DE69433705T2

DE69433705T2 - 5,6-Dihydropyronderivate als Proteaseinhibitoren und Antiviralmittel

Info

Publication number: DE69433705T2
Application number: DE69433705T
Authority: DE
Inventors: Edmund L. Brighton Ellsworth; Elizabeth Ann Arbor Lunney; Bradley Dean Killingworth Tait
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1993-11-19
Filing date: 1994-10-26
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2014-10-27
Also published as: ES2219457T3; IL111674A0; AU8125694A; NO316172B1; CA2176043A1; NO962017D0; DK1142887T3; HU9601348D0; FI962022A0; NZ275961A; JP3684426B2; SI1142887T1; ATE263761T1; PT1142887E; JPH09505294A; DE69433705D1; AU689158B2; HUT77668A; RU2140917C1; HRP940935B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 5,6-Dihydropyronderivate, die Inhibitoren von Aspartylproteasen, insbesondere den Aspartylproteasen, die sich bei Retroviren einschließlich des Humanimmunschwächevirus (HIV) finden, sind. Von den 5,6-Dihydropyronen wird angenommen, dass sie als antivirale Mittel, zur Behandlung einer durch HIV oder andere Retroviren, die Aspartylproteasen verwenden, verursachten Infektion Nutzen besitzen und zur Behandlung von durch die Retroviren verursachten Erkrankungen einschließlich von AIDS verwendbar sind.
Hintergrund der Erfindung
Das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) wurde 1982 erdacht, um die klinischen Manifestationen von Immunschwäche zu beschreiben. Das ätiologische Mittel von AIDS wurde später mit einem Retrovirus, dem Humanimmunschwächevirus (HIV) aus der Unterfamilie der Lentiviren, in Verbindung gebracht. Mindestens zwei infektiöse Stämme von HIV wurden identifiziert, HIV-1 und HIV-2. Hier und im folgenden wird HIV als allgemeiner Ausdruck verwendet, der alle Stämme und Mutanten des Humanimmunschwächevirus beschreibt. Die detaillierte Untersuchung von HIV führte zu vielen Ansätzen zur Entwicklung antiviraler Arzneimittel einschließlich einer Hemmung der viralen Aspartylprotease (D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology, 261–313 (1990)).
Aspartylproteasen wurden bei vielen Retroviren, die das Feline Immunodeficiency Virus (FIV), das Myeloblastosis Asso ciated Virus (MAV), HIV und das Rous Sarcoma Virus (RSV) umfassen, gefunden [H. Toh et al., Nature, 315: 691 (1985); J. Kay, B. M. Dunn, Biochem. Biophys. Acta, 1: 1048 (1990); C. Cameron, J. Biological Chem., 168: 11711–720 (1993)]. Da strukturelle Ähnlichkeiten unter den bekannten Retrovirusproteasen bestehen, können Verbindungen, die die HIV-Protease hemmen, wohl andere Retrovirusproteasen hemmen.
HIV-Aspartylprotease ist für die posttranslationale Prozessierung von Virusvorläuferpolyproteinen, wie pol und gag, verantwortlich. (M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395–405 (1991)). Die Spaltung dieser Polyproteine ist für die Reifung des Virus essentiell, da die zur Polyproteinprozessierung notwendige proteolytische Aktivität durch Wirtszellenzyme nicht bereitgestellt werden kann. Eine wichtige Erkenntnis war, dass Viren, denen diese Protease fehlt oder die eine Mutante, die eine defekte Protease ist, enthalten, Infektiosität fehlt [C. Ping et al., J. Virol., 63: 2550–556 (1989) und N. Kohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 4686–90 (1987)]. So wurde gezeigt, dass ein selektiver HIV-Proteaseinhibitor die Virusausbreitung und die Produktion cytopathischer Wirkungen in Kulturen von akut infizierten Zellen hemmt (J. C. Craig, Antiviral Research, 16: 295–305 (1991)). Aus diesem Grund wird angenommen, dass die Hemmung von HIV-Protease ein gangbarer Ansatz für eine antivirale Therapie ist.
HIV-Proteaseinhibitoren wurden intensiv im Überblick angegeben (siehe beispielsweise A. Tomasselli et al., Chimica Oggi, 6–27 (1991) und T. Meek, J. Enzyme Inhibition 6: 65-98 (1992)). Die Mehrzahl dieser Inhibitoren sind jedoch Peptide und daher aufgrund der wohlbekannten pharmakologischen Mängel, die die meisten Peptidarzneimittel aufweisen (Gallenausscheidung, niedrige biologische Verfügbarkeit und Stabilität in physiologischem Milieu und dgl.), als Arznei mittel ungeeignet. Nichtpeptidinhibitoren von HIV-Proteasen sind daher sehr wichtig, da diese zu verwendbaren therapeutischen Mitteln führen können.
Hei 3–227923 beanspruchte Cumarine mit Anti-HIV-Aktivität. Jedoch wurde nur 4-Hydroxycumarin speziell beschrieben, ohne eine Diskussion des Wirkmechanismus.
Das World Patent 89/07930 beanspruchte acht Cumarinderivate als HIV-reverse-Transkriptase-Inhibitoren mit potentieller antiviraler Aktivität. Diese Derivate sind Hexachlorcumarin, 7-Acetoxycumarin und die im folgenden angegebenen Strukturen.
Von Warfarin (3-(α-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin), das im folgenden angegeben ist, wurde von R. Nagorny et al. in AIDS 7: 129–130 (1993) angegeben, dass es eine zellfreie und zellvermittelte HIV-Infektion hemmt. Warfarin war jedoch das einzige untersuchte Pyronanalogon und dessen Wirkmechanismus bei einer HIV-Hemmung war nicht spezifiziert.
Von selektiven Flavonen, die von den 5,6-Dihydropyronen der vorliegenden Erfindung strukturell verschieden sind, wurde bei Fairli et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637 (1992)) berichtet, dass sie Inhibitoren von HIV-l-Protease sind. Diese Verbindungen sind im folgenden angegeben.
Das US-Patent Nr. 3 206 476 beschreibt mehrere Pyrone, insbesondere 3-substituierte 4-Hydroxy-6-aryl-2-pyrone als Antihypertonika. Der Bereich von Substituenten an der 3-Position dieser Heterocyclen ist jedoch auf Halogen- und Aminogruppen und Alkanoylaminoderivate beschränkt.
Das US-Patent Nr. 3 818 046 beschreibt mehrere Pyronderivate, insbesondere 4-Hydroxypyrone mit schwefelhaltigen Kohlenstoffketten an der 3-Position als Wachstumshemmer und antimikrobielle Mittel. Diese Pyrone sind wie folgt substituiert: R = Me; M = H oder Alkalimetall; und R' = H, Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Niederalkylphenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl, Halogenbenzyl, Niederalkylbenzyl, Nitrobenzyl, Propargyl, Allyl, Cyclohexyl, Niederalkyl, Niederthioalkyl oder Adamantyl; und n = 0 bis 2.
Ein Verfahren zur Herstellung der im vorhergehenden angegebenen Pyrone ist in US-Patent Nr. 3 931 235 beansprucht.
Die EP 278 742 beschreibt mehrere cyclische 2-Benzoyl-1,3-dione mit herbizider Aktivität. Alle diese Verbindungen besitzen 3-Benzoylsubstituenten. Deren Strukturen sind in den tautomeren Ketoformen im folgenden angegeben:
3. Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beruht zum großen Teil auf der außergewöhnlichen Entdeckung der Erfinder, dass neue 5,6-Dihydropyronderivate und verwandte Verbindungen, die aus einem breiten Spektrum maßgeschneiderter Molekülstrukturen ausgewählt sind, wirksam die HIV-Aspartylprotease hemmen, wobei eine Infektion durch HIV blockiert wird. Die vorliegende Erfindung beruht auch auf den Einblicken der Anmelder im Hinblick auf den Wirkmechanismus antiviraler Arzneimittel, die insbesondere durch ihre Untersuchungen der Beziehungen Struktur-Aktivität, die für Anti-HIV-Verbindungen, die 5,6-Dihydropyronderivate umfassen, charakteristisch sind, aufgedeckt wurden.
Von den erfindungsgemäßen 5,6-Dihydropyronen wird angenommen, dass sie zur Entwicklung von Behandlungsmöglichkeiten für durch Viren, insbesondere Retroviren, die auf Aspartylproteaseaktivitäten bezüglich Replikation und Infektiosität bauen, verursacht sind, äußerst nützlich sind. Ein derartiges Virus ist HIV. Aus diesem Grund wird von den antiviralen 5,6-Dihydropyronen auch angenommen, dass sie bei der Behandlung von Erkrankungen und Syndromen, die mit viralen Pathogenen in Verbindung stehen, sehr nützlich sind. Ein derartiges Syndrom ist AIDS.
Effiziente Synthesen der biologisch aktiven 5,6-Dihydropyrone, die entweder einen neuen Zusammenbau des 5,6-Dihydropyronkerns oder Modifikationen von in geeigneter Weise funktionalisierten 5,6-Dihydropyronen umfassen, werden offenbart. Ferner sind viele Arbeitsbeispiele, die die Herstellung spezieller 5,6-Dihydropyrone, deren Strukturen die gewünschten funktionellen Gruppen in geeigneten geometrischen Anordnungen enthalten, skizzieren, angegeben.
Tests spezieller 5,6-Dihydropyrone als Inhibitoren der HIV-Aspartylprotease auf der Basis der Untersuchung der Hydrolyse eines Undecapeptid-Enzymsubstrats und Tests der 5,6-Dihydropyrone als Inhibitoren von Viruswachstum und -infektiosität auf der Grundlage der Untersuchung der Infektion von H9-Zelllinien durch den HIV-1_iiib-Stamm werden ebenfalls offenbart. Außerordentliche Enzymhemmungen im Nanomolbereich mit entsprechenden Anti-HIV-Aktivitäten wurden beobachtet.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung betrachten auch die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren antiviralen Zusammensetzungen, die eines oder mehrere der erfindungsgemäßen 5,6-Dihydropyrone und verwandten Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen. Sie betrachten auch die Verwendung dieser Zusammensetzungen, allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Behandlungen, bei der Behandlung von Infektionen und Erkrankungen, die durch Retroviren verursacht werden, einschließlich von AIDS.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung betrachten die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren antibakteriellen Zusammensetzungen, die eines oder mehrere der erfindungsgemäßen 5,6-Dihydropyrone und verwandten Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der im folgenden angegebenen Formel 1 oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die im folgenden angegebenen:
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-3-[[3-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-[5-methyl-1-(phenylmethyl)hexyl]-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
3-[1-(Cyclohexylthio)-5-methylhexyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
3-[2-(Cyclohexylt-1-[3-methylbutyl)amino]ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl)methyl]-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl-2-isopropyl-5- methylphenyl)methyl]-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[4-hyroxymethyl)phenyl]methyl]-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[[4-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl]methyl]-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[2-isopropyl-3-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2Hpyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methyl-1-phenyl-but-2-enyl)-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-(3-methyl-1-propyl-but-2-enyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[2-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-3-(3,5-dimethylphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
3-[4-[Phenylmethoxy)methyl]-1-tert-butyl-1H-imidazol-2-yl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on;
3-(1-tert-Butyl-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-[methoxy(phenyl)methyl]-6-phenyl-(2-phenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
3-[Cyclopentyl(cyclopentyloxy)methyl]-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
3-(1-Cyclopentyloxy-3-methylbutyl)-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
6-Cyclopentyl-3-[Cyclopentyl(isopropoxy)methyl]-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
N-[3-[Cyclopropyl[4-(acetyloxy)-5,6-dihydro-2-oxo-6-phenyl -(2-phenylethyl)-2H-pyran-3-yl]methyl]phenyl] -benzolsulfonamid;
Propansäure-5-[cyclopropyl[3-
[(phenylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-3,6-dihydro-6-oxo-2,2-diphenyl-2H-pyran-4-yl-ester;
2,2-Dimethylbutansäure-3,5-dihydro-6-oxo-2-(2-phenylethyl)-5-(1-phenylpropyl)-2-propyl-2H-pyran-4-yl-ester; und
Benzolessigsäure-5-[cyclopropyl[3-[(ethylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-3,6-dihydro-6-oxo-2-(2-phenylethyl)-2-propyl-2H-pyran-4-yl-ester.
Einige der Verbindungen können ferner pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- und/oder Basesalze bilden. Alle diese Formen liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen umfassen Salze, die von nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Flusssäure, Phosphorsäure und dgl., abgeleitet sind, sowie die Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dgl., abgeleitet sind. Derartige Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinate, Subarat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dgl. Ebenfalls betrachtet werden Salze von Aminosäuren, wie Arginat und dgl., und Gluconat, Galacturonat (siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1–19 (1977)).
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch Kontaktieren der Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Bildung des Salzes in der herkömmlichen Weise hergestellt.
Pharmazeutisch akzeptable Baseadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallen, oder organischen Aminen gebildet. Beispiele für als Kationen verwendete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dgl. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Safts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1–19 (1977)).
Die Baseadditionssalze der sauren Verbindungen werden durch Kontaktieren der Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base unter Bildung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in nicht-solvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen zu den nicht-solvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und jedes Zentrum kann in der R(D)- oder S(L)-Konfiguration existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst alle enantiomeren und epimeren Formen sowie die entsprechenden Gemische derselben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d.h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung umfassen können.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel oder Einkapselungsmaterial fungieren können.
In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente vorhanden ist.
In Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, was eine Kapsel ergibt, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der damit in Verbindung mit dieser ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Cachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin, beispielsweise durch Rühren, homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Injektion können in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und die Zugabe geeigneter Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisierungs- und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zur aktiven Komponente Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dgl. enthalten.
Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosisform. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein, oder es kann die entsprechende Zahl von diesen in abgepackter Form sein.
Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann entsprechend der speziellen Applikation und der Wirksamkeit der aktiven Komponente von 0,1 mg bis 100 mg, vorzugsweise 0,5 mg bis 100 mg, variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
Bei der therapeutischen Verwendung als Antagonisten einer Retrovirusprotease, als Mittel zur Behandlung von Infektionen, die durch einen Retrovirus einschließlich von HIV verursacht werden, oder als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen aufgrund von AIDS werden die bei dem pharmazeutischen Verfahren dieser Erfindung verwendeten Verbindungen mit einer Anfangsdosis von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg pro Tag verabreicht. Ein Tagesdosisbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der behandelten Erkrankung, der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosierung um kleine Inkremente erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Zur besseren Handhabung kann die Gesamttagesdosis, falls gewünscht, geteilt und in Portionen über den Tag verabreicht werden.
4.1 Allgemeine Syntheseansätze für 5,6-Dihydropyronderivate
Das im folgenden angegebene Reaktionsschema I erläutert die Herstellung von substituierten Dihydropyronen III.
Reaktionsschema I
Methylacetoacetat (I) wird nacheinander mit einem Metallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, in THF oder Ether bei –20 °C bis +10 °C und mit einer stärkeren Base, üblicherweise n-BuLi, in einem Lösemittel, wie THF oder Ether, bei –20 °C bis +10 °C behandelt, wobei das Dianion gebildet wird. Das Reaktionsgemisch wird mit einem geeignet substituierten Aldehyd oder Keton gequencht, weitere 15 min bis 24 h reagieren gelassen und schließlich aufgearbeitet, wobei das β-Ketolacton (Dihydropyron) II geliefert wird. Die Verbindung II wird in die Zielpyrone III über eine Behandlung mit einem geeigneten Elektrophil, wie einem Thiotosylat, einem Alkylhalogenid oder dgl., in Ethanol oder einer DMF-Lösung, die eine inerte Base, wie Triethylamin und/oder Natriumbicarbonat enthält, bei 25 °C bis 80 °C weiterverarbeitet.
Für die Zwecke der obigen und anderer Synthesen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können reaktive funktionelle Gruppen, die in Ausgangsmaterialien, Reaktionszwischenprodukten oder Reaktionsprodukten vorhanden sind, während chemischen Reaktionen unter Verwendung von Schutzgruppen, die die reaktiven funktionellen Gruppen gegenüber den Reaktionsbedingungen im wesentlichen inert machen, geschützt werden. (Siehe beispielsweise Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, T. W. Green und P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). Daher können beispielsweise Schutzgruppen wie die im folgenden angegebenen zum Schützen von geeigneten Amino-, Hydroxyl- und anderen Gruppen einer verwandten Reaktivität verwendet werden: Carbonsäureacylgruppen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Tri fluoracetyl; Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC), β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl (TCEC), β-Iodethoxycarbonyl; Aryloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl; Trialkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl (TBDMS); und Gruppen, wie Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinyl, p-Toluolsulfonyl und Benzyl, können alle verwendet werden. Die Schutzgruppen können nach der Durchführung der interessierenden Synthesereaktion durch einem Fachmann bekannte Verfahren entfernt werden. Beispielsweise kann die BOC-Gruppe durch Acidolyse, die Tritylgruppe durch Hydrogenolyse, TBDMS durch eine Behandlung mit Fluoridionen und TCEC durch eine Behandlung mit Zink entfernt werden.
Das Reaktionsschema II beschreibt eine alternative Synthese von Dihydropyronen, die am C-3 substituiert sind.
Reaktionsschema II

Y = CH₂, S oder O
R₄ = unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder Aryl
R = Alkyl

Das Acetoacetat I wird mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Natriumethoxid, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, Ether oder Alkohol, bei –20 °C bis 10 °C behandelt, und das gebildete Anion wird mit einem in geeigneter Weise substituierten Alkyl- oder Benzylhalogenid, üblicherweise dem Bromid oder Iodid, gequencht, wobei der Ketoester V (Y = CH₂) erhalten wird. Alternativ wird das Chloracetoacetat IV mit einem Thiol, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Piperidin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei –10 °C bis +25 °C umgesetzt, wobei der Ketoester V (Y = S) erhalten wird. (Siehe Z. Yoshida et al., Tetrahedron 26: 2987 (1970)). Die erforderlichen Thiole können aus dem entsprechenden Phenol über die Newman-Kwart-Umlagerung (siehe beispielsweise H. Kwart und H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250 (1973); M. S. Newman und F. W. Hetzel, Org. Syn. Coll., Band VI: 824 (1988); M. S. Newman und H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 3080 (1966)) oder aus dem entsprechenden Iodbenzol über eine nukleophile Substitution mit Thioharnstoff in Gegenwart eines Nickelkatalysators hergestellt werden (K. Takagi, Chem. Letters, 1307 (1985)). In ähnlicher Weise ergibt eine Umsetzung von IV mit einem Alkoxid in einem geeigneten Lösemittel, wie Benzol, DMF oder Gemisch von THF und HMPA, bei –10 °C bis 25 °C das Acetoacetat V (Y = 0) (siehe T. Sasaki et al., Tetrahedron 38: 85 (1982)). Das Zwischenprodukt V wird anschließend unter Verwendung des im obigen Reaktionsschema I angegebenen allgemeinen Verfahrens in die Dihydropyrone VI weiterverarbeitet.
Analoga, die Rminosubstituenten an der 3-Position enthalten, können wie in Reaktionsschema III angegeben hergestellt werden.
Reaktionsschema III
Der Ester VII wird mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF oder Ether, bei –78 °C bis 0 °C behandelt, und das gebildete Anion wird mit einem in geeigneter Weise substituierten Acylierungsmittel, beispielsweise dem Ester VIII, umgesetzt, wobei der Ketoester IX gebildet wird. Die Cyclisierung von IX durch beispielsweise Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumalkoxid, ergibt die gewünschten Dihydropyrone X.
Ein beliebiges der 4-Hydroxy-2H-pyran-2-one, wie III, VI oder X, kann derart konstruiert werden, dass es eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise Halogen, Acetat, Tosylai und dgl.) in einem der Substituenten R₁ oder R₂ enthält.
Derartige Abgangsgruppen können durch primäre oder sekundäre Amine ersetzt werden, um die Substituenten R₁ oder R₂ weiter zu verbessern. Derartige Substitutionen können in Alkohol oder DMF oder DMSO bei –10 ° bis 125 °C durchgeführt werden. In ähnlicher Weise kann, wenn R₁ oder R₂ eine mit einer Carbonsäure verwandte Gruppe enthält, dann weitere Chemie an dieser Gruppe die Substituenten R₁ oder R₂ weiter verbessern. Derartige Reaktionen können eine Veresterung oder Amidbildung unter Verwendung von einschlägig bekannten Verfahren umfassen.
Ferner sind 4-Hydroxy-2(1H)-pyridinone, wie XI, das im folgenden angegeben ist, einschlägig bekannt (beispielsweise siehe M. J. Ashton et al., Heterocycles 28: (2), 1015 (1989)) und sie können in gewünschte Proteaseinhibitoren und antivirale Mittel, die zu den 5,6-Dihydropyronen analog sind, unter Verwendung von Reaktionen, die den zur Umwandlung von II → III, die im obigen Reaktionsschema I angegeben ist, verwendeten ähnlich sind, umgewandelt werden.
Substituierte 1,3-Cyclohexandione können gemäß der Beschreibung bei Werbel (siehe J. Med. Chem. 35: 3429–47 (1992) und dort angegebene Literaturstellen) hergestellt werden. Die 1,3-Cyclohexandione können in substituierte Analoga unter Verwendung von zu den für die Umwandlungen II → III verwendeten ähnliche Reaktionen umgewandelt werden.
Tetrahydro(thio)pyran-2,4-dionderivate können gemäß der Beschreibung im US-Patent 4 842 638 und den dort angegebenen Literaturstellen hergestellt werden. Die Tetrahydro(thio)pyran-2,4-dione können in verschiedene substitu ierte Analoga unter Verwendung von zu den für die Umwandlungen von II → III verwendeten ähnlichen Reaktionen umgewandelt werden.
Derivate, die an der 3-Position eine Thioeinheit enthalten, können ebenfalls wie in Reaktionsschema IV angegeben hergestellt werden:
Reaktionsschema IV
Das Dihydropyron II wird mit einem geeigneten Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, in einem geeigneten Lösemittel, wie tert-Butanol, 1 bis 18 h behandelt. Das gebildete Bromzwischenprodukt XII wird mit einem Thiol, üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Piperidin, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei 0 °C bis +25 °C umgesetzt, wobei das gewünschte Produkt XIII gebildet wird.
Eine alternative Synthese von Derivaten, die einen Kohlen stoffsubstituenten an der 3-Position enthalten, ist in Reaktionsschema V angegeben.
Reaktionsschema V
Das Dihydropyron II wird mit einem geeigneten Säurechlorid umgesetzt, und das Produkt wird umgelagert, wobei das Zwischenprodukt XV gemäß Verfahren, die im US-Patent 4 842 638 (1989) angegeben sind, erhalten wird. Die Ketogruppe von XV wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff, in Gegenwart eines Katalysators zum Methylen reduziert, wobei die Verbindung XVI gebildet wird.
In Reaktionsschema VI ist ein optionales Verfahren zur Herstellung bestimmter 4-Hydroxy-2H-pyran-2-one (wie III oder VI) mit einem komplexen Amid, das Seitenketten, wie R₁ oder R₂ enthält, angegeben.
Die unter Literaturbedingungen hergestellte erforderliche Säure XVII wird in DMF und Dichlormethan bei Temperaturen von 0 bis 75 °C zu dem Lacton XVIII cyclisiert. Das Lacton wird durch das in geeigneter Weise substituierte Amin entweder pur oder in Lösemitteln, wie Toluol, bei 75–100 °C einer Ringöffnung unterzogen, wobei das Ketonamid XIX gebildet wird. Dieses Amid XIX wird mit dem Dianion gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema I behandelt, wobei das Lacton XX gebildet wird, das mit II identisch ist, wobei R₂ gleich der neuen ein Amid enthaltenden Kette ist. XX kann in die Zielverbindungen unter Verwendung der in Reaktionsschema I beschriebenen Bedingungen umgewandelt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in ihren tautomeren Formen, d.h. den in Reaktionsschema I angegebenen Enol- und Ketoformen, existieren. Beide derartigen Formen sowie deren Gemische sind bevorzugte Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Die substituierten Phenylpropiophenone wurden durch Hydrieren der entsprechenden Chalcone in Tetrahydrofuran mit 5 Pd-auf-BaSO₄ als Katalysator hergestellt.
Die Chalcone wurden gemäß Kohler und Chadwell, Org. Synth. Coll. Vol. I, 78, 1941 hergestellt.
4.2 Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydropyronderivaten
Allgemeines Verfahren 1
Methylacetoacetat wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von mit Hexan gewaschenem Natriumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0 °C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C (15 min bis 1 h) gerührt. n-Butyllithium wurde dann bei 0 °C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C (15 min bis 1 h) gerührt. Der Aldehyd oder das Keton wurden in Tetrahydrofuran zu dem Dianion gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C (15 min bis 24 h) gerührt und (15 min bis 24 h) sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und das Gemisch wurde 15 min bis über Nacht gerührt. Nach der Extraktion mit Diethylether wurde die wässrige Schicht bei 0 °C mit Säure (2–6 N HCl) auf einen pH-Wert von 1–2 angesäuert und die wässrige Schicht mit Ethylacetat oder CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte der sauren Lösung wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt.
Beispiel A
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allge meines Verfahren 1 unter Verwendung von 13,67 g Methylacetoacetat, 8,5 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 73,6 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 10 g Benzaldehyd und 300 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei –78 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Ein Feststoff wurde nach dem Einengen abfiltriert.
(Fp 145–146 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,8–3,05 (m, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 5,7 (dd, 1 H), 7,3–7,5 (m, 5 H).
Beispiel B
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-phenyl-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 12 g Methylacetoacetat, 4,3 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 64,5 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 10 g Isovalerophenon und 300 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Phenons wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei –78 °C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 6/40–40/60 als Elutionsmittel flashchromatographiert. Der Feststoff wurde aus Diethylether verrieben.
(Fp 123, 5–125 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,81 (d, 3 H), 0,89 (d, 3 H), 1,6–1,7 (M, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 2,90 (d, 1 H), 2,95 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,25–7,45 (m, 5 H).
Beispiel C
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 5 ml Methylacetoacetat, 2,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 25 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 7,0 ml 4-Methoxybenz aldehyd und 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 159–162 °C (Zers.)). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,91 (dd, 2 H), 3,57 (dd, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 5,66 (dd, 1 H), 6,93–6,97 (m, 2 H), 7,30–7,34 (m, 2 H).
Beispiel D
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[4-(methylthio)phenyl]-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 10 ml Methylacetoacetat, 4,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 60 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 18,8 ml 4-Methylthiobenzaldehyd und 200 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 139–141 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,51 (s, 3 H), 2,92 (dd, 2 H), 3,58 (dd, 2 H), 5,68 (dd, 1 H), 7,27–7,31 (m, 4 H).
Beispiel E
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylphenyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 10 ml Methylacetoacetat, 3,7 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 58 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 10,9 ml p-Tolualdehyd und 250 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelas sen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 138–139 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,39 (s, 3 H), 2,93 (dd, 2 H), 3,58 (dd, 2 H), 5,69 (dd, 1 H), 7,23–7,31 (m, 4 H).
Beispiel F
(±)–6-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 5,0 ml Methylacetoacetat, 2,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 31,5 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 9,0 g 4-(1,1-Dimethylethyl)benzaldehyd und 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 164–165 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,33 (s, 9 H), 2,94 (dd, 2 H), 3,59 (dd, 2 H), 5,69 (dd, 1 H), 7,31–7,47 (m, 4 H).
Beispiel G
(±)–6-(4-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 10 ml Methylacetoacetat, 3,9 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 58 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 13,5 g 4-Chlorbenzaldehyd und 250 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 149–150 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,83 (dd, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 3,60 (dd, 2 H), 5,67 (dd, 1 H), 7,33–7,44 (m, 4 H).
Beispiel H
(±)–6-(3-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 5,0 ml Methylacetoacetat, 2,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 25 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 6,5 ml 3-Chlorbenzaldehyd und 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 122–124 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,83 (dd, 1 H), 2,96 (dd, 1 H), 3,60 (dd, 2 H), 5,68 (dd, 1 H), 7,25–7,42 (m, 4 H).
Beispiel I
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 5,0 ml Methylacetoacetat, 2,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 25 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 12,0 g 4-Benzyloxybenzaldehyd und 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 165–166 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,91 (dd, 2 H), 3,56 (dd, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 5,65 (dd, 1 H), 6,98–7,04 (m, 2 H), 7,30–7,44 (m, 7 H).
Beispiel J
(±)–6-[1,1'-Biphenyl]-4-y1-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 13,0 g Ethylacetoacetat, 5,3 g einer 50%-igen Dispersion von NaH in Öl, 60 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 16,3 g 4-Biphenylcarboxaldehyd und 300 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 150–152 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,97 (dd, 2 H), 3,60 (dd, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 7,27–7,68 (m, 9 H).
Beispiel K
(±)–6-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]methyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 4,76 g Methylacetoacetat, 1,97 g einer 50%-igen Dispersion von NaH in Öl, 19,5 ml von 2,1 M n-Butyllithium in Hexan, 8,7 g [[1,1'-Biphenyl]-4-yloxy]-acetaldehyd und 200 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 60 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 152–154 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,83 (dd, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 3,61 (dd, 2 H), 4,23 (dd, 1 H), 4,38 (dd, 1 H), 5,03-5,07 (m, 1 H), 6,94–6,98 (m, 2 H), 7,30–7,57 (m, 7 H).
Beispiel L
(±)–6-[1,1'-Biphenyl]-4-y1-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 13 g Ethylacetoacetat, 5,3 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 60 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 21 g 1-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-1-pentanon und 300 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei –78 °C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch ergab einen Feststoff, der mit CH₂Cl₂ und zweimal mit Ethylacetat gewaschen wurde.
(Fp 165–170 °C). ¹H-NMR (d₆-DMSO) δ 0,7–1,9 (m, 7 H), 2,0 (m, 2 H), 3,0 (s, 2 H), 4,9 (s, 1 H), 7,3–7,8 (m, 9 H), 11,3 (s, 1 H).
Beispiel M
(±)–4-[2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-yl]-benzonitril
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 5,0 ml Methylacetoacetat, 2,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 25 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 7,6 g 4-Cyanobenzaldehyd und 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 149–152 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,80 (dd, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 3,65 (dd, 2 H), 5,75 (dd, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H).
Beispiel N
(±)–6-(4-Trifluormethylphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 10 ml Methylacetoacetat, 3,7 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 58 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 11,5 g 4-Trifluormethylbenzaldehyd und 250 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei 0 °C und dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 155–156 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,83 (dd, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 3,58 (dd, 2 H), 5,76 (dd, 1 H), 7,50–7,76 (m, 4 H).
Beispiel O
(±)–6-(3,5-Dichlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 2,5 ml Methylacetoacetat, 1,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 12,5 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 5,1 g 3,5-Dichlorbenzaldehyd und 75 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 135–137 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,78 (dd, 1 H), 2,97 (dd, 1 H), 3,63 (dd, 2 H), 5,64 (dd, 1 H), 7,31–7,40 (m, 3 H).
Beispiel P
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(pentafluorphenyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 2,5 ml Methylacetoacetat, 1,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 12,5 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 3,4 ml Pentafluorbenzaldehyd und 75 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 176–178 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,89 (dd, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 3,70 (dd, 2 H), 6,02 (dd, 1 H).
Beispiel Q
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylphenyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 2,0 ml Methylacetoacetat, 0,8 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 10 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 2,6 ml 3-Methylbenzaldehyd und 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 137–138 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,38 (s, 3 H), 2,88 (dd, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 3,57 (dd, 2 H), 5,68 (dd, 1 H), 7,16-7,33 (m, 4 H).
Beispiel R
(±)–6-(2-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 2,5 ml Methylacetoacetat, 1,0 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 12,5 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 3,3 ml 2-Chlorbenzaldehyd und 75 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Aldehyds wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei 0 °C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Pro dukt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 124–125 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,63 (dd, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 3,68 (dd, 2 H), 6,07 (dd, 1 H), 7,3–7,65 (m, 4 H).
Beispiel S
(±)–6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 2,7 ml Methylacetoacetat, 1,1 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 12,5 ml von 2,0 M n-Butyllithium in Hexan, 5,1 ml Valerophenon und 125 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei 0 °C gerührt und dann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 124–126 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,85 (t, 3 H), 1,28 (m, 4 H), 1,97 (m, 2 H), 2,90 (dd, 2 H), 3,30 (dd, 2 H), 7,28-7,42 (m, 5 H).
Beispiel T
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 5 mmol Methylacetoacetat, 5,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 5,5 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 5,5 mmol Butyrophenon und 14 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch 90 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte NH₉Cl-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, eingeengt, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 80/20 als Elutionsmittel flashchromato graphiert. Das Aldolprodukt wurde bei Raumtemperatur in 100 ml von 0,1 N NaOH 3,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie bei Allgemeines Verfahren 1 aufgearbeitet und das Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 131,5–132 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,88 (t, 3 H), 1,1–1,4 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 2,90 (d, 1 H), 2,92 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,2–7,4 (m, 5 H).
Beispiel U
(±)–5,6-Dihydro-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 10 mmol Methylacetoacetat, 11 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 10,5 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 10 mmol Hexanophenon und 28 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Beim Einengen des Reaktionsgemischs fiel ein Feststoff aus, der mit Ether verrieben wurde und abfiltriert wurde.
(Fp 123–124 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,83 (t, 3 H), 1,1–1,4 (m, 6 H), 1,9–2,0 (m, 2 H), 2,90 (d, 1 H), 2,92 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,2–7,5 (m, 5 H).
Beispiel V
(±)–5,6-Dihydro-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 25 mmol Methylacetoacetat, 27,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 26,25 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 25 mmol Isohexanophenon und 70 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Beim Einengen des Reaktionsgemischs fiel ein Feststoff aus, der mit Ether verrieben wurde und abfiltriert wurde.
(Fp 134–136 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,83 (dd, 6 H), 1,1–1,3 (m, 2 H), 1,4–1,6 (m, 1 H), 1,9–2,1 (m, 2 H), 2,90 (d, 1 H), 2,92 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,2–7,5 (m, 5 H).
Beispiel W
5,6-Dihydro-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 20 mmol Methylacetoacetat, 22 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 21 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 20 mmol Benzophenon und 70 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Beim Einengen des Reaktionsgemischs fiel ein Feststoff aus, der mit Ether verrieben wurde und abfiltriert wurde.
(Fp 170,5–173 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,18 (s, 2 H), 3,4 (s, 2 H), 7,3–7,5 (m, 10 H).
Beispiel X
(±)–5,6-Dihydro-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 25 mmol Methylacetoacetat, 27,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 25,25 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 25 mmol 3-Propiophenon und 70 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Beim Einengen des Reaktionsgemischs fiel ein Feststoff aus, der mit Ether verrieben wurde und abfiltriert wurde.
(Fp 130–130,55 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,2–2,4 (m, 2 H), 2,4-2,6 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 1 H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 7,0–7,5 (m, 15 H).
Beispiel Y
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2(1H)-pyridinon
Die Titelverbindung wurde durch Decarboxylierung von Methyl-6-phenyl-2,4-dioxopiperidin-3-carboxylat (Herstellung gemäß Ashton et al., Heterocycles 28: (2) 1015 (1989)) durch Erhitzen unter Rückflusskühlung in Acetonitril hergestellt (gemäß Toda et al., J. Antibiotics 23: (2) 173 (1980)). Entfernen des Lösemittels ergab einen Feststoff.
(Fp 166–169 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2, 77 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1 H), 3,38 (s, 2 H), 4,80 (dd, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 7,32-7,46 (m, 5 H).
Beispiel Z
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenoxymethyl-6-phenyl-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 0,85 ml Methylacetoacetat, 350 mg einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 5 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 2,0 g 2-Phenoxy-1-phenylethanon und 60 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und sich dann während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und gerührt. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 133–135 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,03 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 4,18 (dd, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 6,92–6,95 (m, 3 H), 7,24–7,49 (m, 7 H), 11,56 (s, 1 H).
Beispiel A1
(±)–6-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 0,22 ml Methylacetoacetat, 90 mg einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 1 ml von 2,1 M n-Butyllithium in Hexan, 500 mg 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propiophenon und 15 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und sich dann während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und gerührt. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 112–114 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,20–2,28 (m, 2 H), 2,37-2,44 (m, 1 H), 2,61–2,69 (m, 1 H), 2,95 (dd, 2 H), 3,32 (dd, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 6,52–6,70 (m, 3 H), 7,33–7,44 (m, 5 H).
Beispiel B1
(±)–6-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 1,7 ml Methylacetoacetat, 630 mg einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 9,85 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 4,0 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)propiophenon und 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und sich dann während 4 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und gerührt. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 145–147 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,18–2,35 (m, 2 H), 2,39-2,50 (m, 1 H), 2,68–2,80 (m, 1 H), 2,96 (dd, 2 H), 3,36 (dd, 2 H), 6,90–7,50 (m, 8 H).
Beispiel C1
(±)–6-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 3,1 ml Methylacetoacetat, 1,2 g einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 18 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 6,0 g 3-(4-Fluorphenyl)propiophenon und 200 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach der Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei 0 °C gerührt und sich dann während 4 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und gerührt. Das rohe Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 155–157 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,23–2,29 (m, 2 H), 2,42-2,52 (m, 1 H), 2,67–2,78 (m, 1 H), 2,97 (dd, 2 H), 3,35 (dd, 2 H), 7,34–7,47 (m, 5 H), 6,91–7,07 (m, 4 H).
Beispiel D1
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 25 mmol Methylacetoacetat, 27,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 26,25 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 25 mmol Heptanophenon und 70 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Beim Einengen des Reaktionsgemischs fiel ein Feststoff aus, der mit Ether verrieben und abfiltriert wurde.
(Fp 119–120,5 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,84 (t, 3 H), 1,1–1,4 (m, 8 H), 1,9–2,0 (m, 2 H), 2,89 (d, 1 H), 2,93 (d, 1 H), 3,24 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,2–7,5 (m, 5 H).
Beispiel E1
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-phenyl-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 14,2 mmol Methylacetoacetat, 15,6 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 14,9 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 14,2 mmol Isoheptanophenon und 50 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Isoheptanophenon wurde durch Umsetzen des entsprechenden Säurechlorids mit AlCl₃ in Benzol gemäß der Beschreibung bei Vogel in Practical Organic Chemistry 1978, 770–775, hergestellt. Beim Einengen des Reaktionsgemischs fiel ein Feststoff aus, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
(Fp 124–125 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,80 (d, d, 6 H), 1,1–1,2 (m, 2 H), 1,15–1,40 (m, 2 H), 1,4–1,5 (m, 1 H), 1,9–2,0 (m, 2 H), 2,88 (d, 1 H), 2,9 (d, 1 H), 3,2 (d, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 7,2–7,5 (m, 5 H).
Beispiel F1
(±)–6-(Cyclopentylmethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 25 mmol Methylacetoacetat, 27,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 26,25 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 25 mmol 2-Cyclopentyl-1-phenyl-ethanon und 70 ml Tetrahydrofuran hergestellt. 2-Cyclopentyl-1-phenyl-ethanon wurde durch Umsetzen des entsprechenden Säurechlorids mit AlCl₃ in Benzol gemäß der Beschreibung bei Vogel in Practical Organic Chemistry 1978, 770–775, hergestellt. Beim Einengen des Reaktionsgemischs fiel ein Feststoff aus, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
(Fp 158–160 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,8–0,9 (m, 1 H), 1,0-1,1 (m, 1 H), 1,2–1,8 (m, 7 H), 1,9–2,1 (m, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,8 (s, 1 H), 7,2–7,4 (m, 5 H), 11,3 (s, 1 H).
Beispiel G1
(±)–3,4-Dihydro-4'-hydroxy-spiro[naphthalin-1(2H),2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 25 mmol Methylacetoacetat, 27,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 26,25 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 25 mmol α-Tetralon und 70 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert.
(Fp 117–119 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,7–1,9 (m, 1 H), 1,9–2,1 (m, 2 H), 2,1–2,3 (m, 1 H), 2,7–3,0 (m, 2 H), 2,95 (d, 1 H), 3,1 (d, 1 H), 3,5 (s, 2 H), 7,1–7,2 (m, 1 H), 7,2–7,3 (m, 2 H), 7,4–7,5 (m, 1 H).
Beispiel H1
(±)–3-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)propansäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 25 mmol Methylacetoacetat, 27,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 26,25 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan in 50 ml Tetrahydrofuran und 25 mmol von 3-Benzoylpropionsäurenatriumsalz in 60 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Das 3-Benzoylpropionsäurenatriumsalz wurde durch Umsetzen der Säure (25 mmol) mit mit Hexan gewaschenem NaH (26,25 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0 °C während 30 min hergestellt. Das rohe Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H (90/10/0,2) flashchromatographiert, wobei ein viskoser Gummi erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,1–2,6 (m, 4 H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3, 4 (d, 1 H), 7,2–7,5 (m, 5 H).
Beispiel I1
(±)–4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)buttersäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 25 mmol Methylacetoacetat, 27,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 26,25 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan in 50 ml Tetrahydrofuran und 25 mmol von 4-Benzoylbuttersäurenatriumsalz in 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Das 4-Benzoylbuttersäurenatriumsalz wurde durch Umsetzen der Säure (25 mmol) mit mit Hexan gewaschenem NaH (17,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0 °C während 25 min hergestellt. Das rohe Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H (99/1/0,1–97,5/2,5/0,1) flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
(Fp 134–137 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,1–1,2 (m, 1 H), 1,4-1,6 (m, 1 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,0–2,2 (m, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 7,2–7,4 (m, 5 H).
Beispiel J1
(±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)pentansäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 25 mmol Methylacetoacetat, 27,5 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 26,25 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan in 50 ml Tetrahydrofuran und 25 mmol von 5-Benzoylpentansäurenatriumsalz in 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Das 5-Benzoylpentansäurenatriumsalz wurde durch Umsetzen der Säure (25 mmol) mit mit Hexan gewaschenem NaH (27,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0 °C während 25 min hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert.
(Fp 136–140 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,8–1,0 (m, 1 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3–1,5 (m, 2 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,1 (t, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 7,2–7,4 (m, 5 H), 11,4 (bs, 1 H), 12,0 (bs, 1 H).
Beispiel K1
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 90 mmol Ethylacetoacetat, 99 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 95 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan und 90 mmol 4-Benzoylpyridin und 250 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und der rohe Feststoff wurde mit Eiswasser gewaschen. (Fp 148-150 °C).
Beispiel L1
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylamino)methyl]-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Das 2-(Methylphenylamino)-1-phenyl-ethanon wurde durch Umsetzen von N-Methylanilin (50 mmol), α-Bromacetophenon (50 mmol), Triethylamin (55 mmol) in Diethylether bei Raumtemperatur über Nacht hergestellt. Der Ethylether wurde abgedampft, durch p-Dioxan ersetzt, und das Gemisch wurde 15 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das feste Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und die Feststoffe wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als Feststoff erhalten wurde (Fp 118–120 °C).
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 6,7 mmol Methylacetoacetat, 7,3 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 7,0 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 6,7 mmol von 2-(Methylphenylamino)-1-phenylethanon und 40 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 7 angesäuert und dann mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99/1) flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 152–153 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,9 (d, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 3,1 (d, 1 H), 3,2 (d, 11 H), 3,3 (d, 1 H), 3,7 (ABq, 2 H), 6,7–6,8 (m, 3 H), 7,2–7,3 (m, 2 H), 7,3–7,5 (m, 5 H).
Beispiel M1
(±)–N-Benzyl4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2Hpyran-2-yl)-N-methylbutyramid
Das 5-Oxo-5-phenylpentansäure-benzyl-methyl-amid wurde durch Erhitzen von N-Methylbenzylamin (10,5 mmol) und 6-Phenyl-3,4-dihydro-pyran-2-on (10,5 mmol) unter Rückflusskühlung in Toluol während 1 h hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in 100 ml Ethylacetat und 100 ml 1 N HCl gegossen. Die organischen Extrakte wurden mit 100 ml 1 N NaOH, 100 ml Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das rohe Produkt wurde flashchromatographiert (CH₂Cl₂/MeOH 98/2), wobei eine Flüssigkeit erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,0–2,2 (m, 2 H), 2,5 (t, 2 H), 2,93/2,96 (s/s, 3 H) , 3,0–3,2 (m, 2 H), 4,5/4,6 (s/s, 2 H), 7,1–7,6 (m, 8 H), 7,8–8,0 (m, 2 H).
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung von 5,6 mmol Methylacetoacetat, 6,1 mmol einer 60%-igen Dispersion von NaH in Öl, 5,9 mmol von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, 5,6 mmol 5-Oxo-5-phenylphentansäure-benzyl-methyl-amid und 25 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (98/2) flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 47–51 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,1–1,3 (m, 1 H), 1,4–1,6 (m, 1 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,2–2,4 (m, 2 H), 2,75/2,81 (s/s, 3 H), 2,85–3,1 (m, 2 H), 4,4–4,5 (s/s, 2 H), 4,85–4,9 (s/s, 1 H), 7,1–7,4 (m, 10 H), 11,36/11,38 (s/s, 1 H).
Allgemeines Verfahren 2
Die Thiotosylatreagentien wurden durch Umsetzen von gleichen Molmengen von Alkylhalogenid und Kaliumthiotosylat in absolutem Ethanol und Erhitzen unter Rückflusskühlung während 24 h oder in DMF und Rühren bei Raumtemperatur während 12–72 h hergestellt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Alternativ wurde Wasser zugegeben und die wässrige Schicht mit Diethylether oder Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt.
Alternativ wurden die Thiotosylatreagentien gemäß der Beschreibung bei M. G. Ranasinghe und P. L. Fuchs in Syn. Comm. 18 (3): 227 (1988) hergestellt.
Beispiel AA. Benzyl-p-toluolthiosulfonat
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 2 unter Verwendung von 0,05 mol Benzylchlorid, 0,05 mol Kaliumthiotosylat in 150 ml Ethanol hergestellt. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst und mit einem Kristall des Produkts beimpft, wobei 10,8 g (77 %) Benzylp-toluolthiosulfonat erhalten wurden.
(Fp 52–56,5 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,45 (s, 3 H), 4,26 (s, 2 H), 7,18–7,30 (m, 7 H), 7,74 (d, 2 H).
Beispiel BB. 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 2 unter Verwendung von Phenethylbromid (0,088 mmol), Kaliumthiotosylat (0,088 mol) und absolutem Ethanol (250 ml) hergestellt. Eine klare Flüssigkeit wurde erhalten, die ohne Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,47 (s, 3 H), 2,92 (t, 2 H), 3,24 (t, 2 H), 7,1–7,4 (m, 7 H), 7,84 (d, 2 H).
Beispiel CC. 3-Phenylpropyl-p-toluolthiosulfonat
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 2 unter Verwendung von 1-Brom-3-phenylpropan (0,044 mmol), Kaliumthiotosylat (0,044 mmol) und absolutem Ethanol (125 ml) hergestellt, wobei ein Öl erhalten wurde, das ohne Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,95 (quint., 2 H), 2,459 (s, 3 H), 2,63 (t, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 7,0–7,4 (m, 8 H), 7,7 (d, 2 H).
Beispiel DD. 2-Phenoxyethyl-p-toluolthiosulfonat
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Allgemeines Verfahren 2 unter Verwendung von 2-Phenoxyethylbromid (0,025 mmol), Kaliumthiotosylat (0,025 mmol) und DMF (100 ml) hergestellt, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,45 (s, 3 H), 3,34 (t, 2 H), 4,14 (t, 2H), 6,80 (d, 2 H), 6,95 (t, 1 H), 7, 26 (t, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,82 (d, 2 H).
Allgemeines Verfahren 3
Die 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on-Zwischenprodukte wurden durch Umsetzen von äquimolaren Mengen der erforderlichen 6-substituierten 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-one (Herstellung in Allgemeines Verfahren 1) mit N-Bromsuccinimid (1,0 Äquiv.) in trockenem tert-Butanol im Dunkeln hergestellt. Das Lösemittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt.
Beispiel AAA. 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 3 unter Verwendung von 4,0 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (Herstellung in Beispiel W) und 4,0 mmol NBS hergestellt. Das Produkt wurde als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,68 (s, 2 H), 7,27–7,40 (m, 10 H).
Beispiel BBB. (±)–3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 3 unter Verwendung von 2,0 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylethyl)-2H-pyran-2-on (Herstellung in Beispiel X) und 2,0 mmol NBS hergestellt. Das Produkt wurde als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,16–2,58 (m, 4 H), 3,30 (m, 2 H), 7,04-7,60 (m, 10 H).
Beispiel CCC. (±)-3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 3 unter Verwendung von 2,0 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on (Herstellung in Beispiel V) und 2,0 mmol NBS hergestellt. Das Produkt wurde als Feststoff erhalten.
1H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,80 (m, 6 H), 1,00 (m, 1 H), 1,14 (m, 1 H), 1, 42 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 7,25–2,52 (m, 5 H).
Beispiel DDD. (±)–5-[5-Brom-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]pentansäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 3 unter Verwendung von 1,4 mmol 5-[4-Hydroxy-6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]pentansäure (Herstellung in Beispiel J1) und 1,4 mmol NBS hergestellt. Das Produkt wurde als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,94 (m, 1 H), 1,22–1,40 (m, 3 H), 1,92 (m, 2 H), 2,13 (t, 2 H), 3,28 (q, 2 H), 7,16–7,52 (m, 5 H).
Allgemeines Verfahren 4
Die gewünschten Verbindungen wurden durch Zugabe des 5,6-Dihydro-2H-pyran-2-ons, von absolutem Ethanol, dem p-Toluolthiosulfonat-Reagens und Et₃N zu einem Reaktionsgefäß hergestellt. Die Lösung wurde 4 h bis eine Woche bei Raumt_emperatur bis Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösemittel _wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl und CH₂Cl₂ oder Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ oder Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über MgSO₄ getrocknet.
Beispiel 1
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 2,1 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 10 ml absolutem EtOH, 2,3 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 2,3 mmol Et₃N in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Einengen unter Vakuum ergab einen Feststoff, der zerbrochen und zu einer Aufschlämmung in Diethylether und Ethylacetat aufbereitet wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und die Mutterlaugen wurden eingeengt und auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99/1 bis 97/3) als Elutionsmittel flashchromatographiert. Die vereinigten Chargen ergaben 0,365 g (55 %) des gewünschten Produkts als Feststoff.
(Fp 150–151,5 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,65 (dd, 1 H), 2,78 (dd, 1 H), 3,85 (d, 1 H), 3,94 (d, 1 H), 5,29 (dd, 1 H), 7,2–7,4 (m, 11 H).
Beispiel 2
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 2,1 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 6 ml absolutem EtOH, 2,3 mmol 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat in 6 ml absolutem EtOH und 2,3 mmol Triethylamin in 3 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99/1 bis 97/3) als Elutionsmittel gereinigt. Die viskose Paste, die isoliert wurde, wurde aus Ether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 98–99 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,8–3,1 (m, 6 H), 5,3 (dd, 1 H), 7,1–7,7 (m, 11 H).
Beispiel 3
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(3-phenylpropyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 2,63 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 7 ml absolutem EtOH, 2,76 mmol von 3-Phenylpropyl-p-toluolthiosulfonat in 6 ml absolutem EtOH und 2,89 mmol Triethylamin in 2 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verreiben aus Ethylacetat als Feststoff erhalten.
(Fp 134–135 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,8 (quint., 2 H), 2,6–2,8 (m, 4 H), 2,87 (dd, 1 H), 3,01 (dd, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 7–1–7,5 (m, 10 H), 7,81 (bs, 1 H).
Beispiel 4
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenoxyethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,54 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 7 ml absolutem EtOH, 0,57 mmol 2-Phenoxyethyl-p-toluolthiosulfonat in 6 ml absolutem EtOH und 0,06 mmol Triethylamin in 2 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert und aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 107–108 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,80 (dd, 1 H), 2,9–3,0 (m, 2 H), 3,08 (dd, 1 H), 4,07 (t, 2 H), 5,47 (dd, 1 H), 6,9–7,0 (m, 3 H), 7,2–7,5 (m, 7 H).
Beispiel 5
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,61 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 0,67 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 3 ml absolutem EtOH und 0,67 mmol Triethylamin in 2 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (CH₂Cl₂/MeOH 99,5/0,5), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,72 (d, 3 H), 0,90 (d, 3 H), 1,5–1,7 (m, 1 H), 1,81 (dd, 1 H), 1,91 (dd, 1 H), 2,95 (ABq, 2 H), 3,53 (d, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,1–7,4 (m, 8H).
Beispiel 6
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,61 mmol 6-Isobutyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 0,67 mmol 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat in 3 ml absolutem EtOH und 0,67 mmol Triethylamin in 2 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (CH₂Cl₂/MeOH 99,5/0,5), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde.
¹H/NMR (CDCl₃) δ 0,75 (d, 3 H), 0,89 (d, 3 H), 1,5–1,7 (m, 1 H), 1,87 (dd, 1 H), 1,95 (dd, 1 H), 2,2–2,3 (m, 1 H), 2,4-2,5 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 1 H), 3,13 (ABq, 2 H), 6,90–6,95 (m, 2 H), 7,1–7,4 (m, 8 H).
Beispiel 7
5-(3-Chlorphenyl)-2-[(phenylethyl)thio-1,3-cyclohexandion 5-(3-Chlorphenyl)-1,3-cyclohexandion kann gemäß der Beschreibung in J. Med. Chem. 1992, 35, 19, 3429–3447 hergestellt werden.
In einen 50-ml-Reaktionskolben wurden 0,30 g (1,35 mmol) 5-(3-Chlorphenyl)-1,3-cyclohexandion in 5 ml absolutem EtOH, 0,43 g (1,48 mmol) 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat in 3 ml absolutem EtOH und 0,16 g (1,62 mmol) Et₃N in 2 ml abso lutem EtOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 27 h bei Raumtemperatur gerührt. Das EtOH wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml Diethylether und 100 ml 1 N HCl gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit 2 × 100 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH 99/1 flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 69–73 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,5–3,1 (m, 8 H), 3,3 (m, 1 H), 7,1–7,4 (m, 9 H), 7,9 (bs, 1 H).
Beispiel 8
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 300 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-2H-pyran-2-on, 500 mg Benzylp-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 168–170 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2, 60 (dd, 1 H), 2,77 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,89 (dd, 2 H), 5,23 (dd, 1 H), 6,89-7,33 (m, 10 H).
Beispiel 9
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylthiophenyl)-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 480 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylthiophenyl)-2H-pyran-2-on, 620 mg Ben zyl-p-toluolthiosulfonat und 0,34 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 185–188 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,49 (s, 3 H), 2,62 (dd, 1 H), 2,75 (dd, 1 H), 3,90 (dd, 2 H), 5,25 (dd, 1 H), 7,19-7,32 (m, 10 H).
Beispiel 10
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylphenyl)-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 123 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylphenyl)-2H-pyran-2-on, 170 mg Benzylp-toluolthiosulfonat und 0,90 mg Triethylamin in 3 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Produkt wurde mit Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 166–167 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,36 (s, 3 H), 2,62 (dd, 1 H), 2,77 (dd,1 H), 3,94 (dd, 2 H), 5,25 (dd, 1 H), 7,19-7,32 (m, 10 H).
Beispiel 11
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 445 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-2H-pyran-2-on, 550 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 0,3 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Produkt wurde mit Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 140–142 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,32 (s, 9 H), 2,65 (dd, 1 H), 2,79 (dd, 1 H), 3,89 (dd, 2 H), 5,27 (dd, 1 H) ,7,18-7,43 (m, 10 H).
Beispiel 12
(±)–6-(4-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 250 mg 6-(4-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 315 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 0,16 ml Triethylamin in 8 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 167–170 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,62 (dd, 1 H), 2,74 (dd, 1 H), 3,90 (dd, 2 H), 5,21 (dd, 1 H), 7,23–7,41 (m, 10 H).
Beispiel 13
(±)–6-(3-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 300 mg 6-(3-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 450 mg Benzylp-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 139–142 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,64 (dd, 1 H), 2,73 (dd, 1 H), 3,89 (dd, 2 H), 5,25 (dd, 1 H), 7,18–7,41 (m, 10 H).
Beispiel 14
(±)–5,6-Dihydro-3-[(2-phenylethyl)thio]-6-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 109 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2H-pyran-2-on, 114 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 0,06 ml Triethylamin in 3 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 99–101 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,78 (dd, 1 H), 2,85 (dd, 1 H), 2,92–3,11 (m, 4 H), 5,07 (s, 2 H), 5,30 (dd, 1 H) , 6,97–7,44 (m, 14 H), 7,62 (s, 1 H).
Beispiel 15
(±)–5,6-Dihydro-6-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 300 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-2H-pyran-2-on, 500 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Produkt wurde mit Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 112–115 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,78 (dd, 1 H), 2,86 (dd, 1 H), 2,92–3,11 (m, 4 H), 3,81 (s, 3 H), 5,31 (dd, 1 H), 6,91–7,35 (m, 10 H).
Beispiel 16
(±)–5,6-Dihydro-6-(4-methylthiophenyl)-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 430 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylthiophenyl)-2H-pyran-2-on, 585 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 0,3 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Produkt wurde mit Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 135–137 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,48 (s, 3 H),2,77–3,10 (m, 6 H), 5,32 (dd, 1 H), 7,16–7,33 (m, 9 H), 7,63 (s, 1 H).
Beispiel 17
(±)–5,6-Dihydro-6-(4-methylphenyl)-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 500 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylphenyl)-2H-pyran-2-on, 720 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 0,4 ml Triethylamin in 12 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 112–113 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,36 (s, 3 H), 2,79 (dd, 1 H), 2,84 (dd, 1 H), 2,91–3,10 (m, 4 H), 5,33 (dd, 1 H), 7,16–7,33 (m, 9 H), 7,61 (s, 1 H).
Beispiel 18
(±)–6-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 200 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[1,1'-biphenyl]-4-yl-2H-pyran-2-on, 300 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 130–133 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,84–2,89 (m, 2 H), 2,96-3,12 (m, 4 H , 5,42 (dd, 1 H), 7,08–7,67 (m, 15 H).
Beispiel 19
(±)–5,6-Dihydro-6-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 430 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-2H-pyran-2-on, 560 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 0,28 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Produkt wurde mit Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 130–131 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,31 (s, 9 H), 2,79–2,88 (m, 2 H), 2,94–3,11 (m, 4 H), 5,34 (dd, 1 H), 7,16–7,43 (m, 9 H), 7,61 (s, 1 H).
Beispiel 20
(±)–6-(3-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl)thio]- 2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 300 mg 6-(3-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 500 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 99–100 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,78–2,91 (m, 2 H), 2,97-3,13 (m, 4 H), 5,32 (dd, 1 H), 7,17–7,43 (m, 9 H), 7,62 (s, 1 H).
Beispiel 21
(±)–6-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]methyl]-5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 150 mg 6-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]methyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 185 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 124–126 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,77 (dd, 1 H), 2,88 (dd, 1 H), 2,95–3, 10 (m, 4 H), 4, 19–4, 28 (m, 2 H), 4, 71–4, 76 (m, 1 H), 6, 96–7, 56 (m, 14 H), 7,65 (s, 1 H).
Beispiel 22
(±)–6-[1,1'-Biphenyl]-4-y1-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,388 mmol 6-[1,1'-Biphenyl]-4-y1-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 0,407 mmol 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat in 3 ml absolutem EtOH und 0,426 ml Triethylamin in 2 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (CH₂Cl₂/MeOH 99/1), wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert wurde.
(Fp 100–104 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,86 (t, 3 H), 1,15–1,5 (m, 4 H), 1,9–2,1 (m, 2 H), 2,2–2,5 (m, 2 H), 2,5–2,8 (m, 2 H), 3,2 (ABq, 2 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,1–7 2 (m, 3 H), 7,3–7,7 (m, 9 H).
Beispiel 23
(±)–4-[2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-yl]benzonitril
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 250 mg 4-[2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]benzonitril, 385 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 148–151 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,66–2,75 (m, 2 H), 3,91 (dd, 2 H), 5,33 (dd, 1 H), 7,20–7,72 (m, 10 H).
Beispiel 24
(±)–6-(4-Trifluormethylphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 211 mg 6-(4-Trifluormethylphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 273 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 183–186 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,65–2,77 (m, 2 H), 3,92 (dd, 2 H), 5,35 (dd, 1 H), 7,19–7,68 (m, 10 H).
Beispiel 25
(±)–6-(3,5-Dichlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 250 mg 6-(3,5-Dichlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 320 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl2/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 147–149 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,61–2,74 (m, 2 H), 3,90 (dd, 2 H), 5,21 (dd, 1 H), 7,18–7,36 (m, 9 H).
Beispiel 26
(±)–6-(Pentafluorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 226 mg 6-(Pentafluorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 269 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 113–115 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,50 (dd, 1 H), 3,14 (dd, 1 H), 3,90 (dd, 2 H), 5,57 (dd, 1 H), 7,19–7,365 (m, 6 H).
Beispiel 27
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylphenyl)-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 300 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylphenyl)-2H-pyran-2-on, 515 mg 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 81–83 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,38 (s, 3 H), 2,78–3,10 (m, 6 H), 5,35 (dd, 1 H), 7,17–7,34 (m, 9 H), 7,61 (s, 1 H).
Beispiel 28
(±)–6-(2-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenyl methyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 200 mg 6-(2-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 300 mg Benzylp-toluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 89–91 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,58 (dd, 1 H), 2,80 (dd, 1 H), 3,92 (dd, 2 H), 5,64 (dd, 1 H), 7,20–7,67 (m, 10 H).
Beispiel 29
(±)–6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 400 mg 6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 540 mg Benzyl-ptoluolthiosulfonat und 1,0 ml Triethylamin in 10 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,82 (t, 3 H), 1,0–1,4 (m, 4 H), 1,83–1,99 (m, 2 H), 2,97 (dd, 2 H), 3,63 (dd, 2 H), 6,83–7,41 (m, 11 H).
Beispiel 30
(±)–6-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,388 mmol 6-[1,1'-Biphenyl-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 0,407 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 3 ml absolutem EtOH und 0,426 mmol Triethylamin in 2 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (CH₂Cl₂/MeOH 99/1), wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 45–52 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,85 (t, 3 H), 1,15–1,7 (m, 5 H), 1,9–2,1 (m, 2 H), 3,0 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,0–7,7 (m, 12 H).
Beispiel 31
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-6-propyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1,08 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,29 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,51 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (Hexan/Ethylacetat 75/25), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,83 (t, 3 H), 1,0–1,2 (m, 1 H), 1,3–1,5 (m, 1 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,0–7,5 (m, 9 H).
Beispiel 32
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-6-propyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allge meines Verfahren 4 unter Verwendung von 1,08 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,29 mmol 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,51 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (Hexan/Ethylacetat 60/40), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,85 (t, 3 H), 1,1–1,3 (m, 1 H), 1,3–1,5 (m, 1 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,2–2,3 (m, 1 H), 2,3–2,5 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 2 H), 3,1 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1–7,5 (m, 9 H).
Beispiel 33
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,96 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,05 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,05 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (Hexan/Ethylacetat 75/25), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,81 (t, 3 H), 1,0–1,4 (m, 6 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0–7,4 (m, 9 H).
Beispiel 34
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(2-phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allge meines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,96 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,05 mmol 2-Phenethyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,05 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (Hexan/Ethylacetat 70/30), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,82 (t, 3 H), 1,0–1,4 (m, 6 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,2–2,3 (m, 1 H), 2,3–2,5 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 2 H), 3,13 (ABq, 2 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,1–7,5 (m, 9 H).
Beispiel 35
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,96 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,05 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,15 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (Hexan/Ethylacetat 80/20), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,80 (d, d, 6 H), 0,9–1,1 (m, 1 H), 1,2–1,3 (m, 1 H), 1,3–1,5 (m, 1 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,0–7,4 (m, 9 H).
Beispiel 36
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allge meines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,96 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,05 mmol 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,05 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (Hexan/Ethylacetat 80/20), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,80 (d, d, 6 H), 1,0–1,15 (m, 1 H), 1,2-1,3 (m, 1 H), 1,4–1,5 (m, 1 H), 1,9–2,0 (m, 2 H), 2,2–2,3 (m, 1 H), 2,3–2,5 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 2 H), 3,15 (ABq, 2 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,1–7,5 (m, 9 H).
Beispiel 37
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,94 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,13 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,31 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (CH₂Cl₂/MeOH 100/0–98/2), wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 44–47, 5 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,34 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,1–7,5 (m, 14 H).
Beispiel 38
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,94 mmol 5,6- Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,13 mmol 2-Phenylethyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,31 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt wurde aus Diethylether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 153–154, 5 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,3 (t, 2 H), 2,6 (t, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,1–7,6 (m, 14 H).
Beispiel 39
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,85 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,02 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,19 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde flashchromatographiert (Hexan/Ethylacetat 80/20), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,1–2,4 (m, 3 H), 2,7–2,8 (m, 1 H), 3,0 (ABq, 2 H , 3,5 (d, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,0–7,5 (m, 14 H).
Beispiel 40
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,85 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,02 mmol 2-Phenylethyl-p-toluolthiosul fonat in 10 ml absolutem EtOH und 1,19 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt wurde aus Ether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 56–58 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,2–2,5 (m, 5 H), 2,6–2,8 (m, 3 H), 3,2 (ABq, 2 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,0–7,5 (m, 14 H).
Beispiel 41
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2(1H)-pyridinon
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 105 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2(1H)-pyridinon, 175 mg 2-Phenylethyl-ptoluolthiosulfonat und 0,1 ml Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 97/3) als Elutionsmittel ergab ein viskoses Öl, das mit Diethylether verrieben wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 111–113 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,80–3,03 (m, 6 H), 4,70 (t, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 7,16–7,40 (m, 11 H).
Beispiel 42
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenoxymethyl-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 200 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenoxymethyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 210 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 0,125 ml Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab einen Feststoff.
(Fp 161–163 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,10 (d, 1 H), 3,52 (d, 1 H), 3,54 (d, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 3,97 (d, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 6,84–7,52 (m, 16 H).
Beispiel 43
(±)–6-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 165 mg 6-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 150 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 0,075 ml Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab einen Feststoff.
(Fp 45–50 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,08–2,30 (m, 3 H), 2,62–2-71 (m, 1 H), 2,98 (dd, 2 H), 3,53 (d, 1 H), 3,76 (d, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 6,50–6,86 (m, 5 H), 7,06–7,26 (m, 4 H), 7,33–7,44 (m, 5 H).
Beispiel 44
(±)–6-[2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 365 mg 6-[2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2Hpyran-2-on, 310 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 0,15 ml Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me thanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab einen Feststoff.
(Fp 43–50 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,07–2,16 (m, 1 H), 2,21-2,28 (m, 2 H), 2,71–2,77 (m, 1 H), 2,99 (dd, 2 H), 3,54 (d, 1 H), 3,78 (d, 1 H), 6,84–6,91 (m, 3 H), 7,10–7,45 (m, 11 H).
Beispiel 45
(±)–6-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 312 mg 6-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 310 mg Benzyl-p-toluolthiosulfonat und 0,15 ml Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Methanol (100/0 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab einen Feststoff.
(Fp 86–90 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,08–2,35 (m, 3 H), 2,70-2,77 (m, 1 H), 2,99 (dd, 2 H), 3,54 (d, 1 H), 3,77 (d, 1 H), 6,85–7,44 (m, 15 H).
Beispiel 46
(±)–5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,91 mmol (±)–5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,1 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH und 1,27 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99,5/0,5) flashchromatographiert, wobei ein viskoser Gummi erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,81 (t, 3 H), 1,0–1,4 (m, 8 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0–7,4 (m, 9 H).
Beispiel 47
(±)–5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,91 mmol (±)–5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,09 mmol Phenethyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH und 1,27 mmo1 Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99,75/0,25–99/1) flashchromatographiert, wobei ein viskoser Gummi erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,84 (t, 3 H), 1,0–1,4 (m, 8 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,2–2,3 (m, 1 H), 2,3–2,5 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 2 H), 3,13 (ABq, 2 H), 6,9 (dd, 2 H), 7,1–7,5 (m, 8 H).
Beispiel 48
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1 mmol (±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,2 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in absolutem EtOH und 4 mmol NaHCO₃ in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h auf 50 °C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (100/0–99/1) flashchromatographiert, wobei ein viskoser Gummi erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,78 (d, 6 H), 1,0–1,5 (m, 5 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0–7,4 (m, 9 H).
Beispiel 49
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1 mmol (±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 1,2 mmol Phenethyl-p-toluolthiosulfonat in absolutem EtOH und 1,4 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 50 °C gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (80/20) flashchromatographiert, wobei ein viskoser Gummi erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,79 (d, 6 H), 1,0–1,5 (m, 5 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,2–2,3 (m, 1 H), 2,3–2,5 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 2 H), 3,14 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1–7,5 (m, 8 H).
Beispiel 50
(±)–6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1 mmol (±)–6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 1,2 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in absolutem EtOH und 4 mmol NaHCO₃ in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min auf 120 °C erhitzt. Das Produkt wurde unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (75/25) und anschließend CH₂Cl₂/MeOH (99,5/0,5) flashchromatographiert, wobei ein viskoser Gummi erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,8–1,0 (m, 1 H), 1,0–1,2 (m, 1 H), 1,3–1,6 (m, 5 H), 1,6–1,8 (m, 2 H), 1,97 (dd, 1 H), 2,07 (dd, 1 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3, (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8–6,9 (m, 2 H),7,0–7,4 (m, 9 H).
Beispiel 51
(±)–6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1 mmol (±)–6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 1,2 mmol Phenethyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH und 1,4 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (75/25–60/40) flashchromatographiert, wobei ein viskoser Gummi erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,8–1,0 (m, 1 H), 1,0–1,1 (m, 1 H), 1,2–1,8 (m, 7 H), 1,9–2,1 (m, 2 H), 2,3 (t, 2 H), 2,5–2,6 (m, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 6,95 (d, 2 H), 7,1–7,4 (m, 8 H).
Beispiel 52
(±)–3,4-Dihydro-4'-hydroxy-5'-[(phenylmethyl)thio]spiro[naphthalin-1(2H),2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1,1 mmol (±)–3,4-Dihydro-4'-hydroxy-spiro[naphthalin-1(2H),2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,3 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH und 1,5 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (90/10- 60/40) flashchromatographiert und dann aus Ether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 143–145 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,5–1,8 (m, 2 H), 1,8–2,1 (m, 2 H), 2,6 (d, 1 H), 2,7–2,9 (m, 2 H), 3,0 (dd, 1 H), 3,9 (ABq, 2 H), 7,0–7,2 (m, 1 H), 7,2–7,4 (m, 7 H), 7,4–7,5 (m, 1 H).
Beispiel 53
(±)–3,4-Dihydro-4'-hydroxy-5'-[(2-phenylethyl)thio] - spiro[naphthalin-1(2H),2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1,1 mmol (±)–3,4-Dihydro-4'-hydroxy-spiro[naphthalin-1(2H),2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on, 5 ml absolutem EtOH, 1,3 mmol Phenethyl-ptoluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH und 1,5 mmo1 Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (100/0-98/2) flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus CH₂Cl₂/Diethylether umkristallisiert wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 125–126, 5 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,6–1,9 (m, 1 H), 1,9-2,1 (m, 1 H), 2,1–2,3 (m, 2 H), 2,7–3,3 (m, 8 H), 7,1–7,4 (m, 7 H), 7,5–7,7 (m, 2 H).
Beispiel 54
(±)–3-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-yl)propansäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,95 mmol (±)–3-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)-propansäure, 5 ml absolutem EtOH, 1,1 mmol Phenethyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH und 2,3 mmol Triethyl amin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/MeCO₂H (95/5/0,05) flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
(Fp 150, 5–152 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,1–2,9 (m, 8 H), 3,15 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1–7,4 (m, 8 H).
Beispiel 55
(±)–4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-yl)buttersäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1,8 mmol (±)-4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)-buttersäure, 5 ml absolutem EtOH, 2,1 mmol Phenethyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH und 4,3 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/MeCO₂H (95/5/0,05) flashchromatographiert, wobei ein amorpher Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,4–1,6 (m, 1 H), 1,6–1,8 (m, 1 H), 1,9–2,1 (m, 2 H), 2,2–2,4 (m, 3 H), 2,4–2,5 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 2 H), 3,15 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1–7,5 (m, 8 H).
Beispiel 56
(±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-yl)pentansäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 1,8 mmol (±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -pentansäure, 10 ml absolutem EtOH, 2,2 mmol Phenethyl-ptoluolthiosulfonat in 10 ml absolutem EtOH und 4,3 mmol Triethylamin in 10-ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/MeCO₂H (99/1/0,05) flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
(Fp 113–119, 5 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,8–1,1 (m, 1 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3–1,5 (m, 2 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,1 (t, 2 H), 2,2 (t, 2 H), 2,5–2,8 (m, 2 H), 3,2 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1–7,4 (m, 8 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,9 (bs, 1 H).
Beispiel 57
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,47 mmol (±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-on, 0,56 mmol Phenethyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH, 2 mmol NaHCO₃ und 0,65 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt wurde aus Ethylacetat verrieben.
(Fp 203–205 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,1 (t, 2 H), 2,5 (t, 2 H), 3,7 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1–7,6 (m, 10 H), 8,6 (d, 2 H).
Beispiel 58
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylamino)methyl]-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 unter Verwendung von 0,55 mmol (±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylamino)methyl]-6-phenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-on, 0,61 mmol Phenethyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH, 2,2 mmol NaHCO₃ und 0,61 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und dann 2 h bei 50 °C gerührt. Das feste Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99/1) flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 48–57 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,2–2,3 (m, 1 H), 2,3–2,5 (m, 1 H), 2,6–2,8 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,15 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 3,7 (ABq, 2 H), 6,7–6,9 (m, 3 H), 7,1–7,6 (m, 12 H).
Beispiel 59
(±)–4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-y1)butyramid
In einen 50-ml-Reaktionskolben wurden 0,75 mmol (±)–4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)propansäure, 1,5 mmol 4-Methylmorpholin und 3,5 ml CH₂Cl₂ gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und 1,5 mmol Methylchlorformiat in 3,5 ml CH₂Cl₂ wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0 °C gerührt. Ammoniak wurde 10–15 min in das Gefäß perlen gelassen, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0 °C und dann 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und 1 N HCl gegossen, die wässrige Schicht wurde mit 2 × Ethylacetat extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/MeCO₂H (98/2/0,05) flashchromatographiert, wobei (±)–4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid als Feststoff erhalten wurde.
(Fp 51–54 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,0–1,2 (m, 1 H), 1,3–1,6 (m, 1 H), 1,8–2,0 (m, 4 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,8 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,2–7,5 (m, 5 H), 11,4 (bs, 1 H).
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allge meines Beispiel 4 unter Verwendung von 0,42 mmol (±)–4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid, 5 ml absolutem EtOH, 0,58 mmol Benzyl-ptoluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH, 1,67 mmol NaHCO₃ und 0,42 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (90/10) flashchromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung als Feststoff erhalten wurde.
(Fp 47,5–53 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,0–1,3 (m, 1 H), 1,3-1,6 (m, 1 H), 1,7–2,1 (m, 4 H), 3,1 (s, 2 H), 3,5 (ABq, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 7,0–7,5 (m, 11 H), 11,4 (s, 1 H).
Beispiel 60
(±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-yl)pentansäureamid
In einen 50-ml-Reaktionskolben wurden 1,2 mmol (±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)pentansäure, 2,4 mmol 4-Methylmorpholin und 10 ml CH₂Cl₂ gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und 2,4 mmol Methylchlorformiat in 3 ml CH₂Cl₂ wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0 °C gerührt. Ammoniak wurde 10–15 min in das Gefäß perlen gelassen, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und 1 N HCl gegossen, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der rohe Feststoff wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂ verrieben, wobei (±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)pentansäureamid als Feststoff erhalten wurde.
(Fp 173–174 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,8–1,0 (m, 1 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3–1,5 (m, 2 H), 1,8–2,0 (m, 4 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,8 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,2–7,5 (m, 5 H), 11,4 (s, 1 H).
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Beispiel 4 unter Verwendung von 0,60 mmol (±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)pentansäureamid, 5 ml absolutem EtOH, 0,85 mmol Phenethyl-p-toluolthiosulfonat, 2,4 mmol NaHCO₃ und 0,60 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (90/10) flashchromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung als Feststoff erhalten wurde (Erweichen bei 100–105 °C, vollständiges Schmelzen bei 120 °C).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,9–1,1 (m, 1 H), 1,1–1,3 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,8–2,0 (m, 4 H), 2,2 (t, 2 H), 2,5–2,6 (m, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 6,6 (s, 1 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1–7,6 (m, 9 H), 11,5 (bs, 1 H).
Beispiel 61
(±)-N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethyl)thio)-2H-pyran-2-yl)butyramid
In einen 50-ml-Reaktionskolben wurden 0,75 mmol (±)–4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)propansäure, 1,5 mmol 4-Methylmorpholin und 3,5 ml CH₂Cl₂ gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und 1,5 mmol Methylchlorformiat in 3,5 ml CH₂Cl₂ wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0 °C gerührt. Benzylamin (1,6 mmol) in CH₂C1₂ (5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0 °C und dann 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und 1 N HCl gegossen, die wässrige Schicht wurde mit 2 × Ethylacetat extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99/1) flashchromatographiert.
Das gebildete Carbamat (200 mg) wurde durch eine Behandlung mit 0,1 N HCl (20 ml) in p-Dioxan (4 ml) während 1 h bei Raumtemperatur hydrolysiert, wobei (±)-N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid erhalten wurde.
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Beispiel 4 unter Verwendung von 0,33 mmol (±)-N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid, 5 ml absolutem EtOH, 0,47 mmol Benzyl-ptoluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH, 1,33 mmol NaHCO₃ und 0,33 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (95/5) flashchromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung als Feststoff erhalten wurde.
(Fp 48–52 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,1–1,3 (m, 1 H), 1,4–1,6 (m, 1 H), 1,8–1,9 (m, 2 H), 2,0–2,2 (m, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,6 (ABq, 2 H), 4,2 (d, 2 H), 7,0 (m, 2 H), 7,1–7,5 (m, 13 H), 8,3 (t, 1 H), 11,4 (bs, 1 H).
Beispiel 62
(±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl)thio]-2H-pyran-2-yl)pentansäurebenzylamid
In einen 50-ml-Reaktionskolben wurden 0,83 mmol (±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)pentansäure, 1,65 mmol 4-Methylmorpholin und 10 ml CH₂Cl₂ gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und 1,65 mmol Methylchlorformiat in 5 ml CH₂Cl₂ wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0 °C gerührt. Benzylamin (1,7 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und 1 N HCl gegossen, die wässrige Schicht wurde mit 2 × Ethylacetat extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde ohne Reinigung weiterverwendet.
Das gebildete Carbamat (200 mg) wurde durch eine Behandlung mit 0,1 N HCl (20 ml) in p-Dioxan (4 ml) während 8 h bei Raumtemperatur hydrolysiert, wobei (±)–5-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl)-pentansäurebenzylamid als Feststoff erhalten wurde.
¹NMR (DMSO-d6) δ 0,8–1,0 (m, 1 H), 1,1–1,3 (m, 1 H), 1,3–1,5 (m, 2 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,0–2,2 (m, 2 H), 2,9 (ABq, 2H), 4,2 (ABq, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 7,1–7,5 (m, 10 H), 8,2 (bt, 1 H), 11,4 (s, 1 H).
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Beispiel 4 unter Verwendung von 0,58 mmol (±)-N-Benzyl-5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -pentansäureamid, 5 ml absolutem EtOH, 0,82 mmol Benzyl-ptoluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH, 2,34 mmol NaHCO₃ und 0,82 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99/1) flashchromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung als Feststoff erhalten wurde.
(Fp 47–49 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,0–1,2 (m, 1 H), 1,3–1,5 (m, 1 H), 1,5–1,7 (m, 2 H), 1,8–2,0 (m, 2 H), 2,0–2,2 (m, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 4,4 (m, 2 H), 5,7 (bt, 1 H), 6,8–6,9 (m, 2 H), 7,0–7,5 (m, 13 H).
Beispiel 63
(±)-N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethyl)thio]-2H-pyran-2-yl)-N-methylbutyramid
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Beispiel 4 unter Verwendung von 0,66 mmol (±)-N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2- yl)-N-methylbutyramid, 0,92 mmol Benzyl-p-toluolthiosulfonat in 5 ml absolutem EtOH, 2,63 mmol NaHCO₃ und 0,92 mmol Triethylamin in 5 ml absolutem EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 50 °C erhitzt. Das feste Produkt wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99/1–98/2) flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 47–49 °C). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,5–1,8 (m, 2 H), 1,9–2,1 (m, 2 H), 2,3 (ABq, 2 H), 2,84/2,91 (s/s, 3 H), 2,98–3,02 (m, 2 H) , 3, 5 (dd, 1 H) , 3, 7 (dd, 1 H), 4,46/4,55 (s/s, 2 H), 6, 8–6, 9 (m, 2 H), 7,0–7,5 (m, 13 H).
Allgemeines Verfahren 5
Die gewünschten Verbindungen wurden durch Zugabe des entsprechenden Säurechlorids (1,05 Äquiv.) zu einer Lösung des 5,6-Dihydro-2H-pyran-2-on (1,0 Äquiv.), von Triethylamin (1,05 Äquiv.) und THF bei 5 °C hergestellt. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit eiskalter 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst, mit katalytischem DMAP behandelt und 4 bis 8 h auf 80–85 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit eiskalter 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution von 5:1 Hexan:Ethylacetat chromatographiert, wobei das 3-acylierte Zwischenprodukt erhalten wurde. Dieses Material wurde in Eisessig gelöst, mit Natriumcyanoborhydrid (2 Äquiv.) behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit konz. HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 64
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-(2-phenylethyl)-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 5 unter Verwendung von 2,0 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on, 2,1 mmol Phenylacetylchlorid, 2,1 mmol Triethylamin und 10 ml THF und anschließend 10 ml Toluol und katalytischem DMAP hergestellt. Eine Chromatographie des Rückstands ergab 1,5 mmo1 des Zwischenprodukts der 3-Acylverbindung. Die Reduktion dieses Acylderivats wurde mit 3 mmol Natriumcyanoborhydrid durchgeführt. Das Produkt wurde aus Ether verrieben.
(Fp 158–159 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,31 (m, 4 H), 3,37 (m, 2 H), 6,93 (d, 1 H), 7,07–7,17 (m, 3 H), 7,24–7,28 (m, 2 H), 7,35 (m, 8 H).
Alternativ konnte die Titelverbindung wie im folgenden hergestellt werden. Eine Suspension von 0,25 g (6,2 mmol) Natriumhydrid in 5 ml trockenem THF wurde auf 0 °C unter Stickstoff gekühlt und mit einer Lösung von 1,40 g (6,0 mmol) Ethyl-2-(2-phenylethyl)acetoacetat in THF (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde 10 min bei 0 °C gerührt, mit 4,3 ml 1,4 M n-Butyllithium behandelt und weitere 15 min gerührt. Eine Lösung von 0,55 g (3,0 mmol) Benzophenon in THF (3 ml) wurde auf einmal zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (75 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 6 N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert; der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether:Hexan 1:1 verrieben, und die Feststoffe wurden abfil triert und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 65
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-3-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 5 unter Verwendung von 2,0 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 2,1 mmol Phenylacetylchlorid, 2,1 mmol Triethylamin und 10 ml THF und anschließend 10 ml Toluol und katalytischem DMAP hergestellt. Eine Chromatographie des Rückstands ergab 1,0 mmol des Zwischenprodukts der Acylverbindung. Die Reduktion dieses Acylderivats wurde mit 2 mmol Natriumcyanoborhydrid durchgeführt. Das Produkt wurde als Feststoff erhalten.
(Fp 125–126 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,76 (m, 7 H), 1,12 (m, 1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,87 (m, 2 H), 2,27–2,46 (m, 4 H), 2,97 (q, 2 H), 6,98–7,38 (m, 10 H).
Beispiel 66
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-(3-phenylpropyl)-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 5 unter Verwendung von 2,5 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on, 2,7 mmol Phenylacetylchlorid, 2,8 mmol Triethylamin und 20 ml THF und anschließend 20 ml Toluol und katalytischem DMAP hergestellt. Eine Chromatographie des Rückstands ergab 1,0 mmol des Zwischenprodukts der 3-Acylverbindung. Die Reduktion dieses Acylderivats wurde mit 3 mmol Natriumcyanoborhydrid durchgeführt. Das Produkt wurde aus Ether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 61–63 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,35 (m, 2 H), 2,05 (t, 2 H), 2,14 (t, 2 H), 3,42 (bs, 2 H), 6,92 (m, 2 H), 7,17–7,40 (m, 13 H).
Beispiel 67
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3,6-bis(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 5 unter Verwendung von 3,0 mmol 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on, 3,2 mmol Hydrocinnamoylchlorid, 3,2 mmol Triethylamin und 30 ml THF und anschließend 30 ml Toluol und katalytischem DMAP hergestellt. Eine Chromatographie des Rückstands ergab 1,5 mmol des Zwischenprodukts der 3-Acylverbindung. Die Reduktion dieses Acylderivats wurde mit 3 mmol Natriumcyanoborhydrid durchgeführt. Das Produkt wurde aus Ether:Hexan (1:5) verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 68–70 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,20 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 2,42–2,59 (m, 4 H plus DMSO), 3,06 (q, 2 H), 7,00 (dd, 2 H), 7,07–7,43 (m, 13 H).
Allgemeines Verfahren 6
Die gewünschten Verbindungen wurden durch Zugabe von Piperidin (1,05 Äquiv.) zu einer kalten (Eisbad) Lösung der 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (1,0 mmol, hergestellt in Allgemeines Verfahren 3), des erforderlichen Thiols (1,05 mmol) und von Dichlormethan (20 ml) hergestellt. Das Gemisch wurde 8 bis 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt.
Beispiel 68
4-Hydroxy-3-(2-isopropylphenylthio)-5,6-dihydro-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 1,05 mmol 2-Isopropylbenzolthiol und 1,05 mmol Piperidin in 20 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde mit Ether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 216–217 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 3,20 (m, 1 H), 3,77 (bs, 2 H), 5,64 (d, 1 H), 6,45 (t, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,32–7,48 (m, 10 H).
Beispiel 69
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-phenylthio-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 0,96 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 1,0 mmol Benzolthiol und 1,0 mmol Piperidin in 20 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde mit Hexan:Ether (1:1) verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 78–80 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,37 (bs, 2 H), 6,35 (m, 2 H), 6,93 (m, 3 H), 7,29–7,49 (m, 10 H).
Beispiel 70
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methylphenylthio)-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,3 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 1,4 mmol 3-Methylbenzolthiol und 1,4 mmol Piperidin in 25 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde mit Hexan:Ether (1:1) verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der in 2 N NaOH gelöst, mit Ether gewaschen, auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde.
(Fp 58–60 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,07 (s, 3 H), 3,77 (s, 2 H), 6,06 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 7,25–7,47 (m, 10 H).
Beispiel 71
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-3-phenylthio-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,50 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (in Beispiel BBB hergestellt), 1,60 mmol Benzolthiol und 1,60 mmol Piperidin in 3 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde mit Hexan:Ether (1:1) verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 58–60 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,22–2,39 (m, 3 H), 2,62 (m; 1 H), 3,46 (q, 2 H), 6,48 (m, 2 H), 6,98 (m, 3 H), 7,15 (m, 3 H), 7,25 (m, 2 H), 7,46 (m, 5 H).
Beispiel 72
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(2-isopropylphenylthio)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,50 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (in Bei spiel BBB hergestellt), 1,60 mmol 2-Isopropylbenzolthiol und 1,60 mmol Piperidin in 3 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde mit Hexan:Ether (1:1) verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 66–67 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,16 (t, 6 H), 2,21–2,35 (m, 3 H), 2, 60 (m, 1 H), 3, 21 (m, 1 H), 3, 42 (q, 2 H), 5, 88 (d, 1 H), 6, 56 (t, 1 H), 6, 94 (t, 1 H), 7, 13 (m, 4 H), 7, 25 (m, 2 H), 7, 45 (m, 5 H).
Beispiel 73
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methylphenylthio)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 2,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (in Beispiel BBB hergestellt), 2,2 mmol 3-Methylbenzolthiol und 2,2 mmol Piperidin in 3 ml Dichlormethan hergestellt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 68–70 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,06 (s, 3 H), 2,18–2,36 (m, 3 H), 2,60 (m, 1 H), 3,38 (2 H + H₂O), 6,26 (d, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6, 75 (m, 1 H), 6, 83 (t, 1 H), 7,15 (m, 3 H), 7,24 (m, 2 H), 7,45 (m, 5 H).
Beispiel 74
(±)–5-[3,6-Dihydro-4-hydroxy-5-(2-isopropylphenylthio)-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl]pentansäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,1 mmol 5-[5-Brom-3,6-dihydro-4- hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl]pentansäure (in Beispiel DDD hergestellt), 1,3 mmol 2-Isopropylbenzolthiol und 1,3 mmol Piperidin in 20 ml Dichlormethan hergestellt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter zunächst Elution mit 5 % Methanol in Chloroform und dann mit 9:1:0,5 Chloroform:Methanol:Essigsäure chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 145–146 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,07–1,19 (t plus m, 7 H), 1,25 (m, 1 H), 1,43 (m, 2 H), 1,91 (m, 2 H), 2,15 (t, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 3,41 (2 H + H₂O), 5,81 (d, 1 H), 6,54 (t, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,29–7,44 (m, 5 H).
Beispiel 75
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-3-(2-isopropyl-phenylthio)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 2,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel CCC hergestellt), 2,2 mmol 2-Isopropylbenzolthiol und 2,2 mmol Piperidin in 30 ml Dichlormethan hergestellt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter zunächst Elution mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 64–66 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,80 (m, 6 H), 0,95 (m, 1 H), 1,17 (t, 7 H), 1,42 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,45 (2 H + H₂O), 5,84 (d, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,40 (m, 5 H).
Beispiel 76
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-3-phenylthio-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,5 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel CCC hergestellt), 1,6 mmol Benzolthiol und 1,6 mmol Piperidin in 20 ml Dichlormethan hergestellt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter zunächst Elution mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 154–155 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,80 (m, 6 H), 0, 7 (m, 1 H), 1,16 (m, 2 H), 1,42 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 3,40 (2 H + H₂O), 6,45 (m, 2 H), 6,93 (m, 3 H), 7,37 (m, 5 H).
Beispiel 77
Methyl-2-[[5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-2-oxo-6-phenyl-2H-pyran-3-yl]thio]benzoat
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,9 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel CCC hergestellt), 2,2 mmol Methylthiosalicylat und 2,1 mmol Piperidin in 30 ml Dichlormethan hergestellt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter zunächst Elution mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 115–116 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,80 (m, 6 H), 1,0 (m, 1 H), 1,17 (m, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,96 (m, 2 H), 3,4 (2 H + H₂O), 3,81 (s, 3 H), 6,02 (bd, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,42 (m, 5 H), 7,80 (dd, 1 H).
Beispiel 78
(±)–2-[[5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-2-oxo-6-phenyl-2H-pyran-3-yl]thio]benzoesäure
Eine Lösung von 0,3 mmol der in Beispiel 77 hergestellten Verbindung in 15 ml 1 N Natriumhydroxid wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ange säuert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 99–101 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,80 (m, 6 H), 0,95 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 3,4 (2 H + H₂O), 6,05 (d, 1 H), 6,85 (bt, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,42 (m, 5 H), 7,79 (dd, 1 H).
Beispiel 79
(±)–5,6-Dihydro-3-(2-sek-butylphenylthio)-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,6 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 1,7 mmol 2-sek-Butylbenzolthiol und 1,7 mmol Piperidin in 25 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 161–162 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,81 (t, 3 H), 1,15 (d, 3 H), 1,43–1,64 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 3,77 (s, 2 H), 5,65 (dd, 1 H), 6,47 (t, 1 H), 6, 92 (t, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,34–7,48 (m, 10 H), 12,4 (bs, 1 H).
Beispiel 80
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(2-methoxyphenylthio)-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,5 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 1,6 mmol 2-Methoxybenzolthiol und 1,6 mmol Piperidin in 25 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 170–172 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,76 (bs, 5 H), 5,44 (dd, 1 H), 6,26 (t, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,34–7,50 (m, 10 H).
Beispiel 81
(±)–5,6-Dihydro-3-(2-sek-butylphenylthio)-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 2,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (in Beispiel BBB hergestellt), 2,1 mmol 2-sek-Butylbenzolthiol und 2,1 mmol Piperidin in 25 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 67–68 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,82 (q, 3 H), 1,09 (t, 3 H), 1,46–1,61 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,35 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,47 (q, 2 H), 5,90 (t, 1 H), 6,56 (t, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,07–7,18 (m, 4 H), 7,25 (m, 2 H), 7,45 (m, 5 H).
Beispiel 82
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(4-methyl-2-isopropylphenylthio)-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 2,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 2,1 mmol 4-Methyl-2-isopropylpbenzolthiol und 2,1 mmol Piperidin in 30 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloro form und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert.
(Fp 185–186 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (d, J = 10 Hz, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 3,76 (bs, 2 H), 5,65 (d, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,32–7,47 (m, 10 H).
Beispiel 83
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methoxyphenylthio)-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,8 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 2,0 mmol 3-Methoxybenzolthiol und 2,0 mmol Piperidin in 25 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert.
(Fp 61–62 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,63 (s, 3 H), 3,76 (s, 2 H), 5,64 (bd, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,74 (t, 1 H), 7,32–7,47 (m, 10 H).
Beispiel 84
5,6-Dihydro-4-hydroxy--3-(5-methyl-2-isopropylphenylthio)-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 2,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 2,1 mmol 5-Methyl-2-isopropylbenzolthiol und 2,1 mmol Piperidin in 30 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert.
(Fp 183–184 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,15 (d, 6 H), 1,85 (s, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 3,80 (bs, 2 H), 5,88 (bs, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7,32–7,47 (m, 10 H).
Beispiel 85
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(5-methyl-2-isopropylphenylthio)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 2,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (in Beispiel BBB hergestellt), 2,1 mmol 5-Methyl-2-isopropylbenzolthiol und 2,1 mmol Piperidin in 30 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert.
(Fp 66–67 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,16 (m, 6 H), 1,87 (s, 3 H), 2,26 (m, 3 H), 2,57 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,43 (q, 2 H), 6,01 (bs, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 7,03–7,27 (m, 6 H), 7,37–7,47 (m, 5 H).
Beispiel 86
5,6-Dihydro-3-(4-chlor-2-isopropylphenylthio)-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 2,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (in Beispiel AAA hergestellt), 2,1 mmol 4-Chlor-2-isopropylbenzolthiol und 2,1 mmol Piperidin in 30 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert.
(Fp 95–96 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,16 (d, 6 H), 3,23 (m, 1 H), 3,73 (bs, 2 H), 5,60 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,32–7,48 (m, 10 H).
Beispiel 87
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(4-methyl-2-isopropylphenylthio)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 2,0 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (in Beispiel BBB hergestellt), 2,1 mmol 4-Methyl-2-isopropylbenzolthiol und 2,1 mmol Piperidin in 30 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert.
(Fp 75–76 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,15 (m, 6 H), 2,16 (s, 3 H), 2,19–2,36 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,44 (q, 2 H), 5,82 (d, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,10–7,18 (m, 3 H), 7,25 (m, 2 H), 7,44 (m, 5 H).
Beispiel 88
(±)-Methyl-2-[[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-3-yl]thio]benzoat
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 6 aus 1,9 mmol 3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (in Beispiel BBB hergestellt), 2,2 mmol Methylthiosalicylat und 2,1 mmol Piperidin in 30 ml Dichlormethan hergestellt. Das Produkt wurde auf Silicagel unter Elution zunächst mit Chloroform und dann mit 5 % Methanol in Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
(Fp 91–92 °C). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,25 (m, 2 H), 2,38 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 3,44 (q, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,06 (bd, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,05–7,52 (m, 11 H), 7,81 (dd, 1 H).
Allgemeines Verfahren 7
Die gewünschten Verbindungen wurden durch die Zugabe des 5,6-Dihydropyro-2H-pyran-2-on, von absolutem Ethanol, dem p-Toluolthiosulfonat-Reagens (Herstellung im Allgemeinen Verfahren 2), Natriumbicarbonat und Et₃N zu einem Reaktionsgefäß hergestellt. Das Gemisch wurde dann anschließend 4 bis 48 h auf 40 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit H₂O verdünnt, mit konz. HCl angesäuert, und das Produkt wurde mit Diethylether, CH₂Cl₂ oder Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Na₂SO₄ getrocknet.
Beispiel 89
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-3-[(2-trifluormethylphenyl)methylthio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 1 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), (2-Trifluormethyl)benzyl-p-toluolthiosulfonat (0,350 g, 1,02 mmol) , Et₃N (0, 280 ml, 2, 00 mmol) , NaHCO₃ (0, 68 mmol, 0, 50 g), absolutes Ethanol (3,0 ml). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,316 g, Fp 59–62 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,603–7,581 (m, 1 H), 7,432-7,026 (m, 13 H), 3,780 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3,69 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3,310 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 3,220 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 2,5677–2,505 (m, 1 H), 2,253–2,157 (m, 3 H).
Beispiel 90
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2,5-dimethylphenyl)methylthio]-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), 2,5-Dimethylbenzyl-p-toluolthiosulfonat (0,312 g, 1,02 mmol), Et₃N (0, 230 ml, 1, 60 mmol) , NaHCO₃ (0, 071 g, 0, 85 mmol), absolutes Ethanol (3,0 ml). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂), wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,116 g, Fp 54–56 °C), der unter Vakuum getrocknet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,498 (bs, 1 H), 7,405–7,380 (m, 4 H), 7,327–7,285 (m, 1 H), 7,258–7,221 (m, 2 H), 7, 168–7, 128 (m, 1 H), 7,090 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 6,970 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,890 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,821 (s, 1 H), 3,600 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3,505 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3,520 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,176 (d, 1 H, J = 17), 2,619–2,564 (m, 1 H), 2, 235–2, 168 (m, 9 H).
Beispiel 91
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(naphthalin-1-ylmethylthio)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,20 g, 0,68 mmol), (1-Naphthalin-1-ylmethyl)-p-toluolthiosulfonat (0,27 g, 0,82 mmol), Et₃N (0,18 ml, 1,3 mmol), NaHCO₃ (0, 68 mmol), absolutes Ethanol (3,0 ml). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂), wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,158 g, Fp 132–134 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11, 533 (bs, 1 H), 8,177 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,886 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7,761 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,501–7,05 (m, 14 H), 4,120 (d, 1 H, J = 12 Hz),3,995 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,274 (d, 1 H, J = 18 Hz), 3,194 (d, 1 H, J = 18 Hz), 2,636–2,581 (m, 1 H), 2,288-2,169 (m, 3 H).
Beispiel 92
(±)–3-(Biphenyl-2-ylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85-mmol), (Biphen-2-ylmethyl)-p-toluolthiosulfonat (0,360 g, 1,02 mmol), Et₃N (0,14 ml, 1,0 mmol), NaHCO₃ (0,85 mmol), absolutes Ethanol (5,0 ml). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 CH₂Cl₂ bis 1 % Methanol in CH₂Cl₂), wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,317 g, Fp 58–60 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,569 (bs, 1 H), 7,429–7,066 (m, 19 H), 3,52 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,477 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,280 (dd, 1 H, J = 17 Hz), 3,183 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,607–2,502 (m, 1 H), 2,246–2,144 (m, 3 H).
Beispiel 93
(±)–3-(2-Chlorphenylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (2-Chlorbenzyl)-p-toluolthiosulfonat (0,320 g, 1,02 mmol) , Et₃N (0,14 ml, 1,0 mmol), absolutes Ethanol (5,0 ml). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 Methanol in CH₂Cl₂), wobei ein Feststoff erhalten wurde (0, 317 g, Fp 53–55 °C).
¹H-NMR400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,551 (bs, 1 H), 7,435–7,005 (m, 13 H), 6,800 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 3,750 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,620 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,251 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,171 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,595–2,542 (m, 1 H), 2,233–2,125 (m, 3 H).
Beispiel 94
(±)–3-(2-Chlorphenylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (2-Chlorbenzyl)-p-toluolthiosulfonat (0,390 g, 1,24 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,24 mmol), NaHCO₃ (0,5 g), absolutes Ethanol (5,0 ml). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein dickes Öl (0,36 g) erhalten wurde, das unter Vakuum getrocknet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,498 (bs, 1 H), 7,405–7,380 (m, 4 H), 7,388–7,267 (m, 6 H), 7,181 (td, 1 H, J = 1, 5 Hz, J = 7, 5 Hz), 7,052 (t, 1 H, J = 7, 5 Hz), 6,800 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 3, 18 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3, 596 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,112 (s, 2 H), 1,921–1,797 (m, 2 H), 1,402–1,320 (m, 1 H), 1,156–1,065 (m, 1 H), 0,844–0,739 (m, 7 H).
Beispiel 95
(±)–3-(Biphen-2-ylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,96 mmol), (2-Methylbiphenyl)-p-toluolthiosulfonat (0,439 g, 1,24 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,24 mmol), NaHCO₃ (0,5 g), absolutes Ethanol (3,0 ml). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂), wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,33 g, Fp 49–51 °C).
¹H-NMR400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,425–7,153 (m, 13 H), 7,74 (dd, 1 H. J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3,480 (dd, 2 H, J = 12 Hz, J = 17 Hz), 3,149 (dd, 2 H, J = 17 Hz, J = 22 Hz), 1,921–1, 821 (m, 2 H), 1,402–1,336 (m, 1 H), 1,161–1,071 (m, 1 H), 0,847-0,707 (m, 7 H).
Beispiel 96
(±)–5,6-Dihydro-3-(2,5-dimethylphenylmethylthio)-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponen ten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,96 mmol), (2,5-Dimethylbenzyl)-p-toluolthiosulfonat (0,380 g, 1,24 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,24 mmol), NaHCO₃ (0,5 g), absolutes Ethanol (3,0 ml). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂C1₂), wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,286 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,433 (bs, 1 H), 7,380–7,251 (m, 5 H), 6,973 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,905 (d, 1 H, J = 7, 5 Hz), 6,187 (s, 1 H), 3,548 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 3,481 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 3,133 (s, 2 H), 2,209 (s, 3 H), 2,184 (s, 3 H), 1,933–1,858 (m, 2 H), 1,421–1,355 (m, 1 H), 1,177–1, 086 (m, 1 H), 0,870–0,751 (m, 7 H).
Beispiel 97
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methoxyphenylmethylthio)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (3-Methoxybenzyl)-p-toluolthiosulfonat (0,340 g, 1,1 mmol), Et₃N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutes Ethanol (3,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂0 gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,286 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 77,411–7,376 (m, 4 H), 7,361-7,280 (m, 1 H), 7,235 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7,146 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,078–7,019 (m, 3 H), 6,769 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6,762–6,698 (m, 1 H), 6,555 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,694 (s, 3 H), 3m670 (d, 1 H, J = 13 Hz),3,585 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,220 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,158 (d, 1 H, J = 17), 2,590-2,525 (m, 1 H), 2,219–2,141 (m, 3 H).
Beispiel 98
(3-(Biphenyl-2-ylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (2-Methylbiphenyl)-ptoluolthiosulfonat (0,389 g, 1,1 mmol), Et₃N (0,26 ml, 1,9 mmol), absolutes Ethanol (5,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 Methanol in CH₂Cl₂), wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,286 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,770 (bs, 1 H), 7,434–7,148 (m, 18 H), 6,969 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,595 (s, 2 H), 3,407 (s, 2 H).
Beispiel 99
(±)–3-(3-Chlorphenylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-9-hydroxy-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-Chlorphen-1-yl)methyl]-p-toluolthiosulfonat (0,340 g, 1,11 nmol), Et₃N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutes Ethanol (3,0 nm), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,155 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,420–7,060 (m, 13 H), 6,848 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,688 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,597 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,219 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,153 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,592–2,526 (m, 1 H), 2,241–2,120 (m, 3 H).
Beispiel 100
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-3-[((3-trifluormethyl)phenyl)methylthio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-Trifluormethylphen-1-yl)methyl]-p-toluolthiosulfonat (0,380 g, 1,11 mmol), Et₃N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutes Ethanol (3,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,273 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,60 (bs, 1 H), 7,523–7,481 (m, 2 H), 7,392–7,124 (m, 9 H), 7,064 (d, 2 H, J = 8 Hz), 3,794 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,703 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,162 (s, 2 H), 2,583–2,525 (m, 1 H), 2,233–2,124 (m, 3 H).
Beispiel 101
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methylphenylmethylthio)-6- phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-Methylphen-1-yl)methyl]-p-toluolthiosulfonat (0,298 g, 1,02 mmol), Et₃N (0, 25 ml, 1, 81 mmol), absolutes Ethanol (5,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,242 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,427 (bs, 1 H), 7,423–7,374 (m, 4 H), 7,330–7,288 (m, 1 H), 7,238 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,145 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,086–7,007 (m, 2 H), 6,952 (d, 2 H, J = 6 Hz), 6,790 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,630 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,544 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,227 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 3,153 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 2,567 (bt, 1 H, J = 12 Hz), 2,244–2,132 (m, 3 H).
Beispiel 102
(±)–3-[4-Hydroxy-2-oxo-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-ylthiomethyl]benzonitril
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-Cyanophen-1-yl)methyl]-p-toluolthiosulfonat (0,309 g, 1,02 mmol), Et₃N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutes Ethanol (5,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum ent fernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,242 g, Fp 58–60 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,572 (bs, 1 H), 7,585 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,499 (s, 1 H), 7,426–7,078 (m, 10 H), 7,066 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3,736 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 3,637 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 3,185 (AB, 2 H, J_AB = 17, 5 Hz), 2,570–2,511 (m, 1 H), 2,707–1,074 (m, 3 H).
Beispiel 103
3-(2-Chlorphenylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H- pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), [(2-Chlorphen-1-yl)methyl]-p-toluolthiosulfonat (0,304 g, 1,10 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol), absolutes Ethanol (5,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 CH₂Cl₂ bis 2 % Methanol in CH₂Cl₂), wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,12 g, Fp 153–155 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,415–7,271 (m, 11 H), 7,187 (td, 1 H, J = 1, 3 Hz, J = 7 Hz), 7,047 (td, 1 H, J = 13 H_z), 3,597 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,219 (d, 1 H, J = 1,3 Hz, J = 7 Hz), 6,658 (dd, 1 H, J = 1, 5 Hz, J = 7 Hz), 3,610 (s, 2 H), 3,582 (s, 2 H).
Beispiel 104
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-3-[(trifluormethylphenyl)methylthio]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (3-Trifluormethylbenzyl)-p-toluolthiosulfonat (0,430 g, 1,24 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutes Ethanol (5, 0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1,5 % Methanol in CH₂Cl₂), wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,364 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,523–7,503 (m, 2 H), 7,318-7,232 (m, 6 H), 7,188 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,781 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,689 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,076 (AB, 2 H,J_AB = 14 Hz), 1,869–1,783 (m, 2 H), 1,380–1,314 (m, 1 H), 1,141-1,040 (m, 1 H), 0,828–0,727 (m, 7 H).
Beispiel 105
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(methoxyphenylmethylthio)-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (3-Methoxybenzyl)-p-toluolthiosulfonat (0,385 g, 1,24 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutes Ethanol (3,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1,5 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,364 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,365–7,423 (m, 5 H), 7,071 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,754–6,715 (m, 2 H), 6,562 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,699 (s, 3 H), 3,651 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,567 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,098 (s, 2 H), 1,869–1,819 (m, 2 H), 1,387–1,321 (m, 1 H), 1,125–1,066 (m, 1 H), 0,898–0,702 (m, 7 H).
Beispiel 106
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methylphenylmethylthio)-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), [(3-Methylphen-1-yl)methyl]-p-toluolthiosulfonat (0,36 g, 1,24 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutes Ethanol (3,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1,5 % Methanol in CH₂Cl₂) , wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,290 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,384–7,262 (m, 5 H), 7,054 (t, 1H, J = 7, 5 Hz), 6,979 (d, 1 H, J = 7, 5 Hz), 6,937 (s, 1 H), 6,782 (d, 1 H, J = 7, 5 Hz), 3,609 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,524 (d, 1 H, J = 12, 5 Hz), 3,108 (s, 2 H), 2,226 (s, 3 H), 1,902–1,803 (m, 2 H), 1,398–1,332 (m, 1 H), 1,149-1,059 (m, 1 H), 0,849–0, 709 (m, 7 H).
Beispiel 107
(±)–3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 7 unter Verwendung der folgenden Komponen ten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-p-toluolthiosulfonat (0,36 g, 1,02 mmol), Et₃N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutes Ethanol (3,0 ml), NaHCO₃ (0,5 g). Das Gemisch wurde 16 h auf 40 °C erhitzt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit H₂0 gewaschen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1,5 % Methanol in CH₂Cl₂), wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,290 g, Fp 53–55 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11,404 (bs, 1 H), 7,449–7,249 (m, 5 H), 7,239–7,216 (m, 2 H), 7,168–7,124 (m, 1 H), 7,077 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6,683 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 6,607 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,390 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz), 5,942 (d, 2 H, J = 2 Hz), 3,600 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,509 (d, 1 H, J = 13 Hz, 3,195 (AB, 2 H, J_AB = 17 Hz), 2,595–2,511 (m, 1 H), 2,244–1,094 (m, 3 H).
Allgemeines Verfahren 8
Die gewünschten Verbindungen wurden durch Zugabe des 5,6-Dihydro-2H-pyran-2-ons und von trockenem Dichlormethan zu einem Reaktionsgefäß und die anschließende Zugabe des Säurechlorids und von Et₃N hergestellt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und dann mit Diethylether verdünnt. Das Gemisch wurde dann mit gesättigter NaHCO₃ (2 ×) gewaschen und die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde erneut in CH₃CN gelöst und dann mit Et3N und Acetoncyanhydrin behandelt. Das Gemisch wurde 18 h gerührt und dann mit Diethylether verdünnt. Das Gemisch wurde dann mit 1,0 N HCl gewaschen, mit Na₂SO₉ getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde dann in Eisessig gelöst und mit NaBH₃CN behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min reagieren gelassen und dann mit Koch salzlösung behandelt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit.
Beispiel 108
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on (0,250 g, 0,940 mmol) , Et₃N (0,13 ml, 0,94 mmol), Benzoylchlorid (0,109 ml, 0,94 mmol), CH₂C1₂ (2,0 ml), Acetonitril (5,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,01 ml, 0,09 mmol), Et₃N (0,27 ml, 1,9 mmol) , Eisessig (10,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,133 g, 2,11 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 4/1 Hexan/Ethylacetat bis 3/2 Hexan/Ethylacetat) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,105 g, Fp 63–65 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 6 11,136 (s, 1 H), 7,501–7,280 (m, 11 H), 6,997–6, 932 (m, 2 H), 6,566 (s, 1 H), 7,501–7,280(m, 11 H), 6,997–6,932 (m, 2 H), 6, 566 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3,530 (2,1 H), 3, 432 (s, 2 H).
Beispiel 109
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et₃N (0,26 ml, 1,94 mmol), Benzoylchlorid (0,109 ml, 0,94 mmol), CH₂Cl₂ (2,0 ml), Acetonitril (5,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,04 ml, 0,43 mmol) , Et₃N (0,26 ml, 1,9 mmol) , Eisessig (10,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,151 g, 2,4 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein dickes Öl erhalten wurde (0,384 g).
¹H-NMR400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,922 (bs, 1 H), 7,395–7,315 (m, 5 H), 7,297–7,126 (m, 3 H), 7,084–7,028 (m, 5 H), 6,775–6,611 (m, 2 H), 3,423 (s, 2 H), 3,248 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3, 175 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,619–2,551 (m, 1 H), 2,292–2,227 (m, 3 H).
Beispiel 110
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-methylphenyl)methyl]-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et₃N (0,12 ml, 0,85 mmol), 2-Methylbenzoylchlorid (0,11 ml, 0,85 mmol), CH₂Cl₂ (10,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,04 ml, 0,43 mmol), Et₃N (0,24 ml, 1,7 mmol), Eisessig (10,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,151 g, 2,4 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,195 g, Fp 109–111 °C).
¹H-NMR400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,886 (bs, 1 H), 7,457–7,359 (m, 5 H), 7,242 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7,169–7,130 (m, 1 H), 7, 097 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,001 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6,937 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,695 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,215 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,292 (d, 1 H, 17 Hz), 3,169 (d 1 H, J = 17 Hz), 2,643–2,584 (m, 1 H), 2,50–2,475 (2 H + Lösemittel), 2,296–2,182 (m, 3 H), 2,125 (s, 3 H).
Beispiel 111
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-methylphenyl)methyl]-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et3N (0,12 ml, 0,85 mmol), 3-Methylbenzoylchlorid (0,12 ml, 0,89 mmol), CH₂Cl₂ (3,0 ml), Acetonitril (5,0 ml), Acetoncyanhydrin (0, 037 ml, 0, 040 mmol), Et₃N (0, 24 ml, 1, 8 mmol), Eisessig (5,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,16 g, 2,6 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 2 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,250 g, Fp 53–55 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10, 884 (bs, 1 H), 7,418–7,310 (m, 5 H), 7,231 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,148–7,122 (m, 1 H), 7,071 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6,929 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6, 43 (d, 1 H, J = 7, 5 Hz) , 6, 587 (d, 1 H, J = 7, 5 Hz), 6,545 (s, 1 H), 3,398 (AB, 2 H, JAB 15,5 Hz), 3,248 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,125 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,607–2,511 (m, 1 H), 2,338–2,159 (m, 3 H), 2,094 (s, 3 H).
Beispiel 112
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-methylphenyl)methyl]-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et₃N (0,16 ml, 1,15 mmol), 3-Methylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,13 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,58 nmol) , Et₃N (0, 32 ml, 2, 3 mmol), Eisessig (4, 0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,28 g, 4,5 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt er^haltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0, 223 g, Fp 57–59 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11,112 (bs, 1 H), 7,414–7,270 (m, 10 H), 6,875–6,812 (m, 2 H), 6,429–6,392 (m, 2 H), 3,527 (s, 2 H)), 3,409 (s, 2 H), 2,060 (s, 3 H).
Beispiel 113
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-methylphenyl)methyl]-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et₃N (0,16 ml, 1,15 mmol), 2-Methylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,13 mmol), CH₂Cl₂ (9,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,58 mmol) , Et₃N (0,32 ml, 2,3 mmol) , Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,28 g, 4,5 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wird (0,135 g, Fp 169–171 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,102 (bs, 1 H), 7,444–7,260 (m, 10 H), 6,981 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,900 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,577 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,897 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,557 (s, 2 H) ), 3,341 (s, 2 H), 2,115 (s, 3 H).
Beispiel 114
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-3-[(2-trifluormethylphenyl)methyl]-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et₃N (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-Trifluormethylbenzoylchlorid (0,21 ml, 1,02 mmol), CH₂C1₂ (4,0 ml) , Acetonitril (4, 0 ml), Acetoncyanhydrin (0,04 ml, 0,47 mmol), Et₃N (0,29 ml, 2,1 mmol), Eisessig (3,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,20 g, 3,1 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1 % MeOH in CH_ZCl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Öl erhalten wurde (0,102 g).
¹H-NMR400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,21 (bs, 1 H), 7,584 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,457–7,030 (m, 12 H), 6,179 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,594 (s, 2 H), 3,362 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,249 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,686–2,603 (m, 1 H), 2,374–2,182 (m, 3 H).
Beispiel 115
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl)methyl]-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on (0, 300 g, 1, 15 mmol) , Et₃N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-Isopropylbenzoylchlorid (1,02 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (5,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 8,5 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 CH₂Cl₂ bis 1 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,128 g, Fp 224–226 °C).
¹H-NMR400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,180 (bs, 1 H), 7,445–7,235 (m, 10 H), 7,109 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,970 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,515 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,841 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,560 (s, 2 H)), 3,463 (s, 2 H), 1,174–1,094 (m, 7 H).
Beispiel 116
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-[(3-methylphenyl)methyl]-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-Methylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,51 g, 8,1 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 0,5 MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,252 g, Fp 53–55 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,376–7,244 (m, 5 H), 6,915 (t, 1 H, J = 7, 5 Hz), 6,831 (d, 1 H, J = 7, 5 Hz), 6,549 (d, 1 H, J = 7, 5 Hz), 6,509 (s, 1 H), 3,369 (AB, 2 H, J_AB = 14,4 Hz), 3,112 (AB, 2 H, J_AB = 17,5 Hz), 2,088 (s, 3 H), 1,962 (m, 2 H), 1,416–1,333 (m, 1 H), 1,152–1,061 (m, 1 H), 0,898–0,726(m, 7 H).
Beispiel 117
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on (0, 300 g, 1, 15 mmol) , Et₃N (0, 17 ml, 1,2 mmol), Benzoylchlorid (0,13 ml, 1,15 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,51 g, 8,1 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,215 g, Fp 46–48 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,864 (m, 7 H), 7,026–7,000 (m, 2 H), 6,737–6,713 (m, 1 H), 3,393–3,332 (2 H, ????), 3,110 (AB, 2 H, J_AB = 17 Hz), 1,933–1,870 (m, 2 H), 1,402–1,353 (m, 1 H), 1,132–1,084 (m, 1 H), 0,891–0,710 (m, 7 H).
Beispiel 118
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-[(2-methylphenyl)methyl]-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-Methylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin ( 0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,51 g, 8,1 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,215 g, Fp 46–48 °C).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,829 (bs, 1 H) , 7,395–7,303 (m, 5 H), 6, 994 (d, 1 H, J = 7 Hz) , 6, 927 (t, 1 H, J = 7 Hz) , 6,674 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,149 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,305 (AB, 2 H, J_AB = 17 Hz), 3,158 (AB, 2 H, J_AB = 17,5 Hz), 2,115 (s, 3 H), 1,988–1,854 (m, 2 H), 1,439–1,356 (m, 1 H), 1,177–1,087 (m, 1 H), 0,943–0,852 (m, 1 H), 0,792- 0,767 (m, 6 H).
Beispiel 119
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et₃N (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-Methoxybenzoylchlorid (0,17 ml, 1,02 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (5,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,47 g, 7,5 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,227 g, Fp 62–64 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,823 (bs, 1 H), 7,436–7,362 (m, 5 H), 7,265 (t, 2 H), 7,176–7,098 (m, 3 H), 7,022 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 6,815 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,400 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz), 5,951 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz) 3,716 (s, 3 H), 3,391–3,169 (m, 4 H), 2,650–2,582 (m, 1 H), 2,354–2,182 (m, 3 H).
Beispiel 120
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(naphthalin-1-yl)methyl]-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et₃N (0,160 ml, 1,15 mmol), 1-Naphthoylchlorid (1,13 mmol), CH₂Cl₂ (6,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (6,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ bis 1,5 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,120 g, Fp 203–205 °C (Zers.)).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,223 (bs, 1 H), 8,057 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,855–7,821 (m, 1 H), 7,603 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,514–7,302 (m, 12 H), 6,866 (dd, 1 H, J = 6,5 Hz, J = 8 Hz), 5,975 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3,874 (s, 2 H), 3,621 (s, 2 H).
Beispiel 121
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl)methyl]-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-Isopropylbenzoylchlorid (1,15 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol) , Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (5,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 8,1 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,118 g, Fp 124–126 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,855 (bs, 1 H), 7,395–7,306 (m, 5 H), 7,115 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz), 6,991 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,622 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 6,123 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,422 (s, 2 H), 3,210–3,102 (m, 3 H), 1,975–1,871 (m, 2 H), 1,437–1,371 (m, 1 H), 1,142–1,084 (m, 7 H), 0,938–0,807 (m, 1 H), 0,791–0,766 (m, 6 H).
Beispiel 122
(±) –5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl)metnyl-6 -(3-methylbutyl)-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-Isopropylbenzoylchlorid (1,02 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol) , Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,45 g, 7,1 mmol). Eine Reinigung _wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,130 g, Fp 73–74 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,424–7,328 (m, 6 H), 7,259-7,222 (m, 2 H), 7,197–7,082 (m, 3 H), 6,996 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,638 (td, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz), 6,195 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,440 (s, 2 H), 3,268–3,133 (m, 2 H), 2,630-2,528 (m, 1 H), 2,332–2,147 (m, 3 H), 2,332–2, 147 (m, 7 H).
Beispiel 123
(±)–3-[(2-Chlorphenyl)methyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-Chlorbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,720 g, 11,5 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 % CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,165 g, Fp 51–53 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,062 (bs, 1 H), 7,425–7,275 (m, 6 H), 7,072 (td, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 6,774 (td, 1 H, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 6,059 (dd, 1 H, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 3,428 (AB, 2 H, J_AB = 16,5 Hz), 3,191 (AB, 2 H, JAB = 17 Hz) 1,964–1,884 (m, 2 H), 1,450–1,384 (m, 1 H) 1, 163–1,118 (m, 1 H), 0,951 (m, 1 H), 0,802–0,776 (m, 6 H).
Beispiel 124
(±)–3-[(2-Chlorphenyl)methyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-Chlorbenzoylchlorid (0,14 ml, 1,15 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 CH₂Cl₂ bis 0,5 % MeOH in CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,130 g, Fp 185–187 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,351 (bs, 1 H), 7,464–7,282 (m, 11 H), 7,054 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,679 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7, 5 Hz), 5,797 (d, 1 H, J 7 Hz), 3,586 (s, 2 H)3, 472 (s, 2 H).
Beispiel 125
(±)–6-Cyc;lopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-phenylmet:hyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allge meines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,10 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), Benzoylchlorid (0,13 ml, 1,10 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0, 35 ml, 2, 5 mmol), Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,188 g, Fp 53–55 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,849 (bs, 1 H), 7,371–7, 284 (m, 5 H), 7,040–7,004 (m, 3 H), 6,747–6,724 (m, 2 H), 3,395 (s, 2 H), 3,117 (AB, 2 H, JAB = 17,5 Hz), 2,059–1,950 (m, 2 H), 1,652–1,578 (m, 1 H), 1,561–1,289 (m, 5 H), 0,021–0,844 (m, 2 H).
Beispiel 126
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten her gestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-n-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,2 mmol), Benzoylchlorid (0,13 ml, 1,15 mmol), CH₂Cl₂ (4,0 ml), Acetonitril (4,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol) , Eisessig (4,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 100 CH₂Cl₂) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Öl erhalten wurde (0,215 g).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,850 (bs, 1 H), 7,367–7,287 (m, 5 H), 7,018–7,002 (m, 3 H), 6,724–6,700 (m, 2 H), 3,380 (AB, 2 H, J_AB = 14 Hz), 1,950–1,820 (m, 2 H), 1,230–1,100 (m, 5 H), 1,080–0,920 (m, 1 H), 0,775 (t, 3 H, J = 7 Hz).
Beispiel 127
3-[(3-Chlormethylphenyl)methyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 8 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et₃N (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid (0,13 ml, 1,13 mmol), CH₂Cl₂ (5,0 ml), Acetonitril (5,0 ml), Acetoncyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et₃N (0,35 ml, 2,5 mmol), Eisessig (6,0 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 4/1 Hexan/Ethylacetat bis 3/2 Hexan/Ethylacetat) am zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,118 g, Fp 135–137 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,211 (s, 1 H), 7,418–7,288 (m, 10 H), 7,088 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6, 75 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,689 (s, 1 H), 6,513 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 4,498 (s, 2 H), 3,540 (s, 2 H), 3,447 (s, 2 H).
Beispiel 128
5,6-Dihydro-3-(benzoylcarbonyl)-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2Hpyran-2-on
Die gewünschten Verbindungen wurden durch Zugabe von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 1,88 mmol) und trockenem Dichlormethan (10,0 ml) zu einem Reaktionsgefäß und die anschließende Zugabe von Benzoylchlorid (0,22 ml, 1,88 mmol) und Et₃N (0,28 ml, 2,0 mmol) hergestellt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und dann mit Diethylether verdünnt. Das Gemisch wurde dann mit gesättigter NaHCO₃ (2 ×) gewaschen, und die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde erneut in CH3CN gelöst und dann mit Et₃N (0,56 ml, 4,0 mmol) und Acetoncyanhydrin behandelt. Das Gemisch wurde 18 h gerührt und dann mit Diethylether verdünnt. Das Gemisch wurde dann mit 1,9 N HCl gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 3/2 Hexan/Ethylacetat) an dem zuletzt erhaltenen Rückstand durchgeführt, wobei ein Feststoff erhalten wurde (0,357 g, Fp 66–68 °C).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,495–7,208 (m, 15 H), 3,558 (s, 2 H).
Beispiel 129
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-dipentyl-3-phenylmethylthio-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren 4 hergestellt, wobei ein Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,3–7,14 (m, 5 H), 3,8 (s, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 1,5–1,35 (m, 4 H), 1,26–1,11 (m, 12 H), 0,87–0,80 (t 6 H).
Beispiel 130
(±)–5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl)thio]-2(1H)-pyridinon
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren III unter Verwendung von 95,6 mg 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2(1H)-pyridinon, 180 mg Toluol9-thiosulfonsäure-S-(2-isopropyl-5-methylphenyl)ester (hergestellt gemäß Ranasinghe und Fuchs, Synthetic Communications 18: 227 (1988)) und 0,08 ml Triethylamin in 5 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine Reinigung mittels Flash chromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/Isopropanol (99/1 bis 95/5) als Elutionsmittel ergab einen Feststoff (Fp 184–186 °C).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,28 (d, 3 H), 1,29 (d, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,98 (d, 2 H), 3,52 (qn, 1 H), 4,85 (t, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,35-7,44 (m, 5 H), 7,55 (s, 1 H).
Beispiel 131
4-Hydroxy-3-[(1-isopropyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1Himidazol-2-yl)thio]-6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
Die gewünschten Verbindungen wurden durch Zugabe von 4-Hydroxy-5,6-diphenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol) und trockenem tert-Butanol (4,5 ml) zu einem Reaktionsgefäß und die anschließende Zugabe von N-Bromsuccinimid (0,151 g, 0,850 mmol) hergestellt. Das Gemisch wurde 1 h im Dunkeln gerührt und danach unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde dann in CH₂Cl₂ gelöst und das Gemisch wurde mit H₂O gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der gebildete Rückstand wurde dann erneut in CH₂Cl₂ (6,0 ml) gelöst und mit 1-Isopropylimidazolidin-2-thion (0,184 g, 1,28 mmol, hergestellt nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung bei A. F. McKay et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 1618 (1956)) und anschließend Piperidin (0,084 ml, 0,85 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 14 h im Dunkeln gerührt und dann mit weiterem CH₂Cl₂ verdünnt und das Gemisch wurde mit H₂0 gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der gebildete Feststoff wurde dann einer Säulenchromatographie (SiO₂, 1/1 CH₂Cl₂/Ethylacetat bis 14/1/1 CH₂Cl₂/Ethylacetat/Methanol) unterzogen, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der erneut in CH₂Cl₂ gelöst wurde, durch ein Glasfaserfilter filtriert wurde, und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,234 g, Fp 160–162 °C).
H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,732 (s, 1 H), 7,420–7,336 (m, 4 H), 7,277–7,212 (m, 3 H), 7,137 (t, 1 H, J = 10 Hz), 7,080–7,060 (m, 2 H), 3,970–3,904 (m, 1 H), 3,892 (t, 2 H, T = 10 Hz), 3,602–3,517 (m, 2 H), 2,925 (m, 1 H), 2,160-2,025 (m, 2 H), 1,206–1, 180 (m, 6 H).
Beispiel 132
4-Hydroxy-3-[(1-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)thio]-6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 41 unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), tert-Butanol (3,5 ml), N-Bromsuccinimid (0,151 g, 0,85 mmol), CH₂Cl₂ (6,0 ml), 1-Isopropyltetrahydropyrimidin-2-thion (0,270 g, 1,70 mmol, hergestellt durch das Verfahren gemäß der Beschreibung bei A. F. McKay et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 1618 (1956)), Piperidin (0,084 ml, 0,85 mmol). Eine Reinigung wurde durch Durchführen einer Säulenchromatographie (SiO₂, 1/1 CH₂Cl₂/Ethylacetat bis 2/14/1 Ethylacetat/CH₂Cl₂/Methanol) an dem zuletzt erhaltenen Rückstand erreicht, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der erneut in CH₂Cl₂ gelöst wurde, durch ein Glasfaserfilter filtriert wurde und das Lösemittel unter Vakuum entfernt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,356 g, Fp 103–105 °C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,440–7,3712 (m, 4 H), 7,296 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,233 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7,139 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,077 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,515 (bs, 1 H), 4,365-4,300 (m, 1 H), 3,335–3,308 (m, 2 H), 3,024–2,294 (m, 4 H), 2,624–2, 548 (m, 1 H), 2,341–2,265 (m, 1 H), 2,156–2,061 (m, 2 H), 1,763–1,737 (m, 2 H), 1,201–1,180 (m, 6 H).
Beispiel 133
(±)–6-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-isopropyl-5-methyl-phenylthio]-2Hpyran-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Allgemeines Verfahren iii unter Verwendung von 400 mg 6-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on, 415 mg Toluol-4-thiosulfonsäure-S-(2-isopropyl-5-methylphenyl)ester und 0,17 ml Triethylamin in 20 ml absolutem Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine Reinigung mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (90/10 bis 50/50) als Elutionsmittel ergab einen Feststoff (Fp 83–85 °C).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,21 (d, 3 H), 1,25 (d, 3 H), 1,93 (s, 3 H), 2,20–2,40 (m, 3 H), 2,60–2,75 (m, 1 H), 3,30 (dd, 2 H), 3,42 (q, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 6,11 (s,1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,30–7,50 (m, 5 H), 7,64 (br. s, 1 H).
4.3 Bestimmung der Hemmung von HIV-Protease
4.3.1 Ausgangsmaterialien
DTT-Puffer: 1,0 mM Dithiotreit (DTT) wurde täglich frisch in 0,1 % Polyethylenglykol (MG 8000), 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1,0 mM EDTA hergestellt und mit HCl auf einen pH-Wert von 4,7 gebracht.
HIV-1-Protease: Das Enzym wird von Bachem Bioscience Inc. erhalten. Das unverdünnte Enzym wird von –80 °C aufgetaut und 50-fach mit DTT-Puffer verdünnt. Die Lösung wird ständig bei 0 °C auf Eiswasser gehalten und innerhalb von 20 min nach dem Auftauen im Experiment verwendet.
Enzymsubstrat: Das Substrat III von Bachem Bioscience Inc. ist das Undecapeptid H-His-Lys-Ala-Arg-Val.-Leu-p-Nitrophenylalamin-Glu-Ala-Norleucin-Ser-NH₂ (Reinheit > 97 %). Eine 200 μM Stammlösung in DTT-Puffer wird hergestellt und auf Eis aufbewahrt. Die Substratlösung wird täglich frisch hergestellt.
Testverbindung: 10 mM Inhibitor (I) in Dimethylsulfoxid (DMSO) wird mit DTT-Puffer auf 200 μM verdünnt. Ausgehend von der 200 μM Stammlösung wird eine 10 μM Stammlösung mit 2 % DMSO in DTT-Puffer hergestellt. Die zwei Inhibitorlösungen werden verwendet, um zuletzt [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 und 0 μM mit 2 DMSO in DTT-Puffer in jeder Reaktionsvertiefung (Gesamtinhibitorvolumen von 50 μl) herzustellen.
4.3.2 Testansatz
Zu jeder Reaktionsvertiefung werden 20 μl Substrat (Endkonzentration 40 μM), 50 μl Inhibitor (mit einer derartigen Konzentration, dass die Endverdünnung die Testkonzentration ergibt) und 20 μl DTT-Puffer gegeben. Die Reaktionsplatte (96 Vertiefungen) wird mindestens 5 min bei 37 °C inkubiert.
10 μl der verdünnten Protease werden zu der Reaktionsvertiefung gegeben, während die Reaktionsplatte geschüttelt wird. Sobald die Platte 20 s geschüttelt wurde, wird sie in den Heizblock mit 37 °C zurückgegeben (Endreaktionsvolumen 100 μl).
Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei 37 °C inkubiert. Die Reaktion wird dadurch gestoppt, dass die Reaktionsplatte auf die Schüttelvorrichtung gegeben wird und mit 20 μl 10% -iger Trifluoressigsäure (TFA) versetzt wird und 10 s geschüttelt wird. Der Proteolysegrad wird dann durch Abtrennung von nicht-gespaltenem Substrat und zwei Spaltprodukten mit Umkehrphasen-HPLC bestimmt, wobei die Extinktion bei 220 nm gemessen wird, um die relativen Peakflächen der drei Komponenten zu bestimmen. Die relativen Peakflächen werden zur Berechnung des Prozentsatzes der Umwandlung in Produkt als Funktion der Inhibitorkonzentration verwendet. Die Daten werden als Prozent der Kontrolle (das Verhältnis des Prozentsatzes der Umwandlung bei Vorhandensein und Fehlen des Inhibitors × 100) gegen die Inhibitorkonzentration aufgetragen und der Gleichung Y = 100/1+(X/IC₅₀)^A, wobei IC₅₀ die Inhibitorkonzentration bei einer Hemmung von 50 % ist und A die Steigung der Hemmkurve ist, angepasst.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgelistet.
Anti-HIV-1-Aktivität
Unter Verwendung der allgemeinen Verfahren von Pauwels et al. (J. Virol. Methods, 16, 171–185, 1987) und Mann et al. (AIDS Research and Human Retroviruses, 253–255, 1989) wurden antivirale Testansätze einer akuten HIV-1-Infektion an der H9-Zelllinie durchgeführt. Kulturen wurden diskontinuierlich in 1 ml RPM1 1640-Medium/10 % Kalbsfetusserum, das 10⁵ infektiöse Dosen von HIV1_iiib enthielt, für eine effektive Infektionsmultiplizität von 0,01 infiziert. Nach einer Virusabsorption von 2 h wurden die Zellen einmal gewaschen und in 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten mit einer Dichte von 10⁴ Zellen pro Vertiefung ausplattiert. Testverbindungen wurden zugegeben, um die gewünschte Arzneimittelkonzentration und 0,1 % DMSO in einem Endvolumen von 200 μl herzustellen. Nicht-infizierte Parallelkulturen wurden für einen XTT-Cytotoxizitätstest 7 Tage nach der Infektion beibehalten. Die Kulturen wurden auf die Virusreplikation durch einen reverse-Transkriptase-Test am Tag 4 und 7 nach der Infektion getestet.
Antivirale Aktivität in H9-Zellen
Kombinationen eines Proteaseinhibitors mit anderen AIDS-Behandlungen, beispielsweise (jedoch nicht darauf beschränkt) den HIV-reverse-Transkriptase-Inhibitoren AZT oder ddC, können synergistische Ergebnisse liefern. J. C. Craig et al., Antiviral Chem. Chemother. 4/3: 161–166 (1993; E. V. Connell et al., Rntimicrob. Agents Chemother., 38: 348–352 (1994); D. M. Lambert et al., Antiviral Res., 21: 327–342 (1993); A. M. Caliendo et al., Clin. Infect. Dis., 18/4: 516–524 (1994).
Die Verbindungen der Erfindung zeigen antibakterielle Aktivität, wenn sie mittels des Mikrotitrationsverdünnungsverfahrens gemäß der Beschreibung bei Heifetz et al., Antimicr. Agents & Chemoth. 6: 124 (1974), das hier als Bezug aufgenommen ist, getestet werden.
Unter Verwendung des im vorhergehenden zitierten Verfahrens wurden die folgenden Werte der minimalen Hemmkonzentration (MICs in μg/ml) für repräsentative Verbindungen der Erfindung gegenüber klinisch relevanten grampositiven Pathogenen, die in den letzten Jahren gegenüber einer herkömmlichen Therapie stark resistent wurden, erhalten.
Antibakterielle Aktivität μg/ml

Claims

Eine Verbindung, nämlich 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-3-[[3-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-[5-methyl-1-(phenylmethyl)hexyl]-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 3-[1-(Cyclohexylthio)-5-methylhexyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 3-[2-(Cyclohexyl-1-[(3-methylbutyl)amino]ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl)methyl]-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl-2-isopropyl-5-methylphenyl)methyl]-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[4-(hyroxymethyl)phenyl]methyl]-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl)methy]-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl]methyl]-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[2-isopropyl-3-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methyl-1-phenyl-but-2-enyl)-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-(3-methyl-1-propyl-but-2-enyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[2- (hydroxymethyl) phenyl]methyl]-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-3-(2-phenyl-[1,3]dithiolan-2-yl)-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-[methoxy(phenyl)methyl]-6-phenyl-6-(2-phenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 3-[Cyclopentyl(cyclopentyloxy)methyl]-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 3-(1-Cyclopentyloxy-3-methylbutyl)-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 6-Cyclopentyl-3-[cyclopentyl(isopropoxy)methyl]-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 6-Butyl-3-(3,5-dimethylphenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 3-[4-[Phenylmethoxy)methyl]-1-tert-butyl-1H-imidazol-2-yl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-phenyl-2H-pyran-2-on; und 3-(1-tert-Butyl-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-on.
Eine Verbindung, nämlich N-[3-[Cyclopropyl[4-(acetyloxy)-5,6-dihydro=2-oxo-6-phenyl-(2-phenylethyl)-2H-pyran-3-yl]methyl]phenyl] -benzolsulfonamid; Propansäure-5-[cyclopropyi[3-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-3,6-dihydro-6-oxo-2,2-diphenyl-2H-pyran-4-yl-ester; 2,2-Dimethylbutansäure-3,5-dihydro-6-oxo-2-(2-phenylethyl)-5-(1-phenylpropyl)-2-propyl-2H-pyran-4-yl-ester; und Benzolessigsäure-5-[cyclopropyl[3-[(ethylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-3,6-dihydro-6-oxo-2-(2-phenylethyl)-2-propyl-2H-pyran-4-yl-ester.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion oder Erkrankung, die durch ein Bakterium oder ein Retrovirus verursacht wird, die eine Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, die zum Bereitstellen einer antibakteriell oder antiviral wirksamen Dosierung der Verbindung im Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg/Tag ausreichend ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionen oder Erkrankungen, die durch Bakterien oder Retroviren verursacht werden.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 und in Kombination mit einem HIV-reverse-TranskriptaseInhibitor, AZT und/oder ddC zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionen- oder Erkrankungen, die durch ein Bakterium oder Retroviren verursacht werden.