanente de los materiales se estableció fundiendo el polímero y enfriando por encima de T_{trans} (figura 6 - pos. superior). Después, el polímero se formó a su forma temporal (figura 6 - pos. derecha), que se fijó enfriando por debajo de T_{trans} (figura 6 - pos. inferior). Después de la descarga, la forma permanente se recuperó por recalentamiento por encima de T_{trans}.

Síntesis de telequélicos, oligómeros con grupos funcionales en ambos extremos.

El macrodiol telequélico se sintetizó por polimerización de abertura anular de monómeros cíclicos con óxido de di(n-butil)estaño como un catalizador de transesterificación bajo una atmósfera de N_{2}.

Segmento duro

Se preparó \alpha-\omega-dihidroxi [oligo(etilen glicol glicolato)etileno oligo (etilen glicol glicolato)]-(PDS1200 y PDS 1300) de la siguiente manera. El monómero p-dioxano-2-ona se obtuvo por destilación (despolimerización térmica) del oligómero antes del uso. Se calentó 57 g (0,63 mol) del monómero, 0,673 g (10,9 mmol) etilen glicol, y 0,192 g (0,773 mmol) óxido de di(n-butil)estaño a 80ºC durante 24 h. El fin de la reacción (equilibrio) se determinó por GPC. El producto se disolvió en 1,2-dicloroetano caliente y filtró en caliente mediante un embudo Buechner lleno de gel de sílice. El producto se obtuvo por precipitación en hexanos y secó en vacío durante 6 h.

Segmento blando i. Cristalino

Aldrich y Polysciences, por ejemplo, comercializan poli (\varepsilon-caprolactona)-dioles con diferente M_{n}. Aquí se utilizó PCL-2000.

ii. Amorfo

Se preparó \alpha,\omega-dihidroxi[oligo(L-lactato-co-glicolato) etileno oligo (L-lactato-co-glicolato)](abr.: PLGA2000-15) de la siguiente manera. En un matraz de fondo redondo de doble cuello de 1000 ml, se calentó 300 g (2,08 mol) de L,L-diláctido, 45 g (0,34 mol) de diglicólido y 4,94 g (0,80 mol) etilen glicol a fusión a 40ºC y agitó. Se añadió 0,614 g (2,5 mmol) óxido de di(n-butil)estaño. Después de 7 h, la reacción alcanzó el equilibrio determinado por GPC. La mezcla de reacción se disolvió en 1,2-dicloroetano y purificó en una columna de gel de sílice. El producto se obtuvo por precipitación en hexanos y secó en vacío durante 6 h.

Propiedades de los telequélicos

El peso molecular M_{n} y las propiedades térmicas de los macrodioles se determinaron como se representa en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1 Peso molecular y propiedades térmicas de los macrodioles

1

Síntesis de elastómeros termoplásticos (copolímero multibloque)

Se disolvió en 80 ml 1,2-dicloroetano dos macrodioles diferentes (un segmento duro y un segmento blando) en un matraz de fondo redondo y doble cuello de 100 ml unido a un extractor Soxleth lleno de tamiz molecular 0,4 nm, como se describe en la Tabla 2 siguiente. La mezcla se sometió a reflujo seco por extracción azeotrópica del solvente. Se añadió trimetilhexano-1,6-diisocianato recién destilado con una jeringa, y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante al menos 10 días. A intervalos regulares, se tomaron muestras de la mezcla para determinar por GPC el peso molecular del polímero. Al final de la reacción, el producto se obtuvo precipitando el polímero en hexanos y se purificó por disolución repetidas veces en 1,2-dicloroetano y precipitación en hexanos.

Se prepararon copolímeros multibloque a partir de los dos tipos de polímeros siguientes.

(i) Los polímeros PDC contienen poli(\varepsilon-caprolactona). La T_{trans} del segmento blando es el punto de fusión.

(ii) Los polímeros PDL contienen un \alpha,\omega-dihidroxi[oligo(L-lactato-co-glicolato) etileno oligo (L-lactato-co-glicolato)]. La T_{trans} del segmento blando es el punto de transición vítrea.

TABLA 2 Síntesis de copolímeros multibloque

2

Propiedades de los elastómeros termoplásticos

Las propiedades físicas, mecánicas y de degradación determinadas para las composiciones se exponen en las Tablas 3-9 siguientes.

El comportamiento de degradación hidrolítico de los materiales nuevos se comprobaron en disolución tampón pH 7 a 37ºC. Se demostró que los polímeros son completamente degradables y su velocidad de degradación se puede ajustar por la concentración de enlaces éster fácilmente hidrolizables. Los valores de pérdida de masa relativa m_{r} = m(t_{0})/(t) en % a 37ºC, y pérdida de peso molecular relativo M_{r} = M_{w}(t)/M_{w}(t_{0}) en % a 37ºC.

La toxicidad de dos copolímeros multibloque diferentes se investigó usando una prueba en huevo de gallina. Se mostró que los vasos sanguíneos se desarrollaban regularmente y su estado no quedaba influenciado por las muestras de polímero.

TABLA 3 Composición de los copoliéster uretanos determinada por espectroscopia ^{1}H-NMR 400 MHz

3

TABLA 4 Peso molecular M_{w} de las películas de copoliéster uretanos determinado por multidector-GPC

4

TABLA 5 Temperaturas de transición T_{m} y T_{g}, entalpías de fusión \DeltaH_{m} y cambio de la capacidad de calor \Deltac_{p} de las películas poliméricas de DSC

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5

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TABLA 6 Propiedades mecánicas de las películas poliméricas a 50ºC de pruebas de tracción

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6

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TABLA 7 Degradabilidad de PDC22

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7

TABLA 8 Degradabilidad de PDL23

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8

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TABLA 9 Pérdida de masa relativa

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9

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Propiedades de memoria de forma

La figura 7 muestra los resultados de pruebas de tracción realizadas en los copolímeros multibloque, en función del número de ciclos termolíticos. La velocidad media de fijeza de forma de los polímeros tratados termocíclicamente y la dependencia de las velocidades de recuperación de deformación en función del número de ciclos se expone a continuación en las Tablas 10 y 11, respectivamente. Los polímeros tienen alta fijeza de forma, y se logró un estado de equilibrio después de solamente dos ciclos.

TABLA 10 Velocidad media de fijeza de forma R_{f}

Marcador	R_{f} [%]
PDC27	97,9
PDC40	96,2
PDL30	97,7

TABLA 11 Dependencia del número de ciclos de las velocidades de recuperación de deformación R_{r}

10

Ejemplo 2 Termoestable degradable con memoria de forma con segmento blando cristalizable

Se evaluaron las propiedades mecánicas y de memoria de forma de un rango de poli(\varepsilon-caprolactona) dimetacrilatos y termoestables.

Síntesis del macromonómero

Se preparó poli(\varepsilon-caprolactona) dimetacrilatos (PCLDMAs) de la siguiente manera. A una solución de poli(\varepsilon-caprolactona) diol con M_{n} = 2'000 gmol^{-1} (20,0 g, 10 mmol) y trietilamina (5,3 ml, 38 mmol) en 200 ml de THF seco, se añadió gota a gota cloruro de metacriloílo (3,7 ml, 38 mmol) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 3 días y precipitó filtrando la sal. Después de concentrar la mezcla a temperatura ambiente bajo presión reducida, se añadió 200 ml de acetato de etilo, y se volvió a filtrar la solución y precipitó en una mezcla diez veces superior de hexanos, etil éter, y metanol (18:1:1). El precipitado incoloro se recogió, disolvió en 200 ml de dicloroetano, precipitó de nuevo, y secó con cuidado a temperatura ambiente a presión reducida.

Síntesis de termoestables

El macromonómero (o la mezcla monomérica) se calentó a 10ºC por encima de su temperatura de fusión (T_{m}) e introdujo en un molde formado por dos placas de vidrio (25 mm x 75 mm) y un separador de teflón de 0,60 mm de grosor. Para lograr buena homogeneidad, el molde se almacenó a T_{m} durante otra hora. Se realizó fotocurado en una placa calentada a T_{m} durante 15 min. La distancia entre la cabeza de la lámpara de calor y la muestra era 5,0 cm. Después de enfriar a temperatura ambiente, la muestra se extrajo e hinchó con un exceso 100 veces superior de diclorometano durante la noche y lavó con cuidado. Finalmente, la muestra se secó a temperatura ambiente bajo presión reducida.

Propiedades de los macromonómeros y termoestables

La Tabla 12 siguiente enumera los poli(\varepsilon-caprolactona) dimetacrilatos preparados, junto con el grado respectivo de acrilación (D_{a}) (%) el número después de PCLDMA es el peso molecular M_{n} del poli(\varepsilon-caprolactona) diol utilizado en la síntesis determinado usando ^{1}H-NMR y GPC, redondeado a 500.

TABLA 12 Poli(\varepsilon-caprolactona) diol y grado de acrilación

11

La figura 8 muestra la temperatura de fusión (T_{m}) de dioles, dimetacrilatos, y termoestables de poli(\varepsilon-caprolactona) en función del peso de masa molar M_{n} de los macromonómeros. En el gráfico, los macrodioles se representan por
- -\blacksquare- -; los macromonómeros por \cdot\cdot\cdot\bullet\cdot\cdot\cdot, y los termoestables por -\blacktriangle-.

Las propiedades de tracción de poli(\varepsilon-caprolactona) termoestables C1 a C7 a temperatura ambiente se exponen a continuación en la Tabla 13, donde E es el módulo elástico (módulo de Young), \varepsilon_{s} es la elongación y \sigma_{s} es el esfuerzo al límite de elasticidad, \sigma_{max} es el esfuerzo máximo, \varepsilon_{max} es la elongación a \sigma_{max}, \varepsilon_{R} es la elongación a rotura, y \sigma_{R} es el esfuerzo a rotura. La Tabla 14 siguiente muestra las propiedades de tracción de los mismos poli(\varepsilon-caprolactona) termoestables a 70ºC.

TABLA 13 Propiedades de tracción del termoestable a temperatura ambiente

12

TABLA 14 Propiedades de tracción del termoestable a 70ºC

13

Propiedades de memoria de forma

Se determinó que los termoestables tienen las propiedades termomecánicas indicadas en la Tabla 15. Los pesos de número molecular medio (M_{n}) son del macromonómero. La temperatura límite inferior, T_{1}, es 0ºC, y la temperatura límite superior, T_{h}, es 70ºC. La extensión en la forma temporal es 50%. R_{r}(2) es la velocidad de recuperación de deformación del segundo ciclo, R_{r,tot} es la velocidad de recuperación de deformación total después de 5 ciclos, R_{f} es la velocidad media de fijeza de deformación.

TABLA 15 Propiedades termomecánicas del termoestable

14

Claims (30)

1. Una composición de polímero degradable con memoria de forma que incluye un polímero que tiene:

(1) segmentos duros y blandos, o

(2) uno o varios segmentos blandos que están entrecruzados covalente o iónicamente entre sí, o

(3) mezclas de polímeros,

donde las mezclas de polímeros incluyen al menos un copolímero di-, tri-, tetra- o multibloque y al menos un homo- o copolímero, y

donde la forma original del polímero se recupera por un cambio de temperatura o mediante aplicación de otro estímulo tal como luz.

2. La composición de la reivindicación 1 incluyendo:

(a) al menos un segmento duro que tiene una T_{trans} entre -40 y 270ºC,

(b) al menos un segmento blando que tiene una T_{trans} al menos 10ºC menor que el del (de los) segmento(s) duro(s), que está unido a al menos un segmento duro,

donde al menos uno de los segmentos duros o blandos incluye una región degradable o al menos uno del (de los) segmento(s) duro(s) está unido a al menos uno del (de los) segmento(s) blando(s) mediante un enlace degradable.

3. La composición de la reivindicación 2, donde la T_{trans} del segmento duro es del orden de entre 30 y 150ºC.

4. La composición de la reivindicación 3, donde la T_{trans} del segmento duro es del orden de entre 30 y 100ºC.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde la T_{trans} del (de los) segmento(s) blando(s) es al menos 20ºC por debajo de la del (de los) segmento(s) duro(s).

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde al menos uno de los segmentos duros y blandos es un polímero termoplástico.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, donde el segmento duro incluye radicales cíclicos.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde la relación en peso de los segmentos duros y blandos es entre aproximadamente 5:95 y 95:5.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el polímero con memoria de forma se selecciona a partir del grupo que consta de polímeros de injerto, polímeros lineales, y polímeros dendrímeros.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el polímero incluye una región degradable seleccionada a partir del grupo que consta de polihidroxiácidos, poli(éter éster)es, poliortoésteres, poli(aminoácidos), poli(aminoácidos) sintéticos, polianhídridos, policarbonatos, poli(hidroxialcanoato)s, y poli(\varepsilon-caprolactona)s.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el polímero incluye un enlace biodegradable seleccionado a partir del grupo que consta de grupos éster, grupos carbonato, grupos amida, grupos anhídrido y grupos ortoéster.

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el polímero es completamente biodegradable.

13. La composición de la reivindicación 1 incluyendo:

un polímero termoestable degradable que incluye un segmento blando cristalizable entrecruzado covalentemente que tiene una T_{m} entre 250ºC y -40ºC o un segmento blando entrecruzado covalentemente que tiene una T_{trans} entre 250ºC y -60ºC.

14. La composición de la reivindicación 13, donde el polímero termoestable degradable incluye un segmento blando cristalizable entrecruzado covalentemente que tiene una T_{m} entre 200ºC y 0ºC o un segmento blando entrecruzado covalentemente que tiene una T_{trans} entre 200ºC y 0ºC.

15. La composición de la reivindicación 1 incluyendo:

(a) al menos un primer segmento que tiene una T_{trans} entre -40 y 270ºC, al menos un segundo segmento que está unido a al menos un primer segmento, y que incluye interacciones iónicas de intensidad suficiente para que el segundo segmento sea capaz de formar un entrecruzamiento físico distinto de un punto de fusión o una transición vítrea,

donde al menos uno de los segmentos primero y segundo incluye una región degradable o al menos uno de los primeros segmentos está unido a al menos uno de los segundos segmentos mediante un enlace biodegradable.

16. La composición de la reivindicación 15, donde la interacción iónica incluye segmentos de polielectrolito, polímeros o iones multivalentes, o efectos supramoleculares en base a enlaces de hidrógeno altamente organizados.

17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el polímero tiene un efecto de temperatura inverso, donde la composición recupera su forma cuando se enfría por debajo de su temperatura de recuperación de forma.

18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el polímero cambia de forma en respuesta a luz.

19. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde el polímero es una mezcla de polímeros.

20. La composición de la reivindicación 19, donde la mezcla de polímeros se selecciona a partir del grupo que consta de mezclas físicas de polímero, mezclas de polímeros incluyendo segmentos duros con diferente T_{trans} y segmentos blandos idénticos que tienen el mismo T_{trans}, mezclas de copolímeros multibloque donde al menos uno de los segmentos de un primer copolímero es miscible con al menos uno de los segmentos de un segundo copolímero, y mezclas de al menos un copolímero multibloque y al menos un homo o copolímero.

21. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 incluyendo un recubrimiento que altera la degradación del polímero con memoria de forma.

22. Un artículo incluyendo la composición de polímero degradable con memoria de forma de cualquiera de las reivindicaciones 1-21.

23. El artículo de la reivindicación 22 que incorpora un agente seleccionado del grupo que consta de agentes terapéuticos, de diagnóstico y profilácticos.

24. El artículo de la reivindicación 22 o la reivindicación 23, donde el artículo es implantable y el polímero biodegradable con memoria de forma es biocompatible.

25. El artículo de la reivindicación 24, donde el polímero con memoria de forma no contiene grupos aromáticos.

26. El artículo de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, donde el artículo es un dispositivo médico seleccionado a partir del grupo que consta de stents, catéteres, protésicos, injertos, tornillos, clavos, bombas y engranajes.

27. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en medicina.

28. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para la administración local o sistémica de un agente, seleccionado a partir del grupo que consta de agentes terapéuticos, profilácticos y de diagnóstico.

29. La composición de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, donde el polímero incluye una red seleccionada a partir del grupo que consta de redes de polímeros, redes interpenetrantes, redes semiinterpenetrantes y redes interpenetrantes mezcladas.

30. Un método de usar la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y 29 para preparar un artículo seleccionado a partir del grupo que consta de suturas, dispositivos ortodónticos, tornillos óseos, clavos, chapas, catéteres, tubos, películas, stents, arcos ortopédicos, férulas, cinta para preparar cilindros, lentes de contacto, implantes, indicadores térmicos, soportes para ingeniería de tejidos y dispositivos de administración de medicamentos.