RU2310450C2 - Новые депо-препараты для инъекций - Google Patents
Новые депо-препараты для инъекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2310450C2 RU2310450C2 RU2005112207/15A RU2005112207A RU2310450C2 RU 2310450 C2 RU2310450 C2 RU 2310450C2 RU 2005112207/15 A RU2005112207/15 A RU 2005112207/15A RU 2005112207 A RU2005112207 A RU 2005112207A RU 2310450 C2 RU2310450 C2 RU 2310450C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polycaprolactones
- cyclodextrin
- ziprasidone
- depot preparation
- sbecd
- Prior art date
Links
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 63
- -1 polyoxypropylene Polymers 0.000 claims abstract description 35
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract 27
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims abstract 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims abstract 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims abstract 3
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 claims abstract 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract 3
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims abstract 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims abstract 3
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract 3
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 76
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 13
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 claims description 2
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 abstract 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- FEILLANYVHIXLR-UHFFFAOYSA-N O=Cl(C1=CC2=CC=CC=C2N1)=O Chemical class O=Cl(C1=CC2=CC=CC=C2N1)=O FEILLANYVHIXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к инъецируемым депо-препаратам, содержащим зипразидон или его фармацевтически приемлемые соли, солюбилизированный с циклодекстрином, и содержащим также модификатор вязкости, включающий производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полиактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты поли (малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры или терполимеры указанных выше веществ, ацетатбутират сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации. Также заявленное изобретение относится к депо-препаратам, содержащим мезилат зипразидона, солюбилизированный SBECD. Также заявленное изобретение касается способа лечения психотического заболевания, например шизофрении, включающего применение заявленных препаратов. Заявленные препараты обеспечивают пролонгированное введение зипразидона и его содержание от 70 до примерно 280 мгА/мл, что обеспечивает возможность однократного введения с обеспечением терапевтического эффекта на длительный срок. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к инъецируемым депо-препаратам, содержащим такие арилгетероциклические соединения, как арилпиперазинил-С2 и -С4 алкиленгетероциклические соединения, включающие зипразидон; а также к способам их получения. Инъецируемые депо-препараты настоящего изобретения обеспечивают длительное регулируемое выделение активных арилгетероциклических веществ после введения пациенту, например, в виде внутримышечной (BM) инъекции.
Уровень техники
Известно, что некоторые арилгетероциклические соединения обладают психотропным действием. В частности, зипразидон представляет собой арилгетероциклическое вещество, относящееся к классу хлороксииндолов, являющееся атипичным антипсихотическим средством, часто назначаемым для лечения шизофрении. Атипичные антипсихотики, например зипразидон, обладают выраженными преимуществами в сравнении с традиционными антипсихотическими медикаментозными средствами в том, что касается пониженного проявления побочных эффектов, таких как симптомы поражения экстрапирамидной системы (EPS), и обеспечивают повышенную эффективность лечения пациентов, которые не чувствительны к более традиционным лекарственным терапиям. Некоторые заболевания, такие как шизофрения, особенно трудно поддаются медикаментозному лечению, поскольку они считаются неоднородными заболеваниями и в результате этого не все пациенты реагируют аналогичным образом на одну и ту же схему лечения. Ситуация дополнительно осложняется проблемой, которая обычно возникает при длительном лечении шизофрении; а именно, несоблюдением пациентами приписанной им схемы применения лекарственных препаратов. Традиционно считается, что значительное число пациентов, страдающих шизофренией, не соблюдают или частично соблюдают режим лечения. Плохое соблюдение режима лечения может вызывать рецидивы психотического состояния, что в первую очередь аннулирует любые полезные результаты, достигаемые в ходе лечения.
В том случае, когда соблюдение пациентом режима лечения является проблемой, в ряде случае приходится прибегать к лечению с помощью лекарственных форм длительного действия. Другими словами, приходится использовать лекарственные формы, однократное применение которых обеспечивает замедленное высвобождение лекарственного средства в течение длительного времени. В свою очередь это упрощает схему приема лекарственного средства, которой должен придерживаться пациент, в результате чего понижается вероятность несоблюдения схемы лечения, что имеет место при использовании более жесткой схемы. К таким лекарственным формам относится депо-препарат, который можно вводить различными путями, включающими внутримышечную инъекцию. Депо-дозировка для инъекции специально изготавливается таким образом, чтобы обеспечить медленное всасывание лекарственного средства из места его введения, в результате чего в течение дней или недель в организме пациента поддерживаются одинаковые уровни содержания терапевтического средства. Однако в ряде случае использование депо-препарата невозможно. Так, в современной практике зипразидон применяют один или два раза в день в виде капсулы немедленного высвобождения (IR) в острых случаях и при длительном лечении шизофрении; или его применяют в виде внутримышечной инъекции немедленного высвобождения для контроля острых случаев возбуждения больных шизофренией.
Зипразидон является плохо растворимым веществом. Даже в случае использования в упомянутых выше внутримышечных препаратах немедленного высвобождения мезилата зипразидона, который более растворим, чем другие известные соли зипразидона, для повышения эффективности его следует дополнительно солюбилизировать, как это делается при использовании циклодекстринов согласно способу, описанному в патенте США № 6232304, на который ссылаются в настоящем описании.
В случае зипразидона было обнаружено, что его плохая растворимость, предполагающая соответствие с депо-препаратом, в котором лекарственное средство не должно обладать высокой растворимостью (во избежание разрыва) и его высвобождение должно быть пролонгированным, фактически не обеспечивает адекватного фармакокинетического воздействия при использовании этого вещества в депо-препарате.
Следовательно, существует потребность в создании депо-препарата на базе таких арилгетероциклических соединений, как зипразидон, обеспечивающего доставку лекарственного средства в течение длительного времени при концентрациях, эффективных для лечения, например, шизофрении, у млекопитающих, включая людей.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение основывается на обнаружении того, что растворенные формы арилгетероциклических соединений, связанные с немедленным выделением (или с еще более высокими количествами растворенного активного ингредиента), неожиданно могут быть сформированы в депо-рецептуру. Таким образом, согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к инъецируемому депо-препарату, содержащему растворенное арилгетероциклическое соединение, такое как зипразидон, и модификатор вязкости.
Подробное описание изобретения
Инъецируемый депо-препарат настоящего изобретения обеспечивает значительно более высокую растворимость арилгетероциклического лекарственного средства в препарате. Согласно изобретению улучшенная нагрузка и распределение лекарственного средства достигаются в результате совместного использования растворителя и модификаторов вязкости с целью реализации регулируемого высвобождения, характеризующего эффект депо.
Настоящее изобретение может использоваться для лечения таких психических заболеваний, как шизофрения у млекопитающих и людей, нуждающихся в таком лечении. Кроме этого, изобретение также может использоваться для терапии других нарушений и болезненных состояний, лечение которых облегчается при использовании зипразидона. Таким образом, настоящее изобретение может применяться в тех случаях, когда предписано использование зипразидона, как, например, в патенте США №6245766; 6245765; 6387904; 5312925; 4831031; и EP 0901789, опубликованном 17 марта 1999 г., которые включены в описания в качестве ссылок.
Лекарственные соединения, предназначенные для использования в настоящем изобретении, представляют собой арилгетероциклические вещества, предпочтительно обладающие фармакологической активностью, например психотропным действием. Без конкретных ограничений, одно из воплощений арилгетероциклического соединения, соответствующего практической реализации настоящего изобретения, отвечает структуре
в которой
Ar представляет собой бензоизотиазолил, его оксид или диоксид, каждый из которых может быть необязательно замещен одним фтором, хлором, трифторметилом, метокси, циано или нитро: n=1 или 2; а
Х и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют бензотиазолил, 2-аминобензотиазолил; бензоизотиазолил; индазолил; 3-гидроксииндазолил; индолил; оксиндолил, необязательно замещенный 1-3 (С1-С3) алкилами или одним хлором, фтором или фенилом, причем указанный фенил необязательно замещен одним атомом хлора или фтора; бензоксазолил; 2-аминобензоксазолил; бензоксазолонил; 2-аминобензоксазолинил; бензотиазолонил; бензоимидазолонил; или бензотриазолил. Репрезентативные примеры соединений, соответствующих предшествующему определению, приведены в патенте США №4831031, включенном в описание в качестве ссылки.
В соответствии с одним из воплощений настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям, в которых Х и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют оксиндол; более предпочтительно, когда оксиндольный фрагмент представляет собой 6-хлорооксиндол-5-ил. Согласно другому предпочтительному воплощению Ar представляет собой бензоизотиазоил; согласно еще одному предпочтительному воплощению n равно 1. Особенно предпочтительное арилгетероциклическое соединение, к которому относится настоящее изобретение, представляет собой зипразидон, имеющий структуру
Хотя описанное арилгетероциклическое соединение может представлять собой свободное основание, предпочтительно, чтобы арилгетероциклическое соединение присутствовало в виде фармацевтически применимой соли. Используемый в тексте термин «соль» подразумевает фармацевтические приемлемые кислые аддитивные соли арилгетероциклических соединений, включающих зипразидон. Для приготовления препарата настоящего изобретения могут использоваться безводные соли или их сольватные формы, например гидраты, включая смеси таких веществ. Рассматриваемые соли также могут находиться в различных полиморфных формах. Исключительно в целях иллюстрации следует отметить, что мезилаты арилгетероциклического зипразидона могут присутствовать в виде дигидрата или тригидрата, как указано в патентах США 6110918 и 6245765, на которые ссылаются в настоящем документе. Без конкретных ограничений, предпочтительные соли выбирают из группы, состоящей из тозилата, тартрата, напсилата, безилата, аспартата, эзилата и мезилата. Согласно особенно предпочтительному воплощению арилгетероциклическое соединение представляет собой мезилат зипразидона, наиболее предпочтительно в виде тригидрата.
Используемый в тексте термин «зипразидон», если не указано особо, включает зипразидон в виде свободного основания и все фармацевтически применимые соли зипразидона, включая все полиморфные формы.
Инъецируемый депо-препарат настоящего изобретения обеспечивает доставку арилгетероциклического активного агента в концентрациях, эффективных для лечения таких заболеваний, как шизофрения в течение длительного периода времени, т.е. в течение более длительного времени, чем при использовании инъекционных систем немедленного высвобождения. Для большей ясности следует отметить, что предназначенная для инъекций депо-препарат настоящего изобретения обеспечивает, например, эффективные уровни содержания активного агента в плазме в течение, по меньшей мере, 8 часов с использованием типичных инъецируемых объемов, например, от около 0,1 до около 3 мл, обычно от около 1 до около 2 мл. Предпочтительный период замедления действия, обеспечиваемый настоящим изобретением, при использовании указанных объемов инъекции составляет, по меньшей мере, 24 часа; более предпочтительно до 1 недели; еще более предпочтительно 1-2 недели или более, включая период до 8 недель.
Так, например, в случае зипразидона, с помощью настоящего изобретения в ходе одной инъекции можно доставлять, по меньшей мере, 0,5-350 мгА вещества. Обычный инъекционный объем составляет от около 1 до около 2 мл, что обеспечивает доставку от около 0,5 до около 700 мгА зипразидона в течение длительного периода времени. Более предпочтительное количество зипразидона, действующее в течение длительного времени после одной инъекции, составляет от около 10 до около 560 мгА, еще более предпочтительное количество составляет от около 280 до около 560 мгА. Как отмечалось выше, инъекция депо-препарата может обеспечить устойчивую доставку таких количеств зипразидона в течение определенного времени. Согласно одному из воплощений упомянутый период времени составляет, по меньшей мере, около 8 часов, более предпочтительно, по меньшей мере, около 24 часов, еще более предпочтительно, по меньшей мере, около одной недели. Согласно другому воплощению инъекция обеспечивает замедленную доставку указанных количеств зипразидона в течение, по меньшей мере, около 2 недель. В соответствии с еще одним воплощением инъекция обеспечивает устойчивую доставку указанных количеств зипразидона в течение времени до около 8 недель.
При практической реализации настоящего изобретения арилгетероциклическое соединение является растворимым веществом. Используемый в тексте термин «растворимый» и другие родственные варианты означает, что гетероциклическое соединение обладает растворимостью в воде, превосходящей растворимость его свободной или солевой форм в степени, достаточной для обеспечения длительного (депо) системного действия активного агента при терапевтических количествах, предполагаемых в настоящем изобретении. Без конкретных ограничений следует отметить, что гетероциклическое соединение может быть «растворено» с использованием циклодекстрина или другого солюбилизатора с целью достижения повышенной растворимости, предусматриваемой настоящим изобретением. Таким образом, гетероциклическое соединение может быть полностью или частично растворимым соединением. В целях удобства настоящее изобретение далее раскрывается более подробно на примере зипразидона в качестве арилгетероциклического соединения. Следует иметь в виду, что следующее ниже обсуждение не ограничивает область изобретения и что описанные ниже методики применимы и могут быть адаптированы к семейству описанных гетероциклических соединений. При практической реализации настоящего изобретения также могут использоваться и другие методики, обеспечивающие достижение поставленных целей.
Используемый в тексте термин «мгА/мл» относится к массе (в мг) арилгетероциклического соединения, например зипразидона, в расчете на мл композиции, к которой относится этот термин. Молекулярная масса зипразидона в виде свободного основания составляет 412,9.
В соответствии с одним из воплощений концентрация зипразидона в депо-препарате настоящего изобретения составляет, по меньшей мере, около 0,5 до около 350 мгА/мл, например 60 мгА/мл, и она может включать количество соединения в растворе и в суспензии. Более предпочтительные концентрации зипразидона составляют от около 70 до около 280 мгА/мл депо-рецептуры, включая концентрации в интервале от около 140 до около 210 мгА/мл депо-рецептуры; область изобретения охватывает и более высокие концентрации. Различные методы растворения зипразидона, обеспечивающие указанные уровни его концентрации, включают, без конкретных ограничений, использование циклодекстринов и других растворителей.
Предпочтительный растворитель (для получения растворенного арилгетероциклического соединения настоящего изобретения) представляет собой циклодекстрин. Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды с гидроксильными группами на внешней поверхности и пустой центральной полостью. Внешняя поверхность обычно является гидрофильной, вследствие чего циклодекстрины растворимы в воде. Пустая полость обычно является гидрофобной. Циклодекстрины обладают способностью образовывать комплексы с молекулами таких веществ, как зипразидон. Без конкретных ограничений, циклодекстрины настоящего изобретения включают: α, β, γ-циклодекстрины, метилированные циклодекстрины, гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD), гидроксиэтил-β-циклодекстрин (HEBCD), разветвленные циклодекстрины, в которых одна или две молекулы глюкозы или мальтозы ферментативно присоединены к циклодекстриновому кольцу, этил- и этилкарбоксиметил циклодекстрины, дигидропропилциклодекстрины, а также сульфоалкильные эфиры циклодекстрина, такие как сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина (SBECD). Как известно из литературы, циклодекстрины могут представлять собой незамещенные соединения или быть полностью или частично замещенными веществами; также могут использоваться смеси циклодекстринов. Предпочтительные циклодекстрины для депо-препарата настоящего изобретения включают γ-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси; наиболее предпочтительным веществом является SBECD.
Комплексы циклодекстрина с зипразидоном могут переводиться в форму, растворимую в воде, согласно методам, описанным в патенте США 6232304, на который ссылаются в настоящем описании. Согласно настоящему изобретению может использоваться предварительно сформированный (твердый) комплекс циклодекстрина и зипразидона, либо циклодекстрин отдельно вводят в депо-препарат с целью растворения зипразидона, например, добавляя циклодекстрин вместе или в смеси с модификаторами вязкости или другими компонентами.
Модификаторы вязкости включают такие известные в данной области вещества, как загущенная вода, фармацевтически приемлемые масла и агенты на основе масел, полимерные агенты и другие неводные вязкие носители. Без конкретных ограничений, предпочтительные модификаторы вязкости включают: производные целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты, поли(малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозы, хитин, сополимеры и терполимеры указанных выше веществ, а также их смеси. Предпочтительные производные целлюлозы включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC) и гидроксипропилметилцеллюлозу. Предпочтительные полилактиды, полигликолиды, их сополимеры и терполимеры включают сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA). Настоящее изобретение также предусматривает использовать в качестве модификаторов вязкости in situ гелеобразующие системы, например комбинации стеариновой кислоты (SA) и N-метилпирролидона (NMP), изобутират ацетата сахарозы, PLGA.
При практической реализации изобретения модификатор вязкости присутствует в количестве, эффективном для обеспечения ожидаемого эффекта депо. Среди прочих соображений, касающихся рассматриваемого вопроса, эффективное количество модификатора вязкости представляет собой количество, необходимое для обеспечения депо-препарата изобретения с вязкостью выше 3,2 сантипуаз (cps); более предпочтительно от около 20 до около 200 cps; еще более предпочтительно от около 30 до около 165 cps.
В соответствии с первым воплощением настоящего изобретения зипразидон растворяют с помощью такого циклодекстрина, как SBECD, причем циклодекстрин присутствует в концентрации до около 60 мас.%/об., более предпочтительно до 40 мас.%/об., еще более предпочтительно до около 30%. Согласно другому воплощению депо-препарат содержит циклодекстрин, например SBECD, в концентрации от около 5 до около 35%, предпочтительно от около 10 до около 20%. Согласно предпочтительному аспекту, депо-препарат, содержащий циклодекстрин, представляет собой водную суспензию, в которой модификатор вязкости, например NaCMC или аналогичное вещество, присутствует в воде, например в стерильной воде для инъекций, в количестве, достаточном для обеспечения вязкости депо-препарата выше 3,2 cps, предпочтительно от около 20 до около 200 cps, более предпочтительно, от около 30 до около 165 cps. Так, например, NaCMC может присутствовать в количестве от около 0,1 до около 3 мас.%/об., предпочтительно от около 0,5 до около 2 мас.%/об. Необязательно водная суспензия депо-препарата дополнительно включает фармацевтически применимое поверхностно-активное вещество, например, такое как полиоксиэтиленсорбитан, Polysorbate 80 (Tween 80). Фармацевтически применимое поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве, например, до около 1 мас.%/об.; предпочтительно от около 0,01 до около 0,1%.
При практической реализации первого воплощения, депо-препарат может находиться в виде набора, как это раскрыто в предварительной заявке США 60/421 295, поданной 25 октября 2002 г. и в заявках на патент с приоритетом согласно US 60/421295, на содержание которых ссылаются в настоящем документе. Исключительно в качестве примера, можно отметить, что такой набор включает первый компонент, например сухой тригидрат мезилата зипразидона, в количестве, достаточном для обеспечения дозы в указанном выше интервале, например, от около 0,5 до около 350 мгА на мл депо-препарата; и отдельно, второй компонент, состоящий из такого вязкого водного связующего, как NaCMC, и достаточного количества воды для обеспечения общего инъекционного объема от около 1 до около 3 мл, предпочтительно от около 1 до около 2 мл; а также SBECD или другой циклодекстрин в количестве от около 5 до около 35 мас.%/об. для солюбилизации зипразидона.
Такое необязательное фармацевтически применимое поверхностно-активное вещество, как полиоксиэтиленсорбитана, например Polysorbate 80 (Tween 80), может входить в состав композиции совместно с водой, загущенной NaCMC для улучшения смачивания сухого зипразидона, когда указанные элементы смешивают друг с другом с образованием предназначенного для инъекций депо-препарата настоящего изобретения. Согласно одному из воплощений полученный депо-препарат способен доставлять, по меньшей мере, от около 10 до около 30 мг зипразидона в день в течение, по меньшей мере, около 8 часов, предпочтительно в течение, по меньшей мере, около 24 часов, более предпочтительно, по меньшей мере, около 1 недели, еще более предпочтительно, по меньшей мере, в течение около 2 недель.
Согласно второму воплощению настоящего изобретения используют высокую концентрацию циклодекстрина, например SBECD. В этом воплощении циклодекстрин выполняет функции как растворителя, так и модификатора вязкости. Другими словами, при высокой концентрации циклодекстрина комплекс с зипразидоном образует водный раствор, имеющий достаточно высокую вязкость для формирования депо-препарата. В этом случае зипразидон солюбилизируется при концентрации циклодекстрина выше около 50 мас.%/об., предпочтительно от около 50 до около 60 мас.%/об.; более предпочтительная концентрация циклодекстрина составляет от около 55 до около 60 мас.%/об., например от около 56 до около 57 мас.%/об. Таким образом, при практической реализации такого воплощения около 80 мгА/мл зипразидона растворяется в присутствии 56% SBECD с образованием водного раствора, подходящего для инъецируемого депо-препарата с вязкостью около 22,6 cps или выше. В необязательном случае может добавляться ингибитор кристаллизации, например поливинилпирролидон (например, PVP 30) или аналогичное вещество, для замедления кристаллизации и повышения физической стабильности депо-препарата.
Согласно третьему воплощению настоящего изобретения формируют комплекс зипразидона и циклодекстрина, который выделяют в виде твердого вещества. После этого солюбилизированный твердый комплекс может быть суспендирован в подходящем вязком носителе, включающем неводные модификаторы вязкости, в которых нерастворим зипразидон-циклодекстриновый комплекс. Без конкретных ограничений, предварительно сформированный твердый комплекс может быть получен лиофилизацией высококонцентрированного раствора согласно описанному выше второму воплощению. Такой лиофилизированный комплекс может быть суспендирован в неводных модификаторах вязкости, включающих, без конкретного ограничения: кунжутное масло, включающее загущенное моностеаратом алюминия (ALMS) кунжутное масло; а также такие in situ гелеобразующие системы, как комбинации стеариновой кислоты (SA) и NMP.
В соответствии с четвертым воплощением настоящего изобретения зипразидон растворяют с использованием комбинации из циклодекстрина и одного или нескольких сорастворителей, в которых растворим указанный зипразидон. Без конкретных ограничений, смесь такого циклодекстрина, как SBECD, и сорастворителя или сорастворителей, таких как пирролидон или смесь пирролидонов, например 2-пирролидона и/или NMP, в воде может использоваться для образования растворимого зипразидона настоящего изобретения. Такие подходящие модификаторы вязкости, как полиэтиленгликоль (PEG), могут использоваться для формирования инъецируемой депо-рецептуры настоящего изобретения. Так, например, растворы, содержащие до 140 мгА/мл мезилата зипразидона, могут образовываться с использованием 60% NMP/вода в присутствии 40% SBECD и 10% PEG (например, PEG 3350); при другой практической реализации рассматриваемого воплощения раствор с концентрацией зипразидона 140 мгА/мл может быть приготовлен с использованием 60% 2-пирролидон/вода в присутствии 40% SBECD и 30% PEG 3350 в качестве модификатора вязкости. В необязательно случае, в систему может добавляться ингибитор кристаллизации, например PVP 30, в количестве до 70 мг/мл. Согласно другому аспекту такого воплощения изобретения неводная депо-рецептура может быть получена в соответствии с настоящим изобретением в результате использования указанных выше сорастворителей, в присутствии таких неводных, но полярных растворителей, как бензилбензоат (ВВ) и т.п. Так, например, рецептура с концентрацией зипразидона 140 мгА/мл может быть приготовлена с использованием 30% ВВ, 70% 2-пирролидона в присутствии 40% SBECD, причем такая рецептура имеет гелеобразную консистенцию, подходящую для проявления эффекта депо.
В любом из перечисленных выше препаратов могут использоваться модификаторы рН, которые, как известно, имеют кислотную природу.
Следующие ниже примеры представлены исключительно в целях иллюстрации; эти примеры не ограничивают область и сущность изобретения.
Пример 1
В этом примере демонстрируется воплощение настоящего изобретения, в котором депо-препарат включает солюбилизированный циклодекстрином зипразидон и содержит производное целлюлозы в качестве модификатора вязкости, формирующего водную суспензию.
Использовали 175 мгА порошкообразного зипразидона в виде тригидрата мезилата зипразидона. Порошкообразный зипразидон смешивали с носителем, имеющим следующий состав:
SBECD в количестве 30 мас.%/объем
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (NACMC) в количестве 0,5 мас.%/объем
Полисорбат 80 (Tween 80) в количестве 0,02 мас.%/объем
Стерильная вода для инъекций в количестве 2,5 мл
Общий объем носителя составляет 3 мл. Порошкообразный зипразидон смешивали с 2,3 мл носителя с получением 2.5 мл водной суспензии с концентрацией зипразидона 70 мгА/мл. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 минуты, затем перемешивание прекращали, и в течение 15 минут происходило смачивание порошкообразного зипразидона, после чего перемешивание продолжали еще в течение минуты. Шприц 21 калибра заполняли 2 мл полученной смеси с получением дозы, содержащей 140 мг зипразидона. Вязкость составляла 31-80 cps.
Фармакокинетический (PK) профиль упомянутой водной суспензии депо-препарата, полученной из набора настоящего изобретения, исследовали на биглях и проводили следующее сравнение: Сравнительный пример (1): рецептура немедленного высвобождения, содержащая растворенный зипразидон в отсутствие модификатора вязкости; и Сравнительный пример (2): водная суспензия, содержащая модификатор вязкости (SBECD) и нерастворенный зипразидон. Во всех случаях проводили внутримышечные инъекции объемом в 2 мл и регистрировали кинетику изменения содержания лекарства в плазме крови. Были получены следующие результаты. В Сравнительном примере (1) эффект депо отсутствовал, т.е. концентрация зипразидона в сыворотке через 48 часов не поддавалась количественному измерению; длительное присутствие лекарства в сыворотке не достигалось. В Сравнительном примере (2) сывороточная концентрация зипразидона составила 4,6±2,4 нг/мл (среднее значение за период от 12 до 336 часов). С другой стороны, согласно настоящему изобретению сывороточная концентрация зипразидона составила 12,9±3,7 нг/мл, что свидетельствует об увеличении эффекта депо примерно на 280% относительно наиболее близкого образца из Сравнительного примера (2).
Четыре различные водные суспензии депо-препарата зипразидона, каждые два из которых имели концентрацию активного вещества 140 мгА/мл и 210 мгА/мл, но содержали различные концентрации циклодекстрина, готовили, как указано в табл.1:
Таблица 1
| № рецептуры | Флакон 1: порошок лекарства | Связующее | Инструкции по дозированию |
| 1 | Мезилат зипразидона 735 мгА/флакон |
1,5% NaCMC 7LF, 10% SBECD, 0,1% Tween 80 4,6 мл |
Приготовление и дозирование в течение 15-45 минут |
| 140 мгА/мл в носителе в присутствии 10% SBECD |
|||
| 2 | Мезилат зипразидона 735 мгА/флакон |
0,5% NaCMC 77Н3SF, 20% SBECD, 0,1% Tween 80 4,6 мл |
Приготовление и дозирование в течение 15-45 минут |
| 140 мгА/мл в носителе в присутствии 20% SBECD |
|||
| 3 | Мезилат зипразидона 735 мгА/флакон |
1,5% NaCMC 77LF, 10% SBECD, 0,1% Tween 80 2,9 мл |
Приготовление и дозирование в течение 15-45 минут |
| 210 мгА/мл в носителе в присутствии 10% SBECD |
|||
| 4 | Мезилат зипразидона 735 мгА/флакон |
0,5% NaCMC 7 Н3SF, 20% SBECD, 0,1% Tween 80 2,9 мл |
Приготовление и дозирование в течение 15-45 минут |
| 210 мгА/мл в носителе в присутствии 20% SBECD |
Пример 2
В этом примере демонстрируется воплощение настоящего изобретения, в котором депо-препарат представляет собой неводную суспензию, содержащую предварительно сформированный зипразидон/циклодекстриновый комплекс и модификатор вязкости.
Выделенный предварительно сформированный комплекс тригидрата мезилата зипразидона и SBECD готовили следующим образом:
Загрузку раствора массой 1095,3 г готовили при 80°С на водяной бане. После растворения SBECD в стерильной воде для инъекций (SWFI) в полученный раствор добавляли тригидрат мезилата зипразидона. В ходе всего процесса раствор перемешивали с помощью магнитной мешалки. Раствор лекарственного препарата (82 мгА/мл) пропускали через фильтр с отверстиями 0,45 мкм и аликвоты объемом 2 мл с помощью пипетки переносили в ампулы объемом 20 мл.
Ампулы с полученным выше раствором лиофилизировали с получением комплекса зипразидон-SBECD в виде сублимированного твердого материала. Лиофилизацию осуществляли при следующих условиях: 1) Стадия вымораживания: температура -55°С при скорости охлаждения 1°С/мин; 2) Первичная сушка: нагревание от -55 до -32°С со скоростью 0,05°С/мин, выдерживание при -32°С в течение 7 дней, вакуум 100 mTorr; 3) Вторичная сушка: нагревание от -32°С до 8°С со скоростью 0,1°С/мин, выдерживание при 8°С в течение 20 часов при вакууме 70 mTorr, затем нагревание от 8 до 30°С со скоростью 0,1°С/мин, выдержка при 30°С в течение 20 часов при вакууме 70 mTorr. Полученный комплекс содержал примерно 80 мгА/мл зипразидона в присутствии 56% SBECD.
Образцы лиофилизированного комплекса суспендировали в различных биологически совместимых неводных носителях с пролонгированным действием. Средние значения сывороточных концентраций зипразидона за период 12-336 часов, достигнутые на гончих собаках, получавших неводные депо-суспензии, представлены в табл.2.
| Таблица 2 | ||
| № рецептуры | Депо-рецептура | Средняя концентрация в сыворотке (нг/мл) |
| 1 | Суспензия в кунжутном масле, желатинированном 2% моностеарата алюминия (ALMS) (60 мгА/мл; инъекция 2 мл)) | Депо=18 нг/мл |
| 2 | Суспензия в 100-300 мг смеси стеариновой кислоты (SA) с NMR (70 мгА/мл; инъекция 2 мл)) |
Депо=18,76 нг/мл |
Пример 3
В данном примере иллюстрируется воплощение настоящего изобретения, в котором депо-препарат содержит зипразидон, растворенный с помощью циклодекстрина, причем циклодекстрин также выполняет функции модификатора вязкости. В рассматриваемом примере используется высокая концентрация SBECD с целью образования водного раствора с концентрацией зипразидона 80 мгА/мл, содержащего около 56% SBECD.
Для облегчения растворения лекарства предварительно взвешенное количество SBECD (масса SBECD в граммах эквивалента мл приготовленной депо-рецептуры) растворяли в воде в результате нагревания на водяной бане при 50°С. При нагревании системы до температуры 50-60°С добавляли 50 мг порции мезилата зипразидона. В результате добавления 572,99 мг мезилата зипразидона к 3 мл 100% SBECD раствора получали вязкий прозрачный раствор с концентрацией активного вещества 140 мгА/мл (191 мг/мл). Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, и в этом состоянии он оставался прозрачным в течение 2 недель. В результате увеличения объема конечная концентрация зипразидона составила 80 мгА/мл в присутствии 56% циклодекстрина.
Операцию приготовления описанной рецептуры масштабировали, как описано ниже, с целью получения основного раствора, анализа увеличения объема и измерения концентрации зипразидона с использованием HPLC (ЖХВР).
Основной раствор готовили по описанной выше методике, однако в результате использования большего объема раствора (20 мл) длительность растворения значительно увеличивалась (более 4 часов) даже в случае использования тонкодисперсного мезилата зипразидона. При компаундировании отмечалось значительное увеличение объема. Для коррекции увеличения объема определяли плотность раствора, которая имела значение 1,188 гм/мл. Для приготовления раствора использовали 20 мл воды, однако конечный объем раствора составил 36,6 мл, а его масса - 43,5 г. С учетом 83% увеличения объема скорректированные концентрации лекарственного средства и SBECD в таком растворе составили 77 мгА/мл и 55% соответственно. Согласно анализу полученного раствора методом HPLC концентрация активного вещества составила75 мгА/мл (102,3 мг/мл), при этом продукты деградации обнаружены не были.
В обеих описанных выше методиках получали раствор с концентрацией зипразидона 77 мгА/мл, содержащий 55% SBECD, что указывает на существенно более высокую растворимость зипразидона при относительно более низком молярном соотношении SBECD и лекарственным средством (1,3:1), чем можно было бы предсказать на основе линейной фазовой диаграммы растворимости зипразидона и SBECD. Высокая растворимость получила дополнительное подтверждение при использовании описанного способа для получения раствора с концентрацией зипразидона 82 мгА/мл, содержащего 59% SBECD. Вязкость полученного раствора составила 160 cps.
Claims (16)
1. Депо-препарат для инъекций, содержащий терапевтическое антипсихотическое средство, которое представляет собой солюбилизированное арилгетероциклическое соединение, которое является зипразидоном или его фармацевтически приемлемой солью, при этом препарат обеспечивает от 70 до примерно 280 мгА/мл зипразидона, и модификатор вязкости, включающий производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты, поли(малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры или терполимеры указанных выше веществ, ацетатбутират сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации, причем зипразидон или его фармацевтически приемлемая соль солюбилизирован с циклодекстрином.
2. Депо-препарат для инъекций по п.1, необязательно включающий ингибитор кристаллизации, представляющий собой поливинилпироллидон, в котором указанный циклодекстрин присутствует в концентрации от примерно 50 до примерно 60% мас./об.
3. Депо-препарат для инъекций по п.1, в котором указанный модификатор вязкости включает производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты, поли(малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры и терполимеры указанных выше веществ, ацетатбутират сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации.
4. Депо-препарат для инъекций по п.3, в котором указанное производное целлюлозы включает метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу и указанные полилактиды, полигликолиды, их сополимеры или терполимеры, включают сополимер молочной и гликолевой кислоты.
5. Депо-препарат для инъекций по п.1, в котором указанный циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси.
6. Депо-препарат для инъекций по п.2, в котором указанный циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси.
7. Депо-препарат для инъекций по п.3, в котором указанный циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси.
8. Депо-препарат для инъекций по п.4, в котором указанный циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси.
9. Депо-препарат для инъекций по п.1, в котором указанное солюбилизированное арилгетероциклическое соединение включает предварительно образованный комплекс с циклодекстрином.
10. Депо-препарат для инъекций по п.1, дополнительно включающий воду; необязательный ингибитор кристаллизации, а также сорастворитель, включающий пирролидон или смеси пирролидонов.
11. Депо-препарат для инъекций по п.1, дополнительно включающий неводный полярный растворитель.
12. Депо-препарат для инъекций по п.1, в котором указанный препарат имеет вязкость выше 3,2 сП (cps).
13. Депо-препарат для внутримышечной инъекции, содержащий терапевтическое антипсихотическое средство, которым является мезилат зипразидона, солюбилизированный с SBECD (сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина); и модификатор вязкости, при этом препарат обеспечивает от 70 до примерно 280 мгА/мл зипразидона.
14. Депо-препарат по п.13, в которой SBECD присутствует в концентрации от около 5 до около 35% мас./об, а модификатор вязкости представляет собой натрий карбоксиметилцеллюлозу в водном носителе.
15. Депо-препарат для внутримышечной инъекции, включающий терапевтическое антипсихотическое средство мезилат зипразидона в количестве, достаточном для обеспечения от около 70 до около 280 мгА/мл зипразидона, причем мезилат зипразидона солюбилизируется с SBECD, a SBECD присутствует в количестве от около 5 до около 35% мас./об;
натрий карбоксиметилцеллюлозу в концентрации от около 0,25 до около 2% мас./об;
необязательно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве до около 1%; и
воду.
16. Способ лечения психотического заболевания, например шизофрении, включающий
введение пациенту, нуждающемуся в лечении, депо-препарата внутримышечной инъекцией, причем указанный препарат содержит терапевтическое средство, которым является зипразидон или его фармацевтически приемлемая соль, в количестве, достаточном для обеспечения концентрации указанного терапевтического средства, по меньшей мере, от около 70 до около 280 мгА/мл, при этом указанный зипразидон или его фармацевтически приемлемая соль солюбилизированы с SBECD, а также препарат дополнительно содержит модификатор вязкости, включающий производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поли (малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры и терполимеры указанных выше веществ, изобутират ацетата сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42147302P | 2002-10-25 | 2002-10-25 | |
| US60/421,473 | 2002-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005112207A RU2005112207A (ru) | 2005-09-10 |
| RU2310450C2 true RU2310450C2 (ru) | 2007-11-20 |
Family
ID=32176718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005112207/15A RU2310450C2 (ru) | 2002-10-25 | 2003-10-13 | Новые депо-препараты для инъекций |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040138237A1 (ru) |
| EP (1) | EP1575616A2 (ru) |
| JP (1) | JP2006514923A (ru) |
| KR (1) | KR20050055781A (ru) |
| CN (1) | CN1849110A (ru) |
| AR (1) | AR041722A1 (ru) |
| AU (1) | AU2003267788A1 (ru) |
| BR (1) | BR0315568A (ru) |
| CA (1) | CA2503076A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05002561A (ru) |
| NL (1) | NL1024590C2 (ru) |
| NO (1) | NO20052463L (ru) |
| PA (1) | PA8586201A1 (ru) |
| PE (1) | PE20040499A1 (ru) |
| PL (1) | PL377679A1 (ru) |
| RU (1) | RU2310450C2 (ru) |
| TW (1) | TW200423941A (ru) |
| UY (1) | UY28038A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004037289A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200501921B (ru) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| CA2779723C (en) | 2002-12-13 | 2014-03-25 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
| JP2007504266A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | ジプラシドンの持続放出剤形 |
| PL2415484T3 (pl) * | 2004-09-17 | 2014-11-28 | Durect Corp | Kompozycja znieczulająca miejscowo o przedłużonym uwalnianiu zawierająca SAIB |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| US20080305161A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | Pfizer Inc | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions |
| WO2006109177A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Pfizer Products Inc. | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles |
| US20080193542A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-08-14 | Pfizer Inc. | Injectable Deopot Formulations and Methods For Providing Sustained Release of Nanoparticle Compositions |
| BRPI0612297A2 (pt) * | 2005-06-20 | 2010-11-03 | Elan Pharma Int Ltd | composição de nanoparticulado estável, método para prepará-la, uso da mesma, composição farmacêutica, uso da mesma, forma de dosagem, composição de liberação controlada, e, uso da mesma |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| KR100908517B1 (ko) * | 2006-07-04 | 2009-07-20 | (주)아모레퍼시픽 | 호흡기계 약제 전달을 위한 서방형 다공성 미세입자 및 그제조 방법 |
| DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
| MX337286B (es) | 2007-05-25 | 2016-02-22 | Indivior Uk Ltd | Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona. |
| AU2008335809A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Durect Corporation | Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition |
| JP5643195B2 (ja) * | 2008-06-16 | 2014-12-17 | デビオファーム インターナショナル ソシエテ アノニム | 濃縮オキサリプラチン溶液及びその調製方法 |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| CA2905131A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| CN104688686A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-06-10 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种含有齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂 |
| WO2018015915A1 (en) * | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Cadila Healthcare Limited | A parenteral controlled release composition of an atypical antipsychotic agent |
| AU2019250128A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-30 | Avent Inc. | Compositions, systems, kits, and methods for neural ablation |
| CN115666621A (zh) | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 度勒科特公司 | 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029782A (en) * | 1975-04-28 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Cefazolin suspension for parenteral administration |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| UA57734C2 (ru) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплексы включения арилгетероциклических солей |
| US6117949A (en) * | 1998-10-01 | 2000-09-12 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| DE69936848T2 (de) * | 1998-04-14 | 2008-05-15 | The General Hospital Corp., Boston | Verwendung von d-serin oder d-alanin zur behandlung von schizophrenie |
| ATE234097T1 (de) * | 1999-05-27 | 2003-03-15 | Pfizer Prod Inc | Ziprasidonsuspension |
| US6753011B2 (en) * | 2000-01-14 | 2004-06-22 | Osmotica Corp | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| WO2002074200A1 (en) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
-
2003
- 2003-10-13 PL PL377679A patent/PL377679A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 KR KR1020057006986A patent/KR20050055781A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 MX MXPA05002561A patent/MXPA05002561A/es unknown
- 2003-10-13 CN CNA2003801019024A patent/CN1849110A/zh active Pending
- 2003-10-13 BR BR0315568-4A patent/BR0315568A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 JP JP2004546264A patent/JP2006514923A/ja not_active Abandoned
- 2003-10-13 AU AU2003267788A patent/AU2003267788A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-13 WO PCT/IB2003/004576 patent/WO2004037289A2/en active Application Filing
- 2003-10-13 EP EP03748483A patent/EP1575616A2/en not_active Withdrawn
- 2003-10-13 RU RU2005112207/15A patent/RU2310450C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 CA CA002503076A patent/CA2503076A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-14 PA PA20038586201A patent/PA8586201A1/es unknown
- 2003-10-21 US US10/690,078 patent/US20040138237A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-22 PE PE2003001071A patent/PE20040499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-22 NL NL1024590A patent/NL1024590C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2003-10-24 UY UY28038A patent/UY28038A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-24 AR ARP030103894A patent/AR041722A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-24 TW TW092129568A patent/TW200423941A/zh unknown
-
2005
- 2005-03-07 ZA ZA200501921A patent/ZA200501921B/xx unknown
- 2005-05-23 NO NO20052463A patent/NO20052463L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DANIEL D.G., POTKIN S.G. "Intramuscular (IM) ziprasidone 20 mg is effective in reducing acute agitation associated with psychosis: a double-blind, randomized trial.", Psychopharmacology (Berl). 2001 May; 155(2): 128-34. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200423941A (en) | 2004-11-16 |
| KR20050055781A (ko) | 2005-06-13 |
| AR041722A1 (es) | 2005-05-26 |
| JP2006514923A (ja) | 2006-05-18 |
| CA2503076A1 (en) | 2004-05-06 |
| EP1575616A2 (en) | 2005-09-21 |
| AU2003267788A1 (en) | 2004-05-13 |
| BR0315568A (pt) | 2005-08-23 |
| PE20040499A1 (es) | 2004-08-18 |
| CN1849110A (zh) | 2006-10-18 |
| NL1024590C2 (nl) | 2005-05-23 |
| WO2004037289A3 (en) | 2005-12-01 |
| RU2005112207A (ru) | 2005-09-10 |
| WO2004037289A2 (en) | 2004-05-06 |
| NO20052463L (no) | 2005-05-23 |
| ZA200501921B (en) | 2006-10-25 |
| PL377679A1 (pl) | 2006-02-06 |
| MXPA05002561A (es) | 2005-05-05 |
| NL1024590A1 (nl) | 2004-04-27 |
| US20040138237A1 (en) | 2004-07-15 |
| UY28038A1 (es) | 2004-05-31 |
| PA8586201A1 (es) | 2004-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2310450C2 (ru) | Новые депо-препараты для инъекций | |
| JP2006219501A (ja) | 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤 | |
| KR100917809B1 (ko) | 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물 | |
| KR101502533B1 (ko) | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US20050085446A1 (en) | Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same | |
| JP2009523771A (ja) | 凍結乾燥した個体状タキサン類組成物、前記組成物を生成する方法、前記組成物の医薬調剤、前記組成物の調剤用キット。 | |
| JP6272475B2 (ja) | 防腐エーテル化シクロデキストリン誘導体含有液体水性医薬組成物 | |
| KR101731155B1 (ko) | 안정화된 보리코나졸 조성물 | |
| CN101534864A (zh) | 包含匹莫苯与环糊精的复合物的液体制剂 | |
| JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| JP2018531268A (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| US20100267817A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same | |
| US20070049552A1 (en) | Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same | |
| KR20210099553A (ko) | 주사 가능한 서방형 항생 제제 | |
| US20040202687A1 (en) | Ciprofloxacin formulations and methods of making and using the same | |
| JP2007519702A (ja) | ニューロキニン受容体拮抗薬及びシクロデキストリンからなる医薬組成物、ならびに注射部位の耐容性を改善するための方法 | |
| TWI426929B (zh) | 持續性釋放之含抗生素醫藥組合物、製備法及其應用 | |
| WO2011101865A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081014 |