[go: up one dir, main page]

EP0977557B1 - Pellet-formulierung zur behandlung des intestinaltraktes - Google Patents

Pellet-formulierung zur behandlung des intestinaltraktes Download PDF

Info

Publication number
EP0977557B1
EP0977557B1 EP98920539A EP98920539A EP0977557B1 EP 0977557 B1 EP0977557 B1 EP 0977557B1 EP 98920539 A EP98920539 A EP 98920539A EP 98920539 A EP98920539 A EP 98920539A EP 0977557 B1 EP0977557 B1 EP 0977557B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pellet
pellet formulation
core
matrix
active compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP98920539A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0977557A1 (de
Inventor
Norbert Otterbeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Falk Pharma GmbH
Original Assignee
Dr Falk Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7837423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP0977557(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dr Falk Pharma GmbH filed Critical Dr Falk Pharma GmbH
Publication of EP0977557A1 publication Critical patent/EP0977557A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0977557B1 publication Critical patent/EP0977557B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pellet formulation for the treatment of the intestinal tract used as pharmaceutical Active ingredient aminosalicylic acid or a pharmaceutical compatible salt or derivatives thereof.
  • Colonoscopic polypectomy in patients with polyps in the Colon and / or rectum leads to significant Risk reduction for the development of colon cancer and will recommended as therapy especially for colorectal polyps.
  • the recurrence rate after polypectomy is high and high to about 6-30% a year.
  • Aminosalicylic acid is suitable for long-term treatment of such patients and lowers the Relapse rate of colorectal polyps.
  • the dosage form reproducibly spread over large areas of the intestine and only release the active substance at the site of inflammation.
  • FR-A 2 692 484 discloses a controlled tablet Release of 4-ASA in a hydrophilic matrix swellable polymers forming a gel barrier, and with an enteric coating. After dissolving the The coating swells and forms a gel barrier through which the active ingredient diffuses out.
  • the in the The composition disclosed in FR-A 2 692 484 sets the active ingredient in the intestine after an approximately two-hour lag phase over a Duration of a further 14 h approximately linear free.
  • EP 0 453 001 A1 discloses a pharmaceutical A composition wherein the active ingredient contains at least two Membranes are coated, one of which has a pH of ⁇ 5.5 is soluble and the other is insoluble at this pH but for the intestinal fluid is permeable.
  • EP 0 148 811 A1 discloses a pharmaceutical composition which consists of a core which contains the active ingredient.
  • the core is surrounded by two layers, of which the inner layer represents a diffusion membrane and the second layer is an anionic polymer and / or a fatty acid with a pK a of 4.5 to 7.
  • EP 0 629 398 A1 discloses pharmaceutical Compositions in which the active substance core of during an enteric phase.
  • the core may contain small amounts of hydroxypropyl cellulose.
  • the active ingredient is said to dissolve the gastro-resistant Phase to be released quickly.
  • EP 0 485 840 A2 discloses an oral dosage form, the one enveloping material from a Contains polysaccharide and a film-forming polymer material.
  • a disadvantage with the known in the prior art pharmaceutical formulations is that the Active ingredient is also absorbed into the bloodstream. This Amount of active ingredient is therefore missing in the intestine, so that the effective Dose of the drug by the part of the active ingredient that is in the Blood is decreased.
  • pellet formulations are particularly suitable for this, since they Contrary to a tablet the drug form reproducible over spread large areas of the intestine and so for treatment inflammatory processes, often larger sections of the Intestinal tract are particularly suitable.
  • the Active ingredient at the site of inflammation within a relatively short time Time up to a few hours can be released without him however, it would be released practically instantly in order for its effect does not wear off too quickly.
  • a swellable, gel-forming matrix as in FR-A 2 692 484 is suitable for pellets with one Diameter ⁇ 3 mm not because of the small Diameter of the polymer penetrated very quickly by the water is eroded, making the active ingredient practical would be released immediately (approx. 30 min).
  • the present invention thus relates to an oral administrable pharmaceutical pellet formulation with controlled release profile for the treatment of Intestinal tract that has a nucleus and a enteric coating and possibly other comprises pharmaceutically acceptable additives
  • the Core as a pharmaceutical active ingredient aminosalicylic acid or pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof includes, characterized in that the active ingredient in the core in an essentially insoluble in the intestinal tract, for Intestinal fluids and the active ingredient permeable non-gel-forming Polymer matrix is present, the matrix-forming Polymer at least 1% by weight of the total weight of the core accounts.
  • the invention further relates to a method for Production of the pellets described above and their Use in the manufacture of a medicament for treatment intestinal diseases, such as inflammatory bowel diseases, preferably in the active phase and / or in the Remission phase, for the prevention of these diseases, for Preventing the recurrence of these diseases or resulting complications and possible Comorbidities and for the treatment of colon cancer.
  • the Drug is particularly suitable for the treatment of inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and colitis ulcerosa, as well as for prevention, treatment and / or Prevention of polyp re-emergence in the Gastrointestinal tract. It is also suitable Drug for the prevention of colorectal cancer Patients with adenomas and / or polypous growth, especially with polypous growth in the intestine. Also serves the drug to lower the recurrence rate of colorectal Polyps.
  • 5-aminosalicylic acid also mesalazine called
  • 4-aminosalicylic acid and as a prodrug for 5-ASA serving 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives such as Sulfasalazine (5- [4- (2-pyridylsulfamoyl) phenylazo) salicylic acid) and balsalazide (the sodium salt of the azo derivative of 4-aminobenzoyl-ß-alanine and 5-aminosalicylic acid) are preferred.
  • 5-ASA is particularly preferred.
  • the pellet core comprises at least 1% by weight based on the total weight of the core of a matrix-forming, essentially insoluble in the intestinal tract, for Intestinal fluids and the active ingredient permeable non-gel-forming Polymer.
  • Suitable matrix-forming polymers are for example those polymers which are known in the art as Topcoats for sustained release drugs are known, such as (meth) acrylic ester copolymers.
  • Intestinal fluids and the active ingredient permeable polymers preferred are those that are insoluble or insoluble in the intestinal tract are particularly preferably water-insoluble.
  • polymers are, for example, as Poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) 2: 1 in 40% aqueous dispersion as Eudragit NE 40 D and as poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethyl ammonioethyl methacrylate chloride) 1: 2: 0.1 in 12.5% isopropanol Solution as Eudragit® RS 12.5 and in the composition 1: 2: 0.2 available as Eudragit® RL 12.5. Most preferred is Eudragit® NE 40 D.
  • the polymer must be present in an amount sufficient, one Form matrix for the active ingredient, and the one delayed Guaranteed release of the active ingredient. This has a Amount of at least 1% by weight, preferably at least 4% by weight, based on the total weight of the core. Larger amounts of e.g. about 21% by weight can also be used. 4% by weight to 10% by weight are preferred used.
  • the active ingredient is preferred in the matrix described above homogeneously distributed and is after dissolving the enteric coating delayed release.
  • the matrix advantageously extends with the homogeneous therein distributed active ingredient through the entire core.
  • the enteric coating should only be removed after the The formulation has left the stomach to dissolve. For this necessary coatings are known in the prior art (e.g. EP 0 453 001 A1).
  • Preferred enteric coatings according to the invention comprise a methacrylic acid copolymer or Methylhydroxypropylcellulosephthalat.
  • This Polymers are insoluble in gastric juice, but dissolve in Digestive juices depending on the number of functional ones Carboxyl groups above pH 5.5-7.
  • Particularly preferred poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 1 (Eudragit® L 100; methacrylic acid copolymer, USP / NF type A) and Poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 2 (Eudragit® S; methacrylic acid copolymer, USP / NF type B).
  • Eudragit® L 100 is most preferred.
  • Mixtures of the above Covering materials, in particular made of Eudragit® L and Eudragit® S can also be used.
  • the pellet formulation can have one or more coatings include, however, pellet formulations in which the Pellet only one coating preferably comprises.
  • Both the core and the coating of the invention Pellet formulation can use one or more of the above Include matrix or coating materials.
  • pellet formulations according to the invention can also both in the core and in the coating further pharmaceutical contain compatible additives.
  • examples for include pharmaceutically acceptable additives Polyvinyl pyrrolidone, microcrystalline cellulose, Silicon dioxide, magnesium stearate, lactose, corn starch, Triethyl citrate, talc, titanium dioxide and polyethylene glycol.
  • a particularly preferred pellet formulation according to the The present invention essentially comprises as active ingredient 5-ASA in a poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) 2: 1 matrix, where the polymer contains ester groups as functional groups, and an enteric coating, the poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 1 or 1: 2 with free carboxyl groups as contains functional groups, and optionally further pharmaceutically acceptable additives.
  • a mixture of Eudragit® S and Eudragit® L preferably about 1: 1, advantageously in a coating used for the pellet formulations according to the invention.
  • the pellet formulation according to the invention is notable for a controlled release profile.
  • The is preferably Active ingredient release in 0.1 M HCl after 2 h ⁇ 10%, in particular ⁇ 5%, and in artificial intestinal juice at pH 6.8 after 0.5 h 10-30%, especially 10-20%, after 2 h 40-60%, especially 40-50%, and after 6 hours at least 80%, in particular at least 85%.
  • the pellet formulations according to the invention can according to conventional, known to those skilled in the art become.
  • the matrix material is first included the active ingredient and any other pharmaceutical compatible additives mixed and formed into pellets.
  • the coating is then applied in the form of a lacquer suspension a suitable suspending agent such as ethanol and / or water applied, e.g. sprayed.
  • the pellets can be one Size of 0.1-3 mm, preferably 0.5-1 mm and for Manufacture of a drug in unit dosage forms such as Tablets or capsules can be combined.
  • the present The invention therefore also relates to pharmaceutical formulations, which comprise the pellets according to the invention, in particular Gelatin capsules containing the pellets according to the invention.
  • pellet formulations obtained in this way lead to oral Administration compared to other preparations with the same Active ingredient contributes to lower active ingredient concentrations in the blood at the same time higher concentration of the active substances in the intestine, whereby the side effect potential, caused by the systemically available active ingredient or its metabolites, is significantly reduced.
  • the pellet formulation according to the invention is therefore suitable especially for the treatment of intestinal conditions in which long-term application of the active ingredient is indicated, such as inflammatory bowel disease in its active phase and their remission phase, in the prevention of adenomas and / or polyp formation, in the prevention of recurrence of adenomas and / or polyps and in preventing them emerging complications and possible concomitant diseases.
  • the active ingredient such as inflammatory bowel disease in its active phase and their remission phase
  • FIGs 1 and 2 show diagrams of the Plasma concentrations of 5-ASA (Fig. 1) and Ac-5-ASA (Fig. 2) against the time.
  • Example 1 describes two different pellet cores (example 1.1-1.2) and four different pellet coatings (example 1.a-1.d).
  • the different cores can be used with the different coatings can be combined, with the pellet core from example 1.1 together with the coating from example 1.a represents a particularly preferred example.
  • pellet cores examples include:
  • I-IV are mixed, moistened with V and kneaded intensively. Finally, VI is sprinkled in. The moist mass is through pressed an extruder with the die hole 1 mm. The extruded strands are cut into pieces about 1 mm long cut and rounded in a spheronizer. Be at 60 ° C the pellets dried.
  • I-IV are mixed, moistened with V and kneaded intensively. Finally, VI is sprinkled in. The moist mass is through pressed an extruder with the die hole 1 mm. The extruded strands are cut into pieces about 1 mm long cut and rounded in a spheronizer. Be at 60 ° C the pellets dried.
  • I is dissolved in 7000 g of an ethanol / water mixture (8: 2).
  • II-V are suspended in the solution; in a suitable The lacquer suspension becomes apparatus at a supply air temperature sprayed on from 40 ° C.
  • I is dissolved in 3500 g of an ethanol / water mixture (8: 2).
  • II-V are suspended in the solution; in a suitable The lacquer suspension becomes apparatus at a supply air temperature sprayed on from 40 ° C.
  • I is dissolved in 5000 g of an ethanol / water mixture (8: 2).
  • II-V are suspended in the solution; in a suitable The lacquer suspension becomes apparatus at a supply air temperature sprayed on from 40 ° C.
  • I and II are in 5000 g of an ethanol / water mixture (9: 1) solved.
  • III-VI are suspended in the solution; in a The lacquer suspension becomes suitable apparatus at an inlet air temperature sprayed on from 40 ° C.
  • Table 1 shows the active ingredient release of the pellet formulation according to the invention with a core according to Example 1.1 and a coating according to Example 1.a under the conditions mentioned above.
  • PH value Time [min] Release [%] 1.2 120 1.6 30 12.2 60 24.9 90 36.0 120 45.2 6.8 150 53.0 180 59.7 240 70.6 300 78.8 360 85.4
  • Tab. 2 shows the plasma concentration of 5-ASA and Ac-5-ASA averaged from 24 patients under steady-state conditions.
  • the table shows that both the amount of by the pellet formulation according to the invention in the intestine released 5-ASA with 287.5 mg as well as the amount of free Ac-5-ASA with 367.9 mg is 29% and 44.4% higher than in the comparison formulation. Because Ac-5-ASA in the intestine only through the Interaction with the intestinal mucosa can arise, shows the increased amount of Ac-5-ASA in the pellet formulation that significantly more active ingredient in contact with the intestinal mucosa comes and thus can have its healing effect than at the comparison formulation.
  • the pellet formulation according to the invention is therefore suitable preferred for intestinal conditions in which one longer-term application of the active ingredient is indicated as inflammatory bowel disease in its active phase and in their remission phase, in the prevention of Polyp formation, in preventing the relapse of Polyps and resulting in the prevention Consequences and possible concomitant diseases.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes, die als pharmazeutischen Wirkstoff Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivate davon umfaßt.
Zur Behandlung intestinaler Erkrankungen, wie beispielsweise Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, wird der Wirkstoff Aminosalicylsäure (insbesondere 5-ASA) oder dessen Derivate seit längerer Zeit erfolgreich verwendet (DE 31 51 196 A1).
Die Verwendung von 5-ASA und ihren Derivaten als chemotherapeutisches Mittel bei Dickdarmkrebs ist ebenfalls bekannt, wobei Polypen im Kolon und Rektum mit einem erhöhten Karzinomrisiko assoziiert werden (WO 95/18622).
Eine koloskopische Polypektomie bei Patienten mit Polypen im Kolon und/oder Rektum führt zu einer erheblichen Risikoreduktion für das Entstehen von Kolonkarzinomen und wird als Therapie insbesondere bei kolorektalen Polypen empfohlen. Die Rezidivrate nach Polypektomie ist jedoch hoch und beläuft sich auf etwa 6-30% pro Jahr. Aminosalicylsäure eignet sich zur längerfristigen Behandlung solcher Patienten und senkt die Rezidivrate kolorektaler Polypen.
Die Wirkung der Aminosalicylsäure bei der Behandlung intestinaler Erkrankungen, bzw. bei der Verhinderung ihres Wiederauftretens oder bei der Prävention daraus entstehender Folgeerkrankungen und möglicher Begleiterkrankungen erfolgt durch den Kontakt des Wirkstoffes direkt am Ort der Erkrankung im Darm, wobei die Wirkung der Aminosalicylsäure, oder einem Derivat davon, in direkter Relation zu seiner lokalen Konzentration am zu behandelnden Darmbereich steht.
Da entzündliche Prozesse oft größere Abschnitte des Intestinaltraktes befallen, sollte sich die Arzneiform reproduzierbar über weite Bereiche des Darmes ausbreiten und den Wirkstoff erst am Entzündungsort freisetzen.
Ein Problem bei der Behandlung mit Aminosalicylsäure besteht darin, daß der Wirkstoff sehr leicht resorbiert und über die Niere ausgeschieden wird, bevor seine Wirkung eintreten kann.
Im Stand der Technik sind Tabletten und Pellets bekannt, die mit einem magensaftresistenten Lack überzogen sind, um so eine frühzeitige Freigabe der Wirkstoffe zu verhindern.
Die FR-A 2 692 484 offenbart eine Tablette zur kontrollierten Freigabe von 4-ASA in einer hydrophilen Matrix, die aus quellbaren, eine Gelbarriere bildenden Polymeren besteht, und mit einem magensaftresistenten Überzug. Nach Auflösen des Überzuges quillt die Matrix auf und bildet eine Gelbarriere durch die der Wirkstoff heraus diffundiert. Die in der FR-A 2 692 484 offenbarte Zusammensetzung setzt den Wirkstoff im Darm nach einer ca. zweistündigen lag-Phase über eine Zeitdauer von weiteren 14 h in etwa linear frei.
Die EP 0 453 001 A1 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, worin der Wirkstoff mit mindestens zwei Membranen überzogen ist, von denen eine bei einem pH von ≽ 5,5 löslich ist und die andere bei diesem pH unlöslich aber für die Intestinalflüssigkeiten permeabel ist.
Die EP 0 148 811 A1 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einem Kern besteht, der den Wirkstoff enthält. Der Kern ist von zwei Schichten umgeben, von denen die innere Schicht eine Diffusionsmembran darstellt und die zweite Schicht ein anionisches Polymer und/oder eine Fettsäure mit einem pKa von 4,5 bis 7 ist.
Die EP 0 629 398 A1 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen der wirkstoffhaltige Kern von einer magensaftresistenten Phase umgeben ist. Gemäß Beispiel 2 kann der Kern geringe Mengen Hydroxypropylcellulose enthalten. Der Wirkstoff soll nach Auflösung der magensaftresistenten Phase schnell freigesetzt werden.
Die EP 0 485 840 A2 offenbart eine orale Arzneiform, die ein den Wirkstoff umschließendes Hüllmaterial aus einem Polysaccharid und einem filmbildenden Polymermaterial enthält.
Ein Nachteil bei dem im Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Formulierungen besteht darin, daß der Wirkstoff auch in den Blutkreislauf aufgenommen wird. Diese Menge an Wirkstoff fehlt somit im Darm, so daß die wirksame Dosis des Medikaments um den Teil des Wirkstoffes, der sich im Blut befindet, herabgesetzt wird.
Darüber hinaus müssen Patienten, die. unter intestinalen Erkrankungen leiden, häufig auch nach dem Abklingen der akuten Erkrankung über längere Zeiträume mit dem Wirkstoff, oder Derivaten davon, weiterbehandelt werden, um ein Wiederaufflammen der Erkrankung oder aus der ursprünglichen Erkrankung entstehende Folgeerkrankungen zu verhindern. Bei einer solchen Langzeitbehandlung erweist es sich aber als problematisch, daß eine gewisse Nephrotoxizität von systemisch verfügbarer, also in der Blutbahn befindlicher 5-ASA oder Derivaten davon nicht ausgeschlossen werden kann (M. Barry, Prescribers Journal, 1992, 32, 205).
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung zur Verfügung zu stellen, die diese Nachteile nicht aufweist. Erfindungsgemäß werden daher Formulierungen zur Verfügung gestellt, die ein kontrolliertes Freigabeprofil aufweisen, das zu einer hohen lokalen Wirkstoffkonzentration am Wirkort führt und gleichzeitig einen möglichst geringen Blutspiegel des Wirkstoffs gewährleistet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß sich hierfür Pellet-Formulierungen besonders eignen, da sie im Gegensatz zu einer Tablette die Arzneiform reproduzierbar über weite Bereiche des Darms ausbreiten und so für eine Behandlung entzündlicher Prozesse, die oft größere Abschnitte des Intestinaltraktes befallen, besonders geeignet sind. Um die notwendige lokale Wirkstoffkonzentration zu erreichen, muß der Wirkstoff am Entzündungsort dabei innerhalb relativ kurzer Zeit (bis zu wenigen Stunden) freigesetzt werden, ohne daß er jedoch praktisch sofort freigesetzt würde, damit seine Wirkung nicht zu schnell nachläßt.
Die Verwendung einer quellbaren, gelbildenden Matrix wie in FR-A 2 692 484 beschrieben, eignet sich für Pellets mit einem Durchmesser ≤ 3 mm nicht, da aufgrund des geringen Durchmessers das Polymer sehr schnell vom Wasser durchdrungen wird, dadurch erodiert, und der Wirkstoff damit praktisch sofort (ca. 30 min) freigesetzt werden würde.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde demgegenüber überraschenderweise gefunden, daß, wenn der Wirkstoff im Pellet-Kern in einer im Intestinaltrakt im wesentlichen unlöslichen, für Intestinalflüssigkeiten und den Wirkstoff permeablen nicht-gebildenden Polymermatrix vorliegt, eine im Vergleich zu bereits im Stand der Technik bekannten Aminosalicylsäure-Formulierungen deutlich erniedrigte Abgabe des Wirkstoffes ins Blut, bei gleichzeitig erhöhter lokaler Konzentration des Wirkstoffes am Erkrankungsort im Darm gewährleistet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine oral verabreichbare pharmazeutische Pellet-Formulierung mit kontrolliertem Freigabeprofil zur Behandlung des Intestinaltraktes, die einen Kern und einen magensaftresistenten Überzug sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe umfaßt, wobei der Kern als pharmazeutischen Wirkstoff Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon einschließt, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im Kern in einer im Intestinaltrakt im wesentlichen unlöslichen, für Intestinalflüssigkeiten und den Wirkstoff permeablen nichtgelbildenden Polymermatrix vorliegt, wobei das matrixbildende Polymer mindestens 1 Gew.-% des Gesamtgewichts des Kerns ausmacht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Pellets und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung intestinaler Erkrankungen, wie entzündlichen Darmerkrankungen, bevorzugt in der aktiven Phase und/oder in der Remissionsphase, zur Prävention dieser Erkrankungen, zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen oder daraus entstehender Folgeerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen sowie zur Behandlung von Darmkrebs. Das Medikament eignet sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, sowie zur Prävention, Behandlung und/oder Verhinderung des Wiederentstehens von Polypen im Gastrointestinaltrakt. Darüber hinaus eignet sich das Medikament zur Prävention von kolorektalen Karzinomen bei Patienten mit Adenomen und/oder polypösem Wachstum, insbesondere mit polypösem Wachstum im Darm. Außerdem dient das Medikament zur Senkung der Rezidivrate kolorektaler Polypen.
Als Wirkstoffe werden 5-Aminosalicylsäure (auch Mesalazin genannt), 4-Aminosalicylsäure und als Prodrug für 5-ASA dienende 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoesäure-Derivate wie Sulfasalazin (5-[4-(2-Pyridylsulfamoyl)phenylazo)salicylsäure) und Balsalazid (das Natriumsalz des Azo-Derivats aus 4-Aminobenzoyl-ß-alanin und 5-Aminosalicylsäure) bevorzugt. Besonders bevorzugt ist 5-ASA.
Der Pellet-Kern umfaßt neben dem Wirkstoff mindestens 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns eines matrixbildenden, im Intestinaltrakt im wesentlichen unlöslichen, für Intestinalflüssigkeiten und den Wirkstoff permeablen nichtgelbildenden Polymers. Als matrixbildende Polymere eignen sich beispielsweise solche Polymere, die im Stand der Technik als Überzugslacke für Arzneimittel mit verzögerter Freisetzung bekannt sind, wie beispielsweise (Meth)acrylestercopolymere.
Unter den im Intestinaltrakt im wesentlichen unlöslichen, für Intestinalflüssigkeiten und den Wirkstoff permeablen Polymeren sind solche bevorzugt, die im Intestinaltrakt unlöslich oder besonders bevorzugt wasserunlöslich sind.
Besonders bevorzugt sind Methylacrylatcopolymere und Ammoniomethacrylatcopolymere der Art, wie sie unter der Handelsbezeichnung Eudragit RS/RL/NE bezogen werden können. Diese Polymere weisen als funktionelle Gruppen Ester-(Eudragit® NE) bzw. Ammoniumgruppen (Eudragit® RL/RS) auf. Bevorzugt werden Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) und Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethylmethacrylat-chlorid). Diese Polymere sind zum Beispiel als Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) 2:1 in 40%iger wässeriger Dispersion als Eudragit NE 40 D und als Poly (ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethyl ammonioethylmethacrylat-chlorid) 1:2:0,1 in 12,5%iger isopropanolischer Lösung als Eudragit® RS 12,5 und in der Zusammensetzung 1:2:0,2 als Eudragit® RL 12,5 erhältlich. Am bevorzugtesten ist Eudragit® NE 40 D.
Das Polymer muß in einer Menge vorliegen, die ausreicht, eine Matrix für den Wirkstoff zu bilden, und die eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs gewährleistet. Hierzu hat sich eine Menge von mindestens 1 Gew.-%, bevorzugt mindestens 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns als geeignet erwiesen. Größere Mengen von z.B. etwa 21 Gew.-% können ebenfalls eingesetzt werden. Bevorzugt werden 4 Gew.-% bis 10 Gew.-% eingesetzt.
Der Wirkstoff ist in der oben beschriebenen Matrix bevorzugt homogen verteilt und wird nach Auflösen des magensaftresistenten Überzugs verzögert freigesetzt. Vorteilhaft erstreckt sich die Matrix mit dem darin homogen verteilten Wirkstoff durch den gesamten Kern.
Der magensaftresistente Überzug soll sich erst nachdem die Formulierung den Magen verlassen hat auflösen. Hierzu notwendige Überzüge sind im Stand der Technik bekannt (z.B. EP 0 453 001 A1).
Erfindungsgemäß bevorzugte magensaftresistente Überzüge umfassen ein Methacrylsäurecopolymer oder Methylhydroxypropylcellulosephthalat. Bevorzugt sind Poly(methacrylsäure, methylmethacrylate), die unter dem Handelsnamen Eudragit® L oder S erhältlich sind und als funktionelle Gruppen freie Carboxylgruppen aufweisen. Diese Polymere sind im Magensaft unlöslich, lösen sich aber in Verdauungssäften in Abhängigkeit von der Anzahl funktioneller Carboxylgruppen oberhalb pH 5,5 - 7. Besonders bevorzugt werden Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:1 (Eudragit® L 100; methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ A) und Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:2 (Eudragit® S; methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ B). Am bevorzugtesten ist Eudragit® L 100. Mischungen der genannten Überzugsmaterialien insbesondere aus Eudragit® L und Eudragit® S können ebenfalls verwendet werden.
Die Pellet-Formulierung kann einen oder mehrere Überzüge umfassen, allerdings werden Pellet-Formulierungen in denen das Pellet nur einen Überzug umfaßt bevorzugt.
Sowohl der Kern als auch der Überzug der erfindungsgemäßen Pellet-Formulierung können ein oder mehrere der oben genannten Matrix- bzw. Überzugsmaterialen einschließen.
Die erfindungsgemäßen Pellet-Formulierungen können außerdem sowohl im Kern als auch im Überzug weitere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe umfassen Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Lactose, Maisstärke, Triethylcitrat, Talk, Titandioxid und Polyethylenglykol.
Eine besonders bevorzugte Pellet-Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt im Kern als Wirkstoff 5-ASA in einer Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) 2:1-Matrix, wobei das Polymer als funktionelle Gruppen Estergruppen enthält, und einen magensaftresistenten Überzug, der Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:1 oder 1:2 mit freien Carboxylgruppen als funktionelle Gruppen enthält, sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe.
Darüber hinaus wird eine Mischung aus Eudragit® S und Eudragit® L, bevorzugt etwa 1:1, vorteilhaft in einem Überzug für die erfindungsgemäßen Pellet-Formulierungen eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Pellet-Formulierung zeichnet sich durch ein kontrolliertes Freigabeprofil aus. Bevorzugt beträgt die Wirkstofffreigabe in 0,1 M HCl nach 2 h < 10%, insbesondere < 5%, und in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 nach 0,5 h 10-30%, insbesondere 10-20%, nach 2 h 40-60%, insbesondere 40-50%, und nach 6 h mindestens 80%, insbesondere mindestens 85%.
Die erfindungsgemäßen Pellet-Formulierungen können nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren, hergestellt werden. Beispielsweise wird zunächst das Matrixmaterial mit dem Wirkstoff und den gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen gemischt und zu Pellets geformt. Anschließend wird der Überzug in Form einer Lacksuspension in einem geeigneten Suspensionsmittel wie Ethanol und/oder Wasser aufgetragen, z.B. aufgesprüht. Die Pellets können dabei eine Größe von 0,1-3 mm, bevorzugt 0,5 - 1 mm aufweisen und für die Herstellung eines Medikaments in Einheitsdosisformen wie Tabletten oder Kapseln vereinigt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Pellets umfassen, insbesondere Gelatine-Kapseln, die die erfindungsgemäßen Pellets enthalten.
Die so erhaltenen Pellet-Formulierungen führen bei oraler Verabreichung im Vergleich zu anderen Präparaten mit gleichem Wirkstoff zu niedrigeren Wirkstoffkonzentrationen im Blut bei gleichzeitig höherer Konzentration der Wirkstoffe im Darm, wodurch das Nebenwirkungspotential, hervorgerufen durch den systemisch verfügbaren Wirkstoff oder dessen Metaboliten, deutlich herabgesetzt wird.
Damit eignet sich die erfindungsgemäße Pellet-Formulierung besonders für die Behandlung intestinaler Zustände, in denen eine längerfristige Applikation des Wirkstoffs angezeigt ist, wie entzündliche Darmerkrankungen in ihrer aktiven Phase und ihrer Remissionsphase, bei der Prävention von Adenomen und/oder Polypenentstehung, bei der Verhinderung des Rezidivs von Adenomen und/oder Polypen und bei der Verhinderung daraus entstehender Folgeerkrankungen und möglicher Begieiterkrankungen.
Die Abbildungen 1 und 2 zeigen Diagramme der Plasmakonzentrationen von 5-ASA (Abb. 1) und Ac-5-ASA (Abb. 2) gegen die Zeit.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiel 1 beschreibt zwei verschiedene Pellet-Kerne (Beispiel 1.1-1.2) und vier verschiedene Pellet-Überzüge (Beispiel 1.a-1.d). Die verschiedenen Kerne können beliebig mit den verschiedenen Überzügen kombiniert werden, wobei der Pellet-Kern aus Beispiel 1.1 zusammen mit dem Überzug aus Beispiel 1.a ein besonders bevorzugtes Beispiel darstellt.
Beispiel 1
Beispiele für Pellet-Kerne:
1.1
I Mesalazin 5000 g
II Cellulose, mikrokristallin 1500 g
III Hydroxypropylmethylcellulose 200 g
IV Siliciumdioxid 25 g
V Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) 2:1 als 40%ige wässerige Dispersion, Handelsbezeichnung Eudragit® NE 40 D 750 g
VI Magnesiumstearat 250 g
I-IV werden gemischt, mit V befeuchtet und intensiv geknetet. Zum Schluß wird VI eingestreut. Die feuchte Masse wird durch einen Extruder mit der Matrizenbohrung 1 mm gedrückt. Die extrudierten Stränge werden in ca. 1 mm lange Stücke geschnitten und in einem Spheronizer gerundet. Bei 60°C werden die Pellets getrocknet.
1.2
I Mesalazin 5000 g
II Cellulose, mikrokristallin 1500 g
III Hydroxypropylmethylcellulose 200 g
IV Siliciumdioxid 25 g
V Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat,trimethylammonioethylmethacrylat-chlorid) 1:2:0,1; als 12,5%ige isopropanolische Lösung; Handelsbezeichnung Eudragit® RS 12,5 2500 g
VI Magnesiumstearat 250 g
I-IV werden gemischt, mit V befeuchtet und intensiv geknetet. Zum Schluß wird VI eingestreut. Die feuchte Masse wird durch einen Extruder mit der Matrizenbohrung 1 mm gedrückt. Die extrudierten Stränge werden in ca. 1 mm lange Stücke geschnitten und in einem Spheronizer gerundet. Bei 60°C werden die Pellets getrocknet.
Beispiele für Pellet Überzüge Rezepturen für 5000 g Pellets, entsprechend den Beispielen 1.1-1.2 1.a
I Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:1; Handelsname Eudragit® L 100; (Methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ A) 750 g
II Triethylcitrat 75 g
III Talk 200 g
IV Titandioxid 125 g
V Magnesiumstearat 50 g
I wird in 7000 g eines Ethanol/Wasser-Gemisches (8:2) gelöst. II-V werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.
1.b
I Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:2 ; Handelsname Eudragit® S; (Methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ B) 350 g
II Triethylcitrat 35 g
III Talk 100 g
IV Titandioxid 125 g
V Magnesiumstearat 50 g
I wird in 3500 g eines Ethanol/Wasser-Gemisches (8:2) gelöst. II-V werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.
1.c
I [Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:2; Handelsname Eudragit® S; (Methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ B) Poiy(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:1; Handelsname Eudragit® L 100; (Methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ A)] (Im Verhältnis 1,1:1 gemischt) 420 g
II Triethylcitrat 75 g
III Talk 200 g
IV Titandioxid 125 g
V Magnesiumstearat 50 g
I wird in 5000 g eines Ethanol/Wasser-Gemisches (8:2) gelöst. II-V werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.
1.d
I Methylhydroxypropylcellulosephthalat 410 g
II Ethylcellulose 44 g
III Polyethylenglykol 6000 40 g
IV Talk 200 g
V Titandioxid 125 g
VI Magnesiumstearat 50 g
I und II werden in 5000 g eines Ethanol/Wasser-Gemisches (9:1) gelöst. III-VI werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.
Beispiel 2
Zur Bestimmung der Freisetzung des Wirkstoffs aus den erfindungsgemäßen Pellets wurde die "Basket"-Methode verwendet. Die Rührergeschwindigkeit betrug 100 Umdrehungen/min, die Temperatur wurde bei 37°C konstant gehalten. Als künstlicher Magensaft wurde gemäß USP 0,1 M HCl verwendet als künstlicher Darmsaft USP-Phosphatpuffer (pH 6,8).
In Tabelle 1 ist die Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Pellet-Formulierung mit einem Kern nach Beispiel 1.1 und einem Überzug nach Beispiel 1.a unter den obengenannten Bedingungen angegeben.
pH-Wert Zeit [min] Freisetzung [%]
1,2 120 1,6
30 12,2
60 24,9
90 36,0
120 45,2
6,8 150 53,0
180 59,7
240 70,6
300 78,8
360 85,4
Beispiel 3
Um Ergebnisse über die Wirkstoffaufnahme in das Blut nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Pellet-Formulierung zu erhalten, wurden die Plasmakonzentrationen von 5-ASA und Acetyl-5-ASA (Ac-5-ASA), seinem Abbauprodukt, zeitabhängig untersucht. 24 gesunde Probanden erhielten im Rahmen einer cross-over Anordnung 500 mg 5-ASA in zwei unterschiedlichen galenischen Formulierungen (erf. Pellets mit Kern nach Beispiel 1.1 und Überzug nach Beispiel 1.a und im Handel erhältliche Salofalk®-Tabletten (Mesalazin in Form magensaftresistenter Tabletten) als Vergleichspräparat) über einen Zeitraum von 4 Tagen (3 x 500 mg 5-ASA täglich). Zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von 5-ASA und Acetyl-5-ASA wurden den Probanden venöse Blutproben entnommen.
In Tab. 2 ist die aus 24 Patienten gemittelte Plasmakonzentration von 5-ASA und Ac-5-ASA unter steady-state-Bedingungen dargestellt.
Plasmakonzentration von 5-ASA und Ac-5-ASA in 24 Probanden [ng/ml] (Mittelwert)
Pellets Vergleichspräparat
Zeit nach Verabreichung [h] [5-ASA] [Ac-5-ASA] [5-ASA] [Ac-5-ASA]
0 63,49 676,35 198,42 1033,89
1 71,50 739,46 96,66 711,70
2 102,97 731,34 82,86 657,16
3 382,02 1063,59 156,55 675,83
4 686,03 1549,00 1293,30 1651,01
5 527,39 1653,73 1564,33 2511,99
6 456,70 1493,00 924,75 2243,11
7 384,25 1442,96 492,91 1755,05
8 257,16 1196,51 275,11 1377,46
Aus Tabelle 2 und aus den Abbildungen 1 und 2 ist ersichtlich, daß sowohl von 5-ASA als auch von seinem Metaboliten Ac-5-ASA deutlich geringere Plasmaspiegel erreicht werden können, wenn den Probanden 5-ASA in Form der erfindungsgemäßen Pellet-Formulierung verabreicht wird. Dieses Ergebnis wird durch die durchschnittlichen Cmax-Werte (Durchschnitt der aus den Daten der einzelnen Probanden errechneten Cmax-Werte) bestätigt. Der durchschnittliche Cmax-Wert betrug bei der Vergleichsformulierung 2001 ng/ml für 5-ASA und 2617 ng/ml für Ac-5-ASA während der durchschnittliche Cmax-Wert bei der erfindungsgemäßen Pellet-Formulierung bei 755 ng/ml für 5-ASA und 1810 ng/ml für Ac-5-ASA lag. Damit liegt der durchschnittliche Cmax-Wert der Pellet Formulierung bei nur 37,7 % des durchschnittlichen Cmax-Wertes der Vergleichsformulierung für 5-ASA und bei nur 69 % für Ac-5-ASA.
Beispiel 4
Um eine erhöhte lokale Freisetzung der 5-ASA im Darm zu beweisen, wurden in einer weiteren Untersuchung Faecesproben von 4 Probanden, die 1500 mg 5-ASA erhalten hatten, auf 5-ASA und Ac-5-ASA hin untersucht. Dazu wurde der Faeces der Probanden über 71 Stunden gesammelt und auf freies, nicht im Pellet oder in der Vergleichsformulierung gebundenes, 5-ASA und Ac-5-ASA untersucht (Tab. 3). Als erfindungsgemäße Pellets wurden solche mit einem Kern nach Beispiel 1.1 und einem Überzug nach Beispiel 1.a eingesetzt, als Vergleichspräparat dienten im Handel erhältliche Salofalk®-Tabletten (Mesalazin in Form magensaftresistenter Tabletten).
Kummulative fäkale Ausscheidung von 5-ASA und 5-Ac-ASA von 4 Probanden [mg] (Mittelwert)
Pellets Vergleichspräparat
[5-ASA], [Ac-5-ASA] [5-ASA] [Ac-5-ASA]
287,5 367,9 222,9 275,7
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß sowohl die Menge an der durch die erfindungsgemäße Pellet-Formulierung im Darm freigesetzten 5-ASA mit 287,5 mg als auch die Menge an freier Ac-5-ASA mit 367,9 mg um 29 % bzw. 44,4 % höher ist als bei der Vergleichsformulierung. Da Ac-5-ASA im Darm nur durch die Wechselwirkung mit der Darmschleimhaut entstehen kann, zeigt die erhöhte Menge an Ac-5-ASA bei der Pellet-Formulierung, daß deutlich mehr Wirkstoff mit der Darmschleimhaut in Kontakt kommt und damit seine heilende Wirkung entfalten kann, als bei der Vergleichsformulierung.
Diese Untersuchungen belegen, daß durch die erfindungsgemäße Pellet-Formulierung die Konzentration des Wirkstoffes 5-ASA bzw. dessen Abbauproduktes Ac-5-ASA im Vergleich zu handelsüblichen 5-ASA-Präparaten im Blut wesentlich erniedrigt wird und damit auch die Gefahr von eventuellen Nebenwirkungen (Nephrotoxizität etc.) geringer ist. Als Folge der erniedrigten Aufnahme des Wirkstoffes ins Blut, stehen deutlich höhere Mengen des Wirkstoffes im Darm zur Verfügung. Diese kommen auch mit der Darmschleimhaut in Kontakt und können dort ihre Wirkung entfalten, wie die im Vergleich zur Vergleichsformulierung höheren Mengen an Ac-5-ASA, das im Darm durch den direkten Kontakt von 5-ASA mit der Darmschleimhaut entsteht, beweisen. Im Gegensatz zum systemisch verfügbaren 5-ASA und Ac-5-ASA kann das im Darm vorhandene 5-ASA und Ac-5-ASA nicht nephrotoxisch wirken, da es nicht über die Niere, sondern mit dem Faeces ausgeschieden wird.
Damit eignet sich die erfindungsgemäße Pellet-Formulierung bevorzugt für intestinale Zustände in denen eine längerfristige Applikation des Wirkstoffes angezeigt ist, wie entzündliche Darmerkrankungen in ihrer aktiven Phase und in ihrer Remissionsphase, bei der Prävention von Polypenentstehung, bei der Verhinderung des Rezidivs von Polypen und bei der Verhinderung daraus entstehender Folgeerkrankungen und möglicher Begleiterkrankungen.

Claims (18)

  1. Oral verabreichbare pharmazeutische Pellet-Formulierung mit kontrolliertem Freigabeprofil zur Behandlung des Intestinaltraktes, die einen Kern und einen magensaftresistenten Überzug sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe umfaßt, wobei der Kern als pharmazeutischen Wirkstoff Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon einschließt, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im Kern in einer im Intestinaltrakt im wesentlichen unlöslichen, für Intestinalflüssigkeiten und den Wirkstoff permeablen nichtgelbildenden Polymermatrix vorliegt, wobei das matrixbildende Polymer mindestens 1 Gew.-% des Gesamtgewichts des Kerns ausmacht.
  2. Pellet-Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das matrixbildende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) und Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethyl methacrylat-chlorid) .
  3. Pellet-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das matrixbildende Polymer 4 - 10 Gew.-% des Gesamtgewichts des Kerns ausmacht.
  4. Pellet-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Polymermatrix durch den gesamten Kern erstreckt und der Wirkstoff in der Polymermatrix homogen verteilt vorliegt.
  5. Pellet-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure ist.
  6. Pellet-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der magensaftresistente Überzug ein Methacrylsäurecopolymer oder Methylhydroxypropylcellulosephthalat umfaßt.
  7. Pellet-Formulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der magensaftresistente Überzug Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) umfaßt, wobei das Polymer als funktionelle Gruppen freie Carboxylgruppen enthält.
  8. Pellet-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Pellet nur eine Überzugschicht umfaßt.
  9. Pellet-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend als Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure in einer Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) 2:1-Matrix, wobei das Polymer als funktionelle Gruppen Estergruppen enthält, im Kern und einen magensaftresistenten Überzug, der Poly(methacrylsäure, methylmethacrylate) 1:1 oder 1:2, wobei das Polymer als funktionelle Gruppen freie Carboxylgruppen enthält, umfaßt, sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe.
  10. Pellet-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofffreigabe in 0,1 M HCl nach 2 h < 10 % und in künstlichem Darmsaft bei pH = 6,8 nach 0,5 h 10 - 30 %, nach 2 h 40 - 60 % und nach 6 h mindestens 80 % beträgt.
  11. Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 10 umfaßt.
  12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Gelatine-Kapsel oder eine Tablette handelt, die die Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
  13. Verwendung der Pellet-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, zur Prävention dieser Erkrankungen, zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen oder daraus entstehender Folgeerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen sowie zur Behandlung von Darmkrebs.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, worin das Medikament zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen in der aktiven Phase und/oder Remissionsphase dient.
  15. Verwendung nach Anspruch 13, worin das Medikament zur Prävention, Behandlung und/oder Verhinderung des Wiederentstehens von Polypen im Gastrointestinaltrakt dient.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, worin das Medikament zur Prävention von kolorektalen Karzinomen bei Patienten mit Adenomen und/oder polypösem Wachstum, insbesondere mit polypösem Wachstum im Darm, dient.
  17. Verwendung nach Anspruch 15, worin das Medikament zur Senkung der Rezidivrate von Adenomen und/oder kolorektaler Polypen dient.
  18. Verfahren zur Herstellung einer oral verabreichbaren Pellet-Formulierung nach einem der Ansprüche 1-10, worin das matrixbildende Polymer mit dem Wirkstoff und den gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen gemischt und zu Pellets geformt wird und anschließend der Überzug in Form einer Lacksuspension aufgetragen wird.
EP98920539A 1997-07-30 1998-04-20 Pellet-formulierung zur behandlung des intestinaltraktes Expired - Lifetime EP0977557B1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732903 1997-07-30
DE19732903A DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1997-07-30 Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
PCT/EP1998/002319 WO1999006027A1 (de) 1997-07-30 1998-04-20 Pellet-formulierung zur behandlung des intestinaltraktes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0977557A1 EP0977557A1 (de) 2000-02-09
EP0977557B1 true EP0977557B1 (de) 2003-06-04

Family

ID=7837423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP98920539A Expired - Lifetime EP0977557B1 (de) 1997-07-30 1998-04-20 Pellet-formulierung zur behandlung des intestinaltraktes

Country Status (10)

Country Link
US (9) US6277412B1 (de)
EP (1) EP0977557B1 (de)
JP (1) JP4088413B2 (de)
AT (1) ATE241964T1 (de)
CA (1) CA2297832C (de)
DE (2) DE19732903A1 (de)
DK (1) DK0977557T3 (de)
ES (1) ES2196556T3 (de)
PT (1) PT977557E (de)
WO (1) WO1999006027A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013144176A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Controlled release formulatin comprising mesalamine
US11135159B2 (en) 2015-10-30 2021-10-05 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimized high-dose mesalazine-containing tablet

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19732903A1 (de) * 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
DE19850445A1 (de) * 1998-11-02 2000-05-04 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur topischen Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
IT1318376B1 (it) * 2000-03-07 2003-08-25 Pharmatec Internat S R L Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina comeprincipio attivo.
IT1318625B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
EP1642885B1 (de) 2000-08-29 2009-11-11 Biocon Limited Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Para-Aminophenylessigsäurederivat für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darmtrakts
WO2002017887A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-07 Mepha Ag Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen
CA2359812C (en) * 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
US20030118329A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Pere Obrador Video indexing using high resolution still images
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US7825106B2 (en) 2003-09-03 2010-11-02 Agi Therapeutics Ltd. Modified release formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7737133B2 (en) 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7345350B2 (en) * 2003-09-23 2008-03-18 Micron Technology, Inc. Process and integration scheme for fabricating conductive components, through-vias and semiconductor components including conductive through-wafer vias
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US7101792B2 (en) * 2003-10-09 2006-09-05 Micron Technology, Inc. Methods of plating via interconnects
WO2005041934A2 (de) * 2003-10-31 2005-05-12 Hexal Ag Pharmazeutische wirkstoffhaltige formulierung mit überzug
US7316063B2 (en) * 2004-01-12 2008-01-08 Micron Technology, Inc. Methods of fabricating substrates including at least one conductive via
WO2005072113A2 (en) * 2004-01-20 2005-08-11 Harty Richard F Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
ES2571252T3 (es) 2004-02-06 2016-05-24 Pharmatel (R&D) Pty Ltd As Trustee For The Pharmatel (R & D) Trust Uso de aminosalicilatos en el síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea
EP1734933B1 (de) * 2004-03-26 2010-05-26 LEK Pharmaceuticals d.d. Magenresistente pharmazeutische dosierform mit n-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-l-alanyl-d-glutaminsäure (lk-423)
US20080306029A1 (en) * 2004-05-28 2008-12-11 Salix Pharmaceuticals, Inc. Prevention, Treatment, and Amelioration of Radiation Induced Enteritis
PL1773767T3 (pl) 2004-07-07 2016-07-29 Biocon Ltd Synteza azowo związanych związków immunoregulacyjnych
JP2009502908A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 スティッチング グロニンゲン セントル フォー ドラッグ リサーチ ｐＨ制御パルス送達システム、その調製法及び使用法
US7452872B2 (en) 2005-08-24 2008-11-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
WO2007025146A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Salix Pharmaceuticals, Inc. Balsalazide formulations and manufacture and use thereof
US8921344B2 (en) * 2006-11-03 2014-12-30 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
WO2007109104A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
US20100136125A1 (en) * 2006-12-28 2010-06-03 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease
EP2061440A2 (de) 2007-04-04 2009-05-27 Sigmoid Pharma Limited Pharmazeutische tacrolimus-zusammensetzung
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
JP5740306B2 (ja) 2008-10-03 2015-06-24 ドクトル ファルク ファルマ ゲーエムベーハー メサラミン顆粒を用いて腸疾患を治療するための組成物および方法
US9463163B2 (en) * 2009-10-16 2016-10-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Delayed release pharmaceutical composition of mesalamine
DE102009046251A1 (de) * 2009-10-30 2011-05-19 Evonik Röhm Gmbh Reaktive 1-Komponenten-Fahrbahnmarkierung
US8287903B2 (en) 2011-02-15 2012-10-16 Tris Pharma Inc Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product
US20140066837A1 (en) 2012-07-26 2014-03-06 Ronald L. Moy Skin care compositions and methods
DK2884961T3 (en) 2012-08-15 2019-04-23 Tris Pharma Inc METHYLPHENIDATE TABLE WITH EXTENDED RELEASE
US20140141075A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
AU2014239683B2 (en) 2013-03-15 2018-05-17 Allergan Pharmaceuticals International Limited Mesalamine pharmaceutical composition with multiple dosage elements for reduced delivery variability
US9539265B2 (en) 2013-03-15 2017-01-10 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
WO2014142938A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
WO2014196072A1 (ja) * 2013-06-07 2014-12-11 日立マクセル株式会社 端末装置およびリモート制御方法
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
EP3359158A4 (de) 2015-09-29 2019-05-08 Prodrugxtend PTY Ltd Neuartige formulierung und behandlungsverfahren
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
US10098898B1 (en) 2017-12-04 2018-10-16 Handa Pharmaceuticals, Llc Release stable mesalamine dosage forms
EP3735219B1 (de) * 2018-01-03 2024-10-16 Ferring B.V. Orale flüssige pharmazeutische zusammensetzungen von aminosalicylaten
IT201800011120A1 (it) * 2018-12-14 2020-06-14 Dpl Pharma S P A Composizioni farmaceutiche orali solide per la somministrazione di mesalazina o suoi derivati
US20210236519A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 Atoz Pharmaceuticals Pvt Ltd Controlled release dosage forms of 5-aminosalicylic acid and process thereof

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1800002A (en) 1923-07-13 1931-04-07 Gen Electric System of distribution
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US2897121A (en) 1957-06-04 1959-07-28 Upjohn Co Pharmaceutical composition
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3087860A (en) 1958-12-19 1963-04-30 Abbott Lab Method of prolonging release of drug from a precompressed solid carrier
PH10958A (en) 1967-08-18 1977-10-13 Abbott Lab Tablet preparation
DE2010416B2 (de) 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
US3938515A (en) 1971-12-20 1976-02-17 Alza Corporation Novel drug permeable wall
GB1561204A (en) 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
DE2825529C2 (de) 1978-06-10 1980-11-13 Manfred Kammer Stückförmiges Reinigungsmittel, insbesondere Seife
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
JPS57500432A (de) * 1980-03-20 1982-03-11
SE8003805L (sv) 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
ZA825384B (en) 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
EP0308665B1 (de) 1981-12-23 1993-04-14 Kurt H. Prof. Dr. Bauer Salze der 5-Aminosalicylsäure und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE3151196A1 (de) 1981-12-23 1983-06-30 Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
AU571727B2 (en) 1984-08-23 1988-04-21 Australian Biomedical Corporation Limited Processing apparatus
US4863744A (en) * 1984-09-17 1989-09-05 Alza Corporation Intestine drug delivery
US4668517A (en) 1985-04-04 1987-05-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Furazolidone dosage form
JPS6261916A (ja) 1985-09-12 1987-03-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤
US4816264A (en) * 1986-06-06 1989-03-28 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
GB8630913D0 (en) 1986-12-24 1987-02-04 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
CA1336070C (en) 1987-04-06 1995-06-27 David Emil Edgren Controlled release dosage form comprising different cellulose ethers
US5472710A (en) 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
US5009897A (en) 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
IT1230576B (it) 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
PH27186A (en) 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
SE8903914D0 (sv) 1989-11-22 1989-11-22 Draco Ab Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases
US5643602A (en) 1989-11-22 1997-07-01 Astra Aktiebolag Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease
GB8926639D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
US5178866A (en) * 1990-03-23 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug to the intestine
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
SE9002339L (sv) * 1990-07-04 1992-01-05 Kabi Pharmacia Ab Terapeutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
JP2773959B2 (ja) 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
GB2253346A (en) 1991-02-22 1992-09-09 John Rhodes Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
DE9015551U1 (de) 1990-11-14 1992-03-12 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Orale Arzneiform und Überzugsmittel, enthaltend ein im Colon abbaubares Polysaccarid
DE4039062C1 (de) 1990-12-07 1992-06-04 Vogt Electronic Ag, 8391 Obernzell, De
US5316772A (en) 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
WO1992016214A1 (en) 1991-03-15 1992-10-01 Norwich Eaton Pharmaceuticals Inc. The use of 5-aminosalicylic acid in the treatment of irritable bowel syndrome - diarrheal phase or type (ibs-d)
WO1993007859A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
WO1995016451A1 (fr) 1992-06-22 1995-06-22 Franck Arno Gouchet Comprimes a liberation controlee de 4-asa
FR2692484B1 (fr) * 1992-06-22 1995-06-30 Gouchet Franck Nouvelle forme galenique de 4-asa a liberation controlee.
DE4236025A1 (de) * 1992-10-24 1994-04-28 Merck Patent Gmbh Orale Arzneiformen
JPH072650A (ja) 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5498608A (en) 1994-01-07 1996-03-12 Salix Pharmaceuticals Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents
US5482718A (en) * 1994-03-23 1996-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Colon-targeted delivery system
JP2917799B2 (ja) 1994-03-11 1999-07-12 田辺製薬株式会社 消化管内適所放出型製剤
ES2188657T3 (es) * 1994-04-22 2003-07-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Sistema para la liberacion especifica en el colon de un farmaco.
GB9412394D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
GB2292079B (en) * 1994-08-12 1998-07-15 Flexpharm Ltd Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease
FI98343C (fi) * 1995-03-21 1997-06-10 Orion Yhtymae Oy Peroraalinen formulaatio
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
US5656294A (en) 1995-06-07 1997-08-12 Cibus Pharmaceutical, Inc. Colonic delivery of drugs
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
TR199801158T2 (xx) 1995-12-21 1998-09-21 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Ba��rsak hastal�klar� i�in oral farmas�tik kompozisyon.
US6004581A (en) 1995-12-21 1999-12-21 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US6374398B1 (en) 1999-12-28 2002-04-16 Vlsi Technology, Inc. Efficient database for die-per-wafer computations
US20030034216A1 (en) 2001-08-15 2003-02-20 Michael E. Fingerman Torque converter having continuously slipping clutch

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013144176A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Controlled release formulatin comprising mesalamine
US11135159B2 (en) 2015-10-30 2021-10-05 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimized high-dose mesalazine-containing tablet

Also Published As

Publication number Publication date
US8940328B2 (en) 2015-01-27
US20150150797A1 (en) 2015-06-04
JP2001511441A (ja) 2001-08-14
US20130189356A1 (en) 2013-07-25
DE19732903A1 (de) 1999-02-04
US7547451B2 (en) 2009-06-16
US8956647B2 (en) 2015-02-17
US6551620B2 (en) 2003-04-22
US20090017117A1 (en) 2009-01-15
US20130309311A1 (en) 2013-11-21
EP0977557A1 (de) 2000-02-09
CA2297832C (en) 2007-09-18
US8496965B2 (en) 2013-07-30
US6277412B1 (en) 2001-08-21
PT977557E (pt) 2003-08-29
WO1999006027A1 (de) 1999-02-11
CA2297832A1 (en) 1999-02-11
DE59808642D1 (de) 2003-07-10
US8337886B2 (en) 2012-12-25
US20010055616A1 (en) 2001-12-27
US20030133983A1 (en) 2003-07-17
US20120308659A1 (en) 2012-12-06
US20130177650A1 (en) 2013-07-11
US8911778B2 (en) 2014-12-16
JP4088413B2 (ja) 2008-05-21
ES2196556T3 (es) 2003-12-16
DK0977557T3 (da) 2003-09-15
ATE241964T1 (de) 2003-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0977557B1 (de) Pellet-formulierung zur behandlung des intestinaltraktes
DE69825165T2 (de) Arzneimittelform mit zwei überzugs-schichten
DE69331906T2 (de) Granulierte pharmazeutische zusammensetzung
DE69205971T2 (de) Orale dosierungsform mit verzögerter wirkstoffabgabe für die behandlung von intestinalen krankheiten.
EP0519870B1 (de) Neue orale Diclofenaczubereitung
DE3751860T2 (de) Verwendung von spezifischem Kernmaterial und Schichten zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die stabil gegen die Verfärbung von Omeprazol sind
DE69529050T2 (de) Orale dosierungsformen mit pulverschicht
DE60131703T2 (de) Orale feste pharmazeutische Zusammensetzungen mit pH-abhängiger Mehrphasen- Freisetzung
DE69022876T3 (de) Arzneimittelformulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe.
DE60036874T2 (de) Pellet formulierung mit gesteuerter freisetzung
DE69325402T2 (de) Verbessertes System des Typs einmal täglich zur gepulsten Minocyclinabgabe
DE69632753T2 (de) Darifenacin enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DD297558A5 (de) Pharmazeutische zusammensetzung
DE60022332T2 (de) Ketoprofen- mikrogranulat, verfahren zur herstellung desselben sowie pharmazeutsche zusammensetzungen
CH705273B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon.
EP1017392B1 (de) Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
DE69225979T2 (de) Orale zubereitung zur freisetzung im unteren verdauungstract
DE69706969T2 (de) Metall valproat-tabletten mit verzoegerter freisetzung
DE60035421T2 (de) Chitosanpulver enthaltende feste zubereitungen und verfahren zu deren herstellung
EP2453880B1 (de) Trennschichten für pharmazeutische zubereitungen zur verhinderung von wechselwirkungen zwischen arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen hilfsstoffen
DE60307819T2 (de) Venlafaxine Hydrochloridformulierungen mit verzögerter Freisetzung
WO2000025756A2 (de) Arzneimittel zur topischen behandlung entzündlicher darmerkrankungen
DE19906290A1 (de) Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs
DE69907479T2 (de) Piroxicam enthaltende gastrointestinale Zubereitung aus merheren Einheiten bestehend
DE10013030A1 (de) Verwendung eines Copolymers zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie von Colitis ulcerosa und verwendungsgemäße Arzneiform

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19991201

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Free format text: 7A 61K 9/16 A, 7A 61K 31/60 B, 7A 61K 47/32 B, 7A 61K 9/28 B, 7A 61P 1/00 B, 7A 61P 35/00 B

GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: FG4D

Free format text: NOT ENGLISH

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: NV

Representative=s name: PATENTANWAELTE FELDMANN & PARTNER AG

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)
REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FG4D

Free format text: GERMAN

REF Corresponds to:

Ref document number: 59808642

Country of ref document: DE

Date of ref document: 20030710

Kind code of ref document: P

REG Reference to a national code

Ref country code: GR

Ref legal event code: EP

Ref document number: 20030401956

Country of ref document: GR

REG Reference to a national code

Ref country code: DK

Ref legal event code: T3

REG Reference to a national code

Ref country code: SE

Ref legal event code: TRGR

ET Fr: translation filed
REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FG2A

Ref document number: 2196556

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: T3

PLBQ Unpublished change to opponent data

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS OPPO

PLBI Opposition filed

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009260

PLAX Notice of opposition and request to file observation + time limit sent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNOBS2

26 Opposition filed

Opponent name: FERRING INTERNATIONAL CENTER S.A.

Effective date: 20040303

NLR1 Nl: opposition has been filed with the epo

Opponent name: FERRING INTERNATIONAL CENTER S.A.

PLAX Notice of opposition and request to file observation + time limit sent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNOBS2

PLAX Notice of opposition and request to file observation + time limit sent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNOBS2

PLBB Reply of patent proprietor to notice(s) of opposition received

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNOBS3

PLBP Opposition withdrawn

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009264

PLBD Termination of opposition procedure: decision despatched

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNOPC1

PLBM Termination of opposition procedure: date of legal effect published

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009276

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: OPPOSITION PROCEDURE CLOSED

27C Opposition proceedings terminated

Effective date: 20051003

NLR2 Nl: decision of opposition

Effective date: 20051003

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 19

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 20170424

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CY

Payment date: 20170411

Year of fee payment: 20

Ref country code: MC

Payment date: 20170421

Year of fee payment: 20

Ref country code: DK

Payment date: 20170424

Year of fee payment: 20

Ref country code: IE

Payment date: 20170424

Year of fee payment: 20

Ref country code: GB

Payment date: 20170425

Year of fee payment: 20

Ref country code: FR

Payment date: 20170424

Year of fee payment: 20

Ref country code: GR

Payment date: 20170425

Year of fee payment: 20

Ref country code: CH

Payment date: 20170425

Year of fee payment: 20

Ref country code: DE

Payment date: 20170323

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 20170424

Year of fee payment: 20

Ref country code: BE

Payment date: 20170424

Year of fee payment: 20

Ref country code: FI

Payment date: 20170420

Year of fee payment: 20

Ref country code: ES

Payment date: 20170503

Year of fee payment: 20

Ref country code: SE

Payment date: 20170425

Year of fee payment: 20

Ref country code: AT

Payment date: 20170420

Year of fee payment: 20

Ref country code: IT

Payment date: 20170420

Year of fee payment: 20

Ref country code: PT

Payment date: 20170407

Year of fee payment: 20

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R071

Ref document number: 59808642

Country of ref document: DE

REG Reference to a national code

Ref country code: DK

Ref legal event code: EUP

Effective date: 20180420

REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: MK

Effective date: 20180419

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: PE20

Expiry date: 20180419

REG Reference to a national code

Ref country code: SE

Ref legal event code: EUG

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: MK9A

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: MK07

Ref document number: 241964

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Effective date: 20180420

Ref country code: BE

Ref legal event code: MK

Effective date: 20180420

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

Effective date: 20180503

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

Effective date: 20180419

Ref country code: IE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

Effective date: 20180420

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FD2A

Effective date: 20200721

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

Effective date: 20180421