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ES2206423T3 - Nueva forma cristalina gamma de la sal de t-butil-amina del perindoprilo, su procedimiento de preparacion, y las composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents

Nueva forma cristalina gamma de la sal de t-butil-amina del perindoprilo, su procedimiento de preparacion, y las composiciones farmaceuticas que la contienen.

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Publication number
ES2206423T3
ES2206423T3 ES01954060T ES01954060T ES2206423T3 ES 2206423 T3 ES2206423 T3 ES 2206423T3 ES 01954060 T ES01954060 T ES 01954060T ES 01954060 T ES01954060 T ES 01954060T ES 2206423 T3 ES2206423 T3 ES 2206423T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
intensity
solution
pharmaceutical composition
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01954060T
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Pfeiffer
Yves-Michel Ginot
Gerard Coquerel
Stephane Beilles
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8852170&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2206423(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2206423T3 publication Critical patent/ES2206423T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract

Forma cristalina gamma del compuesto de fórmula (I), caracterizada por el diagrama de difracción X en polvo siguiente, medido con un difractómetro (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia inter-reticular d, de ángulo de Bragg 2 teta, de intensidad y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con relación a la línea más intensa).

Description

Nueva forma cristalina \gamma de la sal de t-butil-amina del perindoprilo, su procedimiento de preparación, y las composiciones farmacéuticas que la contienen.
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina \gamma de la sal de t-butil-amina del perindoprilo de fórmula (I):
1
su procedimiento de preparación así como las composiciones farmacéuticas que la contienen.
El perindoprilo, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de t-butil-amina, tienen propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es inhibir el enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor), y por otra parte prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindoprilo en las enfermedades cardiovasculares, muy particularmente la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca. El perindoprilo, su preparación y su utilización en terapéutica se han descrito en la patente europea EP 0 049 658.
Habida cuenta del interés farmacéutico de este compuesto, era primordial obtenerlo con una excelente pureza. Era igualmente importante poder sintetizarlo según un procedimiento fácilmente trasladable a escala industrial, y particularmente bajo una forma que permita una filtración y un secado rápidos. Por último, esta forma debía ser perfectamente reproducible, fácilmente formulada y suficientemente estable para permitir su almacenado prolongado sin condiciones particulares de temperatura, luz, humedad o porcentaje de oxígeno.
La patente EP 0 308 341 describe un procedimiento de síntesis industrial del perindoprilo. Sin embargo, este documento no precisa las condiciones de obtención del perindoprilo bajo una forma que presenta estas características de forma reproducible.
La firma solicitante ha encontrado ahora que una sal particular del perindoprilo, la sal de t-butil-amina, podía ser obtenida en una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible y presentando particularmente características de formulación.
Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma cristalina \gamma del compuesto de fórmula (I), caracterizada por el diagrama de difracción de rayos X en polvo siguiente, medido con un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia inter-reticular d, de ángulo de Bragg 2 teta, de intensidad y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con relación a la línea más intensa):
Ángulo 2 teta (º) Distancia inter-reticular d (\ring{A}) Intensidad Intensidad relativa (%)
6,298 14,02 630 39,8
7,480 11,81 380 24
8,700 10,16 1584 100
9,276 9,53 318 20,1
10,564 8,37 526 33,2
11,801 7,49 54 3,4
(Continuación)
Ángulo 2 teta (º) Distancia inter-reticular d (\ring{A}) Intensidad Intensidad relativa (%)
12,699 6,96 86 5,4
13,661 6,48 178 11,2
14,095 6,28 163 10,3
14,332 6,17 290 18,3
14,961 5,92 161 10,2
15,793 5,61 128 8,1
16,212 5,46 179 11,3
16,945 5,23 80 5,1
17,291 5,12 92 5,8
17,825 4,97 420 26,5
18,100 4,90 159 10
18,715 4,74 89 5,6
19,017 4,66 118 7,4
19,362 4,58 134 8,5
19,837 4,47 133 8,4
20,609 4,31 95 6
21,232 4,18 257 16,2
21,499 4,13 229 14,5
21,840 4,07 127 8
22,129 4,01 191 12,1
22,639 3,92 137 8,6
23,000 3,86 88 5,6
23,798 3,74 147 9,3
24,170 3,68 70 4,4
25,066 3,55 167 10,5
25,394 3,50 165 10,4
26,034 3,42 84 5,3
26,586 3,35 75 4,7
27,541 3,24 74 4,7
28,330 3,15 85 5,4
29,589 3,02 96 6,1
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de la forma cristalina \gamma del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque:
-
bien sea, según una primera variante, se lleva a reflujo una solución de la sal de t-butil-amina del perindoprilo en el cloroformo, luego se refrigera rápidamente la solución a 0ºC y después de la agitación se recoge el sólido obtenido por filtración,
-
o bien, según una segunda variante, se lleva a reflujo una solución de la sal de t-butil-amina del perindoprilo en acetato de etilo, se refrigera rápidamente la solución entre 0 y 5ºC y luego se recoge el sólido así obtenido por filtración. Se pone este sólido en suspensión en el cloroformo, se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 5 a 10 días, luego se recoge el sólido por filtración.
\bullet
En el procedimiento de cristalización según la invención, se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido por cualquier procedimiento. Ventajosamente, se utiliza el compuesto de fórmula (I) obtenido por el procedimiento de preparación descrito en la patente EP 0 308 341.
\bullet
En la primera variante del procedimiento según la invención, la concentración del compuesto de fórmula (I) en cloroformo se encuentra preferentemente comprendida entre 150 y 300 g/l.
\bullet
En la segunda variante del procedimiento según la invención, la concentración del compuesto de fórmula (I) en acetato de etilo está preferentemente comprendida entre 70 y 90 g/l. La concentración del sólido obtenido en cloroformo está preferentemente comprendida entre 100 y 150 g/l.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo la forma cristalina \gamma del compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o sub-cutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, las tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables, las suspensiones bebibles, etc.
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a 500 mg por día en una o varias tomas.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden igualmente contener un diurético como la indapamida.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
El espectro de difracción X sobre polvo se midió con las condiciones experimentales siguientes:
-
Difractómetro Siemens D5005, detector de centelleos,
-
Anticátodo de cobre (\lambda=1,5405 \ring{A}), voltaje 40 KV, intensidad 40 mA,
-
Montaje \theta - \theta,
-
Campo de mediciones: 5º a 30º,
-
Incremento entre cada medición: 0,02º
-
Tiempo de medición por paso: 2s,
-
Ranuras variables: v6,
-
Filtro K\beta (Ni),
-
Sin referencia interna,
-
Procedimiento de cero con las ranuras Siemens,
-
Datos experimentales tratados con el programa informático EVA (versión 5.0).
Ejemplo 1 Forma cristalina \gamma de la sal de t-butil-amina del perindoprilo
100 g de la sal de t-butil-amina del perindoprilo obtenida según le procedimiento descrito en la patente EP 0 308.341 se disolvieron en 500 ml de cloroformo llevados a reflujo.
La solución se refrigeró seguidamente a 0ºC y se agitó una noche a esta temperatura. El sólido obtenido se recogió por filtración.
Diagrama de difracción X en polvo
El perfil de difracción de los rayos X del polvo (ángulos de difracción) de la forma \gamma de la sal de t-butil-amina del perindoprilo se facilita por las rayas significativas indicadas en la tabla siguiente, con la intensidad y la intensidad relativa (expresada en porcentaje con relación a la línea más intensa):
Ángulo 2 teta (º) Distancia inter-reticular d (\ring{A}) Intensidad Intensidad relativa (%)
6,298 14,02 630 39,8
7,480 11,81 380 24
8,700 10,16 1584 100
9,276 9,53 318 20,1
10,564 8,37 526 33,2
11,801 7,49 54 3,4
12,699 6,96 86 5,4
13,661 6,48 178 11,2
14,095 6,28 163 10,3
14,332 6,17 290 18,3
14,961 5,92 161 10,2
15,793 5,61 128 8,1
16,212 5,46 179 11,3
16,945 5,23 80 5,1
17.291 5,12 92 5,8
17,825 4,97 420 26,5
18,100 4,90 159 10
18,715 4,74 89 5,6
19,017 4,66 118 7,4
19,362 4,58 134 8,5
19,837 4,47 133 8,4
19,837 4,47 133 8,4
20,609 4,31 95 6
21,232 4,18 257 16,2
21,499 4,13 229 14,5
21,840 4,07 127 8
22,129 4,01 191 12,1
(Continuación)
Ángulo 2 teta (º) Distancia inter-reticular d (\ring{A}) Intensidad Intensidad relativa (%)
22,639 3,92 137 8,6
23,000 3,86 88 5,6
23,798 3,74 147 9,3
24,170 3,68 70 4,4
25,066 3,55 167 10,5
25,394 3,50 165 10,4
26,034 3,42 84 5,3
26,586 3,35 75 4,7
27,541 3,24 74 4,7
28,330 3,15 85 5,4
29,589 3,02 96 6,1
Ejemplo 2 Forma cristalina \gamma de la sal de t-butil-amina del perindoprilo
125 g de la sal de t-butil-amina del perindoprilo obtenida según el procedimiento descrito en la patente EP 0 308 341 se disolvieron en 1,5 l de acetato de etilo llevados a reflujo.
La temperatura de la solución se llevó seguidamente rápidamente entre 0 y 5ºC.
El sólido obtenido se recogió seguidamente por filtración, luego se puso en suspensión en 750 g de cloroformo. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 a 10 días luego el sólido se recogió por filtración.
Ejemplo 3 Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos dosificados con 4 mg:
Compuesto del ejemplo 1 
\dotl
4 g
Hidroxi-propil-celulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato magnésico 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (11)

1. Forma cristalina \gamma del compuesto de fórmula (I),
2
caracterizada por el diagrama de difracción X en polvo siguiente, medido con un difractómetro (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia inter-reticular d, de ángulo de Bragg 2 teta, de intensidad y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con relación a la línea más intensa):
Ángulo 2 teta (º) Distancia inter- reticular d (\ring{A}) Intensidad Intensidad relativa (%) 6,298 14,02 630 39,8 7,480 11,81 380 24 8,700 10,16 1584 100 9,276 9,53 318 20,1 10,564 8,37 526 33,2 11,801 7,49 54 3,4 12,699 6,96 86 5,4 13,661 6,48 178 11,2 14,095 6,28 163 10,3 14,332 6,17 290 18,3 14,961 5,92 161 10,2 15,793 5,61 128 8,1 16,212 5,46 179 11,3 16,945 5,23 80 5,1 17.291 5,12 92 5,8 17,825 4,97 420 26,5 18,100 4,90 159 10 18,715 4,74 89 5,6 19,017 4,66 118 7,4
(Continuación)
Ángulo 2 teta (º) Distancia inter- reticular d (\ring{A}) Intensidad Intensidad relativa (%) 19,362 4,58 134 8,5 19,837 4,47 133 8,4 20,609 4,31 95 6 21,232 4,18 257 16,2 21,499 4,13 229 14,5 21,840 4,07 127 8 22,129 4,01 191 12,1 22,639 3,92 137 8,6 23,000 3,86 88 5,6 23,798 3,74 147 9,3 24,170 3,68 70 4,4 25,066 3,55 167 10,5 25,394 3,50 165 10,4 26,034 3,42 84 5,3 26,586 3,35 75 4,7 27,541 3,24 74 4,7 28,330 3,15 85 5,4 29,589 3,02 96 6,1
2. Procedimiento de preparación de la forma cristalina \gamma del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a reflujo una solución de la sal de t-butil-amina del perindoprilo en el cloroformo, luego se refrigera la solución a 0ºC y se recoge el sólido obtenido por filtración.
3. Procedimiento de preparación de la forma cristalina \gamma del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a reflujo una solución de la sal de t-butil-amina del perindoprilo en acetato de etilo, se refrigera rápidamente la solución y luego se recoge el sólido así obtenido por filtración, se le pone en suspensión en cloroformo, se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 5 a 10 días, luego se recoge el sólido por filtración.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque se utiliza el compuesto de fórmula (I) obtenido por el procedimiento de preparación descrito en la patente EP 0 308.341.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la concentración del compuesto de fórmula (I) en el cloroformo está comprendida entre 150 y 300 g/l.
6. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la concentración del compuesto de fórmula (I) en acetato de etilo se encuentra comprendida entre 70 y 90 g/l.
7. Composición farmacéutica que contiene como principio activo el compuesto según la reivindicación 1, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil para la fabricación de medicamentos útiles como inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina I.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, útil para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
10. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque contiene igualmente un diurético.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque el diurético es la indapamida.
ES01954060T 2000-07-06 2001-07-06 Nueva forma cristalina gamma de la sal de t-butil-amina del perindoprilo, su procedimiento de preparacion, y las composiciones farmaceuticas que la contienen. Expired - Lifetime ES2206423T3 (es)

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