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ES2211078T3 - Fenilsulfonamida-feniletilaminas utiles como receptores de la dopamina. - Google Patents

Fenilsulfonamida-feniletilaminas utiles como receptores de la dopamina.

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ES2211078T3
ES2211078T3 ES99919771T ES99919771T ES2211078T3 ES 2211078 T3 ES2211078 T3 ES 2211078T3 ES 99919771 T ES99919771 T ES 99919771T ES 99919771 T ES99919771 T ES 99919771T ES 2211078 T3 ES2211078 T3 ES 2211078T3
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ES
Spain
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ethyl
propylamine
phenyl
compound
formula
Prior art date
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ES99919771T
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English (en)
Inventor
Arthur Glenn Romero
Jeffrey A. Leiby
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
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Abstract

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con el sistema nervioso relacionado con los receptores de dopamina D3, en el que el compuesto tiene la fórmula I **FORMULA** en la que cada R1 es independientemente H o alquilo C1_8; y R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1_3, halógeno, OCH3, OCF3, CF3, CN, SCH3, o NHCOCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Fenilsulfonamida-feniletilaminas útiles como receptores de la dopamina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso terapéutico de fenilsulfonamida-fenieltilaminas útiles como receptores de dopamina, y a ciertos compuestos nuevos.
Antecedentes de la invención
El receptor de dopamina D3 se ha sido clonado por Sokoloff et al (Nature, 347, 146 (1990)). Se supuso que este subtipo de receptor tiene importancia para la acción de antipsicóticos. De modo interesante, este receptor muestra una abundancia relativamente alta en regiones del cerebro asociadas con funciones cognitivas y emocionales.
Los compuestos que se unen al receptor de dopamina D3 pueden ser útiles en el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central (abreviadamente SNC), por ejemplo esquizofrenia, manía, depresión, desórdenes geriátricos, abuso y adicción de fármacos, enfermedad de Parkinson, desórdenes de ansiedad, desórdenes del sueño, desórdenes en los ritmos circadianos y demencia.
La técnica anterior referida a la inhibición del receptor de dopamina D3 se representa en documentos tales como el documento WO-A-95/21165, el documento WO-A-96/16040 y el documento WO-A-97/43262.
El documento EP-A-611003 describe una familia de compuestos que corresponden a compuestos de fórmula I (véase a continuación) en los que ambos grupos R^{1} son hidrógeno. Dos compuestos específicos según esta fórmula se describen en los ejemplos 6 y 10.
El documento WO-A-98/03473 revela (véase la segunda etapa del ejemplo 16) N-[2-(2(metilamino)etil)fenil]bencenosulfonamida.
Baxter et al., Tetrahedron Letters, vol. 39, número 9 (1998), páginas 979-982 describe (véase la tabla I, entrada 12), un compuesto de fórmula 4-(4-MeO-Ph-SO_{2}NH)-Ph-CH_{2}-CH_{2}-N(Et)_{2}.
Ice et al, J. Nucl. Med., vol. 16, número 12 (1975), páginas 1147-1151, describe (véanse los compuestos NP-11 y NP-19) análogos de dopamina marcados que incluyen un grupo hidroxilo en el anillo de benceno central.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central asociado con los receptores de dopamina D3, en el que el compuesto tiene la fórmula I
1
en la que cada R^{1} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
R^{2} y R^{3} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, halógeno, OCH_{3}, OCF_{3}, CF_{3}, CN, SCH_{3}, o NHCOCH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la fórmula I, el resto etilamino puede estar tanto en posición meta como en para formar cada isómero.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar tanto en formas racémicas como enantioméricas puras. Los compuestos son selectivos para el receptor D3 de dopamina y tienen solo modesta afinidad por el receptor de dopamina D2. Se pueden administrar a un paciente que padece de esquizofenia, manía, depresión, desórdenes geriátricos, abuso y adicción de fármacos, enfermedad de Parkinson, desórdenes de ansiedad, desórdenes del sueño, desórdenes en los ritmos circadianos o demencia.
Los compuestos se pueden administrar en una cantidad de entre 0,25 mg a 100 mg/persona. Típicamente, el compuesto de fórmula I se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente.
Ciertos compuestos de fórmula I son nuevos. En un primer grupo de compuestos nuevos, R^{3} es OCF_{3}. En un segundo grupo nuevo, al menos un R^{1} es alquilo, excluyendo 2-[2-(bencenosulfonamido)fenil]etil-1-metilamina y 2-[4-(4-metoxibencenosulfonamido)fenil]etil-1-dietilamina.
Según un aspecto adicional de la invención, un compuesto nuevo útil como intermediario es 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxicarbonil)propilamina.
Descripción detallada de la invención
Se prefieren ciertos compuestos de la invención; véanse las reivindicaciones.
Los grupos alquilo de uno a ocho átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y formas isoméricas de los mismos.
Halógeno quiere decir átomos de flúor, cloro bromo y yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales tanto de ácidos orgánicos como inorgánicos. Las sales preferidas aceptables farmacéuticamente incluyen sales de los siguientes ácidos: metanosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico o maleico.
Los compuestos de fórmula I son activos oralmente o parenteralmente. Oralmente los compuestos de fórmula I se pueden administrar en formas de dosificación sólidas tales como comprimidos o cápsulas, o se pueden administrar en formas de dosificación líquidas tales como elixires, jarabes o suspensiones como es bien conocido para los expertos en la técnica. Se prefiere que los compuestos de fórmula I se administren en formas de dosificación sólidas y que esta sea un comprimido.
Típicamente, los compuestos de fórmula I se pueden administrar en la cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 250 mg/persona, de una a tres veces al día. Preferiblemente, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día en dosis separadas.
La dosis exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto particular de fórmula I usado, la condición particular que se trata, la severidad de la condición que se trata, la edad, el peso, la condición física general del paciente particular otra medicación que puede estar tomando el individuo como es bien sabido para los expertos en la técnica y se puede determinar de manera más precisa midiendo el nivel en sangre o concentración del compuesto activo en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la condición particular que se trata.
Así, los compuestos referidos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o tampón, se pueden administrar en una cantidad terapéutica o farmacológica efectiva para aliviar el trastorno del sistema nervioso central respecto a la condición fisiológica diagnosticada. Los compuestos se pueden administrar intravenosamente, intramuscularmente, tópicamente, transdérmicamente tal como mediante parches para la piel, bucalmente u oralmente a humanos u otros vertebrados.
Las composiciones de la presente invención se pueden presentar para administración a humanos y otros vertebrados en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, soluciones orales o suspensiones, emulsiones oleosas en agua y agua en aceite que contienen cantidades adecuadas del compuesto, supositorios y suspensiones en fluido o soluciones.
Para administración oral, se pueden preparar tanto formas sólidas o formas de dosificación unitarias en fluido. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el compuesto se puede mezclar con ingrediente convencionales tales como talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, silicato de magnesio y aluminio, sulfato de calcio, almidón, lactosa, acacia, metilcelulosa, diluyentes farmacéuticas de función similar o materiales que sirven de vehículo. Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente inerte farmacéuticamente y llenado de la mezcla dentro de una cápsula de gelatina dura de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blandas se preparan mediante una encapsuladota del compuesto con un aceite vegetal aceptable, petrolato líquido claro u otro aceite inerte.
Se pueden preparar formas líquidas de dosificación unitaria para administración oral tales como jarabes, elixires y suspensiones. Las formas se pueden disolver en un vehículo acuoso junto con azúcar, agentes aromatizantes aromáticos y conservantes para formar un jarabe. Se pueden preparar suspensiones con un vehículo acuoso con la ayuda de un agente de suspensión tal como acacia, tragacanto, metilcelulosa similares.
\newpage
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se pueden preparar utilizando el compuesto y un vehículo estéril. Al preparar las disoluciones, se puede disolver el compuesto en agua para inyección y esterilizar a través de un filtro antes del llenado en un vial y la retirada de agua en vació. El polvo liofilizado se pueden entonces sellar en el vial y reconstituir antes de usar.
Datos de unión para los ejemplos
En los experimentos de unión competitiva se emplearon once diluciones de compuestos de ensayo de fórmula I que compiten con [^{3}H]-5-(dipropilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,1-ij)quinolin-2(1H)-uno (enantiómero R) ("86170") (62 Ci/mmol, 2nM) y [^{3}H]-espiperona (abreviadamente "SPI") (107 Ci/mmol, 0,5 nM) para los sitios de unión de D2 y D3 respectivamente. (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). En cada experimento, se usaron receptores de rata clonados expresados en células CHO-K1 (Chio, C.L., Nature, 343, 266 (1990); y Huff, R.M., Mol. Pharmacol. 45, 51-60 (1993)). Los resultados se muestran en la Tabla I.
TABLA I
Valores del dato de unión IC50 del receptor
Número de ejemplo Receptor Ki (nM)
1 CLON-D2-DOP 629
CLON-D3-DOP 3,7
2 CLON-D2-DOP 1069
CLON-D3-DOP 34
3 CLON-D2-DOP 760
CLON-D3-DOP 14,26
4 CLON-D2-DOP 677
CLON-D3-DOP 18
5 CLON-D2-DOP 2390
CLON-D3-DOP 28
6 CLON-D2-DOP 2176
CLON-D3-DOP 165
7 CLON-D2-DOP 623
CLON-D3-DOP 14
8 CLON-D2-DOP 1529
CLON-D3-DOP 33
9 CLON-D2-DOP 645
CLON-D3-DOP 54
10 CLON-D2-DOP 1075
CLON-D3-DOP 111 
\newpage
Esquema 1
2
Esquema 2
3
Esquema 3
4
En el procedimiento 1 (esquema 1), se dipropiló la 4-nitrofenetilamina (1) con bromopropano seguido por hidrogenación catalítica de paladio en carbono del resto nitro para dar 2. La funcionalización de la amina aromática con cloruros de arilsulfonilo usando el procedimiento 2 dio los análogos 3 y 4 de dipropilamina.
Los análogos de monopropilamina se sintetizaron usando los procedimientos 3 y 4, como se muestra en el esquema 2. En el procedimiento 3, se aciló la 4-nitrofenilamina (1) con cloruro de propionilo y esta amida se redujo selectivamente con borano. La amina secundaria resultante se protegió en forma de carbamato-BOC seguido de hidrogenación catalítica de paladio en carbono del resto nitro para dar 5. Usando el procedimiento 4, se trató la amina aromática con cloruros de arilsulfonilo seguido de desprotección-BOC de la amina secundaria con ácido trifluoroacético para dar los análogos de monopropilamina 6, 7, 8, 9, 10, y 11.
Las fenetilaminas sustituidas en meta se sintetizaron usando los procedimientos 5 y 4 como se muestra en el esquema 3. En el procedimiento 5, se sulfoniló el 3-nitrofenetilalcohol (12) con cloruro de metanosulfonilo y se usó para alquilar el 1-aminopropano. La amina secundaria resultante se protegió en forma de carbamato-BOC seguido de hidrogenación catalítica de paladio en carbono del resto nitro para dar 13. Usando el procedimiento 4, se trató la amina aromática con cloruros de arilsulfonilo seguido de desprotección-BOC de la amina secundaria con ácido trifluoroacético para dar los análogos 14 y 15 de monopropilamina.
Ejemplo 1
Procedimiento 1
Preparación de 2-(4-aminofenil)etil-1-dipropilamina (2)
Se agitó clorhidrato de 2-(4-nitrofenil)etilamina (3,9 g), carbonato potásico (2 eq), bromopropano (6 eq) y dimetilformamida (40 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró a vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. Se lavó la fase de éter con salmuera y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo/hexano) para dar 2,9 de un aceite. Este aceite se hidrogenó catalíticamente en etanol con paladio en carbono al 10% para dar 2,2 g del compuesto del título en forma de aceite.
Procedimiento 2
Preparación de 2-[4-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-dipropilamina (3)
Se añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (0,40 g) en THF (3 ml) a 2-(4-aminofenil)etil-1-dipropilamina (0,40 g), trietilamina (3 eq), y THF (5 ml). Después de 16 horas, se repartió entre éter dietílico y bicarbonato de sodio saturado en agua. La fase de éter se lavó con salmuera y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo/hexano) para dar 0,6 g del compuesto del título en forma de aceite. La sal de clorhidrato se cristalizó a partir de metanol/éter dietílico para dar un sólido, punto de fusión 74-78ºC.
Ejemplo 2 Preparación de 2-[4-(4-acetamidobencenosulfonamido)fenil]etil-1-dipropilamina (4)
Se añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonil a 2-(4-aminofenil)etil-1-dipropilamina usando el procedimiento 2 para dar el compuesto del título. La sal de hidrocloruro se cristalizó a partir de metanol/éter dietílico para dar un sólido, punto de fusión 248-250ºC.
Procedimiento 3
Preparación de 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxicarbonil)propilamina (5)
Se añadió cloruro de propionilo (2,5 ml) a cloruro de 2-(4-nitrofenil)etilamina (5,0 g), trietilamina (2,5 eq), y THF (50 ml). Después de 18 horas, se repartió la disolución entre éter dietílico y agua y la fase de éter se lavó con ácido clorhídrico 2N, agua, bicarbonato acuoso y salmuera. Se retiró el disolvente a vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (metanol/diclorometano) para dar 3,3 g de un sólido. Este se disolvió en THF, se añadió borano-sulfuro de dimetilo (1,5 eq), y se puso a reflujo 17 horas. Se puso a reflujo con ácido clorhídrico 2N (20 ml) durante 75 minutos y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio y esta fase acuosa básica se extrajo con éter dietílico/THF y la fase de éter se lavó con salmuera. Se retiró el disolvente a vacío para dar 3,1 g de un aceite. Se añadió THF (40 ml) a este aceite y di-tert-butildicarbonato (1,1 eq). Después de 45 minutos, se retiró el disolvente a vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo/hexano) para dar 4,4 g de un aceite. Este aceite se hidrogenó catalíticamente en etanol con paladio en carbono al 10% para dar 3,7 g del compuesto del título en forma de un aceite.
Ejemplo 3
Procedimiento 4
Preparación de 2-[4-(2,4-diclorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina (6)
Se añadió cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (0,49 g) a 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxicarbonil)propilamina (0,50 g), trietilamina (1,5 eq), y THF (5 ml). Después de 19 horas, se repartió entre éter dietílico y bicarbonato de sodio saturado en agua. La fase de éter se lavó con salmuera y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo/hexano) para dar 0,6 g de un sólido. Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml); después de 90 minutos se retiró a vacío y se repartió el residuo entre éter dietílico/THF y bicarbonato sódico saturado en agua. La fase de éter se lavó con salmuera, se retiró el disolvente a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (hidróxido amónico en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido, punto de fusión 165-168ºC.
Ejemplo 4 Preparación de 2-[4-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina (7)
Usando el procedimiento 4, se añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo a 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxi-
carbonil)propilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido, punto de fusión 137-140ºC.
Ejemplo 5 Preparación de 2-[4-(4-trifluorometoxibencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina (8)
Usando el procedimiento 4, se añadió cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo a 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxicarbonil)propilamina para dar el compuesto del título en horma de un sólido, punto de fusión 151-154ºC.
Ejemplo 6 Preparación de 2-[4-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina (9)
Usando el procedimiento 4, se añadió cloruro de 2-cloro-4-fluorobencenosulfonilo a 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxicarbonil)propilamina para dar el compuesto del título en horma de un sólido, punto de fusión 165-167ºC.
Ejemplo 7 Preparación de 2-[4-(4-bromobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina (10)
Usando el procedimiento 4, se añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo a 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxi-
carbonil)propilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido, punto de fusión 141-143ºC.
Ejemplo 8 Preparación de 2-[-4[(4-trifluorometil)bencenosulfonamido]fenil]etil-1-propilamina (11)
Usando el procedimiento 4, se añadió cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo a 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxicarbonil)propilamina para dar el compuesto del título en horma de un sólido, punto de fusión 172-174ºC.
Ejemplo 9 Preparación de 2-[3-(2-fluorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina (12)
Usando el procedimiento 4, se añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo a 2-(3-aminofenil)etil-1-(tert-butoxi-
carbonil)propilamina (13) para dar el compuesto del título en forma de un sólido, punto de fusión 165-169ºC.
Ejemplo 10 Preparación de 2-[3-(3-clorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina (13)
Usando el procedimiento 4, se añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo a 2-(3-aminofenil)etil-1-(tert-butoxi-
carbonil)propilamina (13) para dar el compuesto del título en horma de un sólido, punto de fusión 145-148ºC.
Procedimiento 5
Preparación de 2-(3-aminofenil)etil-1-(tert-butoxicarbonil)propilamina (13)
Se añadieron trietilamina (1,2 eq) y cloruro de matanosulfonilo (1,1 eq) a 2-(3-nitrofenil)etil alcohol (5,0 g) en acetonitrilo (60 ml) en un baño de hielo. Después de 25 minutos se añadió propilamina (10 eq) y la solución se puso a reflujo durante 15 horas. El disolvente se retiró a vacío; se hizo la sal del ácido clorhídrico y luego se cristalizó a partir de etanol/hexano. A esta se le añadió THF (70 ml), trietilamina (1,1 eq), y carbonato de di-tert-butilo(1,1 eq). Después de 60 minutos, se retiró el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2N y éter dietílico. La fase de éter se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera, y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se sometió entonces a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano) para dar 10,9 g de un aceite. Este aceite se hidrogenó catalíticamente en etanol con paladio en carbono al 10% para dar 7,8 g del compuesto del título en forma de un aceite.

Claims (12)

1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con el sistema nervioso relacionado con los receptores de dopamina D3, en el que el compuesto tiene la fórmula I
5
en la que cada R^{1} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
R^{2} y R^{3} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, halógeno, OCH_{3}, OCF_{3}, CF_{3}, CN, SCH_{3}, o NHCOCH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El uso de la reivindicación 1, en la que cada R^{1} es independientemente H o alquilo C_{1-6}.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en la que R^{2} y R^{3} son cada uno Cl.
4. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en la que R^{2} es H y R^{3} es Cl.
5. Un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es OCF_{3}.
6. Un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que al menos un R^{1} es alquilo, excluyendo 2-[2-(bencenosulfonamido)fenil]etil-1-metilamina y 2-[4-(4-metoxibencenosulfonamido)fenil]etil-1-dietilamina.
7. Un compuesto según la reivindicación 5 ó 6, en el que un R^{1} es propilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que R^{2} es H y R^{3} es OCF_{3}.
9. Un compuesto según la reivindicación 5, que es:
2-[4-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-dipropilamina;
2-[4-(2,4-diclorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina;
2-[4-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina;
2-[4-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina;
2-[4-(4-bromobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina;
2-[-4[(4-trifluorometil)bencenosulfonamido]fenil]etil-1-propilamina;
2-[3-(2-fluorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina; o
2-[3-(3-clorobencenosulfonamido)fenil]etil-1-propilamina.
10. Un compuesto según la reivindicación 5, el cual es: 2-[-4[(4-trifluorometoxi)bencenosulfonamido]fenil]etil-1-propilamina.
\newpage
11. El uso según la reivindicación 1, en la que el compuesto es cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10.
12. 2-(4-aminofenil)etil-1-(tert-butoxicarbonil)propilamina.
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