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EP1406858B1 - 4-aminocyclohexanols substitues - Google Patents

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Publication number
EP1406858B1
EP1406858B1 EP02754882A EP02754882A EP1406858B1 EP 1406858 B1 EP1406858 B1 EP 1406858B1 EP 02754882 A EP02754882 A EP 02754882A EP 02754882 A EP02754882 A EP 02754882A EP 1406858 B1 EP1406858 B1 EP 1406858B1
Authority
EP
European Patent Office
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singly
unsubstituted
substituted
multiply substituted
aryl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
EP02754882A
Other languages
German (de)
English (en)
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EP1406858A1 (fr
Inventor
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Werner Englberger
Stephan Wnendt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to SI200230850T priority Critical patent/SI1406858T1/sl
Publication of EP1406858A1 publication Critical patent/EP1406858A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP1406858B1 publication Critical patent/EP1406858B1/fr
Priority to CY20091100934T priority patent/CY1109361T1/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to substituted 4-aminocyclohexanols, to processes for their preparation, to medicaments comprising these compounds and to the use of substituted 4-aminocyclohexanols for the preparation of medicaments for the treatment of various indications, in particular of pain.
  • the heptadekapeptide nociceptin is an endogenous ligand of the ORL1 (opioid receptor-like) receptor ( Meunier et al., Nature 377, 1995, pp. 532-535 ), which belongs to the family of opioid receptors and is found in many regions of the brain and spinal cord ( Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, pp. 33-38 . Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, pp. 215-221 ).
  • the peptide is characterized by a high affinity, with a K d value of approximately 56 pM ( Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, pp.
  • the ORL1 receptor is homologous to the ⁇ , ⁇ and ⁇ opioid receptors and the amino acid sequence of the nociceptin peptide is very similar to those of the known opioid peptides.
  • the activation of the receptor induced by the nociceptin leads to an inhibition of the adenylate cyclase via the coupling with G i / o proteins ( Meunier et al., Nature 377, 1995, pp. 532-535 ).
  • Also on the cellular level are functional similarities of the ⁇ , ⁇ and ⁇ opioid receptors with the ORL1 receptor with respect to the activation of the potassium channel ( Matthes et al., Mol.
  • the nociceptin peptide shows pronociceptive and hyperalgesic activity in various animal models after intercerebroventular administration (Rein scheid et al., Science 270, 1995, pp. 792-794 ; Hara et al. Br. J. Pharmacol. 121, 1997, pp. 401-408 ). These findings can be explained as an inhibition of stress-induced analgesia ( Mogil et al., Neurosci. Letters 214, 1996, S131-134 ; such as Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337 ). An anxiolytic activity of nociceptin was also demonstrated in this context ( Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858 ).
  • Nociceptin inhibits the activity of kainate or glutamate-stimulated posterior root ganglion neurons ( Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571 ) or glutamate-stimulated spinal cord neurons ( Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, pp. 189-190 ); it acts antinociceptively in the tail flick test in the mouse ( King et al., Neurosci.
  • the ORL1 receptor is also involved in the regulation of other physiological and pathophysiological processes. These include, inter alia, learning and memory formation ( Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197 ; Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp. 577-581 ), Hearing ( Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864 ), Ingestion ( Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, pp. 369-371 ), Regulation of blood pressure ( Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, pp. 141-145 ; Campion and Kadowitz, Biochem. Biophys.
  • analgesia stimulation and regulation of food intake, influence on ⁇ agonists such as morphine, treatment of withdrawal symptoms, reduction of the addictive potential of morphine, anxiolysis, modulation of locomotor activity, memory disorders, epilepsy; Modulation of neurotransmitter release, in particular of glutamate, serotonin and dopamine, and thus neurodegenerative diseases; Influencing the cardiovascular system, triggering an erection, diuresis, antinatriuresis, electrolyte balance, aterial blood pressure, water retention diseases, intestinal motility (diarrhea), relaxing effects on the respiratory tract, micturition reflex (urinary incontinence).
  • agonists and antagonists as anoretic agents, analgesics (also in co-administration with opioids) or nootropics but also as antitussives is discussed.
  • alkyl or cycloalkyl radicals saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons which may be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 1-2 is C 1 - or C 2 -alkyl
  • C 1-3 -alkyl is C 1 -, C 2 - or C 3 -alkyl
  • C 1-4 -alkyl is C 1 -, C 2 -, C 3 - or C 4 Alkyl
  • C 1-5 -alkyl for C 1 , C 2, C 3, C 4 or C 5 -alkyl
  • C 1-7 -alkyl for C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 or C 7 -alkyl
  • C 1-6 -alkyl for C 1 -, C 2 -, C 3 -, C 4 -, C5, C6, C7 or C8 alkyl, C1-10 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, - C9- or C10-alkyl and C 1-18 -alkyl for C
  • C 3-4 cycloalkyl for C3- or C4-cycloalkyl C 3-5 cycloalkyl for C3, C4 or C5 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl for C3, C4, C5 or C6 Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C 3, C 4, C 5, C 6 or C 7 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C 3, C 4, C 5, C 6, C 7 or C 8 -cycloalkyl Cycloalkyl, C 4-5 cycloalkyl for C 4 or C 5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C 4 , C 5 or C 6 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl for C 4 , C 5 , C 6 or C 7 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkyl for C5 or C6 cycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl for C5, C6
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyl in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom, S, N or O.
  • cycloalkyl fall one or more times, preferably monounsaturated, unsaturated cycloalkyl without heteroatom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, Pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF 3 or CH 2 OH and pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1,4] dioxane or di
  • Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical may also be represented by OC 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkyl (in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy, be replaced.
  • (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand under (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, under (CH 2 ) 4-5 is - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.
  • aryl radical is understood as meaning ring systems having at least one aromatic ring but without heteroatoms in even only one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood as meaning heterocyclic ring systems having at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and may also be monosubstituted or polysubstituted.
  • Substituted substitution of the aryl or heteroaryl with R 82 , OR 82 is a halogen, preferably F and / or Cl, a CF 3 , a CN, a NO 2 , a NR 83 R 84 in connection with aryl and heteroaryl.
  • the radical R 82 is H, a C 1-10 -alkyl, preferably a C 1-6 -alkyl, an aryl or heteroaryl or a C 1-3 alkyl, saturated or unsaturated, or a C 1-3 -alkylene group bonded aryl or heteroaryl radical, where these aryl and heteroaryl radicals may not themselves be substituted by aryl or heteroaryl radicals, the radicals R 83 and R 84 , identical or different, represent H, a C 1-10 -alkyl, preferably a C 1-6 -alkyl, an aryl, a heteroaryl or a C 1-3 -alkyl , saturated or unsaturated, or a C 1-3 -alkylene group bonded aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals may not themselves be substituted by aryl or heteroaryl radicals, or the radicals R 83 and R 84 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH
  • salt means any form of the active ingredient according to the invention in which it assumes an ionic form or is charged and is coupled with a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • salts of the active ingredient with other molecules and ions in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • they include (and this is also a preferred embodiment of this invention) physiologically acceptable salts, especially physiologically acceptable salts with cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids or else a salt formed with a physiologically acceptable acid or a physiologically acceptable cation ,
  • physiologically acceptable salt with anions or acids is understood as meaning salts of at least one of the compounds according to the invention-usually, for example, nitrogen-protonated-as a cation having at least one anion which is physiologically-in particular when used in humans and / or Mammal - are veurs.
  • a physiologically acceptable acid namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids, which are physiologically compatible - in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically tolerated salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, Acetic, oxalic, succinic, malic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxo -proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • Particularly preferred is the hydrochloride salt.
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically acceptable acids are: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1 ⁇ 6 -benzo [ d ] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid , Acetylglycine, acetylsalicy
  • physiologically compatible salt with cations or bases refers to salts of at least one of the compounds according to the invention-usually a (deprotonated) acid-as an anion having at least one, preferably inorganic, cation which is physiologically-in particular when used in humans and / or mammalian.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also with NH 4 + , but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the term salt formed with a physiologically compatible cation means salts of at least one of the respective compounds as anion with at least one inorganic cation which is physiologically suitable, especially when used in humans and / or mammals is.
  • the salts of the alkali metals and alkaline earth metals are also particularly preferably NH 4 + , but in particular (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • Another object of the invention are substituted 4-aminocyclohexanols of general formula I, in which the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 (Substance B).
  • R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 -alkyl or C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkylene, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 may not both be H (substance group C).
  • Another object of the invention are substituted 4-aminocyclohexanols of general formula I, in which R 3 is selected from heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted (substance group D).
  • Another object of the invention are substituted 4-aminocyclohexanols of general formula I, in which R 3 is selected from aryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted (substance group E).
  • Another object of the invention are substituted 4-aminocyclohexanols of general formula I, wherein the radicals R 1 and R 2 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , R 3 is selected from aryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted (substance group F).
  • R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 -alkyl or C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkylene, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 may not both be H, R 3 is selected from heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted (substance group G).
  • Another object of the invention are substituted 4-aminocyclohexanols of general formula I, wherein R 7 is selected off Heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted (substance group H).
  • R 4 is selected from -CHR 6 R 7 , -CHR 6 -CH 2 R 7 , -CHR 6 -CH 2 -CH 2 R 7 or -CHR 6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 7 with R 6 selected from C (O) OC 1-6 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted (substance group J).
  • R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 may not both be H, or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , with R 5 selected from H; C 1-8 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, preferably R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 may not both be H,
  • R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 may not both be H, preferably R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 may not both be H, especially R 1 and R 2 are independently selected from methyl or ethyl.
  • R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , with R 5 selected from H; C 1-8 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, preferably R 1 and R 2 together form a ring and (CH 2 ) 4-5 , especially R 1 and R 2 together form a ring and (CH 2 ) 5 mean.
  • R 3 is selected from phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably R 3 is selected from phenyl, thiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; especially
  • R 3 is selected from thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably, R 3 is selected from thiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; especially R 3 is selected from pyridyl, furyl or thiophenyl, each unsubstituted or monosubstituted;
  • R 3 is selected from phenyl, naphthyl, anthracenyl; preferably R 3 is selected from phenyl or naphthyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; especially R 3 is selected from phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • R 4 is selected from C 3-8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or -R 8 -LR 9 preferably R 4 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl , Fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl,
  • R 8 is selected from Indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoroanthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,5] thiazolyl or 1,2-dihydroacenaphthyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl,
  • R 6 is selected off H, C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) OC 1-4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably H, C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; especially H, CH 3 and C 2 H 5 .
  • R 7 is selected from C 3-8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; preferably R 7 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, Carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl
  • R 6 is selected off H, C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; preferably H, C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; especially H, CH 3 and C 2 H 5 and or R 7 is selected from indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,
  • R 8 is selected from Indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoroanthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1,2,5] thiazolyl or 1,2-dihydroacenaphthyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, pyrimidinyl, Quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl, in
  • R 4 is selected from -CHR 6 R 7 , -CHR 6 -CH 2 R 7 or -CHR-CH 2 -CH 2 R 7 preferably R 4 is selected from -CHR 6 R 7 or -CHR 6 -CH 2 R 7 , especially R 4 is selected from -CHR 6 R 7 .
  • R 6 is selected off C (O) OC 1-4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; preferably C (O) OC 1-3 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; especially C (O) O-CH 3 and C (O) OC 2 H 5 and or R 7 is selected from C 3-8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; preferably R 7 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, nap
  • R 7 is selected from C 3-8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; preferably R 7 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl , Fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzatrifluorenyl, fluoranthenyl,
  • the substances according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as pharmaceutical active substance in medicaments.
  • the invention therefore also provides medicaments comprising at least one substituted 4-aminocyclohexanol according to the invention optionally in the form of its racemate, the pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any desired mixing ratio; in the illustrated form or in the form of the acids or the bases or in the form of the salts, in particular of the physiologically tolerable salts, or in the form of the solvates, in particular the hydrates; as well as optionally suitable additives and / or adjuvants and / or optionally further active ingredients.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, be administered as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols.
  • suitable additives and / or adjuvants such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, perorally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the mouth the Eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Substituted 4-amino-cyclohexanol derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the substituted 4-aminocyclohexanols according to the invention with a delay.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one substituted 4-aminocyclohexanol according to the invention are applied.
  • the medicament additionally contains at least one substituted 4-aminocyclohexanol or an opioid, preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • a substituted substituted 4-aminocyclohexanol according to the invention is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • substituted 4-amino-cyclohexanol derivatives according to the invention can be used for the preparation of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of a substituted 4-aminocyclohexanol invention according to the general formula I optionally in the form of its racemate, the pure stereoisomers, especially enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the illustrated form or in the form of the acids or the bases or in the form of the salts, in particular of the physiologically tolerable salts, or in the form of the solvates, in particular the hydrates; for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • the ORL1 receptor plays a role in addition to the function in pain in a variety of other physiological processes, in particular of medically relevant importance.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H; C 1-8 -alkyl or C 3-8 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or C 1-3 -alkylene bonded aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 may not both be H, or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 5 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , with R 5 selected from H
  • a substituted 4-aminocyclohexanol used is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers and / or in addition to the substituted 4
  • Amino cyclohexanol or an opioid preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane, is used.
  • a further subject of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human requiring treatment of pain, in particular chronic pain, by administering a therapeutically significant dose of a substituted 4-aminocyclohexanol according to the invention or a drug of the invention.
  • the invention further provides a process for the preparation of the substituted 4-aminocyclohexanols according to the invention as described in the following description and examples.
  • the protective groups on the H in R 01 , R 02 , R 04 and / or R 05 are particularly preferably selected from alkyl, benzyl or carbamates, for example FMOC, Z or Boc.
  • the chemicals and solvents used were purchased commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) or synthesized.
  • the analysis was carried out by NMR spectroscopy, optionally in combination with other analytical methods such as thin-layer chromatography, mass spectrometry or HPLC.
  • reaction of the aminonitrile III with organometallic reagents preferably Grignard or Organolithiumreagenzien causes a substitution of the nitrile function, so that after subsequent cleavage of the carbonyl protecting group, a 4- substituted 4-aminocyclohexanone derivative IV is obtained.
  • intermediates of type IV can be converted into 4-aminocyclohexanols I by addition of organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents.
  • organometallic reagents preferably Grignard or organolithium reagents.
  • the 4-aminocyclohexanols of the general formula I were investigated in a receptor binding assay with 3 H-nociceptin / orphanin FQ with membranes of recombinant CHO-ORL1 cells.
  • This test system was tested according to the Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824 ) method.
  • the concentration of 3 H-nociceptin / orphanin FQ was 0.5 nM in these experiments.
  • binding assays were carried out with 20 ⁇ g of membrane protein per 200 ⁇ l batch in 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA. Binding to the ORL1 receptor was determined using 1 mg of WGA-SPA beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg) by incubation of the batch at room temperature for one hour and subsequent measurement in the scintillation counter Trilux (Wallac, Finland). The affinity is given as K i value.
  • the analgesic efficacy of the compounds was measured by the tail-flick test on the mouse according to the method of D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74, 79 (1941 ).
  • NMRI mice weighing between 20-24 g were used.
  • the animals were individually placed in special test cages and the tail base exposed to a focused heat beam of an electric lamp (tail-flick type 55/12 / 10.fl, Labtec, Dr. Hess).
  • the Lamp intensity was adjusted so that the time from switching on the lamp until the sudden winceing of the tail (pain latency) in untreated animals was 3 - 5 seconds.
  • the animals Prior to compounding, the animals were pretested twice within five minutes and the mean of these measurements calculated as the pretest mean.
  • the pain was measured 20, 40 and 60 minutes after intravenous administration.
  • the analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% MPE) according to the following formula: T 1 - T 0 / T 2 - T
  • T 0 is the latency before and T 1 the latency after substance application, T 2 is the maximum exposure time (12 sec).
  • the respective compound was administered in 3 to 5 logarithmically increasing doses, which included the threshold and the maximum effective dose, and the ED 50 values were determined by means of the regression analysis.
  • the ED 50 calculation was carried out at the maximum of action 20 minutes after intravenous administration of the substance.
  • reaction mixture was then washed three times with 50 ml of diethyl ether, then alkalized with ice cooling by adding 100 ml of sodium hydroxide solution (32 percent by mass), extracted three times with 100 ml of dichloromethane, the combined dichloromethane extracts dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and Vacuum largely freed from solvent residues. There were obtained 18.8 g of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone.

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Abstract

L'invention concerne des 4-aminocyclohexanols substitués, des procédés permettant de les produire, des médicaments contenant lesdits composés et l'utilisation de 4-aminocyclohexanols substitués pour produire des médicaments employés pour traiter diverses pathologies, en particulier la douleur.

Claims (35)

  1. 4-aminocyclohexanols substitués de formule générale I,
    Figure imgb0023
     dans laquelle
    R1 et R2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, entre H ; un reste alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, chacun saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ; un reste aryle ou hétéroaryle, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un reste aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; R1 et R2 ne pouvant pas représenter tous deux H,
    ou bien les restes R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 ou (CH2)3-6,
    R5 étant choisi entre H ; un reste alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, chacun saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un reste aryle ou hétéroaryle, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou bien un reste aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    R3 est choisi entre un reste aryle ou un reste hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    R4 est choisi entre un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 ou -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; ou -R8-L-R9' Y représentant O, S ou H2,
    R6 étant choisi entre H, un reste alkyle en C1 à C7, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un groupe C(O)O-(alkyle en C1 à C6), saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    R7 étant choisi entre H ; un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    R8 étant choisi entre un reste aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    L étant choisi entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- ou -S(O)2-
    R9 étant choisi entre un reste aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    sous réserve que lorsque R3 représente un reste phényle, substitué ou non substitué et R4 représente un reste phényle ou un groupe -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, - CHR5-CH2-CH2R7, -CHR5-CH2-CH2-CH2R7, C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, - C(Y)-CH2-CH2R7 ou -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 avec Y = H2,
    R6 = H, un reste alkyle en C1 à C5, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué,
    et/ou
    R7 = H, un reste cycloalkyle en C3 à C8 ou phényle, chacun substitué ou non substitué,
    R1 et R2 ne représentent pas tous deux indépendamment l'un de l'autre un reste alkyle en C1 à C5,
    lorsque R3 est un reste thiophényle, substitué ou non substitué, et R4 est un reste -CH2-CH2-phényle, les restes R1 et R2 ne forment pas ensemble un noyau et ne représentent pas ensemble (CH2)5,
    l'expression "aryle ou hétéroaryle substitué une ou plusieurs fois" désigne "un reste aryle ou hétéroaryle substitué une ou plusieurs fois avec R82, OR82, un halogène, un radical CF3, CN, NO2, NR83R84, alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, cycloalkoxy en C3 à C8, cycloalkyle en C3 à C8 ou alkylène en C2 à C6",
    R82 représentant H, un reste alkyle en C1 à C10, aryle, hétéroaryle ou un reste aryle ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, saturé ou non saturé, ou par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, ces restes aryle et hétéroaryle ne pouvant pas eux-mêmes être substitués avec des restes aryle ou hétéroaryle ;
    R83 et R84, identiques ou différents, représentant H, un reste alkyle en C1 à C10, aryle, hétéroaryle ou un reste aryle ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, saturé ou non saturé, ou d'un groupe alkylène en C1 à C3, ces restes aryle et hétéroaryle ne pouvant pas eux-mêmes être substitués avec des restes aryle ou hétéroaryle,
    ou bien les restes R83 et R84 représentent ensemble un groupe CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 ou (CH2)3-6, et le reste R85 représentant H, un reste alkyle en C1 à C10, aryle, hétéroaryle ou un reste aryle ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, saturé ou non saturé, ou d'un groupe alkylène en C1 à C3, ces restes aryle et hétéroaryle ne pouvant pas être substitués eux-mêmes avec des restes aryle ou hétéroaryle ; "cycloalkyle substitué une ou plusieurs fois" désigne "un reste cycloalkyle substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, O(alkyle en C1 à C3) ou alkyle en C1 à C3" ;
    et
    "alkyle substitué une ou plusieurs fois" désigne "un groupe alkyle substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, NH2, SH ou OH",
    éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, ou sous forme de mélanges des stéréoisomères, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme représentée ou sous forme de leurs acides ou de leurs bases ou sous forme de leurs sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables, ou sous forme de leurs produits de solvatation, en particulier des hydrates.
  2. 4-aminocyclohexanols substitués de formule 1, dans laquelle les restes R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 ou (CH2)3-6 .
  3. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre H ; un reste alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, chacun saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un reste aryle ou hétéroaryle, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un reste aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; R1 et R2 ne pouvant pas représenter tous deux H.
  4. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 1, dans lesquels R3 est choisi entre des restes hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois.
  5. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 1, dans lesquels R3 est choisi entre des restes aryle non substitués ou substitués une ou plusieurs fois.
  6. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 1, dans lesquels les restes R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 ou (CH2)3-6 et R3 est choisi entre des restes aryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
  7. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre H ; un reste alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, chacun saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un reste aryle ou hétéroaryle, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    ou un reste aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; R1 et R2 ne pouvant pas représenter tous deux H et R3 est choisi entre des restes hétéroaryle non substitués ou substitués une ou plusieurs fois.
  8. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 1, dans lesquels R7 est choisi entre des restes hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois.
  9. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 1, dans lesquels R4 est choisi entre un reste -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7 ou -CHR6-CH2-CH2-CH2R7,
    R6 étant choisi entre des restes C(O)O(alkyle en C1 à C6) saturés ou non saturés, ramifiés ou non ramifiés, substitués une ou plusieurs fois ou non substitués.
  10. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 1, dans lesquels R4 est choisi entre -C(Y)R7, -C (Y) -CH2R7, -C (Y) -CH2-CH2R7 ou -C (Y) -CH2-CH2-CH2R7,
    Y représentant O ou S.
  11. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 1, 4, 5, 8, 9 ou 10, caractérisés en ce que R1 et R2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, entre H ; un reste alkyle en C1 à C8 saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; R1 et R2 ne pouvant pas représenter tous deux H,
    ou bien les restes R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 ou (CH2)3-6,
    R5 étant choisi entre H ; un reste alkyle en C1 à C8, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué, avantageusement
    R1 et R2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, entre H ; un reste alkyle en C1 à C4, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; R1 et R2 ne pouvant pas représenter tous deux H, ou bien les restes R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent (CH2)4-5, en particulier
    R1 et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre un reste méthyle ou éthyle ou bien les restes R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent (CH2)5.
  12. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 3 ou 7, caractérisés en ce que
    R1 et R2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, entre H ; un reste alkyle en C1 à C8, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; R1 et R2 ne pouvant pas représenter tous deux H,
    avantageusement
    R1 et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre H ; un reste alkyle en C1 à C4, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois
    ou non substitué ;
    R1 et R2 ne pouvant pas représenter tous deux H,
    en particulier
    R1 et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre un reste méthyle ou éthyle.
  13. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 2 ou 6, caractérisés en ce que
    R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 ou (CH2)3-6,
    R5 étant choisi entre H ; un reste alkyle en C1 à C8, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué,
    avantageusement
    R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent un groupe (CH2)4-5,
    en particulier
    R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent un groupe (CH2)5.
  14. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 1, 2, 3, 8, 9 ou 10, caractérisés en ce que
    R3 est choisi entre un reste phényle, naphtyle, anthracényle, thiophényle, benzothiophényle, pyridyle, furyle, benzofurannyle, benzodioxolannyle, indolyle, indanyle, benzodioxannyle, pyrrolyle, pyrimidyle ou pyrazinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; avantageusement
    R3 est choisi entre un reste phényle, thiophényle, pyridyle, furyle, benzofurannyle, benzodioxolannyle, indolyle, indanyle, benzodioxannyle, pyrrolyle, pyrimidyle ou pyrazinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    en particulier
    R3 est choisi entre un reste phényle, pyridyle, furyle ou thiophényle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
  15. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 4 ou 7, caractérisés en ce que
    R3 est choisi entre un reste thiophényle, benzothiophényle, pyridyle, furyle, benzofurannyle, benzodioxolannyle, indolyle, indanyle, benzodioxannyle, pyrrolyle, pyrimidyle ou pyrazinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    avantageusement
    R3 est choisi entre un reste thiophényle, pyridyle, furyle, benzofurannyle, benzodioxolannyle, indolyle, indanyle, benzodioxannyle, pyrrolyle, pyrimidyle ou pyrazinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    en particulier
    R3 est choisi entre un reste pyridyle, furyle ou thiophényle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
  16. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 5 ou 6, caractérisés en ce que
    R3 est choisi entre un reste phényle, naphtyle, anthracényle :
    avantageusement
    R3 est choisi entre un reste phényle ou naphtyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    en particulier
    R3 est choisi entre un reste phényle non substitué ou un reste phényle substitué une ou plusieurs fois.
  17. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que
    R4 est choisi entre un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un reste -R8-L-R9, avantageusement
    R4 est choisi entre un reste cyclobutyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, anthracényle, indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle
    ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5]thiazolyle ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinolyle, dioxolannyle, adamantyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois ; ou un reste -R8-L-R9 en particulier
    R4 est choisi entre un reste cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, anthracényle, indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiazolyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un reste -R8-L-R9
  18. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 17, caractérisés en ce que
    R8 est choisi entre un reste indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle
    ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5)thiazolyle
    ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinonyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    L est choisi entre
    -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- ou -S(O)2-,
    et/ou R9 est choisi entre un reste indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5)thiazolyle ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinonyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    avantageusement
    R8 est choisi entre un reste indolyle, benzothiophényle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    L est choisi entre
    -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- ou -S(O)2-,
    et/ou R9 est choisi entre un reste indolyle, benzothiophényle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois,
    en particulier
    R8 représente un reste indolyle non substitué,
    L représente

            -S(O)2,

    et R9 représente
    un reste phényle non substitué.
  19. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que
    R4 est choisi entre un groupe -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 ou C(Y)-CH2-CH2-CH2R7
    Y représentant O, S ou H2,
    avantageusement
    R4 est choisi entre -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 ou -C(Y)-CH2-CH2R7 Y représentant O ou S,
    en particulier
    R4 est choisi entre -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7, ou -C(Y)-CH2R7,
    Y représentant O.
  20. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 19, caractérisés en ce que
    R6 est choisi entre H, un reste alkyle en C1 à C4, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un groupe C(O)O-(alkyle en C1 à C4), saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    avantageusement
    H, un reste alkyle en C1 à C4, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; en particulier
    H, CH3 et C2H5.
  21. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 19, caractérisés en ce que
    R7 est choisi entre un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    avantageusement
    R7 est choisi entre un reste cyclobutyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, anthracényle, indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5]thiazolyle ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinonyle, dioxolannyle, adamantyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois ; en particulier
    R7 est choisi entre un reste cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, anthracényle, indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
  22. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 8, caractérisés en ce que
    R4 est choisi entre des restes hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR5-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 ou C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; ou -R8-L-R9 Y représentant H2,
    avantageusement
    R4 est choisi entre un reste indolyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5)thiazolyle ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinonyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 ou -C(Y)-CH2-CH2R7, Y représentant H2,
    en particulier
    R4 est choisi entre un reste indolyle, benzofurannyle, benzothiophényle, benzothiazolyle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7 ou -C(Y)-CH2R7, Y représentant H2.
  23. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 22, caractérisés en ce que
    R6 est choisi entre H, un reste alkyle en C1 à C4, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué,
    avantageusement
    H, un reste alkyle en C1 à C4, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; en particulier
    H, CH3 et C2H5
    et/ou
    R7 est choisi entre un reste indolyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5)thiazolyle
    ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinonyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    avantageusement
    R7 est choisi entre un reste indolyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; en particulier
    R7 est choisi entre un reste thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
  24. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 22, caractérisés en ce que
    R8 est choisi entre un reste indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle
    ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5]thiazolyle ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinolyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou chinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    L est choisi entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O) ou -S(O)2-,
    et/ou R9 est choisi entre un reste indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5]thiazolyle ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinonyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalozinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois, avantageusement,
    R8 est choisi entre un reste indolyle, benzothiophényle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois,
    L est choisi entre des groupes -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- ou -S(O)2-
    et/ou R9 est choisi entre des restes indolyle, benzothiophényle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois,
    en particulier
    R8 est choisi entre
    un reste indolyle non substitué,
    L est un groupe

            -S(O)2-

    et R9 est un groupe phényle non substitué.
  25. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 9, caractérisés en ce que
    R4 est choisi entre -CHR6R7, -CHR6-CH2R7 ou -CHR6-CH2-CH2R7 avantageusement
    R4 est choisi entre -CHR6R7 ou -CHR6-CH2R7 en particulier
    R4 est choisi entre des groupes -CHR6R7.
  26. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 25, caractérisés en ce que
    R6 est choisi entre
    un reste C(O)O-(alkyle en C1 à C4), saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    avantageusement
    un reste C(O)O-(alkyle en C1 à C3), saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; en particulier
    C(O)O-CH3 et C(O)O-C2H5
    et/ou
    R7 est choisi entre un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    avantageusement
    R7 est choisi entre un reste cyclobutyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, anthracényle, indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5]thiazolyle ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinonyle, dioxolannyle, adamantyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois ; en particulier
    R7 est choisi entre un reste cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, anthracényle, indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
  27. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 10, caractérisés en ce que
    R4 est choisi entre -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7
    ou C(Y)-CH2-CH2-CH2R7
    Y représentant O
    avantageusement
    R4 est choisi entre -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 ou -C(Y)-CH2-CH2R7, Y représentant O
    en particulier
    R4 est choisi entre -C(Y)R7 ou -C(Y)-CH2R7,
    Y représentant O.
  28. 4-aminocyclohexanols substitués suivant la revendication 27, caractérisés en ce que
    R7 est choisi entre un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    avantageusement
    R7 est choisi entre un reste cyclobutyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, anthracényle, indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, fluorényle, fluoranthényle, benzothiazolyle, benzotriazolyle ou benzo[1,2,5]thiazolyle ou 1,2-dihydroacénaphtényle, pyridinyle, furannyle, benzofurannyle, pyrazolinonyle, oxopyrazolinonyle, dioxolannyle, adamantyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle ou quinazolinyle, chacun non substitué ou substitué une
    ou plusieurs fois ;
    en particulier
    R7 est choisi entre un reste cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, anthracényle, indolyle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiophényle, indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle, acénaphtyle, carbazolyle, phényle, thiophényle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle ou pyrimidyle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
  29. 4-aminocyclohexanols substitués suivant l'une des revendications 1 à 28, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe suivant :
    . 4-diméthylamino-1-(1-méthyl-1H-indole-2-yl)-4-phénylcyclohexanol
    . 1-benzo[b]thiophène-2-yl-4-diméthylamino-4-phénylcyclohexanol
    . 1-benzo[b]thiophène-3-yl-4-diméthylamino-4-phénylcyclohexanol
    . 1-(1-benzènesulfonyl-1H-indole-2-yl)-4-diméthylamino-4-phénylcyclohexanol
    . 1-benzofuranne-2-yl-4-diméthylamino-4-phénylcyclohexanol
    . 1-benzothiazole-2-yl-4-diméthylamino-4-phénylcyclohexanol
    le cas échéant sous forme de leurs racémates, de leurs stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, ou sous forme de mélanges des stéréoisomères, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme représentée ou sous forme de leurs acides ou de leurs bases ou sous forme de leurs sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables, ou sous forme de leurs produits de solvatation, en particulier des hydrates.
  30. Médicament contenant au moins un 4-aminocyclohexanol substitué suivant l'une des revendications 1 à 29, éventuellement sous forme de son racémate, des stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, ou sous forme de mélanges des stéréoisomères, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme représentée ou sous forme des acides ou des bases ou sous forme des sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables, ou sous forme des produits de solvatation, en particulier des hydrates ; ainsi que le cas échéant des additifs et/ou des substances auxiliaires convenables et/ou le cas échéant d'autres substances actives.
  31. Médicament suivant la revendication 30,
    caractérisé en ce qu'il contient encore, à côté d'au moins un 4-aminocyclohexanol substitué, un opiacé, avantageusement un opiacé très actif, en particulier la morphine, ou un anesthésique, avantageusement l'hexobarbital ou l'halothane.
  32. Utilisation d'un 4-aminocyclohexanol substitué suivant l'une des revendications 1 à 29, éventuellement sous forme de son racémate, des stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, ou sous forme de mélanges des stéréoisomères, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme représentée ou sous forme des acides ou des bases ou sous forme des sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables, ou sous forme des produits de solvatation, en particulier des hydrates ; pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur, en particulier d'une douleur aiguë, viscérale, neuropathique ou chronique, de la migraine ou de troubles locomoteurs ; comme anti-convulsif
    ou comme myorelaxant.
  33. Utilisation d'un 4-aminocyclohexanol substitué de formule générale I,
    Figure imgb0024
     dans laquelle
    R1 et R2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, entre H ; un reste alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, chacun saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un reste aryle ou hétéroaryle, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un reste aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; R1 et R2 ne pouvant pas représenter tous deux H,
    ou bien les restes R1 et R2 forment ensemble un noyau et représentent CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 ou (CH2)3-6,
    R5 étant choisi entre H ; un reste alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, chacun saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un reste aryle ou hétéroaryle, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou bien un reste aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    R3 est choisi entre un reste aryle ou un reste hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    R4 est choisi entre un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C (Y) -CH2-CH2R7 ou -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; ou -R8-L-R9 ,
    Y représentant O, S ou H2,
    R6 étant choisi entre H, un reste alkyle en C1 à C7, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un groupe C(O)O-(alkyle en C1 à C6), saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    et R7 étant choisi entre H ; un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    R8 étant choisi entre un reste aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    L étant choisi entre
    -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- ou -S(O)2-
    R9 étant choisi entre
    un reste aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    "aryle ou hétéroaryle substitué une ou plusieurs fois" désignant un reste "aryle ou hétéroaryle substitué une ou plusieurs fois avec R82, OR82, un halogène, un groupe CF3, CN, NO2, NR83R84, alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C6, cycloalkoxy en C3 à C8, cycloalkyle en C3 à C8 ou alkylène en C2 à C6",
    R82 représentant H, un reste alkyle en C1 à C10, aryle, hétéroaryle ou un reste aryle ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3 saturé ou non saturé ou d'un groupe alkylène en C1 à C3, ces restes aryle et hétéroaryle ne pouvant pas être substitués eux-mêmes avec des restes aryle ou hétéroaryle ;
    R83 et R84, identiques ou différents, représentent H, un reste alkyle en C1 à C10, aryle, hétéroaryle ou un reste aryle ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, saturé ou non saturé,
    ou d'un groupe alkylène en C1 à C3, ces restes aryle et hétéroaryle ne pouvant pas eux-mêmes être substitués avec des restes aryle ou hétéroaryle, ou bien les restes R83 et R84 représentent ensemble un groupe CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 ou (-CH2)3-6, et le reste R85 représente H, un reste alkyle en C1 à C10, aryle ou hétéroaryle ou un reste aryle ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, saturé ou non saturé, ou d'un groupe alkylène en C1 à C3, ces restes aryle et hétéroaryle ne pouvant pas être substitués eux-mêmes avec des restes aryle ou hétéroaryle ; "cycloalkyle substitué une ou plusieurs fois" désigne "un reste cycloalkyle substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, O(alkyle en C1 à C3) ou alkyle en C1 à C3" ;
    et
    "alkyle substitué une ou plusieurs fois" désigne "un groupe alkyle substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, NH2, SH ou OH",
    éventuellement sous forme de son racémate, des stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, ou sous forme de mélanges des stéréoisomères, en particulier des énantiomères ou des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme représentée ou sous forme des acides ou des bases ou sous forme des sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables, ou sous forme des produits de solvatation, en particulier des hydrates ; pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'états d'angoisse, du stress et de syndromes liés à un stress, de dépressions, de l'épilepsie, de la maladie d'Alzheimer, de la démence sénile, de dysfonctionnements cognitifs généraux, de difficultés d'apprentissage et de mémoire (agent nootrope), de phénomènes de privation, d'abus et/ou de dépendance à l'égard de l'alcool et/ou des drogues et/ou des médicaments, de dysfonctionnements sexuels, de maladies cardiovasculaires, de l'hypotension, de l'hypertension, des acouphènes, du prurit, de la surdité, de l'insuffisance de motilité intestinale, de troubles de l'absorption de nourriture, de l'anorexie, de l'obésité, de la diarrhée, de la cachexie, de l'incontinence d'urine et comme anti-tussif
    ou anesthésique ou de la co-administration lors d'un traitement avec un analgésique opiacé ou avec un anesthésique, en vue de la diurèse ou de l'anti-natriurèse et/ou en vue de l'anxiolyse.
  34. Procédé de production d'un 4-aminocyclohexanol substitué suivant l'une des revendications 1 à 29, comprenant les étapes suivantes :
    a. une cyclohexane-1,4-dione protégée avec les groupes S1 et S2, répondant à la formule II, est amenée à réagir en présence d'un composé de formule HNR01R02 avec un cyanure, avantageusement le cyanure de potassium, pour former un dérivé de 1-amino-4-oxo-cyclohexanecarbonitrile N-substitué protégé répondant à la formule III :
    Figure imgb0025
     on conduit ensuite éventuellement dans un ordre quelconque et le cas échéant de façon répétée une acylation, une alkylation ou une sulfonation et/ou dans le cas de composés pour lesquels R01 et/ou R02 et/ou R06 représentent un atome d'hydrogène protégé avec un groupe protecteur, on élimine au moins une fois un groupe protecteur et on conduit éventuellement une acylation, une alkylation ou une sulfonation et/ou dans le cas de composés pour lesquels R01 et/ou R02 et/ou R06 représentent l'hydrogène, on introduit au moins une fois un groupe protecteur et on conduit éventuellement une acylation, une alkylation ou une sulfonation,
    b. l'aminonitrile répondant à la formule III est amenée à réagir avec des réactifs organométalliques, avantageusement des réactifs de Grignard ou des réactifs organiques de lithium, de formule métal-R3, de manière à produire un composé répondant à la formule IVa :
    Figure imgb0026
     on conduit ensuite éventuellement dans un ordre quelconque et le cas échéant de façon répétée une acylation, une alkylation ou une sulfonation et/ou dans le cas de composés pour lesquels R01 et/ou R02 et/ou R06 représentent un atome d'hydrogène protégé avec un groupe protecteur, on élimine au moins une fois un groupe protecteur et on conduit éventuellement une acylation, une alkylation ou une sulfonation et/ou dans le cas de composés pour lesquels R01 et/ou R02 et/ou R06 représentent l'hydrogène, on introduit au moins une fois un groupe protecteur et on conduit éventuellement une acylation, une alkylation ou une sulfonation,
    c. les groupes protecteurs S1 et S2 portés par le composé de formule IVa selon la formule III sont éliminés, de manière à produire un dérivé de 4-aminocyclohexanone 4-substitué répondant à la formule IV :
    Figure imgb0027
     on conduit ensuite éventuellement dans un ordre quelconque et le cas échéant de façon répétée une acylation, une alkylation ou une sulfonation et/ou dans le cas de composés pour lesquels R01 et/ou R02 et/ou R06 représentent un atome d'hydrogène protégé avec un groupe protecteur, on élimine au moins une fois un groupe protecteur et on conduit éventuellement une acylation, une alkylation ou une sulfonation et/ou dans le cas de composés pour lesquels R01 et/ou R02 et/ou R06 représentent l'hydrogène, on introduit au moins une fois un groupe protecteur et on conduit éventuellement une acylation, une alkylation ou une sulfonation,
    d. le dérivé de 4-aminocyclohexanone 4-substitué répondant à la formule IV est amené à réagir avec des réactifs organométalliques, avantageusement des réactifs de Grignard ou des réactifs organiques de lithium, de formule métal-R04, afin de produire un composé répondant à la formule V :
    Figure imgb0028
     on conduit ensuite éventuellement dans un ordre quelconque et le cas échéant de façon répétée une acylation, une alkylation ou une sulfonation et/ou dans le cas de composés pour lesquels R01 et/ou R02 et/ou R04 et/ou R05 et/ou R06 représentent un atome d'hydrogène protégé avec un groupe protecteur, on élimine au moins une fois un groupe protecteur et on conduit éventuellement une acylation, une alkylation
    ou une sulfonation et/ou dans le cas de composés pour lesquels R01 et/ou R02 et/ou R04 et/ou R05 et/ou R06 représentent l'hydrogène, on introduit au moins une fois un groupe protecteur et on conduit éventuellement une acylation, une alkylation ou une sulfonation, jusqu'à ce qu'un composé de formule I ait été produit, R1, R2, R3 et R4 ayant la définition indiquée dans la revendication 1, et
    R01 et R02 sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre H ; H pourvu d'un groupe protecteur ; un reste alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, chacun saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un reste aryle ou hétéroaryle, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un reste aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    ou bien les restes R01 et R02 forment ensemble un noyau et représentent CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2
    ou (CH2)3-6,
    R05 étant choisi entre H ; H pourvu d'un groupe protecteur, un reste alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, chacun saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un reste aryle
    ou hétéroaryle, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou bien un reste aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkylène en C1 à C3, chacun substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    R04 est choisi entre H, H pourvu d'un groupe protecteur ; un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-, CH2R7, -C (Y) -CH2-CH2R7 ou -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; ou -R8-L-R9 ,
    Y représentant O, S ou H2,
    R6 étant choisi entre H, un reste alkyle en C1 à C7, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; et
    R7 étant choisi entre H ; un reste cycloalkyle en C3 à C8, aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    R8 étant choisi entre un reste aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois,
    L étant choisi entre
    -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- ou -S(O)2-
    R9 étant choisi entre
    un reste aryle ou hétéroaryle, chacun non substitué ou substitué une ou plusieurs fois, et S1 et S2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes protecteurs ou représentent ensemble un groupe protecteur, avantageusement un groupe monoacétal.
  35. Procédé de production d'un 4-aminocyclohexanol substitué suivant la revendication 34, caractérisé en ce que les groupes protecteurs au niveau de H pour R01, R02, R04 et/ou R05 sont choisis entre des groupes alkyle, le groupe benzyle ou des groupes carbamate, par exemple FMOC, Z ou Boc.
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