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EP1001803A1 - Pharmazeutisches kombinationspräparat umfassend ein parathyroidhormon-präparat und ein calcium/phosphatpräparat - Google Patents

Pharmazeutisches kombinationspräparat umfassend ein parathyroidhormon-präparat und ein calcium/phosphatpräparat

Info

Publication number
EP1001803A1
EP1001803A1 EP98934955A EP98934955A EP1001803A1 EP 1001803 A1 EP1001803 A1 EP 1001803A1 EP 98934955 A EP98934955 A EP 98934955A EP 98934955 A EP98934955 A EP 98934955A EP 1001803 A1 EP1001803 A1 EP 1001803A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
calcium
preparation
phosphate
pth
combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98934955A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Paul Lehmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scil Diagnostics GmbH
Original Assignee
Scil Diagnostics GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scil Diagnostics GmbH filed Critical Scil Diagnostics GmbH
Priority to EP98934955A priority Critical patent/EP1001803A1/de
Publication of EP1001803A1 publication Critical patent/EP1001803A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides

Definitions

  • a combination pharmaceutical preparation comprising a parathyroid hormone preparation and a calcium / phosphate preparation
  • the present invention relates to pharmaceutical combination preparations containing a parathyroid hormone preparation (PTH) suitable for single dosing of the active ingredient with a maximum amount of 20 ⁇ g PTH and a calcium / phosphate preparation, the calcium and phosphate compounds being present in separate administration forms or in a uniform administration form can, processes for their preparation and their use.
  • the combination preparations are used in particular for the treatment of bone metabolism disorders.
  • PTH can stimulate bone formation or bone resorption. It acts as a regulatory hormone on a number of enzymes, including ornithine decarboxylase and adenylate cyclase (cAMP synthesis).
  • cAMP synthesis adenylate cyclase
  • PTH mobilizes calcium from the bone, reduces the calcium excretion of the kidneys and at the same time improves the absorption of calcium from the intestine through increased synthesis of 1,25 dihydroxycholcalciferol.
  • the effect on these target organs normalizes the calcium level. Conversely, with an increased calcium level, the incorporation of calcium into the bones is stimulated.
  • PTH also shows a mitogenic effect, in particular stimulation of osteoblasts and chondrocytes.
  • the bone tissue is the storage organ for calcium ions, from which they can be mobilized in the event of deficiency.
  • Bone tissue disorders are often processes that predominantly occur in the context of diseases of other organs or of the entire metabolism. They can lead to demineralization symptoms (osteomolacia), bone loss (osteoporosis) or bone deformation due to the disruption of the hormonal regulation of mineralization and bone structure and bone loss.
  • bone tissue consists of 5-10 ⁇ m thick lamellae of the bone substance and cells embedded therein, the osteocytes, which are arranged around the small vessels of the bone running along the longitudinal axis.
  • the osteoblasts on the surface of the bone are involved in building up the bone. Their activity is in a hormonally controlled balance with the bone breakdown by the osteoclasts.
  • the bone mineral necessary for the strength of the bone which makes up 70% of the bone substance, consists of calcium and phosphate.
  • the organic portion which makes up 30% of the bone substance, is composed predominantly of a proteoglycan matrix and a fiber network made of type I collagen.
  • the mineral substance consists of an amorphous calcium phosphate phase and crystalline, partly carbonate-containing and disordered apatite, preferably hydroxylapatite.
  • Apatite has a large inner surface on which ion exchange processes are possible, such as the exchange of hydroxyl ions for fluoride or CO 3 2 " ions with the formation of fluorapatite or carbonatapatite.
  • the control of the stem cells which synthesize apatite and its most important storage protein, collagen, and thereby consume calcium and phosphorus, takes place in particular through the PTH, which regulates the calcium balance, whereby the stem cells are developed into osteoblasts.
  • the osteoclasts responsible for bone degradation are cell assemblies with high phagocytosis (macrophages), which arise from the bone marrow stem cells. They are formed by granulocytopoiesis, belong to the reticulo-endothelial system, make up approx. 5 - 8% of the leukocyte count and settle in the bone.
  • Hydroxyapatite is 'labilized' by the osteoclasts in the bone metabolism, ie the apatite is broken down to a basic framework. If there are no disorders, this basic substance is separated from osteoblasts into the intercellular spaces of the bone and used for further bone synthesis.
  • the following weak points in the bone change can occur: a) insufficient differentiation of the stem cells by PTH, b) "labilization" of the hydroxyapatite by osteoclasts, c) insufficient transport of calcium and phosphate to the osteoblasts.
  • No. 4,833,125 describes the use of PTH or its active fragments in combination with vitamin D or a dietary calcium supplement in a kit for increasing the bone mass. Through this combinatorial use, a synergistic effect of the PTH could be observed.
  • high PTH and calcium concentrations have various disadvantages.
  • the high PTH concentrations can lead to hyperparathyroidism.
  • Table 2 shows in US 4,833,125, the calcium urine values show a strong increase during the PTH calcium therapy.
  • high PTH concentrations result in increased calcium absorption from the then, which can result in kidney damage.
  • a high PTH concentration also inactivates EPO, which reduces erythropoiesis.
  • the invention therefore relates to a combination preparation which comprises a parathyroid hormone preparation (PTH) with a maximum amount of 20 ⁇ g PTH, which is suitable for the individual dosage of the active ingredient, and furthermore a calcium / phosphate preparation, the calcium and phosphate compounds of which Preparations can be in separate dosage forms or in a uniform dosage form.
  • PTH parathyroid hormone preparation
  • the calcium / phosphate preparation can also comprise only one compound which contains both calcium and phosphorus. This combination preparation is suitable for the therapy of bone metabolism disorders.
  • the combination preparation contains, in addition to a PTH preparation, a pi preparation with a calcium phosphate complex compound. It very particularly preferably contains an apatite compound of the formula Ca 2+ [Ca 3 (PO 4 )] 3 2 " , which can preferably be in the form of a gluconate.
  • the combination preparation can also be a calcium preparation, for example calcium gluconate and a phosphate preparation, for example Contain glucose-1-phosphate or potassium hydrogen phosphate.
  • the preferred ratio of calcium to phosphate (or phosphorus) in the combination preparation is from 11: 5 to 9: 7, preferably 10: 6.
  • the combination preparation contains a PTH preparation with 0.5-20 ⁇ g PTH and a calcium / phosphate preparation, preferably apatite, with a total amount of calcium and phosphate of 280-320 mg, preferably 300 mg.
  • it comprises preparations which contain 0.5-20 ⁇ g PTH, 20-300 mg calcium and 10-150 mg phosphorus (or 30-450 mg phosphate). These values are to be understood as meaning that one or more corresponding calcium / phosphate preparations are to be applied in such an amount that 20 to 300 mg of calcium and 10 to 150 mg of phosphorus (or 30-450 mg of phosphate) are added.
  • T ⁇ ' 1 also includes those peptides which are derived from the natural PTH peptide of 84 amino acids by deletions, substitutions or variations of one or more amino acids.
  • C-terminally shortened peptide fragments are used Such as PTH (1-34), PTH (1-35), PTH (1-36) or PTH (1-37).
  • PTH derivatives are described, for example, in EP 0 497 915, WO 93/15109, EP 0 301 484 or WO 90/10067
  • naturally occurring PTH chemically synthesized or genetically engineered PTH can be used, in particular human PTH (hPTH).
  • PTH fragments which achieve the same effect can also be used, where these can be produced both by cleaving the naturally occurring PTH and by chemical-synthetic or genetic engineering processes (DE 3725319; Sömjen et al., Biochem. J. 272, 781-5 (1990)).
  • the combination preparations of the present invention can contain the PTH preparation and the calcium / phosphate preparation assembled in a ready-to-sell packaging unit (so-called combination packaging).
  • the medicament packs can also contain either a suitable amount of PTH preparation or a suitable amount of a calcium / phosphate preparation in the form of a single preparation, the individual preparations being packaged with respect to the amount of the ingredients in such a way that, in the sense of the invention, they are used for the combined administration the other preparation can be administered.
  • the manufacturer or the pharmaceutical importer usually encloses the medicinal product insert with the medicinal product, which is required by law in many countries and contains instructions or information on the combined administration of the individual medicinal products. This also applies to drug packages containing an appropriate amount of PTH and an appropriate amount of a calcium and a phosphate compound.
  • oral or parenteral dosage forms are suitable as calcium / phosphate preparations.
  • it can be a single preparation which contains a physiologically compatible calcium salt and a phosphate compound or a calcium phosphate complex compound as the active ingredient, or a combination preparation which, in addition to the physiologically compatible preparation, contains further active ingredients, such as Contain vitamins, folic acid, thiamine chloride, riboflavin, pyridoxine, ascorbic acid, nicotinamide, etc.
  • PTH preparation and calcium / phosphate preparation in the form of separate pharmaceutical formulations (free combination) simultaneously or in succession.
  • This free combination which can be made available in one packaging unit, has the advantage of great flexibility.
  • the free combination is provided in the form of a single packaging unit, which comprises at least two containers, the first being a suitable dosage form for PTH (lyophilisate, solution for injection or infusion), and the second a suitable dosage form for the calcium phosphate. or calcium and phosphate preparation.
  • PTH lyophilisate, solution for injection or infusion
  • the second a suitable dosage form for the calcium phosphate. or calcium and phosphate preparation.
  • the combination preparations according to the invention further minimize the risk of inadvertently excessive calcium and phosphate administration, which can possibly occur if conventional calcium and phosphate preparations from separate medicament packs are administered together with PTH.
  • the combination preparations according to the invention ensure safe therapy and simple handling.
  • the pharmaceutical packs contain the corresponding amount of PTH in glass ampoules or in cartridges.
  • the calcium / phosphate preparation can be in solid form (tablet, powder, granulate, lyophilisate, etc.) or in liquid form in separate containers.
  • the combination pack also contains a reconstitution solution to either dissolve the PTH lyophilisate alone or together with the solid calcium / phosphate preparation. If the calcium / phosphate preparation is available as a ready-to-use solution, the solution can be mixed together with the PTH solution if the joint application is to take place.
  • the calcium / phosphate preparation can also be made available as a concentrate for addition to conventional infusion solutions, which can result in slower application over several hours.
  • a further possibility within the meaning of the invention is to make available individual preparations of PTH and calcium and phosphate compounds as independent medicinal products, the individual preparations being made up in such a way that they contain the required amounts of individual substances for the combination of PTH and calcium according to the invention Contain phosphate.
  • Such individual preparations can also contain corresponding written information, for example in the form of instruction leaflets or packaging labels, which indicate the combined amount together with the other individual preparations in the required amount.
  • Such information is also relevant to the medicinal product approval for placing such preparations on the market or serve as specialist information in the pharmaceutical market.
  • PTH and calcium and phosphate compounds in a so-called fixed combination, i.e. in a single pharmaceutical formulation in which both compounds are contained.
  • This can e.g. a solution for injection or infusion or their lyophilisate, which are filled into ampoules, for example.
  • the fixed combination of the respective active ingredients in the form of a lyophilisate has the advantage of simple and safe handling.
  • the lyophilisate is dissolved in the ampuUe by adding pharmaceutically customary injection media and administered intravenously.
  • a preferred packaging unit in the sense of the invention comprises a PTH preparation with a maximum of 20 ⁇ g PTH and a pi preparation containing calcium and phosphate compounds in one dosage form or in separate dosage forms, the calcium to phosphorus ratio being 11: 5 to 9: 7.
  • the pharmaceutical dosage forms are produced by customary methods known in galenical engineering with pharmaceutically customary auxiliaries.
  • the filling status of the bone with apatite and with collagen must be determined by means of various diagnostic parameters. The following have proven to be particularly relevant and meaningful:
  • NTx N-terminal method-dependent crosslinked peptide
  • the normal values for calcium in the serum are 2.2 - 2.6 mmol / 1, which corresponds to 8.6 - 10.2 mg / dl (calcium).
  • the normal values for phosphate are 1.0 - 1.5 mmol / 1, which corresponds to 2.7 - 4.5 mg / dl, (phosphate). This results in a product for Ca x PO 4 , the
  • the detection of collagen which is the most important storage protein of apatite, is carried out indirectly via markers of the bone structure in the semen, such as bone ALP and terminal propeptides, which are split off during the formation of coagulum fibers, and via markers of bone breakdown in the urine, such as pyiodinolines ( Crosslinks), 3-Hydroxy-Proli ⁇ or NTx (N-terminal crosslinked peptide).
  • the matrix protein osteocalcin whose glutamic acid residues enable it to bind to the crystals of the calcium mineral hydroxyapatite embedded in the bones, also occurs in the serum in a concentration of approx. 5 - 100 ⁇ g / 1 (normal value; depending on the method).
  • the combination preparation according to the invention can thus be used to make a simple decision about the maximum weekly dose.
  • a correction phase for example in the event of latent apatite deficiency (30 (mg / dl) Ca x PO 4 or values that are still below), 7 x 400 mg calcium and phosphate in the form of apatite (in addition to the Ca and phosphate in the diet) are added per week ) and simultaneously administered 3 x per week 7 x 5 -20 ⁇ g rhPTH.
  • the target value of 40 (mg / dl) Semm-Ca x PO 4 is reached after about 20-40 weeks.
  • a combination preparation that contains 5-10 ⁇ g PTH and a total amount of calcium and phosphate compounds of approximately 300 mg is recommended, the ratio of calcium to phosphorus being between 11: 5 to 9: 7.
  • a dose of 300 mg apatite daily is recommended when 5-10 ⁇ g rhPTH is applied / 3 times a week and later once a week, whereby the target value of 40 (mg / dl) Ca x PO 4 in the serum should be checked. If the Ca x PO value drops again, 5-10 ⁇ g rhPTH are applied again 3 times a week.
  • the present invention therefore relates to pharmaceutical combination preparations comprising a maximum of 20 ⁇ g parathyioid hormone (PTH) and calcium and phosphate compounds, which compounds can be present in separate dosage forms or in a uniform dosage form.
  • PTH parathyioid hormone
  • Combination preparations which contain PTH and a calcium phosphate complex compound are particularly suitable as preferred embodiments.
  • Combination preparations which contain an apatite compound of the formula Ca 2+ [Ca 3 (PO 4 ) 2 ] 2 ' as calcium phosphate complex compound, preferably in the form of a gluconate, are particularly preferred.
  • Other preferred combination preparations are those which contain PTH, a calcium and a phosphate compound, in particular those which contain calcium gluconate as calcium compound or glucose 1-phosphate or potassium hydrogen phosphate as phosphate compound.
  • Further preferred combination preparations are those in which the calcium to phosphate (phosphorus) ratio is between 11: 5 to 9: 7 and preferably 10: 6 and those containing 0.5-20 ⁇ g PTH, 20-300 mg calcium and 10 - 150 mg phosphorus (or 30 - 450 mg phosphate) or a total amount of calcium and phosphate of 300-500 mg, preferably 400 mg.
  • the invention also relates to pharmaceutical packaging units comprising a PTH preparation with 0.5-20 ⁇ g PTH and a calcium / phosphate preparation with a total amount of calcium and phosphate of 300-500 mg (Ca + P) or a calcium preparation with 20-300 mg calcium and a phosphate preparation with 10-150 mg phosphorus (or 30 - 450 mg phosphate) in separate dosage forms or in a single dosage form.
  • a PTH preparation with 0.5-20 ⁇ g PTH and a calcium / phosphate preparation with a total amount of calcium and phosphate of 300-500 mg (Ca + P) or a calcium preparation with 20-300 mg calcium and a phosphate preparation with 10-150 mg phosphorus (or 30 - 450 mg phosphate) in separate dosage forms or in a single dosage form.
  • the present invention further relates to processes for the preparation of combination pharmaceutical preparations as stated above, using PTH, calcium and phosphate compounds with pharmaceutically conventional carriers or Auxiliary form and is available in an independent or separate dosage form.
  • the invention further relates to the use of PTH and calcium and phosphate compounds for the production of combination preparations for the treatment of bone metabolism disorders.
  • the invention further relates to methods for determining the fill level of the bone with hydroxyapatite in a sample from body fluids, the product calcium x phosphate and the concentrations of osteocalcin and collagen being determined, in particular for determining bone metabolism disorders.
  • Patients with manifest bone metabolism disorders whose osteocalcin value is below 8 ⁇ l 1 and whose calcium x phosphate value is below 20, are treated with 20 ⁇ g hPTH three times a week.
  • the patients receive 300 mg of calcium and 150 mg of phosphorus three times a week, preferably in the form of a Ca [Ca 3 (PO 4 ) 2 ] gluconate solution which is infused. This treatment is continued until the osteocalcin value and the calcium x phosphate value are in the normal range (duration of the treatment about twenty weeks).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate umfassend a) einzelne Darreichungsformen eines Parathyroidhormon-Präparates (PTH) geeignet für die Einzeldosierung des Wirkstoffs in einer maximalen Menge von 20 mu g PTH und b) ein Calcium-/Phosphatpräparat, wobei Calcium- und Phosphatverbindungen in getrennten Darreichungsformen oder in einer einheitlichen Darreichungsform vorliegen können.

Description

Beschreibung
Pharmazeutisches Kombinationspräparat umfassend ein Parathyroidhormon- Präparat und ein Calcium-/Phosphatpräparat
Die vorüegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate enthaltend ein Parathyroidhormon-Präparat (PTH) geeignet für die Einzeldosierung des Wirkstoffs mit einer maximalen Menge von 20 μg PTH und ein Calcium-/Phosphatpräparat, wobei die Calcium- und Phosphatverbindungen in getrennten Darreichungsformen oder in einer einheitlichen Darreichungsform vorhegen können, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. Die Kombinationspräparate werden insbesondere zur Behandlung von Knochenstoffwechselerkrankungen eingesetzt.
Das Parathyroidhormon (PTH), ein Hormon (84 Aminosäuren) der Nebenschilddrüsen, ist ein wichtiger Regulator zur Aufrechterhaltung des Calciumspiegels im Körper. PTH kann die Knochenbildung oder Knochenresorption stimulieren. Es wirkt dabei als regulatorisches Hormon auf eine Reihe von Enzymen, unter anderem auf die Ornithindecarboxylase und Adenylatcyclase (cAMP- Synthese). PTH mobilisiert bei Calcium-Mangel Calcium aus dem Knochen, verringert die Calciumausscheidung der Nieren und verbessert gleichzeitig die Resorption von Calcium aus dem Darm durch erhöhte Synthese von 1,25 Dihydroxycholcalciferol. Durch die Wirkung auf diese Zielorgane wird eine Normalisierung des Calciumspiegels erreicht. Umgekehrt wird bei erhöhtem Calciumspiegel der Einbau von Calcium in den Knochen stimuliert. Ferner zeigt PTH einen mitogenen Effekt, insbesondere eine Stimulation von Osteoblasten und Chondrocyten.
Diese knochenanabole Wirkung des PTH wurde in tierexperimentellen Untersuchungen an Ratten sowie in klinischen Untersuchungen an osteoporotischen Patienten beobachtet und in der Fachliteratur beschrieben (Selye, Endocrinology 16 (1932), 547-558; Hefti et al., Clin. Sei. 62 (1982), 389-396; Gunnes-Hey et al., Metab. Bone Dis. Relat. Res. 5 (1984), 177 - 181; Reeve et al., Br. Med. J. 280 (1980), 1340-1344; Slovik et al., J. Bone Miner. Res. 1 (1986), 377-381; EP 0197514). Das Knochengewebe ist das Speicherorgan für Calciumionen, aus dem sie bei Mangelzuständen mobilisiert werden können. Erkrankungen des Knochengewebes sind häufig Prozesse, die überwiegend im Rahmen von Krankheiten anderer Organe oder des gesamten Stoffwechsels auftreten. Sie können durch die Störung der hormonellen Regulation der Mineralisation und des Knochenaufbaus und Knochenabbaus zu Demineralisationserscheinungen (Osteomolazie), Knochenabbau (Osteoporose) oder Knochendeformation führen.
Knochengewebe besteht histologisch aus 5-10 μm dicken Lamellen der Knochensubstanz und darin eingelagerten Zellen, den Osteozyten, die um die entlang der Längsachse laufenden kleinen Gefäße des Knochens angeordnet sind. Die an der Oberfläche des Knochens gelegenen Osteoblasten sind am Aufbau der Knochensubstanz beteiligt. Ihre Tätigkeit steht in einem hormonell gesteuerten Gleichgewicht mit dem Knochenabbau durch die Osteoklasten.
Das für die Festigkeit des Knochens notwendige Knochenmineral, das 70% der Knochensubstanz ausmacht, besteht aus Calcium und Phosphat. Der organische Anteil, der 30% der Knochensubstanz ausmacht, setzt sich überwiegend aus einer Proteoglykan- Matrix und einem Fasemetz aus Kollagen Typ I zusammen.
Im nativen Knochen besteht die mineralische Substanz aus einer amorphen Calciumphosphat-Phase und kristallinem, z.T. carbonathaltigem und durch Fehlordnungen gekennzeichnetem Apatit, vorzugsweise Hydroxylapatit. Apatit besitzt eine große innere Oberfläche, an der Ionenaustauschvorgänge möglich sind, wie z.B. der Austausch von Hydroxyl-Ionen gegen Fluorid oder CO3 2"-Ionen unter Bildung von Fluorapatit bzw. Carbonatapatit.
Die Steuerung der Stammzellen, die Apatit und sein wichtigstes Speicherprotein, das Kollagen, synthetisieren und dabei Calcium und Phosphor verbrauchen, erfolgt insbesondere durch das den Calciumhaushalt regulierende PTH, wobei die Stammmzellen zu Osteoblasten entwickelt werden. Die für den Knochenabbau zuständigen Osteoklasten sind Zellverbände mit hoher Phagozytoseleistung (Makrophagen), die aus den Knochenmarkstammzellen entstehen. Sie werden durch Granulozyteopoese gebildet, gehören dem retikulo-endothelialen System an, machen ca. 5 - 8 % der Leukozytenzahl aus und siedeln sich im Knochen an. Hydroxylapatit wird im Knochenstoflwechsel von den Osteoklasten 'labilisiert", d.h. es erfolgt ein Abbau des Apatits bis zu einem Grundgerüst. Falls keine Störungen vorüegen, wήd diese Grundsub stanz von Osteoblasten in die Interzellularräume des Knochens abgeschieden und zur weiteren Knochensynthese verwendet.
Unter dem Einfluß des PTH findet, wie bereits ausgefühit, der Transport von Calcium und Phosphat aus dem Knochen zu den entstehenden Osteoblasten statt. Umgekehrt werden nach der Synthese des Apatits Calcium und Phosphat in den Knochen transportiert. PTH, das die Aufgabe hat, möglichst viele Stammzellen zu Osteoblasten zu differenzieren, um möglichst viel Apatit zu produzieren, verbraucht dabei also Calcium und Phosphat. Das hat zur Folge, daß der Calcium- und Phosphat- Spiegel sinkt, wodurch wiederum ein Apatitverlust in den Knochen auftritt.
Demzufolge können folgende Schwachstellen des Knochenstoftwechsels auftreten: a) ungenügende Differenzierung der Stammzellen durch PTH, b) "Labilisiemng" des Hydroxylapatits durch Osteoklasten, c) ungenügender Transport von Calcium und Phosphat zu den Osteoblasten.
In US 4,833,125 ist die Verwendung von PTH bzw. seinen aktiven Fragmenten in Kombination mit Vitamin D oder einem dietischen Calciumsupplement in einem Kit zur Erhöhung der Knochenmasse beschrieben. Durch diesen kombinatorischen Einsatz konnte ein synergistischer Effekt des PTH beobachtet werden.
Wie der Beschreibung entnommen werden kann, werden vorzugsweise das hPTH- Fragment 1-34 in einer extrem hohen Dosierung von 400-500 U/Tag = 400-500 μg/Tag sowie ein dietisches Calciumsupplement eingesetzt, wobei die Calciummenge das Level der normalen Calciumnahmngsaufiiahme übersteigt und ein extrem hoher Durchschnittswert von 2000 mg Calcium/Tag als Obergrenze genannt wird. Derart hohe PTH- und Calcium-Konzentrationen bedingen jedoch verschiedene Nachteile. So können die hohen PTH-Konzentrationen zu Hyperparathyreoidismus fiihren. Wie die Tabelle 2 in US 4,833,125 ausweist, zeigen die Calcium-Urinwerte wählend der PTH-Calcium- Therapie einen starken Anstieg. Darüber hinaus bewirken hohe PTH-Konzentrationen eine vermehrte Calcium-Resorption aus dem Dann, wodurch Nierenschäden auftreten können. Auch inaktiviert eine hohe PTH-Konzentration EPO, wodurch die Erythropoese gedrosselt wird. Gleichzeitig kann die hohe Calcium-Zufuhr unter diesen extremen Therapie-Umständen Eisenresorptionsstörangen verursachen (Gun- shin et al, Nature 388, 482-488, 1997). Ein praktikables Therapieregime für eine optimale Einstellung und Behandlung von Knochestofiwechselerkrankungen offenbart dieses Dokument also nicht.
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend beschriebenen Kombinationspräparate eine überraschend vorteilhafte Behandlung von Knochenstofl_wechselerkrankungen ermög- liehen. Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Kombinationspräparat, das ein Parathyroidhormon- Piäparat (PTH) mit einer maximalen Menge von 20 μg PTH umfaßt, das für die Einzeldosierung des Wirkstoffs geeignet ist, und weiterhin ein Calcium- /Phosphatpräparat, wobei die Calcium- und Phosphatverbindungen dieses Präparates in getrennten Darreichungsformen oder in einer einheitlichen Darreichungsform vorliegen können. Erfindungsgemäß kann das Calcium-/Phosphatpräparat auch nur eine Verbindung umfassen, die sowohl Calcium als auch Phosphor beinhaltet. Dieses Kombinationspräparat ist für die Therapie von Knochenstoflwechselstörungen geeignet ist.
Das Kombinationspräparat enthält neben einem PTH-Präparat in einer bevorzugten Ausführungsform ein Piäparat mit einer Calciumphosphatkomplexverbindung. Ganz besonders bevorzugt enthält es eine Apatitverbindung der Formel Ca2+[Ca3(PO4) ]3 2", die vorzugsweise in Form eines Glukonates vorhegen kann. Das Kombinationspräparat kann aber auch ein Calciumpräparat, z.B. Calcium-Glukonat und ein Phosphatpräparat, z.B. Glukose- 1-Phosphat oder Kahumhydrogenphosphat enthalten.
Das bevorzugte Verhältnis von Calcium zu Phosphat (bzw. Phosphor) beträgt im Kombinationspräparat von 11:5 bis 9:7, vorzugsweise 10:6. In einer bevorzugten Variante enthält das Kombinationspräparat ein PTH-Präparat mit 0,5-20 μg PTH und ein Calcium-/Phosphatpräparat, vorzugsweise Apatit, mit einer Gesamtmenge an Calcium und Phosphat von 280-320 mg, vorzugsweise 300 mg. In einer weiteren Variante umfaßt es Präparate, die 0,5-20 μg PTH, 20-300 mg Calcium und 10 - 150 mg Phosphor (bzw. 30 - 450 mg Phosphat) enthalten. Diese Werte sind so zu verstehen, daß ein oder mehrere entsprechende Calcium-/Phosphatpräparate in einer solchen Menge zu applizieren sind, daß 20 bis 300 mg Calcium und 10 bis 150 mg Phosphor (bzw. 30 - 450 mg Phosphat) zugeführt werden.
Im Sinne der vorhegenden Erfindung sind unter dem Begriff " Tπ'1 auch solche Peptide zu verstehen, die sich von dem natürlichen PTH-Peptid von 84 Aminosäuren durch Deletionen, Substitutionen oder Variationen einer oder mehrerer Aminosäuren ableiten. Insbesondere kommen C-terminal verkürzte Peptidfragmente in Frage, wie beispielsweise PTH(l-34), PTH(l-35), PTH(l-36) oder PTH(l-37). Derartige PTH-Derivate sind beispielsweise beschrieben in EP 0 497 915, WO 93/15109, EP 0 301 484 oder WO 90/10067. Erfindungsgemäß kann natürhch vorkommendes PTH, chemisch synthetisiertes oder gentechnisch hergestelltes PTH zur- Anwendung kommen, insbesondere humanes PTH (hPTH). Auch PTH-Fragmente, die die gleiche Wirkung erzielen, können eingesetzt werden, wobei diese sowohl durch Spaltung des natürhch vorkommenden PTH als auch durch chemisch- synthetische oder gentechnische Verfahren hergestellt werden können (DE 3725319; Sömjen et al., Biochem. J. 272, 781- 5 (1990)).
Die Kombinationspräparate der vorhegenden Erfindung können das PTH-Präparat und das Calcium-/Phosphatpräparat in einer verkaufsfertigen Verpackungseinheit nebeneinander konfektioniert enthalten (sogenannte Kombinationsverpackung). Die Arzneimittelpackungen können außerdem entweder eine geeignete Menge an PTH- Präparat oder eine geeignete Menge eines Calcium-/Phosphatpräparates in Form eines Einzelpräparates enthalten, wobei die Einzelpräparate hinsichthch der Menge der Inhaltsstoffe derart konfektioniert sind, daß sie im Sinne der Erfindung für die kombinierte Gabe mit dem jeweils anderen Präparat verabreicht werden können. In diesen Fällen wird vom Hersteller oder dem Arzneimittel-Importeur den Präparaten in der Regel ein in vielen Ländern gesetzlich vorgeschriebener Beipackzettel für Arzneimittel beigelegt, in dem Anweisungen oder Informationen über die kombinierte Gabe der Einzelpräparate enthalten sind. Dies trifft auch auf Arzneimittelpackungen zu, die eine geeignete Menge an PTH und eine geeignete Menge einer Calcium- und einer Phosphatverbindung enthalten.
Im Sinne der Erfindung kommen als Calcium-/Phosphatpräparate orale oder parenterale Darreichungsformen in Frage. Es kann sich grundsätzlich um Einzelpräparate handeln, die als Wirkstoff ein physiologisch verträghches Calciumsalz und eine Phosphatverbindung oder eine Calciumphosphatkomplex- Verbindung enthalten, oder auch um Kombinationspräparate, die neben dem physiologisch verträglichen Präparaten weitere Wirkstoffe, wie z.B. Vitamine, Folsäure, Thiaminchlorid, Riboflavin, Pyridoxin, Ascorbinsäure, Nicotinamid, etc. enthalten.
Es ist möghch, PTH-Präparat und Calcium/Phosphatpräparat in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen (freie Kombination) gleichzeitig oder aber auch nacheinander zu applizieren. Diese freie Kombination, die in einer Verpackungseinheit zur Verfügung gestellt werden kann, hat den Vorteil der großen Flexibilität.
In der Regel wird die freie Kombination in Form einer einzigen Verpackungseinheit zur Verfügung gestellt, die mindestens zwei Behältnisse umfaßt, wobei das erste eine geeignete Darreichungsform für PTH ist (Lyophilisat, Injektions- oder Infüsionslösung), und das zweite eine geeignete Darreichungsform für das Calciumphosphat- oder Calcium- und Phosphatpräparat darstellt. Dadurch kann jedem Patienten individuell eine direkt zuzuordnende Menge an PTH und Calcium-/Phosphatverbindung zur Verfügung gestellt werden. Derartige Kombinationspräparate bieten darüber hinaus den Vorteil des größeren Therapieerfolges, da jeweils die optimal abgestimmte Menge der Einzelpräparate festgelegt ist, und deren Verwechslung mit sonst im Handel erhältlichen Einzelpräparaten, die in unterschiedlichen Dosierungen angeboten werden, weitgehend ausgeschlossen werden kann. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate minimieren ferner das Risiko einer versehentlich zu hohen Calcium- und Phosphatgabe, die möglicherweise erfolgen kann, wenn herkömmliche Calcium- und Phosphatpräparate aus separaten Arzneimittelpackungen zusammen mit PTH appliziert werden. Durch die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate wird eine sichere Therapie und einfache Handhabung sichergestellt. Im vorhegenden Fall ist es auch möglich, einen Wirkstoff als Injektionslösung und den anderen Wirkstoff als Darreichungsform zur oralen Verabreichung einzusetzen.
Für den Fall, daß PTH als Lyophihsat zur Veifügung gestellt wird, enthalten die Arzneimittelpackungen (Kombinationspackungen) die entsprechende Menge an PTH in Glasampullen oder in Karpulen. Das Calcium-/Phosphatpräparat kann in fester Form (Tablette, Pulver, Granulat, Lyophihsat, etc.) oder auch in flüssiger Form in getrennten Behältnissen vorhegen. Ferner enthält die Kombinationspackung eine Rekonstitutionslösung, um entweder das PTH- Lyophihsat allein oder auch zusammen mit dem festen Calcium-/Phosphatpräparat aufzulösen. Liegt das Calcium- /Phosphatpräparat als gebrauchsfertige Lösung vor, kann die Lösung zusammen mit der PTH-Lösung gemischt werden, falls die gemeinsame Applikation erfolgen soll. Grundsätzlich kann das Calcium-/Phosphatpräparat auch als Konzentrat für den Zusatz zu herkömmhchen Infüsionslösungen zur Verfügung gestellt werden, wodurch eine langsamere Applikation über mehrere Stunden hinweg erfolgen kann.
Eine weitere Möglichkeit im Sinne der Erfindung besteht darin, jeweils Einzelpräparate von PTH und Calcium-und Phosphatverbindungen als unabhängige Arzneimittel zur Veifügung zu stehen, wobei die Einzelpräparate derart konfektioniert sind, daß sie die erforderhchen Mengen an Einzelsubstanzen für die erfindungsgemäße Kombination von PTH und Calcium und Phosphat enthalten. Derartige Einzelpräparate können ferner entsprechende schriftliche Informationshinweise, beispielsweise in Form von Beipackzetteln oder Verpackungsaufdrucken, enthalten, die auf die kombinierte Gabe zusammen mit dem jeweils anderen Einzelpräparate in der erforderhchen Menge hinweisen. Derartige Informationen sind auch relevant im Zusammenhang mit der arzneimittehechthchen Genehmigung für das Inverkehrbringen derartiger Präparate bzw. dienen als Fachinformation im Arzneimittelmarkt.
Bei der Anwendung der Kombinationspräparate ist es auch möglich, PTH und Calcium- und Phosphatverbindungen in einer sogenannten fixen Kombination, d.h., in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung zu verabreichen, in der beide Verbindungen enthalten sind. Dies kann z.B. eine Injektionslösung- bzw. Infusionslösung oder deren Lyophihsat sein, die beispielsweise in Ampullen abgefüllt sind. Die fixe Kombination der jeweiligen Wirkstoffe in Form eines Lyophihsates hat den Vorteil der einfachen und sicheren Handhabung. Das Lyophihsat whd in der AmpuUe durch Zugabe pharmazeutisch üblicher Injektionsmedien gelöst und intravenös appliziert.
Eine bevorzugte Verpackungseinheit im Sinne der Erfindung umfaßt ein PTH-Präparat mit maximal 20 μg PTH und ein Piäparat enthaltend Calcium- und Phosphatverbindungen in einer Darreichungsform oder in getrennten Darreichungsformen, wobei das Verhältnis Calcium zu Phosphor 11:5 bis 9:7 beträgt.
Besonders bevorzugt umfaßt es ein Piäparat mit 0,5-20 μg PTH und ein Calcium- /Phosphatpräparat mit einer Gesamtmenge an Calcium und Phospat von 300-500 mg und/oder ein Calcium-Präparat mit 20-300 mg Calcium und ein Phosphatpräparat mit 10- 150 mg Phosphor in getrennten Darreichungsformen als Injektions- bzw. Infusionslösungen oder als Lyophilisate oder in einer einheitlichen Darreichungsform.
Die Herstellung der pharmazeutischen Darreichungsformen erfolgt nach übhchen, in der galenischen Technik bekannten Verfahren mit pharmazeutisch übhchen Hilfsstoffen.
Bei der Durcliführung der Kombinationstherapie mit dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat muß mittels verschiedener diagnostischer Parameter der Füllzustand des Knochens mit Apatit und mit Kollagen festgestellt werden. Als besonders relevant und aussagekräftig haben sich hierbei herausgestellt:
a) die Bestimmung des Produktes Calcium x Phosphat im Serum, b) die Bestimmung des Matrixproteins Osteocalcin im Serum, c) die Bestimmung des Kollagens über seine Marker.
Die Zielwerte, die in der Regel auf eine gute Einstellung des Knochenstoftwechsels hinweisen, können Tabelle 1 entnommen werden:
Tabelle 1
Analyt Serum Produkt
Ca x PO4 in Urin
Semm [mmol/1] [mmol 1] [mg/dl] [mg/dl]2
Ca 2,5 10 < 5
40
Phosphat 1,3 4 < 20
AP, bone < 150 U/1
Osteocalcin 5 - 100 μg/1
Crosslinks
Pyrodinolin <100μmol/mol Creatinin
S-Hydroxy-pyrodinolin < 20μmol/mol Creatinin
NTx ( =N-terminal methodenabhängig crosslinked peptide)
PTH 10-70 ng/1
Bei der Durchführung der Therapie sind also deshalb im wesenthchen die folgenden diagnostischen Parameter zu kontrollieren:
2 a) Ca x PO4 im Serum in (mg/dl) , sowie Ca und Phosphat im Urin; b) der Füllungsstand des Apatits im Kollagen über den Nachweis von bone ALP, Pyridinoline ("Crosslinks"), 3-HydiOxyprol_n und NTx. c) die Konzentration des Osteocalcins, das auch Apatit speichern und transportieren kann. Das Produkt Calcium x Phosphat steht für die diagnostischen Untersuchungen die wichtigste Größe dar und whd im Semm bestimmt. Es wurde gefunden, daß der Knochen ausreichend mit Ca und PO4 gefüllt ist, wenn das Produkt Ca x PO4 30-50 mg/dl beträgt, wobei der Zielwert 40 (mg/dl) sein sollte (J. E. van Nuwenborg et al.,
Euro. J. Clin. Biochem. 1997; 35 (4) 297-300). Als Anzeichen einer Organverkalkung ist
2 2 eeiinn WWeertrt >> 6600 ((mmgg//ddll))2 CCaa//PPOO44 aanzusehen. Bei Werten < 25 (mg/dl) drohen Hypo calcämie bzw. Hypophosphatämie.
Die Normalwerte für Calcium hegen im Serum bei 2,2 - 2,6 mmol/1, das entspricht 8,6 - 10,2 mg/dl (Calcium). Die Normalwerte für Phosphat hegen bei 1,0 - 1,5 mmol/1, das entspricht 2,7 - 4,5 mg/dl, (Phosphat). Daraus resultiert ein Produkt für Ca x PO4, das
2 2 bei Werten zwischen 23 (mg/dl) (8,6 x 2,7) und 46 (mg/dl) (10,2 x 4,5), als akzeptierbar angesehen werden kann.
Betrachtet man die Zusammensetzung des im Knochen vorkommenden Hydroxylapatits, so ist bei einem Produkt Ca x PO4 von ca. 40 (mg/dl) eine optimale Beladungskapazität gegeben (vgl. Tabelle 2).
Tabelle 2
Der Nachweis des Kollagens, das das wichtigste Speicherprotein des Apatits ist, erfolgt indirekt über Marker des Knochenaufbaus im Semm, wie z.B. bone ALP und teπninale Propeptide, die bei der Bildung von KoüagenfibiiUen abgespalten werden, sowie über Marker des Knochenabbaus im Urin, wie Pyiodinoline (Crosslinks), 3-Hydroxy-Proliιι oder NTx (N-terminal crosslinked peptide). Auch das Matrixprotein Osteocalcin, dessen Glutaminsäurereste es befähigen, an die im Knochen eingelagerten Kristalle des Calcium-Minerals Hydroxyapatit zu binden, kommt im Serum in einer Konzentration von ca. 5 - 100 μg/1 vor (Normalwert; methodenabhängig). Bei der ll irchführung der Kombinationstherapie kann mit dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat somit auf einfache Art und Weise über die wöchentliche maximale Dosierung entschieden werden.
Es wird für eine erfolgreiche Therapie bei Osteoporosepatienten mit vorzugsweise rhPTH und einer adäquaten Apatitversorgung zum Erreichen eines Zielwertes von 40 (mg/dl) Semm-Ca x PO4 bevorzugt folgendes Therapieschema empfohlen, wobei die Gefahr einer Apatitüberladung vermieden whd:
2
In einer Korrekturphase, beispielsweise bei latentem Apatitmangel (30 (mg/dl) Ca x PO4 oder Werte, die noch darunter hegen), werden pro Woche 7 x 400 mg Calcium und Phosphat in Form von Apatit (zusätzhch zum Ca und Phosphat der Nahrung) und gleichzeitig 3 x pro Woche 7 x 5 -20 μg rhPTH verabreicht. In der Regel whd der Zielwert von 40 (mg/dl) Semm-Ca x PO4 nach ca. 20-40 Wochen erreicht.
Zur Erhaltung dieses Wertes whd die weitere Verabreichung eines Kombinationspräparates empfohlen, das 5 - 10 μg PTH und eine Gesamtmenge an Calcium- und Phosphatverbindungen von ca 300 mg enthält, wobei das Verhältnis von Calcium zu Phosphor zwischen 11:5 bis 9:7 beträgt. Dabei empfielt sich eine Dosierung von täglich 300 mg Apatit bei Applikation von 5-10 μg rhPTH/3 x pro Woche und später 1 x pro Woche, wobei der Zielwert von 40 (mg/dl) Ca x PO4 im Serum kontrolhert werden sollte. Kommt es zu einem erneuten Absinken des Ca x PO -Wertes, so werden 5-10 μg rhPTH wieder 3 x pro Woche appliziert.
Zu Beginn der Therapie mit rhPTH und ca. 3 Wochen nach dem Ende der Korrekturphase sollten alle Knochenparameter, hämatologischen Paramter, Eisenparameter und Schilddmsenparmeter bestimmt werden. Zweimal pro Jahr empfielt sich eine Überprüfung dieser Parameter. Der Tabehe 3 können die Parameter und Häufigkeiten der Bestimmung entnommen werden.
Tab. 3 Apatitsubstitution bei Osteoporosepatienten unter Therapie mit rhPTH
Diagnostische Parameter Zielwerte Häufigkeit der Bestimmung
Schilddrüsenp arameter
- TSH, basal halbjährlich
- FT3
- FT4
Die vorhegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Kombinationspräparate umfassend maximal 20 μg Parathyioidhormon (PTH) und Calcium- und Phosphatverbindungen, wobei die Verbindungen in getrennten Darreichungsformen oder in einer einheitlichen Darreichungsform vorhegen können. Insbesondere kommen als bevorzugte Ausführungsformen Kombinationspräparate, die PTH und eine Calciumphosphatkomplexverbindung enthalten, in Frage. Kombinationspräparate, die als Calciumphosphatkomplexverbindung eine Apatitverbindung der Formel Ca2+[Ca3(PO4)2] 2' enthalten, vorzugsweise in Form eines Glukonates, sind besonders bevorzugt. Andere bevorzugte Kombinationspräparate sind solche, die PTH, eine Calcium- und eine Phosphatverbindung enthalten, insbesondere solche, die als Calciumverbindung Calcium-Glukonat oder als Phosphatverbindung Glukose- 1-Phosphat oder Kahumhydrogenphosphat enthalten. Weitere bevorzugte Kombinationspräparate sind solche, in denen das Verhältnis Calcium zu Phosphat (Phosphor) zwischen 11:5 bis 9:7 hegt und vorzugsweise 10:6 beträgt und solche, die 0,5 - 20 μg PTH, 20 - 300 mg Calcium- und 10 - 150 mg Phosphor (bzw. 30 - 450 mg Phosphat) oder eine Gesamtmenge an Calcium und Phosphat von 300-500 mg, vorzugsweise 400 mg, enthalten. Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Verpackungseinheiten umfassend ein PTH-Präparat mit 0,5-20 μg PTH und ein Calcium-/Phosphatpräparat mit einer Gesamtmenge an Calcium und Phosphat von 300 - 500 mg (Ca + P) oder ein Calciumpräparat mit 20-300 mg Calcium und ein Phosphatpräparat mit 10-150 mg Phosphor (bzw. 30 - 450 mg Phosphat) in getrennten Darreichungsformen oder in einer einheitlichen Darreichungsform.
Die vorhegende Erfindung betrifft femer Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten wie oben angegeben, wobei man PTH, Calcium- und Phosphatverbindungen mit pharmazeutisch übhchen Träger- oder Hilfsstoffen formuheit und in einer emheithchen oder getrennten Darreichungsform zur Veifügung steht. Die Erfindung bezieht sich femer auf die Verwendung von PTH und Calcium- und Phosphatverbindungen zur Herstellung von Kombinationspräparaten zur Behandlung von Knochenstoffwechselstörungen.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Bestimmung des Füllstandes des Knochens mit Hydroxylapatit in einer Probe aus Körperflüssigkeiten, wobei das Produkt Calcium x Phosphat sowie die Konzentrationen von Osteocalcin und von Kollagen bestimmt werden, insbesondere zur Bestimmung von Knochenstoflwechselstörungen.
Die Erfindung whd anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.
Beispiel:
Patienten mit manifesten Knochenstoffwechselstörungen, deren Osteocalcin- Wert unterhalb von 8 μl 1 hegt und deren Calcium x Phosphat-Wert unterhalb von 20 hegt, werden dreimal pro Woche mit 20 μg hPTH behandelt. Außerdem erhalten die Patienten dreimal pro Woche 300 mg Calcium und 150 mg Phosphor, vorzugsweise in Form einer Ca[Ca3(PO4)2] -Glukonat-Lösung, die infundiert whd. Diese Behandlung whd solange fortgeführt, bis der Osteocalcin-Wert und der Calcium x Phosphat-Wert im Normalbereich hegen (Dauer der Behandlung ca. zwanzig Wochen).

Claims

Patentansprflche
1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat umfassend a) einzelne Darreichungsformen eines Parathyroidhormon-Präparates (PTH) geeignet für die Einzeldosierung des Wirkstoffs in einer maximalen Menge von
20 μg PTH und b) ein Calcium-/Phosphatpräparat, wobei Calcium- und Phosphatverbindungen in getrennten Darreichungsformen oder in einer emheithchen Darreichungsform vorhegen können.
2. Kombinationspräparat nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Calcium-/Phosphatpräparat eine Calciumphosphatkomplexverbindung enthält.
3. Kombinationspräparat nach Anspmch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumphosphatkomplexverbindung eine Apatitverbindung der Formel Ca2+[Ca (PO4)2] 2' ist, vorzugsweise in Form eines Glukonates.
4. Kombinationspräparat nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Calcium-/Phosphatpräparat Calcium-Glukonat enthält.
5. Kombinationspräparat nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Calcium-
/Phosphatpräparat Glukose- 1-phosphat oder Kahumhydrogenphosphat enthält.
6. Kombinationspräparat nach einem der Anspräche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Calcium zu Phosphor zwischen 11:5 bis 9:7, vorzugsweise 10:6 beträgt.
7. Kombinationspräparat nach einem der Anspräche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es ein PTH-Präparat mit 0,5 - 20 μg PTH und ein Calcium-/Phosphatpräparat mit einer Gesamtmenge an Calcium- und Phosphatverbindungen von 300 -500 mg, vorzugsweise 400 mg, enthält, wobei das Verhältnis von Calcium zu Phosphor zwischen 11 : 5 bis 9 : 7 beträgt.
8. Kombinationspräparat nach einem der Anspräche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Calciumpräparat mit 20-300 mg Calcium und ein Phosphatpräparat mit
10-150 mg Phosphor enthält.
9. Verfahien zur HersteUung von Kombinationspräparaten nach den Ansprächen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man maximal 20 μg PTH eines PTH-Präparates in Form von einzelnen Darreichungsformen, 20-300 mg Calcium und 10-150 mg
Phosphor eines Calcium-/Phosphatpräparates oder eine Gesamtmenge an Calcium- und Phosphatverbindungen von 300-500 mg (Ca + P) mit einem Verhältnis von Calcium zu Phosphor zwischen 11:5 bis 9:7, entweder zusammen oder getrennt voneinander mit pharmazeutisch übhchen Träger- oder Hilfsstoffen formuheit und die betreffenden Präparate in Form von Kombinationspräparaten zur Verfügung steht.
10. Verwendung von PTH-Präparaten zur HersteUung von Kombinationspräparaten enthaltend maximal 20 μg PTH in Form von einzelnen Darreichungsformen zur kombinierten Gabe zusammen mit Calcium-/Phosphatpräparaten, wobei die
Calcium- und Phosphatverbindungen in getrennten oder in einer emheithchen Darreichungsform vorhegen.
11. Pharmazeutische Verpackungseinheit umfassend ein PTH-Präparat mit maximal 20 μg PTH und ein Calcium-/Phosphatpräparat, wobei sowohl PTH-Präparat und
Calcium-/Phosphatpräparat in einer einheitlichen Darreichungsform oder in getrennten Daπeichungsformen vorhegen können als auch das Calcium/ Phosphatpräparat in Form eines Calcium- und eines Phosphatpräparates in getrennten oder in einer einheitlichen Darreichungsform vorhanden sein können.
12. Pharmazeutische Verpackungseinheit nach Ansprach 11, dadurch gekennzeichnet, daß das PTH-Präparat 0,5-20 μg PTH, das Calciumpräparat 20-300 mg Calcium und das Phosphatpräparat 10-150 mg Phospor enthält und die Präparate in getrennten Darreichungsformen oder einer emheithchen Darreichungsform als Injektions- bzw. Infusionslösungen oder als Lyophilisate vorhegen.
13. Pharmazeutische Verpackungseinheit nach Ansprach 11, dadurch gekennzeichnet, daß das PTH-Präparat 0,5-20 μg PTH und das Calcium-/Phosphatpräparat eine Gesamtmenge von 300-500 mg an Calcium und Phosphor mit einem Verhältnis von Calcium zu Phosphor zwischen 11 : 5 bis 9 : 7 enthält und die Präparate in getrennten Daπeichungsformen oder einer emheithchen Darreichungsform als Injektions- bzw. Infusionslösungen oder als Lyophilisate vorhegen.
14. Verfahien zur Bestimmung des FüUstandes des Knochens mit Hydroxylapatit in einer Probe aus Körperflüssigkeiten, wobei das Produkt Calcium x Phosphat sowie die Konzentrationen von Osteocalcin und von KoUagen bestimmt werden.
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