DE10013030A1

DE10013030A1 - Verwendung eines Copolymers zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie von Colitis ulcerosa und verwendungsgemäße Arzneiform

Info

Publication number: DE10013030A1
Application number: DE2000113030
Authority: DE
Inventors: Thomas Beckert; Jennifer Dressmann; Hans-Ulrich Petereit; Markus Rudolph
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2001-09-20
Also published as: AU4420101A; WO2001068057A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren aus 50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C¶1¶- bis C¶4¶-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sowie 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure, als Überzugsmittel für einen Kern, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie der Colitis ulcerosa. Die Erfindung betrifft weiterhin die entsprechende Arzneiform selbst.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie von Colitis ulcerosa sowie die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform.

Stand der Technik

Entzündliche Darmerkrankungen sind Erkrankungen der Darmschleimhaut. Eine Einteilung wird nach Art des Befalls und Entzündungsort getroffen. Die Erkrankung Colitis ulcerosa befällt die Dickdarmschleimhaut. Häufig ist zunächst der sigmoide Teil des Dickdarms und das Rektum betroffen. Eine weitere Ausbreitung in weiter proximal gelegene Dickdarmabschnitte wird außerdem beobachtet.

Ist nur der terminale Teil betroffen, dann werden meist Suppositorien und Klysmen für die Behandlung eingesetzt. Diese Arzneiformen besitzen aufgrund Ihrer Unannehmlichkeiten für den Patienten keine gute Akzeptanz. Die Anwendung von oralen Arzneiformen ist angezeigt, wenn sich die Entzündung weiter proximal ausgebreitet. Die Pathophysiologie der Erkrankung ist besonders in Bezug auf den veränderten pH-Wert von Colitis Patienten von Bedeutung. Der Gastrointestinaltrakt eines gesunden Menschen besitzt ein charakteristisches pH-Profil. Während der Magen ein stark saures Milieu aufweist, steigt der pH Wert kontinuierlich entlang des Dünndarms bis auf etwa pH 7 an. Um dann am Übergang zum Dickdarm leicht abzufallen und auf diesem Niveau zu verharren. Der Vergleich zu Patienten mit Colitis ulcerosa zeigt im Bereich des distalen Dünndarms und im Dickdarm signifikant erhöhte pH-Werte.

Eine Studie von Press et al. (Press, A. G. et al.; Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12) ergab, daß die pH Werte bei Patienten mit Colitis ulcerosa im distalen Dünndarm, Caecum und proximalen Dickdarm signifikant gegenüber einer Kontrollgruppe erhöht sind.

In der heutigen, oralen Therapie werden vor allem 5-Aminosalicylsäure(5-ASA)- haltige Arzneifomen verwendet. Eine Verabreichung des reinen Arzneistoffes 5-ASA führt zu einer raschen und vollständigen Resorption und hohen Blutplasmaspiegeln bzw. einer hohen renalen Ausscheidungsquote von 5-ASA und seines Hauptmetaboliten N-Acethyl-5-ASA.

Der resorbierte und systemisch verfügbare Anteil des Wirkstoffs ist für die meisten Nebenwirkungen verantwortlich zu machen. Die Literatur beschreibt neben unspezifischen Effekten vor allem hepatotoxische und nephrotoxische Wirkungen. Aus diesen Gründen wurden Arzneiformen entwickelt, welche den Arzneistoff verzögert oder verlangsamt freigeben, damit soll der systemisch verfügbare Anteil des Wirkstoffs verringert werden.

Arzneiformen zur Behandlung von Colitis ulcerosa sind bekannt. Als arzneiliche Wirkstoffe kommen insbesondere folgende Substanzklassen in Betracht: Sulfonamide, wie Sulfasalazin, Aminosalicylate, wie 5- Aminosalicylsäure (5-ASA), Glucocorticoide, wie Prednison oder Budesonid. Handelsübliche Arzneiformen, die den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) enthalten, sind u. a. mit Polymer bzw. Copolymerüberzügen versehen, die die Wirkstofffreigabe im Körper steuern.

Eine modifizierte Freigabe wird mit pH sensitiven Polymerüberzügen auf Polymethacrylatbasis (EUDRAGIT® L [Claversal®, Salofalk®] und EUDRAGIT ® S [Asacolitin®, Asacol®]) erreicht. Daneben wird auch ein Überzug aus Ethylcellulose verwendet (Pentasa®). Bei dieser Arzneiform wird 5-ASA kontinuierlich freigegeben.

Arzneiformen mit EUDRAGIT L Überzug (Claversal®, Salofalk®)

Das pH sensitive Polymer löst sich bei pH < 6 auf und gibt den Arzneistoff schnell frei. Dieser pH Wert spiegelt den proximalen Bereich des Dünndarms wieder. Eine schnelle Freigabe in diesem Bereich führt relativ hohen Blutplasmaspiegeln, weil 5-ASA besonders gut aus dem proximalen Dünndarm aufgenommen wird. Erhöhte Blutplasmaspiegel erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen.

Arzneiformen mit EUDRAGIT® S Überzug (Asacolitin)®)

Die Arzneiform ist mit dem Polymer EUDRAGIT® S überzogen. Dieser Überzug löst sich bei einem pH Wert ab ca. 7 auf und entspricht in gesunden Menschen einem pH-Wert im distalen Bereich des Dünndarms. Bei Patienten mit Colitis wird dieser pH Wert früher erreicht, so daß der Wirkstoff in signifikanten Mengen von Dünndarm resorbiert wird.

Überzug mit Ethylcellulose (Pentasa®)

Pentasa® ist mit einen diffusionskontrollierten Überzug aus Ethylcellulose umhüllt. Die Freigabe des Arzneistoffes verläuft kontinuierlich, setzt aber bereits in Magen ein, so daß ein Teil des Arzneistoffs freigesetzt wird, bevor er die entzündlichen Regionen des Dickdarms erreicht.

Die im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 207 A2 und aus EP 0 704 208 A2 bekannt. EP 0 704 207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl- oder Methacrylsäure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% anderen Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure.

EP 0 704 208 A2 beschreibt Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGIT®, u. a. auch EUDRAGIT® RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.

Das Beispiel 4 der EP 0 704 208 A2 beschreibt die Wirkstofffreisetzung aus Pellets, enthaltend Bisacodyl, mit einem Copolymerüberzug aus 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. Der enthaltene Wirkstoff wird dabei bei pH 6,8 in nur 45 min zu 99% freigesetzt. In weiteren Beispielen wird das Auflöseverhalten von mit Copolymer überzogenen Glasperlen gezeigt. Ab pH 7,0 wird dabei eine steiler Kurvenverlauf beobachtet. In weiteren Beispielen wird die Freisetzung von Methylenblau aus entsprechend überzogenen Tabletten beschrieben. Tabletten mit einem Copolymerüberzug aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure lösten sich dabei nach 60 min nicht in pH 6,8 Pufferlösung auf, zerfielen aber bei pH 7,5 in innerhalb von 50 min.

Aufgabe und Lösung

Die bisher verfügbaren Arzneiformen zur Therapie der Colitis ulcerosa können nicht völlig befriedigen. Tablettenüberzüge mit Ethylcellulose haben den Nachteil, daß sie nicht magensaft-resistent sind. Überzüge aus EUDRAGIT® L, einem Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure setzen schon oberhalb pH 6 relativ viel Wirkstoff frei, so daß es zum Problem hoher Blutplasmakonzentrationen kommen kann. Auch Überzüge aus EUDRAGIT® S, einem Copolymer aus 70 Gew.-% Methylmethacrylat und 30 Gew.-% Methacrylsäure zeigen eine zumindest teilweise unerwünscht frühe Wirksstofffreisetzung.

Ziel einer lokalen Therapie entzündlicher Darmerkrankungen ist es generell, eine wirksame Konzentration des Wirkstoffs am Ort der Entzündung zu generieren.

Eine systemische Bioverfügbarkeit durch Resorption des Arzneistoffes in anderen, weiter proximal gelegenen Darmabschnitten oder eine zu hohe Konzentration des Wirkstoffs im Darmlumen als Folge zu schneller Freigabe aus der Arzneiform ist zu vermeiden, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu verhindern.

Es sollte daher eine Arzneiform gefunden werden, die weitgehend diesen Anforderungen genügt und sich somit besonders gut zur Therapie der Colitis ulcerosa eignet. Dabei sollte gegenüber den Arzneiformen des Standes der Technik insbesondere vermieden werden, daß der enthaltene Wirkstoff bei Patienten mit Colitis ulcerosa bereits im Dünndarm in signifikanten Mengen freigesetzt werden kann. Ausgehend von den eingangs zitierten Beobachtungen von Press et al. wird eine Wirkstofffreisetzung möglichst am Ort der Entzündung, also bei höheren pH-Werten angestrebt.

Zur Lösung der Aufgabe werden teilweise die in EP 0 704 208 A2 beschriebenen Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen verwendet. Eine Eignung der aus EP 0 704 208 A2 ausgewählten Copolymere für den genannten Zweck war dabei nicht naheliegend, da aus den in EP 0 704 208 A2 enthaltenen Daten zumindest ab pH 7,0 mit einer raschen Auflösung der Copolymerüberzüge gerechnet werden mußte. Überraschend war insbesondere, daß im Bereich um pH 7,2, einem bei Colitis ulcerosa durchaus kritischen pH-Bereich, eine verzögerte Wirkstofffreigabe beobachtet wird.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines Copolymeren aus
50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat,
27 bis 45 Gew.-% C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sowie
5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure,
als Überzugsmittel für einen Kern enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie der Colitis ulcerosa.

Aus der erfindungsgemäßen Verwendung resultiert demnach eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, und einem Polymerüberzug, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug ein Copolymer aus 50 bis 68 Gew.- % aus Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure ist.

Ausführung der Erfindung

Die erfindungsgemäße Verwendung führt zu einer Arzneiform mit einer Freigabecharakteristik im Freisetzungstest nach USP, die den Wirkstoff jeweils zum Zeitpunkt 3,0 Stunden nach Testbeginn

- bei pH 1,2 zu weniger als 10%, bevorzugt weniger als 5% freisetzt,
- bei pH 6,8 zu weniger als 10%, bevorzugt weniger als 5% freisetzt,
- bei pH 7,2 zu 20 bis 80%, bevorzugt zu 35 bis 70% freisetzt.
- bei pH 7,5 zu 80 bis 100%, bevorzugt zu 90 bis 98% freisetzt.

Der Freisetzungstest nach USP (nach USP XXIV, Methode B, modifizierter Test für "enteric coated products") ist dem Fachmann bekannt. Die wesentlichen Versuchsbedingungen sind insbesondere: Paddle-Methode, 100 Umdrehungen pro Minute, 37°C; pH 1,2 mit 0,1 N HCl, pH 6,8, 7,2 oder 7,5 in 0,2 M Phosphatpuffer und Einstellen mit 2 N NaOH oder mit HCl.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 208 A2 bekannt und werden durch radikalische Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation von 50 bis 68, bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45, bevorzugt 21 bis 32 Gew.-% C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsäure erhalten.

Besonders kritisch ist offenbar der Gehalt an Methylacrylat. Steigt dieser auf oberhalb von 68 Gew.-% an, so begünstigt dies eine rasche Auflösung der Polymerüberzüge schon bei pH-Werten um 6,8, was bei der Therapie der Colitis ulcerosa unerwünscht ist. Im Bereich von 50 bis 68, bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat stellt sich die gewünschte Freigabecharakteristik in Kombination mit dem ebenfalls kritischen Gehalt von 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsäure ein.

Die restlichen enthaltenen C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure scheinen weniger kritisch für das Freigabeverhalten zu sein. Bevorzugte C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und, besonders bevorzugt, Methylmethacrylat.

Die zu verwendenden Copolymere liegen bevorzugt in Form wäßriger Dispersionen vor und werden in an sich bekannter Weise als Sprühauftrag auf wirkstoffhaltige Kerne bzw. Pellets aufgebracht. Die Schichtdicke des Überzugs kann z. B. 5 bis 80 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem pharmazeutischen Wirkstoff betragen.

Die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform besteht demnach im wesentlichen aus dem Copolymerüberzug auf einem Kern mit einem Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa. In üblicher Weise können pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe enthalten sein, die aber für die Erfindung nicht kritisch sind.

Kerne

Träger bzw. Kerne für die Überzüge sind Tabletten, Granulate, Pellets, Kristalle von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt in der Regel zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Die Träger enthalten üblicherweise zu 1 bis 95% Wirkstoff sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe. Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z. B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder Layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln.

Neben dem Wirkstoff können die Kerne weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Lactose, Cellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.

Die Kerne können in üblicher Weise mit einem pharmazeutischen Wirkstoff versehen werden, indem man den entsprechenden Wirkstoff, z. B. als Wirkstoffpulver auf Trägerpartikel (Nonpareilles) mittels eines wäßrigen Bindemittels aufbringt. Die Wirkstoffkerne (Pellets) können nach Trocknung und Siebung in der gewünschten Größenfraktion erhalten werden (z. B. 0,7 bis 1 mm). Man bezeichnet dieses Verfahren u. a. als "Powder Layering".

Pharmazeutische Wirkstoffe

Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z. B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen. Geeignet sind Wirkstoffe, die die gewünschte therapeutische Wirkung erfüllen und eine ausreichende Stabilität besitzen und deren Wirksamkeit gemäß der obigen Punkte über das Colon erreicht werden kann.

Als Wirkstoffe, die geeignet sind zur Therapie von Colitis ulcerosa sind insbesondere solche zu nennen, die im Darm, insbesondere kurz vor oder erst im Dickdarmbereich möglichst konstant freigesetzt werden sollen. Der pharmazeutische Wirkstoff kann ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid oder ein Glucocorticoid sein, insbesondere sind 5-Aminosalicylsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid zu nennen.

Die folgende Tabelle faßt geeignete Wirkstoffe zusammen.

Wirkstoffe für die Therapie der Colitis ulcerosa

Mesalazin
Sulfasalazin
Bethamethason-21-dihydrogenophosphat
Hydrocortison-21-acetat
Cromoglicinsäure
Dexamethason
Olsalazin-Na
Budesonid
Bismunitrat, Karaya Gummi
Methylprednisolon-21-hydrogensuccinat
Prednison
Myhrre, Kaffekohle, Kamillenblüttenextrakt
10% Suspension von Humanplacenta

Neuere Wirkstoffe, bzw. Wirkstoffe in der Entwicklung und Prüfung (Literatur aus einschlägigen, dem Fachmann bekannten pharmazeutischen Datenbanken)

Balsalazid
Oral verabreichte Peptide (z. B. RDP 58)
Interleukin 6
Interleukin 12
Ilodecakin (Interleukin 10)
Nicotintartrat
5-ASA Konjugate (CPR 2015)
Monoclonaler Antikörper gegen Interleukin 12
Diethyldihydroxyhomospermin (DEHOHO)
Diethylhomospermin (DEHOP)
Cholecystokinin (CCK) Antagonist (CR 1795)
15 Aminosäure-Fragment eines 40 kd Peptids aus Magensaft (BPC 15)
Glucocorticoidanalogon (CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab (REMICADE)
N-de-Acetyliertes Lysoglycosphingolipid (WILD 20)
Azelastine
Tranilast
Sudismase
Phosphorothioat Antisensoligonucleotid (ISIS 2302)
Tazofelone
Ropivacaine
5 Lipoxygenaseinhibitor (A 69412)
Sucralfat

Applikationsformen

Die beschriebene (orale) Arzneiform kann als überzogene Tablette, in Form einer Tablette aus verpreßten Pellets oder in Form von Pellets vorliegen, die in eine Kapsel, z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten, eingefüllt sind.

Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe

Bei der Herstellung der Arzneiform können pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können im Kern oder im Überzugsmittel enthalten sein.

Trockenstellmittel (Antihaftmittel)

Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften erniedrigen sie die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen polare Comonomere enthalten.

Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat und Cellulose.

Trennmittel

Beispiele für Trennmittel sind:
Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide, aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc.. Übliche Mengenanteile liegen im Bereich von 0,05 Gew-% bis 5, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Copolymere.

Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe

Hier sind z. B. Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen.

Weichmacher

Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Die Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 35, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-%.- %, bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere.

BEISPIELE

Die unten stehende Tabelle zeigt die Wirkstofffreigabe in % nach USP jeweils zum Zeitpunkt 3 Stunden bei unterschiedlich überzogenen 5- Aminosalicylsäure-Präparaten und verschiedenen pH-Werten.

Eingesetzt wurden:

- FS = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit Copolymer-Überzug aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-%, Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. (EUDRAGIT® FS)
- L1 = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit EUDRAGIT® L-Überzug (Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure; Salfofalk®)
- L2 = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit EUDRAGIT® L Überzug (Claversal®)
- S = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit EUDRAGIT® S Überzug (Copolymer aus 70 Gew.-% Methylmethacrylat und 30 Gew.-% Methacrylsäure Ascacolitin®)
- EtC = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit Ethylcellulose-Überzug (Pentasa®)

Für die Vergleichs-Beispiele L1, L2, S und EtC wurden handelsübliche Präparate eingesetzt.

Die "FS"-Pellets wurden wie folgt hergestellt:
Lactose (20%) und Wirkstoff (80%; Mesalazine = 5-ASA) wurden in einem Hochgeschwindigkeits-Mischer (High Speed Mixer, DIOSNA Typ P10, Osnabrück, Germany) gemischt und eine wäßrige Lösung enthaltend den Hilfsstoff Kollidon 25 wurde in kleinen Mengen zugegeben, bis eine homogene Masse erhalten wurde. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt.

Anschließend wurden daraus Pellets mit Hilfe eines Spheronizer Typ 15 (Caleva, Ascot, UK) geformt.

Die Beschichtung mit dem FS-Polymer erfolgte in einem Glatt-Coater (Typ WSG5 oder GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lörrach, Germany). Es wurde eine 20%-ige Schicht (bezogen auf Trockengewicht) auf die Pellets mit der Top- Spray Methode in an sich üblicher Weise aufgebracht.

Bedingungen der Freisetzungstests: pH 1,2: Simulierter Magensaft ohne Pepsin (SGF-sp), pH 6,8 und 7,2: Phosphatpuffer nach DAB 10, pH: 7,5: Simulierte Darmflüssigkeit ohne Pancreatin (SIF). ERWEKA Typ DT 80 Apparatur, (Paddle); 900 ml Testmedium bei 37°C, 100 Upm. Die Versuche wurden jeweils dreifach durchgeführt.

Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Die FS-Arzneiform zeigte dabei ein Freigabeverhalten, wie es zur Therapie der Colitis ulcerosa besonders geeignet scheint.

Claims

1. Verwendung eines Copolymeren aus
50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat,
27 bis 45 Gew.-% C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sowie
5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure,
als Überzugsmittel für einen Kern, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie der Colitis ulcerosa.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid oder ein Glucocorticoid ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid ist.

4. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicke des Überzugs 5 bis 80 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem pharmazeutischen Wirkstoff ausmacht.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer durch Sprühen aus einer Dispersion aufgebracht wird.

6. Arzneiform, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa und einem Polymerüberzug, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug ein Copolymer aus 50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C₁- bis C₄- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure ist.

7. Arzneiform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Pellets, aus Pellets verpreßten Tabletten oder in Kapseln verfüllter Pellets vorliegt.