[go: up one dir, main page]

ES2219457T3 - Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antiviricos. - Google Patents

Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antiviricos.

Info

Publication number
ES2219457T3
ES2219457T3 ES01114943T ES01114943T ES2219457T3 ES 2219457 T3 ES2219457 T3 ES 2219457T3 ES 01114943 T ES01114943 T ES 01114943T ES 01114943 T ES01114943 T ES 01114943T ES 2219457 T3 ES2219457 T3 ES 2219457T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dihydro
hydroxy
phenyl
pyran
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01114943T
Other languages
English (en)
Inventor
Edmund L. Ellsworth
Elizabeth Lunney
Bradley Dean Tait
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Parke Davis and Co LLC
Original Assignee
Parke Davis and Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,820 external-priority patent/US5840751A/en
Application filed by Parke Davis and Co LLC filed Critical Parke Davis and Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2219457T3 publication Critical patent/ES2219457T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Compuesto que es 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[[3-(fenilmetoxi)fenil]metil]-2H 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-[5-metil-1-(fenilmetil)hexil]-6-fenil-2H-piran-2-ona 3-[1-(Ciclohexiltio)-5-metilhexil]-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-3-[2-Ciclohexil-1-[(3-metilbutil)amino]etil]-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2Hpiran 2ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroximetil-2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6, 6-difenil-2H-piran-2-ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[4-(hidroximetil)fenil]metil]-6-pentil-6-fenil-2H-piran- 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroxifenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]metil]-2Hpiran2ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[2-isopropil-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil- 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-1-fenil-but-2-enil)-6, 6-difenil-2H-piran-2-ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-3-(3-metil-1-propil-but-2-enil)-6-fenil-2H- 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-(hidroximetil)fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-3-(2-fenil-[1, 3]ditiolan-2-il)-2H-piran2ona; 4-Hidroxi-3-[metoxi(fenil)metil]-6-fenil-6-(2-feniletil)-5, 6-dihidro-2H-piran-2-ona; 3-(Ciclopentil(ciclopentiloxi)metil]-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-5, 6-dihidro-2H-piran2ona; 3-(1-Ciclopentiloxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-5, 6-dihidro-2H-piran2ona y 6-Ciclopentil-3-[ciclopentil(isopropoxi)metil]-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-5, 6-dihidro-2H-piran2ona 6-Butil-3-(3, 5-dimetilfenil)-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona; 3-[4-[(Fenilmetoxi)metil]-1-terc-butil-1H-imidazol-2-il]-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-645 ona y 3-(1-terc-Butil-4-metil-1H-pirrol-2-il)-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6, 6-difenil-2Hpiran2ona.

Description

Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antivíricos.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a los derivados de la 5,6-dihidropirona que son inhibidores de aspartil proteasas, en particular aspartil proteasas encontradas en retrovirus, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se supone que las 5,6-dihidropironas tienen utilidad como agentes antivíricos, para el tratamiento de infecciones provocadas por el VIH u otros retrovirus que emplean aspartil proteasas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades provocadas por los retrovirus, incluido el SIDA.
2. Antecedentes de la invención
El síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) fue adoptado en 1982 para describir las manifestaciones clínicas de la inmunodeficiencia. El agente etiológico del SIDA fue más tarde relacionado con un retrovirus, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), de la subfamilia de los lentivirus. Se han identificado al menos dos cepas infecciosas del VIH, el VIH-1 y VIH-2. Aquí, se usará el VIH como un término general que describe todas las cepas y mutantes del virus de la inmunodeficiencia humana. El estudio detallado del VIH ha dado origen a muchas aproximaciones al desarrollo de medicamentos antivíricos, incluida la inhibición de la aspartil proteasa vírica (D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology, 261-313 (1990)).
Se han encontrado aspartil proteasas en muchos retrovirus, incluido el virus de la inmunodeficiencia felina (VIF), el virus de la mieloblastosis aviar (VMA), VIH, y el virus del sarcoma de Rous (VSR) [H. Toh et al. Nature, 315: 691 (1985); J. Kay, B. M. Dunn, Biochim. Biofis. Acta, 1: 1048 (1990); c. Cameron, J. Biological Chem., 168: 11711-720 (1993)]. Puesto que existen similitudes estructurales entre las proteasas retrovíricas conocidas, los compuestos que inhiben la proteasa del VIH pueden inhibir otras proteasas retrovíricas.
La aspartil proteasa del VIH es responsable del procesamiento postraduccional de las poliproteínas precursoras víricas como pol y gag. (M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)). La disociación de estas poliproteínas es esencial para la maduración del virus, puesto que la actividad proteolítica necesaria para el procesamiento de la poliproteína no puede ser proporcionada por enzimas celulares huéspedes. Un importante hallazgo es que los virus que carecen de esta proteasa, o que contienen un mutante que es una proteasa defectuosa, carecen de infectividad [C. Ping et al., J. Virol, 63: 2550-556 (1989) y N. Kohl et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85: 4686-90 (1987)]. Así, un inhibidor selectivo de la proteasa del VIH ha mostrado que inhibe la reproducción vírica y la producción de efectos citopáticos en cultivos de células extremadamente infectadas (J. C. Craig, Antiviral Research, 16: 295-305 (1991)). Por esta razón, se cree que la inhibición de la proteasa del VIH es un enfoque posible para la terapia antivírica.
Los inhibidores de la proteasa del VIH han sido ampliamente revisados (ver por ejemplo A. Tomasselli et al., Chimica Oggi, 6-27 (1991) y T. Meek, J. Enzyme Inhibition 6: 65-98 (1992)). No obstante, la mayoría de estos inhibidores son péptidos y por tanto inadecuados como medicamentos, debido a las deficiencias farmacológicas bien conocidas mostradas por la mayoría de los medicamentos peptídicos (excreción biliar, biodisponibilidad baja y estabilidad en ambiente fisiológico, etc.). Los inhibidores no peptídicos de la proteasa del VIH son por tanto muy importantes, puesto que pueden conducir a agentes terapéuticos útiles.
Hei 3-227923 reivindicaba cumarinas con actividad anti-VIH. No obstante, sólo se describió específicamente la 4-hidroxicumarina sin discusión del mecanismo de acción.
La patente internacional 89/07939 reivindicaba ocho derivados de la cumarina como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH con actividad antivírica potencial. Estos derivados son hexaclorocumarina, 7-acetoxicumarina, y las estructuras mostradas abajo.
1
La warfarina (3-(\alpha-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina), mostrada abajo, fue recogida por R. Nagorny et al. en AIDS 7:129-130 (1993) como inhibidora de la infección de VIH acelular y de mediación celular. No obstante, la warfarina fue la única pirona análoga estudiada y su mecanismo de acción en la inhibición del VIH no fue especificado.
2
Las flavonas seleccionadas, estructuralmente diferentes de las 5,6-dihidropironas de la presente invención, fueron recogidas por Fairli et al., (Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637, (1992)) por ser inhibidoras de la proteasa del VIH-1. Estos compuestos se muestran abajo.
3
La patente estadounidense número 3,206,476 describe diferentes pironas, más específicamente 3-sustituido-4-hidroxi-6-aril-2-pironas, como agentes antihipertensión. No obstante, la gama de sustituyentes en la posición 3 de estos heterociclos está limitada a derivados de halo y grupos amino y alcanoilamino.
La patente estadounidense número 3,818,046 describe diferentes derivados de la pirona, específicamente 4-hidroxipironas con cadenas de carbono con contenido en azufre en la posición 3, como retardadores del crecimiento y agentes antimicrobianos. Estas pironas son sustituidas como sigue: R = Me; M = H o metal alcalino; y R'= H, alquilo, fenilo, halofenilo, nitrofenilo, alquilfenilo inferior, bencilo, fenetilo, naftilmetilo, halobencilo, alquilbencilo bajo, nitrobencilo, propargilo, alilo, ciclohexilo, alquilo inferior, tioalquilo inferior, o adamantilo; y N = 0 a 2.
4
Un proceso para preparar las pironas mostradas arriba está reivindicado en la patente estadounidense n° 3,931,235.
La EP 278742 describe diferentes 2-benzoil-1,3-diones cíclicos con actividad herbicida. Todos estos compuestos poseen sustituyentes de 3-benzoilo. Sus estructuras, en formas ceto tautoméricas, se muestran abajo:
5
3. Resumen de la invención
La presente invención está basada en su mayor parte en el extraordinario descubrimiento de los inventores de que los nuevos derivados de la 5,6-dihidropirona y los compuestos relacionados, seleccionados de un amplio espectro de estructuras moleculares confeccionadas, inhiben de forma potencial la aspartil proteasa del VIH bloqueando la infección por VIH. La presente invención también está basada en las revelaciones de los solicitantes referentes al mecanismo de acción de los medicamentos antivíricos, especialmente según han revelado sus estudios sobre las relaciones de la actividad de la estructura características de compuestos anti-VIH que incluyen derivados de 5,6-dihidropirona.
Se supone que las 5,6-dihidropironas inventadas son extremadamente útiles en el desarrollo de tratamientos para infecciones provocadas por virus, especialmente por retrovirus que dependen de actividades de la aspartil proteasa para la replicación e infectividad. Un retrovirus de este tipo es el VIH. Por esta razón, se supone que las 5,6-dihidropironas antivíricas son muy útiles en el tratamiento de enfermedades y síndromes relacionados con agentes patógenos víricos. Un síndrome de este tipo es el SIDA.
Están descritas unas síntesis eficaces de 5,6-dihidropironas biológicamente activas que implican tanto uniones de novo del núcleo de 5,6-dihidropirona como modificaciones de 5,6-dihidropironas funcionalizadas adecuadamente. Además, se proporcionan muchos ejemplos de funcionamiento que perfilan la preparación de 5,6-dihidropironas específicas cuyas estructuras contienen los grupos funcionales deseados en disposiciones geométricas apropiadas.
La prueba de las 5,6-dihidropironas específicas como inhibidoras de la aspartil proteasa del VIH, en base al estudio de la hidrólisis de un sustrato enzimático undecapéptido, y la prueba de las 5,6-dihidropironas como inhibidoras del crecimiento vírico y la infectividad, en base al estudio de la infección de líneas celulares H9 por la cepa VIH-1_{iiib}, están también descritas. Se observaron inhibiciones enzimáticas de choque, a niveles nanomolares, con actividades anti-VIH correspondientes.
Estos inventores contemplan la preparación de composiciones antivíricas farmacéuticamente útiles que comprenden una o más de las 5,6-dihidropironas inventadas y compuestos relacionados y un soporte farmacéuticamente aceptable. También contemplan el uso de estas composiciones, solas o en combinación con otros tratamientos antivíricos, en el tratamiento de infecciones y enfermedades provocadas por los retrovirus, incluido el SIDA.
Estos inventores contemplan la preparación de composiciones antibacterianas farmacéuticamente útiles que comprenden una o más de las 5,6-dihidropironas inventadas y compuestos relacionados y un soporte farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a compuestos o sales farmacéuticamente aceptables derivadas de la fórmula 1, mostrada abajo,
22
Los compuestos de la presente invención están incluidos en los siguientes:
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[[3-fenilmetoxi)fenil]metil]-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-[5-metil-1-(fenilmetil)hexil]-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[-1-(Ciclohexiltio)-5-metilhexil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H -piran-2-ona;
3-[2-Ciclohexil-1-[(3-metilbutil)amino]etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroximetil-2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroxifenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]metil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[2-isopropil-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil]metil}-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-
ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxy-3-(3-metil-1-fenil-but-2-enil)-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-(3-metil-1-propil-but-2-enil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[2-(hidroximetil)fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
6-Butil-3-(3,5-dimetilfenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[4-[(Fenilmetoxi)metil]-1-terc-butil-1H-imidazol-2-il]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-(1-terc-Butil-4-metil-1H-pirrol-2-il)-5,6-dihydro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-[metoxi(fenil)metíl]-6-fenil-6-(2-feniletil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
3-(-Ciclopentil(ciclopentiloxi)metil]-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
3-(1-Ciclopentiloxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
6-Ciclopentil-3-(ciclopentil(isopropoxi)metil]-4- hidroxi-6-(3-metilbutil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
N-[3-[Ciclopropil[4-(acetiloxi)-5,6-dihidro-2-oxo-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-3-il]metil]fenil]-bencenosulfonamida;
Éster 5-[ciclopropil[3-[(fenilsulfonil)amino]fenil]metil]-3,6-dihidro-6-oxo-2,2-difenil-2H-piran-4-il del ácido propanoico
Éster 3,5-dihidro-6-oxo-2-(2-feniletil)-5-(1-fenilpropil)-2-propil-2H-piran-4-il del ácido 2,2-dimetilbutanoico y
Éster 5-[ciclopropil[3-[(etilsulfonil)amino]fenil]metil]-3,6- dihidro-6-oxo-2-(2-feniletil)-2-propil-2H-piran-4-il del ácido bencenacético.
Algunos compuestos son capaces de formar también sales de adición ácidas y/o básicas farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del campo de la presente invención.
Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos como el clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, hidrobrómico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, como ácidos alifáticos mono- y dicarboxilicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Por tanto, estas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosoulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos como el arginato y similares y gluconato, galacturonato (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977).
Las sales de adición ácidas de dichos compuestos básicos son preparadas mediante el contacto de la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de manera convencional.
Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables están formadas con metales o aminas, como metales alcali y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, y procaína (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977).
Las sales de adición básicas de dichos compuestos acídicos son preparadas mediante el contacto de la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y se pretende que estén comprendidas dentro del campo de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede estar en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas así como las mezclas derivadas apropiadas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados y administrados en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. De forma adicional, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía transdérmica. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden incluir como componente activo tanto un compuesto como una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable de un compuesto.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulados solubles. Un soporte sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes del comprimido o un material de encapsulación.
En los polvos, el soporte es un sólido finamente dividido que se encuentra mezclado con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo está mezclado con el soporte que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y compactas en la forma y el tamaño deseado.
Los polvos y los comprimidos preferiblemente contienen del cinco o diez hasta aproximadamente el setenta por ciento del compuesto activo. Soportes adecuados son el carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" debe incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como un soporte que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros soportes está rodeado por un soporte, que por tanto se encuentra en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen sellos y comprimidos para disolver en la boca. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y comprimidos para disolver en la boca pueden usarse como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios se derrite en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en su interior, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea derretida es entonces vertida en moldes de dimensiones convenientes, y dejada en reposo para su enfriamiento y, de ese modo, su solidificación.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o soluciones acuosas de propilenoglicol. Para la inyección por vía parenteral se pueden formular preparaciones líquidas en solución acuosa de polietilenoglicol.
Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas para el uso oral mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de colorantes, agentes aromatizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados según se desee.
Se pueden hacer suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a ser convertidas, un poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización, y similares.
La preparación farmacéutica se encuentra preferiblemente en forma de dosificación unitaria. De esta forma la preparación está dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase conteniendo cantidades diferenciadas de preparación, como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser en cápsulas, comprimidos, sellos o incluso comprimidos para disolver en la boca, o puede ser el número apropiado de cualquiera de los mismos en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse entre 0.1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.5 mg y 100 mg según la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede también contener, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
En usos terapéuticos como antagonistas de una proteasa retrovírica, como agentes para el tratamiento de infecciones provocadas por un retrovirus, incluido el VIH, o como agentes para el tratamiento de enfermedades causadas por el SIDA, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención son administrados en la dosificación inicial de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 100 mg/kg diarios. Se prefiere un margen de dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 10 mg/kg. Las dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, de la gravedad de la enfermedad que se trata, del compuesto empleado. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular se encuentra dentro de las habilidades de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo bajo determinadas circunstancias. Por conveniencia, la dosificación total diaria puede ser dividida y administrada en porciones durante el día, si se desea.
4.1 Aproximaciones sintéticas generales a derivados de la 5,6-dihidropirona
El esquema I, mostrado abajo, ilustra la preparación de dihidropironas III sustituidas.
Esquema I
6
7
El acetoacetato de metilo (I) es tratado secuencialmente con un hidruro metálico, preferiblemente hidruro sódico, en THF o éter a de -20ºC a +10ºC, y con una base más fuerte, normalmente n-BuLi, en un solvente como THF o éter a de -20ºC a +10ºC, produciendo el dianión. La mezcla reactiva es templada con un aldehído o acetona sustituidos apropiadamente, dejada para reaccionar durante de 15 minutos adicionales hasta 24 horas, y finalmente tratada, proporcionando la \beta-ceto lactona (dihidropirona) II. El compuesto II es elaborado en pironas III objetivo por medio del tratamiento con un electrofilo adecuado, como un tiotosilato, un haluro de alquilo o similar, en etanol o solución de DMF con un contenido en una base inerte como trietilamina y/o bicarbonato sódico a de 25ºC a 80ºC.
Para los objetivos de las síntesis anteriores y otras síntesis de los compuestos de la presente invención, pueden protegerse los grupos funcionales reactivos presentes en los materiales de partida, los intermediarios de la reacción o los productos reactivos, durante reacciones químicas que utilizan grupos de protección que vuelven los grupos funcionales reactivos sustancialmente inertes a las condiciones de reacción. (Ver por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ed., T. W. Green y P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). Así, por ejemplo, los grupos de protección como los siguientes pueden ser utilizados para proteger grupos adecuados amino, hidróxilo, y otros grupos de reactividad relacionada: grupos acilo carboxílicos, como grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo; alcoxicarbonilo, como grupos etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo (BOC), \beta,\beta,\beta-tricloroetoxicarbonilo (TCEC), \beta-yodoetoxocarbonilo; ariloxicarbonilo, como grupos benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo; trialquilsililo, como trimetilsililo y t-butildimetilsililo (TBDMS); y grupos como tritilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, p-toluenosulfonilo, y bencilo, todos pueden ser utilizados. El grupo de protección puede eliminarse, una vez finalizada la reacción sintética en cuestión, por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo BOC puede ser eliminado por acidólisis, el grupo tritilo por hidrogenólisis, TBDMS por tratamiento con iones de fluoruro, y TCEC por tratamiento con zinc.
El esquema II describe una síntesis alterna de dihidropironas que son sustituidas en C-3.
Esquema II
8 
\hskip4cm
Y = CH_{2}, S, u O 
\hskip4cm
R_{4} = alquilo o arilo sustituido o no sustituido 
\hskip4cm
R = alquilo 
\vskip1.000000\baselineskip
9
El acetoacetato I es tratado con una base, como hidruro sódico o etóxido sódico, en un solvente adecuado como THF, éter o alcohol a de -20ºC a 10ºC, y el anión resultante es templado con un haluro de alquilo o bencilo sustituidos de forma apropiada, normalmente bromuro o yoduro, para dar cetoéster V (Y = CH_{2}). De forma alternativa, el cloroacetoacetato IV reacciona con un tiol, preferiblemente en presencia de una base adecuada como trietilamina, piperidina o piridina, en un solvente adecuado como diclorometano, a de -10ºC a +25ºC, proporcionando cetoéster V (Y = S) (ver Z. Yoshida et al, Tetrahedron 26: 2987(1970)). Los tiolos requeridos pueden prepararse a partir del fenol correspondiente por medio de la modificación Newman-Kwart (ver, por ejemplo, H. Kwart y H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250 (1971); M. S. Newman y F. W. Hetzel, Org. Syn. Coll. Vol. VI: 824 (1988); M. S. Newman y H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980 (1966)) o del yodobenceno correspondiente por medio de un desplazamiento nucleofílico con tiourea en presencia de un catalizador de níquel (K. Takagi, Chem. Letters, 1307 (1985)). De forma similar, la reacción de IV con un alcóxido en un solvente adecuado como benceno, DMF, o mezclas de THF y HMPA, a de -10ºC a 25ºC, proporciona acetoacetato V (Y = O) (ver T. Sasaki et al., Tetrahedron 38: 85 (1982)). El intermediario V es posteriormente elaborado en dihidropironas VI mediante el procedimiento general mostrado en el Esquema I anterior.
Los análogos que poseen sustituyentes de amino en la posición-3 pueden prepararse como se muestra en el Esquema III.
Esquema III
\vskip1.000000\baselineskip
10
11
El éster VII es tratado con una base adecuada, como diisopropilamida de litio, en un solvente adecuado como THF o éter, a de -78ºC a 0ºC, y el anión resultante reacciona con un agente acilante sustituido apropiadamente como éster VIII, produciendo un cetoéster IX. La ciclización de IX por ej. mediante el tratamiento con una base adecuada como hidróxido sódico o alcóxido sódico proporciona las dihidropironas X deseadas.
Cualquiera de las 4-hidroxi-2H-piran-2-onas como III, VI, o X pueden ser construidas para que contengan un grupo de salida apropiado (como halógeno, acetato, tosilato, etc.) en uno de los sustituyentes R_{1} o R_{2}. Estos grupos de salida pueden ser desplazados por aminas primarias o secundarias para mejorar adicionalmente los sustituyentes R_{1} o R_{2}. Este desplazamiento se realizaría en alcohol o DMF o DMSO a de -10º a 125ºC. Del mismo modo, si R_{1} o R_{2} contienen un grupo relacionado de ácido carboxílico, entonces una composición química adicional en este grupo mejoraría adicionalmente los sustituyentes R_{1} o R_{2}. Estas reacciones comprenderían la esterificación o la formación de amida usando métodos bien conocidos en la técnica.
Además, las 4-hidroxi-2(1 H)-piridinonas como XI, mostradas abajo, son conocidas en la técnica (ver p. ej. M. J. Ashton et at, Heterocycles 28:(2) 1015 (1989)), y pueden convertirse en deseados inhibidores de proteasa y agentes antivíricos análogos a las 5,6-dihidropironas usando reacciones similares a las usadas para la conversión de II \rightarrow III mostrada en el Esquema I anterior.
12
Las 1,3-ciclohexandionas sustituidas pueden prepararse según está descrito por Werbel (ver J. Med. Chem. 35: 3429-47 15 (1992) y referencias citadas en la misma). Las 1,3-ciclohexandionas pueden convertirse en análogos sustituidos usando reacciones similares a las usadas para las conversiones II \rightarrow III.
Los derivados de tetrahidro(tio)piran-2,4-diona pueden prepararse según se describe en la patente estadounidense 4,842,638 y en las referencias citadas en la misma. Las tetrahidro(tio)piran-2,4-dionas pueden convertirse en varios análogos sustituidos usando reacciones similares a las usadas para las conversiones de II \rightarrow III.
Los derivados que contienen una mitad tio en la posición 3 pueden también prepararse según se muestra en el esquema IV:
Esquema IV
13
14 
\vskip1.000000\baselineskip
La dihidropirona II es tratada con un agente de bromación adecuado, como N-bromosuccinimida, en un solvente adecuado, como t-butanol, durante de 1 a 18 horas. El intermediario XII resultante de bromo reacciona con un tiol, normalmente en presencia de una base apropiada como piridina o piperidina, en un solvente adecuado como diclorometano a de 0ºC a 25ºC para proporcionar un producto XIII deseado.
Una síntesis alterna de derivados que contienen un sustituyente de carbono en la posición 3 se muestra en el Esquema V.
Esquema V
15
16
La dihidropirona II reacciona con un cloruro de ácido adecuado, y el producto es modificado para dar un intermediario XV según los procedimientos mostrados en la patente estadounidense 4,842,638 (1989). El grupo ceto de XV es reducido al metileno con un agente reductor apropiado, como cianoborohiduro de sodio o hidrógeno en presencia de un catalizador, para proporcionar un compuesto XVI.
En el esquema VI se muestra un método opcional para preparar determinadas 4-hidroxi-2H-piran-2-onas (como III o VI) con cadenas secundarias que contienen una amida compleja como R_{1} o R_{2}.
\newpage
Esquema VI
17
El ácido XVII pre-requerido preparado mediante las condiciones publicadas es ciclizado a la lactona XVIII en DMF y diclorometano a temperaturas de 0 a 75ºC. La lactona es un anillo abierto por la amina apropiadamente sustituida tanto nítida como en disolventes como tolueno, a 75 - 110ºC para producir amida cetona XIX. Esta amida XIX es tratada con el dianión según se describe en el Esquema I para producir la lactona XX que es idéntica a la II, donde R_{1} es igual a la nueva cadena que contiene una amida. XX puede ser convertida a los compuestos objetivo usando las condiciones descritas en el Esquema I.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en sus formas tautoméricas, es decir las formas enol y ceto mostradas en el Esquema I. Ambas formas así como sus mezclas son aspectos preferidos de la presente invención.
Las fenilpropiofenonas sustituidas fueron preparadas por hidrogenización de las chalconas correspondientes en tetrahidrofurano con Pd 5% en BaSO_{4} como catalizador.
Las chalconas fueron preparadas según Kohler y Chadwell Org. Synth. Coll. Vol. I, 78, 1941.
4.2 Procedimientos para la preparación de derivados de 5,6-dihidropirona Método general 1
Se añadió acetoacetato de metilo gota a gota a una pasta de hidruro sódico lavado con hexano en tetrahidrofurano anhídrico a 0ºC y la reacción fue agitada a 0ºC (de 15 minutos a 1 hora). Entonces se añadió n-butil litio a 0ºC y la reacción fue agitada a 0ºC (15 minutos a 1 hora). Se añadió el aldehído o acetona, en tetrahidrofurano, al dianión y la reacción fue agitada a 0ºC (de 15 minutos a 24 horas) y se dejó calentar a temperatura ambiente (de 15 minutos a 24 horas). Se añadió agua a la mezcla reactiva y la mezcla fue agitada 15 minutos hasta el día siguiente. Tras su extracción con éter dietílico, la capa acuosa a 0ºC fue acidificada con ácido (2-6N HCl) a un pH 1-2 y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo o CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos de la solución ácida fueron combinados, secados en MgSO_{4} y concentrados.
Ejemplo A 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 13.67 g de acetoacetato de metilo, 8.5 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 73.6 mL de N-butil litio 1.6 M en hexano, 10 g de benzaldehído, y 300 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a -78ºC, y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Un sólido fue filtrado después de la concentración (m p. 145-146ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.8-3.05 (m, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 5.7 (dd, 1 H), 7.3-7.5 (m, 5 H).
Ejemplo B 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 12 g de acetoacetato de metilo, 4.3 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 64.5 mL de n-butil litio 1.6M en hexano, 10 g de isovalerofenona, y 300 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la fenona, la reacción fue agitada 15 minutos a -78ºC y 2 horas a temperatura ambiente. La reacción bruta fue cromatografiada en columna rápida usando hexano/acetato de etilo 6/40-40/60 como eluyente. El sólido fue triturado a partir de éter dietílico (p.f. 123.5-125ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.81 (d, 3 H), 0.89 (d, 3 H), 1.6-1.7 (M, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 2.90 (d, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 7.25-7.45 (m, 5 H).
Ejemplo C 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-2H-piran-2-ona, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 5 mL de acetoacetato de metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 25 mL de n-butil litio 2.0 M en hexano, 7.0 mL de 4-metoxibenzaldehído y 150 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0º y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 159-162ºC (dec.)). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.91 (dd, 2 H), 3.57 (dd, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 5.66 (dd, 1 H), 6.93-6.97 (m, 2 H), 7.30-7.34 (m, 2 H).
Ejemplo D 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piran-2-ona, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 10 mL de acetoacetato de metilo, 4.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 60 mL de n-butil litio 1.6 M en hexano, 18.8 mL de 4-metiltiobenzaldehído y 200 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 139-141ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.51 (s, 3 H), 2.92 (dd, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 5.68 (dd, 1 H), 7.27-7.31 (m, 4 H).
Ejemplo E 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-2H-piran-2-ona, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 10 mL de acetoacetato de metilo, 3.7 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 58 mL de n-butil litio 1.6M en hexano, 10.9 mL de p-tolualdehído y 250 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 138-139ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.39 (s, 3 H), 2.93 (dd, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 5.69 (dd, 1 H), 7.23-7.31 (m, 4 H).
Ejemplo F 6-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 5.0 mL de acetoacetato de metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 31.5 mL de n-butil litio 1.6 M en hexano, 9.0 g de 4-(1,1-dimetiletil)benzaldehído y 100 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 164- 165ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.33 (s, 9 H), 2.94 (dd, 2 H), 3.59 (dd, 2 H), 5.69 (dd, 1 H), 7.31-7.47 (m, 4 H).
Ejemplo G 6-(4-Clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 10 mL de acetoacetato de metilo, 3.9 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 58 mL de n-butil litio 1.6M en hexano, 13.5 g de 4-clorobenzaldehído y 250 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 149-150ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.60 (dd, 2 H), 5.67 (dd, 1 H), 7.33-7.44 (m, 4 H).
Ejemplo H 6-(3-Clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 5.0 mL de acetoacetato de metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 25 mL de n-butil litio 2.0M en hexano, 6.5 mL de 3-clorobenzaldehído y 150 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 122-124ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.83 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.60 (dd, 2 H), 5.68.(dd, 1 H), 7.25-7.42 (m, 4 H).
Ejemplo I 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[4-(fenilmetoxi) fenil]-2H-pirano-2-ona, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 5.0 mL de acetoacetato de metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 25 mL de n-butil litio 2.0 M en hexano, 12.0 g de 4-benciloxibenzaldehído y 150 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 165-166ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.91 (dd, 2 H), 3.56 (dd, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.65 (dd, 1 H), 6.98-7.04(m, 2 H), 7.30-7.44 (m, 7 H).
Ejemplo J 6-[1,1'-Bifenil]-4-il-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, ()
El compuesto del título fue preparado según se describe en el método General 1 usando 13.0 g de acetoacetato de etilo, 5.3 g de NaH al 50% dispersión en aceite, 60 mL de n-butil litio 1.6 M en hexano, 16.3 g de 4-bifenilcarboxaldehido y 300 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 150-152ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.97 (dd, 2 H), 3.60 (dd, 2 H) 5.77 (dd, 1 H), 7.27-7.68 (m, 9H).
Ejemplo K 6-[[(1,1'-Bifenil)-4-iloxi]metil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 4.76 g de acetoacetato de metilo, 1.97 g de NaH al 50% dispersión en aceite, 19.5 mL de n-butil litio 2.1 M en hexano, 8.7 g de [[1,1'-bifenil]-4-iloxi]-acetaldehído y 200 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 60 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 152-154ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H) 3.61 (dd, 2 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.38 (dd, 1 H), 5.03-5.07 (m, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2 H), 7.30-7.57 (m, 7 H).
Ejemplo L 6-[1,1'-Bifenil]-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 13 g de acetoacetato de etilo, 5.3 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 60 mL de n-butil litio 1.6 M en hexano, 21 g de 1-[1,1'-bifenil]-4-il-1-pentanona y 300 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue agitada durante 15 minutos a -78ºC y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla reactiva bruta proporcionó un sólido que fue lavado con CH_{2}Cl_{2} y dos veces con acetato de etilo (p.f. 165-170ºC). ^{1}H NMR(d_{6}-DMSO) \delta 0.7-1.9 (m, 7 H), 2.0 (m, 2 H), 3.0 (s, 2 H), 4.9 (s, 1 H), 7.3-7.8 (m, 9 H), 11.3 (s, 1 H).
Ejemplo M 4-[2,3-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]-benzonitrilo, (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 5.0 mL de acetoacetato de metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 25 mL de n-butil litio 2.0 M en hexano, 7.6 g de 4-cianobenzaldehido y 150 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 149-152ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.80 (dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 3.65 (dd, 2 H), 5.75 (dd, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H).
Ejemplo N 6-(4-Trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 10 mL de acetoacetato de metilo, 3.7 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 58 mL de n-butil litio 1.6M en hexano, 11.5 g de 4-trifluorometilbenzaldehído y 250 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y entonces 30 minutos a temperatura ambiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 155-156ºC). ^{1}NMR (CDCl_{3}) \delta 2.83 (dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 3.58 (dd, 2 H), 5.76 (dd, 1 H), 7.50-7.76 (m, 4 H).
Ejemplo O 6-(3,5-Diclorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 2.5 mL de acetoacetato de metilo, 1.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 12.5 mL de n-butil litio 2.0M en hexano, 5.1 g de 3,5-diclorobenzaldehído y 75 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 135-137ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.78 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.63 (dd, 2 H), 5.64 (dd, 1 H), 7.31-7.40 (m, 3 H).
Ejemplo P 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(pentafluorofenil)-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 2.5 mL de acetoacetato de metilo, 1.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 12.5 mL de n-butil litio 2.0M en hexano, 3.4 mL de pentafluorobenzaldehído y 75 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 176-178ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.89 (dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 2 H), 6.02 (dd, 1 H).
Ejemplo Q 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilfenil)-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 2.0 mL de acetoacetato de metilo, 0.8 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 10 mL de n-butil litio 2.0M en hexano, 2.6 mL de 3-metilbenzaldehído y 100 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 137-138ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.38 (s, 3 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.57 (dd, 2 H), 5.68 (dd, 1 H), 7.16-7.33 (m, 4 H).
Ejemplo R 6-(2-Clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 2.5 mL de acetoacetato de metilo, 1.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 12.5 mL de n-butil litio 2.0M en hexano, 3.3 mL de 2-clorobenzaldehído y 75 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y entonces durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 124-125ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.63 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 2 H), 6.07 (dd, 1 H), 7.3-7.65 (m, 4 H).
Ejemplo S 6-Butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 2.7 mL de acetoacetato de metilo, 1.1 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 12.5 mL de n-butil litio 2.0M en hexano, 5.1 mL de valerofenona y 125 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 124-126ºC). ^{1}H NMR (CDCl3) \delta 0.85 (t, 3 H), 1.28 (m, 4 H), 1.97 (m, 2 H), 2.90 (dd, 2 H). 3.30 (dd, 2 H), 7.28-7.42 (m, 5 H).
Ejemplo T 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 5 mmol de acetoacetato de metilo, 5.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 5.5 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 5.5 mmol de butirofenona y 14 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue agitada durante 90 minutos a 0ºC. La reacción fue vertida en una solución saturada de NH_{4}Cl y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en MgSO_{4}, concentrada, y el residuo cromatografiado en columna rápida usando hexano/acetato de etilo 80/20 como eluyente. El producto de aldol fue agitado a temperatura ambiente en 100 mL de NaOH 0.1N durante 3.5 horas. La reacción fue elaborada según el Método General 1 y el producto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 131.5-132ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.88 (t, 3 H). 1.1-1.4 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.90 (d, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5 H).
Ejemplo U 5,6-Dihidro-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 10 mmol de acetoacetato de metilo, 11 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 10.5 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 10 mmol de hexanofenona y 28 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la reacción se obtuvo la precipitación de un sólido que fue triturado con éter y filtrado (p.f. 123-124ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.83 (t, 3 H), 1.1-1.4 (m, 6 H), 1.9-2.0 (m, 2 H), 2.90 (d, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
Ejemplo V 5,6-Dihidro-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de isohexanofenona y 70 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la reacción se obtuvo la precipitación de un sólido que fue triturado con éter y filtrado (p.f. 134-136ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.83 (dd, 6 H), 1.1-1.3 (m, 2 H), 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 2.90 (d, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
Ejemplo W 5,6-Dihidro-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 20 mmol de acetoacetato de metilo, 22 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 21 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 20 mmol de benzofenona y 70 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la reacción se obtuvo la precipitación de un sólido que fue triturado con éter y filtrado (p.f. 170.5-173ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3.18 (s, 2 H), 3.4 (s, 2 H), 7.3-7.5 (m, 10 H).
Ejemplo X 5,6-Dihidro-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de 3-fenilpropiofenona y 70 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la reacción se obtuvo la precipitación de un sólido que fue triturado con éter y filtrado (p.f. 130-130.55,ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.2-2.4 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 1 H), 2.9 (d, 1 H), 3.0 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 7.0-7.5 (m, 15 H).
Ejemplo Y 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2(1H)-piridinona (\pm)
El compuesto del título fue preparado por descarboxilación de metil 6-fenil-2-,4-dioxopiperidina-3-carboxilato (preparado según Ashton et al. Heterocycles 28: (2) 1015 (1989)) mediante reflujo en acetonitrilo (según Toda et al., J. Antibiotics 23: (2) 173 (1980)). La eliminación del solvente proporcionó un sólido (p.f. 166-169ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.77 (dd, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 4.80 (dd, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 7.32-7.46 (m, 5 H).
Ejemplo Z 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenoximetil-6-fenil-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 0.85 mL de acetoacetato de metilo, 350 mg de NaH al 60% dispersión en aceite, 5 mL de n-butil litio 1.6M en hexano, 2.0 g de 2-fenoxi-1-feniletanona y 60 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC, dejada a calentar hasta la temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 133-135ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3.03 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 4.18 (dd, 2 H), 4.90 (s, 1 H), 6.92-6.95 (m, 3 H), 7.24-7.49 (m, 7 H), 11.56 (s, 1 H).
Ejemplo A1 6-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 0.22 mL de acetoacetato de metilo, 90 mg de NaH al 60% dispersión en aceite, 1 mL de n-butil litio 2.1 M en hexano, 500 mg de 3-(3,4-metilenodioxifenil) propiofenona y 15 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC, dejada a calentar hasta la temperatura ambiente y agitada durante 2 horas. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 112-114ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.20-2.28 (m, 2 H), 2.37-2.44 (m, 1 H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 2.95 (dd, 2 H), 3.32 (dd, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 6.52-6.70 (m, 3 H), 7.33-7.44 (m, 5 H).
Ejemplo B1 6-[2-(3,4-Diclorofenil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 1.7 mL de acetoacetato de metilo, 630 mg de NaH al 60% dispersión en aceite, 9.85 mL de n-butil litio 1.6M en hexano, 4.0 g de 3-(3,4-diclorofenil) propiofenona y 150 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC, dejada a calentar hasta la temperatura ambiente y agitada durante 4 horas. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 145-147ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.18-2.35 (m, 2 H), 2.39-2.50 (m, 1 H), 2.68-2.80 (m, 1 H), 2.96 (dd, 2 H), 3.36 (dd, 2 H), 6.90-7.50 (m, 8 H).
Ejemplo C1 6-[2-(4-Fluorofenil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 3.1 mL de acetoacetato de metilo, 1.2 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 18 mL de n-butil litio 1.6M en hexano, 6.0 g de 3-(4-fluorofenil) propiofenona y 200 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC, dejada a calentar hasta la temperatura ambiente y agitada durante 4 horas. El producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 155-157ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.23-2.29 (m, 2 H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 2.67-2.78 (m, 1 H), 2.97 (dd, 2 H), 3.35 (dd, 2 H), 7.34-7.47 (m, 5 H), 6.91-7.07 (m, 4 H).
Ejemplo D1 5,6-Dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del titulo fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de heptanofenona y 70 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la reacción, se precipitó un sólido que fue triturado con éter y filtrado (p.f. 119-120.5ºC). ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 0.84 (t, 3 H), 1.1-1.4 (m, 8 H), 1.9-2.0 (m, 2 H), 2.89 (d, 1 H), 2.93 (d, 1 H), 3.24 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
Ejemplo E1 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilpentil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 14.2 mmol de acetoacetato de metilo, 15.6 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 14.9 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 14.2 mmol de isoheptanofenona y 50 mL de tetrahidrofurano. La isoheptanofenona fue preparada mediante la reacción del cloruro del ácido apropiado con AlCl_{3} en benceno según está descrito por Vogel en Practical Organic Chemistry 1978, 770-775. Concentrando la reacción, se precipitó un sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f. 124-125ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.80 (d,d, 6 H), 1.1-1.2 (m, 2 H), 1.15-1.40 (m, 2 H), 1.4-1.5 (m, 1 H), 1.9-2.0 (m, 2 H), 2.88 (d, 1 H), 2.9 (d, 1 H), 3.2 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
Ejemplo F1 6-(Ciclopentilmetil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de 2-ciclopentil-1-fenil-etanona y 70 mL de tetrahidrofurano. La 2-ciclopentil-1-fenil-etanona fue preparada mediante la reacción del cloruro del ácido apropiado con AlCl_{3} en benceno según está descrito por Vogel en Practical Organic Chemistry 1978, 770-775. Concentrando la reacción, se precipitó un sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f. 158-160ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.8-0.9 (m, 1 H), 1.0-1.1 (m, 1 H), 1.2-1.8 (m, 7 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.8 (s, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5 H), 11.3 (s, 1 H).
Ejemplo G1 3,4-Dihidro-4'-hidroxi-spiro [naftaleno-1 (2H), 2'-[2H]piran]-6'(3'H)-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de \alpha-tetralona y 70 mL de tetrahidrofurano. El producto fue recristalizado a partir de acetato de etilo/éter dietílico (p.f. 117-119ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.7-1.9 (m, 1 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 2.1-2.3 (m, 1 H), 2.7-3.0 (m, 2 H), 2.95 (d, 1 H), 3.1 (d, 1 H), 3.5 (s, 2 H), 7.1-7.2 (m, 1 H), 7.2-7.3 (m, 2 H), 7.4-7.5 (m, 1 H).
Ejemplo H1 Ácido 3-(3,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) propanoico (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano en 50 mL de tetrahidrofurano y 25 mmol de sal sódica del ácido 3-benzoilpropiónico en 60 mL de tetrahidrofurano. La sal sódica del ácido 3-benzoilpropiónico fue preparada mediante la reacción del ácido (25 mmol) con NaH (26.25 mmol) lavado con hexano en tetrahidrofurano a 0ºC durante 30 minutos. El producto bruto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/CH_{3}CO_{2}H (90/10/0.2) para proporcionar una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.1-2.6 (m, 4 H), 2.9 (d, 1 H), 3.0 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
Ejemplo I1 Ácido 4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) butírico (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano en 50 mL de tetrahidrofurano y 25 mmol de sal sódica del ácido 4-benzoilbutírico en 100 mL de tetrahidrofurano. La sal sódica del ácido 4-benzoilbutírico fue preparada mediante la reacción del ácido (25 mmol) con NaH (17.5 mmol) lavado con hexano en tetrahidrofurano a 0ºC durante 25 minutos. El producto bruto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/CH_{3}CO_{2}H (99/1/0.1-97.5/2.5/0.1) para proporcionar un sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f. 134-137ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.1-1.2 (m, 1 H), 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.0-2.2 (m. 2 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5 H).
Ejemplo J1 Ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) pentanoico (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano en 50 mL de tetrahidrofurano y 25 mmol de sal sódica del ácido 5-benzoilpentanoico en 100 mL de tetrahidrofurano. La sal sódica del ácido 5-benzoilpentanoico fue preparada mediante la reacción del ácido (25 mmol) con NaH (27.5 mmol) lavado con hexano en tetrahidrofurano a 0ºC durante 25 minutos. El sólido bruto fue recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f. 136-140ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.8-1.0 (m, 1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 2 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.1 (t, 2 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5 H), 11.4 (bs, 1 H), 12.0 (bs, 1 H).
Ejemplo K1 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-piridin-4-il-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 90 mmol de acetoacetato de etilo, 99 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 95 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano y 90 mmol de 4-benzoilpiridina y 250 mL de tetrahidrofurano. La mezcla reactiva fue acidificada con ácido acético y el sólido bruto fue lavado con agua helada (p.f. 148-150ºC).
Ejemplo L1 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[(metilfenilamino) metil]-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm)
La 2-(metilfenilamino)-1-fenil-etanona fue preparada mediante la reacción de N-metilanilina (50 mmol), \alpha-bromoacetofenona (50 mmol), trietilamina (55 mmol) en éter dietílico a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El éter dietílico fue evaporado, reemplazado con p-dioxano, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 15 horas. El hidrocloruro de trietilamina sólido fue filtrado. El filtrado fue concentrado y los sólidos fueron recristalizados a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado como un sólido (p.f. 118-120ºC).
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 6.7 mmol de acetoacetato de metilo, 7.3 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 7.0 mmol de n-butil litio 1.6M en hexano, 6.7 mmol de 2-(metilfenilamino)-1-feniletanona y 40 mL de tetrahidrofurano. La mezcla reactiva fue acidificada hasta un pH 7 con HC conc. y después conducida a un pH 3 con ácido acético. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) para proporcionar un sólido (p.f. 152-153ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.9 (d, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.1 (d, 1 H), 3.2 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H), 3.7 (ABq, 2 H), 6.7-6.8 (m, 3 H), 7.2-7.3 (m, 2 H), 7.3-7.5 (m, 5 H).
Ejemplo M1 N-Bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-N-metilbutiramida (\pm)
La bencil-metil amida del ácido 5-oxo-5-fenilpentanoico fue preparada por reflujo de N-metilbencilamina (10.5 mmol) y 6-fenil-3,4-dihidro-piran-2-ona (10.5 mmol) en tolueno durante una hora. La reacción fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se virtió en 100 mL de acetato de etilo y 100 mL de HCl 1 N. Los extractos orgánicos fueron lavados con 100 mL de NaOH 1N, 100 mL de agua y secados con MgSO_{4}. El producto bruto fue cromatografiado en columna rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) para proporcionar un líquido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.0-2.2 (m, 2 H), 2.5 (t, 2 H), 2.93/2.96 (s/s, 3 H), 3.0-3.2 (m, 2 H), 4.5/4.6 (s/s, 2 H), 7.1-7.6 (m, 8 H), 7.8-8.0 (m, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando 5.6 mmol de acetoacetato de metilo, 6.1 mmol de NaH dispersión en aceite al 60%, 5.9 mmol de n-butil litio 1.6 M en hexano, 5.6 mmol de bencil-metil amida de ácido 5-oxo-5-fenilpentanoico y 25 mL de tetrahidrofurano. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/ MeOH (98/2) para dar un sólido (p.f. 47-51ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.2-2.4 (m, 2 H), 2.75/2.81 (s/s 3 H), 2.85-3.1 (m, 2 H), 4.4/4.5 (s/s, 2 H), 4.85/4.9 (s/s 1 H), 7.1-7.4 (m, 10 H), 11.36/11.38 (s/s, 1 H).
Método General 2
Los reactivos de tiotosilato fueron preparados mediante la reacción de cantidades molares iguales de haluro de alquilo y tiotosilato de potasio en etanol absoluto y el reflujo durante 24 horas o en DMF y agitación a temperatura ambiente durante 12 a 72 horas. El solvente fue eliminado y el residuo fue retomado en acetato de etilo y lavado con agua. De forma alternativa, se añadió agua y la capa acuosa fue extraída con éter dietílico o acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron secados con MgSO_{4} y concentrados al vacío. De forma alternativa, los reactivos de tiotosilato fueron preparados según está descrito por M. G. Ranasinghe y P. L. Fuchs en Syn. Comm. 18(3): 227 (1988).
Ejemplo AA Bencil-p-toluenotiosulfonato
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 2 usando 0.05 mol de cloruro de bencilo, 0.05 moles de tiotosilato de potasio en 150 mL de etanol. El residuo fue disuelto en hexano y cultivado con un cristal del producto para proporcionar 10.8 g (77%) de bencil-p-toluenotiosulfonato (p.f. 52-56.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.45 (s, 3 H), 4.26 (s, 2 H), 7.18-7.30 (m, 7 H), 7.74 (d, 2 H).
Ejemplo BB 2-Feniletil-p-toluenotiosulfonato
El compuesto del título fue preparado según el Método General 2 usando bromuro de fenetilo (0.088 mmol), tiotosilato de potasio (0.088 mol), y etanol absoluto (250 mL). Se obtuvo un líquido claro que fue usado sin purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.47 (s, 3 H), 2.92 (t, 2 H), 3.24(t, 2 H), 7.1-7.4 (m, 7 H), 7.84 (d, 2 H).
Ejemplo CC 3-Fenilpropil-p-toluenotiosulfonato
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 2 usando 1-bromo-3-fenilpropano (0.044 mmol), tiotosilato de potasio (0.044 mmol) y etanol absoluto (125 mL) para dar un aceite que fue usado sin purificación. ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 1.95 (quint., 2 H), 2.459 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 7.0-7.4 (m, 8 H), 7.7 (d, 2 H).
Ejemplo DD 2-Fenoxietil-p-toluenotiosulfonato
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 2 usando bromuro de 2-fenoxietilo (0.025 mmol), tiotosilato de potasio (0.025 mmol) y DMF (100 mL) para proporcionar un sólido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.45 (s, 3 H), 3.34 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 6.80 (d, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 7.26 (t, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.82 (d, 2 H).
Método general 3
Los productos intermedios de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona fueron preparados mediante la reacción de cantidades equimolares de las 5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-onas 6-substituidas requeridas (preparadas en el Método General 1) con N-bromosuccinimida (1.0 equiv.) en t-butanol seco en la oscuridad. El solvente fue evaporado y el residuo fue dividido entre cloroformo y agua. La capa orgánica fue lavada con una solución salina, secada (MgSO_{4}), y concentrada.
Ejemplo AAA 3-Bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 3 usando 4.0 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparado en el ejemplo W) y 4.0 mmol de NBS. El producto se obtuvo como un sólido. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3.68 (s, 2 H), 7.27-7.40 (m, 10 H).
Ejemplo BBB 3-Bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 3 usando 2.0 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo X) y 2.0 mmol de NBS. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.16-2.58 (m, 4 H), 3.30 (m, 2 H), 7.04-7.60 (m, 10 H).
Ejemplo CCC 3-Bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 3 usando 2.0 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo V) y 2.0 mmol de NBS. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.80 (m, 6 H), 1.00 (m, 1 H), 1.14 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 7.25-7.52 (m, 5 H).
Ejemplo DDD Ácido 5-[5-Bromo-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il] pentanoico, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el método General 3 usando 1.4 mmol de ácido 5-[4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il] pentanoico (preparado en el ejemplo J1) y 1.4 mmol de NBS. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.94 (m, 1 H), 1.22-1.40 (m, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 2.13 (t, 2 H), 3.28 (q, 2 H), 7.16-7.52 (m, 5 H).
Método General 4
Los compuestos deseados fueron preparados añadiendo 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, etanol absoluto, p-toluenotiosulfonato reactivo, y Et_{3}N a un recipiente de reacción. La solución fue agitada a temperatura ambiente a reflujo entre 4 horas y una semana. El solvente fue eliminado y el residuo fue dividido entre HCl 1N y CH_{2}Cl_{2} o acetato de etilo. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} o acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas con MgSO_{4}.
Ejemplo 1 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según está descrito en el Método General 4 usando 2.1 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 10 mL de EtOH absoluto, 2.3 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato y 2.3 mmol de Et_{3}N en 5 mL de EtOH absoluto. La solución fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. La concentración al vacío proporcionó un sólido que fue descompuesto y hecho en una pasta en éter dietílico y acetato de etilo. El sólido fue filtrado y las soluciones madre fueron concentradas y cromatografiadas en columna rápida en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1 a 97/3) como eluyentes. Los cultivos combinados proporcionaron 0.365 g (55%) del producto deseado como un sólido (p.f. 150-151.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.65 (dd, 1 H), 2.78 (dd, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 5.29 (dd, 1 H), 7.2-7.4 (m, 11 H).
Ejemplo 2 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 2.1 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 6 mL de EtOH absoluto, 2.3 mmol) de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato en 6 mL de EtOH absoluto y 2.3 mmol de trietilamina en 3 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 días. El producto fue purificado por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1 a 97/3) como eluyentes. La pasta viscosa que fue aislada fue triturada a partir de éter para producir un sólido (p.f. 98-99ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.8-3.1 (m, 6 H), 5.3 (dd, 1 H), 7.1-7.7 (m, 11 H).
Ejemplo 3 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(3-fenilpropil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 2.63 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 7 mL de EtOH absoluto, 2,7 mmol de 3-fenilpropil-p-toluenotiosulfonato en 6 mL de EtOH absoluto y 2.89 mmol de trietilamina en 2 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días. El producto fue triturado a partir de acetato de etilo como un sólido (p.f. 134-135ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.8 (quint., 2 H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.87 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 5.43 (dd, 1 H), 7.1-7.5 (m, 10 H), 7.81 (bs, 1 H).
Ejemplo 4 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-fenoxietil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.54 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 7 mL de EtOH absoluto, 0.57 mmol de 2-fenoxietil-p-toluenotiosulfonato en 6 mL de EtOH absoluto y 0.06 mmol de trietilamina en 2 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días. El producto fue cromatografiado en columna rápida y triturado a partir de éter dietílico para dar un sólido (p.f. 107-108ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.80 (dd, 1 H), 2.9-3.0 (m, 2 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.07 (t, 2 H), 5.47 (dd, 1 H), 6.9-7.0 (m, 3 H), 7.2-7.5 (m, 7 H).
Ejemplo 5 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.61 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-fenil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 0.67 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 3 mL de EtOH absoluto y 0.67 mmol de trietilamina en 2 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto fue cromatografiado en columna rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99.5/0.5) para proporcionar un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.72 (d, 3 H), 0.90 (d, 3 H), 1.5-1.7 (m, 1 H), 1.81 (dd, 1 H), 1.91 (dd, 1 H), 2.95 (ABq, 2 H), 3.53 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.4 (m, 8 H).
Ejemplo 6 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.61 mmol de 6-i-butil-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-fenil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 0.67 mmol de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato en 3 mL de EtOH absoluto y 0.67 mmol de trietilamina en 2 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto fue cromatografiado en columna rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99.5/0.5) para proporcionar un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.75 (d, 3 H), 0.89 (d, 3 H), 1.5-1.7 (m, 1 H), 1.87 (dd, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.4-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 1 H), 3.13 (ABq, 2 H), 6.90-6.95 (m, 2 H), 7.1-7.4 (m, 8 H).
Ejemplo 7 5-(3-Clorofenil)-2-[(2-feniletil)tio-1,3-ciclohexanodiona
La 5-(3-Clorofenil)-1,3-ciclohexanodiona puede ser preparada según se describe en J. Med. Chem. 1992, 35, 19, 3429-3447.
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron 0.30 g (1.35 mmol) de 5-(3-clorofenil)-1,3-ciclohexanodiona en 5 mL de EtOH absoluto, 0.43 g (1.48 mmol) de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato en 3 mL de EtOH absoluto y 0.16 g (1.62 mmol) de Et_{3}N en 2 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 27 horas. El EtOH fue eliminado al vacío y el residuo fue disuelto en 200 mL de éter dietílico y 100 mL de HCl 1N. La capa acuosa fue extraída con 2x100 mL de éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados en MgSO_{4}, y concentrados. El residuo fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 para dar un sólido (p.f. 69-73ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.5-3.1 (m, 8 H), 3.3 (m, 1 H), 7.1-7.4 (m, 9 H), 7.9 (bs, 1 H).
Ejemplo 8 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 300 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-2H-piran-2-ona, 500 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 168-170ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.60 (dd, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.89 (dd, 2 H), 5.23 (dd, 1 H), 6.89-7.33 (m, 10 H).
Ejemplo 9 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metiltiofenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 480 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metiltiofenil)-2H-piran-2-ona, 620 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.34 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 185-188ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.49 (s, 3 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 3.90 (dd, 2 H), 5.25 (dd, 1 H), 7.19-7.32 (m, 10 H).
Ejemplo 10 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 123 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-2H-piran-2-ona, 170 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.90 mL de trietilamina en 3 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto bruto fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 166-167ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.36 (s, 3 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 2 H), 5.25 (dd, 1 H), 7.19-7.32 (m, 10 H).
Ejemplo 11 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 445 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2H-piran-2-ona, 550 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.3 mL de trietilamina en 10mL de etanol absoluto. La solución fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. El producto bruto fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 140-142ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.32 (s, 9 H), 2.65 (dd, 1 H), 2.79 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 2 H), 5.27 (dd, 1 H), 7.18-7.43 (m, 10 H).
Ejemplo 12 6-(4-Clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 250 mg de 6-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 315 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.16 mL de trietilamina en 8 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 167-170ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.62 (dd, 1 H), 2.74 (dd, 1 H), 3.90 (dd, 2 H), 5.21 (dd, 1 H), 7.23-7.41 (m, 10 H).
Ejemplo 13 6-(3-Clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 300 mg de 6-(3-clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 450 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 139-142ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.64 (dd, 1 H), 2.73 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 2 H), 5.25 (dd, 1 H), 7.18-7.41 (m, 10 H).
Ejemplo 14 5,6-Dihidro-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 109 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2H-piran-2-ona, 114 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 0.06 mL de trietilamina en 3 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 99-101ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.78 (dd, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.92-3.11 (m, 4 H), 5.07 (s, 2 H), 5.30 (dd, 1 H), 6.97-7.44 (m, 14 H), 7.62 (s, 1 H).
Ejemplo 15 5,6-Dihidro-6-(4-metoxifenil)-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 300 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-2H-piran-2-ona, 500 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El producto bruto fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 112-115ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.78 (dd, 1 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.92-3.11 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 5.31 (dd, 1 H), 6.91 -7.35 (m, 10 H).
Ejemplo 16 5,6-Dihidro-6-(4-metiltiofenil)-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 430 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metiltiofenil)-2H-piran-2-ona, 585 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 0.3 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. El producto bruto fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 135-137ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.48 (s, 3 H), 2.77-3.10 (m, 6 H), 5.32 (dd, 1 H), 7.16-7.33 (m, 9 H), 7.63 (s, 1 H).
Ejemplo 17 5,6-Dihidro-6-(4-metilfenil)-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 500 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-2H-piran-2-ona, 720 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 0.4 mL de trietilamina en 12 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 112-113ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.36 (s, 3 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.84 (dd, 1 H), 2.91-3.10 (m, 4 H), 5.33 (dd, 1 H), 7.16-7.33 (m, 9 H), 7.61 (s, 1 H).
Ejemplo 18 6-[1,1'-Bifenil]-4-il-5,6-dihidro-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 200 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1,1'-bifenil]-4-il-2H-piran-2-ona, 300 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 130-133ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.84-2.89 (m, 2 H), 2.96-3.12 (m, 4 H), 5.42 (dd, 1 H), 7.08-7.67 (m, 15 H).
Ejemplo 19 5,6-Dihidro-6-[4-(1,1-dimetiletil)fenil)-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 430 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2H-piran-2-ona, 560 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 0.28 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. El producto bruto fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 130-131ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.31 (s, 9 H), 2.79-2.88 (m, 2 H), 2.94-3.11 (m, 4 H), 5.34 (dd, 1 H), 7.16-7.43 (m, 9 H), 7.61 (s, 1 H).
Ejemplo 20 6-(3-Clorofenil)-5,6-dihidro-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 300 mg de 6-(3-clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 500 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 99-100ºC). ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 2.78-2.91 (m, 2 H), 2.97-3.13 (m, 4 H), 5.32 (dd, 1 H), 7.17-7.43(m, 9 H), 7.62 (s, 1 H).
Ejemplo 21 6-[[(1,1'-Bifenil)-4-iloxi]metil]-5,6-dihidro-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 150 mg de 6-[[(1,1'-bifenil)-4-iloxi]metil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 185 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f. 124-126ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.77(dd, 1 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.95-3.10 (m, 4 H), 4.19-4.28 (m, 2 H), 4.71-4.76 (m, 1 H), 6.96-7.56 (m, 14 H), 7.65 (s, 1 H).
Ejemplo 22 6-[1,1'-Bifenil]-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando (0.388 mmol) de 6-[1,1'-bifenil]4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, (0.407 mmol) de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato en 3 mL de EtOH absoluto y (0.426 mmol) de trietilamina en 2 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1) para dar un sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo/éter dietílico, (p.f. 100-104ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.86 (t, 3 H), 1.15-1.5 (m, 4 H), 1.9-2.1(m, 2 H), 2.2-2.5 (m, 2 H), 2.5-2.8 (m, 2 H), 3.2 (ABq, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1 -7.2 (m, 3 H), 7.3-7.7 (m, 9 H).
Ejemplo 23 4-[2,3-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-5-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-il]benzonitrilo, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 250 mg de 4-[2,3-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]benzonitrilo, 385 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 148-151ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.66-2.75 (m, 2 H), 3.91 (dd, 2 H), 5.33 (dd, 1 H), 7.20-7.72 (m, 10 H).
Ejemplo 24 6-(4-Trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 211 mg de 6-(4-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 273 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 183-186ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.65-2.77 (m, 2 H), 3.92 (dd, 2 H), 5.35 (dd, 1 H), 7.19-7.68 (m, 10 H).
Ejemplo 25 6-(3,5-Diclorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 250 mg de 6-(3,5-diclorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 320 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 147-149ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.61-2.74 (m, 2 H), 3.90 (dd, 2 H), 5.21 (dd, 1 H), 7.18-7.36 (m, 9 H).
Ejemplo 26 6-(Pentafluorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 226 mg de 6-(pentafluoro-
fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 269 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 113-115ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.50 (dd, 1 H), 3.14(dd, 1 H), 3.90 (dd, 2H), 5.57 (dd, 1 H), 7.19-7.365 (m, 6H).
Ejemplo 27 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilfenil)-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 300 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilfenil)-2H-piran-2-ona, 515 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 81-83ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.38 (s, 3H), 2.78-3.10 (m, 6 H), 5.35 (dd, 1 H), 7.17-7.34 (m, 9H), 7.61 (s, 1 H).
Ejemplo 28 6-(2-Clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 200 mg de 6-(2-clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 300 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 89-91ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.58 (dd, 1 H), 2.80 (dd, 1 H), 3.92 (dd, 2H), 5.64 (dd, 1 H), 7.20-7.67 (m, 10 H).
Ejemplo 29 6-Butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 400 mg de 6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 540 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.82 (t, 3 H), 1.0-1.4 (m, 4 H), 1.83-1.99 (m, 2 H), 2.97 (dd, 2 H), 3.63 (dd, 2 H), 6.83-7.41 (m, 11 H).
Ejemplo 30 6-[1,1'-Bifenil]-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando (0.388 mmol) de 6-[1,1'-bifenil]-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, (0.407 mmol) de bencil-p-toluenotiosulfonato en 3 mL de EtOH absoluto y (0.426 mmol) de trietilamina en 2 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1) para dar un sólido (p.f. 45-52ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.85 (t, 3 H), 1.15-1.7 (m, 5 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 3.0 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.7 (m, 12 H).
Ejemplo 31 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-6-propil-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1.08 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.29 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.51 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (hexano/acetato de etilo 75/25) para dar un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.83 (t, 3 H), 1.0-1.2 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m, 9 H).
Ejemplo 32 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-6-propil-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1.08 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.29 mmol de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.51 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (hexano/acetato de etilo 60/40) para dar un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.85(t, 3 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 1 H), 1.8-2.0(m, 2 H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 2 H), 3.1 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.5 (m, 9 H).
Ejemplo 33 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.96 mmol de 5,6-dihidro-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.05 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.05 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (hexano/acetato de etilo 75/25) para dar un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.81 (t, 3 H), 1.0-1.4 (m, 6 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.4 (m, 9 H).
Ejemplo 34 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.96 mmol de 5,6-dihidro-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.05 mmol de 2-fenetil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.05 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (hexano/acetato de etilo 70/30) para dar un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.82 (t, 3 H), 1.0-1.4 (m, 6 H), 1.8-2.0(m, 2 H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 2 H) 3.13 (ABq, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.5 (m, 9 H).
Ejemplo 35 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.96 mmol de 5,6-dihidro-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.05 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.15 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (hexano/acetato de etilo 80/20) para dar un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.82 (d,d, 6 H), 0.9-1.1 (m, 1 H), 1.2-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3. 7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.4 (m, 9 H).
Ejemplo 36 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.96 mmol de 5,6-dihidro-6-(3-metilbutil-6-fenil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.05 mmol de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.05 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (hexano/acetato de etilo 80/20) para dar un aceite viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.80(d,d, 6H), 1.0-1.15 (m, 1 H), 1.2-1.3 (m, 1 H), 1.4-1.5 (m, 1 H), 1.9-2.0 (m, 2 H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (mm, 2 H), 3.15 (ABq, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.5 (m, 9 H).
Ejemplo 37 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6, 6-difenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.94 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.13 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.31 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 100/0-98/2) para dar un sólido (p.f. 44-47.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3.34 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.5 (m, 14 H).
Ejemplo 38 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.94 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.13 mmol de 2-fenilnetil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.31 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto sólido fue triturado a partir de éter dietílico para dar un sólido (p.f. 153-154.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.3 (t, 2 H), 2.6 (t, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.6 (m, 14 H).
Ejemplo 39 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.85 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.02 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.19 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida (hexano/acetato de etilo 80/20) para dar un aceite viscoso. ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 2.1-2.4 (m, 3 H), 2.7-2.8 (m, 1 H), 3.0 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.8 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m, 14 H).
Ejemplo 40 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.85 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona, 5 mL de EtOH absoluto, 1.02 mmol de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 1.19 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto sólido fue triturado a partir de éter para dar un sólido (p.f. 56-58ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.2-2.5 (mm, 5 H), 2.6-2.8 (m, 3 H), 3.2 (ABq, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m, 14 H).
Ejemplo 41 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2(1H)-piridinona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 105 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2(1 H)-piridinona, 175 mg de 2-feniletil-p-toluenotiosulfonato y 0.1 ML de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 97/3) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 111-113ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.80-3.03 (m, 6 H), 4.70 (t, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 7.16-7.40 (m, 11 H).
Ejemplo 42 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenoximetil-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 200 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenoximetil-6-fenil-2H-piran-2-ona, 210 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.125 mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un sólido (p.f. 161-163ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3.10 (d, 1 H), 3.52 (d, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 4.23 (d, 1 H), 6.84-7.52 (m, 16 H).
Ejemplo 43 6-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 165 mg de 6-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-il)etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 150 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.075 mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un sólido (p.f. 45-50ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.08-2.30 (m, 3 H), 2.62-2.71 (m, 1 H), 2.98 (dd, 2 H), 3.53 (d, 1 H), 3.76 (d, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 6.50-6.86 (m, 5 H), 7.06-7.26 (m, 4 H), 7.33-7.44 (m, 5 H).
Ejemplo 44 6-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 365 mg de 6-[2-(3,4-diclorofenil) etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 310 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.15 mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un sólido (p.f. 43-50ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.07-2.16 (m, 1 H), 2.21-2.28 (m, 2 H), 2.71-2.77 (m, 1 H), 2.99 (dd, 2 H), 3.54 (d, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 6.84-6.91 (m, 3 H), 7.10-7.45 (m, 11 H).
Ejemplo 45 6-[2-(4-Fluorofenil)etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona,(+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 312 mg de 6[2-(4-fluorofenil) etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 310 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.15 mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un sólido (p.f. 86-90ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.08-2.35 (m, 3 H), 2.70-2.77 (m, 1 H), 2.99 (dd, 2 H), 3.54 (d, 1 H), 3.77 (d, 1 H), 6.85-7.44 (m, 15 H).
Ejemplo 46 5,6-Dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.91 mmol de 5,6-dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.1 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 1.27 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99.5/0.5) para dar una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.81 (t, 3 H), 1.0-1.4 (m, 8 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.4 (m, 9 H).
Ejemplo 47 5,6-Dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.91 mmol de 5,6-dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.09 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 1.27 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99.75/0.25-99/1) para dar una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.84 (t, 3 H), 1.0-1.4 (m, 8 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 2 H) 3.13 (ABq, 2 H), 6.9 (dd, 2 H), 7.1-7.5 (m, 8 H).
Ejemplo 48 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilpentil)-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilpentil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.2 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 4 mmol de NaHCO_{3} en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue calentada a 50ºC durante 1.5 horas y entonces agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (100/0-99/1) para dar una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.78 (d, 6 H), 1.0-1.5 (m, 5 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.4 (m, 9 H).
Ejemplo 49 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilpentil)-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilpentil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.2 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 1.4 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada durante 2 horas a 50ºC. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando hexano/acetato de etilo (80/20) para dar una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.79 (d, 6 H), 1.0-1.5 (m, 5 H), 1.8-2.0 (mm, 2 H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 2 H) 3.14 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.5 (m, 8 H).
Ejemplo 50 6-Ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1 mmol de 6-ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.2 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 4 mmol de NaHCO_{3} en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue calentada a 120ºC durante 15 minutos. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando hexano/acetato de etilo (75/25) y entonces CH_{2}Cl_{2}/ MeOH (99.5/0.5) para dar una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.8-1.0 (m, 1 H), 1.0-1.2 (m, 1 H), 1.3-1.6 (m, 5 H), 1.6-1.8 (m, 2 H), 1.97 (dd, 1 H), 2.07 (dd, 1 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.4 (m, 9 H).
Ejemplo 51 6-Ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1 mmol de 6-ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.2 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 1.4 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando hexano/acetato de etilo (75/25-60/40) para dar una goma viscosa. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.8-1.0 (m, 1 H), 1.0-1.1 (m, 1 H), 1.2-1.8 (m, 7 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 2.3 10 (t, 2 H), 2.5-2.6 (m, 2 H) 3.25 (s, 2 H), 6.95 (d, 2 H), 7.1-7.4 (m, 8 H).
Ejemplo 52 3,4-Dihidro-4'-hidroxi-5'-[(fenilmetil)tio]-espiro[naftaleno-1(2H),2'-[2H]piran]-6'(3'H)-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1.1 mmol de 3,4-dihidro-4'-hidroxiespiro[naftaleno-1(2H),2'-[2H]piran]-6'(3'H)-ona (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.3 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 1.5 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando hexano/acetato de etilo (90/10-60/40) y entonces triturado a partir de éter para dar un sólido (p.f. 143-145ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.5-1.8 (m, 2 H), 1.8-2.1 (m, 2 H), 2.6 (d, 1 H), 2.7-2.9 (m, 2 H), 3.0 (dd, 1 H), 3.9 (ABq, 2 H), 7.0-7.2 (m, 1 H), 7.2-7.4 (m, 7 H), 7.4-7.5 (m, 1 H).
Ejemplo 53 3,4-Dihidro-4'-hidroxi-5'-[(2-feniletil)tio]-espiro[naftaleno-1(2H),2'-[2H]piran]-6'(3'H)-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1.1 mmol de 3,4-dihidro-4'-hidroxispiro[naftaleno-1(2H),2'-[2H] piran]-6'(3'H)-ona (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.3 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 1.5 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeCH (100/0-98/2) para dar un sólido que fue recristalizado a partir de CH_{2}Cl_{2}/éter dietílico para dar un sólido (p.f. 125-126.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.6-1.9 (m, 1 H), 1.9-2.1 (m, 1 H), 2.1-2.3 (m, 2 H), 2.7-3.3 (m, 8 H), 7.1-7.4 (m. 7 H), 7.5-7.7 (m, 2 H).
Ejemplo 54 Ácido 3-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-il)propanoico (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.95 mmol de ácido 3-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-propanoico (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.1 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 2.3 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/MeCO_{2}H (95/5/0.05) para dar un sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f. 150.5-152ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.1-2.9 (m, 8 H), 3.15 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.4 (m, 8 H).
Ejemplo 55 Ácido 4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-il)butírico (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1.8 mmol de ácido 4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-butírico (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 2.1 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto y 4.3 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/MeCO_{2}H (95/5/0.05) para dar un sólido amorfo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.6-1.8 (m, 1 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 2.2-2.4 (m, 3 H), 2.4-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 2 H), 3.15 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.5 (m, 8 H).
Ejemplo 56 Ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-il)pentanoico (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 1.8 mmol de ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-pentanoico (\pm), 10 mL de EtOH absoluto, 2.2 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 10 mL de EtOH absoluto y 4.3 mmol de trietilamina en 10 mL de EtOH absoluto. La reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/MeCO_{2}H (99/1/0.05) para dar un sólido (p.f. 113-119.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.8-1.1 (m, 1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 2 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.1 (t,2H),2.2(t,2H), 2.5-2.8(m,2H),3.2(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.4 (m, 8 H), 11.5 (bs, 1 H), 11.9 (bs, 1 H).
Ejemplo 57 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-ó-piridin-4-il-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.47 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-piridin-4-il-2H-piran-2-ona (\pm), 0.56 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto, 2 mmol de NaHCO_{3}, y 0.65 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El producto sólido fue triturado a partir de acetato de etilo (p.f. 203-205ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.1 20 (t, 2 H), 2.5 (t, 2 H), 3.7 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.6 (m, 10 H), 8.6 (d, 2 H).
Ejemplo 58 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[(metilfenilamino)metil]-6-fenil-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-ona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.55 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[(metilfenilamino)metil]-6-fenil-2H-piran-2-ona (\pm), 0.61 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto, 2.2 mmol de NaHCO_{3}, y 0.61 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente, posteriormente 2 horas a 50ºC. El producto sólido fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) para dar un sólido (p.f. 48-57ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.15 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.7 (ABq, 2 H), 6.7-6.9 (m, 3 H), 7.1-7.6 (m, 12 H).
Ejemplo 59 4-(3,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(fenilmetíl)tio]-2H-piran-2-il)butiramida (\pm)
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron 0.75 mmol de ácido 4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) propanoico (\pm), 1.5 mmol de 4-metilmorfolina, y 7.5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadieron 1.5 mmol de cloroformato de metilo en 3.5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas. Se hirvió amonio en el recipiente durante 10-15 minutos y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos a 0ºC, y después 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en acetato de etilo y HCl 1N, la capa acuosa fue extraída con 2x acetato de etilo, secada en MgSO_{4}, y concentrada. La mezcla reactiva bruta fue cromatografiada en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ MCO_{2}H (98/2/0.05) para dar 4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)butiramida (\pm) como un sólido (p.f. 51-54ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.0-1.2 (m, 1 H), 1.3-1.6 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 4 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.8 (s, 1 H), 6.6 4 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H), 11.4 (bs, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.42 mmol de 4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-butiramida (\pm)) 5 mL de EtOH absoluto, 0.58 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto, 1.67 mmol de NaHCO_{3}, y 0.42 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10) para dar el compuesto deseado como un sólido (p.f. 47.5-53ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.0-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.6 (m, 1 H), 1.7-2.1 (m, 4 H), 3.1 (s, 2 H), 3.5 (ABq, 2 H) 6.7 (s,1 H) 7.0-7.5 (m, 11 H), 11.4 (s, 1 H).
Ejemplo 60 Amida del ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-il)pentanoico (\pm)
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron 1.2 mmol de ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) pentanoico (\pm), 2.4 mmol de 4-metilmorfolina, y 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadieron 2.4 mmol de cloroformato de metilo en 3 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas. Se hirvió amonio en el recipiente durante 10-15 minutos y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos a 0ºC. La reacción fue vertida en acetato de etilo y HCl 1N, la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo, secada en MgSO_{4}, y concentrada. El sólido bruto fue triturado usando CH_{2}Cl_{2} para dar la amida del ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) pentanoico (\pm)) como un sólido (p.f. 173-174ºC). {1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.8-1.0 (m, 1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 2 H), 1.8-2.0 (m, 4 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.8 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H), 11.4 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.60 mmol de amida del ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) pentanoico (\pm)) 5 mL de EtOH absoluto, 0.85 mmol de fenetil-p-toluenotiosulfonato, 2.4 mmol NaHCO_{3}, y 0.60 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10), y después triturado a partir de éter para dar un sólido (ablandado a 100-105ºC, derretido completamente a 120ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.9-1.1 (m, 1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 2 H), 1.8-2.0 (m, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 2.5-2.6 (m 2 H), 3.2 (s, 2 H), 6.6 (s, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.6 (m, 9 H), 11.5 (bs, 1 H).
Ejemplo 61 N-Bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-il) butiramida (\pm)
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron 0.75 mmol de ácido 4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) propanoico (\pm), 1.5 mmol de 4-metilmorfolina, y 7.5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadieron 1.5 mmol de cloroformato de metilo en 3.5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas. Se añadió la bencilamina (1.6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos a 0ºC y después 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en acetato de etilo y HCl 1N, la capa acuosa fue extraida con 2x acetato de etilo, secada en MgSO_{4}, y concentrada. La mezcla reactiva bruta fue cromatografiada en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/ MeOH (99/1).
El carbamato resultante (200 mg) fue hidrolizado por tratamiento con HCl 0.1 N (20 mL) en p-dioxano (4 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente para dar N-bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-butiramida.
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.33 mmol de N-bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)butiramida (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 0.47 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto, 1.33 mmol de NaHCO_{3}, y 0.33 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar el compuesto deseado como un sólido (p.f. 48-52ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.8-1.9 (m, 2 H), 2.0-2.2 (m, 2 H), 3.1 (s, 2 H), 3.6 (ABq, 2 H), 4.2 (d, 2 H), 7.0 (m, 2 H), 7.1-7.5 (m, 13 H), 35 8.3 (t, 1 H), 11.4 (bs, 1 H).
Ejemplo 62 Bencilamida del ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-il)pentanoico (\pm)
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron 0.83 mmol de ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il) pentanoico (\pm), 1.65 mmol de 4-metilmorfolina, y 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadieron 1.65 mmol de cloroformato de metilo en 5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas. Se añadió la bencilamina (1.7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se dejó agitar la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en acetato de etilo y HCl 1 N, la capa acuosa fue extraída con 2x acetato de etilo, secada en MgSO_{4}, y concentrada. La mezcla reactiva bruta fue realizada sin purificación.
El carbamato resultante (200 mg) fue hidrolizado mediante el tratamiento con HCl 0.1 N (20 mL) en p-dioxano (4 mL) durante 8 horas a temperatura ambiente para dar bencilamida del ácido 5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-pentanoico (\pm). ^{1}NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.8-1.0 (m, 1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 2 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.0-2.2 (m, 2 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.2 (ABq, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 7.7-7.5 (m, 10 H), 8.2 (bt, 1 H), 11.4 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.58 mmol de amida del ácido N-bencil-5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-pentanoico (\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 0.82 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato, 2.34 mmol NaHCO_{3}, y 0.82 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) para dar el compuesto deseado como un sólido (p.f. 47-49ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.0-1.2 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 1 H), 1.5-1.7 (m, 2 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.0-2.2 (m, 2 H), 2.9 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 4.4 (m, 2 H), 5.7 (bt, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m, 13 H).
Ejemplo 63 N-Bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-il)-N-metilbutiramida (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 usando 0.66 mmol de N-bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-N-metilbutiramida (\pm), 0.92 mmol de bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL de EtOH absoluto, 2.63 mmol de NaHCO_{3}, y 0.92 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue calentada durante 2 horas a 50ºC. El producto sólido fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1-98/2) para dar un sólido (p.f. 47-49ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.5-1.8 (m, 2 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 2.3 (ABq, 2 H), 2.84/2.91 (s/s 3 H), 2.98-3.02 (m, 2 H), 3.5 (dd, 1 H), 3.7 (dd, 1 H), 4.46/4.55 (s/s, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m, 13 H).
Método general 5
Los compuestos deseados fueron preparados añadiendo el cloruro del ácido apropiado (1.05 equiv.) a una solución de 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (1.0 equiv.), trietilamina (1.05 equiv.), y THF a 5ºC. La suspensión fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente y posteriormente diluida con acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue lavada con hielo HCl 1 N y solución salina, secada en MgSO_{4}, y concentrada. El residuo fue disuelto en tolueno, tratado con DMAP catalítico, y calentado a 80-85ºC durante de 4 a 8 horas. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua. La fase orgánica fue lavada con HCl 1 N helado y solución salina, secado (MgSO_{4}), y concentrado. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, eluido con 5:1 hexano:acetato de etilo, para dar el intermediario 3-acilado. Este material fue disuelto en ácido acético glacial, tratado con cianoborohiduro de sodio (2 equiv), y agitado a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla reactiva fue diluida con agua, acidificada con HCl conc., y extraida con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina, secado (MgSO_{4}), y concentrado para dar el compuesto deseado.
Ejemplo 64 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 5 usando 2.0 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona, 2.1 mmol de cloruro de fenilacetilo, 2.1 mmol de trietilamina, y 10 mL de THF, seguido de 10 mL de tolueno y DMAP catalítica. La cromatografía del residuo proporcionó 1.5 mmol del compuesto de 3-acilo intermedio. La reducción de este derivado de acilo fue realizada con 3 mmol de cianoborohiduro de sodio. El producto fue triturado a partir de éter (p.f. 158-159ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.31 (m, 4 H), 3.37 (m, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.07-7.17 35 (m, 3 H), 7.24-7.28 (m, 2 H), 7.35 (m, 8 H).
De forma alternativa, el compuesto del título podría ser preparado como sigue. Una suspensión de 0.25 g (6.2 mmol) de hidruro sódico en 5 mL de THF seco fue enfriada a 0ºC en presencia de nitrógeno y tratada con una solución de 1.40 g (6.0 mmol) de 2-(2-feniletil) acetoacetato de etilo en THF (2 mL). La solución fue agitada a 0ºC durante diez minutos, tratada con 4.3 mL de n-butillitio 1.4 M, y agitada durante otros quince minutos. Una solución de 0.55 g (3.0 mmol) de benzofenona en THF (3 mL) fue añadida inmediatamente, y la mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió agua (75 mL), y la mezcla fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La solución fue lavada con éter. La capa acuosa fue acidificada a un pH 2 con HCl 6N y extraida con acetato de etilo; el extracto fue lavado con una solución salina, secado en sulfato de magnesio, y concentrado. El residuo fue triturado con éter:hexano 1:1, y los sólidos fueron filtrados y secados para dar el compuesto del título.
Ejemplo 65 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-3-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 5 usando 2.0 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona, 2.1 mmol de cloruro de fenilacetilo, 2.1 mmol de trietilamina, y 10 mL de THF, seguido de 10 mL de tolueno y DMAP catalítica. La cromatografía del residuo proporcionó 1.0 mmol del compuesto de acilo intermedio. La reducción de este intermedio fue realizada con 2 mmol de cianoborohiduro de sodio. El producto se obtuvo como un sólido (p.f. 125-126ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.76 (m, 7 H), 1.12 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 1.87 (m, 2 H), 2.27-2.46 (m, 4 H), 2.97 (q, 2 H), 6.98-7.38 (m, 10 H).
Ejemplo 66 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-(3-fenilpropil)-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 5 usando 2.5 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona, 2.7 mmol de cloruro de fenilacetilo, 2.8 mmol de trietilamina, y 20 mL de THF, seguido de 20 mL de tolueno y DMAP catalítico. La cromatografía del residuo dio 1.0 mmol del compuesto de 3-acilo intermedio. La reducción de este derivado de acilo fue realizada con 3 mmol de cianoborohiduro de sodio. El producto fue triturado a partir de éter para dar el compuesto del título (p.f. 61-63ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.35 (m, 2 H), 2.05 (t, 2 H), 2.14 (t, 2 H), 3.42 (bs, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 7.17-7.40 (m, 13 H).
Ejemplo 67 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3,6-bis(2-feniletil)-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 5 usando 3.0 mmol de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil-2H-piran-2-ona, 3.2 mmol de cloruro de hidrocinnamoilo, 3.2 mmol de trietilamina, y 30 mL de THF, seguido de 30 mL de tolueno y DMAP catalítico. La cromatografía del residuo dio 1.5 mmol del compuesto de 3-acilo intermedio. La reducción de este derivado de acilo fue realizada con 3 mmol de cianoborohidruro de sodio. El producto fue triturado a partir de éter:hexano (1:5) para dar el compuesto del título (p.f. 68-70ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.20 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.42-2.59 (m, 4 H más DMSO), 3.06 (q, 2 H), 7.00 (dd, 2 H), 7.07-7.43 (m, 13 H).
Método general 6
Los compuestos deseados fueron preparados añadiendo piperidina (1.05 equiv) a una solución fría (baño de hielo) de las 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-onas (1.0 mmol, preparadas en el Método General 3), el tiol requerido (1.05 mmol), y diclorometano (20 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 8 a 48 horas. Se añadió agua, y la fase orgánica fue separada, secada en MgSO_{4}, y concentrada.
Ejemplo 68 4-Hidroxi-3-(2-isopropilfeniltio)-5,6-dihidro-6, 6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 1.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo AAA), 1.05 mmol de 2-isopropilbencenotiol, y 1.05 mmol de piperidina en 20 mL de diclorometano. El producto fue triturado con éter para dar un sólido (p.f. 216-217ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 3.20 (m, 1 H), 3.77 (bs, 2 H), 5.64 (d, 1 H), 6.45 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.32-7.48 (m, 10 H).
Ejemplo 69 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-feniltio-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 0.96 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo AAA), 1.0 mmol de bencenotiol, y 1.0 mmol de piperidina en 20 mL de diclorometano. El producto fue triturado con hexano:éter (1:1) para dar un sólido (p.f. 78-80ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3.37 (bs, 2 H), 6.35 (m, 2 H), 6.93 (m, 3 H), 7.29-7.49 (m, 10 H).
Ejemplo 70 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metilfeniltio)-6, 6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 1.3 mmol de 3-bromo-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo AAA), 1.4 mmol de 3-metilbencenotiol, y 1.4 mmol de piperidina en 25 mL de diclorometano. El producto fue triturado con hexano:éter (1:1) para dar un sólido que fue disuelto en NaOH 2N, lavado con éter, acidificado a un pH 2, y extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua, secado en MgSO_{4}, y concentrado para dar un sólido (p.f. 58-60ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.07 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.06 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 7.25-7.47 (m, 10 H).
Ejemplo 71 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-feniltio-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 1.50 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo BBB), 1.60 mmol de bencenotiol, y 1.60 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue triturado con hexano:éter (1:1) para dar un sólido. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 58-60ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.22-2.39 (m, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 3.46 (q, 2 H), 6.48 (m, 2 H), 6.98 (m, 3 H), 7.15 (m, 3 H), 7.25 (m, 2 H), 7.46 (m, 5 H).
Ejemplo 72 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-isopropilfeniltio)-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 1.50 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo BBB), 1.60 mmol de 2-isopropilbencenotiol, y 1.60 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue triturado con hexano:éter (1:1) para dar un sólido. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 66-67ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.16 (t, 6 H), 2.21-2.35 (m, 3 H), 2.60 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.42 (q, 2 H), 5.88 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 7.13 (m, 4 H), 7.25 (m, 2 H), 7.45 (m, 5 H).
Ejemplo 73 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metilfeniltio)-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 2.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo BBB), 2.2 mmol de 3-metilbencenotiol, y 2.2 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 68-70ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.06 (s, 3 H), 2.18-2.36 (m, 3 H), 2.60 (m, 1 H), 3.38 (2 H +
H_{2}O), 6.26 (d, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.24 (m, 2 H), 7.45 (m, 5 H).
Ejemplo 74 Ácido 5-[3,6-dihidro-4-hidroxi-5-(2-isopropilfeniltio)-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il]pentanoico (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 1.1 mmol de ácido 5-[5-bromo-3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il]pentanoico (preparado en el ejemplo DDD), 1.3 mmol de 2-isopropilbencenotiol, y 1.3 mmol de piperidina en 20 mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con metanol al 5% en cloroformo y después con 9:1:0.5 cloroformo:metanol:ácido acético, para dar el compuesto del título, (p.f. 145-146ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.07-1.19 (t más m, 7 H), 1.25 (m, 1 H), 1.43 (m, 2 H), 1.91 (m, 2H), 2.15 (t,2H), 3.19 (m,1 H), 3.41 (2H+H_{2}O), 5.81 (d, 1 H), 6.54 (t, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.29-7.44 (m, 5H).
Ejemplo 75 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-3-(2-isopropil-feniltio)-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 2.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo CCC), 2.2 mmol de 2-isopropilbencenotiol, y 2.2 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 64-66ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.80 (m, 6 H), 0.95 (m, 1 H), 1.17 (t, 7 H), 1.42 (m, 1 H), 1.93 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.45(2 H + H_{2}O), 5.84 (d, 1 H), 6.55 (t, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.40 (m, 5 H).
Ejemplo 76 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-3-feniltio-2H-piran-2-ona, (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 a partir de 1.5 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo CCC), 1.6 mmol de bencenotiol, y 1.6 mmol de piperidina en 20 mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título, (p.f. 154-155ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) delta 0.80 (m, 6 H), 0.97 (m, 1 H), 1.16 (m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 3.40 (2 H + H_{2}O), 6.45 (m, 2 H), 6.93 (m, 3 H), 7.37 (m, 5 H).
Ejemplo 77 2-[[5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-2-oxo-6-fenil-2H-piran-3-il]tio]benzoato de metilo
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 1.9 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo CCC), 2.2 mmol de tiosalicilato de metilo y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 115-116ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.80 (m, 6 H), 1.0 (m, 1 H), 1.17 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.96 (m, 2 H), 3.4 (2 H + H_{2}O), 3.81 (s, 3 H), 6.02 (bd, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 7.42 (m, 5 H), 7.80 (dd, 1 H).
Ejemplo 78 Ácido 2-[[5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-2-oxo-6-fenil-2H-piran-3-il]tio]benzoico (+/-)
Una solución de 0.3 mmol del compuesto preparado en el Ejemplo 77 en 15 mL de hidróxido sódico 1 N fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución fue lavada con éter y después acidificada a un pH 2.0 con ácido clorhídrico 6 N. La solución fue extraída con acetato de etilo, y el extracto fue lavado con una solución salina, secada en sulfato de magnesio, y concentrada para dar el compuesto del título (p.f. 99-101ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.80 (m, 6 H), 0.95 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 3.4 (2 H + H_{2}O), 6.05 (d, 1 H), 6.85 (bt, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 7.42 (m, 5 H), 7.79 (dd, 1 H).
Ejemplo 79 5,6-Dihidro-3-(2-sec-butilfeniltio)-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 1.6 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo AAA), 1.7 mmol de 2-sec-butilbencenotiol, y 1.7 mmol de piperidina en 25 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 161-162ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.81 (t, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 1.43-1.64 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 5.65 (dd, 1 H), 6.47 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.34-7.48 (m, 10 H), 12.4 (bs, 1 H).
Ejemplo 80 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-metoxifeniltio)-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 1.5 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo AAA), 1.6 mmol de 2-metoxibencenotiol, y 1.6 mmol de piperidina en 25 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 170-172ºC dec.). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3.76 (bs, 5 H), 5.44 (dd, 1 H), 6.26 (t, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 7.34-7.50 (m, 10 H).
Ejemplo 81 5,6-Dihidro-3-(2-sec-butilfeniltio)-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo BBB), 2.1 mmol de 2-sec-butilbencenotiol, y 2.1 mmol de piperidina en 25 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 67-68ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.82 (q, 3 H), 1.09 (t, 3 H), 1.46-1.61 (m, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 2.35 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.47 (q, 2 H), 5.90 (t, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 7.07-7.18 (m, 4 H), 7.25 (m, 2 H), 7.45 (m, 5 H).
Ejemplo 82 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(4-metil-2-isopropilfeniltio)-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo AAA), 2.1 mmol de 4-metil-2-isopropilbencenotiol, y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f. 185-186ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.17 (d, J = 10 Hz, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 3.76 (bs, 2 H), 5.56 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.32- 7.47 (m, 10 H).
Ejemplo 83 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metoxifeniltio)-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 1.8 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparado en el ejemplo AAA), 2.0 mmol de 3-metoxibencenotiol, y 2.0 mmol de piperidina en 25 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f. 61-62ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3.63 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 30 H), 5.64 (bd, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 7.32-7.47 (m, 10 H).
Ejemplo 84 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(5-metil-2-isopropilfeniltio)-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo AAA), 2.1 mmol de 5-metil-2-isopropilbencenotiol, y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f. 183-184ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.15 (d, 6 H), 1.85 (s, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 3.80 (bs, 2 H), 5.88 (bs, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.32-7.47 (m, 10 H).
Ejemplo 85 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(5-metil-2-isopropilfeniltio)-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo BBB), 2.1 mmol de 5-metil-2-isopropilbencenotiol, y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f. 66-67ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.16 (m, 6 H), 1.87 (s, 3 H), 2.26 (m, 3 H), 2.57 (m, 1 H) 3.23 (m, 1 H), 3.43 (q, 2 H), 6.01 (bs, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.03-7.27 (m, 6 H), 7.37-7.47 (m, 5 H).
Ejemplo 86 5,6-Dihidro-3-(4-cloro-2-isopropilfeniltio)-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6, 6-difenil-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo AAA), 2.1 mmol de 4-cloro-2-isopropilbencenotiol, y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f. 95-96ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.16 (d, 6 H), 3.23 (m, 1 H), 3.73 (bs, 2 H), 5.60 (d, 1 H), 6.45 (d, H), 7.14 (d, 1 H), 7.32-7.48 (m, 10 H).
Ejemplo 87 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(4-metil-2-isopropilfeniltio)-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo BBB), 2.1 mmol de 4-metil-2-isopropilbencenotiol, y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f.75-76ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.15 (m, 6 H), 2.16 (s, 3 H), 2.19-2.36 (m, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.44 (q, 2 H), 5.82 (d, 1 H), 6.40 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.10-7.18 (m, 3 H), 7.25 (m, 2 H), 7.44 (m, 5 H).
Ejemplo 88 2-[[5,6-Dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-3-il]tio]benzoato de metilo (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 6 de 1.9 mmol de 3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (preparada en el ejemplo BBB), 2.2 mmol de metil tiosalicilato y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f. 91-92ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.25 (m, 2 H), 2.38 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 3.44 (q, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.06 (bd, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 7.05-7.52 (m, 11 H), 7.81 (dd, 1 H).
Método general 7
Los compuestos deseados fueron preparados añadiendo la 5,6-dihidropiro-2H-piran-2-ona, etanol absoluto, el p-toluenotiosulfonato reactivo (preparado en el Método General 2), bicarbonato sódico, y Et_{3}N a un recipiente de reacción. La mezcla fue entonces posteriormente calentada a 40ºC durante 4 a 48 h. La mezcla fue entonces diluida con H_{2}O, acidificada con HCl conc., y el producto fue extraído con éter dietílico, CH_{2}Cl_{2}, o acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas con Na_{2}SO_{4}.
Ejemplo 89 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[(2-trifluorometilfenil)metiltio]-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 1 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.850 mmol), (2-trifluorometil)bencil-p-toluenotiosulfonato (0.350 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.280 mL, 2.00 mmol), NaHCO_{3} (0.68 mmol), (0.50 g), etanol absoluto (3.0 mL). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.316 g, p.f. 59- 62ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.603 -7.581 (m, 1 H), 7.432 - 7.026 (m, 13 H), 3.780 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3.69 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3.310 (d, 1 H, J = 17.5 Hz), 3.220 (d, 1 H, J = 17.5 Hz), 2.5677 - 2.505 (m, 1 H), 2.253 - 2.157 (m, 3 H).
Ejemplo 90 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2,5-dimetilfenil)metiltio]-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.850 mmol), 2,5-dimetilbencil-p-toluenotiosulfonato (0.312 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.230 mL, 1.60 mmol), NaHCO_{3} (0.071 g, 0.85 mmol), etanol absoluto (3.0 mL). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.116 g, p.f. 54-56ºC) que fue secado al vacío. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.498 (bs, 1 H), 7.405 - 7.380 (m, 4 H), 7.327 - 7.285 (m, 1 H), 7.258 - 7.221 (m, 2 H), 7.168 - 7.128 (m, 1 H), 7.090 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 6.970 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.890 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.821 (s, 1 H), 3.600 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3.505 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3.250 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.176(d, 1 H, J = 17), 2.619 - 2.564(m, 1 H), 2.235 -2.168 (m, 9 H).
Ejemplo 91 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(naftalen-1-ilmetiltio)-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil-2H-piran-2-ona (0.20 g, 0.68 mmol), (1-naftalen-1-ilmetil)-p-toluenotiosulfonato (0.279,0.82 mmol), Et_{3}N (0.18 mL, 1.3 mmol), NaHCO_{3} (0.68 mmol) etanol absoluto (3.0 mL). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después fue diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.158 g, p.f. 132 - 134ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.533 (bs, 1 H), 8.177 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.886 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7.761 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.501 -7.05 (m, 14 H), 4.120 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.995 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.274 (d, 1 H, J = 18 Hz), 3.194 (d, 1 H, J = 18 Hz), 2.636 -2.581 (m, 1 H), 2.288 -2.169 (m, 3 H).
Ejemplo 92 3-(Bifenil-2-ilmetiltio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), (bifen-2-ilmetil)-p-toluenotiosulfonato (0.360, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.14 mL, 1.0 mmol), NaHCO_{3} (0.85 mmol) etanol absoluto (5.0 mL). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.317 g, p.f. 58-60ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.569 (bs, 1 H), 7.429-7.066 (m, 19 H), 3.528 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.477 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.280 (dd, 1 H, J = 17 Hz), 3.183 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.607-2.502 (m, 1 H), 2.246-2.144 (m, 3 H).
Ejemplo 93 3-(2-Clorofenilmetiltio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), (2-colorbencil)-p-toluenotiosulfonato (0.320 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.14 mL, 1.0 mmol), etanol absoluto (5.0 mL). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo fue sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.317 g, p.f. 53-55ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) delta 11.551 (bs, 1 H), 7.435 - 7.005 (m, 13 H), 6.800 (dd, 1 H, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz), 3.750 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.620(d, 1 H. J = 13 Hz), 3.251 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.171 (d, 1 H, J = 17 Hz) 2.595 - 2.542 (m, 1 H), 2.233 - 2.125 (m, 3 H).
Ejemplo 94 3-(2-Clorofenilmetiltio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), (2-clorobencil-p-toluenotiosulfonato (0.390 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.36 9) que fue secado al vacío. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.388 - 7.267 (m, 6 H), 7.181 (td, 1 H, J = 1.5 Hz, J= 7.5 Hz), 7.052 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.800 (dd, 1 H. J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz), 3.718 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.596 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.112(s,2 H), 1.921 - 1.797(m, 2 H), 1.402 - 1.320 (m, 1 H), 1.156 - 1.065 (m, 1 H), 0.844 - 0.739 (m, 7 H).
Ejemplo 95 3-(Bifen-2-ilmetiltio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.96 mmol), (2-metilbifenil)-p-toluenotiosulfonato (0.439 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.33 g, p.f. 49-51ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.425 - 7.153 (m, 13 H), 7.74 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3.480 (dd, 2 H, J = 12 Hz, J = 17 Hz), 3.149 (dd, 2 H, J = 17 Hz, J = 22 Hz), 1.921 - 1.821 (m, 2 H), 1.402 1.336 (m, 1 H), 1.161 - 1.071 (m, 1 H), 0.847 -0.707 (m, 7 H).
Ejemplo 96 5,6-Dihidro-3-(2,5-dimetilfenilmetiltio)-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-6-fenil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.96 mmol), (2,5-dimetilbencil)-p-toluenotiosulfonato (0.380 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.286 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.433 (bs, 1 H), 7.380 - 7.251 (m, 5 H), 6.973 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.905 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.187 (s, 1 H), 3.584 (d, 1 H, J = 11.5 Hz), 3.481 (d, 1 H, J = 11.5 Hz), 3.133 (s, 2 H), 2.209 (s, 3 H), 2.184 (s, 3 H), 1.933-1.858 (m, 2 H), 1.421 -1.355 (m, 1 H), 1.177-1.086 (m, 1 H), 0.870 - 0.751 (m, 7 H).
Ejemplo 97 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metoxifenilmetiltio)-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), (3-metoxibencil)-p-toluenotiosulfonato (0.340 g, 1.11 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} a 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.286 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 77.411 -7.376 (m, 4 H), 7.361 - 7.280 (m, 1 H), 7.235 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7.146 (t, 1 H, J = 7Hz), 7.078 - 7.019 (M, 3 H), 6.769 (d, 1 H, J = 2 H), 6.762 - 6.698 (m, 1 H), 6.555 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.694 (s,3 H), 3.670 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.585 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.220 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.158 (d, 1 H, J = 17), 2.590 - 2.525 (m, 1 H), 2.219 -2.141 (m, 3 H).
Ejemplo 98 3-(Bifenil-2-ilmetiltio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.94 mmol), (2-metilbifenil)-p-toluenotiosulfonato (0.389 g, 1.1 mmol), Et_{2}N (0.26 mL, 1.9 mmol), etanol absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.286 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.770 (bs, 1 H), 7.434 - 7.148 (m, 18 H), 6.969 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.595 (s, 2 H), 3.407 (s, 2 H).
Ejemplo 99 3-(3-Clorofenilmetiltio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), [(3-clorofen-1-il)metil]-p-toluenotiosulfonato (0.340 g, 1.11 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.155 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.420 - 7.060 (m, 13 H), 6.848 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.688 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.597(d, 1 H, J = 13 Hz), 3.219 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.153(d, 1 H, J = 17 Hz), 2.592 - 2.526 (m, 1H), 2.241 - 2.120 (m, 3 H).
Ejemplo 100 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-3-[((3-trifluorometil)fenil)metiltio]-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), [(3-trifluorometilfen-1-il) metil]-p-toluenotiosulfonato (0.380 g, 1.11 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.273 9). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.60 (bs, 1 H), 7.523 - 7.481 (m, 2 H), 7.392 - 7.124 (m, 9 H), 7.064(d, 2 H, J = 8 Hz), 3.794 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.703 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.162 (s, 2 H), 2.583 - 2.525 (m, 1 H), 2.233 - 2.124 (m, 3 H).
Ejemplo 101 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metilfenilmetiltio)-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), [(3-metilfen-1-il)metil]-p-toluenotiosulfonato (0.298 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.242 9) ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.427 (bs, 1 H), 7.423 - 7.374 (m, 4 H), 7.330 - 7.288 (m, 1 H), 7.238 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7.145 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.086 - 7.007 (m, 2 H), 6.952 (d, 2 H, J = 6 Hz), 6.790 (d, 1 H, J = 7, Hz), 3.630 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.544(d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.227 (d, 1 H, J = 17.5 Hz), 3.153 (d, 1 H, J = 17.5 Hz), 2.567 (bt, 1 H, J = 12 Hz), 2.244 - 2.132 (m, 3 H).
Ejemplo 102 3-[4-Hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-6-fenil-5,6-dihidro-2H-piran-3-iltiometil] benzonitrilo (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), [(3-cianofen-1-il)metil]-p-toluenotiosulfonato (0.309 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.242 g, p.f. 58-60ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.572 (bs, 1 H), 7.585 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.499 (s, 1 H), 7.426 - 7.078 (m, 10 H), 7.066 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.736 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.637 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.185 (AB, 2 H, J_{AB} = 17.5 Hz), 2.570 - 2.511 (m, 1 H), 2.207 - 1.074 (m, 3 H).
Ejemplo 103 3-(2-Clorofenilmetiltio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.94 mmol), [(2-clorofen-1-il)metil]-p-toluenotiosulfonato (0.304 g, 1.10 mmol), Et_{3}N (0.26 mL, 1.9 mmol), etanol absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} a 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.123 g, p.f. 153 -155ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.415 - 7.271 (m, 11 H), 7.187 (td, 1 H, J = 1.3 Hz, J = 7 Hz), 7.047 (td, 1 H, J = 1.3 Hz, J = 7 Hz), 6.658 (dd, 1 H,J=1.5Hz,J=7 Hz), 3.610 (s, 2 H), 3.582 (s, 2 H).
Ejemplo 104 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-3-[(trifluorometilfenil)metiltio]-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.94 mmol), (3-trifluorometil bencil)-P-toluenotiosulfonato (0.43 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1.5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.364 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.523 - 7.503 (m, 2 H), 7.318 - 7.232 (m, 6 H), 7.188 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.781 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.689 (d, 1 H, J = 13Hz), 3.076 (AB, 2 H, J_{AB} = 14 Hz), 1.869 - 1.783 (m, 2 H), 1.380 - 1.314 (m, 1 H), 1.141 - 1.040 (m, 1 H), 0.828 - 0.727 (m, 7 H).
Ejemplo 105 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(metoxifenilmetiltio)-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método general 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.94 mmol), (3-metoxibencil)-p-toluenotiosulfonato (0.385 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1.5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.364 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.365 - 7.243 (m, 5 H), 7.071 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.754 - 6.715 (M, 2 H), 6.562 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.699 (s, 3 H), 3.651 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.567 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.098 (s, 2 H), 1.869 - 1.819 (m, 2 H), 1.387 - 1.321 (m, 1 H), 1.125 - 1.066 (m, 1 H), 0.809 - 0.702 (m, 7 H).
Ejemplo 106 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metilfenilmetiltio)-6-(3-metilbutil)-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.94 mmol), [(3-metilfen-1-il) metil]-p-toluenotiosulfonato (0.36 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} a 1.5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.290 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.384 - 7.262 (m, 5 H), 7.054 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.979 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.937 (s, 1 H), 6.782 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.609 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.524 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.108 (s, 2 H), 2.226 (s, 3 H), 1.902 - 1.803 (m, 2 H), 1.398 - 1.332 (m, 1 H), 1.149 - 1.059 (m, 1 H), 0.849 - 0.709 (m, 7 H).
Ejemplo 107 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetiltio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol), benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-p-toluenotiosulfonato (0.36 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1.5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.290 g, p.f. 53 - 55ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.404 (bs, 1 H), 7.449 -7.249 (m, 5 H), 7.239 - 7.216 (m, 2 H), 7.168 - 7.124 (m, 1 H), 7.077 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6.683 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 6.607 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.390 (dd, 1 H, J = 1.5 Hz, J = 8 Hz), 5.942(d, 2 H, J =2Hz), 3.600 (d, 1 H,J= 13 Hz), 3.509 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.195 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 2.595 - 2.511 (m, 1 H), 2.244 - 2.094 (m, 3 H).
Método General 8
Los compuestos deseados fueron preparados añadiendo la 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona y diclorometano seco a un recipiente de reacción seguido de la adición del cloruro del ácido y Et_{3}N. La mezcla fue agitada durante 15 min. y después diluida con éter dietílico. La mezcla fue entonces lavada con NaHCO_{3} (2x) saturado y la capa orgánica secada con MgSO_{4}. El solvente fue entonces extraído al vacío, el residuo fue redisuelto en CH_{3}CN y entonces tratado con Et_{3}N y acetona cianohidrina. La mezcla fue agitada durante 18 h y después diluida con éter dietílico. La mezcla fue entonces lavada con HCl 1.0N, secada con Na_{2}SO_{4}, y el solvente extraído al vacío. El residuo fue entonces disuelto en ácido acético glacial y tratado con NaBH_{3}CN. La reacción fue procesada durante 30 min. después tratada con una solución salina. La mezcla fue entonces extraída con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas, secadas con MgSO_{4}, y el solvente extraído al vacío.
Ejemplo 108 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-fenilmetil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.940 mmol), Et_{3}N (0.13 mL, 0.94 mmol), cloruro de benzoilo (0.109 mL, 0.94 mmol), CH_{2}Cl_{2} (2.0 mL), acetonitrilo (5.0 mL), acetona cianohidrina (0.01 mL, 0.09 mmol), Et_{3}N (0.27 mL, 1.9 mmol), ácido acético glacial (10.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.133 g, 2.11 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 4/1 hexano/acetato de etilo a 3/2 hexano/acetato de etilo) para proporcionar un sólido (0.105 g, 63-65ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.136 (s, 1 H), 7.501-7.280 (m, 11 H), 6.997 - 6.932 (m, 2 H), 6.566 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.530 (s, 2 H), 3.432 (s, 2 H).
Ejemplo 109 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-fenilmetil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.850 mmol), Et_{3}N (0.26 mL, 1.94 mmol), cloruro de benzoilo (0.109 mL, 0.94 mmol), CH_{2}Cl_{2} (2.0 mL), acetonitrilo (5.0 mL), acetona cianohidrina (0.04 mL, 0.43 mmol), Et_{3}N (0.26 mL, 1.9 mmol), ácido acético glacial (10.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.151 g, 2.4 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite espeso (0.384 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.922 (bs, 1 H), 7.395 - 7.315 (m, 5 H), 7. 297 - 7.126 (m, 3 H), 7. 084 - 7.028 (m, 5 H), 6.775 - 6.611 (m, 2 H), 3.423 (s, 2 H), 3.248 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.175 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.619 - 2.551 (m, 1 H), 2.292 - 2.227 (m, 3 H).
Ejemplo 110 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-metilfenil)metil]-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.850 mmol), Et_{3}N (0.12 mL, 0.85 mmol), cloruro de 2-metilbenzoilo (0.11 mL, 0.85 mmol), CH_{2}Cl_{2} (5.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.04 mL, 0.43 mmol), Et_{3}N (0.24 mL, 1.7 mmol), ácido acético glacial (10.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.151 g, 2.4 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.195 g, p.f. 109-11ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.886 (bs, 1H), 7.457-7.359 (m, 5 H), 7.242 (t, 2 H, J= 7 Hz), 7.169-7.130 (m, 1 H), 7.097 (d, 2 H, J= 7.5 Hz), 7.001 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.937 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.695 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.215 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.292 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.169 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.643 - 2.584 (m, 1 H), 2.50-2.475 (2 H + solvente) 2.296 - 2.182 (m, 3 H), 2.125 (s, 3 H).
Ejemplo 111 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-metilfenil)metil]-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250g, 0.850 mmol), Et_{3}N (0.12 mL, 0.85 mmol), cloruro de 3-metilbenzoilo (0.12 mL, 0.89 mmol), CH_{2}Cl_{2} (3.0 mL), acetonitrilo (5.0 mL), acetona cianohidrina (0.037 mL, 0.40 mmol), Et_{3}N (0.24 mL, 1.8 mmol), ácido acético glacial (5.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.16 g, 2.6 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.250 g, p.f. 53-55ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.884 (bs, 1 H), 7.418 - 7.310 (m, 5 H), 7.231 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.148 - 7.122 (m, 1 H), 7.071 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6.929 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.843 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.587(d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.545(s, 1 H), 3.398 (AB, 2 H, JAB= 15.5 Hz), 3.248 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.125 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.607 - 2.511 (m, 1 H), 2.338 - 2.159 (m, 3 H), 2.094 (s, 3 H).
Ejemplo 112 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-metilfenil)metil]-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.16 mL, 1.15 mmol), cloruro de 3-metilbenzoilo (0.15 mL, 1.13 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.58 mmol), Et_{3}N (0.32 mL, 2.3 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.28 g, 4.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.223 g, p.f. 57-59ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.112 (bs, 1 H), 7.414 - 7.270 (m, 10 H), 6.875 - 6.812 (m, 2 H), 6.429 - 6.392 (m, 2 H), 3.527 (s, 2 H), 3.409 (s, 2 H), 2.060 (s, 3 H).
Ejemplo 113 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-metilfenil)metil]-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.16 mL, 1.15 mmol), cloruro de 2-metilbenzoilo (0.15 mL, 1.13 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.58 mmol), Et_{3}N (0.32 mL, 2.3 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.28 g, 4.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.135 g, p.f. 169-171ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.102 (bs, 1 H), 7.444-7.260 (m, 10 H), 6.981 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.900 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.577 (t, 1 H, J = 7 Hz), 5.897 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.557 (s, 2 H), 3.341 (s, 2 H), 2.115 (s, 3 H).
Ejemplo 114 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[(2-trifluorometilfenil)metil]-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.15 mL, 1.1 mmol), cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (0.21 mL, 1.02 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.04 mL, 0.47 mmol), Et_{3}N (0.29 mL, 2,1 mmol), ácido acético glacial (3.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.20 g, 3.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite (0.102 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.21 (bs, 1 H), 7.584 (d, 1 H, J =
8 Hz), 7.457 - 7.030 (m, 12 H), 6.179 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.594 (s, 2 H), 3.362 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.249 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.686 -2.603 (m, 1 H), 2.374-2.182 (m,3H).
Ejemplo 115 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropilfenil)metil]-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de 2-isopropilbenzoilo (1.02 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (5.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 8.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.128 g, 224-226ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.180 (bs, 1 H), 7.445 - 7.235 (m, 10 H), 7.109 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.970 (t,1 H,J=7.5Hz), 6.515 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.841 (d,1 H, J=7.5Hz), 3.560 (s, 2H), 3.463 (s, 2H), 1.174-1.094 (m, 7H).
Ejemplo 116 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-[(3-metilfenil)metil]-6-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de 3-metilbenzoilo (0.15 mL, 1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.51 g, 8.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 0,5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.252 g, 53-55ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.376-7.244 (m, 5 H), 6.915 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.831 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.549 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.509 (s, 1 H), 3.369 (AB, 2 H, J_{AB} = 14.4 Hz), 3.112 (AB, 2H, J_{AB} = 17.5 Hz), 2.088 (s, 3H), 1.962 (m, 2H), 1.416-1.333 (m, 1 H), 1.152-1.061 (m, 1 H), 0.898-0.726 (m,7H).
Ejemplo 117 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-3-fenilmetil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de benzoilo (0.13 mL, 1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.51 g, 8.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo al residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.215 g, 46-48ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.864 (bs, 1 H), 7.375-7.248 (m, 7 H), 7.026 - 7.000 (m, 2 H), 6.737 - 6.713 (m, 1 H), 3.393 - 3.332 (2 H, oscurecido con solvente), 3.110 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 1.933 - 1.870 (m, 2 H), 1.402 - 1.353 (m, 1 H), 1.132 -1.084 (m, 1 H), 0.891 - 0.710 (m, 7 H).
Ejemplo 118 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-[(2-metilfenil)metil]-6-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de 2-metilbenzoilo (0.15 mL, 1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.51 g, 8.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.2159, 46-48ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.829 (bs, 1 H), 7.395-7.303 (m, 5 H), 6.994 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6.927(t, 1 H, J = 7 Hz), 6.674(t, 1 H, J = 7 Hz), 6.149 (d, 1 H, J= 7 Hz), 3.305 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 3.158 (AB, 2 H, J_{AB} = 17.5 Hz), 2.115 (s, 3 H), 1.988 - 1.854 (m, 2 H), 1.439 - 1.356 (m, 1 H), 1.177 - 1.087 (m, 1 H), 0.943 -0.852 (m, 1 H), 0.792 - 0.767 (m, 6 H).
Ejemplo 119 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-metoxifenil)metil]-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.15 mL, 1.1 mmol), cloruro de 2-metoxibenzoilo (0.17 g, 1.02 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4. 0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (5.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.47 g, 7.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.227 g, 62-64ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.823 (bs, 1 H), 7.436 - 7.362 (m, 5 H), 7.265 (t, 2 H, 7.176 - 7.098 (m, 3 H), 7.022 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 6.815 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.400 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz), 5.952 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3.716 (s, 3 H), 3.391 - 3.169 (m, 4 H), 2.650-2.582 (m, 1 H), 2.354-2.182 (m, 3 H).
Ejemplo 120 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(naftalen-1-il)metil]-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6, 6-difenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.160 mL, 1.15 mmol), cloruro de 1-naftoilo (1.13 mmol), CH_{2}Cl_{2} (6.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (6.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1.5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.120 g, 203-205ºC (dec.).)). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.223 (bs, 1 H), 8.057 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.855 - 7.821 (m, 1 H), 7.603 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.514 - 7.302 (m, 12 H), 6.866 (dd, 1 H, J = 6.5 Hz, J = 8 Hz), 5.975 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.874 (s, 2 H), 3.621 (s, 2 H).
Ejemplo 121 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropilfenil)metil]-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de 2-isopropilbenzoilo (1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (5.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 8.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.118 g, 124-126ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.855 (bs, 1 H), 7.395-7.306 (m, 5 H), 7.115 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz), 6.991 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.622 (td, 1 H. J = 1 Hz, J = 7 Hz), 6.123 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.422 (s, 2 H), 3.210 -3.102 (m, 3 H), 1.975-1.871 (m, 2 H), 1.437-1.371 (m, 1 H), 1.142-1.084 (m, 7 H), 0.938- 0.807 (m, 1 H), 0.791 -0.766 (m, 6 H).
Ejemplo 122 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropilfenil)metil])-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de 2-isopropilbenzoilo (1.02 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 25 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.45 g, 7.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.130 g, 73-74ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.424 - 7.328 (m, 6 H), 7.259 - 7.222 (m, 2 H), 7.197 - 7.082 (m, 3 H), 6.996 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.638 (td, 1 H, J = 1.5 Hz, J = 8 Hz), 6.195 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.440 (s, 2 H), 3.268 - 3.133 (m, 2 H), 2.630 - 2.528 (m, 1 H), 2.332 - 2.147 (m, 3 H), 2.332 - 2.147 (m, 7 H).
Ejemplo 123 3-[(2-Clorofenil)metil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.15 mmol), Et_{2}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de 2-clorobenzoilo (0.15 mL, 1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.720 g, 11.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.165 g, 51-53ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.062 (bs, 1 H), 7.425 - 7.275 (m, 6 H), 7.072 (td, 1 H, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz), 6.774 (td, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 7.5 Hz), 6.059 (dd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 7.5 Hz), 3.428 (AB, 2 H, J_{AB} = 16.5 Hz), 3.191 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 1.964-1.884 (m, 2 H), 1.450- 1.384 (m, 1 H), 1.163- 1.118 (m, 1 H), 0.951 (m, 1 H), 0.802 -0.776 (m, 6 H).
Ejemplo 124 3-[(2-Clorofenil)metil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de 2-clorobenzoilo (0.14 mL, 1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 0.5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.130 g, 185-187ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.351 (bs, 1 H), 7.464 - 7.282 (m, 11 H), 7.054 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.679 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz), 5.797 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.586 (s, 2 H), 3.472 (s, 2 H).
Ejemplo 125 6-Ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-feniilmetil-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 6-ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.10 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de benzoilo (0.13 mL, 1.10 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.188 g, 53-55ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.849 (bs, 1 H), 7.371 - 7.284 (m, 5 H), 7.040 - 7.004 (m, 3 H), 6.747 - 6.724 (m, 2 H), 3.395 (s, 2 H), 3.117 (AB, 2 H, JAB = 17.5 Hz), 2.059 - 1.950 (m, 2 H), 1.652 - 1.578 (m, 2 H), 1.561 - 1.289 (m, 5 H), 1.021 - 0. 844 (m, 2 H).
Ejemplo 126 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-fenilmetil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-n-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de benzoilo (0.13 20 mL, 1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite (0.215 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.850 (bs, 1 H), 7.367 - 7.287 (m, 5 H), 7.018 - 7.002 (m, 3 H), 6.724 - 6.700 (m, 2 H), 3.380 (AB, 2 H, J_{AB} = 14 Hz), 3.096 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 1.950 - 1.820 (m, 2 H), 1.230-1.100 (m, 5 H), 1.080-0.920 (m, 1 H), 0.775 (t,3H,J=7Hz).
Ejemplo 127 3-[(3-Clorometilfenil)metil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-5,6-difenil-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 8 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de 3-(clorometil)benzoilo (0.13 mL, 1.13 mmol), CH_{2}Cl_{2} (5.0 mL), acetonitrilo (5.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (6.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 4/1 hexano/acetato de etilo a 3/2 hexano/acetato de etilo) para proporcionar un sólido (0.118 g, 135-137ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.211 (s, 1 H), 7.418 - 7.280 (m, 10 H), 7.088 (d, 1 H, 7.5 Hz), 6.975 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.689 (s, 1 H), 6.513 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.498 (s, 2 H), 3.540 (s, 2 H), 3.447 (s, 2 H).
Ejemplo 128 5,6-Dihidro-3-(benzoilcarbonil)-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
Los compuestos deseados fueron preparados añadiendo 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 1.88 mmol) y diclorometano seco (10.0 mL) a un recipiente de reacción seguido de la adición del cloruro de benzoilo (0.22 mL, 1.88 mmol) y Et_{3}N (0.28 mL, 2.0 mmol). La mezcla fue agitada durante 15 min. y después diluida con éter dietílico. La mezcla fue entonces lavada con NaHCO_{3} (2x) saturado y la capa orgánica fue secada con MgSO_{4}. El solvente fue entonces extraído al vacío, el residuo disuelto en CH_{3}CN y después tratado con Et_{3}N (0.56 mL, 4.0 mmol) y acetona cianohidrina. La mezcla fue agitada durante 18 h y después diluida con éter dietílico. La mezcla fue entonces lavada con HCl 1.0 N, secada con NaSO_{4}, y el solvente extraído al vacío. Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 3/2 hexano/acetato de etilo) para proporcionar un sólido (0.357 g, 66-68ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.495 - 7.208 (m, 15 H), 3.558 (s, 2 H).
Ejemplo 129 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-dipentil-3-fenilmetiltio-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General 4 para proporcionar un aceite. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.3-7.14 (m, 5 H), 3.8 (s, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 1.5-1.35 (m, 4 H), 1.26-1.11 (m, 12 H), 0.87-0.80 (t, 6 H).
Ejemplo 130 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-isopropil-5-metilfenil)tio]-2(1 H)-piridinona (\pm)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General III usando 95.6 mg de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2(1 H)-piridinona, 180 mg de éster S-(2-isopropil-5-metilfenil) del ácido tolueno-4-tiosulfónico (preparado según Ranasinghe y Fuchs, Synthetic Communications 18: 227 (1988)) y 0.08 ml de trietilamina en 5 ml de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/isopropanol (99/1 a 95/5) como eluyente dio un sólido (p.f. 184-186ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.98 (d, 2H). 3.52 (qn, 1H), 4.85 (t, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.55 (s, 1H).
Ejemplo 131 4-Hidroxi-3-[(1-isopropil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)tio]-6-fenil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
Los compuestos deseados fueron preparados añadiendo 4-hidroxi-6,6-difenil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.85 mmol) y t-butanol seco (4.5 mL) a un recipiente de reacción seguido de la adición de n-bromosuccinimida (0.151 g, 0.850 mmol). La mezcla fue agitada durante 1 h en la oscuridad y el solvente fue entonces extraído al vacío. El residuo fue después disuelto en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla lavada con H20. La capa orgánica fue entonces secada con Na_{2}SO_{4} y el solvente extraído al vacío. El residuo resultante fue entonces redisuelto en CH_{2}Cl_{2} (6.0 mL) y tratado con 1-isopropilimidazolidina-2-tiona (0.184 g, 1.28 mmol, preparado por el método descrito por A. F. McKay et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 1618 (1956))) seguido de piperidina (0.084 mL, 0.85 mmol). La mezcla fue agitada durante 14 h en la oscuridad, después diluida con CH_{2}Cl_{2} adicional y la mezcla fue lavada con H_{2}O. La capa orgánica fue entonces secada con Na_{2}SO_{4} y el solvente extraído al vacío. El sólido resultante fue entonces sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 1/1 CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo a 14/ 4/1 CH_{2}Cl_{2} /acetato de etilo/metanol) para proporcionar un sólido que fue redisuelto en CH_{2}Cl_{2}, filtrado a través de un filtro de fibra de vidrio, y el solvente fue extraído al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.234 g, p.f. 160-162ºC (dec.).)). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.732 (s, 1 H), 7.420 - 7.336 (m, 4 H), 7.277 - 7.212 (m, 3 H), 7.137(t, 1 H, J = 7 Hz), 7.080 - 7.060 (m, 2 H), 3.970 - 3.904 (m, 1 H), 3.842 (t, 2 H, J = 10 Hz), 3.602 - 3.517 (m, 2 H), 2.925 (AB, 2 H, JAB = 16 Hz), 2.617 - 2.540 (m, 1 H), 2.315 - 2.240 (m, 1 H), 2.160 - 2.025 (m, 2 H), 1.206 1.180 (m, 6 H).
Ejemplo 132 4-Hidroxi-3-[(1-isopropil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina-2-il)tio]-6-fenil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
El compuesto del título fue preparado según se describe en el ejemplo 41 usando lo siguiente: 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona (0.250 g, 0.850 mmol), t-butanol (3.5 mL), n-bromosuccinimida (0.151 g, 0.85 mmol), CH_{2}Cl_{2} (6.0 mL), 1-isopropiltetrahidropirimidina-2-tiona (0.270 g, 1.70 mmol, preparado según el método descrito por A.F. McKay et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 1618 (1956)), piperidina (0.084 mL, 0.85 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 1/1 CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo a 2/14/1 etilo acetato/CH_{2}Cl_{2}/metanol) para proporcionar un sólido que fue redisuelto en CH_{2}Cl_{2}, filtrado a través de un filtro de fibra de vidrio, y el solvente fue extraído al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.356 g, p.f. 103-105ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.440 - 7.371 (m, 4 H), 7.296 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.233 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7.139 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.077 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6.515 (bs, 1 H), 4.365 - 4.300 (m, 1 H), 3.335 - 3.308 (m, 2 H), 3.024 -2.924 (m, 4 H), 2. 624 - 2.548 (m, 1 H), 2.341 - 2.265 (m, 1 H), 2.156 - 2.061 (m, 2 H), 1.763 - 1.737 (m, 2 H), 1.201 - 1.180 (m, 6 H).
Ejemplo 133 6-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-isopropil-5-metil-feniltio]-2H-piran-2-ona (+/-)
El compuesto del título fue preparado según se describe en el Método General III usando 400 mg de 6-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona, 415 mg de éster S-(2-isopropil-5-metilfenil) del ácido tolueno-4-tiosulfónico y 0.17 ml de trietilamina en 20 ml de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando hexanos/isopropanol (90/10 a 50/50) como eluyente dio un sólido (pf=83-85ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) d 1.21 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 1 H), 3.30 (dd, 2H), 3.42 (q, 1 H), 5.89 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H) 6.56 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.64 (br.s, 1 H).
4.3 Determinación de la inhibición de la proteasa del VIH 4.3.1 Materiales de partida
Tampón DTT: Ditiotreitol (DTT) 1.0 mM fue preparado diariamente en polietileno glicol (pm 8000) al 0.1%, NaOAc 80 mM, NaCl 160 mM, EDTA 1.0 mM, y conducido a un pH 4.7 con HCl.
Proteasa de VIH-1: La enzima se obtiene a partir de Bachem Bioscience Inc. La enzima no diluida se descongela de -80ºC y se diluye 50 veces con un tampón DTT. La solución se mantiene siempre a 0ºC en agua helada y se usa en el experimento 20 minutos después de la descongelación.
Sustrato enzimático: El sustrato III de Bachem Bioscience Inc. es el undecapéptido H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-Nitrofenialanina-Glu-Ala-Norleucina-Ser-NH_{2} (>97% de pureza). Se prepara una solución madre de 200 \muM en un tampón DTT y se conserva en hielo. La solución de sustrato se prepara diariamente.
Compuesto de prueba: Mediante un tampón DTT se diluye el inhibidor (I) 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta 200 \muM. De la solución madre de 200 \muM se hace una solución madre de 10 \muM con DMSO 2% en un tampón DTT. Las dos soluciones inhibidoras se utilizan para dar un [I] final = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0.5 y 0 \muM con DMSO 2% en un tampón DTT en cada pocillo de reacción (volumen total del inhibidor de 50 \muM).
4.3.2 Ensayo
A cada pocillo de reacción se añaden 20 \mul de sustrato (concentración final de 40 \muM), 50 \mul de inhibidor (a una concentración de manera que la dilución final producirá la concentración de la prueba) y 20 \mul de tampón DTT. La placa de reacción (96 pocillos) es incubada a 37ºC durante al menos 5 minutos.
Se añaden 10 \mul de la proteasa diluida al pocillo de reacción mientras que la placa de reacción es agitada. Tras agitarse durante 10 segundos, la placa es devuelta al bloque de calentamiento a 37ºC (volumen de reacción final 100 \mul).
La reacción es incubada durante 5 minutos a 37ºC. La reacción es detenida para colocar la placa de reacción en el agitador y añadir 20 \mul de ácido trifluoroacético (TFA) al 10% y agitar durante 10 segundos. La cantidad de proteólisis es entonces determinada por la separación del sustrato no dividido y dos productos divididos con HPLC de fase inversa, mientras que se mide la absorbencia a 220 nm para determinar las áreas de valor máximo relativo de los tres componentes. Las áreas de valor máximo relativo se utilizan para calcular el % de conversión al producto como función de la concentración del inhibidor. Los datos están determinados como el % de control (la proporción del % de conversión en presencia y ausencia de inhibidor x 100) versus la concentración del inhibidor y ajustados con la ecuación Y=100/1+(X/IC_{50})^{A}, donde IC_{50} es la concentración de inhibidor al 50% de inhibición y A es la pendiente de la curva de inhibición.
Los resultados están listados en la Tabla I.
18
19
Actividad Anti-VIH-1
Usando los métodos generales de Pauwels et al, (J. Virol. Methods, 16, 171-185, 1987) y Mann et al. (AIDS Research and Human Retroviruses, 253-255, 1989) se realizaron ensayos antivíricos de infección aguda de VIH-1 en la línea celular H9). Los cultivos fueron infectados por lotes en 1 ml de RPM1 1640 medios/10% de suero fetal de ternera con un contenido en 10^{5} dosis infecciosas de VIH1_{iiib} para una multiplicidad eficaz de infección de 0.01. Después de 2 horas de absorción vírica se lavaron las células una vez y se colocaron en placas de microtitulación de 96 pocillos a una densidad de 10^{4} células por pocillo. Los compuestos de prueba fueron añadidos para producir la concentración deseada del medicamento y DMSO 0.1% en un volumen final de 200 \mul. Los cultivos paralelos no infectados fueron mantenidos para un ensayo de citotoxicidad XTT 7 días después de la infección. Se evaluó la replicación vírica de los cultivos mediante el ensayo de la transcriptasa inversa 4 y 7 días después de la infección.
20
Las combinaciones del inhibidor de la proteasa con otros tratamientos del SIDA, como (pero sin limitarse a) los inhibidores AZT o ddC de la transcriptasa inversa del VIH, pueden producir resultados sinergísticos. J. C. Craig et al., Antiviral Chem. Chemother, 4/3: 161-166 (1993); E. V. Connell et al., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348-352 (1994); D. M. Lambert et al., Antiviral Res., 21: 327-342 (1993); A. M. Caliendo et al., Clin. Infect. Dis., 18/4: 516-524 (1994).
Los compuestos de la invención muestran actividad antibacteriana cuando son evaluados por el método de dilución de microtitulación como se describe en Heifetz, et al., Antimicr. Agents. & Chemoth. 6:124 (1974) que se incorpora en la presente por referencia.
Usando el método arriba referenciado se obtuvieron los siguientes valores mínimos de la concentración inhibidora (MICs en \mug/mL) para compuestos representativos de la invención vs. patógenos gram-positivos clínicamente relevantes, los cuales se han vuelto muy resistentes a la terapia convencional en los últimos años.
21

Claims (5)

1. Compuesto que es
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[[3-(fenilmetoxi)fenil]metil]-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-[5-metil-1-(fenilmetil)hexil]-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[1-(Ciclohexiltio)-5-metilhexil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[2-Ciclohexil-1-[(3-metilbutil)amino]etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran 2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroximetil-2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[4-(hidroximetil)fenil]metil]-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroxifenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]metil]-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[2-isopropil-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-1-fenil-but-2-enil)-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-3-(3-metil-1-propil-but-2-enil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-(hidroximetil)fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-3-(2-fenil-[1,3]ditiolan-2-il)-2H-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-[metoxi(fenil)metil]-6-fenil-6-(2-feniletil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
3-(Ciclopentil(ciclopentiloxi)metil]-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
3-(1-Ciclopentiloxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona y
6-Ciclopentil-3-[ciclopentil(isopropoxi)metil]-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
6-Butil-3-(3,5-dimetilfenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[4-[(Fenilmetoxi)metil]-1-terc-butil-1H-imidazol-2-il]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona y
3-(1-terc-Butil-4-metil-1H-pirrol-2-il)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona.
2. Compuesto que es
N-[3-[Ciclopropil[4-(acetiloxi)-5,6-dihidro-2-oxo-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-3-il]metil]fenil]bencenosulfona-
mida;
Éster 5-[ciclopropil[3-[(fenilsulfonil)amino]fenil]metil]-3,6-dihidro-6-oxo-2,2-difenil-2H-piran-4-il del ácido propanoico;
Éster 3,5-dihidro-6-oxo-2-(2-feniletil)-5-(1-fenilpropil)-2-propil-2H-piran-4-il del ácido 2,2-dimetilbutanoico y
Éster 5-[ciclopropil[3-[(etilsulfonil)amino]fenil]metil]-3,6-dihidro-6-oxo-2-(2-feniletil)-2-propil-2H-piran-4-il del ácido bencenacético.
3. Composición farmacéutica para el tratamiento de una infección o enfermedad provocada por una bacteria o un retrovirus, que comprende una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 2 suficiente para proporcionar una dosificación efectiva antibacteriana o antivírica del compuesto en el margen de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg-día y un soporte farmacéuticamente aceptable.
\newpage
4. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 2 para la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones o enfermedades provocadas por bacterias o retrovirus.
5. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, AZT, y/o ddC para la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones o enfermedades provocadas por una bacteria o retrovirus.
ES01114943T 1993-11-19 1994-10-26 Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antiviricos. Expired - Lifetime ES2219457T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15544393A 1993-11-19 1993-11-19
US155443 1993-11-19
US08/319,820 US5840751A (en) 1993-11-19 1994-10-12 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US319820 1994-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2219457T3 true ES2219457T3 (es) 2004-12-01

Family

ID=26852338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01114943T Expired - Lifetime ES2219457T3 (es) 1993-11-19 1994-10-26 Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antiviricos.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0729464A1 (es)
JP (1) JP3684426B2 (es)
AT (1) ATE263761T1 (es)
AU (1) AU689158B2 (es)
CA (1) CA2176043A1 (es)
DE (1) DE69433705T2 (es)
DK (1) DK1142887T3 (es)
ES (1) ES2219457T3 (es)
FI (1) FI962022L (es)
HR (1) HRP940935B1 (es)
HU (1) HUT77668A (es)
IL (1) IL111674A0 (es)
NO (1) NO316172B1 (es)
NZ (1) NZ275961A (es)
PT (1) PT1142887E (es)
RU (1) RU2140917C1 (es)
SI (1) SI1142887T1 (es)
WO (1) WO1995014012A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252921T1 (de) * 1995-08-11 2003-11-27 Zenon Environmental Inc., Oakville Vorrichtung zur Permeatentnahme aus einem flüssigen Substrat mit mehreren Bestandteilen
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
RU2223958C2 (ru) 1997-09-11 2004-02-20 Фармация Энд Апджон Компани Новый способ получения ингибитора протеазы
WO2000015634A2 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Warner-Lambert Company Hiv protease inhibitors
US6288235B1 (en) 1999-04-14 2001-09-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of highly substituted 2,4-dioxopiperidine libraries
DE10030094A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Bayer Ag Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10108470A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
US6500963B2 (en) 2001-02-22 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing optically active dihydropyrones
US7141681B2 (en) 2001-02-22 2006-11-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Continuous process for preparing dihydropyrones
DE10108471C1 (de) 2001-02-22 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronen
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
MX2007001527A (es) 2004-08-18 2007-03-27 Pfizer Inhibidores de la arn polimerasa dependiente de arn del virus de la hepatitis c y composiciones y tratamientos que los usan.
DE102005059469A1 (de) 2005-12-13 2007-06-14 Bayer Cropscience Ag Insektizide Zusammensetzungen mit verbesserter Wirkung
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
US8324406B2 (en) * 2006-06-16 2012-12-04 Pharma Mar, S.A. Antitumoral dihydropyran-2-one compounds
EP2406216B1 (de) 2009-03-11 2017-04-19 Bayer Intellectual Property GmbH Halogenalkylmethylenoxy-phenyl-substituierte ketoenole
DE102010008644A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie
RU2461555C1 (ru) * 2011-07-07 2012-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность
MY172133A (en) 2012-01-26 2019-11-14 Bayer Ip Gmbh Phenyl-substituted ketoenols for controlling fish parasites
AU2013352998B2 (en) 2012-11-28 2017-06-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Dihydropyrone compounds and herbicides comprising the same
SE539512C2 (sv) 2015-12-02 2017-10-03 Ultupharma Ab Compounds and methods of treating bacterial infections
US20230295108A1 (en) * 2020-06-26 2023-09-21 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aryltetrahydropyridine derivative or salt thereof, insecticidal agent containing the compound, and method of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
SI1142887T1 (en) 2004-08-31
FI962022A0 (fi) 1996-05-13
FI962022L (fi) 1996-07-12
EP0729464A1 (en) 1996-09-04
NO962017D0 (no) 1996-05-15
HUT77668A (hu) 1998-07-28
HRP940935B1 (en) 2004-08-31
PT1142887E (pt) 2004-08-31
IL111674A0 (en) 1995-01-24
DK1142887T3 (da) 2004-06-21
RU2140917C1 (ru) 1999-11-10
DE69433705T2 (de) 2005-03-10
HRP940935A2 (en) 1997-04-30
JPH09505294A (ja) 1997-05-27
AU8125694A (en) 1995-06-06
WO1995014012A1 (en) 1995-05-26
AU689158B2 (en) 1998-03-26
JP3684426B2 (ja) 2005-08-17
NO962017L (no) 1996-07-08
DE69433705D1 (de) 2004-05-13
NO316172B1 (no) 2003-12-22
HU9601348D0 (en) 1996-07-29
NZ275961A (en) 2001-11-30
ATE263761T1 (de) 2004-04-15
CA2176043A1 (en) 1995-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2219457T3 (es) Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antiviricos.
EP1142887B1 (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
US5510375A (en) Coumarin derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
RU2153497C2 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
AU687465B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents