ES2224205T3 - Metodo de seleccionar una sal para la fabricacion de un complejo de ionclusion. - Google Patents

Abstract

UN METODO PARA LA LOCALIZACION DE UNA O MAS SALES DE UN COMPUESTO, TENIENDO DICHAS SALES UNA SOLUBILIDAD EN CICLODEXTRINA IGUAL O SUPERIOR A LA SOLUBILIDAD DIANA DESEADA, QUE COMPRENDE LA OBTENCION DE UNA SERIE DE SALES DE DICHO COMPUESTO, LA MEDIDA DE LA SOLUBILIDAD EN EQUILIBRIO DE CADA UNA DE LAS SALES EN DICHAS SERIES EN DICHA CICLODEXTRINA Y LA COMPARACION DE CADA SOLUBILIDAD MEDIDA CON DICHA SOLUBILIDAD DIANA.

Description

Método de seleccionar una sal para la fabricación de un complejo de inclusión.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un método para seleccionar una sal de un compuesto medicinal de uso en la fabricación de una composición material que comprende dicha sal y una ciclodextrina. En particular, se refiere a un método para encontrar sales que sean altamente solubles en una solución acuosa de ciclodextrina.

Fundamento de la invención

La formulación de formas de dosificación farmacéutica es impedida frecuentemente por mala solubilidad acuosa y/o estabilidad del fármaco de interés, lo que a su vez limita fuertemente su aplicación terapéutica. A la inversa, un aumento de la solubilidad y estabilidad del fármaco a través de una formulación apropiada puede conducir por consiguiente a una eficacia terapéutica del fármaco acrecentada. Se han usado diversos métodos para aumentar la solubilidad y estabilidad de fármacos tales como el uso de disolventes orgánicos, emulsiones, liposomas y micelas, ajustes del pH y la constante dieléctrica de sistemas de disolventes de formulaciones, modificaciones químicas y acomplejamiento de los fármacos con agentes de acomplejamiento apropiados tales como ciclodextrinas.

Las ciclodextrinas, a las que se hace referencia a veces como dextrinas de Schardinger, se aislaron primero por Villers en 1891 como un digerido de Bacillus amylobacter en almidón de patata. Los fundamentos de la química de ciclodextrinas se establecieron por Schardinger en el período 1903-1911. Sin embargo, hasta 1970, sólo podían producirse en el laboratorio pequeñas cantidades de ciclodextrinas y el alto coste de producción impedía la utilización de ciclodextrinas en la industria. En años recientes, se han conseguido mejoras drásticas en la producción y purificación de ciclodextrinas y las ciclodextrinas se han hecho mucho más baratas, haciendo por ello posible la aplicación industrial de ciclodextrinas.

Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo en la superficie exterior y una cavidad hueca en el centro. Su superficie exterior es hidrófila, y son por tanto usualmente solubles en agua, pero la cavidad tiene carácter lipófilo. Las ciclodextrinas más comunes son \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina y \gamma-ciclodextrina, consistentes en 6, 7 y 8 unidades de glucosa enlazadas \alpha-1,4, respectivamente. El número de estas unidades determina el tamaño de la cavidad.

Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusión con una amplia variedad de moléculas hidrófobas absorbiendo una molécula completa, o alguna parte de ella, en la cavidad hueca. La estabilidad del complejo formado depende de lo bien que la molécula huésped se ajuste en la cavidad de la ciclodextrina. Los derivados de ciclodextrina comunes se forman por alquilación (por ejemplo, metil- y etil-\beta-ciclodextrina) o hidroxialquilación de los derivados de hidroxietilo de \alpha-, \beta- y \gamma-ciclodextrina, o sustituyendo los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (por ejemplo, glucosi- y maltosil-\beta-ciclodextrina). Se describieron en una patente de Gramera et al. (Patente de los EE.UU. Nº 3.459.731, expedida en Agosto de 1969), hace más de 20 años, hidroxil-\beta-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de propileno a \beta-ciclodextrina, e hidroxietil-\beta-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de etileno a \beta-ciclodextrina.

Aunque se han usado ciclodextrinas para aumentar la solubilidad, la velocidad de disolución y/o la estabilidad de muchos compuestos importantes, también se sabe que hay muchos fármacos para los que el acomplejamiento con ciclodextrina no es posible o no produce ventajas. Véase J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Parte II, Pharmaceutical Technology, 24-38, Agosto de 1991.

Muchos compuestos medicinales, cuando es factible la formación de sal, se administran en forma de una u otra de sus sales aceptables farmacéuticamente. No obstante, la totalidad de tales sales no es libremente soluble en medio acuoso y, en consecuencia, se explora a menudo el acomplejamiento de la sal de interés con una ciclodextrina como medio para aumentar la solubilidad acuosa de la sal. Se cree convencionalmente que una sal de un fármaco se disuelve en un medio acuoso que contenga ciclodextrina disociándose simplemente para formar una molécula de fármaco cargada y un contra-ion, y que la molécula de fármaco disociada (es decir, cargada) es el resto huésped que forma el complejo de inclusión con la ciclodextrina. Una consecuencia de esto es la creencia de que no hay diferencias de solubilidad de equilibrio entre las sales de un fármaco dado en una ciclodextrina específica. Así, si se genera un diagrama solubilidad-fase para un fármaco particular en una ciclodextrina acuosa particular (es decir, un gráfico de la solubilidad de equilibrio máxima de una sal de fármaco en la ciclodextrina acuosa en función de la concentración de ciclodextrina), se representarían diferentes sales del fármaco como líneas que tendrían la misma pendiente.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona un método para seleccionar, escoger o encontrar una o más sales de un compuesto, teniendo dichas sales una solubilidad en una ciclodextrina igual o mayor que una solubilidad objetivo deseada, que comprende obtener una serie de sales de dicho compuesto, medir la solubilidad de equilibrio de cada sal de dicha serie en una solución acuosa de dicha ciclodextrina y comparar cada solubilidad medida con dicha solubilidad objetivo. La(s)
sal(es) que tienen una solubilidad de equilibrio mayor que la solubilidad objetivo deseada se escogen así para ser la(s) sal(es) deseada(s).

Los habituados a usar ciclodextrinas apreciarán que la invención tiene aplicabilidad a cualquier compuesto medicinal que forme sales, que forme un complejo con una ciclodextrina y que tenga mala solubilidad acuosa.

En un aspecto similar, esta invención proporciona un método para determinar una sal útil, de una serie de sales de un compuesto medicinal particular, de uso en la fabricación de una composición material que comprenda dicha sal y una ciclodextrina, comprendiendo dicho método:

a.

obtener dicha serie de sales;

b.

determinar la solubilidad de equilibrio, en solución acuosa de ciclodextrina, de cada una de dichas sales de dicha serie; y

c.

seleccionar, como dicha sal útil, una sal de dicha serie que tenga una solubilidad en dicha solución de ciclodextrina igual o mayor que una solubilidad objetivo deseada.

La invención proporciona además una composición material que comprende una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto medicinal y una ciclodextrina, habiéndose encontrado o escogido dicha sal por los métodos anteriores. En una realización preferida, la composición es un complejo de inclusión de una sal acomplejada en una ciclodextrina.

La frase "composición material" según se usa aquí abarca, entre otras, composiciones de un compuesto medicinal y una ciclodextrina que son mezclas físicas secas, que son complejos de inclusión secos, y que son soluciones acuosas de complejos de inclusión disueltos. Por ejemplo, la composición puede comprender una mezcla seca de un compuesto medicinal mezclado físicamente con una ciclodextrina seca. La composición, en una realización preferida, puede comprender también una solución acuosa que se haya liofilizado o secado de otro modo, por ejemplo en un horno de vacío u otro dispositivo adecuado, de tal manera que la composición comprenda un complejo de inclusión (pre-formado) de compuesto acomplejado con ciclodextrina que pueda reconstituirse más tarde. La composición puede comprender también la propia solución, es decir, un compuesto medicinal más ciclodextrina más agua. Los complejos de inclusión están dentro del alcance de la expresión "composición material" si se pre-forman, se forman in situ, o se forman in vivo.

En una realización más particular, esta invención proporciona un método para determinar una sal útil, de una serie de sales de un compuesto medicinal particular, de uso en la fabricación de una composición material que comprende un complejo de inclusión de dicha sal en una ciclodextrina, comprendiendo dicho método:

a.

determinar o escoger una cantidad de dicho compuesto medicinal requerida para eficacia terapéutica;

b.

determinar o escoger una dosis total máxima en la que administrar dicha cantidad de compuesto medicinal;

c.

calcular la solubilidad mínima requerida de una sal de dicho compuesto necesaria para formular dicha dosis total máxima;

d.

obtener dicha serie de sales;

e.

determinar la solubilidad de equilibrio de cada una de dichas sales en dicha ciclodextrina; y

f.

seleccionar, como dicha sal útil, una sal de dicha serie que tenga una solubilidad en dicha ciclodextrina suficiente para permitir fabricar una dosis total igual o menor que dicha dosis total máxima.

La referencia anterior a "una serie de sales" de un compuesto significa, por supuesto, que el compuesto debe ser capaz de formación de sales. Además, la terminología una "serie de sales de un compuesto medicinal particular" significa cualesquiera dos o más sales diferentes de un compuesto medicinal particular. La serie puede reunirse como un grupo y ensayarse paralelamente para determinar si algunas de las sales son útiles para fabricar una composición de sal/ciclodextrina útil, o puede ensayarse separadamente cada miembro del grupo, por ejemplo en diferentes momentos y en diferentes localizaciones. La serie de sales puede "obtenerse" de cualquier manera, por ejemplo, fabricándolas o pidiéndolas prefabricadas de un suministrador comercial. El término "sal" significa en general una sal aceptable farmacéuticamente. La sal puede ser anhidra o en forma de uno o más solvatos, tales como hidratos, incluyendo mezclas de ellos. Las sales pueden tener lugar en diferentes formas polimórficas.

Una "solubilidad objetivo deseada" según se usa aquí puede ser una solubilidad mínima, habitualmente predeterminada o pre-escogida, requerida para el compuesto a ensayar. La solubilidad mínima requerida se escoge generalmente sobre la base de la necesidad terapéutica. Por ejemplo, supongamos que se desee administrar 20 mg de un compuesto ("Compuesto X") parenteralmente, por inyección, y que se desee administrar un volumen de inyección de no más de 2 ml para minimizar el dolor de la inyección. Así, una sal del Compuesto X, para ser "útil", necesitaría tener una solubilidad, en la ciclodextrina acuosa escogida, equivalente a o mayor que 10 mg/ml de Compuesto X en su forma activa.

Dentro de una serie dada de sales, la sal más soluble puede no ser el candidato más útil para una aplicación dada. Pueden considerarse también factores tales como estabilidad química, higroscopicidad y potencial de precipitación, y pesar a favor de escoger un candidato que tenga una solubilidad mayor que la solubilidad objetivo, pero menos que la máxima determinada dentro de la serie.

Por otra parte, puede desearse realmente a veces encontrar simplemente la sal con la mayor solubilidad de todas las sales dentro de una serie de sales de un compuesto particular. En este caso, la "solubilidad objetivo deseada" es simplemente la mayor solubilidad encontrada en la serie de sales por comparación de solubilidades de equilibrio entre las diversas sales candidatas. Por ejemplo si se desea fabricar una forma de dosificación oral seca tal como una cápsula o pastilla usando un complejo de inclusión de una sal de Compuesto X, puede desearse simplemente hallar la sal más soluble disponible con el fin de minimizar la cantidad de complejo de inclusión en la forma de dosificación, y minimizar por ello el tamaño de la propia forma de dosificación.

"Dosis total máxima" significa el tamaño máximo propuesto de una dosis, incluyendo excipientes y líquidos (por ejemplo, para un inyectable) que han de incluirse en una forma de dosificación, considerando el paciente o población de pacientes para los que se destina la forma de dosificación. Típicamente, se considera que una dosis total máxima para un inyectable es de aproximadamente 2 ml para adultos. Una dosis total máxima para una pastilla o cápsula es típicamente un par de gramos para asegurarse de que la forma de dosificación es tragable. Los tamaños, pesos y volúmenes son "propuestos", significando que pueden cambiarse o moverse dependiendo de la población de pacientes particular.

Esta invención se basa, entre otras cosas, en el descubrimiento de que, para una ciclodextrina particular, la solubilidad de un compuesto particular en una solución acuosa de una ciclodextrina no es independiente de la sal empleada. Esto es, diferentes sales del mismo compuesto pueden presentar a menudo solubilidades ampliamente diferentes en la misma ciclodextrina. El fenómeno de solubilidad diferencial presentado por diferentes sales de un compuesto en la misma ciclodextrina no se ha conocido hasta ahora en la técnica. También se ha determinado que el orden por rangos de solubilidad, que es el orden creciente o decreciente de solubilidad de una serie de sales en una solución acuosa de ciclodextrina, no se correlaciona necesariamente con el orden de solubilidad de la sal en agua.

El descubrimiento de tal solubilidad diferencial de diferentes sales en una ciclodextrina particular es sorprendente e inesperado, en base al saber convencional que enseña que la solubilidad total de un compuesto ionizable en una solución acuosa que contiene ciclodextrina es la suma total de la solubilidad de todas las especies del compuesto que existe en diversas formas en la solución. En una solución que contiene ciclodextrina, esto puede representarse por la siguiente expresión:

Solubilidad del fármaco total = Fracción de fármaco libre en forma no ionizada + Fracción de fármaco acomplejado en forma no ionizada + Fracción de fármaco cargado en forma libre + Fracción de fármaco cargado en forma acomplejada.

Además, se cree convencionalmente que una forma de sal de un compuesto ionizable se disuelve en una solución acuosa disociándose completamente según su producto de solubilidad, como se describe por la expresión

(DH X) 1 DH^{+} + X^{-}

en la que

DH^{+} 10 D + H^{+},

DHX es la sal de adición de ácido de un compuesto básico

DH^{+} es la forma cargada en solución,

X^{-} es el contra-ion,

D es la forma no ionizada en solución,

H^{+} es la concentración de protones dictada por el pH de la solución, y

Ka es la constante de disociación.

Por lo tanto, para un compuesto particular se espera que diversas formas de sales tengan diferentes solubilidades acuosas dictadas por la Ksp. Lass expresiones anteriores indican además que en un estado de ionización constante (es decir, pH constante), la diferencia de solubilidad entre diversas formas de sales para un compuesto particular debe ser la misma en presencia y ausencia de una ciclodextrina particular. Por ello, si se genera un diagrama de solubilidad de fases para un compuesto particular en una solución acuosa que contenga una ciclodextrina particular en función de la concentración de ciclodextrina, las diferentes sales del compuesto deberían representarse como líneas que tuvieran diferentes ordenadas en el origen, pero que tendrían la misma pendiente.

Así, en base a la creencia convencional, no hay razón para esperar que diferentes sales de un compuesto particular se solubilicen diferencialmente en la misma ciclodextrina, porque se cree que el contra-ion no juega un papel en el proceso de acomplejamiento.

Además, el fenómeno de la solubilidad diferencial es importante porque hace posible la capacidad de incrementar la carga de un compuesto particular en una ciclodextrina ensayando una serie de sales diferentes de ese compuesto y seleccionando una sal que proporcione una alta solubilidad deseada, permitiendo por ello el uso de una cantidad más baja de ciclodextrina con relación a una sal menos soluble en ciclodextrina. El fenómeno es particularmente importante en el caso de administración parenteral (es decir, por inyección) porque, suponiendo una concentración constante de complejo de inclusión en agua, puede reducirse el volumen de inyección escogiendo una sal altamente soluble en ciclodextrina apropiada. Como se ha indicado antes, encontrando sales altamente solubles en ciclodextrina, la invención proporciona también una oportunidad de reducir el tamaño de formas de dosificación secas (tales como pastillas y cápsulas) usando cantidades correspondientemente menores de complejo de inclusión con relación a las cantidades de complejo de inclusión para sales menos solubles en ciclodextrina.

Descripción breve de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama de fases de solubilidad que es un gráfico de la solubilidad de equilibrio máxima de una serie de sales del compuesto ziprasidona en función de la concentración de SBECD en agua.

La ordenada (eje Y) es la solubilidad del fármaco (las unidades son milimolar) y la abcisa (eje X) es la concentración de SBECD (también unidades milimolar).

La simbología empleada se explica en el siguiente gráfico:

2

Discusión detallada

La cantidad de compuesto medicinal a administrar a un paciente es una cantidad eficaz. La cantidad, el modo de administración, tal como oral, parenteral, etc., y el régimen de dosificación (por ejemplo, si la dosis ha de dividirse y la frecuencia de administración) variarán por supuesto con el compuesto a administrar, la población de pacientes, etc. La cantidad de ciclodextrina usada en una formulación particular será una cantidad que aumente la biodisponibilidad. Pequeñas cantidades de ciclodextrina, incluso cuando está presente en una forma de dosificación que es una mezcla, pueden aumentar la biodisponibilidad formando un complejo de inclusión in vivo, aumentando así la biodisponibilidad del fármaco con relación al fármaco sin acomplejar. Generalmente, la cantidad de ciclodextrina en una formulación es habitualmente tal que la relación en moles de ciclodextrina a fármaco está entre 0,1:1 y 100:1, preferiblemente entre 0,25:1 y 10:1, más preferiblemente entre 0,5:1 y 5:1. Si la formulación es una solución acuosa, puede contener ciclodextrina en un amplio intervalo de concentraciones, por ejemplo, del 5% en peso (p/v) a más del 100% en peso (p/v). Con altas concentraciones de ciclodextrinas, las formulaciones se hacen algo viscosas y son susceptibles de administración oral como elixires o jarabes.

La invención es aplicable a ciclodextrinas en general, incluyendo las que se conocen actualmente. Las ciclodextrinas útiles incluyen \alpha, \beta y \gamma ciclodextrinas, ciclodextrinas metiladas, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HPBCD), \beta-ciclodextrina hidroxietilada (HEBCD), ciclodextrinas ramificadas en las que una o dos glucosas o maltosas están incorporadas enzimáticamente al anillo ciclodextrina, etil- y etil-carboximetil ciclodextrinas, diihidroxipropil ciclodextrinas y sulfoalquil éter ciclodextrinas. El grado de sustitución no se considera que sea crítico, y las ciclodextrinas recién mencionadas pueden tener esencialmente cualquier grado de sustitución (por molécula de ciclodextrina completa) conocido en la técnica. Son factibles mezclas de ciclodextrinas, así como especies simples, para fabricar formas de dosificación según la invención.

La HPBCD es muy conocida en la técnica, véase por ejemplo la Publicación R 81 216 titulada "Encapsin HPB" de Janssen Biotech N.V. La SBECD también es conocida y se ha descrito en las Patentes de los EE.UU. 5.376.645 y 5.134.127, ambas de Stella et al. e incorporadas aquí ambas como referencia en su integridad.

Las sales de adición de ácido o base aceptables farmacéuticamente de un compuesto capaz de formación de sal pueden prepararse como se conoce en la técnica por metodología convencional, tratando una solución o suspensión del compuesto con aproximadamente un equivalente químico de un ácido o base aceptable farmacéuticamente, según sea apropiado, dependiendo por supuesto de si el compuesto forma sales de adición de ácido o sales de adición de base. La sal puede aislarse por métodos convencionales, tales como mediante filtración cuando la sal precipita espontáneamente (por ejemplo, como un material cristalino), o puede aislarse de otro modo por concentración y/o adición de un no disolvente. Por ejemplo, las sales empleadas en los siguientes Ejemplos se fabricaron pesando primero una cantidad de base libre de ziprasidona y añadiéndola a un disolvente, típicamente un disolvente orgánico, agua o una mezcla de dos o más disolventes. El(los) disolvente(s) usado(s) pueden depender de si se desea aislar la sal de una suspensión o de una solución. Si se desea aislar la sal de una solución, el disolvente puede calentarse, con agitación, para facilitar la disolución. Se añade con agitación aproximadamente un equivalente en moles de un ácido o base, según sea apropiado, o un ligero exceso, correspondiente al contra-ion deseado. Después de un período de tiempo que puede determinarse por experimentación simple, típicamente horas, los sólidos pueden cosecharse por filtración y lavarse.

Puede formarse convencionalmente un complejo de inclusión de una sal aceptable de un compuesto por metodología conocida. Esto es, un complejo de inclusión de una sal aceptable farmacéuticamente deseada puede formarse in situ añadiendo directamente la sal a una solución prefabricada de ciclodextrina en agua (u otro medio acuoso aceptable farmacéuticamente adecuado) en una cantidad suficiente para fabricar una solución de producto de la concentración deseada. Alternativamente, el fármaco y la ciclodextrina pueden añadirse al agua separadamente o juntos como una mezcla. La solución de producto puede usarse inmediatamente o guardarse (a temperatura ambiente o a temperatura reducida) dependiendo de la duración de conservación del complejo de inclusión. Puede añadirse un agente de conservación u otros excipientes aceptables farmacéuticamente para hacer a la forma de dosificación estable a degradación química, física o microbiana. Si se emplea SBECD como ciclodextrina, puesto que la SBECD se usa generalmente en forma de su sal sódica, la solución de producto puede usarse tal cual (con recalentamiento a temperatura ambiente si se guardó la solución) para administración a pacientes, no requiriéndose ajuste de isotonicidad. Si necesita ajustarse la isotonicidad, puede ajustarse como se sabe en la técnica añadiendo una cantidad apropiada de un agente de ajuste de la isotonicidad.

Alternativamente, el complejo de inclusión de una sal en ciclodextrina acuosa puede aislarse primero, usualmente por liofilización. El complejo de inclusión aislado puede guardarse a temperatura ambiente durante su duración de conservación (habitualmente al menos dos años) y acabarse en una solución de producto según se necesite. Cuando se requiere una solución de producto, puede fabricarse disolviendo el complejo de inclusión aislado en agua u otro medio acuoso en una cantidad suficiente para generar una solución de la concentración requerida para vía de administración oral, parenteral u otra a pacientes. Si es necesario ajustar la isotonicidad, puede conseguirse convencionalmente como se conoce en la técnica añadiendo un agente de ajuste de la isotonicidad.

Alternativamente, puede fabricarse una mezcla física sólida que comprenda una sal de un fármaco y una ciclodextrina, en forma de una pastilla o cápsula que se disuelve en los fluidos gastrointestinales tras ingestión oral. Tales mezclas pueden incorporarse también a formas de dosificación bucal, sublingual, nasal, tópica o transdérmica. Tales composiciones pueden incorporarse también como soluciones o suspensiones en cápsulas de gelatina blanda.

El fenómeno de diferentes solubilidades para diferentes sales en una ciclodextrina dada es general. La invención no está limitada a ningún compuesto o clase de compuestos particular, o a cualquier ciclodextrina particular. Más bien, la invención es aplicable a sales en general. Además, la invención no está limitada a ninguna forma de dosificación o vía de administración particular. Antes bien, la invención es útil siempre que se desee una solubilidad aumentada de una sal de un compuesto.

Con fines de ilustración, la siguiente discusión se dirige a un compuesto particular, ziprasidona, que tiene la estructura

3

Se describe en la Patente de los EE.UU. 4.831.031, tiene utilidad como neuroléptico y es así útil como antipsicótico. Los expertos en la técnica reconocerán, por supuesto, que las enseñanzas con respecto a sales de ziprasidona son aplicables también a otras sales en general.

Se realizó un ensayo de solubilidad de diversas sales de ziprasidona en ciclodextrina (SBECD y HPBCD) comparando la solubilidad de equilibrio máxima de cada sal en una cantidad igual de ciclodextrina. Pueden preverse e implementarse muchos métodos experimentales diferentes. El siguiente método emplea ciclodextrina acuosa al 40% como solución estándar para comparación de solubilidades de sal de equilibrio, pero esa concentración no ha de considerarse limitada. Pueden emplearse también otras concentraciones con fines de servir como patrón de comparación. La HPBCD empleada se adquirió comercialmente de Wacker Chemie. La SBECD empleada tenía un grado de sustitución con grupos sulfobutilo de 6,5, medio, por molécula de \beta-ciclodextrina, fabricada mediante un procedimiento de acuerdo con el descrito en el Ejemplo 3 de la Patente de los EE.UU. 5.376.645.

Se preparó una solución al 40% (p/v) de ciclodextrina (SBECD o HPBCD) en agua añadiendo 200 g de ciclodextrina a un vaso de boca ancha de 500 ml que contenía aproximadamente 250 ml de agua desionizada y una barra de agitación magnética. Se agitó el contenido hasta completar la disolución de la ciclodextrina en el agua, siendo suficiente usualmente un tiempo de aproximadamente una hora. Se transfirió después la solución a un matraz volumétrico de 500 ml y se añadió hasta la marca agua desionizada. Se pipetearon 5 ml de la solución volumétrica a un vial de vidrio de 10 ml con un tapón roscado. Se añadieron al vial un exceso del candidato de ensayo sal de ziprasidona sólida y una barra de agitación magnética. El contenido del vial se agitó durante cuatro días a temperatura ambiente para permitir alcanzar un tiempo suficiente para el equilibrio. Al separar el agitador magnético, la muestra tenía sólido no disuelto presente, indicando una solución saturada en las condiciones empleadas. Se filtró el contenido a un vial con tapón roscado limpio a través de un filtro Millex-GS de 0,2 \mum y se determinó la concentración de fármaco por un método de HPLC.

Como ejemplo de un ensayo de HPLC, puede determinarse la cantidad de compuesto disuelto usando una columna C18 Puresil (marca comercial registrada de Waters Associates) con una fase móvil isocrática consistente en 60% de tampón fosfato de dihidrógeno y potasio 0,05 M y 40% de metanol, con un caudal de 2 ml/min a 40ºC. La detección puede ser por absorción UV con una longitud de onda de 229 nm. La cuantificación puede efectuarse fácilmente por comparación de la altura (o área) de pico de HPLC con la altura (o área) de pico tomada de un gráfico estándar de concentración frente a altura (o área) de pico para patrones de concentración conocida. Como es convencional, se seleccionan las concentraciones estándares de ziprasidona para estar dentro de un intervalo lineal de concentración frente a absorbancia para el detector UV empleado. Puede necesitarse diluir en serie la solución de equilibrio saturada obtenida después de filtrar la solución de ensayo del vial para alcanzar el intervalo lineal del gráfico estándar, y puede efectuarse la dilución añadiendo fase móvil isocrática.

El procedimiento anterior se empleó también para determinar la solubilidad de ziprasidona en otras concentraciones de ciclodextrina. Haciendo esto y usando los datos para hacer diagramas de fases de solubilidad para diferentes sales de ziprasidona, se determinó que los diagramas de fases de solubilidad eran lineales para cada sal pero que las pendientes eran diferentes, demostrando por ello que diferentes sales de ziprasidona pueden tener diferentes solubilidades de equilibrio en la misma ciclodextrina. El diagrama de fases de solubilidad generado haciendo esto para diferentes sales de ziprasidona se representa en la Figura 1.

Usando el procedimiento de HPLC anterior (incluyendo la columna y la fase móvil isocrática) se ensayó un cierto número de sales de ziprasidona para determinar la solubilidad de equilibrio de cada una en HPBCD al 40% y en SBECD al 40%. Los resultados se indican en la Tabla 1.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Solubilidad de sales de ziprasidona en agua y soluciones de ciclodextrina al 40%.

4

Nota: mgA indica el peso (en mg) de ziprasidona calculado como base libre, Peso molecular = 412,9; NT = No

ensayado

Peso molecular de \beta-ciclodextrina sulfobutiléter (SBECD): 2163; 40% (p/v) = 400 g/l = 0,18 M;

Peso molecular de hidroxipropil \beta-ciclodextrina (HPBCD): 1309; 40% (p/v) = 400 g/l = 0,31 M

Como se ha mencionado previamente, el orden de solubilidad de una serie de sales en agua no es paralelo necesariamente al orden de solubilidad en solución acuosa de ciclodextrina. La Tabla 1 ilustra este punto. Por ejemplo, la sal esilato de ziprasidona es dos veces más soluble en agua que el tartrato. La solubilidad para estas mismas dos sales es aproximadamente la misma en HPBCD acuosa, e invertida en SBECD acuosa.

La Tabla 1 indica que para los candidatos sales de ziprasidona particulares y soluciones de ciclodextrina ensayadas, la mayor solubilidad de ziprasidona puede conseguirse disolviendo mesilato de ziprasidona en SBECD al 40%. Para entregar una dosis terapéutica de ziprasidona de 80 mg/día de ziprasidona a un paciente, el volumen de solución al 40% necesario puede calcularse como sigue:

80 mgA/día x 1 ml/44 mgA = 1,8 ml/día

Así, con la presente invención, como se ha puesto como ejemplo antes específicamente para sales de ziprasidona, pueden encontrarse complejos de inclusión de sales útiles terapéuticamente, esto es, complejos de inclusión que entregan una dosis terapéutica deseada de un compuesto.

Como se ve en la Figura 1, la solubilidad de sales de ziprasidona es lineal en función de la concentración de ciclodextrina en agua. Esto ilustra que la cantidad máxima de una sal particular que puede disolverse en una ciclodextrina acuosa puede medirse como se sabe en la técnica directamente a partir de tal diagrama de fases de solubilidad (es decir, empleando la línea apropiada como gráfico de calibración), o se calcula si se ha calculado la pendiente (y la ordenada en el origen, si no es cero) de la línea apropiada.

Como se ha mencionado previamente, el complejo de inclusión puede formularse para administración oral o para administración parenteral, usualmente administración intramuscular, a un paciente. También es factible la administración subcutánea e intravenosa. Los complejos de inclusión pueden administrarse también oralmente en formas convencionales, por ejemplo, como pastillas, cápsulas, polvos para suspensiones orales, y paquetes de dosis unitarias que contienen una dosis simple (a los que se hace referencia en la técnica como una "bolsita"). También pueden administrarse como pastillas bucales o sublinguales, como pulverizaciones nasales, en cremas tópicas, en parches transdérmicos y como supositorios.

Los siguientes ejemplos describen e ilustran adicionalmente la invención:

Los Ejemplos 1 y 2 ilustran la invención con ziprasidona.

Ejemplo 1

Se prepara una solución de SBECD de 300 mg/ml disolviendo SBECD en un medio acuoso aceptable farmacéuticamente tal como agua. Se disuelve mesilato de ziprasidona en la solución de SBECD para hacer una concentración de 27,3 mg/ml (20 mgA/ml). La solución se filtra estérilmente a través de un filtro de 0,2 \mum. Se llenan viales de vidrio con la solución filtrada para fabricar una solución de producto que puede administrarse oralmente o mediante vía intramuscular, intravenosa o subcutánea.

Ejemplo 2

Se hace una solución de producto como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se cargan viales de vidrio que contienen solución de producto en un liofilizador y se liofiliza la solución de producto. Los viales y sus contenidos liofilizados se guardan a temperatura ambiente hasta necesitarse, en cuyo momento se reconstituyen con agua o un tampón acuoso aceptable farmacéuticamente para administración oral o mediante vía intramuscular, intravenosa o subcutánea.

Los siguientes ejemplos ilustran cómo calcular niveles de dosificación para complejos de inclusión particulares para entregar una dosis particular, y también cómo minimizar el volumen de inyección.

Ejemplo 3

El Compuesto A, un fármaco escasamente soluble (en agua), es un ácido carboxílico que tiene un peso molecular de 350. Se administra en una dosis preferida de 75 mgA/día para adultos (significando "mgA" miligramos de compuesto activo, el ácido libre) y 25 mgA/día para niños. La siguiente serie de sales de adición de base tiene las solubilidades indicadas para cada una en ciclodextrina acuosa al 40% (p/v):

ácido libre	2 mgA/ml
Sal A	13 mgA/ml
Sal B	38 mgA/ml
Sal C	52 mgA/ml
Sal D	37 mgA/ml
Sal E	5 mgA/ml

Se establece un volumen objetivo, para administración como inyectable, de no más de 2 ml para adultos y no más de 0,5 ml para niños. Se determina que la Sal B (inyección de 2,0 ml para entregar 75 mgA) y la Sal C (volumen de inyección 1,4 ml para entregar 75 mgA) son adecuadas para adultos. Se determina que sólo la Sal C es adecuada para niños (0,48 ml para entregar 25 mgA) porque todas las demás sales requieren más de 0,5 ml para entregar 25 mg.

Ejemplo 4 Mesilato de ziprasidona

Se añadió 1 g de base libre de ziprasidona a 20 ml de alcohol isopropílico, seguido por 140 mg de ácido metanosulfónico. Después de unos pocos minutos, la suspensión que se formó espesó y se aclaró algo de color a medida que precipitaba. Se cosechó la sal por filtración a través de una membrana de politetrafluoroetileno de 5 \mum.

Ejemplo 5 Esilato de ziprasidona

Se añadió 1 g de base libre de ziprasidona a 45 ml de THF y 1 ml de agua, y se calentó la mezcla a 60ºC mientras se agitaba. La mezcla se mantuvo a 60ºC durante dos horas, en cuyo momento se había disuelto toda la base libre. Se añadieron 156 mg de ácido etanosulfónico y se mantuvo la agitación a 60ºC durante dos horas más. La mezcla se volvió de naranja claro a turbio durante este tiempo, en cuyo punto se detuvo el calentamiento y la sal comenzó a precipitar. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche mientras continuaba la agitación. Se cosechó después la sal por filtración como en el Ejemplo 5.

Ejemplo 6 Tartrato de ziprasidona

Se añadió 1 g de base libre de ziprasidona a 60 ml de agua y la suspensión resultante se calentó a 50ºC durante 3 horas con agitación. Se añadieron 900 mg de ácido L-tertárico. Se continuaron el calentamiento a 50ºC y la agitación durante 6 horas más, y se agitó después la mezcla a 40ºC durante la noche. La solución se dejó enfriar después y se cosechó la sal como en el Ejemplo 5.

Claims (3)

1. Un método para encontrar una o más sales de un compuesto, teniendo dichas sales una solubilidad en una ciclodextrina igual o mayor que una solubilidad objetivo deseada, que comprende obtener una serie de sales de dicho compuesto, determinar la solubilidad de equilibrio de cada sal de dicha serie en una solución acuosa de dicha ciclodextrina y comparar cada solubilidad medida con dicha solubilidad objetivo.

2. Un método para determinar una sal útil, de una serie de sales de un compuesto medicinal particular, de uso en la fabricación de una composición material que comprende dicha sal y una ciclodextrina, comprendiendo dicho método:

a.

obtener dicha serie de sales;

b.

determinar la solubilidad de equilibrio, en solución acuosa de ciclodextrina, de cada una de dichas sales de dicha serie; y

c.

seleccionar, como dicha sal útil, una sal de dicha serie que tenga una solubilidad en dicha solución de ciclodextrina igual o mayor que una solubilidad objetivo deseada.

3. Un método para determinar una sal útil, de una serie de sales de un compuesto medicinal particular, de uso en la fabricación de una composición material que comprende un complejo de inclusión de dicha sal en una ciclodextrina, comprendiendo dicho método:

a.

determinar una cantidad de dicho compuesto medicinal requerida para eficacia terapéutica;

b.

escoger una dosis total máxima en la que administrar dicha cantidad de compuesto medicinal;

c.

calcular la solubilidad mínima requerida de una sal de dicho compuesto necesaria para formular dicha dosis total máxima;

d.

obtener dicha serie de sales;

e.

determinar la solubilidad de equilibrio de cada una de dichas sales en dicha ciclodextrina; y

f.

seleccionar, como dicha sal útil, una sal de dicha serie que tenga una solubilidad de equilibrio en dicha ciclodextrina suficiente para permitir fabricar una dosis total igual o menor que dicha dosis total máxima.