ES2212809T3 - Complejos de inclusion de sales de aril-heterociclicos. - Google Patents
Complejos de inclusion de sales de aril-heterociclicos.Info
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Abstract
COMPOSICIONES DE MATERIA QUE COMPRENDEN UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE UN COMPUESTO ARIL - HETEROCICLICO, COMO LA ZIPRASIDONA, EN UNA CICLODEXTRINA. LAS CICLODEXTRINAS PREFERIDAS SON LA SBECD Y LA HPBCD. LA COMPOSICION PUEDE COMPRENDER UNA MEZCLA SECA, UN COMPLEJO SECO DE INCLUSION O UNA SOLUCION ACUOSA. EL COMPLEJO DE INCLUSION DE LA SAL/CICLODEXTRINA PROPORCIONA PREFERENTEMENTE UNA CANTIDAD DE ZIPRASIDONA DE AL MENOS 2,5 MGA/ML CUANDO EL COMPLEJO SE DISUELVE EN AGUA EN UNA PROPORCION DE 40% P/V. SE PREFIEREN UNA SERIE DE SALES DE LA ZIPRASIDONA, INCLUIDOS EL MESILATO, EL ESILATO, BESILATO, TARTRATO, NAPSILATO Y TOSILATO.
Description
Complejos de inclusión de sales de
aril-heterocíclicos.
Esta invención se refiere a composiciones que
contienen una sal de un
arilpiperazinil-alquilenoC_{2} o
arilpiperazinil-alquilenoC_{4} heterociclo y una
ciclodextrina.
La formulación de las formas de dosificación
farmacéutica frecuentemente se ve impedida por una mala solubilidad
acuosa y/o estabilidad del fármaco de interés, lo cual a su vez
puede limitar en gran medida su aplicación terapéutica. A la
inversa, un aumento de la solubilidad y estabilidad de un fármaco
gracias a una formulación apropiada puede, según esto, producir un
aumento en la eficacia terapéutica del fármaco. Se han utilizado
varios métodos para incrementar la solubilidad y estabilidad de los
fármacos, tales como el uso de disolventes orgánicos, emulsiones,
liposomas y micelas, ajustes del pH y de la constante dieléctrica
de sistemas de disolventes de las formulaciones, modificaciones
químicas y formación de complejos de los fármacos con agentes
formadores de complejos adecuados, como las ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas, denominadas a veces dextrinas
de Schardinger, se aislaron por primera vez por Villiers en 1891
como un producto de digestión del Bacillus amylobacter en el
almidón de patata. Los fundamentos de la química de las
ciclodextrinas fueron establecidos por Schardinger en el período de
1903-1911. Sin embargo, hasta 1970, solamente se
pudieron producir en el laboratorio pequeñas cantidades de
ciclodextrinas, impidiendo los grandes costes de producción la
utilización de las ciclodextrinas en la industria. En los últimos
años, se han logrado importantes mejoras en la producción y
purificación de ciclodextrinas, haciéndose éstas más baratas, con
lo que se ha hecho posible la aplicación industrial de las
ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos
con grupos hidroxilo en la superficie exterior y con una cavidad
central vacía. Su superficie exterior es hidrófila y por
consiguiente son generalmente solubles en agua, pero la cavidad
tiene un carácter lipófilo. Las ciclodextrinas más comunes son la
\alpha-ciclodextrina, la
\beta-ciclodextrina y la
\gamma-ciclodextrina, que tienen 6, 7 y 8
unidades de glucosa \alpha-1,4 unidas,
respectivamente. El número de estas unidades determina el tamaño de
la cavidad.
Las ciclodextrinas son capaces de formar
complejos de inclusión con una amplia variedad de moléculas
hidrófobas acogiendo a una molécula completa (una "molécula
huésped") o parte de ella, en la cavidad vacía. La estabilidad
del complejo resultante depende de cómo se ajuste la molécula
huésped en la cavidad de la ciclodextrina. Los derivados comunes de
la ciclodextrina se forman por alquilación (por ejemplo metil y
etil-\beta-ciclodextrina) o
hidroxialquilación de los derivados hidroxietílicos de las \alpha,
\beta y \gamma-ciclodextrinas o por sustitución
de los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (por ejemplo,
glucosil-\beta-ciclodextrina y
maltosil-\beta-ciclodextrina). La
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y su preparación mediante la adición de óxido de propileno a la
\beta-ciclodextrina y la
hidroxietil-\beta-ciclodextrina y
su preparación mediante la adición de óxido de etileno a la
\beta-ciclodextrina, se describieron en una
patente de Gramera et al. (Patente estadounidense nº
3.459.731, publicada en agosto de 1969) hace más de veinte
años.
Aunque las ciclodextrinas se han utilizado para
aumentar la solubilidad, la velocidad de disolución y/o estabilidad
de muchos compuestos, también se sabe que existen muchos fármacos
para los que la formación de complejos con la ciclodextrina no es
posible o no representa ninguna ventaja. Véase J. Szejtli,
Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical
Technology, 24-38, agosto 1991.
Convencionalmente se cree que una sal de un
fármaco se disuelve en un medio acuoso que contiene una
ciclodextrina por simple disociación para formar una molécula de
fármaco cargada y un contraión, y que es la molécula de fármaco
disociada (cargada) la que actúa como un resto huésped y forma
complejos de inclusión con la ciclodextrina. Una consecuencia de
esto es la creencia de que no existen diferencias en la solubilidad
de equilibrio entre las sales de un fármaco dado en una
ciclodextrina específica. Por ello, si se hace el diagrama
solubilidad-fase para un fármaco en particular en
una ciclodextrina acuosa concreta (es decir, una representación
gráfica de la solubilidad de equilibrio de una sal de un fármaco en
la ciclodextrina acuosa como una función de la concentración de
ciclodextrina), se deberían representar diferentes sales del
fármaco como líneas que tienen la misma pendiente.
La presente invención, se basa inter alia,
en la determinación de que la solubilidad de los compuestos
presentados más adelante forman complejos de inclusión estable con
ciclodextrinas y que dichos complejos de inclusión son altamente
solubles en agua en relación con el fármaco que no forma
complejos.
La presente invención se basa además en el
descubrimiento inesperado y sorprendente de que, en una
ciclodextrina en particular existen diferencias en la solubilidad
entre las sales particulares de los
aril-heterociclos útiles de la presente. Una sal
particular de un aril-heterocíclico específico puede
presentar una solubilidad mucho mayor en una solución de
ciclodextrina acuosa particular que una sal diferente del mismo
aril-heterociclo en la misma ciclodextrina. Algunas
sales presentan inesperadamente una alta solubilidad. Muchas, si no
todas, de las sales ensayadas para esta invención presentaron su
propia pendiente distintiva cuando se representaron gráficamente en
un diagrama de solubilidad-fase.
En el caso particular del
aril-heterocíclico ziprasidona, se ha determinado
que el grado de solubilidad (es decir, el grado de aumento de la
solubilidad) de una serie de sales diferentes de ziprasidona en una
solución acuosa de ciclodextrina, no se corresponde necesariamente
con el grado de solubilidad de las mismas sales en agua.
Una realización de esta invención proporciona
composiciones de una materia que contiene una ciclodextrina y una
sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto (denominada en la
presente como "aril-heterocíclico") que tiene
la fórmula
en la
que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o un dióxido
del mismo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un flúor,
cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos
forman benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo;
benzoisotiazolilo; indazolilo; 3-hidroxiindazolilo;
indolilo; oxindolilo opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo
(C_{1}-C_{3}) o uno de cloro, flúor o fenilo,
estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un cloro o flúor;
benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo;
benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo;
benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo o benzotriazolilo. Los
compuestos precedentes se describen en la patente estadounidense
4.831.031, incorporada totalmente en la presente por
referencia.
Un subgrupo preferido de las composiciones
anteriores es el subgrupo en el que X e Y junto con el fenilo al
que están unidos forman oxindol; un subgrupo preferido dentro de
este subgrupo es aquel en el que el resto oxindol es el
6-clorooxindol-5-ilo.
Otro subgrupo preferido de composiciones es el
subgrupo en el que Ar es benzoisotiazolilo.
Otro subgrupo preferido de composiciones es el
subgrupo en el que n es 1.
Un aril-heterocíclico preferido
es la ziprasidona, que tiene la estructura
Este también se describe en la patente
estadounidense 4.831.031 anteriormente mencionada y tiene utilidad
como neuroléptico y por ello, es útil como antipsicótico.
Otras composiciones preferidas de la materia,
incluyen una sal farmacéuticamente aceptable de la ziprasidona y
una ciclodextrina,
en las que dicha sal se selecciona entre las
sales de tosilato, tartrato, napsilato, besilato, aspartato,
esilato y mesilato;
y en las que dicha ciclodextrina se selecciona
entre la \gamma-ciclodextrina, la SBECD y la
HPBCD.
Por ello, esta invención proporciona
composiciones de materia que contienen una sal farmacéuticamente
aceptable de un aril-heterocíclico y una
ciclodextrina. Las composiciones se pueden administrar por vía oral,
por ejemplo como un comprimido o cápsula, o por vía parenteral, por
ejemplo, como un inyectable, o por inhalación a un mamífero que
necesite del mismo.
La frase "composición(es) de materia"
tal como se utiliza en la presente incluyendo las reivindicaciones
que se acompañan, incluye inter alia, las composiciones de
un aril-heterocíclico y una ciclodextrina, que son
mezclas físicas secas, que son complejos de inclusión secos, y que
son soluciones acuosas de los compuestos de inclusión disueltos.
Por ejemplo, una composición puede incluir una mezcla seca de un
aril-heterocíclico mezclado físicamente con una
ciclodextrina seca. Una composición, en una forma de realización
preferida, también puede incluir una solución acuosa que ha sido
liofilizada o secada (por ejemplo, en un horno de vacío o en otro
dispositivo adecuado), de forma que dicha composición contiene un
complejo de inclusión seco preformado de ciclodextrina formando un
complejo con un aril-heterocíclico que se puede
reconstituir posteriormente. Una composición también puede incluir
la solución acuosa por sí sola, es decir, un
aril-heterocíclico más una ciclodextrina más agua.
Los complejos de inclusión están por ello, dentro del alcance del
término "composición de materia", tanto si están preformados,
formados in situ, o formados in vivo.
La sal de aril-heterocíclico
ventajosamente presenta una alta solubilidad en una solución de
ciclodextrina acuosa y si se administra a un paciente por vía
parenteral, como una solución acuosa, se puede según esto,
administrar en un volumen de inyección relativamente pequeño.
Las mezclas físicas de una ciclodextrina y un
aril-heterocíclico se utilizan de forma útil y
están dentro del alcance de esta invención. Una mezcla de una
ciclodextrina y un aril-heterocíclico, por ejemplo,
utilizada como relleno para una cápsula o comprimida en un
comprimido para la administración oral, formarán un complejo de
inclusión expuesto a un medio acuoso, como es el fluido luminal del
tracto gastrointestinal o el fluido salivar de la cavidad bucal,
favoreciéndose así el aumento de la biodisponibilidad respecto al
fármaco sin formar complejo. La ciclodextrina puede estar presente
en una cantidad superior a la necesitada para formar completamente
un complejo con el fármaco, ya que la ciclodextrina extra favorece
la disolución de la forma de dosificación una vez que contacta con
el fluido acuoso.
En otro aspecto, esta invención proporciona
composiciones de una materia apropiada para la administración a un
paciente humano en forma de solución (por ejemplo, inyectable o por
vía intranasal), que contiene un complejo de inclusión de una sal
de ziprasidona en una ciclodextrina. Ventajosamente, en una forma de
realización preferida, dicho complejo de inclusión proporciona una
cantidad de ziprasidona de al menos 2,5 mgA/ml cuando la cantidad
de ziprasidona (u otro aril-heterocíclico)
proporcionada por dicho complejo, se mide en una concentración de
ciclodextrina del 40% p/v en agua.
Se prefieren más los complejos de inclusión que
proporcionan al menos 10 mgA/ml de ziprasidona en un 40% p/v en
agua.
Los más preferidos son los complejos de inclusión
que proporcionan al menos 15 mgA/ml de ziprasidona en un 40% p/v en
agua.
Como otra característica más de la invención, se
proporcionan las sales mesilato, esilato y tartrato de la
ziprasidona.
La frase "mgA" indica el peso (en mg) de
ziprasidona (u otro aril-heterocíclico) calculado
como la base libre (para la ziprasidona, peso molecular =
412,9).
La frase "medida en una concentración de
ciclodextrina del 40% p/v en agua", tal y como se ha utilizado
anteriormente y en las reivindicaciones, da un patrón frente al que
se puede comparar el grado de solubilidad de un complejo de
inclusión particular de ziprasidona en una ciclodextrina en
particular, y por lo tanto su utilidad. La frase, en ningún caso,
debe interpretarse como limitante de la invención. Por ejemplo,
asume que una solución de ensayo de una ciclodextrina X en
particular se prepara hasta un 40% p/v (estando basado el
"p/v", por supuesto, en el peso "p" de la ciclodextrina en
agua y "v" refiriéndose al volumen de la solución total), y
que esta solución de ensayo, en el equilibrio de solubilidad,
proporciona una concentración de 10 mgA/ml de sal de ziprasidona Y.
Por ello, el (seco y no solvatado) complejo de inclusión (es decir,
de la sal de ziprasidona Y en ciclodextrina X) utilizado para
preparar la solución de ensayo al 40%, representa un complejo de
inclusión preferido debido a que excede el patrón de 2,5 mgA/ml.
Asumiendo que el diagrama de la solubilidad-fase
para la sal de ziprasidona X es lineal y pasa por el origen, un
complejo de inclusión de la sal Y en la misma ciclodextrina X, por
ejemplo en una concentración de ciclodextrina acuosa del 20% p/v,
proporcionará 5 mgA/ml. El complejo de inclusión utilizado para
preparar esta segunda solución se prefiere igualmente incluso
habiendo utilizado una concentración diferente de ciclodextrina en
agua para hacer la medición de la solubilidad de la sal de
ziprasidona.
Viéndolo desde otro punto de vista, una
concentración de ensayo de la ciclodextrina acuosa del 40% p/v,
proporciona un punto en el que, se puede realizar una determinación
considerando si un complejo de inclusión de ciclodextrina de una
sal de ziprasidona particular en una ciclodextrina particular,
puede proporcionar al menos 2,5 mgA/ml de ziprasidona. Si dicha
determinación es positiva, se preferirá cualquier complejo de
inclusión preparado con esa sal y con esa ciclodextrina.
El uso del término "sal" en la presente,
incluyendo las reivindicaciones que se acompañan, deberá entenderse
como referido a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los aril-heterocíclicos, incluyendo la
ziprasidona. Las sales empleadas pueden ser anhidras o en forma de
uno o más solvatos, como hidratos, incluyendo mezclas de las
mismas. Las sales se pueden presentar en diferentes formas
polimórficas. Por ejemplo, la solicitud provisional estadounidense
pendiente junto con la presente 60/016537, incorporada aquí por
referencia, describe la sal mesilato trihidrato de la ziprasidona.
La solicitud provisional estadounidense pendiente junto con la
presente 60/016757, incorporada aquí por referencia, describe la sal
mesilato dihidrato de la ziprasidona.
La "disolución del producto", tal y como se
utiliza en la presente, incluyendo las reivindicaciones que se
acompañan, significa una disolución acuosa de una sal de un
complejo de inclusión de un aril-heterocíclico
(incluyendo la ziprasidona) en una ciclodextrina, cuya solución es
farmacéuticamente aceptable y está lista para la administración a un
paciente.
El hecho de que diferentes sales de
aril-heterocíclicos puedan presentar solubilidades
diferentes en una solución de ciclodextrina acuosa particular, se
aplica a las ciclodextrinas en general, incluyendo aquellas que se
conocen actualmente. Las ciclodextrinas útiles incluyen las
\alpha, \beta y \gamma ciclodextrinas, ciclodextrinas
metiladas,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HPBCD),
hidroxietil-\beta-ciclodextrina
(HEBCD), ciclodextrinas ramificadas en las que una o dos glucosas o
maltosas están enzimáticamente unidas al anillo de ciclodextrina,
etil ciclodextrinas y etil-carboximetil
ciclodextrinas, dihidroxipropil ciclodextrinas y sulfoalquil éter
ciclodextrinas. El grado de sustitución no se considera crítico y
las ciclodextrinas mencionadas pueden tener esencialmente cualquier
grado de sustitución (por molécula de ciclodextrina completa), tal y
como se conoce en la técnica. Las mezclas de ciclodextrinas, así
como las especies individuales, se pueden utilizar para preparar
formas de dosificación de acuerdo con la invención.
Para esta invención se prefiere utilizar
sulfobutiléter \beta-ciclodextrina (SBECD),
hidroxipropil \beta-ciclodextrina
(HPBCD) y \gamma-ciclodextrina. La HPBCD y la SBECD se prefieren para la administración parenteral. Para la administración oral se prefiere la \gamma-ciclodextrina. La HPBCD es bien conocida en la técnica, véase por ejemplo la Publicación R 81 216 titulada "Encapsin HPB" de Janssen Biotech N.V.. La SBECD también es conocida y se ha descrito en las patentes estadounidenses 5.376.645 y 5.134.127, ambas de Stella et al.
(HPBCD) y \gamma-ciclodextrina. La HPBCD y la SBECD se prefieren para la administración parenteral. Para la administración oral se prefiere la \gamma-ciclodextrina. La HPBCD es bien conocida en la técnica, véase por ejemplo la Publicación R 81 216 titulada "Encapsin HPB" de Janssen Biotech N.V.. La SBECD también es conocida y se ha descrito en las patentes estadounidenses 5.376.645 y 5.134.127, ambas de Stella et al.
Un grupo preferido de complejos de inclusión de
sales de ziprasidona incluye
(1) las sales tosilato, napsilato, besilato,
aspartato, tartrato, esilato (etanosulfonato) o mesilato
(metanosulfonato) de ziprasidona, cada una de ellas formando
complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato o mesilato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
Un grupo de complejos de inclusión de sales de
ziprasidona más preferido incluye
(1) las sales tosilato, napsilato, besilato,
tartrato, esilato o mesilato de ziprasidona, cada una de ellas
formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato o mesilato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
Un grupo de complejos de inclusión de sales de
ziprasidona aún más preferido incluye
(1) las sales tartrato, esilato o mesilato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD;
y
(2) las sales tartrato, esilato o mesilato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
Un grupo de complejos de inclusión de sales de
ziprasidona aún más preferido incluye el mesilato o tartrato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD.
El más preferido es el mesilato de ziprasidona
formando un complejo con la SBECD.
Los complejos de inclusión de esta invención se
pueden administrar por vía oral y parenteral, como anteriormente se
dijo.
Como anteriormente se dijo, esta invención está
basada, inter alia, en la determinación de que, para una
ciclodextrina en particular, la solubilidad de una sal de un
aril-heterocíclico, tal como la sal de ziprasidona
en esa ciclodextrina, depende de la sal empleada en particular.
Esto es, diferentes sales de aril-heterocíclico,
incluyendo la ziprasidona, presentan diferentes solubilidades (a
veces de forma notable) en la misma ciclodextrina. Este fenómeno de
solubilidad variable es particularmente importante para la
administración parenteral debido a que permite el aumento de la
carga de un aril-heterocíclico en una ciclodextrina
mediante la selección de una sal ciclodextrina con una solubilidad
relativamente alta en la ciclodextrina. Un aumento de la carga
permite a su vez la dispensación parenteral de una dosis dada de un
aril-heterocíclico en un volumen de inyección
relativamente pequeño. Desde otro punto de vista, ya que el peso
requerido de ciclodextrina para disolver un peso dado de un
aril-heterocíclico disminuye al aumentar la
solubilidad de la sal en una solución acuosa de la ciclodextrina y
asumiendo una carga constante de ziprasidona, el volumen de
inyección se puede reducir eligiendo una sal apropiada altamente
soluble. En la técnica médica es bien conocido que el dolor durante
la inyección puede aumentar proporcionalmente en relación con el
volumen de inyección empleado. La conformidad del paciente con la
administración parenteral se puede ver afectado de acuerdo con esto.
Por ello, la posibilidad de administrar ziprasidona en un volumen
de inyección más pequeño representa un avance significativo en la
técnica. Por ejemplo, en muchos casos, esta invención proporciona
soluciones terapéuticas de un complejo de inclusión de ziprasidona
que proporciona el máximo nivel con una aplicación al día de
ziprasidona en un volumen de inyección único menor de 2 ml.
La Figura 1 es un diagrama de
solubilidad-fase que es una representación gráfica
de la máxima solubilidad de equilibrio de una serie de sales de
ziprasidona como una función de la concentración de SBECD en
agua.
En ordenadas (eje Y) se representa la Solubilidad
del Fármaco (en unidades milimolar) y en abcisas (eje X) se
representa la concentración de SBECD (también en unidades
milimolar).
Los símbolos empleados se explican en el
siguiente esquema:
La cantidad de aril-heterocíclico
que debe administrarse a un paciente es una cantidad efectiva,
generalmente de 5 a 500 mgA, en dosis únicas o divididas, por vía
oral o parenteral. La dosis específica administrada dependerá del
trastorno que se vaya a tratar en particular. Con respecto a la
ziprasidona específicamente, un intervalo recomendado para la
dosificación oral es de 5-300 mgA/día,
preferentemente de 40-200 mgA/día, más
preferentemente de 40-80 mgA en dosis únicas o
divididas. Un intervalo terapéutico recomendado generalmente para
la administración de la ziprasidona por vía parenteral mediante
inyección es de 2,5 mgA/día hasta 160 mgA/día, preferentemente de
5-80 mgA/día dependiendo de varios factores, como
la constitución y la condición del paciente. La capacidad para
preparar un complejo de ciclodextrina acuoso que proporcione al
menos 2,5 mgA/ml de ziprasidona, implica que el límite inferior de
los intervalos terapéuticos anteriores para la administración
parenteral (2,5 mgA/día y 5 mgA/día) se pueden alcanzar con una
dosis única o con una dosis dividida de dos veces al día,
conteniendo cada administración una inyección de 1 ml en 2,5
mgA/ml. Se demostrará más adelante que la invención proporciona
también complejos de inclusión con capacidad para dispensar
concentraciones mucho mayores de ziprasidona.
La cantidad de ciclodextrina utilizada en una
formulación particular es una cantidad que aumenta la
biodisponibilidad. Pequeñas cantidades de ciclodextrina incluso
cuando están presentes en una forma de dosificación que es una
mezcla, pueden aumentar la biodisponibilidad mediante la formación
de un complejo de inclusión in vivo. Generalmente, la
cantidad de ciclodextrina en una formulación es tal, que la
proporción molar de ciclodextrina con respecto al fármaco es entre
0,1:1 y 100:1, preferentemente entre 0,25:1 y 10:1, más
preferentemente entre 0,5:1 y 5:1. Si la formulación es una solución
acuosa, puede contener ciclodextrina en un amplio intervalo de
concentraciones, por ejemplo, desde el 5% en peso (p/v) hasta más
del 100% en peso (p/v). A altas concentraciones de ciclodextrinas,
las formulaciones se vuelven algo viscosas y son susceptibles de
ser usadas para la administración oral como elixires o jarabes.
La invención, como se ha dicho anteriormente, es
aplicable a los aril- heterocíclicos de fórmula I, tal y como se ha
definido anteriormente. Sin embargo y por conveniencia, la
siguiente discusión se refiere a la ziprasidona como un miembro
representativo de la clase de los
aril-heterocíclicos. Aquellos expertos en la
técnica reconocerán sin duda que lo dicho respecto a la ziprasidona
es también aplicable a otros miembros de la clase.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de ziprasidona se pueden preparar como se conoce en la
técnica, por medio de una metodología convencional tratando una
solución o suspensión de la base libre ziprasidona con
aproximadamente un equivalente químico o un ligero exceso de un
ácido farmacéuticamente aceptable. La sal se puede aislar por
métodos convencionales, como filtración cuando la sal precipita
espontáneamente, por ejemplo, como un material cristalino o,
particularmente si la sal es amorfa, se puede aislar por
concentración y/o adición de un no disolvente. Por ejemplo, las
sales utilizadas en esta invención se prepararon pesando en primer
lugar una cantidad de base libre ziprasidona y añadiéndola al
disolvente, típicamente tetrahidrofurano (THF), agua, un alcohol
inferior, o una mezcla de dos o más disolventes. El
disolvente(s) utilizado depende de si se quiere aislar la sal
a partir de una suspensión o de una disolución. Si se desea aislar
la sal de una disolución, el disolvente se puede calentar con
agitación entre 60 y 70ºC para facilitar la disolución. A
continuación se añade aproximadamente un equivalente molar de un
ácido, o un ligero exceso (normalmente hasta 1,5:1, ácido: base)
correspondiente al contraión deseado y agitando. Se mantiene el
calentamiento, generalmente durante aproximadamente dos horas o más
y a continuación, la disolución se deja enfriar a temperatura
ambiente durante varias horas, típicamente durante la noche,
mientras que se mantiene en agitación. Los sólidos se pueden recoger
por filtración y se pueden lavar con la composición del disolvente
enfriada.
Un complejo de inclusión de una sal de adición de
ácido de ziprasidona farmacéuticamente aceptable se puede preparar
convencionalmente mediante una metodología conocida. Es decir, un
complejo de inclusión de una sal de ziprasidona farmacéuticamente
aceptable deseado se puede formar in situ por adición de una
sal de ziprasidona, en una cantidad hasta la correspondiente a su
solubilidad de equilibrio solubilidad (o menor dependiendo de la
potencia deseada de la disolución del producto), directamente hasta
tener una disolución pre-elaborada de ciclodextrina
disuelta en agua (u otro medio acuoso farmacéuticamente aceptable
apropiado). Una combinación que contenga agua (u otro medio acuoso
farmacéuticamente aceptable, como un tampón), ciclodextrina y una
sal de ziprasidona disuelta en el mismo, es suficiente para formar
una disolución del producto que se puede administrar por vía
parenteral directamente a pacientes humanos. Una solución del
producto elaborada con agua estéril se puede utilizar para su
administración de forma inmediata a los pacientes, no necesitándose
un ajuste de la isotonicidad, o se puede almacenar a 5ºC durante
períodos de hasta dos años o más.
Por otra parte, el complejo de inclusión de
ziprasidona en ciclodextrina se puede aislar primeramente por
secado, generalmente por liofilización. El complejo de inclusión
seco aislado se puede almacenar a temperatura ambiente durante
períodos de hasta dos años o más y se puede reconstituir en una
disolución del producto cuando se necesite. Cuando se necesite una
disolución del producto, se puede preparar disolviendo el complejo
de inclusión aislado en agua (u otro medio acuoso) en una cantidad
suficiente para obtener una disolución de la potencia requerida para
la administración oral o parenteral a los pacientes. Si la
administración parenteral es la ruta elegida de administración, se
prefiere la inyección intramuscular.
Se realizó el ensayo de la solubilidad de varias
sales de ziprasidona en, ciclodextrinas como por ejemplo la SBECD y
la HPBCD, comparando el equilibrio de solubilidad de cada sal en una
cantidad igual a la de la ciclodextrina acuosa. Se pueden concebir
e implantar muchos protocolos experimentales diferentes. El
siguiente protocolo ilustra el protocolo utilizado en la presente
invención utilizando ciclodextrina 40% acuosa. El mismo protocolo
se empleó para otras concentraciones de ciclodextrinas acuosas,
como las que se utilizaron para dar lugar a la figura 1. La HPBCD
se obtuvo de Wacker Chemie. La SBECD utilizada tenía un grado de
sustitución con grupos sulfobutilo de 6,5, por término medio, por
molécula de \beta-ciclodextrina, preparada
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de la patente
estadounidense 5.376.645.
Se preparó una disolución 40% (p/v) de
ciclodextrina (SBECD o HPBCD) en agua añadiendo 200 g de
ciclodextrina a un vaso de precipitados de 500 ml que contenía
aproximadamente 250 ml de agua desionizada y una barra de agitación
magnética. El contenido se agitó hasta que se completó la disolución
de la ciclodextrina en el agua, siendo por lo general suficiente
una hora aproximadamente. A continuación la disolución se
transfirió a un matraz aforado de 500 ml y se añadió agua
desionizada hasta la marca. Se pipetearon 5 ml de la disolución
volumétrica en un vial de vidrio de 10 ml con un tapón de rosca. Se
añadieron al vial una prueba de ensayo de la sal ziprasidona sólida
en exceso y una barra de agitación magnética. El contenido del vial
se agitó durante cuatro días a temperatura ambiente dejando así el
suficiente tiempo para que se establezca el equilibrio. Cuando se
retira el agitador magnético, la muestra tenía sólidos no
disueltos, lo cual indicaba que era una disolución saturada en las
condiciones empleadas. El contenido se filtró en un vial con tapón
de rosca limpio a través de un filtro de 0,2 \mum
Millex-GS y la concentración del fármaco se
determinó mediante un método de HPLC.
Como ejemplo de un ensayo de HPLC para determinar
la solubilidad de la ziprasidona, la cantidad de ziprasidona
disuelta se puede determinar utilizando una columna C18 Puresil
(Marca Comercial Registrada de Water Associates) con una fase móvil
isocrática con tampón difosfato potásico 0,05 M 60% y metanol 40%,
con una velocidad de flujo de 2 ml/min a 40ºC. La detección se puede
hacer mediante absorción UV a una longitud de onda de 229 nm. La
cuantificación se puede efectuar fácilmente por comparación de la
altura (o área) del pico de la HPLC con la altura (o área) del
pico obtenida en una gráfica patrón de la concentración frente a la
altura (o área) del pico para patrones de concentración conocida.
Como es habitual, las concentraciones patrón de ziprasidona se
seleccionan de forma que caigan dentro de un intervalo lineal de la
concentración frente a la absorbancia para el detector UV empleado.
La disolución de equilibrio saturada obtenida después de filtrar la
disolución de ensayo del vial, puede requerir que se diluya en
serie para alcanzar el intervalo lineal de la gráfica patrón y se
puede realizar la dilución mediante la adición de la fase móvil
isocrática.
El procedimiento anterior también se utilizó para
determinar la solubilidad de equilibrio de las sales de ziprasidona
en otras concentraciones de ciclodextrina. Haciendo esto y
utilizando los datos para elaborar los diagramas de
solubilidad-fase para las diferentes sales de
ziprasidona, se determinó que los diagramas de
solubilidad-fase fueron lineales para cada sal,
pero las pendientes fueron diferentes, demostrando con ello que las
diferentes sales de ziprasidona pueden tener diferentes
solubilidades de equilibrio en la misma solución de ciclodextrina.
El diagrama de solubilidad-fase obtenido haciendo
esto para diferentes sales de ziprasidona se muestra en la Figura
1.
Utilizando el anterior procedimiento de HPLC
(incluyendo la columna y la fase móvil isocrática) se ensayaron una
serie de sales de ziprasidona para determinar la solubilidad de
equilibrio de cada una de ellas en HPBCD 40% y en SBECD 40%. Los
resultados se muestran en la Tabla 1.
| Nota: \mugA y mgA indican el peso (en \mug o mg respectivamente) de ziprasidona calculado como la | |
| base libre. Peso molecular = 412,9; NE = no ensayado | |
| Peso molecular de la sulfobutil éter \beta-ciclodextrina (SBECD): 2163; 40% (p/v) = 400 g/l = 0,18 M; | |
| Peso molecular de la hidroxi propil \beta-ciclodextrina (HPBCD): 1309; 40% (p/v) = 400 g/l = 0,31 M |
La Tabla 1 indica que para las pruebas de sal de
ziprasidona en particular y las soluciones de ciclodextrina
ensayadas, se puede alcanzar la mayor solubilidad de la ziprasidona
disolviendo el mesilato de ziprasidona en SBECD 40%. Para
administrar una dosis terapéutica de ziprasidona, por ejemplo, de 80
mg/día de ziprasidona a un paciente, por ejemplo con una inyección,
el volumen de una solución al 40% que se necesita se puede calcular
de la siguiente manera:
80 mgA/día x 1 ml/44 mgA =
1,8
ml/día
Por ello, la presente invención proporciona
complejos de inclusión de sal de ziprasidona terapéuticamente
útiles. Esto es, se pueden determinar complejos de inclusión que
dispensen una dosis terapéutica deseada de ziprasidona en un
volumen de inyección de menos de 2 ml.
Como se puede ver en la Figura 1, la solubilidad
de la sal de ziprasidona es lineal como función de la concentración
de ciclodextrina en agua. Por ello, la cantidad máxima de una sal
de ziprasidona en particular, que puede disolverse en una
ciclodextrina acuosa, se puede medir como se conoce en la técnica,
directamente a partir de un diagrama de
solubilidad-fase (es decir, empleando la línea
apropiada como una gráfica de calibración) o se puede calcular si la
pendiente (y la ordenada en el origen, si es distinto de cero) de
la línea apropiada se ha calculado.
Como se ha mencionado anteriormente, el complejo
de inclusión se puede formular para la administración oral o
parenteral, generalmente administración intramuscular, a un
paciente. También es factible la administración subcutánea,
intravenosa e intranasal. Si es necesario, se ajustará la
isotonicidad, esto se puede hacer convencionalmente añadiendo un
agente que ajuste la isotonicidad. Las disoluciones del producto,
como se ha definido previamente, se pueden usar directamente para
la administración parenteral. Las mezclas secas de ziprasidona más
ciclodextrina se pueden vender en un envase con una dosis unitaria
para su uso mediante disolución en agua para la administración
oral. Las mezclas secas de ziprasidona más ciclodextrina, más un
agente de carga seco si es necesario, se pueden utilizar como
relleno para la fabricación de cápsulas. Las mezclas de ziprasidona
más ciclodextrina, opcionalmente más excipientes, tales como
ligantes, agentes de carga y lubricantes, tal y como se conoce en la
técnica, se pueden usar convencionalmente para hacer comprimidos
con prensas convencionales.
Los siguientes ejemplos describen y aclaran
asimismo la invención:
Una solución de 300 mg/ml de SBECD se prepara
disolviendo SBECD en un medio acuoso farmacéuticamente aceptable
como el agua. El mesilato de ziprasidona se disuelve en la solución
de SBECD hasta tener una concentración de 27,3 mg/ml (20 mgA/ml).
La solución se filtra esterilmente a través de un filtro de 0,2
\mum. Los viales de vidrio se llenan con la solución filtrada para
preparar una disolución del producto que se puede administrar por
vía oral o intramuscular, intravenosa o subcutánea.
Se prepara una disolución del producto como se
describe en el Ejemplo 1. Los viales de vidrio conteniendo la
disolución del producto se cargan en un liofilizador y la
disolución del producto se liofiliza. Los viales y sus contenidos
liofilizados se almacenan a temperatura ambiente hasta que se
necesiten, momento en el cual se reconstituyen con agua estéril o
con un tampón acuoso farmacéuticamente aceptable, para su
administración por vía oral o intramuscular, intravenosa o
subcutánea.
Los siguientes ejemplos ilustran cómo calcular
los niveles de dosificación para complejos de inclusión
particulares para dispensar una dosis en particular y también cómo
minimizar el volumen de inyección.
Formulación
I
La Tabla 1 indica que para una dosis de 20 mgA,
se deberían inyectar aproximadamente 0,5 ml de disolución. Para una
dosis máxima, se deberían inyectar 1,8 ml.
Formulación
II
Para una dosis de 20 mgA, se deberían inyectar
0,8 ml de la disolución.
Para una dosis de 40 mgA, se deberían inyectar
1,5 ml de la disolución.
Para una dosis de 60 mgA, se deberían inyectar
2,3 ml de la disolución.
Se añadió 1 g de base libre de ziprasidona a 20
ml de alcohol isopropílico, seguido de 140 mg de ácido
metanosulfónico. Después de unos pocos minutos, la suspensión que
se formó se espesó y se aclaró algo en color cuando precipitó. La
sal se recogió por filtración a través de una membrana de 5 \mum
de politetrafluoroetileno.
Se añadió 1 g de base libre a 45 ml de THF y 1 ml
de agua y la mezcla se calentó a 60ºC mientras se agitaba. La
mezcla se mantuvo a 60ºC durante dos horas, momento en el que toda
la base libre se disolvió. Se añadieron 156 mg de ácido
etanosulfónico y se mantuvo la agitación a 60ºC durante dos horas
más. La mezcla pasó de un color naranja claro a turbio durante este
tiempo, momento en el que se detuvo el calentamiento y la sal
comenzó a precipitar. La mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente durante la noche manteniendo la agitación. La sal se
recogió a continuación por filtración como en el Ejemplo 5.
Se añadió 1 g de base libre de ziprasidona a 60
ml de agua y la suspensión resultante se calentó a 50ºC durante 3
horas con agitación. Se añadieron 900 mg de ácido
L-tartárico. Se continuó calentando durante 6 horas
más a 50ºC y agitando y a continuación la mezcla se agitó a 40ºC
durante la noche. La disolución se dejó enfriar y la sal se recogió
como en el Ejemplo 5.
Claims (24)
1. Una composición de una materia que contiene
una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula
y una ciclodextrina, en la
que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o un dióxido
del mismo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un flúor,
cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos
forman benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo;
benzoisotiazolilo; indazolilo; 3-hidroxiindazolilo;
indolilo; oxindolilo opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo
(C_{1}-C_{3}) o uno de cloro, flúor o fenilo,
estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un cloro o flúor;
benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo;
benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo;
benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo o benzotriazolilo.
2. Una composición como se define en la
reivindicación 1, en la que X e Y junto con el fenilo al que están
unidos forman un oxindol.
3. Una composición como se define en la
reivindicación 1 ó 2, en la que Ar es benzoisotiazolilo.
4. Una composición como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que n es 1.
5. Una composición como se define en la
reivindicación 1, en la que dicho compuesto de fórmula (I) es la
ziprasidona.
6. Una composición como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha
ciclodextrina se selecciona entre
\gamma-ciclodextrina, HPBCD y SBECD.
7. Una composición como se define en la
reivindicación 6, en la que dicha ciclodextrina se selecciona entre
HPBCD y SBECD.
8. Una composición de una materia como se define
en la reivindicación 6 en la que dicha composición es ziprasidona y
dicha sal se selecciona entre las sales tosilato, napsilato,
besilato, aspartato, tartrato, esilato y mesilato.
9. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende una mezcla seca de
dicha sal y dicha ciclodextrina.
10. Una composición de una materia como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que la sal
del compuesto de fórmula (I) y la ciclodextrina juntas forman un
complejo de inclusión.
11. Una composición como se define en la
reivindicación 10, que contiene un complejo de inclusión seco de
dicho compuesto formando complejo con dicha ciclodextrina.
12. Una composición como se define en la
reivindicación 10, que contiene una solución acuosa de un complejo
de inclusión de dicho fármaco formando complejo con dicha
ciclodextrina.
13. Una composición como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que dicho
complejo de inclusión se selecciona entre
(1) las sales tosilato, napsilato, besilato,
aspartato, tartrato, esilato y mesilato de ziprasidona, cada una de
ellas formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato y mesilato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
14. Una composición como se define en la
reivindicación 13, en la que dicho complejo de inclusión se
selecciona entre
\newpage
(1) las sales tosilato, napsilato, besilato,
tartrato, esilato y mesilato de ziprasidona, cada una de ellas
formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato y mesilato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
15. Una composición como se define en la
reivindicación 14, en la que dicho complejo de inclusión se
selecciona entre
(1) las sales tartrato, esilato y mesilato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD;
y
(2) las sales tartrato, esilato y mesilato de
ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
16. Una composición como se define en la
reivindicación 15, en la que dicho complejo de inclusión se
selecciona entre mesilato de ziprasidona y tartrato, cada una de
ellas formando complejos con la SBECD.
17. Una composición como se define en la
reivindicación 16, en la que dicho complejo de inclusión es
mesilato de ziprasidona formando complejo con la
SBECD
18. Una composición de una materia como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, proporcionando
dicho complejo de inclusión una cantidad de ziprasidona de al menos
2,5 mgA/ml cuando la cantidad de ziprasidona proporcionada por
dicho complejo se mide en una concentración de ciclodextrina del
40% p/v en agua.
19. Una composición como se define en la
reivindicación 18, en la que dicha cantidad de ziprasidona es de al
menos 10 mgA/ml.
20. Una composición como se define en la
reivindicación 19, en la que dicha cantidad de ziprasidona es de al
menos 15 mgA/ml.
21. Una sal seleccionada entre esilato de
ziprasidona, mesilato de ziprasidona y tartrato de ziprasidona.
22. Una sal como se define en la reivindicación
21, la cual es el esilato de ziprasidona.
23. Una sal como se define en la reivindicación
21, la cual es el mesilato de ziprasidona.
24. Una sal como se define en la reivindicación
21, la cual es el tartrato de ziprasidona.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| ES97907246T Expired - Lifetime ES2212809T3 (es) | 1996-05-07 | 1997-04-01 | Complejos de inclusion de sales de aril-heterociclicos. |
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Families Citing this family (48)
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