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EP1054676A1 - Kombinationspräparat aus östrogen und antiöstrogen - Google Patents

Kombinationspräparat aus östrogen und antiöstrogen

Info

Publication number
EP1054676A1
EP1054676A1 EP99908916A EP99908916A EP1054676A1 EP 1054676 A1 EP1054676 A1 EP 1054676A1 EP 99908916 A EP99908916 A EP 99908916A EP 99908916 A EP99908916 A EP 99908916A EP 1054676 A1 EP1054676 A1 EP 1054676A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
fluoro
radical
estra
triene
estrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99908916A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf Knauthe
Christa Hegele-Hartung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1054676A1 publication Critical patent/EP1054676A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Definitions

  • the invention relates to a combination preparation of an estrogen and an anti-estrogen.
  • the aim of hormone replacement therapy is to replace the loss of endogenous estrogens that begins with menopause and thus to prevent both acute and long-term symptoms.
  • Today the therapy is carried out either as estrogen-only therapy or as combination therapy with progestogens.
  • a disadvantage of monotherapy is the proliferative effect of estrogen on the endometrium, which can lead to endometrial hyperplasia and adenocarcinomas.
  • In combination therapy there is a stopping bleeding or intermenstrual bleeding, which significantly limits the acceptance of the therapy and often leads to the therapy being stopped.
  • negative effects of progestogens on the cardioprotective and positive central effects of estrogens are discussed.
  • Another option for hormone replacement is the combination of an estrogen with an anti-estrogen.
  • the protective effects of estrogen on the bone are to be retained, while the undesirable effects on the endometrium are antagonized (EP0346014).
  • EP0346014 antagonized
  • the anti-estrogen gets into the central nervous system and antagonizes the positive properties of the estrogen there.
  • tamoxifen is reported to cause typical acute menopausal symptoms such as hot flashes (S. Litherland, M. Jackson, 1987, Cancer Treat Revs. 15, 183). It could be shown that the substance gets into the central nervous system and acts there as an estrogenic antagonist (A. Biegon et al., 1996, Cancer Research 56, 4328).
  • the anti-estrogen counteracts the protective effect of the estrogen in Alzheimer's disease.
  • the technical problem now is to find a combination preparation of an estrogen and an anti-estrogen in which the anti-estrogen component does not get into the central nervous system and at the same time has an antiproliferative effect on the endometrium.
  • n is 0, 1 or 2
  • x 0, 1 or 2
  • A is a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • B and D each represent a hydrogen atom
  • E is an unsubstituted or mono- to pentafly fluorinated ethyl radical, or the terminal substituent - (CH2) 3-E in the side chain by an optionally substituted aryl or heteroaryl radical which is attached to the sulfur atom directly or via a mono-, di- or trimethylene group is bound, replaced,
  • R ⁇ is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a radical of the partial formula R ⁇ '- C (O) -, wherein R ⁇ ' is a hydrogen atom or a
  • RU is a hydrogen atom, a halogen atom or a nitrooxy group - O-NO2,
  • R 14, R 15 ⁇ , R 15 Q, R 16 ⁇ and R 16 ß each a hydrogen atom or
  • R15CC un ( j Rl5ß each a methyl group, or
  • Rl6 ⁇ unf j Rl6ß together are a methylidene group and the other of the substituents R 14, R 15 ⁇ , R 15 Q, R 16 ⁇ and R 16 are each a ß
  • Rl7 'in the ⁇ - or ß-position is a hydrogen atom, a C ⁇ _5-alkyl, C2-5-alkenyl or C2-5-alkynyl group or a trifluoromethyl group and
  • RI 7 " is a hydrogen atom or a radical of the partial formula R ⁇ 7 '" - C (O) -, wherein R1 7 "' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8
  • Ethano bridge means that, unless A and B together represent - (CH2) - or A and D together represent - (CH2) q-, at least one of the substituents R ⁇ , R ⁇ 4 , R ⁇ a ,
  • R 15 ß, R 16 ⁇ and R 16 ß is not a hydrogen atom, and their physiologically tolerable addition salts with organic and inorganic acids.
  • a combination preparation in which the estrogen from the group consisting of 17- ⁇ -estradiol, 17- ⁇ -ethynyl estradiol, estriol, estrone, estrone sulfate, estrogen sulfamate, 17 ⁇ -estradiol, mestranol, stilbestrol, esters of 17ß-estradiol, such as eg estradiol valerate and natural conjugated estrogens is selected and the anti-estrogen is a llß-halogen-7 ⁇ -substituted ostratriene of the general formula II
  • R3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a radical of the partial formula R ⁇ '- C (O) -, where R- *' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a phenyl radical,
  • R 7 represents a radical of the formula -ABZR 20 , wherein
  • B represents a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group having 3 to 14 carbon atoms
  • Z represents -NR 21 - and R 21 represents a C 1 -C 3 -alkyl group, where R 20 is a hydrogen atom, 5 is a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 10 carbon atoms, or one of the groupings -DC n F 2n + 1 , where D is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with up to 8 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8,
  • -L-CH CF-C p F 2p + ⁇
  • L is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with 2 to 7 carbon atoms and p is an integer from 2 to 7, -DO- (CH2) q
  • D has the meaning already given, q is 0, 1, 2 or 3 and aryl is an optionally mono- or disubstituted phenyl, 1- or 2-naphthyl or a heteroaryl radical, -DO- (CH2 ) r -C n F2 n + ⁇ , where D and n have the meanings already given and r is an integer from 1 to 5, or
  • R 20 and R 21 with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated heterocycle with 5 or 6 chain links, which optionally contains one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and is optionally substituted, or
  • Z is -SO x - and x is 0, 1 or 2, where R 20 is then a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group having up to 10 carbon atoms, or one of the groupings
  • Alkenylene or alkynylene group with up to 8 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8, -L-CH CF-C p F 2p + 1 , where L is a straight-chain or branched-chain alkylene,
  • R ⁇ O is a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, which has one to three heteroatoms -O- and -S- and groupings -NR 32 -, in which R 32 is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 -alkyl radical, can be interrupted and / or partially fluorinated, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical, an optionally mono- or disubstituted C 3 -C 10 - Cycloalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 4 -C 15 cycloalkylalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 7 -C 20 aralkyl radical, an optionally mono- or disubstituted heteroaryl-C 1-4 alkyl radical or an optionally substituted one Amino
  • R 31 is a radical of the formula -C (O) R 33 or -CH 2 -R 33 , in which case R 33 is a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, through one to three
  • Heteroatoms -O- and -S- and groupings -NR 32 -, in which R 32 is a hydrogen atom or a Cj-C ⁇ -alkylene radical, can be interrupted and / or partially fluorinated, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical, an optionally mono- or disubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 4 -C 15 cycloalkylalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 7 -C 20 aralkyl radical, an optionally mono- or doubly substituted heteroaryl-C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted aminoalkyl radical or a biphenylene radical, with the exception of the compounds 11 ⁇ -fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4, 4,5,5 , 5-pentafluo ⁇ entyl
  • R 11 is a fluorine or chlorine atom
  • R 7 is a hydrogen atom or a radical of the partial formula R 17 '- C (O) -, wherein R ⁇ 7 ' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms.
  • combination preparation it is meant that the estrogen and the anti-estrogen are provided in the same application form or in different application forms in a pharmaceutical package and are used either simultaneously or in succession.
  • Anti-estrogen means a substance that has little or no estrogenic activity, binds to the estrogen receptor and prevents the effects of estrogen.
  • An anti-estrogen counteracts the increase in uterine weight and / or the increase in uterine epithelial height in castrated female rats or mice that have been substituted with ostradiol benzoate. The sole treatment of castrated rats with the anti-estrogen does not stimulate (increase) the uterine weight or the height of the epithelium compared to untreated animals.
  • the compounds of general formula I and II have a very strong anti-estrogenic effect and do not get into the central nervous system. Therefore, they are particularly suitable to be combined with an estrogen, since they do not inhibit the positive properties of estrogen in the brain.
  • the ratio of the dose of estrogen to the dose of anti-estrogen is 1: 5 to 1: 100, preferably 1:20 to 1: 200, most preferably 1:50 to 1: 100.
  • Preferred is the combination of an estrogen with the anti-estrogen IIß-fluorine -7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) propylamino] pentyl ⁇ estra-l, 3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol.
  • an estrogen with an anti-estrogen selected from the group consisting of 1 lß-fluoro-7 ⁇ ⁇ 5- [methyl- (8, 8,9,9, 9-pentafluoro-nonyl) amino] pentyl ⁇ estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol llß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] - hexyl ⁇ - estra, 1, 3.5 (10) -triene-3, 17 ⁇ -diol
  • the anti-estrogen can be administered orally, transdermally, as an implant or intravenously.
  • the estrogen can be administered orally, transdermally, intravenously or as an implant. All possible combinations of the application forms for estrogen and anti-estrogen are possible.
  • the invention relates to the use of the combination preparation according to the invention for the manufacture of a medicament for male and female hormone replacement therapy.
  • arteriosclerosis the prevention of bone mass loss in hysterectomized women or women treated with LHRH agonists or antagonists, the treatment of endometriosis and fibroids in combination with LHRH analogues and the inhibition of the proliferation of arterial smooth muscle cells.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions or compositions which optionally contain the combination preparation according to the invention together with the formulations and additives customary in pharmacy.
  • 1 control (solvent only)
  • 2 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 3 75 ⁇ g test substance
  • 4 75 ⁇ g test substance + 0.03 ⁇ g ostradiol
  • 5 75 ⁇ g test substance + 0.1 ⁇ g ostradiol
  • 6 75 ⁇ g test substance + 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 7 75 ⁇ g test substance + 1.0 ⁇ g ostradiol
  • 8 75 ⁇ g test substance + 3.0 ⁇ g ostradiol.
  • 1 control (solvent only)
  • 2 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 3 75 ⁇ g test substance
  • 4 75 ⁇ g test substance + 0.03 ⁇ g ostradiol
  • 5 75 ⁇ g test substance + 0.1 ⁇ g ostradiol
  • 6 75 ⁇ g test substance + 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 7 75 ⁇ g test substance + 1.0 ⁇ g ostradiol
  • 8 75 ⁇ g test substance + 3.0 ⁇ g ostradiol.
  • 1 control (solvent only)
  • 2 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 3 75 ⁇ g test substance
  • 4 75 ⁇ g test substance + 0.03 ⁇ g ostradiol
  • 5 75 ⁇ g test substance + 0.1 ⁇ g ostradiol
  • 6 75 ⁇ g test substance + 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 7 75 ⁇ g test substance + 1.0 ⁇ g ostradiol
  • 8 75 ⁇ g test substance + 3.0 ⁇ g ostradiol.
  • Figure 4 shows that llß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl ⁇ estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol did not get into the central nervous system.
  • Example 1 Synthesis of 11 ⁇ -fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl ⁇ estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol
  • the solution is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo.
  • the crude product is chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient.
  • Example 2 Effect of the combination preparation on the uterus and bones
  • the dosages of estrogen and anti-estrogen to be used for the test for selective bone action must be determined in advance in preliminary examinations.
  • the dose of anti-estrogen to be used is determined by an anti-uterine growth test in the oestradiol-substituted, ovariectomized rat.
  • the dose to be selected should lower the uterine weight to the level of untreated, ovariectomized, female rats.
  • the estrogen dose is determined by the uterine growth test in the ovariectomized female rat.
  • the dose that is used in this model to stimulate the uterine weight is found in intact control animals.
  • the anti-estrogen is administered in the dose defined above.
  • the estrogen is administered in various combinations with the anti-estrogen in a 10 times smaller to 100 times larger dose, as was found in the uterine growth test for the respective estrogen.
  • the animals are sacrificed and the uterine weight and trabecular bone density in the proximal tibia are measured.
  • the uterine weight is determined by weighing the uterine wet weight immediately after organ removal.
  • the trabecular bone density is determined ex vivo by measuring the bone density in the secondary cancellous bone of the proximal tibia with a QCT (Stratec XCT 960A).
  • FIG. 1-3 A typical example of a selectively effective combination of an estrogen with an anti-estrogen is shown in Figures 1-3 for the active ingredients 17-ß estradiol and 1 lß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4 , 5,5,5-pentafluo ⁇ entylthio) - propylamino] -pentyl ⁇ -estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (substance from Example 1).
  • Example 3 Evidence that the anti-estrogen does not get into the central nervous system
  • mice Female rats (approx. 180 g) are treated once with 1 mg / kg of the 1 C-labeled test substance (2 MBq / kg). The test substance is dissolved in propylene glycol / water and administered intravenously. 0.5 and 3.0 hours after application, one test animal is sacrificed and sagittal whole body sections are made. The tissue distribution is determined by whole body autoradiography. A typical example is shown in Figure 4 for llß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluo ⁇ entylthio) propylamino] pentyl ⁇ estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (substance from Example 1) shown.
  • a solution of 2 g of 7 ⁇ - (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol in 20 ml of dimethylformamide is mixed with 8 ml of a 40% aqueous methylamine solution 3 , Stirred at 80 ° C for 5 hours. Then it is poured onto water, extracted three times with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated down i. constricted.
  • a solution of 28 g of the crude 5-bromo-1-pentanol in 144 ml of tetrahydrofuran is mixed with 24 g of imidazole.
  • a solution of 30.3 g of tert-butyldimethylchlorosilane in 46 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture is poured into water, shaken out with diethyl ether, the organic phase is washed 4 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product is chromatographed on silica gel with hexane / diethyl ether. 42 g of the title compound are obtained as a colorless liquid.
  • Nitrogen was initially added to 20% of a solution of 39 ml of l-bromo-5-chlorotentane in 300 ml of THF. After the start of the reaction, which can be achieved by adding iodine and dibromomethane, the remaining solution is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 35 ° C.
  • 51.2 g of lithium bromide are added to a suspension of 28.1 g of copper (I) iodide in 130 ml of THF at 0 ° C., the internal temperature rising to 40 ° C.
  • the mixture is stirred in the cold for 30 minutes, then 34.7 ml of glacial acetic acid are added dropwise, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture is added to 1.51 of water, diluted with the same amount of ethyl acetate, the precipitate is separated off on Celite, washed with ethyl acetate, the aqueous phase is extracted 3 times with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and i . Vak. constricted.
  • Example 6 IIß-Fluoro-7 ⁇ - ⁇ 6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] hexyl ⁇ -estral, 3,5 (10) -triene-3 , 17 ⁇ -diol a) 7 ⁇ - (6-chlorohexyl) -llß-fluor-estr-4-en-3,17-dione
  • the mixture is then stirred at -30 ° C for 30 minutes and dropwise at -50 ° C with a solution of 23.5 gl of lß-fluoro-estra-4,6-diene-3, 17-dione in 230 ml of THF, 24.6 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro- (1H) -pyrimidin-2-one and 55 ml of trimethylchlorosilane are added so that the internal temperature does not exceed -40 ° C.
  • the mixture is stirred for 1 h in the cold, then 32 ml of glacial acetic acid are added dropwise, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction mixture is poured into 1.51 of water, diluted with the same amount of ethyl acetate, the precipitate is separated off over Celite, washed with ethyl acetate, and the aqueous phase is washed 3 times
  • Example 7 II ß-Fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl ⁇ - estra-1,3. 5 (10) -triene-3,17ß-diol
  • a solution of 466 mg 7 ⁇ - (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol in 10 ml l-Methyl-2-pyrrolidinone is stirred with 1.0 g of methyl- (7,7,8, 8,9,9, 10, 10,10-nonafluorodecyl) amine for 3 hours at 80 ° C.
  • Example 8 IIß-Fluoro-7 - ⁇ 5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl ⁇ - estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17ß-diol a) 11ß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl ⁇ -3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one

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Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen, dadurch gekennzeichnet, dass das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17- beta -Östradiol, 17- alpha -Ethinylestradiol, Estriol, Estron, Estronsulfat, Estrogensulfamate, 17- alpha -Estradiol, Mestranol, Stilbestrol und natürlichen konjugierten Estrogenen ausgewählt ist und dass das Antiöstrogen ein substituiertes 7 alpha -( xi -Aminoalkyl)-estratriene der allgemeinen Formel (I) ist. Das erfindungsgemässe Kombinationspräparat kann für die Hormonsubstitutionstherapie verwendet werden.

Description

Kombinationspräparat aus Ostrogen und Antiöstrogen
Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen.
Durch die abnehmende Östrogenproduktion kommt es während des Klimakteriums und nach der Menopause bei vielen Frauen zu behandlungsbedürftigen akuten Beschwerden wie Hitzewallungen, plötzlich auftretenden Schweißausbrüchen, Herzrasen und anderen vasomotorische Symptomen. Der Verlust der endogenen Ostrogene kann langfristig zu einem erhöhten Verlust an Knochenmasse (Osteoporose) und zu einem Anstieg von Herz-Kreislauf Erkrankungen führen. Neuere epidemiologische Untersuchungen zeigten, daß auch physiologische und pathologische Altersbeschwerden des zentralen Nervensystems teilweise auf den Östrogenverlust zurückzuführen sind. Als Beispiele hierfür seien genannt: Einschränkungen des Erinnerungsvermögens des Kurzzeitgedächnisses (S.M. Phillips, B.B. Sherwin ,1992, Psychoneuroendocrinology 17, 485) und Morbus Alzheimer (A. Paganini-Hill, V.W. Henderson, 1994, Am. J. Epidemiol. 140, 256).
Die Hormonersatztherapie hat zum Ziel, die mit der Menopause einsetzenden Verluste der endogenen Ostrogene zu substituieren und damit sowohl die akuten als auch die langfristigen Symptome zu verhindern. Heute wird die Therapie entweder als Östrogen-Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Gestagenen durchgeführt. Ein Nachteil der Monotherapie ist die proliferative Wirkung des Östrogens auf das Endometrium, die zu Endometriumhyperplasie und Adenocarcinomen führen kann. Bei der Kombinationstherapie kommt es zu Abbruchblutungen oder Zwischenblutungen, die die Akzeptanz der Therapie deutlich einschränken und häufig zum Abbruch der Therapie führen. Weiterhin werden negative Effekte der Gestagene auf die kardioprotektiven und positiven zentralen Wirkungen der Ostrogene diskutiert.
Eine weitere Möglichkeit zur Hormonsubstitution ist die Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen. Hierbei sollen die schützenden Effekte des Östrogens beim Knochen erhalten bleiben, während die unerwünschten Effekte auf das Endometrium antagonisiert werden (EP0346014). Von Nachteil ist allerdings, wenn das Antiöstrogen in das Zentrale Nervensystem gelangt und dort die positiven Eigenschaften des Östrogens antagonisiert. Für Tamoxifen beispielsweise wird berichtet, daß es typische, akute klimakterische Beschwerden wie Hitzewallungen auslöst (S. Litherland, M. Jackson, 1987, Cancer Treat Revs. 15, 183). Es konnte gezeigt werden, daß die Substanz in das Zentralnervensystem gelangt und dort als östrogener Antagonist wirkt (A. Biegon et al., 1996, Cancer Research 56, 4328). Auch wäre es nicht wünschenswert, wenn das Antiöstrogen der protektive Wirkung des Östrogens beim Morbus Alzheimer entgegenwirkt.
Das technische Problem liegt nun darin, ein Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen zu finden, bei dem die antiöstrogene Komponente nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt und gleichzeitig antiproliferativ auf das Endometrium wirkt.
Das Problem wird nun dadurch gelöst, daß ein Kombinationspräparat gefunden wurde, bei dem das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-α- Ethinylöstradiol, Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17α-Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z.B. Östradiolvalerat und natürlichen konjugierten Östrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein substituiertes 7α-(ξ-Aminoalkyl)-estratriene der allgemeinen Formel I
( I )
worin die Seitenkette SK einen Rest der Teilformel
— <CH2)m— N— CH— CH— <CH2)n— SOx-<CH2)3— E
I I I
A B D
wobei m 4, 5 oder 6, n 0, 1 oder 2, x 0, 1 oder 2, A ein Wasserstoffatom oder eine C 5-Alkylgruppe,
B und D je ein Wasserstoffatom, oder
A und B gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)p — mit p= 2, 3, 4 oder 5 und D ein Wasserstoffatom oder 3
A und D gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)π — mit q= 2, 3 oder 4 und B ein Wasserstoff atom, und
E ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent -(CH2)3-E in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt oder über eine Mono-, Di- oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist,
R^ ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R^' — C(O) — , worin R^' ein Wasserstoffatom oder ein
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist,
RU ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine Nitrooxygruppe — O-NO2,
R14, R15α, R15ß, R16α und R16ß je ein Wasserstoffatom oder
R!4 und Rl5α eιne zusätzliche Bindung oder eine Methylenbrücke, oder Rl5ß eine Methylgruppe und Rl5α ejn Wasserstoffatom, oder
R15CC un(j Rl5ß jeweils eine Methylgruppe, oder
Rl5ß und R*6ß gemeinsam eine Methylenbrücke, oder
Rl6α 0(jer Rl6ß eιI1 Halogenatom oder
Rl6α unfj Rl6ß gemeinsam eine Methylidengruppe und die übrigen der Substituenten R14, R15α, R15ß, R16α und R16ß je ein
Wasserstoff atom ,
Rl7' in α- oder ß-Position ein Wasserstoffatom, eine Cι_5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und
RI7" ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R^7' " — C(O) — , worin R17" ' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen ist, oder, wenn R 7' sich in der α-Position befindet, R 7' gemeinsam mit R^4 eine
Ethanobrücke bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn nicht A und B gemeinsam für -(CH2) - oder A und D gemeinsam für -(CH2)q-stehen, mindestens einer der Substituenten R^, R^4, R^a,
R15ß, R16α und R16ß, nicht ein Wasserstoffatom ist, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, ist.
Außerdem wird ein Kombinationspräparat bereitgestellt, bei dem das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-α-Ethinylöstradiol, Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17α-Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z.B. Östradiolvalerat und natürlichen konjugierten Östrogenen ausgewählt ist und das Antiöstrogen ein llß-Halogen-7α-substituiertes Ostratrien der allgemeinen Formel II
CD,
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R^' — C(O) — , worin R-*' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet, worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen, wobei dann R20 ein Wasser stoff atom, 5 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+ι, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, -D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht, -D-O-(CH2)r-CnF2n+ ι, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenfenfalls substituiert ist, bilden, oder
Z für -SOx- und x für 0, 1 oder 2 stehen, wobei R20 dann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-,
Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, -L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-,
Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstofatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, 6
-D-O-(CH2)r-CnF2n+ ι, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
Z für -NR31- steht, wobei dann R^O ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoff atomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cι-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C^Cβ-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist, wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei
Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cj-Cß-Alkvlrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-Cι5-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist, ausgenommen der Verbindungen llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4, 4,5,5, 5-pentafluoφentylthio)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol 7
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on llß-Fluor-7α-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylphenylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}- estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-l ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R 7 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17' — C(O) — , worin R^7' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
Mit Kombinationspräparat ist gemeint, daß das Östrogen und das Antiöstrogen in der gleichen Applikationsform oder in unterschiedlichen Applikationsformen in einem Arzneimittelpaket bereitgestellt werden und entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend angewendet werden. Mit Antiöstrogen ist ein Stoff gemeint der keine oder nur sehr geringe ostrogene Aktivität besitzt, an den Östrogenrezeptor bindet und die Wirkung des Östrogens verhindert. Ein Antiöstrogen wirkt der Zunahme des Uterusgewichtes und/oder der Zunahme der Uterusepithelhöhe in kastrierten weiblichen Ratten oder Mäusen entgegen, die mit Ostradiolbenzoat substituiert wurden. Die alleinige Behandlung von kastrierten Ratten mit dem Antiöstrogen führt nicht zur Stimulierung (Erhöhung) des Uterusgewichtes oder der Epithelhöhe im Vergleich zu unbehandelten Tieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II haben eine sehr starke antiöstrogene Wirkung und gelangen nicht in das Zentrale Nervensystem. Daher sind sie besonders geeignet mit einem Östrogen kombiniert zu werden, da sie die positiven Eigenschaften des Östrogens im Gehirn nicht hemmen.
Das Verhältnis der Dosis des Östrogens zu der Dosis des Antiöstrogens ist 1:5 bis 1: 100, vorzugsweise 1:20 bis 1:200, höchstvorzugsweise 1:50 bis 1: 100. Bevorzugt ist die Kombination eines Östrogens mit dem Antiöstrogen llß-Fluor-7α- {5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol.
Weiterhin bevorzugt ist die Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen, das aus der Gruppe bestehend aus l lß-Fluor-7α{5-[methyl-(8, 8,9,9, 9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol llß-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}- estra, 1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol
1 lß-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8, 8,9,9, 10, 10, 10-nonfluor-decyl)-amino]-pentyl} -estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l lß-Fluor-7α-{5-[3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentyloxy)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
4-Biphenyl-N-[6-(l lß-fluor-3, 17ß-dihydroxy-estra-l ,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- N-(3-phenyl-propyl)-acetamid ausgewählt ist. Das Antiöstrogen kann oral, transdermal, als Implantat oder intravenös verabreicht werden. Das Östrogen kann oral, transdermal, intravenös oder als Implantat verabreicht werden. Dabei sind alle möglichen Kombinationen der Applikationsformen für Östrogen und Antiöstrogen möglich. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats zur Herstellung eines Arzneimittels zur männlichen und weiblichen Hormonsubstitutionstherapie. Diese kann zur Prävention und Therapie der postmenopausalen Osteoporose, bei klimakterischen Beschwerden und bei der Alzheimerschen Krankheit angewendet werden. Weitere Indikationen sind die Therapie von Hitzewallungen, von depressiven Verstimmungen bedingt durch das Klimakterium, Verbesserung der Kognition, kardiovaskuläre Protektion und Therapie, Immunoprotektion, die Therapie von Beschwerden aufgrund von Dysmenorrhoe, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, Akne, Restenose, Hypercholesterinämie und von Hyperlipidämie, die Prävention und Behandlung der Arteriosklerose, die Vorbeugung von Knochenmassenverlust bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH-Agonisten oder Antagonisten behandelt werden, die Behandlung von Endometriose und Myomen in Kombination mit LHRH Analoga und die Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel bzw. Zusammensetzungen, die das erfindungsgemäße Kombinationspräparat gegenbenenfalls zusammen mit den in der Pharmazie üblichen Formulierungs- und Zusatzstoffen, enthalten.
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Abbildungen
Abbildung 1
Abbildung 1 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Ostradiol und llß- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (= Testsubstanz) auf den trabekulären Knochen der proximalen Tibia der ovarektomierten Ratte. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 μg Ostradiol, 3: 75 μg Testsubstanz, 4: 75 μg Testsubstanz + 0,03 μg Ostradiol, 5: 75 μg Testsubstanz + 0.1 μg Ostradiol, 6: 75 μg Testsubstanz + 0,3 μg Ostradiol, 7: 75 μg Testsubstanz + 1,0 μg Ostradiol, 8: 75 μg Testsubstanz + 3,0 μg Ostradiol.
Abbildung 2 Abbildung 2 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Ostradiol und llß- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol (= Testsubstanz) auf das Uterusgewicht ovarectomierter weiblicher Ratten. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 μg Ostradiol, 3: 75 μg Testsubstanz, 4: 75 μg Testsubstanz + 0,03 μg Ostradiol, 5: 75 μg Testsubstanz + 0.1 μg Ostradiol, 6: 75 μg Testsubstanz + 0,3 μg Ostradiol, 7: 75 μg Testsubstanz + 1,0 μg Ostradiol, 8: 75 μg Testsubstanz + 3,0 μg Ostradiol.
Abbildung 3 Abbildung 3 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Ostradiol und llß- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (= Testsubstanz) auf die Höhe des luminalen Uterusepithels. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 μg Ostradiol, 3: 75 μg Testsubstanz, 4: 75 μg Testsubstanz + 0,03 μg Ostradiol, 5: 75 μg Testsubstanz + 0.1 μg Ostradiol, 6: 75 μg Testsubstanz + 0,3 μg Ostradiol, 7: 75 μg Testsubstanz + 1,0 μg Ostradiol, 8: 75 μg Testsubstanz + 3,0 μg Ostradiol.
Abbildung 4
Abbildung 4 zeigt, daß llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt. Gewebeverteilungen von 14C-markierten l lß- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 30 min (a) und 180 min (b) nach i.v. Applikation 11 sind dargestellt. Zum Vergleich sind Gewebeverteilungen von 17-ß-Östradiol 30 min (c) und 180 min (d) nach i.v. Applikation dargestellt.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1: Synthese von llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
a) llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion
Zu 5,0 g llα-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1- sulfonsäurefiuorid getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester - Gradienten werden 3,8 g llß-Fluor-estr-4-en-3, 17-dion vom Schmelzpunkt 173- 174°C erhalten.
b) llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on
7.8 g llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Kristallisieren aus Methanol weren 5,3 g llß-Fluor-3- methoxy-estra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.
c) llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion
Zu 5,0 g llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 proz. Natriumacetatlöung und portionsweise 2,5 g 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu. und rührt 2 h bei 100° C. Das Reaktionsgemisch wird in Eis- Wasser eingerührt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 3,6g llß-Fluor-estra-4,6- dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 198°C erhalten.
d) llß-Fluor-7α-(5-^/ .-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
7.9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g l-Brom-5-t .-butyl-dimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in 260 ml THF zum Grignardreagenz umgestzt. Bei -30 °C gibt man 32 g Kupfer(I)-iodid und anschließend tropfenweise 29 g llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml THF zu. Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch in Eis- Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in 13
Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 23,9 g llß-Fluor-7α-(5-t .-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4- en-3,17-dion als Schaum erhalten.
e) llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
Eine Lösung von 23,1 g llß-Fluor-7α-(5-t .-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en- 3,17-dion in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g llß-Fluor-7 α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3, 17-dion als Schaum.
f) 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion
20 g llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Pyridin läßt man 2 h mit 50 ml Acetanhydrid bei 25°C reagieren. Anschließend setzt man bei 0°C 5 ml Wasser zu und rührt 45 min. Man extrahiert mit Diethylether, wäscht mit 2N Schwefelsäure pyridinfrei und neutralisiert die Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 17 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17- dion vom Schmelzpunkt 78,4°C erhalten.
g) 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Zu 16,5 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 190 ml Acetonitril werden bei 80° C 18,6 g Kupfer(II)-bromid und 3,6 g Lithiumbromid gegeben. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch in natriumhydrogencarbonathaltiges Eis- Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 8,5 g 7α- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten.
h) 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)- trien-17-on 8,2 g 7α-(5-Acetoxyρentyl)-l lß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 86 ml THF werden mit 8,6 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 820 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat 2,5 h bei RT gerührt. Anschließend setzt man 0,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und 14 engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 7,8 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten. i) llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)- trien-17-on
7,4 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l, 3,5(10)- trien-17-on in 370 ml Methanol und 37 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 1,8 g Kaliumcarbonat gerührt. Nach 3 h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis- Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 7,0 g llß-Fluor- 7α-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten. j) llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra- l,3,5(10)-trien-17-on 6,7 g llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l, 3,5(10)- trien-17-on in 70 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 6,0 g p- Toluolsulfonsäureanhydrid 3 h gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt, mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 5,7 g llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p- toluolsulfonyloxy-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum, k) llß-πuor-7α-{5-|N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on 2,0 g 1 lß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra- l,3,5(10)-trien-17-on in 44 ml DMF werden bei 80°C mit 1,2 g Methyl-[3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentyl-thio)-propyl]-amin gerührt. Nach 6,5 h versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werdenl,3 g llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)- propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra- 1 ,3 ,5( 10)-trien- 17-on als Öl erhalten.
1) llß-Fluor-7α-{5-|N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol Zu 2,0 g l lß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)- propylamino]pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 17 ml THF, 10 ml Ethanol und 4,2 ml Wasser gibt man bei 0°C portionsweise 350 mg Natriumborhydrid. Nach 30 min rührt man das Reaktions-gemisch in Eis- Wasser ein, 15 extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,7 g rohes llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra- l,3,5(10)-trien-17ß-ol als Schaum. m) llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)- propylamino]pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Eine Lösung von 1,6 g llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra- l,3,5(10)-trien-17ß-ol in 20 ml Methanol und 2 ml Wasser wird mit 1,0 g Oxalsäure gerührt. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegeben. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 1,1g llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol vom Schmelzpunkt 95 °C erhalten.
Beispiel 2: Wirkung des Kombinationspräparats auf Uterus und Knochen
Die für den Test auf selektive Knochenwirkung zu verwendenden Dosierungen des Östrogens und Antiöstrogens müssen vorab in Voruntersuchungen festgelegt werden. Die zu verwendende Dosis des Antiöstrogens wird durch einen Antiuteruswachstumstest in der östradiolsubstituierten, ovarektomierten Ratte bestimmt. Die zu wählende Dosis soll das Uterusgewicht gerade auf das Niveau unbehandelter, ovarektomierter, weiblicher Ratten absenken. Die Östrogendosis wird durch den Uteruswachstumstest in der ovarektomierten, weiblichen Ratte festgelegt. Es wird die Dosis gewählt, die in diesem Modell eine Stimulierung des Uterusgewichtes bewirkt, die bei intakten Vergleichstieren vorgefunden wird.
In der zu testenden Kombination wird das Antiöstrogen in der oben definierten Dosis verabreicht. Das Östrogen wird in verschiedenen Kombinationen mit dem Antiöstrogen in einer 10 fach kleineren bis 100 fach größeren Dosis appliziert, wie sie im Uteruswachstumstest für das jeweilige Östrogen festgestellt wurde.
In dem Test auf selektive Knochenwirkung werden 3 Monate alte weibliche, ovarektomierte Ratten für 28 Tage mit den oben definierten Wirkstoffkombinationen behandelt, wobei die Behandlung oral, subkutan oder in einer Kombination beider Applikationswege möglich ist. 16
Nach 28 Tagen werden die Tiere getötet und das Uterusgewicht, sowie die trabekuläre Knochendichte in der proximalen Tibia vermessen. Das Uterusgewicht wird durch auswiegen des Uterusfeuchtgewichtes unmittelbar nach Organentnahme bestimmt. Die trabekuläre Knochendichte wird ex vivo durch Knochendichtemessungen in der sekundären Spongiosa der proximalen Tibia mit einem QCT (Stratec XCT 960A) ermittelt. Ein typisches Beispiel für eine selektiv wirksame Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen ist in Abbildungen 1-3 für die Wirkstoffe 17-ß Estradiol und 1 lß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)- propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Substanz aus Beispiel 1) dargestellt.
Beispiel 3: Nachweis, daß das Antiöstrogen nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt
Weibliche Ratten (ca 180 g) werden einmalig mit 1 mg/kg der 1 C markierten Testsubstanz (2 MBq/kg) behandelt. Die Testsubstanz wird in Propylenglykol/Wasser gelöst und intravenös appliziert. 0.5 und 3.0 Stunden nach der Applikation wird jeweils ein Testtier getötet und sagitale Ganzköφerschnitte hergestellt. Die Ermittlung der Gewebeverteilung erfolgt durch Ganzköφerautoradiographie. Ein typisches Beispiel ist in Abbildung 4 für llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Substanz aus Beispiel 1) dargestellt.
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Beispiel 4 11 ß-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafIuor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-
1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol a) llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion
Zu 5,0 g llα-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester - Gradienten werden 3,8 g llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173- 174 °C erhalten.
b) llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on
7,8 g llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter Natriumchlorilösung. Nach Kristallisieren aus Methanol werden 5,3 g llß-Fluor-3- methoxy-estra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.
c) llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion
Zu 5,0 g llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 proz. Natriumacetatlöung und portionsweise 2,5 g 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu. und rührt 2 h bei 100°C. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser eingerührt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 3,6g l lß-Fluor-estra-4,6- dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 198°C erhalten. 18 d) llß-Fluor-7α-(5-fe/ .-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
7,9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g l-Brom-5-te/T.-butyl-dimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in 260 ml THF zum Grignardreagenz umgestzt. Bei -30 °C gibt man 32 g Kupfer(I)-iodid und anschließend tropfenweise 29 g llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml THF zu. Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 23,9 g llß-Fluor-7α-(5-terr.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4- en-3, 17-dion als Schaum erhalten.
e) llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
Eine Lösung von 23,1 g llß-Fluor-7α-(5-terf.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en- 3,17-dion in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g llß-Fluor-7 α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion als Schaum.
f) 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion
Eine Lösung von 33 g llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion in 330 ml Dichlormethan wird bei -5 °C mit 28,9 g Triphenylphosphin und 36,7 g Tetrabromkohlenstoff versetzt und 0,5 Stunden gerührt. Anschließend setzt man Dichlormethan zu und wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Dann wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten chromatographiert. Es werden 28,5 g 7α-(5-Brompentyl)-l lß-fluor-estr-4- en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 75-76 °C erhalten.
g) 7α-(5-BrompentyI)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Zu 27,8 g 7α-(5-Brompentyl)-l lß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion in 190 ml Acetonitril werden bei 80° C 17,0 g Kupfer(II)-bromid gegeben. Nach 8 Stunden wird das 19
Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, zweimal mit Ammoniumchlorid, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalz gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 20,4 g 7α-(5-Brompentyl)- llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 178 °C erhalten.
h) 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Eine Lösung von 16,2 g 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien- 17-on in 162 ml Tetrahydrofuran sowie 90 ml Ethanol und 36 ml Wasser wird bei 0 °C mit 4,7 g Natriumborhydrid portionsweise versetzt und 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, viermal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 17,1 g Rohprodukt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / Essigester erhält man 15,6 g reines 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol.
i) llß-Fluor-7 -[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Eine Lösung von 2 g 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol in 20 ml Dimethylformamid wird mit 8 ml einer 40% igen wässrigen Methylaminlösung 3,5 Stunden bei 80 °C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 1,77 g llß-Fluor-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]- estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol. j) llß-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Eine Lösung von 1,77 g llß-Fluor-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l, 3,5(10)- trien-3,17ß-diol in 18 ml Dimethylformamid wird mit 1,4 g 8,8,9,9,9-Pentafluor- nonyltosylat 1 Stunde bei 80 C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol chromatographiert. Man erhält llß-Fluor-7α-{5-[methyl- 20
(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol als Kristalle vom Schmelzpunkt 110°C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosyIat a) 4-Benzyloxy-butan-l-ol
42 g Natriumhydrid (60%ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml abs. DMF eingetragen. Zu der auf -20 °C gekühlten Suspension werden 88,6 ml 1,4- Butandiol in 450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur -15 °C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch für 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 11 Ether extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 105 g 4-Benzyloxy-butan-l-ol als Öl. b) 4-Benzyloxy-l-brom-butan
Zu der auf -15 °C gekühlten Lösung aus 105 g 4-Benzyloxy-butan-l-ol und 191 g Triphenylphosphin in 11 Methylenchlorid wird portionsweise 239 g Tetrabrommethan gegeben und nach beendeter Zugabe lh bei 0 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten. Man erhält 133 g 4-Benzyloxy-l-brom-butan als Öl. c) l-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden zunächst bei Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 20g 4-Benzyloxy-l-brom-butan in 20 ml abs. THF gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 40 °C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom überschüssigem Magnesium abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter überführt wird. Nun wird diese Lösung 21
gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g l,l,l,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan in 97 ml abs THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer(II)chlorid und 350 mg Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0 °C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan- Essigester-Gradienten liefert 22 g weitgehend aufgereinigtes l-Benzyloxy-8, 8,9,9,9- pentafluor-nonan als Öl. d) 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-l-ol 16 g l-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan werden in 700 ml abs. Methylenchlorid gelöst, mit 18,4 ml N,N-Dimethylanilin bei 0 °C versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann fügt man portionsweise 26,4 g Aluminiumtrichlorid zu und erwärmt das Reaktionsgemisch für 45 Minuten auf 50 °C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen, rührt ihn in 2N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und engt i. Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 8,6 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-l-ol als Öl. e) 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat
In 26 ml abs. Pyridin löst man 3,0 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-l-ol, gibt bei 0 °C 3, 1 g p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 1,5 Stunden in der Kälte. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 4,1 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat als klarem Öl.
9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat a) 5-Benzyloxy-pentan-l-ol
31,5 g Natriumhydrid (60% ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml abs. DMF eingetragen. Zu der auf -20 °C gekühlten Suspension werden 104,8 ml 1,5- Pentandiol in 450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur -15 °C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch für 30 22 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 11 Ether extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 85 g 5-Benzyloxy-pentan-l-ol als Öl. b) 5-Benzyloxy-l-brom-pentan
Zu der auf -15 °C gekühlten Lösung aus 85 g 5-Benzyloxy-pentan-l-ol und 143 g Triphenylphosphin in 720 ml Methylenchlorid wird portionsweise 179 g Tetrabrommethan gegeben und nach beendeter Zugabe 3h bei 0 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Methylenchlorid-Gradienten. Man erhält 71 g 5-Benzyloxy-l-brom-pentan als Öl. c) l-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-decan Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden zunächst bei Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 21,1g 5-Benzyloxy-l-brom- pentan in 20 ml abs. THF gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 40 °C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom überschüssigem Magnesium abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter überfuhrt wird. Nun wird diese Lösung gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g l,l,l,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan in 97 ml abs THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer(II)chlorid und 350 mg Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0 °C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 26,8 g Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. d) 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol 26 g l-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-decan werden in 1000 ml abs.
Methylenchlorid gelöst, mit 28,9 ml N,N-Dimethylanilin bei 0 °C versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann fügt man portionsweise 41,1 g Aluminiumtrichlorid zu und 23 erwärmt das Reaktionsgemisch für 45 Minuten auf 50 °C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen, rührt ihn in 2N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Kochzallösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt i. Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 7,8 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol als Öl.
e) 9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat
In 8 ml abs. Pyridin löst man 1,0 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol, gibt bei 0 °C 985 mg p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 2 Stunden in der Kälte. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 1,5 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat als Öl.
N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amin a) 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid
Eine Lösung von 22,8 g 3-Chloφropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 500 ml Ethylmethylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100 C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird i. Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor- pentylsulfid. b) N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafiuor-pentylthio)-propyl]-amin
In eine Lösung von 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 200 ml abs. Tetrahydro-furan werden bei -78 °C Badtemperatur 45 g Methylamin kondensiert und 1,5 Stunden bei Raumtem-peratur sowie 4 Stunden bei 60 C im Druckreaktor gerührt. Zur Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf -78 C abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, überschüssiges Methylamin abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, engt i.Vak. ein und chromatographiert an Kieselgel mit Dichlormethan 24
/ Methanol. Man erhält 15,7 g N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]- amin als Öl.
N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]-amin a) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon Eine Lösung von 23 g 3-Chloφropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfιd in 230 ml Chloroform wird bei 0 °C mit 41,8 g 70 %iger m-Chloφerbenzoesäure portionsweise versetzt und 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogensulfit-, Natrium-hydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. einge-engt. Man erhält 23,8 g reines 3-Chloφropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon als Kristalle vom Schmelzpunkt 74-76 C. b) 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon
Eine Lösung von 23,5 g 3-Chloφropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 500 ml Ethylmethylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird i. Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor- pentansulfon als Kristalle vom Schmelzpunkt 88-89°C. c) N-MethyI-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]-amin Eine Lösung von 23,5 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 200 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -78 °C Badtemperatur 44 g Methylamin kondesiert und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur sowie 4 Stunden bei 60 °C im Druckreaktor gerührt. Zur Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf - 78°C abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, überschüssiges Methylamin abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral, trocknet über
Natriumsulfat, engt i.Vak. ein und chromatographiert an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol. Man erhält 14,8 g N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)- propyl]-amin als Kristalle vom Schmelzpunkt 55-57°C.
l-Brom-5-teλf.-butyIdimethylsilyloxypentan a) 5-Brom-l-pentanol 25
Zu einer Lösung von 50 g 5-Brompentylacetat in 1,6 1 Methanol werden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure getropft und die Mischung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Diethylether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 28 g 5-Brom-l-pentanol als Rohprodukt erhalten.
b) l-Brom-5-fe/t.-butyldimethylsilyloxypentan
Eine Lösung von 28 g des rohen 5-Brom-l-pentanols in 144 ml Tetrahydrofuran wird mit 24 g Imidazol versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 30,3 g tert.- Butyldimethylchlorsilan in 46 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase 4 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan /Diethylether chromatographiert. Es werden 42 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Beispiel 5 Hß-Fluor-7α-{5-[methyI-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,l7ß-diol a) 7α-(5-Chlorpentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion Zu einer Suspension von 7,2 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter
Stickstoff zunächst 20% einer Lösung aus 39 ml l-Brom-5-chlθφentan in 300 ml THF zugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod und Dibrommethan erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innen temperatur 35 °C nicht überschreitet. In einem zweiten Kolben werden zu einer Suspension von 28,1 g Kupfer(I)iodid in 130 ml THF bei 0 °C 51,2 g Lithiumbromid zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40 °C steigt. Ohne Kühlung werden nun 49,4 ml l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(lH)-pyrimidin-2-on hinzugefügt und 15 Minuten bei 40 °C gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu der auf -50 °C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird. Anschließend wird 15 Minuten bei -30 °C nachgerührt und bei -70°C tropfenweise mit einer Lösung von 25 g l lß-Fluor-estra- 4,6-dien-3, 17-dion in 260 ml THF, 26 ml l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(lH)- pyrimidin-2-on und 59 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß die Innentemperatur - 26
65 °C nicht überschreitet. Es wird 30 Minuten in der Kälte gerührt, dann 34,7 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,51 Wasser gegeben, mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wässrige Phase 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 22,1 g 7α-(5-Chloφentyl)- 1 lß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion erhalten. b) 7α-(5-Chlorpentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Zu 22,1 g 7α-(5-Chloφentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 160 ml wasserfreiem Acetonitril werden bei 80 °C 25,4 g Kupfer(II)bromid und 4,9 g Lithiumbromid in 95 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C gekühlt und 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft. Anschließend wird die Lösung in 750 ml Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure auf pH =6 gebracht, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 14,7 g 7α- (5-Chloφentyl) - 11 ß-fluor-3-hydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien- 17-on . c) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
5,0 g 7α-(5-Chloφentyl)-l lß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in 80 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 5,7 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 6,8 g llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. c) llß-FIuor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l,3,5(10)-trien-17-on In eine Lösung von 6,8 g llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-l,3,5(10)-trien- 17-on in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78 °C 5,1 g Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte Natriumhydrogencarbpnat-Lösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 6,7 g l lß-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra- 1,3, 5(10)- trien-17-on als Rohprodukt erhalten. d) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-
17-on
526 mg 1 lß-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l ,3,5(10)-trien-17- on und 127 mg lodnonan werden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst und 4h bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in halbgesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie liefert 85 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl- amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum. e) llß-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 85 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)- trien-17-on werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 25 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol =9/1 + 0,5% Triethylamin als Laufmittel führt zu 33 mg llß-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol als Schaum.
Beispiel 6 llß-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol a) 7α-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion
Zu einer Suspension von 6,8 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter Stickstoff zunächst 30 ml einer Lösung aus 41 ml l-Brom-6-chlor-hexan in 270 ml 28
THF zugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innen temperatur 35 °C nicht überschreitet. In einem zweiten Kolben werden zu einer Suspension von 26,4 g Kupfer(I)iodid in 120 ml THF bei 0 °C 48,1 g Lithiumbromid zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40 °C steigt. Ohne Kühlung werden nun 46,4 ml l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(lH)-pyrimidin- 2-on hinzugefügt und 30 Minuten bei 40 °C gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu der auf -40 °C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird. Anschließend wird 30 Minuten bei -30 °C nachgerührt und bei -50 °C tropfenweise mit einer Lösung von 23,5 g l lß-Fluor-estra-4,6-dien-3, 17-dion in 230 ml THF, 24,6 ml 1,3-Dimethyl- 3,4,5, 6-tetrahydro-(lH)-pyrimidin-2-on und 55 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß die Innentemperatur -40 °C nicht überschreitet. Es wird lh in der Kälte gerührt, dann 32 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,51 Wasser gegeben, mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wässrige Phase 3 mal mit
Essigester extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 25,2g 7α-(6-Chlorhexyl)-l lß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion erhalten. b) 7α-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Zu 25,2 g 7α-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 175 ml wasserfreiem Acetonitril werden bei 80 °C 28, 1 g Kupfer(II)bromid und 5,4 g Lithiumbromid in 105 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C gekühlt und 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat- Lösung zugetropft. Anschließend wird die Lösung in 1 Liter Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure auf pH =6 gebracht, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 5,7 g 7α -(6-Chlorhexyl)-l lß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum. c) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
2,7 g 7α-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in 40 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 3,0 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90 29
°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 3.4 g llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. d) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra-l,3,5(10)-trien-17-on In eine Lösung von 960 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-l,3,5(10)- trien-17-on in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78 °C 718 mg Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 763 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-hexyl]- estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt erhalten. e) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]- hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Eine Lösung von 381 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra- l,3,5(10)-trien-17-on in 5 ml Dimethylformamid wird mit 200 mg 8,8,9,9,9- Pentafluomonyltosylat 2 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol chromatographiert. Man erhält 90 mg llß-Fluor-3- hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)- trien-17-on als als Schaum. f) llß-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
89 mg 1 lß-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]- hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 22 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das
Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und 30 i. Vak. eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid / Methanol=9/l als Laufmittel führt zu 53 mg llß-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9- pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol als Schaum, [α]j) = +32 ° (c= l,0 in Chloroform).
Beispiel 7 llß-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol in 10 ml l-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,0 g Methyl-(7,7,8, 8,9,9, 10, 10,10- nonafluor-decyl)-amin 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchlorid-lösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester / Methanol chromatographiert. Man erhält 546 mg llß-Fluor-7α-{5-[methyl- (7,7,8, 8,9,9, 10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß- diol als Schaum, [α]D = +39 ° (c=0,5 in CHCI3).
Beispiel 8 llß-Fluor-7 -{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol a) llß-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3- hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
880 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on und 1,26 g (3,4,4, 5,5,5-Hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amin werden in 20 ml N-
Methylpyrrolidon gelöst und 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf gesättigte
Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 1,86 g llß-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)- methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. 31 b) llß-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
1,86 g llß-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- 3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 222 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigesterund einem Essigester- Aceton-Gradienten werden 241 mg llß-Fluor-7α-{5- [(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17 ß-diol vom Schmelzpunkt 122 "C erhalten, [α]D = +47 ° (c=0,5 in CHCI3
Beispiel 9 llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
a) llß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien- 17-on
8.4 g llß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 90 ml Tetrahydrofuran läßt man mit 9.0 ml 3,4-Dihydropyran und 805 mg p- Toluolsulfonsäure Hydrat bei Raumtemperatur reagieren. Nach 7 h gibt man 1 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten ergibt 7.6 g llß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
b) ll-ß-Fluor-7α-{5-[(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}- 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on 32 6.0 g 1 lß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien- 17-on in 130 ml Dimethylformamid werden bei 100 °C mit 5.7 g l-N-Methylamino-3- tert-butyl-dimethylsilyloxypropan (hergestellt aus l-Brom-3-hydroxypropan durch Umsetzung mit tert-Butyl-dimethylsilylchlorid zum l-Brom-3-tert-butyl- dimethylsilyloxypropan und folgender Reaktion mit Methylamin) umgesetzt. Nach 7 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und engt im Vak. ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 4.5 g ll-ß-Fluor-7α-{5-[(3-tert- butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.
c) llß-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyI}-estra-l,3,5(10)- trien-17-on
2.3 g ll-ß-Fluor-7α-{5-[(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}- 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 23 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 6 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (IM in Tetrahydrofuran) umgesetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt i. Vak. ein. Die Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol- Gradienten ergibt 1.5 g llß-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)- methylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
d) llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-oxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Zu 710 mg llß-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-17-on in 10 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 1,8 g Pentafluoφentyliodid, 10 ml 40 proz. Natronlauge und 465 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat gegeben. Nach 6 Tagen gibt man das
Reaktionsgemisch in Eis / Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt im. Vak. ein. Es werden nach 33 Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gradienten 123 mg llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.
e) llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-oxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol
120 mg 1 lß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluor-pentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran, 0.6 ml Ethanol und 0.3 ml Wasser mit 20 mg Natriumborhydrid reduziert. Nach 1 h verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral, engt im Vak. ein und trocknet. Es werden 76 mg llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol als Rohprodukt erhalten.
f) llß-Ruor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 75 mg llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol werden in 1 ml Methanol und 0.1 ml Wasser mit 50 mg Oxalsäure bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und engt im Vak. ein. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol- Gradienten 25 mg llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentyloxy)- propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol als Schaum.
Beispiel 10 34
Hß-Fluor-7α-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyI)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol
660 mg 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol werden in 10 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, mit 1,2 g Methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amin versetzt und 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Essigester-Methanol-Ammoniak-Gradienten und anschließende Kristallisation aus Essigester/Methylenchlorid/Hexan liefert 277 mg l lß-Fluor-7α-{5- [methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol vom Schmelzpunkt 142-143 °C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen: a) 2-p-Tolyl-ethyltosylat
2,8 ml 2-p-Tolyl-ethanol werden bei Eisbadkühlung in 40 ml Pyridin vorgelegt, mit 4,96 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, 30 Minuten bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in ca. 150g Eis/Wasser langsam eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser mehrfach nachgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 5,8 g 2-p-Tolyl-ethyltosylat, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. b) Methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amin
In eine Lösung von 5,8 g 2-p-Tolyl-ethyltosylat in 15 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei - 20 °C 9,2 g Methylamin kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in Ether aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,39 g Methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amin, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.

Claims

35
Ansprüche
Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-α-Ethinylöstradiol Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17α- Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z.B. Ostradiolvalerat und natürlichen konjugierten Ostrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein substituiertes 7α-(ξ-Aminoalkyl)-estratriene der allgemeinen Formel I
' '
( I )
worin die Seitenkette SK einen Rest der Teilformel
— (CH2)m— N— CH— CH— (CH2)n— SOx— (CH2)3-
I I I
A B D
wobei m 4, 5 oder 6, n 0, 1 oder 2, x 0, 1 oder 2, A ein Wasserstoffatom oder eine Cι_5-Alkylgruppe,
B und D je ein Wasserstoffatom, oder
A und B gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)n — mit p= 2, 3, 4 oder 5 und D ein Wasserstoffatom oder
A und D gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)π — mit q= 2, 3 oder 4 und B ein Wasserstoffatom, und
E ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent -(CH2)3-E in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt oder über 36
eine Mono-, Di- oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist,
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3' — C(O) — , worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, RU ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrooxygruppe — O-NO2, R145 R15αf R15ß? R16α und R16ß je ein Wasserstoffatom oder
R 4 und Rl5α eine zusätzliche Bindung oder eine Methylenbrücke, oder Rl5ß eine Methylgruppe und R^α ein Wasserstoffatom, oder
R15CC uncj Rl5ß jeweils eine Methylgruppe, oder
Rl5ß uncι Rl6ß gemeinsam eine Methylenbrücke, oder
R16O. o^er Rl6ß ein Halogenatom oder
R16CX un(j Rl6ß gemeinsam eine Methylidengruppe und die übrigen der Substituenten R14, R15α, R^ß, Rl6 un(j R16ß je ejn
Wasserstoffatom ,
R 7' in α- oder ß-Position ein Wasserstoffatom, eine Cι_5-Alkyl-, C2_5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und
R*7" ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R!7' " — C(O) — , worin RI7" ' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen ist, oder, wenn R*7' sich in der α-Position befindet, R*7' gemeinsam mit R*4 eine
Ethanobrücke bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn nicht A und B gemeinsam für -(CH2) - oder A und D gemeinsam für -(CH2)q-stehen, mindestens einer der Substituenten RÜ, R 4, R^O ,
Rl5ß? Rl6α un(ι Rlόß^ nic t ein Wasserstoffatom ist, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, ist.
2. Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-α- Ethinylöstradiol, Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17α-Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z.B. Ostradiolvalerat und natürlichen konjugierten Estrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein 1 lß- Halogen-7α-substituiertes Estratrien der allgemeinen Formel II 37
(II),
woπn
R3 ein Wasserstoff atom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3' — C(O) — , worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet, worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen
Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine -Cj-Alkylgruppe stehen, wobei dann R20 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, 38
Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht, -D-O-(CH2)r-CnF2n+ l, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenfenfalls substituiert ist, bilden, oder
Z für -SOx- und x für 0, 1 oder 2 stehen, wobei R20 dann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstofatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, -D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0,
1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht, 39
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht, -D-O-(CH2)r-CnF2n+ b wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
Z für -NR31- steht, wobei dann R™ ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei
Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cι-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-Cj-Cg-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist, wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cι-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-CrC6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist, 40 ausgenommen der Verbindungen llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoφentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoφentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}- estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on llß-Fluor-7α-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]- hexyl}-estra-l ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylphenylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra- 1 ,3 ,5(10)-trien-3 , 17ß-diol
1 lß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5 ,5 ,5-pentafluoφentansulfinylmethyl)-pyrrolidin- 1-yl]- ρentyl}-estra-l ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-l,
3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Ru ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel Ri7' — C(O) — , worin R 7' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
41
Kombinationspräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Dosis des Östrogens zu der Dosis des Antiöstrogens 1:5 bis 1:500, vorzugsweise 1:20 bis 1:200, höchstvorzugsweise 1:50 bis 1:100 ist.
4. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche lund 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Antiöstrogen llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-
(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß
-diol ist. 5. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Antiöstrogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus llß-Fluor-7α{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 1 lß-Fluor-7α- { 6-[methyl-(8 , 8 ,9 ,9 ,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl} - estra, 1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol
1 lß-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9, 10, 10, 10-nonfluor-decyl)-amino]-pentyl} -estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
1 lß-Fluor-7α- {5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl} -estra- 1 ,3 ,5(10)-trien-3 , 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra- 1 ,3 ,5(10)-trien-3 , 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylammo]- pentyl} -estra- 1 ,3 ,5(10)-trien-3 , 17ß-diol
4-Biphenyl-N-[6-(llß-fluor-3,17ß-dihydroxy-estra-l,3,
5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-
N-(3-phenyl-propyl)-acetamid.
6. Verwendung eines Kombinationspräparats nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hormonsubstitutionstherapie.
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