PL208676B1

PL208676B1 - Podstawione 4-aminocykloheksanole, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i środek leczniczy

Info

Publication number: PL208676B1
Application number: PL368050A
Authority: PL
Inventors: Bernd Sundermann; Hagen-Heinrich Hennies; Werner Englberger; Stephan Wnendt
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2002-07-15
Publication date: 2011-05-31
Also published as: WO2003008370A1; ES2329017T3; JP4208139B2; CA2453901C; JP2004534858A; PE20030325A1; AR036172A1; HUP0401082A2; PT1406858E; CY1109361T1; HU228911B1; DE50213651D1; HUP0401082A3; SI1406858T1; US7183436B2; DK1406858T3; EP1406858B1; AU2002321215B2; DE10135636A1; PL368050A1

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione 4-aminocykloheksanole, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierający te związki i zastosowanie podstawionych 4-aminocykloheksanoli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia różnych wskazań, zwłaszcza do zwalczania bólu.

Heptadekapeptyd nocyceptyna jest endogennym ligandem receptora ORL1 (Opioid-Receptor-Like * receptor typu opioidowego) (Meunier i współpracownicy. Nature 377, 1995, str.532-535), który należy do rodziny receptorów opioidowych i występuje w wielu rejonach mózgu i rdzenia kręgowego (Mollereau i współpracownicy, FEBS Letters, 341, 1994, strony 33-38, Darland i współpracownicy. Trends in Neurosciences, 21, 1998, strony 215-221). Peptyd ten odznacza się wysokim powinowactwem, o wartości-Kd zbliżonej do 56 pM (Ardati i współpracownicy. Mol. Pharmacol. 51, strony 816-824) i wysoką selektywnością wobec receptora ORL1. Receptor ORL1 jest homologiczny wobec receptorów opioidowych μ, κ i δ, a sekwencja aminokwasów peptydu nocyceptyny wykazuje silne podobieństwo do znanych peptydów opioidowych. Wywoływana nocyceptyna aktywność receptora prowadzi poprzez sprzęganie z białkami Gj/o do hamowania cyklazy adenylanowej (Meunier i współpracownicy. Nature 377, 1995, strony 532-535). Również na płaszczyźnie komórkowej występują funkcjonalne podobieństwa receptorów opioidowych μ, κ i δ do receptora ORL1 w odniesieniu do aktywowania kanału potasowego (Matthes i współpracownicy, Mol. Pharmacol. 50, 1996, strony 447-450; Vaughan i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 117, 1996, str.1609-1611) i hamowania wapniowych kanałów typu L, N i P/Q (Conner i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 118, 1996, strony 205-207; Knoflach i współpracownicy, J. Neuroscience 16, 1996, strony 6657-6664).

Peptyd nocyceptynowy po podaniu do komory mózgowej wykazuje w różnych modelach na zwierzętach działanie pronocyceptywne i hiperalgetyczne (Reinscheid i współpracownicy. Science 270, 1995, strony 792-794; Hara i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str. 401-408). Wyniki te można wyjaśniać jako hamowanie analgezji wywołanej stresem (Mogil i współpracownicy, Neurosci. Letters 214, 1996, strony 131-134; oraz Neuroscience 75, 1996, str. 333-337). W związku z tym można było też stwierdzić anksjolityczne działanie nocyceptyny (Jenck i współpracownicy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Z drugiej strony w różnych modelach na zwierzętach, zwłaszcza po aplikowaniu dokanałowym, można też wykazywać antynocyceptywne działanie nocyceptyny. Nocyceptyna hamuje działanie stymulowanych kainianem lub glutaminianem neuronów zwojowych korzeni grzbietowych (Shu i współpracownicy. Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) albo stymulowanych glutaminianem neuronów rdzenia kręgowego (Faber i współpracownicy, Br. J. Pharmacol., 119, 1996, strony 189-190); wykazuje działanie antynocyceptywne w teście śmignięcia ogonem u myszy (King i współpracownicy, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), w modelu odruchu zginania u szczura (Xu i współpracownicy, NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) i w teście formalinowym u szczura (Yamamoto i współpracownicy, Neuroscience, 81, 1997, strony 249-254). W modelach bólów neuropatycznych można było również wykazać działanie antynocyceptywne nocyceptyny (Yamamoto i Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), co jest szczególnie interesujące, ponieważ działanie nocyceptyny zwiększa się po aksotomii nerwów rdzeniowych. Kontrastuje to z klasycznymi opioidami, których działanie w takich warunkach obniża się (Abdulla i Smith, J.Neurosci., 18, 1998, strony 9685-9694).

Receptor ORL1 poza tym uczestniczy jeszcze w regulowaniu dalszych procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Wymienia się tu między innymi zdolność uczenia się i kształcenia zapamiętywania (Sandin i współpracownicy, Eur. J. Neurosci., 9, 1997, strony 194-197; Manabe i współpracownicy. Nature, 394, 1997, strony 577-581), zdolność słyszenia (Nishi i współpracownicy, EMBO J., 16, 1997, strony 1858-1864), przyjmowanie pożywienia (Pomonis i współpracownicy, NeuroReport, 8, 1996, strony 369-371), regulowanie ciśnienia krwi (Gumusel i współpracownicy, Life Sci.,60, 1997, strony 141-145; Campion i Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, strony 309-312), padaczkę (Gutierrez i współpracownicy, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, tom 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) i diurezę (Kapista i współpracownicy, Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). W artykule przeglądowym Calo i współpracownicy (Br. J. Pharmacol.,129, 2000, 1261-1283) podaje się przegląd wskazań lub procesów biologicznych, w których receptor ORL1 odgrywa rolę albo z wysokim prawdopodobieństwem taką rolę może odgrywać. Wspomina się m.in. analgezję, stymulowanie i regulowanie przyjmowania pożywienia, wpływ na substancje μ-agonistyczne, jak morfina, leczenie objawów abstynencji, zmniejszanie potencjału uzależnienia od morfin, anksjolizę, modulowanie aktywności ruchowej, zaburzenia pamięci, padaczkę, modulowanie wydzielania neuroprzekaźników,

PL 208 676 B1 zwłaszcza glutaminianu, serotoniny i dopaminy, i z tym związane schorzenia neurozwyrodnieniowe, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wywoływanie erekcji, diurezę, działanie przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem, gospodarkę elektrolitową, tętnicze ciśnienie krwi, choroby związane z gromadzeniem wody, zaburzenia czynności jelit (biegunka), działanie rozluźniające na drogi oddechowe, odruch oddawania moczu (nietrzymanie moczu). Ponadto omawia się zastosowanie substancji agonistycznych i antagonistycznych jako środków znoszących łaknienie, środków przeciwbólowych (również we współpodawaniu z opioidami) albo środków nootropowych a także jako środków przeciwkaszlowych.

Odpowiednio różnorodne są możliwości stosowania związków, które wiążą się z receptorem ORL1 i aktywują go albo hamują.

Zadaniem niniejszego wynalazku było postawienie do dyspozycji substancji czynnych, działających na układ nocyceptyna/receptor ORL1 i tym samym nadających się jako środki lecznicze, zwłaszcza do leczenia różnych chorób, według stanu techniki związanych z tym układem, bądź do zastosowania w tamże wspomnianych wskazaniach.

Przedmiotem wynalazku zatem są niżej jako zbiór A substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,

w którym 12

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba i R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R³ jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹, z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,

-S- lub -S(O)2-,

PL 208 676 B1 i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 1) jeśli R³ stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R⁴ stanowi fenyl albo -CHR⁶R⁷, -CHR6-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ z Y = H2,

R⁶ stanowi H, C1-5-alkil, nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony i/lub

R⁷ stanowi H, C3-8-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony, to nie oba R¹ i R² są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R³ stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R⁴ stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R¹ i R² razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, • w związku z alkilem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie co najmniej jednego z rodników wodorowych przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, • w związku z cykloalkilem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie co najmniej jednego z rodników wodorowych przez F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OC1-3-alkil lub C1-3-alkil (każdorazowo jedno- lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony), przy czym • w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie przez R⁸², OR⁸², chlorowiec, grupę CF3, grupę CN, grupę NO2, grupę NR⁸³R⁸⁴, grupę C1-6-alkilu (nasyconego), grupę C1-6-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, grupę C3-8-cykloalkilu lub grupę C2-6-alkilenu, przy czym rodnik R⁸² stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, przy czym rodniki R⁸³ i R⁸⁴, jednakowe lub różne, stanowią H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowią rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R⁸³ i R⁸⁴ razem tworzą grupę o wzorze CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁸⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R⁸⁵ stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, a heteroaryl wybrany jest ze zbioru obejmującego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, benzotiazol i indol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci 9 albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Wszystkie te, zgodne z wynalazkiem związki bądź zbiory związków wykazują znakomite wiązanie się na receptorze-ORL1.

Związki, które wykazują pewne odległe pokrewieństwo strukturalne z tu zaproponowanymi związkami, są znane z następujących opisów:

DE-OS-28 39 891 bądź z równoległego opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4, 366, 172 (Lednicer i współpracownicy). W nim te wspomniane związki opisuje się jako czynne przeciwbólowe, bez odnoszenia się do receptora-ORL1.

Równoległe artykuły:

- D. Lednicer i P.F. von Voightlander, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,

- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 0 1980, 23, 424, i

- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 404,

- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,

- P.F. von Voightlander, D. Lednicer, R.A. Lewis i D.D. Gay, „Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists, Proc. Int. Narc. Res. Club Conf. (1980), Meeting Date 1979, Way E.Long (Ed), Publisher: Pergamon, Elmsford, N.Y.International, Pergamon, 1980, 17-21,

Kamenka i współpracownicy, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR; 19;3; 1984;255-260 i

Rao M.N.A. i Rao S.C. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252-257.

PL 208 676 B1

Do zakresu odległego pokrewieństwa zastrzeganych związków należy też klasa związków z opisu US-PS nr 5,304,479 autorstwa Lin'a i współpracowników.

Pod określeniem soli należy rozumieć wszelką postać substancji czynnej według wynalazku, w której substancja ta przyjęła postać jonową bądź jest naładowana i sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) bądź znajduje się w roztworze. Jako sole należy też rozumieć związki kompleksowe substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe, które są zespolone przez jonowe oddziaływania wzajemne. W szczególności jako sole (i jest to korzystna postać wykonania tego wynalazku) należy rozumieć fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z kationami lub zasadami i fizjologicznie dopuszczalne sole z anionami lub kwasami a także sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem lub z fizjologicznie dopuszczalnym kationem.

Pod określeniem dopuszczalna fizjologicznie należy rozumieć to, że substancja, zwłaszcza sól jako taka, jest tolerowana przez ludzi i ssaki, a więc przykładowo nie działa niefizjologicznie (np. trująco).

Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnej soli z anionami lub kwasami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie, przykładowo na atomie azotu, protonowanego - jako kationu z co najmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W szczególności jako sól w myś l tego wynalazku rozumie się sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, mianowicie sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, fizjologicznie dopuszczalnymi - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów są sole: kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, szczawiowego, bursztynowego, jabłko wego, winowego, migdałowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1 ż/-benzo[d]izotiazol-3-onu (kwasu sacharyny), kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystną jest sól chlorowodorkowa.

Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem w myśl tego wynalazku rozumie się sole danej substancj czynnej z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych kwasów są: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1ż⁶-benzo[d]izotiazol-3-on (kwas sacharyny), kwasu monometylosebacynowy, 5-oksoprolina, kwas heksano-1-sulfonowy, nikotynowy, 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowy, 2,4,6-trimetylobenzoesowy, kwas α-liponowy, acetyloglicyna, kwas acetylosalicylowy, hipurowy i/lub asparaginowy.

Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnych soli z kationami lub zasadami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie (odprotonowanego) kwasu - jako anionu z co najmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4⁺, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-) sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.

Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kationem rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego z danych związków jako anionu z co najmniej jednym kationem nieorganicznym, który jest fizjologicznie dopuszczalny, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie ko rzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4⁺, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór B substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I

PL 208 676 B1

CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R⁷, -CHR6-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹, z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ₈ z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, z R⁹ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R³ stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R⁴ stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R¹ i R² razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór C substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I

w którym

PL 208 676 B1

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H,

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹, z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ₈ z R⁸ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 1) jeśli R³ stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R⁴ stanowi fenyl albo -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ z Y = H2,

R⁷ stanowi H, C3-8-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony, to nie oba R¹ i R² są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór D substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,

w którym

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielo8

PL 208 676 B1 krotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R³ jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ₈ z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R³ stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R⁴ stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R¹ i R² razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór E substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,

w którym

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R³ jest wybrany spośród arylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

PL 208 676 B1

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷,

-CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 1) jeś li R³ stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R⁴ stanowi fenyl albo -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ z Y = H2,

R⁷ stanowi H, C1-5-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony, to nie oba R¹ i R² są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór F substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,

w którym rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

-CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷; -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷- albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

PL 208 676 B1 i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór G substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,

w którym

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu ka żdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór H substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I

PL 208 676 B1

w którym

R i R niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷;- albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = H2, z R⁶ wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,

-S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór J substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I

w którym 12

R i R i niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrot12

PL 208 676 B1 nie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷ lub -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷; z R⁶ wybranym spośród C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór K substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,

w którym

R i R niezależ nie od siebie są wybrane spoś ród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każ dorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; z Y = O lub S, i z R⁷ wybranym spoś ród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub

PL 208 676 B1 diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Odnośnie zbiorów A, D, E, H, J lub K substancji jest przy tym korzystne, gdy

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H;

C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym R¹ i R² nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.

Odnośnie zbiorów C lub G substancji jest przy tym korzystne, gdy

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, korzystnie R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, zwłaszcza

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu.

Odnośnie zbiorów B lub F substancji jest przy tym korzystne, gdy

R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie

R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza

R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.

Odnośnie zbiorów A, B, C, H, J lub K substancji jest przy tym korzystne, gdy

R³ jest wybrany spośród fenylu, naftylu, antracenylu, tiofenylu, benzotiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

korzystnie

R³ jest wybrany spośród fenylu, tiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

zwłaszcza

R³ jest wybrany spośród fenylu, pirydylu, furylu lub tiofenylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.

Odnośnie zbiorów D lub G substancji jest przy tym korzystne, gdy

R³ jest wybrany spośród tiofenylu, benzotiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

korzystnie

R³ jest wybrany spośród tiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

PL 208 676 B1 zwłaszcza

R³ jest wybrany spośród pirydylu, furylu lub tiofenylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.

Odnośnie zbiorów E lub F substancji jest przy tym korzystne, gdy

R³ jest wybrany spośród fenylu, naftylu, antracenylu; korzystnie

R³ jest wybrany spośród fenylu lub naftylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

zwłaszcza

R³ jest wybrany spośród fenylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.

Odnośnie zbiorów A-G substancji jest przy tym korzystne, gdy

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R⁸-L-R⁹, korzystnie

R⁴ jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R⁸-L-R⁹, zwłaszcza

R⁴ jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiazolilu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R⁸-L-R⁹.

Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wtedy również korzystne, gdy

R⁸ jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,

L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i/lub R⁹ jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie

R⁸ jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,

L jest wybrany spoś ród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-, i/lub R⁹ jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza

R⁸ jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,

L jest wybrany spoś ród -S(O)2- a

R⁹ jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.

Odnośnie zbiorów A-G substancji jest przy tym korzystne, gdy R⁴ jest wybrany spośród

-CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ z Y = O, S lub H2,

PL 208 676 B1 korzystnie

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2R⁷, z Y = O lub S, zwłaszcza

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -C(Y)R⁷ lub -C(Y)-CH2R7 z Y = O.

Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wtedy również korzystne, gdy

R⁶ jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

korzystnie spośród

H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

zwłaszcza spośród

H, CH3 i C2H5.

Także odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wówczas korzystne, gdy

R⁷ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

korzystnie

R⁷ jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

zwłaszcza

R⁷ jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.

Odnośnie zbioru H substancji jest korzystną postacią wykonania, gdy

R⁴ jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród grupy -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹, z Y = H2, korzystnie

R⁴ jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2R⁷, z Y = H2, zwłaszcza

R⁴ jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, benzotiazolilu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -C(Y)R⁷ lub -C(Y)-CH2R⁷ z Y = H2.

Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wtedy również korzystne, gdy

R⁶ jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

korzystnie spośród

zwłaszcza spośród

H, CH3 i C2H5

PL 208 676 B1 i/lub

R⁷ jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

korzystnie

R⁷ jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

zwłaszcza

R⁷ jest wybrany spośród tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.

R⁸ jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-, i/lub R⁹ jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza

R⁸ jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,

L jest wybrany spośród -S(O)2- a

R⁹ jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.

Ponadto jest odnośnie poprzedzającej postaci wykonania również korzystne wtedy, gdy

L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-,

PL 208 676 B1 i/lub R⁹ jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza

R⁸ jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,

L jest wybrany spoś ród -S(O)2- a

R⁹ jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.

Odnośnie zbioru J substancji jest korzystną postacią wykonania, gdy

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷ lub -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, korzystnie

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷ lub -CHR⁶-CH₂R⁷, zwłaszcza

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷.

Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wtedy również korzystne, gdy

R⁶ jest wybrany spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

korzystnie spośród C(O)O-C1-3-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

zwłaszcza spośród C(O)O-CH3 i C(O)O-C2H5 i/lub

korzystnie

R⁷ jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

zwłaszcza

Odnośnie zbioru K substancji jest korzystną postaci wykonania, gdy

R⁴ jest wybrany spośród -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷, z Y = O, korzystnie

R⁴ jest wybrany spośród -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2R⁷, z Y = O, zwłaszcza

R⁴ jest wybrany spośród -C(Y)R⁷ lub -C(Y)-CH2R⁷ z Y = O.

Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest korzystne również wtedy, gdy

korzystnie

zwłaszcza

R⁷ jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaf18

PL 208 676 B1 tylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.

W korzystnej postaci wykonania wszystkich poprzednio wyszczególnionych zbiorów substancji są zgodne z wynalazkiem, podstawione 4-aminocykloheksanole, wybrane z następującego zbioru:

• 4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-(1-benzenosulfonylo-1H-indol-2-ilo)-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzofuran-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzotiazol-2-ilo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Substancje według wynalazku są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się one jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem środek leczniczy, zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, określony wyżej, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze i/lub ewentualnie zawierający dalsze substancje czynne.

Środki lecznicze według wynalazku obok co najmniej jednego zgodnego z wynalazkiem, podstawionego 4-aminocykloheksanolu ewentualnie zawierają odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, i tak zawierają nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące i mogą jako ciekłe postacie leków być aplikowane w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, a jako stałe postacie leków być aplikowane w postaci granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itd. oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na skórę, na błony śluzowe lub do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem, podstawione 4-aminocykloheksanole w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wynalazkiem, podstawione 4-aminocykloheksanole uwalniać się z opóźnieniem. Zasadniczo do środków leczniczych według wynalazku można dodawać inne, specjaliście znane, dalsze substancje czynne.

Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,005-1000 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg, co najmniej jednego, zgodnego z wynalazkiem, podstawionego 4-aminocykloheksanolu.

Dla wszystkich poprzednich postaci środka leczniczego według wynalazku jest szczególnie korzystne, gdy ten środek leczniczy obok co najmniej jednego podstawionego 4-aminocykloheksanolu zawiera jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, lub środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.

W korzystnej postaci tego środka leczniczego zawarty podstawiony 4-aminocykloheksanol występuje jako czysty diastereoizomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomolowa lub równomolowa mieszanina diastereoizomerów i/lub enancjomerów.

Jak podano we wstępie omówienia stanu techniki, receptor-ORL1 zidentyfikowano zwłaszcza w przebiegu w przypadków bólowych. Odpowiednio do tego można zgodne z wynalazkiem, podstawione 4-aminocykloheksanole stosować do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, neuropatycznego lub bólu przewlekłego.

PL 208 676 B1

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie zgodnego z wynalazkiem, podstawionego 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwł aszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego neuropatycznego lub przewlekłego.

Jak już omówiono we wstępie, receptor-ORL1 obok funkcji w przebiegu przypadków bólowych odgrywa rolę, jeszcze w mnóstwie innych procesów fizjologicznych, zwłaszcza o medycznie istotnym znaczeniu.

Stąd też dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pod stawionego 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I,

w którym

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R7,

-CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,

-S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, przy czym • w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie przez R⁸², OR⁸², chlorowiec, grupę CF3, grupę CN, grupę NO2, grupę NR⁸³R⁸⁴, grupę C1-6-alkilu (nasyconego), grupę C1-6-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, grupę C3-8-cykloalkilu lub grupę C2-6-alkilenu, przy czym rodnik R⁸² stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil,

PL 208 676 B1 nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, przy czym rodniki R⁸³ i R⁸⁴, jednakowe lub różne, stanowią H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowią rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R⁸³ i R⁸⁴ razem tworzą grupę o wzorze CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁸⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R⁸⁵ stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, a heteroaryl wybrany jest ze zbioru obejmują cego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, benzotiazol i indol, ewentualnie w postaci jego racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci kwasów lub zasad lub w postaci soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako ś rodka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka przeciwkaszlowego lub środka znieczulającego, bądź do współpodawania w przypadku leczenia opioidowym środkiem przeciwbólowym lub środkiem znieczulającym, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.

Przy tym w jednym z poprzednich zastosowań może być korzystne, gdy stosowany, podstawiony 4-aminocykloheksanol występuje jako czysty diastereoizomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomolowa lub równomolowa mieszanina tych diastereoizomerów i/lub enancjomerów i/lub obok tego podstawionego 4-aminocykloheksanolu stosuje się jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, albo środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest, zwłaszcza w jednym z poprzednich wskazań, sposób leczenia ssaka nie będącego człowiekiem lub ludzi, który albo którzy wymagają zwalczania bólów, zwłaszcza bólów przewlekłych, drogą aplikowania terapeutycznie skutecznej dawki podstawionego 4-aminocykloheksanolu według wynalazku albo środka leczniczego według wynalazku.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zgodnych z wynalazkiem, podstawionych 4-aminocykloheksanoli, taki jakiprzytoczono niżej w opisie i w przykładach.

W szczególności odpowiedni jest przy tym sposób obejmujący niżej podane etapy:

a. zabezpieczony grupami i cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze

HNR⁰¹R⁰² poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;

ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² i/lub R⁰⁶ = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² i/lub R⁰⁶ = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,

PL 208 676 B1

b. aminonitryl o wzorze III wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R³, tak więc powstaje związek o wzorze IVa;

c. od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S¹ i S², tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV;

d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R³, tak wię c powstaje zwią zek o wzorze V;

PL 208 676 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² i/lub R⁰⁴ i/lub R⁰⁵ i/lub R⁰⁶ = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² i/lub R⁰⁴ i/lub R⁰⁵ i/lub R⁰⁶ = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się, aż powstanie związek o wzorze I, przy czym R¹, R², R⁴ i R⁵ mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a

R⁰¹ i R⁰² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

albo rodniki R⁰¹ i R⁰² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁰⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6;

z R⁰⁵ wybranym spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁰⁴ jest wybrany spośród H, H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranego spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-, z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, a i niezależnie od siebie są wybrane spośród grup zabezpieczających albo razem oznaczają grupę zabezpieczającą, korzystnie monoacetalową.

W przypadku poprzedniego sposobu szczególnie korzystne jest, gdy grupy zabezpieczające atom H przy R⁰¹, R⁰², R⁰⁴ i/lub R⁰⁵ są wybrane spośród alkilu, benzylu lub karbaminianów, przykładowo spośród 9-fluorenylometoksykarbonylu (FMOC), benzyloksykabronylu (Z) lub tert-butyloksykarbonylu (Boc).

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, jednak nie ograniczając go do tych przykładów.

P r z y k ł a d y

Podane niżej przykłady ukazują związki według wynalazku oraz ich wytwarzanie i przeprowadzone z nimi badania aktywności.

Ogólnie przy tym obowiązują następujące dane:

Stosowane chemikalia i rozpuszczalniki nabyto komercyjnie u tradycyjnych oferentów (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI itd.) lub zsyntetyzowano.

Badanie analityczne następowało drogą spektroskopii-NMR w połączeniu z innymi sposobami analitycznymi, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa, spektrometria masowa lub HPLC (ciśnieniowa chromatografiia cieczowa).

P r z y k ł a d 1. Ogólna możliwość wytwarzania związków według wynalazku

Wytwarzanie tych związków następuje z wyjściowego, odpowiednio w postaci przykładowo monocaetalu zabezpieczonego cykloheksano-1,4-dionu o wzorze II. Drogą reakcji z cyjankiem potasowym w obecności drugorzędowej aminy otrzymuje się zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III.

PL 208 676 B1

Reakcja aminonitrylu o wzorze III z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, powoduje podstawienie funkcyjnej grupy nitrylowej, tak więc po następnym odszczepieniu grupy zabezpieczającej karbonyl otrzymuje się 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV.

Związki przejściowe typu IV można wreszcie na drodze addycji odczynników metaloorganicznych, korzystnie odczynników Grignarda lub litoorganicznych, przeprowadzać w zgodne z wynalazkiem pochodne 4-aminocykloheksanolu o wzorze I.

P r z y k ł a d 2. Pomiar wią zania-ORL1

4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I bada się w teście wiązania receptora za pomocą układu ³H-nocyceptyna/orfanina FQ przy użyciu błon rekombinantowych komórek CHO-ORL1. Ten układ testowy przeprowadza się według metody podanej przez Ardati'ego i współpracowników (Mol.

₃

Pharmacol. 51, 1997, strony 816-824). Stężenie układu ³H-nocyceptyna/orfanina FQ wynosi w tych próbach 0,5 nM. Testowanie wiązania prowadzi się za pomocą po 20 μς białka błon na 200 μl szarży w 50 mM Hepes, pH=7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie z receptorem-ORL1 określa się stosując każdorazowo 1 mg perełek WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) w ciągu jednogodzinnej inkubacji szarży w temperaturze pokojowej i następne prowadzenie pomiaru w liczniku scyntylacyjnym Trilux (Wallac, Finlandia). Powinowactwo podaje się jako wartość Kj.

Dla każdego z niżej podanych przykładów 4-12 określa się powinowactwo do receptora-ORL1 według podanych badań molekularnofarmakologicznych. Odpowiednie wartości-Ki zestawiono w niżej podanej tablicy 1.

PL 208 676 B1

T a b l i c a 1. Dane z próby wiązania-ORL1

Przykład		Ki (nM)
4		4,4
5		10
6		9,0
7		24
8		7,2
9		3,4
10		110
11		66
12		430

P r z y k ł a d 3. Badanie działania przeciwbólowego w teście smagnięcia ogonem u myszy

Czynność przeciwbólową związków według wynalazku bada się w teście zogniskowanego promieniowania (smagnięcia ogonem) u myszy według metody D'Amour'a i Smith'a (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Do tego celu stosuje się myszy-NMRI o wadze 20-24 g. Zwierzęta te każdorazowo umieszcza się pojedynczo w specjalnej klatce testowej i podstawę ogona poddaje się działaniu zogniskowanego promieniowania cieplnego lampy elektrycznej (smagnięcie ogonem-typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess). Natężenie światła dobiera się tak, aby czas od włączenia lampy do nagłego podkurczenia ogona (utajenie bólu) u nietraktowanych myszy wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem związku według wynalazku poddaje się zwierzęta w ciągu 5 minut dwukrotnym testom wstępnym i oblicza się wartość średnią tych pomiarów jako przedtestową wartość średnią. Mierzenie bólu przeprowadza się po upływie 20, 40 i 60 minut od podania dożylnego. Działanie przeciwbólowe określa się jako przyrost utajenia bólu (% MPE) według następującego wzoru:

[(T1-T0)/(t2-T0)] x 100.

Przy tym czas T0 oznacza czas utajenia przed aplikowaniem, czas T1 oznacza czas utajenia po aplikowaniu substancji, a czas T2 oznacza maksymalny czas trwania ekspozycji (12 sekund).

W celu określenia zależności od dawki dany związek według wynalazku aplikuje się w 3-5 logarytmicznie rosnących dawkach, które każdorazowo obejmują dawkę progową i maksymalną dawkę czynną, i za pomocą analizy regresyjnej określa się wartość-ED50. Obliczenie-ED50 następuje w maksimum aktywności w 20-tej minucie od dożylnego podania substancji.

Zbadane związki według wynalazku wykazały znakomite działanie przeciwbólowe. Wyniki zestawiono w niżej podanej tablicy.

Przykład	% MPE	ED50
nr	(dawkowanie w mg/kg dożylnie)	mg/kg dożylnie
4	100 (0,1)	0,009
5	35 (0,001) 79 (0,01)	0,01-0,001
6	43 (0,001) 96 (0,01)	0,001
7	100 (1)	0,19
9	100 (1)

P r z y k ł a d 4. 4-dimetyloamino-1-fenetylo-4-fenylocykloheksanol

200 g 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-onu umieszcza się, kolejno do całości dodaje się 1,68 l wodnego roztworu dimetyloaminy (40% objętościowych), 200 ml metanolu, 200 g cyjanku potasowego i 303 g chlorowodorku dimetyloaminy i miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 65 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną, białą zawiesinę ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 800 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty najpierw zatęża się i rozprowadza z 500 ml dichlorometanu, warstwę

PL 208 676 B1 organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia się w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 265 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej.

g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu rozpuszcza się w 300 ml tetrahydrofuranu cz.d.a, do całości w atmosferze azotu dodaje się 143 ml 2,0 molowego roztworu chlorku fenylomagnezowego w THF i w ciągu nocy miesza się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 100 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 250 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymaną, surową dimetylo-(8-fenylo-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo)aminę (34,5 g) bez dalszego oczyszczania miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin z mieszaniną 83 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 48 ml wody. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw przemywa się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie alkalizuje się dodatkiem 100 ml ługu sodowego (32% wagowe), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 18,8 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu.

ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w tetrahydrofuranie umieszcza się i do całości wkrapla się 3,83 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 15 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml octanu etylowego, ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany, surowy 4-dimetyloamino-1-fenetylo-4-fenylocykloheksanol (5,75 g) w postaci brunatnego oleju chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość:objętość = 1:1). Otrzymuje się 1,71 g 4-dimetyloamino-1-fenetylo-4-fenylocykloheksanolu w postaci żółtych kryształów, które po rozpuszczeniu w 6,8 ml 2-butanonu przeprowadza się drogą reakcji z 26 μl wody i 366 μl chlorotrimetylosilanu, mieszania w ciągu nocy z następnym sączeniem, w 838 mg odpowiadającego chlorowodorku.

P r z y k ł a d 5. 4-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylo-cykloheksanol

Umieszcza się 38 ml 1,0 molowego roztworu chlorku 4-chlorofenylomagnezowego w eterze etylowym i do całości wkrapla się 4,00 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu, rozpuszczonego w in 60 ml eteru etylowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 30 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę eterową kolejno przemywa się za pomocą 30 ml wody i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymaną, surową [8-(4-chlorofenylo)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo]dimetyloaminę (4,18 g) bez dalszego oczyszczania najpierw miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin z mieszaniną 10 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 6,0 ml wody, po czym w ciągu 3 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw przemywa się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie nastawia się odczyn zasadowy dodatkiem stężonego roztworu amoniaku (25% wagowych), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 500 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty eterowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 3,84 g 4-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloaminocykloheksanonu w postaci brunatnego oleju.

ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w tetrahydrofuranie umieszcza się i do całości wkrapla się 3,50 g 4-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczonego w 20 ml tetrahydrofuranu, i w ciągu nocy miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 25 ml roztworu chlorku aamonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (4,54 g) rozprowadza się w 50 ml eteru etylowego, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml kwasu solnego (5% wagowych) i połączone ekstrakty dwukrotnie przemywa się porcjami po 40 ml dichlorometanu. Ekstrakty dichlorometanowe

PL 208 676 B1 suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 1,77 g eines żółtej żywicy, którą chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość:objętość = 2:1). Otrzymane 417 mg 4-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu rozpuszcza się w 4,8 ml 2-butanonu i na drodze reakcji ze 162 μ! chlorotrimetylosilanu i 12 μ! wody, mieszania w ciągu nocy z następnym sączeniem, przemywaniem eterem etylowym i suszeniem pod próżnią przeprowadza się w 416 mg odpowiadającego chlorowodorku.

P r z y k ł a d 6. 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanol

26,6 g 4-bromojodobenzenu umieszcza się w 150 ml eteru etylowego cz.d.a. i do całości w temperaturze pokojowej wkrapla się 47 ml 2,0 molowego roztworu chlorku izopropylomagnezowego. Po upływie dalszej godziny do całości wkrapla się 18 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu, rozpuszczonego w 250 ml eteru etylowego, i miesza w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 20 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (21,8 g) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą eteru etylowego. Otrzymuje się 7,49 g 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu w postaci bezbarwnej cieczy.

7,48 g 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu rozpuszcza się w 30 ml eteru diizopropylowego i 10 ml eteru etylowego i miesza w ciągu 4 dni z 13 ml czteromolowego kwasu solnego. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną alkalizuje się dodatkiem ługu sodowego (32% wagowe), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymane 5,02 g 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczone w 22 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej do 18 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF i miesza w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 28 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (5,83 g) rozprowadza się w 50 ml eteru etylowego, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml kwasu solnego (5% wagowych) i te połączone ekstrakty dwukrotnie przemywa się porcjami po 40 ml dichlorometanu. Ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 3,66 g jasnobrunatnej żywicy, którą chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość:objętość = 2:1). Otrzymane 1,38 g 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu, rozpuszczone w 20 ml 2-butanonu, przeprowadza się drogą reakcji z 474 μ! chlorotrimetylosilanu i 34 μ! wody, mieszania w ciągu nocy z następnym sączeniem, przemywaniem eterem etylowym i suszeniem pod próżnią w 1,47 mg odpowiadającego chlorowodorku.

P r z y k ł a d 7. 4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-4-fenylocykloheksanol

Roztwór N-metyloindolu (400 mg, 3,05 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -5°C. Następnie tert-butylolit (3,65 mmola, 2,15 ml 1,7 molowego roztworu pentanowego) wkrapla się do całości tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła 0°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. W dołączeniu do tego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 4-dimetylo-amino-4-fenylocykloheksanonu (662 mg, 3,05 mmola) w bezwodnym THF (5 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C a następnie w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (20 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 7:3). Otrzymuje się 318 mg 4-dimetyloamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-ilo)-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 163-165°C.

P r z y k ł a d 8. 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol

Roztwór benzo[b]tiofenu (400 mg, 2,98 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -5°C. Następnie tert-butylolit (3,58 mmola, 2,11 ml 1,7 molowego rozPL 208 676 B1 tworu pentanowego) ostrożnie wkrapla się do całości tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła 0°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. W dołączeniu do tego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (648 mg, 2,98 mmola) w bezwodnym THF (5 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C a następnie w cią gu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (20 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 1:1). Otrzymuje się 345 mg 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 183-185°C.

P r z y k ł a d 9. 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol

Roztwór 3-bromo-1-benzo[b]tiofenu (1,00 g, 4,69 mmola) w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -78°C. Następnie do całości wkrapla się n-butylolit (5,63 mmola, 3,52 ml 15%-owego wagowo roztworu w heksanie) tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła -75°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C. W dołączeniu do tego w temperaturze -78°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (1,02 g, 4,69 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C a następnie w ciągu około 10 godzin rozmraża do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (30 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (25 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 7:3). Otrzymuje się 445 mg 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 176-178°C.

P r z y k ł a d 10. 1-(1-benzenosulfonylo-1H-indol-2-ilo)-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol Roztwór 1-benzenosulfonylo-1H-indolu (600 mg, 2,33 mmola) w bezwodnym THF (30 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -5°C. Następnie n-butylolit (2,79 mmola, 1,75 ml 1,6 molowego roztworu heksanowego) wkrapla się do całości tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła 0°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. W dołączeniu do tego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (493 mg, 2,33 mmola) w bezwodnym THF (8 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C a następnie w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (20 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 1:1). Otrzymuje się 232 mg 1-(1-benzenosulfonylo-1H-indol-2-ilo)-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 173-176°C.

P r z y k ł a d 11. 1-benzofuran-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol

Roztwór benzo[b]furanu (1,50 g, 12,7 mmola) w bezwodnym THF (50 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -8°C. Następnie tert-butylolit (15,2 mmola, 10,2 ml 1,5 molowego roztworu pentanowego) wkrapla się do całości tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła -5°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2,5 godziny w temperaturze -5°C. W dołączeniu do tego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (2,76 g, 12,7 mmola) w bezwodnym THF (15 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C a następnie w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (30 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (30 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 7:3). Otrzymuje się 1,02 g 1-benzofuran-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 134-137°C.

PL 208 676 B1

P r z y k ł a d 12. 1-benzotiazol-1-ilo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol

Roztwór benzotiazolu (622 mg, 4,60 mmola) w bezwodnym THF (30 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -85°C. Następnie do całości wkrapla się n-butylolit (5,52 mmola, 3,45 ml 1,6 molowego roztworu heksanowego) tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła -78°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 90 minut w temperaturze -80°C. W dołączeniu do tego w temperaturze -80°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (1,00 g, 4,61 mmola) w bezwodnym THF (8 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -80°C a następnie w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (30 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (30 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 7:3). Otrzymuje się 746 mg 1-benzotiazol-2-ilo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 155-157°C.

Claims

1. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, kazaorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,

PL 208 676 B1 ₈ z R⁸ wybranym spoś.ród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-,

-O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 1) jeśli R³ stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R⁴ stanowi fenyl albo -CHR⁶R⁷, -CHR6-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ z Y = H2,

2. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub

PL 208 676 B1 wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ₈ z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R³ stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R⁴ stanowi -CH2-CH²-fenyl, to symbole R¹ i R² razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

3. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie pod stawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H,

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ albo spośród -R⁸-L-R⁹, z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,

PL 208 676 B1 ₈ z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,

-S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że • (ograniczenie-zbiór 1) jeś li R³ stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R⁴ stanowi fenyl albo -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ z Y = H2,

4. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym

-CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ₈ z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,

-S- lub -S(O)2-,

PL 208 676 B1 i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R³ stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R⁴ stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R¹ i R² razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

5. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH²R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

-S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że • (ograniczenie-zbiór 1) jeś li R³ stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R⁴ stanowi fenyl albo -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷,

-C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ z Y = H2,

R⁷ stanowi H, C3-8-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony,

PL 208 676 B1 to nie oba R¹ i R² są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym, stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

6. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH²R⁷,

-CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ₈ z R⁸ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

7. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu

PL 208 676 B1 lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H,

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH²R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

8. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym

R⁴ jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = H2, ₆ z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

PL 208 676 B1 i z R⁷ wybranym spoś ród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

9. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; 12 przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷ lub -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷; z R⁶ wybranym spośród C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

10. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym

PL 208 676 B1

R¹ i R² niezależnie od siebi.e są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany spośród -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C (Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; z Y = O lub S, i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

11. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1, 4, 5, 8, 9 albo 10, znamienny tym, że

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R⁵ wybranym spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym R¹ i R² nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza

12. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 3 albo 7, znamienne tym, że

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, korzystnie R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R¹ i R² są atomami H, zwłaszcza

R¹ i R² niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu.

13. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 2 albo 6, znamienne tym, że

R¹ i R² razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza

R¹ i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.

PL 208 676 B1

14. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1, 2, 3, 8, 9 albo 10, znamienne tym, że

korzystnie

zwłaszcza

15. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 4 albo 7, znamienne tym, że

korzystnie

zwłaszcza

16. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 5 albo 6, znamienne tym, że

R³ jest wybrany spośród fenylu, naftylu, antracenylu;

korzystnie

zwłaszcza

17. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że

R⁴ jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R⁸-L-R⁹, zwłaszcza

18. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 17, znamienne tym, że

R⁸ jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2--dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,

L jest wybrany spoś ród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-,

PL 208 676 B1 i/lub R⁹ jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie

R⁸ jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,

L jest wybrany spośród -S(O)2- a

R⁹ jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.

19. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷,

-C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷ z Y = O, S lub H2, korzystnie

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2R⁷ z Y = O lub S, zwłaszcza

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -C(Y)R⁷ lub -C(Y)-CH2R⁷ z Y = O.

20. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 19, znamienne tym, że

R⁶ jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nie rozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

korzystnie spośród

zwłaszcza spośród

H, CH3 i C2H5.

21. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 19, znamienne tym, że

korzystnie

R⁷ jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

zwłaszcza

22. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 8, znamienne tym, że

R⁴ jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród grupy -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷,

-C(Y)R⁷, -C(Y)CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = H2,

PL 208 676 B1 korzystnie

R⁴ jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2R⁷ z Y = H2, zwłaszcza

R⁴ jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, benzotiazolilu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -C(Y)R⁷ lub -C(Y)-CH2R7 z Y = H2.

23. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 22, znamienne tym, że

korzystnie spośród

zwłaszcza spośród

H, CH3 i C2H5 i/lub

korzystnie

zwłaszcza

24. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 22, znamienne tym, że

R⁸ jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-, i/lub R⁹ jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,

PL 208 676 B1 zwłaszcza

R⁸ jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,

L jest wybrany spośród -S(O)2- a

R⁹ jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.

25. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 9, znamienne tym, że

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷ lub -CHR⁶-CH₂R⁷, zwłaszcza

R⁴ jest wybrany spośród -CHR⁶R⁷.

26. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 25, znamienne tym, że

korzystnie spośród C(O)O-C1-3-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

zwłaszcza spośród C(O)O-CH3 i C(O)O-C2H5 i/lub

korzystnie

zwłaszcza

R⁷ jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenafty lu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.

27. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 10, znamienne tym, że

R⁴ spośród -C(Y)R⁷ lub -C(Y)-CH2R⁷, z Y = O.

28. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 27, znamienne tym, że

korzystnie

R⁷ jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

zwłaszcza

29. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1-28, znamienne tym, że są one wybrane z następującego zbioru:

PL 208 676 B1 • 4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-(1 -benzenosulfonylo-1 H-indol-2-ilo)-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzofuran-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzotiazol-2-ilo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

30. Środek leczniczy, zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, określony w jednym z zastrz. 1-29, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, oraz ewentualnie zawierający odpowiędnie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze i/lub ewentualnie zawierający dalsze substancje czynne.

31. Środek leczniczy według zastrz. 30, znamienny tym, że ten środek leczniczy obok podstawionego 4-aminocykloheksanolu zawiera jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, lub środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.

32. Zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu określonego w jednym z zastrz. 1-29, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, neuropatycznego lub przewlekłego, migreny lub zaburzeń ruchowych; jako środka przeciwdrgawkowego lub środka zmniejszającego napięcie mięśni.

33. Zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I, w którym

PL 208 676 B1

i z R⁷ wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-,

-O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R⁹ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, przy czym • w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie przez R⁸², OR⁸², chlorowiec, grupę CF3, grupę CN, grupę NO2, grupę NR⁸³R⁸⁴, grupę C1-6-alkilu (nasyconego), grupę C1-6-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, grupę C3-8-cykloalkilu lub grupę C2-6-alkilenu, przy czym rodnik R⁸² stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, przy czym rodniki R⁸³ i R⁸⁴, jednakowe lub różne, stanowią H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowią rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R⁸³ i R⁸⁴ razem tworzą grupę o wzorze CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR⁸⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R⁸⁵ stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, a heteroaryl wybrany jest ze zbioru obejmującego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, benzotiazol i indol, ewentualnie w postaci jego racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci kwasów lub zasad lub w postaci soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka przeciwkaszlowego lub środka znieczulającego, bądź do współpodawania w przypadku leczenia opioidowym środkiem przeciwbólowym lub środkiem znieczulającym, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.

34. Sposób wytwarzania podstawionego aminocykloheksanolu określonego w jednym z zastrz. 1-29, obejmujący następujące etapy:

a. zabezpieczony grupami S¹ i S² cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR⁰¹R⁰² poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;

PL 208 676 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² i/lub R⁰⁶ = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² i/lub R⁰⁶ = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,

d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R³, tak więc powstaje związek o wzorze V;

PL 208 676 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² i/lub R⁰⁴ i/lub R⁰⁵ i/lub R⁰⁶ = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² i/lub R⁰⁴ i/lub R⁰⁵ i/lub R⁰⁶ = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się, aż powstanie związek o wzorze I, przy czym R¹, R², R⁴ i R⁵ mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1a

albo rodniki R⁰¹ i R⁰² razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2,

CH2CH2NR⁰⁵CH2CH2 lub (CH2)3-6;

R⁰⁴ jest wybrany spośród H, H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;

spośród -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2R⁷, -CHR⁶-CH2-CH2-CH2R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH2R⁷, -C(Y)-CH2-CH2R⁷ lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R⁷; albo spośród -R⁸-L-R⁹ z Y = O, S lub H2, z R⁶ wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

i z R⁷ wybranego spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R⁸ wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-, z R⁹ wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, a i niezależnie od siebie są wybrane spośród grup zabezpieczających albo razem oznaczają grupę zabezpieczającą, korzystnie monoacetalową.

35. Sposób wytwarzania podstawionego 4-aminocykloheksanolu według zastrz. 34, znamienny tym, że grupy zabezpieczające atom H w przypadku R⁰¹, R⁰², R⁰⁴ i/lub R⁰⁵ są wybrane spośród alkilu, benzylu lub karbaminianów, przykładowo spośród 9-fluorenylometoksykarbonylu, benzyloksykarbonylu lub tert-butyloksykarbonylu.