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Bereich der
Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
mehrfach-einheitliche pharmazeutische Zubereitungen, die Piroxicam
enthalten, für
eine orale Verabreichung. Die Formulierungen umfassen einen sphärischen,
inerten Kern, der aus Stärke
und Zuckern besteht und der mit einer Schicht überzogen ist, die die aktive
Komponente in mikronisierter Form enthält, die mit pharmazeutisch
annehmbaren inerten Trägern
gemischt ist, deren Mengenverhältnisse
geeignet sind, die Disaggregation der Dosisformen und die beabsichtigte
Lösung
des aktiven Wirkstoffs zu ermöglichen,
wobei diese Schicht ihrerseits beschichtet ist mit einer isolierenden
Polymerschicht, auf die letztlich eine magenbeständige gastroresistente Außenschicht
ausreichender Dicke aufgebracht wird, um die Unversehrtheit des
Produkts zu garantieren, bis dieses den proximalen Bereich des Dünndarms
erreicht, wo die Formulierung disaggregiert wird, um die Absorption
des Piroxicams zu erleichtern. Die gemäß der vorliegenden Erfindung
hergestellten Pellets werden in Hartgelatine-Kapseln gegeben und
in dieser Form verabreicht. Die Erfindung erlaubt die orale Verabreichung
von Piroxicam, wobei nachteilige gastrointestinale Störungen und
ulcerogene Wirkungen des Piroxicams vermieden werden, wie sie allgemein
mit dessen chronischer Anwendung verbunden sind, da das Piroxicam
nur an den proximalen Teil des Dünndarms
geliefert wird, und dies ist ein Vorteil in bezug auf die anderen
pharmazeutischen Zubereitungen von Piroxicam zur oralen Verabreichung.
Nebenbei gesagt, ist das pharmazeutische Produkt, das in Übereinstimmung
mit der Erfindung hergestellt wird, frei von organischen Lösungsmitteln
und/oder von den Verunreinigungen, wie sie allgemein mit diesen
verbunden sind, da die Aufbringung der verschiedenen Schichten ausschließlich wäßrige Lösungsmittel
erfordert. Dieser Aspekt stellt einen technologischen Vorteil dar,
da das Herstellungsverfahren sicher ist, da es kein Toxizitätsrisiko
für die
Bediener oder Risiken im Zusammenhang mit Explosionen gibt, und es
ist viel wirtschaftlicher, da keine Möglichkeit einer Kontamination
der Umwelt besteht, wie sie durch organische Lösungsmittel hervorgerufen wird,
die in die Atmo sphäre
austreten. Letzten Endes ist das Produkt für den Patienten viel sicherer,
da es keine Notwendigkeit gibt, Verunreinigungen aufgrund von Lösungsmitteln und/oder
Rückstände zu beachten,
wie sie mit den Produkten verbunden sind, was ein erheblicher Vorteil
im Hinblick auf die öffentliche
Gesundheit ist. Für
die Herstellung des Produkts ist nur eine Anlage erforderlich, und
zwar eine Fließbett-Anlage
mit einer inneren Unterteilungseinheit (Wurster). Die durch Extrusion/Sphäronisierung,
durch Rotogranulation oder durch "Pulverbeschichten" erhaltenen Produkte liegen vollständig außerhalb
des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die erhaltenen Produkte
sind für
eine Zeitdauer stabil, die mit pharmazeutischen Erfordernissen kompatibel
ist, und zeigen charakteristische Magenbeständigkeits- und Lösungseigenschaften,
wie sie allgemein an den Zeitraum der Gültigkeit angepaßt sind,
wie er für
pharmazeutische Produkte etabliert wurde (d. h. 3 Jahre).
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Hintergrund
der Erfindung
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Piroxicam, dessen chemischer Name
N-(2-Pyridyl-)2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxyamido-1,1-dioxid
ist, ist ein nicht-steroidales, entzündungshemmendes Arzneimittel
(nonsteroidal anti-inflammatory drug; NSAID), das beschrieben und
beansprucht wurde von J. G. Lombardino im US-Patent 3,591,584. Es
besitzt ausgezeichnete entzündungshemmende
und analgetische Eigenschaften und wird in weitem Umfang bei der
Behandlung arthritischer und rheumatischer Krankheiten verwendet,
nämlich
Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis. Für diese Indikationen wird es
normalerweise oral verabreicht. Jedoch weist Piroxicam verschiedene
Nebenwirkungen auf, einschließlich
gastrointestinaler Störungen
und ulcerogener Effekte, die allgemein mit seiner chronischen Anwendung
verbunden sind. Bei der chronischen Anwendung bei hohen Dosierungen
und insbesondere bei älteren
Leuten können
NSAIDs Magenulcera induzieren, die gefährlich sein können. Solche
Ulcera zeigen allgemein geringe oder wenige Symptome und können ein
starkes Bluten hervorrufen, wenn sie unentdeckt bleiben. Dementsprechend
ist es oft dann, wenn entzündliche
Symptome weniger stark werden, wünschenswert,
Piroxicam topisch anzuwenden. Nichtsdestoweniger ist in akuten Fällen eine
orale oder rektale Verabreichung am meisten geeignet. Jedoch ist eine
rektale Verabreichung nicht funktionsgerecht, ist sehr unangenehm
und wird von Patienten nicht bevorzugt. Es ist auch wohlbekannt,
daß eine
orale Verabreichung der beste Weg dafür ist, Patienten dazu zu veranlassen,
der therapeutischen Behandlung zu folgen. Aus diesem Grund wurden
verschiedene Bemühungen
unternommen, die nachteiligen Wirkungen von NSAIDs zu minimieren,
wenn diese oral verabreicht werden. Einige Autoren haben versucht, das
Problem der Magen-Läsionen
zu lösen,
das durch oral verabreichte pharmazeutische NSAID-Zubereitungen
verursacht wurde:
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Die Druckschrift
EP 0 288 138 beschreibt multipartikuläre pharmazeutische
Zusammensetzungen, die in Wasser unlösliche Arzneimittel enthalten,
die in einer Matrix für
eine gesteuerte Freisetzung dispergiert sind. Bevorzugte Arzneimittel
sind NSAIDs, insbesondere Calcium-Fenprofen, Ibuprofen, Ketoprofen,
Naxoprofen, Natriumdiclofenac, Fenbufen, Fluorbiprofen, Indomethacin,
Oxyphenbutazon, Phenylbutazon und Piroxicam. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen sind mehrfach einheitlich, und eine Freisetzung
des Arzneimittels erfolgt im Magen-Bereich, im Gegensatz zu dem,
was im Rahmen der vorliegenden Erfindung beabsichtigt ist.
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Die Druckschrift
EP 0 123 520 beschreibt Verfahren
zum Herstellen von Piroxicam-Salzen und pharmazeutischen Dosierungsformen,
aus denen das Piroxicam schnell im Gastrointestinaltrakt nach der
Verabreichung absorbiert wird.
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Die Druckschrift
US 5,654,002 beschreibt ein Verfahren
zur Herstellung herkömmlicher
Piroxicam-Tabletten.
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Die Druckschrift
US 5,015,481 beschreibt eine pharmazeutische
Tabletten-Zusammensetzung,
die eine Mischung eines NSAID, nämlich
Diclofenac oder Piroxicam, eines Prostaglandins und Hydroxypropylmethylcellulose
ist, um das Prostaglandin in einer therapeutisch aktiven Menge zu
halten, um die Verhinderung von durch NSAID induzierten Ulcera zu
ermöglichen.
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Die Druckschriften
US 5,601,843 und
US 5,698,225 beschreiben pharmazeutische
Tabletten-Zubereitungen, die einen Kern aus einem NSAID, das gewählt ist
zwischen Diclofenac und Piroxicam, einschließen, der umgeben ist von einer
Mantel-Beschichtung
aus einem Prostaglandin, worin eine Zwischenbeschichtung zwischen
dem NSAID-Kern und dem Prostaglandin-Mantel auch zugegen sein kann.
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Prostaglandine werden allgemein als
in hohem Grade instabil und schwierig im Rahmen oral erhältlicher
stabilisierter Formen zu verabreichen angesehen. Die Verbindung
von Prostaglandinen mit NSAIDs ist ein Faktor erhöhter Stabilität für beide
Arzneimittel. Andererseits impliziert diese Verbindung die Verabreichung von
zwei aktiven Komponenten anstelle von nur einer aktiven Komponente,
was eine nicht ratsame Überbelastung
für den
Stoffwechsel des Patienten darstellt.
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Die Druckschrift
EP 0 475 536 beschreibt sphärenförmige Granulate,
die eine aktive Schicht enthalten, die HPC in Mischung mit einer
aktiven Substanz und Calcium- oder
Magnesiumcarbonat enthält.
Diese Körnchen
präsentieren
eine mittlere Teilchengröße von nicht
mehr als 200 μm
Durchmesser.
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Die Druckschrift WO 89/08448 beschreibt
sphäroidale,
für eine
Magenresistenz beschichtete Körnchen,
die durch Extrusion/Sphäronisierung
erhalten werden. Die Körnchen
werden erhalten durch Beschichten eines inerten Kerns in einem Fließbett-Trockner mit einer
inneren Vorrichtung (Wurster) mit einer aktiven Schicht, einer Zwischenschicht
polymerer Natur und einer magenbeständigen Überzugsschicht.
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Die Druckschrift FR-A 2,758,461 beschreibt
pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen inerten Kern (50 bis
500 μm)
umfassen, der mit einer aktiven Substanz (auschließlich Fenofibrat)
beschichtet ist, die mit PVP gemischt ist, und gegebenenfalls mit
einem möglicherweise
durch Beschichtung aufgebrachten oberflächenaktiven Mittel bzw. Tensid
mit einer oder mehreren Außenschichten.
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Die Druckschrift WO 98/22096 beschreibt
pharmazeutische Dosisformen mit mehreren magenbeständigen Schichten
zur Abgabe an den Dickdarm.
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Die vorliegende Erfindung beschreibt
viele Teilchen umfassende, mit einer magenbeständigen Beschichtung versehene
Dosisformen zum Verhindern der Abgabe des Piroxicams im Magenbereich
und erlauben dessen Freisetzung im proximalen Teil des Dünndarms,
was Magen-Läsionen
verhindert, die von dem direkten Kontakt des Piroxicams mit der
Magenschleimhaut stammen. Die mehrfach-einheitliche Dosisform liefert
nach Lösen
der magenbeständigen
Beschichtung schnell Piroxicam und setzt dieses frei, und dieses
wird unmittelbar durch die Membranen des Dünndarms absorbiert. Die vorliegende
Erfindung betrifft stabile, mehrfach-einheitliche pharmazeutische
Zusammensetzungen für
eine orale Verabreichung, die aus magenbeständigen Pellets bestehen, die
frei von Rückständen organischer
Lösungsmittel
und Verunreinigungen sind, die mit diesen verbunden sind. Diese
Piroxicam-Formulierung ist neu, wenn man den derzeitigen Stand der
Technik in Betracht zieht. Ihr Herstellungsverfahren schließt die Verwendung
nur einer Vorrichtung für
alle Stufen ihrer Produktion ein, die eine Fließbett-Apparatur mit einer inneren Unterteilungs-Einrichtung
(Wurster) ist. So beschreibt die vorliegende Erfindung Pellet-Formulierungen,
die aus einem inerten Kern bestehen, der mit einer Schicht überzogen
ist, die den aktiven Wirkstoff Piroxicam enthält, die ihrerseits mit einer
Zwischenschicht überzogen
ist, die letztlich mit einer äußeren magenbeständigen Überzugsschicht
einer minimalen Dicke von 20 μm überzogen
ist. Das Vorhandensein der Zwischenschicht ist wichtig für das schnelle
Lösen des
Endproduktes. Die erhaltenen Pellets haben sphärische Symmetrie, und ihre
Oberfläche
ist perfekt flach, wenn sie mit einem Rasterelektronenmikroskop
(scanning electronic microscopy; S.E.M) betrachtet wird, im Gegensatz
zu dem, was passiert, wenn andere Verfahrensweisen angewendet werden,
wie Pulverbeschichten, Extrusion/Sphäronisierung oder Beschichten
in herkömmlichen
Beschichtungspfannen. Darüber
hinaus macht die Tatsache, daß die
Produkte ohne Hilfe organischer Lösungsmittel hergestellt werden,
diese sicherer für
Patienten und für
die Arbeitskräfte,
die die Produkte herstellen und handhaben. Das Herstellungsverfahren
verursacht keine Umwelt-Verschmutzungs-Probleme, die zu vermeiden
in zunehmendem Maße
essentiell wird. Darüber
hinaus weist das Ver fahren zur Herstellung dieser neuen Formulierungen
sowohl technische als auch wirtschaftliche Vorteile auf. In der
Tat machen alle Stufen des Herstellungsverfahrens von derselben
Anlage Gebrauch, was für
den Arbeiter weniger Kontakt mit dem Produkt darstellt, im Gegensatz
zu dem, was bei anderen Herstellungsverfahren passiert, die die Übertragung
der Pellets von dem Extruder/Sphäronizer
in Beschichtungspfannen oder Fließbett-Anlagen erfordert, damit
diese mit einem Überzug
versehen werden können.
Genauso wenig schließt
das Verfahren verschiedene Anlagen beschränkter Brauchbarkeit und hohen Preises
ein, was beim Endprodukt des Produkts für die Verbraucher berücksichtigt
werden müßte und
von Patienten getragen werden müßte, die
die Verabreichung des Medikaments benötigen.
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Ein besonderer Vorteil der Erfindung
ist, daß sie
ein sicheres Verfahren zur Behandlung von Entzündungen mit Piroxicam ohne
Folgen für
den Magen bereitstellt, daß es
die chronische Anwendung und/oder hohe Dosierungen erlaubt und insbesondere,
daß es
die Anwendung durch ältere
Leute ermöglicht.
Offensichtlich könnte
die vorliegende Erfindung auf andere hochpotente NSAIDs angewendet
werden.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung beschreibt
aus mehreren Einheiten bestehende pharmazeutische, Piroxicam enthaltende
Dosierungsformen, die aus einer Folge von Schichten bestehen, die
um einen inerten sphärischen
Kern angeordnet sind und hergestellt werden in einer Fließbett-Anlage
mit einer inneren Unterteilungseinrichtung (Wurster). Die als Komponenten
vorhandenen Elemente der Dosierungsform sind:
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- (1) ein inerter Kern;
- (2) eine aktive Schicht;
- (3) eine isolierende Schicht; und
- (4) eine gastroresistente Überzugsschicht.
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Die inerten Kerne mit Dimensionen
von 600 bis 710 μm
oder 710 bis 850 μm,
die aus inerten Trägern bestehen,
sind überzogen
mit einer Schicht, die Piroxicam in Mischung mit pharmazeutisch
annehmbaren inerten Trägern
enthält,
was diese Schicht schnell auflösbar
macht. Diese Schicht wird anschließend mit einer isolierenden
Schicht polymerer Natur überzogen,
die letztendlich mit einer gastroresistenten Überzugsschicht einer minimalen
Dicke von 20 μm überzogen
ist. Die Pellets haben sphärische
Symmetrie und eine flache Oberfläche,
sind frei von Rückständen organischer
Lösungsmittel
und mit diesen verbundener Verunreinigungen und weisen einen Feuchtigkeitswert
auf, der unter normalen Lagerbedingungen eine gute Stabilität garantiert.
Die Pellets werden in Hartgelatine-Kapseln untergebracht, und sie
werden in dieser Form an Patienten verabreicht. Die Formulierungen
mit dieser Zusammensetzung sind dadurch gekennzeichnet, daß sie sich nicht
in einem sauren Medium lösen,
sich jedoch schnell bei einem alkalischen pH-Wert lösen und
gute Stabilität
im Hinblick auf die Dosierung und bei Gastroresistenz- und Lösungs-Tests
zeigen, wenn sie für
wenigstens 3 Jahre gelagert werden.
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Kurze Beschreibung
der Figuren
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Um die Stabilität des fertigen Produkts in
verpackter Form zu testen, wurde eine Industrie-Charge von Piroxicam-Pellets
hergestellt (d.h. 400.000 Kapseln), die in Hartgelatine-Kapseln
angeordnet wurden, die ihrerseits in Polyamid-Aluminum-PVC-Blisterpackungen
gelagert wurden, die mit einer Aluminium-Folie einer Dicke von 25 μm versiegelt
waren. Die Blister-Packungen wurden in Klimakammern bei 25°C und 60%
relativer Feuchtigkeit (Atmosphären-Bedingungen)
und bei 40°C
und 75% relativer Feuchtigkeit (beschleunigte Tests) inkubiert.
Die folgenden Parameter wurden periodisch bestimmt: Dosierung, Gastroresistenz,
Lösungsvermögen und
Grad an Verunreinigungen.
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1 zeigt
eine Graphik der Ergebnisse der Dosierung, Gastroresistenz und des
Lösungsvermögens, die
erhalten wurden, wenn die Blister-Packungen bei 40°C und 75%
relativer Feuchtigkeit (beschleunigte Tests) 10 Monate gelagert
wurden. Wie er sichtlich ist, ist der Piroxicam-Gehalt niemals niedriger
als 95%, was die Mindest-Menge
ist, die allgemein für
die Menge an aktivem Wirkstoff in pharmazeutischen Dosierungsformen
während
der Haltbarkeitsdauer zulässig
ist. Wie auch aus 1 ersichtlich
ist, war der Gastroresistenz-Wert, der für die Zeit erhalten wurde,
während
der der Test durchgeführt
wurde, niemals niedriger als 85%, was der Minimum-Prozentwert ist,
der allgemein für
gastroresistente Formulierungen während der Haltbarkeitsdauer
akzeptiert wird. Auch was den Wert des Auflösens angeht, war der Wert,
der für
diesen Parameter für
die Zeitdauer bestimmt wurde, während
der der Test durchgeführt
wurde, niemals niedriger als 75%, was der Minimal-Wert ist, der
allgemein für
diese Art von Formulierung während
der Haltbarkeitsdauer akzeptiert wird. Die Werte, die für jeden
der untersuchten Parameter erhalten wurden, sind im einzelnen in
Tabelle III angegeben.
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2 zeigt
eine Graphik der Dosierungs-Gastroresistenz- und Lösungs-Ergebnisse, die erhalten
wurden, wenn die Blister-Packungen bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit
für 18
Monate gelagert wurden (Tests in Real-Zeit oder unter Atmosphären-Bedingungen).
Wie ersichtlich ist, ist der Piroxicam-Gehalt niemals niedriger
als 95%, was die Minimal-Menge ist, die allgemein für die Dosierung
eines aktiven Wirkstoffs in pharmazeutischen Formen während der
Haltbarkeitsdauer zulässig
ist. Wie auch aus 2 ersichtlich
ist, war der Gastroresistenz-Wert, der für die Zeitdauer erhalten wurde,
während
der der Test durchgeführt
wurde, niemals niedriger als 85%, was die minimale Prozent-Menge
ist, die allgemein für
gastroresistente Formulierungen während der Haltbarkeitsdauer
akzeptiert wird. Auch was den Lösungs-Test
angeht, war der Wert, der für
diesen Parameter für
die Zeitdauer bestimmt wurde, während
der der Test durchgeführt
wurde, niemals niedriger als 75%, was der Minimal-Wert ist, der
allgemein für
diese Art von Formulierung während
der Haltbarkeitsdauer akzeptiert wird. Die Werte, die für jeden
der untersuchten Parameter erhalten wurden, sind im Detail in Tabelle
IV angegeben.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung beschreibt
Formulierungen, die einen inerten Kern sphärischer Symmetrie umfassen,
der von pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern gebildet wird und der
mit einer Folge von Schichten überzogen
ist, um eine letztlich erhaltene, mehrere Einheiten umfassende gastroresistente
Formulierung (Pellets) herzustellen, die in Hartgelatine-Kapseln
gefüllt
werden. Ein weiterer Vorteil dieser neuen Formulierungen ist, daß alle Stufen
ihrer Produktion in derselben Anlage stattfinden und die Verwendung
organischer Lösungsmittel
nicht erfordern. Aus diesem Grund sind diese pharmazeutischen Zubereitungen
sicherer für
die Arbeiter während
der Herstellung dieser Formulierungen und für die Patienten, an die sie
verabreicht werden.
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Die Elemente, die in den Formulierungen
beachtlich sind, sind die folgenden:
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- I. inerte Kerne;
- II. eine aktive Schicht;
- III. eine isolierende Schicht;
- IV. eine gastroresistente Überzugsschicht.
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I. Inerte Kerne
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Die inerten Kerne haben Ausmaße von 600
bis 710 μm
oder von 710 bis 850 μm,
und zwar entsprechend der Piroxicam-Potenzierung, die in dem letztendlich
erhaltenen Produkt intendiert ist. Die inerten Kerne bestehen aus
Stärke
(10 bis 30%) und Sucrose (60 bis 90%), können jedoch auch Glucose, Lactose,
Mannitol und andere pharmazeutisch annehmbare Inerte Träger enthalten.
Bei fester Konsistenz und sphärischer
Geometrie werden die inerten Kerne erhalten aus Sucrose-Teilchen,
indem man diese mit aufeinanderfolgenden Schichten aus Sucrose und
Maisstärke überzieht.
Das Endprodukt muß weniger
als 4% Feuchtigkeit enthalten. Die Teilchen müssen in einem relativ schmalen
granulometrischen Bereich ausgewählt
werden, so daß die
am Ende erhaltenen Pellets von einheitlicher Dimension sind. Bei
den Piroxicam-Dosierungen, wie sie allgemein im therapeutischen
Bereich verwendet werden (d. h. allgemein 20 bis 40 mg/Kapsel) sollte
die Größe der inerten
Kerne 850 μm
nicht überstiegen,
so daß Gelatine-Kapseln
einer relativ kleinen Größendimension
verwendet werden können,
was dazu beiträgt,
daß der
Patient bei der Therapie bleibt, der er folgen soll. Die inerten
Kerne können
im Handel erhalten werden und stellen nicht das Ziel der vorliegenden
Erfindung dar.
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II. Aktive Schicht
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Die aktive Schicht wird auf den inerten
Kern aufgebracht, und sie enthält
Piroxicam in mikronisierter Form und pharmazeutisch annehmbare Träger, beispielsweise
oberflächenaktive
Mittel wie beispielsweise Fettsäuren
von Sorbitanestern wie beispielsweise Glycerinpolyethylenglycoloxystearat
(Cremophor® der
Firma BASF Corporation), Natriumtrilaurylphosphat, Natriumtridecylethoxylat,
Natriummyristylsulfat oder vorzugsweise Natriumdodecylsulfat, die
die Benetzbarkeit des mikronisierten Piroxicams erhöhen; Bindemittel
polymerer Natur wie beispielsweise Hydroxymethylpropylcellulose
(Pharmacoat® der
Firma Shinetsu; Methocel® der Firma Colorcon),
Hydroxypropylcellulose (Klucel® der Firma Hercules),
Hydroxymethylcellulose, Hydroethylcellulose (Natrosol® der
Firma Hercules oder Cellosize® der Firma Union Carbide
Corporation), Methylcellulose (Methocel® A
der Firma Colorcon), Ethylcellulose (Aquacoat® der
Firma FMC oder Surealease® der Firma Colorcon),
Polyvinylpyrrolidon (Povidone® der Firma GAF Corp.;
Kollidon® der
Firma BASF), Polyethylenglycole usw.. Um zu ermöglichen, daß sich die Dosierungsform schnell
löst, werden
Zerfallsmittel zugesetzt, wie beispielsweise Natriumstärkeglycolat
(Explotab® der
Firma Mendell; Primogel® der Firma Generichem),
vorgelatinisierte Stärke
(Stärke
1500), mikrokristalline Cellulose (Avicel® der
Firma FMC); Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose oder Natriumalginat.
Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat oder vorzugsweise Talkum
sollten zugesetzt werden, um die Reibung zwischen den Teilchen zu
senken. Die die Mischung der Komponenten enthaltende Suspension
wird ausschließlich
in Wasser hergestellt. Für
die geeignete Herstellung und Anwendung der Suspensi on ist der Einschluß von Anti-Schaum-Mitteln
wie beispielsweise Simethicone ratsam, vorzugsweise in einer Form,
die leicht in Wasser dispergierbar ist (in Form einer Emulsion,
die nicht weniger als 85% Polydimethylsiloxan) enthält.
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Wenn sie in den passenden Mengenverhältnissen
verwendet werden, werden die oben erwähnten Substanzen mit der aktiven
Komponente in einer wäßrigen Lösung gemischt,
werden auf den inerten Kernen unter geeigneten Bedingungen atomisiert
und erzeugen so eine einheitliche Schicht einer Dicke zwischen 150 und
250 μm.
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III. Isolierende Schicht
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Eine isolierende Schicht wird auf
die aktive Schicht aufgebracht, um die das Piroxicam enthaltende Schicht
von der gastroresistenten Überzugsschicht
zu trennen. Tatsächlich
haben die gastroresistenten Polymere allgemein freie Carboxylgruppen
mit charakteristischen sauren Eigenschaften, die mit den aktiven
Komponenten der ersten Schicht in Wechselwirkung treten können und
unerwartete Änderungen
induzieren. Aus diesem Grund sollte eine isolierende Schicht zwischen
die aktive Schicht und die gastroresistente Überzugsschicht eingeschoben
werden. Wenn die aktive Komponente gegenüber einem sauren pH-Wert empfindlich ist,
benötigt
diese Zwischenschicht eine Dicke von mehr als 15 μm, um irgendwelchen
Kontakt zwischen der aktiven Schicht und der gastroresistenten Überzugsschicht
zu verhindern, da die Acryl-Polymere, die darin enthalten sind,
saure Gruppen aufweisen, die säure-empfindliche
aktive Komponenten abbauen könnten.
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Die isolierende Schicht enthält Bindemittel,
die aufgrund der Verdampfung des Lösungsmittels (d. h. demineralisierten
Wassers) eine Schutzschicht bilden. Die Bindemittel der isolierenden
Schicht sollten gewählt werden
unter Hydroxymethylpropylcellulose (Pharmacoat® der
Firma Shinetsu; Methocel® der Firma Colorcon),
Hydroxypropylcellulose (Klucel® der Firma Hercules),
Hydroxymethylcellulose, Hydroethylcellulose (Natrosol® der
Firma Hercules oder Cellosize® der Firma Union Carbide
Corporation), Methylcellulose (Methocel® A
der Firma Colorcon), Ethylcellulose (Aqua coat® der
Firma FMC oder Surealease® der Firma Colorcon),
Polyvinylpyrrolidon (Povidone® der Firma GAF Corp.;
Kollidon® der
Firma BASF), Polyethylenglycolen usw.. Die erhaltene Dispersion,
die von geeigneter Viskosität
ist, wird auf die bereits die aktive Komponente enthaltenden Kügelchen
aufgebracht. Andere inerte Träger
können
dieser Dispersion zugesetzt werden, um die Eigenschaften der Pellets
zu verbessern oder zu ändern.
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IV. Gastroresistente Überzugsschicht
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In den pharmazeutischen Dosierungsformen
wird die gastroresistente Überzugsschicht
auf die isolierende Schicht aufgebracht, und sie enthält anionische
Copolymere von Methacrylsäure
und Ethylacrylat (Eudragit® L30D, Eudragit® L30D-55,
Eudragit® L100-55
der Firma Rohm & Hass)
oder einen Latex aus Celluloseacetophthalat (CAP) wie beispielsweise
das Produkt Aquateric® der Firma FMC, pharmazeutisch
annehmbare Weichmacher wie beispielsweise Triethylcitrat (Citroflex®-2,
Tributylcitrat (Citroflex®-4), Acetyltributylcitrat (Citroflex®-A4),
Dibutylsebacat (DBS), Diethylphthalat (DEP), acetyliertes Monoglycerid
(Myvacet®9-40),
Polyethylenglycole oder 1,2-Propylenglycol
und möglicherweise
ein Gleitmittel wie beispielsweise Talkum oder kolloidales Siliciumdioxid
(Aerosil® 200
der Firma Degussa) und ein Antischäumungsmittel von Silicon-Natur.
Die Mengen an Polymer und Weichmacher müssen streng ausgewählt werden,
um die beabsichtigte Gastroresistenz zu garantieren.
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Der gastroresistente Film überzieht
jedes Körnchen
vollständig
und macht die Dosierungsform unlöslich
in sauren Medien, jedoch schnell zerfallbar bei neutralen und alkalischen
pH-Werten, wie im Fall der Fluids, die im proximalen Abschnitt des
Dünndarms
zugegen sind, wo das Lösen
und die Absorption des Piroxicams stattfinden. Die Dicke dieser
Schicht sollte nicht geringer sein als 20 μm, um einen wirksamen Schutz
zu garantieren.
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Das Endprodukt wird in Räumen mit
gesteuerter Feuchtigkeit und Temperatur gesiebt und in Hartgelatine-Kapseln
abgefüllt.
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Die Dosierungsformen der vorliegenden
Erfindung sind mehrere Einheiten umfassende Formulierungen in Form
von Pellets, die gekennzeichnet sind durch (a) einen sphärischen
inerten Kern, der mit einigen konzentrischen Schichten überzogen
ist, was zu einem Produkt mit sphärischer Symmetrie führt; (b)
eine erste Schicht einer Dicke von 150 bis 240 μm, die auf die inerten Kerne
aufgetragen ist und Piroxicam in Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren
inerten Substanzen enthält;
(c) eine zweite Schicht (Zwischenschicht) polymerer Natur; und (d)
eine dritte Schicht (die Außenschicht),
die aus einem gastroresistenten Polymer mit einer Mindest-Dicke
von 20 μm
besteht. Weiter sind die Formulierungen gekennzeichnet durch das
vollständige
Fehlen von Resten organischer Lösungsmittel
und mit diesen verbundener Verunreinigungen.
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Die Dosierungsformen, die durch Extrusions-Sphäronisierungs-Verfahren
hergestellt werden, sind völlig
außerhalb
des Umfangs der vorliegenden Erfindung, da die durch diese Verfahren
hergestellten Pellets eine überwiegend
axiale Symmetrie haben, während
die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sphärische Symmetrie
haben, neben anderen Unterschieden struktureller Natur (Zahl der
Schichten, Vorhandensein eines inerten Kerns, von dem aus das Wachstum
der Pellets während
deren Herstellung beginnt, usw.).
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Nachfolgend finden sich einige Beispiele
von Formulierungen, die während
des Optimierungsprozesses erhalten wurden, bis die endgültigen Formulierungen
hergestellt wurden.
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Die in den Beispielen 1 bis 8 präsentierten
Formulierungen wurden erhalten von inerten Kernen, die Schritt für Schritt
mit den drei Schichten überzogen
wurden, von denen jede die in Tabelle I präsentierte Zusammensetzung aufwies.
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Die pharmazeutischen Formulierungen
der Erfindung nehmen die Form von Pellets an, mit denen Hartgelatine-Kapseln
gefüllt
werden. Die Herstellung der Pellets erfolgt wie folgt: Für die Herstellung
der die aktive Komponente enthaltenden Schicht (1. Schicht oder
aktive Schicht) wurde eine Teilmenge demineralisiertes Wasser auf
85 bis 90°C
erhitzt, und anschließend
wurde Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) darin dispergiert. In
einer anderen Teilmenge demineralisierten Wassers wurde Natriumdodecylsulfat,
Natriumstärkeglycolat,
Lactose, die Simethicone-Emulsion und zum Schluß Piroxicam in mikronisierter
Form dispergiert. Sobald die Suspension einheitlich wurde, wurde
sie mit der HPMC-Dispersion, die vorher hergestellt worden war,
nach Abkühlen
auf etwa 35°C
gemischt. Die letztgenannte Suspension wurde durch Schütteln homogenisiert
und auf die inerten Kerne aufgebracht (710 bis 850 μm). Nach
der Aufbringung der Suspension wurden die Pellets getrocknet, so
daß ihre
Temperatur 50°C
nicht überstieg.
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Für
die Herstellung der isolierenden Schicht (zweite Schicht oder Zwischenschicht)
wurde entmineralisiertes Wasser auf bis zu 85 bis 90°C erhitzt.
Nachdem diese Temperatur erreicht worden war, wurde HPMC zugesetzt
und durch Schütteln
homogenisiert, bis eine vollständige
Dispersion erreicht worden war. Die Dispersion wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt
und auf das Produkt aufgebracht, das die Piroxicam-Schicht bereits
enthielt. Dieser Verfahrensschritt ist extrem heikel, da garantiert
werden muß,
daß die
Fluidisierung des Betts das homogene Beschichten aller Pellets sicherstellt,
und zwar mit einem Film regulärer
Dicke. Die gastroresistente Überzugsschicht
(dritte Schicht oder Außenschicht)
wurde hergestellt durch Mischen des entmineralisierten Wassers mit
der Simethicone-Emulsion und anschließende Zugabe des Triethylcitrats
und zum Schluß des
Copolymers aus Methacrylsäure.
Die Dispersion wurde dann für
ein paar Minuten homogenisiert und auf die Pellets aufgebracht,
die bereits mit der Zwischenschicht beschichtet waren.
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Alle Stufen der Herstellung der Dosierungsformen
fanden in einer Fließbett-Anlage mit einer
inneren Unterteilungseinrichtung (Wurster) unter speziellen Bedingungen
statt.
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In Bezug auf die Endprodukte wurden
die Menge an aktiver Komponente (mg Piroxicam/g Pellets) sowie die
Gastroresistenz (%) und die Lösungsparameter
der Formulierungen bestimmt. Das für die vorliegende Erfindung
gesetzte Ziel war der Erhalt einer Dosierungsform mit den folgenden
charakteristischen Eigenschaften: Menge an aktiver Komponente ≥85 mg Piroxicam/g
Pellets; Gastroresistenz ≥95%;
und Auflösung ≥90%, um den
folgenden Spezifikations-Grenzen zu genügen (die für die Zeitdauer der Gültigkeit
des Produkts aufrechterhalten werden sollten): Menge an aktiver
Komponente ≥80,75
mg Piroxicam/g Pellets; Gastroresistenz ≥85%; Lösung ≥75%.
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Die Analyse der Ergebnisse, die in
den Tests erhalten wurden, die mit den verschiedenen pharmazeutischen
Dosierungsformen in den Beispielen durchgeführt wurden und die in Tabelle
I präsentiert
werden, führten
zu den folgenden Schlußfolgerungen:
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- (a) Für
die in Beispiel 1 veranschaulichte Dosierungsform ist die Ausbeute,
die bei Aufbringung der ersten Schicht erhalten wurde, nicht hoch
genug, um es möglich
zu machen, daß diese
Formulierung für
industrielle Zwecke verwendet wird.
- (b) In der in Beispiel 2 veranschaulichten Dosierungsform wurde
die Menge an HPMC sowie auch die Menge an Natriumdodecylsulfat,
Natriumstärkeglycolat
und insbesondere Lactose verringert. Diese Änderungen erhöhten die
Ausbeute für
die Aufbringung der ersten Schicht auf 71,8%, was jedoch nach wie
vor nicht zufriedenstellend ist.
- (c) Beispiel 3 zeigt den Einfluß der Menge an Bindemitteln,
die in der ersten Schicht zugegen sind, auf die für deren
Aufbringung erhaltene Ausbeute. In diesem Experi ment wurde die Menge
an HPMC um mehr als 30% (im Vergleich mit Beispiel 2) reduziert,
und die Ausbeute für
die Aufbringung der aktiven Schicht sank signifikant. In diesem
Fall war ein Verfahrensschritt des Sprühtrocknens durchgeführt worden.
- (d) Beispiel 4 veranschaulicht eine Formulierung, in der die
Menge an HPMC erhöht
wurde und ein zweites Bindemittel, nämlich L-HPC, der Zusammensetzung
zugesetzt wurde. Zur gleichen Zeit wurde die Menge an Lactose auf
die Hälfte
reduziert. Mit dieser Strategie war es möglich, die Ausbeute für die Aufbringung der
aktiven Schicht signifikant zu erhöhen. Dieses Experiment zeigte,
daß die
Menge an Verdünnungsmittel und
Bindemitteln gut ausbalanciert sein sollte, um ein Sprühtrocknen
zu vermeiden.
- (e) Beispiel 5 veranschaulicht eine Formulierung, in der die
Menge an Lactose drastisch reduziert wurde, die Komponente L-HPC
vollständig
entfernt wurde und die Menge an HPMC leicht verringert wurde. In
diesem Fall wurden die isolierende Schicht wie auch die gastroresistente
Schicht auch aufgebracht. Die erhaltenen Ergebnisse für die Dosierung
legen nahe, daß etwas
Piroxicam verlorenging, wenn die aktive Schicht aufgebracht wurde,
was bedeutet, daß die
Menge an Bindemittel, die eingesetzt wurde, nicht groß genug ist,
um die Menge an Pulver zu halten, die in der Dispersion zugegen
sind.
- (f) Beispiel 6 veranschaulicht eine Dosierungsform, in der HPMC
und L-HPC als Bindemittel verwendet wurden und auch eine relativ
niedrige Menge an Lactose verwendet wurde. Die isolierende Schicht
wie auch die gastroresistente Überzugsschicht
wurden ebenfalls aufgebracht. Die für die Gastroresistenz- und
Lösungs-Tests erhaltenen
Werte zeigten, daß die
Dicke der isolierenden Schicht und der gastroresistenten Überzugsschicht
gut etabliert waren, und die für
die Menge an Piroxicam erhaltenen Ergebnisse legen nahe, daß eine gute
Ausbeute in dem Prozeß für die Aufbringung
der aktiven Schicht erreicht wurde.
- (g) Die Beispiele 7 und 8 veranschaulichen Dosisformen, in denen
ein Versuch gemacht wurde, die Ausbeute für die Aufbringungen der ersten
Schicht zu verbessern, ohne das Lösen der Dosierungsformen zu beeinträchtigen.
Für diesen
Zweck wurde in Beispiel 7 die Kombination aus HPMC und L-HPC als
Bindemittel verwendet, und die Menge an Lactose wurde reduziert;
demgegenüber
wurde die Menge an Natriumstärkeglycolat
erhöht,
um ein adäquates
Lösen der
Formulierung zu garantieren. Beispiel 8 erfordert die Verwendung
nur eines Binders, nämlich
HPMC, jedoch wurde die Menge an Lactose fast bis auf Null reduziert.
- (h) Die mit den Dosierungsformen, die in Beispiel 8 veranschaulicht
sind, erhaltenen Ergebnisse legen nahe, daß die an der Zusammensetzung
der ersten Schicht durchgeführten Änderungen
es möglich
machten, die Ausbeute des industriellen Prozesses für die Aufbringung
der ersten Schicht bis auf fast 100% zu erhöhen, ohne die Parameter Gastroresistenz
und Lösungsvermögen zu beeinträchtigen.
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Die oben vorgestellten Beispiele
zeigen, daß es
möglich
ist, nur wäßrige Lösungsmittel
zu verwenden, um Formulierungen zu erhalten, die Piroxicam enthalten
und die den Lösungs-
und Gastroresistenz-Kriterien genügen, die für diese Arten von Dosierungsformen
erforderlich sind. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben Dosierungsformen,
die eine sehr kleine Menge Piroxicam enthalten und daher aus technologischer
Sicht nicht durchführbar
sind. Die Beispiele 6 bis 8 beschreiben Dosierungsformen, die technologisch
durchführbar
sind und den anderen Kriterien genügen, die für eine Dosierungsform erforderlich
sind, wie sie für
die Entwicklung beabsichtigt war. Die Beispiele 6 und 7 beschreiben
Dosierungsformen, die den etablierten Kriterien genügen (d. h.
GR ≥ 85%
und Lösungsvermögen ≥75%). Jedoch
sind diese Formulierungen wirtschaftlich nicht sehr vorteilhaft,
da die Ausbeute für
die Aufbringung der ersten Schicht, nämlich derjenigen, die Piroxicam
enthält, niedriger
war als 95%. Beispiel 8 stellt einen Optimierungsschritt der Dosierungsformen
zur Verbesserung der Ausbeute des industriellen Verfahrens dar,
um es wirtschaftlich noch vorteilhafter zu machen. Produkte, die entsprechend
den letzten Beispielen hergestellt wurden, wurden Langzeit-Stabilitäts-Tests
unterzogen, deren Ergebnisse nachfolgend präsentiert werden. Bei optimierten
Dosie rungsformen (letztlich erhaltenen Dosierungsformen) wird gezeigt,
daß die
erhaltenen Produkte neben der Tatsache, daß sie analytischen Spezifikationen
genügen,
wenn sie unmittelbar nach der Herstellung analysiert wurden, ihre
Stabilität
während
einer Zeitdauer aufrechterhalten, die passend für einen Verkauf auf dem pharmazeutischen
Markt für
therapeutische Zwecke ist.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
auch die Herstellung anderer, Piroxicam enthaltender, mehrere Einheiten
umfassender Dosierungsformen größerer Potenz
(d. h. 145 ± 15
mg Piroxicam/g Pellets) zur Behandlung mit höheren Dosierungen (d. h. 40
mg/Kapsel) und auch unter Verwendung von Hartgelatine-Kapseln kleiner
Dimensionen für
einen erhöhten
Komfort beim Patienten. Um dies zu erreichen, wurden inerte Kerne
kleinerer Dimensionen verwendet (600 bis 710 μm). Zwei Beispiele dieser Formulierungen
sind in Tabelle II präsentiert.
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Die Herstellung der Suspensionen
und Dispersionen für
die Herstellung des Produktes wurde in derselben Weise wie oben
beschrieben durchgeführt.
Im Fall dieser Piroxicam-Dosierungsformen mit höherer Potenz war es deswegen,
weil die inerten Kerne kleinere Dimensionen aufweisen, erforderlich,
die Menge an Hydroxypropylmethylcellulose, die in die Zwischenschicht
eingearbeitet werden soll, anzupassen, um ein adäquates Isolieren zu garantieren.
Es ist auch erforderlich, die Menge an Gastroresistenz-Polymerüberzug zu
untersuchen, der in die Formulierung eingebracht werden soll, um
eine Schicht mit einer Dicke zu erhalten, die größer ist als 20 μm. Alle in
den Beispielen veranschaulichten Formulierungen enthalten eine Menge
an aktiver Komponente (mg/g Pellets) und weisen Gastroresistenz-
und Lösungs-Parameter
auf, die mit den Erfordernissen kompatibel sind.
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Kontrolle des fertigen
Produktes
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Analysierte Parameter:
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- – Test/Assay
- – Gastroresistenz
- – Lösungsvermögen
- – Gesamt-Verunreinigungen
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Die obengenannten Parameter wurden
bestimmt durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) mit
einer RP-18-Säule
mit den Dimensionen 150 mm × 46
mm, die mit Teilchen eines Durchmessers von 5 μm gefüllt war, und spektrophotometrischem
Nachweis bei λ =
254 nm. Die Konzentration an Verunreinigungen wurde durch TLC in Übereinstimmung
mit Pharm. Eur. bestimmt.
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Der Gastroresistenz-Test wurde durchgeführt, indem
man die Dosierungsformen für
2 h der Einwirkung eines sauren Inkubationsmediums mit einem pH-Wert
von 1,2 bei 37°C ± 0,5°C bei konstantem
Mischen bei 100 Upm ± 4
Upm, gefolgt von der Zugabe eines Lösungs-Inkubations-Mediums,
Halten der Probe unter denselben Bedingungen für 30 Minuten unter Verwendung
der Auflösungsanlage,
die von USP beschrieben wurde, aussetzte.
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Stabilitätstests
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Um die Stabilität der pharmazeutischen Dosierungsformen
zu testen, wurden Stabilitätstests
an Chargen von Kapseln durchgeführt,
die die Pellets enthielten, die gemäß der Erfindung hergestellt
worden waren. Die Pellets wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt, die
dann in Blister-Packungen aus Polyamid/Aluminium/PVC gelagert wurden,
die mit einer Aluminiumfolie von 25 μm verschlossen waren. Die Blisterpackungen
wurden bei Raumtemperatur (Realzeit) gehalten und wurden auch in
einem Inkubator bei 40°C
und 75% relativer Feuchtigkeit gehalten, und bestimmte Parameter
wurden periodisch bestimmt, wie beispielsweise Assay (Menge an aktiver
Komponente), Gastroresistenz, Lösungsvermögen und
Konzentration an Verunreinigungen. Die für eine Charge Piroxicam-Pellets
erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend angegeben.
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Diskussion
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Die oben präsentierten Beispiele zeigen,
daß die
Dosierungsform gemäß der vorliegenden
Erfindung eine gute Stabilität
während
einer verlängerten
Lagerzeit (d. h. wenigstens 3 Jahre) und gute Gastroresistenz-Parameter
zeigt, die der Länge
der Zeit angepaßt
ist, während
der das Produkt im Magen bleibt und es schnell gelöst wird,
sobald es den proximalen Abschnitt des Dünndarms erreicht. Aus diesen
Gründen
sollten die Formulierungen die folgenden charakteristischen Eigenschaften
zeigen:
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- 1) Einen inerten Kern sphärischer Symmetrie, der pharmazeutisch
annehmbare inerte Trägermaterialien enthält, die
als Träger
wirken, auf dem die restlichen Elemente der Formulierung abgeschieden
sind.
- 2) Eine Schicht, die Piroxicam in mikronisierter Form enthält, gemischt
in einem geeigneten Mengenanteil mit pharmazeutisch annehmbaren
inerten Trägern,
deren Eigenschaften das Auflösen
der Formulierung und das Auflösen
des aktiven Wirkstoffs an der gewünschten Stelle garantiert.
- 3) Eine wasserlösliche
isolierende Schicht polymerer Natur, die die aktive Schicht von
der gastroresistenten Überzugsschicht
trennt und irgendeine Wechselwirkung zwischen diesen Schichten verhindert.
- 4) Eine gastroresistente Überzugsschicht,
die allgemein aus einem Acryl-Polymer
einer Minimum-Dicke von 20 μm
gebildet wird, möglicherweise
in Gegenwart eines Weichmachers und/oder eines Antischaummittels,
unlöslich
im Milieu des Magen-pH-Wertes und leicht zerfallbar beim pH-Wert
des proximalen Teils des Dünndarms.
- 5) Vollständige
Abwesenheit von Rückständen organischer
Lösungsmittel
oder den mit diesen verbundenen Verunreinigungen, da die Formulierung
ausschließlich
unter Verwendung von demineralisiertem Wasser hergestellt wurde.
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Die erhaltenen Ergebnisse zeigen,
daß die
Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung stabil sind, was die
Dosierung angeht, sowie was die anderen getesteten Parameter angeht
(d. h. Gastroresistenz, Lösungsvermögen und
Konzentration an Verunreinigungen). Das Verfahren, das zur Herstellung
der Produkte verwendet wurde, ist wirtschaftlich vorteilhaft, und
es weist auch Neuheit auf, was die Anwendung angeht. Der angewendete
technologische Prozeß ist
extrem sicher, da er nicht die Verwendung organischer Lösungsmittel erfordert,
mit den entsprechenden Toxizitäts-Risiken
für die
Arbeiter oder ein Risiko von Explosionen. Darüber hinaus ist die pharmazeutische
Dosierungsform selbst sicher, da es keine Rückstände organischer Lösungsmittel
oder Verunreinigungen gibt, die für diese in dem fertigen Produkt
inhärent
sind, was ein Vorteil dieses Produkts unter Berücksichtigung der öffentlichen
Gesundheit ist.
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Darüber hinaus findet das gesamte
Herstellungsverfahren in derselben Anlage statt, einer Fließbett-Anlage
mit einer inneren Unterteilungseinrichtung (Wurster), die Pellets
mit hoher sphärischer
Ausbildung und einer flachen Oberfläche produziert, die durch Schichten
einheitlicher Dicke gebildet werden, im Gegensatz zu dem, was mit
den Pellets passiert, die durch Extrusion/Sphäronisierung, durch Rotogranulation
oder in herkömmlichen
Beschichtungspfannen hergestellt wurden.
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Der Pharmazeut kann immer Variationen
an den Pellet-Formulierungen gemäß der vorliegenden
Erfindung durchführen,
beispielsweise im Sinne der Verwendung anderer wäßriger Polymere zum Untersuchen der
Gastroresistenz, wie beispielsweise wäßrige Dispersionen von Celluloseacetophthalat
(CAP), von anderen Weichmachern wie beispielsweise Tributylcitrat
(Citroflex®-4),
Acetyltributylcitrat (Citroflex®-A4),
Dibutylsebacat (DBS), Diethylphthalat (DEP), acetyliertes Monoglycerid
(Myvacet® 9–40), anderer
aggregierender Mittel wie beispielsweise Methylcellulose, Ethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglycol,
Polyvinylpyrrolidon usw., anderer disaggregierender Mittel wie beispielsweise
vorgelatinisierte Stärke,
mikrokristalline Cellulose, Calcium- oder Natrium Carboxymethylcellulose
oder Natriumalginat oder andere oberflächenaktive Mittel wie beispielsweise
Natriumtrilaurylsulfat, Natriumtridecylethoxylat, Natriummyristylsulfat
oder Sorbitanester, ohne außerhalb
des Geistes und Umfangs der vorliegenden Erfindung zu gehen.
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Schließlich sollte angeführt werden,
daß die
vorliegende Erfindung nicht die Formulierungen abdeckt, die erhalten
werden unter Verwendung der klassischen Extrusions-Sphäronisierungs-Verfahrensweisen,
wie sie bereits aus dem Stand der Technik bekannt sind, die zur
Herstellung von Produkten führen,
die verschieden von denjenigen sind, die – gemäß der Intention der Erfinder – durch
die vorliegende Erfindung geschützt
werden sollen, und zwar im Hinblick auf die qualitative und quantitative
Zusammensetzung und auch im Hinblick auf die strukturellen Parameter.
