DE4122039A1

DE4122039A1 - Orale feste pharmazeutische dosierungsform mit programmierter freisetzung

Info

Publication number: DE4122039A1
Application number: DE4122039A
Authority: DE
Inventors: Franco Pozzi; Pia Furlani
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1990-07-04
Filing date: 1991-07-03
Publication date: 1992-01-09
Also published as: IL98525A0; GR910100283A; NO304579B1; US5310558A; CA2044398A1; HUT59591A; IL98525A; NO912607L; SE9102072L; AU8019991A; NO912607D0; PT98188A; HU211936A9; AT400295B; JPH0624961A; GB9114363D0; IE61651B1; FR2664163B1; ATA131091A; IE911978A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale feste pharma zeutische Dosierungsform und insbesondere eine oral verabreich bare feste pharmazeutische Dosierungsform, aus der die Freiset zung des Arzneimittels nach einem programmierten Zeitintervall ab der Verabreichung beginnt.

Derartige Dosierungsformen werden im folgenden als Dosie rungsformen mit programmierter Freisetzung bezeichnet, und sie beziehen sich daher auf eine orale feste pharmazeutische Dosie rungsform, die den aktiven Bestandteil nach einem programmierten Zeitintervall (Intervall ohne Freisetzung) ab Verabreichung freisetzt, im Gegensatz zu Dosierungsformen mit sofortiger Frei setzung, die den aktiven Bestandteil zum Zeitpunkt der Verab reichung praktisch vollständig freisetzen, und im Gegensatz zu Dosierungsformen mit geregelter Freisetzung, die den aktiven Be standteil, beginnend vom Zeitpunkt der Verabreichung, langsam und allmählich freisetzen.

Eine pharmazeutische Dosierungsform mit programmierter Freisetzung eignet sich zur Behandlung verschiedener Erkran kungen.

Es ist nämlich bekannt, daß die Behandlung vieler Krank heiten hohe Arzneimittelkonzentrationen im Blut in einer be grenzten Zeit und vorzugsweise auch zu einer festgelegten Zeit erfordert (Novel Drug Delivery and Its Therpeutic Application; herausgegeben von L. F. Prescott & W. S. Nimmo; John Wiley & Sons, Chichster, 1989).

Beispiele derartiger Behandlungen richten sich auf Erkran kungen, deren biologische Prozesse Tagesrhythmen unterworfen sind [Clinical Pharmacokinetis, 7, 401, (1982)], wie die Regu lierung des Blutdruckes, die Hormonfreisetzung und die Chrono biologie des Asthmas. Ein weiteres Beispiel ist die Behandlung des Myokardinfarktes und anderer Herzerkrankungen.

Weitere Beispiele sind die Behandlungen unter Einsatz schnell metabolisierter Arzneimittel oder auf Rezeptoren wirken der Arzneimittel, die durch eine lang andauernde Wechselwirkung mit dem Arzneimittel inaktiviert werden (Toleranz).

Für derartige Behandlungen hat eine Dosierungsform mit so fortiger Freisetzung den Nachteil, daß sie mehrere tägliche Ver abreichungen erfordert, während eine Dosierungsform mit geregel ter Freisetzung keine therapeutische Konzentration erreichen kann. Daher erlaubt die programmierte Freisetzung von Arznei mitteln, wie Antihypertensiva, Hormone, Herzstärkungsmittel, Antiasthmatika, Antitussiva, die Optimierung der günstigen Wir kungen der Arzneimittel durch Reduzierung ihrer Nebenwirkungen.

Ferner kann ein geeignetes Intervall ohne Freisetzung ein Mittel sein um sicherzustellen, daß die Freisetzung ortsspezi fisch innerhalb besonderer Region des gastrointestinalen Trak tes, z. B. im Kolon, stattfindet.

Dies ist besonders zweckmäßig für die Behandlung von Kolon erkrankungen, wie lokale Infektionen, lokale Spasmen, Tumore, Colitis ulcerosa und Morbus Chron.

Das Kolon ist ferner der beste Ort für die Freisetzung be stimmter systemisch wirkender Arzneimittel.

Es ist nämlich bekannt, daß die Freisetzung bestimmter sy stemisch wirkender Arzneimittel im Kolon eine sehr zweckmäßige Möglichkeit der systemischen Absorption von Arzneimitteln ist, die oral nicht verabreicht werden können, weil sie gegenüber der Einwirkung der Verdauungsenzyme empfindlich sind (Science, 233, 1081-84, 1986).

Spezielle Beispiele von Arzneimitteln, die gegen die Wir kung der Verdauungsenzyme anfällig sind, sind Peptide und Prote ine, wie Insulin, Gastrin, Pentagastrin, Calcitonin, Glucagon, Wachstumshormon, Corticotropin, Encephaline, Oxytocin, Para thryroidhormon, Vasopressin u. dgl.

Bisher sind zur Freisetzung von Arzneimitteln im Kolon nur Suppositorien als pharmazeutische Formen entwickelt worden. Die se pharmazeutischen Formen können jedoch nicht immer eine wirk same Freisetzung im Kolon sicherstellen [Int. J. Pharm., 25, 191-197, (1985)].

Die therapeutische Bedeutung einer oral verabreichbaren Do sierungsform mit programmierter Freisetzung, z. B. bei den oben erläuterten Anwendungsgebieten, hat viele Forscher in der pharma zeutischen Industrie und an den Universitäten zu erheblichen An strengungen veranlaßt, um dieses Ziel zu erreichen.

Nach unserem besten Wissen ist jedoch derzeit keine oral verabreichbare Dosierungsform mit programmierter Freisetzung auf dem Markt erhältlich.

Die europäische Patentanmeldung 0 40 590 (Aktiebolaget Hass le) beschreibt eine orale pharmazeutische Form, inder ein den aktiven Bestandteil enthaltender Kern mit einem anionischen, bei einem pH-Wert über 5,5 löslichen Polymer und mit einer was serunlöslichen Schicht überzogen ist.

Diese pharmazeutische Form kann jedoch keine wirksame Frei setzung im Kolon gewährleisten, da die vom pH-Wert abhängige Freisetzung des aktiven Bestandteils schon nach 1 bis 2 h ab Verabreichung einsetzen kann.

Die internationale Patentanmeldung WO 83/00 435 (J. B. Tillot Ltd.) beschreibt eine feste orale Form, die nur mit einem anioni schen Polymer beschichtet ist, das sich während des Durchganges durch den oberen gastrointestinalen Trakt nicht auflöst. Um die Unversehrtheit dieser festen oralen Form bis zum Kolon sicherzu stellen, sind jedoch große Mengen des anionischen Polymers er forderlich.

Aber auch die Freisetzung aus dieser Dosierungsform ist vom pH-Wert abhängig.

In der europäischen Patentanmeldung 3 66 621 (Istituto De Angeli S. p. A.) wird eine Mehrschichten-Tablette zur Freisetzung eines Arzneimittels nach einem geeigneten Zeitintervall und ins besondere im Kolon beschrieben. Eine solche pharmazeutische Do sierungsform besteht aus einem Kern und einem äußeren Überzug.

Der äußere Überzug besteht aus einer inneren Schicht eines anionischen einen geeigneten Weichmacher enthaltenden Copoly mers, aus einer Zwischenschicht aus einem gelierenden Polymer und schließlich aus einer äußeren Schicht eines magenresistenten Polymers.

Auch eine solche Tablette hat den Nachteil, vom pH-Wert ab hängig zu sein.

Da der pH-Wert des gastrointestinalen Traktes - auch inner halb physiologischer Bereiche - variabel ist (vgl. z. B. Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application, loc. cit, Kapitel 9, Seiten 91-92) garantieren vom pH-Wert abhängige pharmazeuti sche Dosierungsformen nicht immer eine wirksame Freisetzung des Arzneimittels zu den programmierten Zeiten und an den entspre chenden Orten.

Neben den oben beschriebenen vom pH-Wert abhängigen Dosie rungsformen wird bei einem anderen Weg, der mit dem Ziel der Freisetzung eines Arzneimittels im Darm untersucht wurde, ein Überzug aus einem Material verwendet, das gegen einen enzyma tischen Abbau anfällig ist (vgl. z. B. die europäische Patent anmeldung 3 43 993, Agric, and Food Res., die internationale Pa tentanmeldung WO 87/01 588, Soc. Etud. Ile-de-France; die US-PS 46 63 308, Medical College of Ohio).

Auch bei diesem Weg hängt die Freisetzung des Arzneimittels von physiologischen Faktoren ab, die von Individuum zu Individu um variieren können.

Die GB-PS 13 46 609 (Daiichi Seiyaki Comp. Ltd.) und die europäische Patentanmeldung 2 74 734 (Pharmaidea S. r. l.) be schreiben Mehrschichten-Tabletten, die den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem Superdesintegrierungsmittel enthalten.

Jede Tablette ist, mit Ausnahme einer Seite, vollständig mit einer undurchlässigen Substanz überzogen, während die freie Fläche mit einer Schicht eines gelierenden und/oder durchlässi gen Materials überzogen ist.

Wasser, das durch die durchlässige Schicht dringt, läßt das Superdesintegrierungsmittel quellen, wodurch die durchlässige Schicht abgesprengt und die Freisetzung des Arzneimittels mög lich wird.

Dem Fachmann ist die äußerst schwierige industrielle Herstellung derartiger pharmazeutischer Dosierungsformen klar, die besondere Sorgfalt beim selektiven Beschichten aller Tablettenoberflächen mit Ausnahme von einer Fläche mit einer undurchlässigen Substanz und das anschließende Beschichten der freien Fläche mit einem durchlässigen Material erfordert.

Nach unserem besten Wissen sind derzeit keine Industriema schinen für eine derartige selektive Oberflächenbeschichtung verfügbar.

Eine pharmazeutische Dosierungsform aus Kügelchen, die einen inerten Kern, z. B. einen Zuckerkern, aufweisen, der mit einem Arzneimittel und weiter mit einem Desintegrierungsmittel und schließlich mit einem äußeren Überzug aus einem wasserunlös lichen und durchlässigen Material beschichtet ist, ist in US-PS 48 71 549 (Fujisawa Phar. K. K.) beschrieben worden.

Die Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 1 mm setzen das Arzneimittel nach einer bestimmten Zeit frei, die von der Dicke der äußeren Beschichtung abhängt, und zwar durch Sprengen dieser Beschichtung aufgrund des Quellens des die Zwischenschicht bil denden Desintegrierungsmittels.

Manche Arzneimittel können jedoch nicht auf den Kern film beschichtet werden, was diese pharmazeutische Dosierungsform teilweise ungeeignet macht.

Ferner ist es vom technischen Standpunkt aus besonders schwierig, wegen des sehr kleinen Durchmessers der Kügelchen eine homogene Dicke der wasserunlöslichen Außenschichten der Kügelchen zu erhalten.

Die einzige praktische Realisierung dieser in der Entwick lung befindlichen Dosierungsform besteht nach unserem Wissen aus einer Mischung kleiner Kügelchen, die eine unterschiedliche Dicke der wasserunlöslichen Außenschicht aufweisen, um so eine ge regelte Freisetzung zu erreichen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer oral verabreichbaren festen pharmazeutischen Dosierungs form, die das Arzneimittel nach einem programmierten Zeitinter vall ab der Verabreichung freisetzt.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Be reitstellung der pharmazeutichen Dosierungsform, die in indu striellem Maßstab leicht durch die normalerweise verfügbaren Industriemaschinen und Standardverfahren hergestellt werden kann.

Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Be reitstellung der pharmazeutischen Dosierungsform, bei der das programmierte Zeitintervall nicht vom pH-Wert des gastrointe stinalen Traktes abhängt.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Be reitstellung der pharmazeutischen Dosierungsform, bei der das programmierte Zeitintervall bei verschiedenen Individuen ein Minimum an Variation zeigt.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Be reitstellung der pharmazeutischen Dosierungsform, die zur Freigabe eines Arzneimittels im Kolon geeignet ist.

Diese und für den Fachmann offensichtliche weitere Aufgaben erreicht man durch eine pharmazeutische Dosierungsform, die her gestellt ist, indem ein übliches oral verabreichares festes pharmazeutische Präparat mit einer Schicht, die eine Mischung aus einem hydrophoben Material mit einem oberflächenaktiven Mittel und wahlweise einem wasserlösliche, filmbildenden Mate rial umfaßt, überzogen wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine orale feste pharmazeutische Dosierungsform mit programmierter Freiset zung, die einen oral verabreichbaren, den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern umfaßt, der mit einer Schicht überzogen ist, die eine Mischung aus einem hydrophoben Material mit einem Schmelzpunkt zwischen 50 und 90°C und einem oberflächenaktiven Mittel mit einem HLB-Wert zwischen 10 und 16, wobei die Menge des oberflächenaktiven Mittels 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, beträgt, und wahlweise einem wasserlösli chen, filmbildenden Material in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, umfaßt.

Der Einfachheit halber wird im folgenden die Schicht, die eine Mischung aus einem hydrophoben Material mit einem oberflä chenaktiven Mittel und wahlweise einem wasserlöslichen, filmbil denden Material umfaßt, erfindungsgemäß als "hydrophobe Schicht" bezeichnet.

Aus der erfindungsgemäßen Dosierungsform mit programmierter Freisetzung wird das Arzneimittel nach einem vorherbestimmten Zeitintervall freigesetzt, das hauptsächlich von der Dicke der hydrophoben Schicht abhängt, während es vom pH-Wert sowie von der Motilität des gastrointestinalen Traktes unabhängig ist.

Am Ende dieses Zeitintervalls wird das Arzneimittel mit einer Kinetik freigesetzt, die allein von der Art des pharma zeutischen Präparates abhängt, das den Kern der Dosierungsform ausmacht.

Mit anderen Worten: nach dem programmierten Zeitintervall wird das Arzneimittel schnell freigesetzt, wenn der Kern ein Präparat mit sofortiger Freisetzung ist, oder es wird lang sam freigesetzt, wenn der Kern eine Formulierung mit geregelter Freisetzung ist. Diese zweite Alternative eignet sich insbeson dere für Arzneimittel für die spezielle Behandlung des Kolons.

Daher ist der Kern der erfindungsgemäßen Dosierungsform irgendein festes oral verabreichbares pharmazeutisches Präparat, insbesondere eine Tablette und Kapsel mit sofortiger oder gere gelter Freisetzung.

Das hydrophobe Material in der hydrophoben Schicht wird durch Fette oder andere hydrophobe Substanzen mit einem Schmelz punkt zwischen 50 und 90°C gebildet.

Beispiele geeigneter hydrophober Materialien sind Ester von höheren Fettsäuren mit höheren Alkoholen, höhere Alkohole, höhe re Fettsäure, Ester von Glycerin mit höheren Fettsäuren, Ester höherer Fettsäuren mit Polyethylenglykol und Mischungen aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen.

Besondere Beispiele sind Carnauba-Wachs, Bienenwachs, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Hartparaffin, mikrokristallines Wachs oder Petroleumwachs, Stearinsäure, Myristinsäure, hydrier tes Rizinusöl, Talg und Mischungen aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen.

Das oberflächenaktive Mittel in der hydrophoben Schicht wird vorzugsweise aus nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel oder deren Mischungen ausgewählt. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind Ester polyethoxylierter Fettsäuren mit Sorbitan und ethoxylierte Fettalkohole.

Die Menge des oberflächenaktiven Mittels liegt zwischen 5 und 20 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material; sie beträgt vorzugsweise etwa 10%.

Weitere Beispiele von Substanzen, die als hydrophobe Schicht erfindungsgemäß geeignet sind, sind die als "Gelucire" (Handelsname der Gattefoss´ Comp.) bekannten Substanzen, d. h. Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden und Diester von Polyethylenglykol.

Das wasserlösliche, filmbildende Material in der hydrophoben Schicht ist fakulativ, da seine Hauptfunktion darin besteht, die Haftung der hydrophoben Schicht am Kern zu gewährleisten.

Falls eingesetzt, wird es in der zur Sicherstellung der Haftung geeigneten Mindestmenge verwendet, und diese Menge liegt zwischen 5 und 30 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, vorzugsweise bei etwa 15 bis 20%.

Ausschließlich aus praktischen Gründen wird die Verwendung des wasserlöslichen, filmbildenden Materials bevorzugt.

Beispiele wasserlöslicher, filmbildender Materialien sind Hydroxyalkylcellulosen, Polymethacrylsäureester und Polyvinyl pyrrolidon. Es sei festgestellt, daß alle Komponenten der er findungsgemäß hydrophoben Schicht bekannte und pharmazeutisch annehmbare Materialien sind, von denen die meisten bereits in der Pharmakopoe verschiedener Länder anerkannt sind. Dies ist ein entscheidender Vorteil der erfindungsgemäßen Dosierungsform. In diesem Zusammenhang sollte unterstrichen, werden, daß diese Materialien zwar in der pharmazeutischen Technologie bekannt sind, daß sie jedoch, im Hinblick auf die vorliegende Erfindung, nur in anderen Verhältnissen und für andere Zwecke eingesetzt worden sind.

So ist z. B. die Verwendung hydrophober Materialien, wie Wachse, auch in Mischung mit einem oberflächenaktiven Mittel oder mit einem filmbildenden Material zur Herstellung von Dosie rungsformen mit geregelter Freisetzung (Sustained and Controlled Release Drug Delivery System, herausgegeben von Josph R. Robin son, Marcel Dekker Inc., New York und Basel; J. C. Colbert: Controlled Action Drug Form; Noyes Data Corporation (1974)), zur Herstellung einer magenresistenten Schutzhülle (EP-Anmeldung 1 95 475, The Procter and Gamble Co.) oder für geschmacksmaskierende Zwecke (US-PS 43 41 562; Sankyo Co. Ltd.) bekannt.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsformen eignen sich zur Verabreichung vieler Arzneimittel bei der Be handlung verschiedener Erkrankungen.

In der Praxis können alle Arzneimittel mit physikalisch- chemischen Eigenschaften, die zur Herstellung eines festen phar mazeutischen Präparates, wie Tabletten und Kapseln, geeignet sind, verwendet werden.

Beispiele von Arzneimitteln, für die man bei der Behandlung der oben angegebenen Erkrankungen einen therapeutischen Vorteil aus den erfindungsgemäßen Dosierungsformen erzielt, sind: Anti hypertensiva, Antiasthmatika, Mukolytika, Antitussiva, Anti allergika, entzündungshemmende Mittel, Antirheumatika, Anti arthritika, Herzstärkungsmittel, Spasmolytika, Hypnotika, angst lösende Mittel, Antineoplastika, analgetische und antibakteriel le Arzneimittel, Proteine und Hormone sowie auch auf dem Veteri närgebiet geeignete Arzneimittel.

Spezielle Beispiele sind: Hydralazin, Minoxidil, Prazosin, Enalapril, Broxaterol (USAN und USP Dictionary of Drug Names, 1991, United States Pharmacopoeial Convention Inc.). Albuterol, Dextromethorphan, Cromolyn, Acetylcystein, Dropropizin, Ibupro fen, Diclofenac, Naproxen, Aspirin, Ketorolac, Mesalamin, Indo methacin, Sulfasalazin, Diltiazem, Ibopamin, Isosorbid-Mono- und -Dinitrat, Nitroglycerin, Propranolol, Oxprenolol, Alprenolol, Cimetropium-Bromid, Insulin, Gastrine, Pentagastrin, Calcitonin, Glucagon, Somatotropin, ACTH, Endorphine, Oxytocin, Parathyroid hormon, Vasopressin, Cortison, Corticosteron, Alprazolam, Tria zolam, Oxazepam und Zolpidem, gegebenenfalls als Salze mit phar mazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen und, wenn die Arznei mittel chiral sind, auch in optisch aktiver Form.

Falls nicht anders angegeben, wird als umfassendes Nach schlagewerk der oben aufgeführten Arzneimittel auf The Merck Index, 11. Aufl., 1989, erschienen bei Merck & Co., Inc., ver wiesen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Dosierungsform er folgt nach üblichen Verfahren und mittel Standardvorrichtungen.

In der Praxis wird eine Dispersion oder Lösung aus dem hy drophoben Material, dem oberflächenaktiven Mittel und wahlweise dem wasserlöslichen, filmbildenden Material in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel auf einen den aktiven Bestandteil ent haltenden Kern filmbeschichtet.

Das Beschichten erfolgt nach üblichen Filmbeschichtungsver fahren.

Der Kern ist eine pharmazeutische Zusammensetzung mit so fortiger oder geregelter Freisetzung und besteht aus dem aktiven Bestandteil in Mischung mit geeigneten Arzneimittelträgern.

Falls nötig, kann der Kern vor dem Beschichten mit der hydrophoben Schicht durch einen wasserlöslichen Film geschützt werden.

Durch die erfindungsgemäße pharmazeutischen Dosierungsform kann das Intervall ohne Freisetzung programmiert werden, indem man die geeignete Dicke der hydrophoben Schicht wählt, und - bei gleicher Dicke - indem man die Art des hydrophoben Materials auswählt. Natürlich wird die Dicke der hydrophoben Schicht durch ihr Gewicht bestimmt.

Innerhalb des angegebenen Schmelzpunktsbereiches führen niedriger schmelzende hydrophobe Materialien zu einem längeren Intervall ohne Freisetzung.

Im Gegensatz dazu beeinflußt innerhalb des angegebenen Ge wichtsbereich die Menge an oberflächenaktivem Mittel in der hydrophoben Schicht das Intervall ohne Freisetzung nicht signi fikant.

In der gleichen Weise kann auch der Ort der Freisetzung programmiert werden. Für die praktische Herstellung wird vor zugsweise eine aus dem Kern und der hydrophoben Schicht beste hende Dosierungsform verwendet, wenn es das Ziel ist, den akti ven Bestandteil nach einem vorherbestimmten Zeitintervall ab der Verabreichung freizusetzen, ungeachtet des Ortes, an dem die Freisetzung erfolgt.

In Abhängigkeit von der Posologie des zu verabreichenden Arzneimittels kann es zweckmäßig sein, eine Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung mit der erfindungsgemäßen Dosierungsform mit programmierter Freisetzung zu verbinden, um so mit nur einer Verabreichung zwei Dosen des aktiven Bestandteils zu unter schiedlichen Zeiten zu erreichen.

Dieser Weg ist auch zweckmäßig, um mit nur eine Verabrei chung die gleichzeitige Gabe von zwei unterschiedlichen aktiven Bestandteilen zu erreichen, die zu unterschiedlichen Zeiten wirken.

Diese Ergebnisse kann man durch gleichzeitige Verabreichung einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung und einer erfindungsgemäßen Dosierungsform mit programmierter Freisetzung, z. B. in einer beide Formen enthaltende Kapsel, erzielen.

Als Alternative kann das gleiche Ergebnis erzielt werden, indem man eine erfindungsgemäße Dosierungsform mit programmier ter Freisetzung mit einer Außenschicht mit sofortiger Freiset zung, die den gleichen oder einen anderen aktiven Bestandteil enthält, beschichtet.

Wenn die Freisetzung eines Arzneimittels an einem speziel len Zielort, z. B. dem Kolon, beabsichtigt ist, wird die Wahl der geeigneten hydrophoben Schicht die für den Durchgang durch den Magen notwendige Zeit sowie die für den Durchgang durch den Dünndarm notwendige Zeit berücksichtigt.

Die für die Magenpassage notwendige Zeit kann jedoch inner halb eines weiten Bereiches von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden variieren, was hauptsächlich davon abgängt, ob Nahrung vorliegt oder nicht.

Dieses Faktum ist nicht relevant, wenn die Freisetzung eines Arzneimittels nach einem vorherbestimmten Zeitintervall beabsichtigt ist, während es wichtig wird, wenn die Arzneimit telfreisetzung im Kolon vorgesehen ist.

In diesem zweiten Fall sollte die Dosierungsform daher zwischen den Mahlzeiten oder nach einer leichten Mahlzeit ver abreicht werden

Alternativ wird beim Beschichten der erfindungsgemäßen Do sierungsform mit einer magenresistenten Beschichtung, bei der die Resorption erst im Darm erfolgen kann, bei der Wahl der ge eigneten hydrophoben Schicht nur die Zeit berücksichtigt, die für die Dünndarmpassage notwendig ist, weil das Intervall ohne Freisetzung dieser magenresistenten Dosierungsform von der für die Magenpassage notwendigen Zeit unabhängig ist.

Die Beschichtung mit dem magenresistenten Film erfolgt nach üblichen Methoden unter Verwendung bekannter magenresistenter Polymere in einem organischen oder wäßrigen Lösungsmittel. Geeignete Polymere für die magenresistente Beschichtung sind z. B. Celluloseacetat-phthalat, Methacrylsäure-Methacrylsäure ester-Copolymere, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Poly vinylacetat-phthalat, Hydroxyethylcellulose-phthalat, Cellulose acetat-tetraphthalat.

Den oben genannten Polymeren können nach Wunsch geeignete Weichmacher, wie z. B. Polyethylenglykol, Dibutylphthalat, Di ethylphthalat, Triacetin, Rizinusöl, Citrate zugeben werden.

Ferner können dem magenresistenten Film Talkum oder andere Gleitmittel und nach Wunsch Färbemittel für die pharmazeutische Verwendung zugesetzt werden, um die Endeigeschaften des Produk tes zu verbessern.

Somit sind praktische Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform:

- eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit sofortiger Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht;
- eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit geregelter Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht;
- eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit sofortiger Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht und weiter beschichtet mit einer Außenschicht mit sofortiger Freisetzung, die den gleichen oder einen anderen aktiven Bestandteil enthält;
- eine den aktiven Bestandteil enthaltende Kapsel, beschichtet mit der hydrophoben Schicht;
- eine den aktiven Bestandteil enthaltende Kapsel, beschichtet mit der hydrophoben Schicht und einem äußeren magenresistenten Überzug;
- eine Kapsel, die eine Tablette mit sofortiger Freisetzung und eine Tablette mit programmierter Freisetzung enthält;
- eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit sofortiger Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht und einem äußeren magenresistenten Überzug;
- eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit geregelter Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht und einem äußeren magenresistenten Überzug.

Der Mechanismus, nach welchem die erfindungsgemäße Dosie rungsform die Freisetzung des Arzneimittels nach einem vorher bestimmten Zeitintervall ab Verabreichung bewerkstelligt, ist bisher nicht klar.

Da das Ergebnis weder vom pH-Wert noch vom speziellen ga strointestinalen Trakt abhängt (wie in Beispiel 2 nachgewie sen), scheint es von keinen chemischen oder biochemischen Reak tionen abzuhängen.

Möglicherweise kann der festgestellte Effekt durch eine physikalische Wechselwirkung der Dosierungsform mit den Körper flüssigkeiten erklärt werden, die zu einer langsamen und gleichmäßigen Dispergierung der hydrophoben Schicht führt, bis der intakte Kern mit den Körperflüssigkeiten in Kontakt kommt und das Arzneimittel freigesetzt wird.

Im Hinblick auf die Tatsache, daß der Mechanismus, durch den die Freisetzung verzögert wird, bisher nicht bekannt ist, könnte es schwierig sein, die genaue Dauer dieses Intervalls a priori genau vorherzusagen.

Das gewünschte Intervall ohne Freisetzung ist jedoch eine direkte Funktion der Dicke (d. h. des Gewichtes) der hydrophoben Schicht, wie in Beispiel 19 nachgewiesen, und zum geringeren Grad ist es eine Funktion der anderen Parameter, insbesondere des Schmelzpunktes des hydrophoben Materials.

Es gibt eine sehr gute Korrelation zwischen einem einfa chen und leicht zugänglichen Freisetzungstest in vitro und der in vivo beobachteten Freisetzung.

Der "in vitro"-Test, der hiermit im einzelnen in Beispiel 1 bereitgestellt wird, zeigt, wie das Intervall ohne Freiset zung in vitro mit sehr guter Korrelation dem durchschnittlichen Intervall ohne Freisetzung beim Menschen entspricht (vgl. die Beispiele 2 und 3)

Die in der Beschreibung angegebenen Beispiele vermitteln dem Fachmann genügend Anleitung zur Wahl der Parameter, die zum gewünschten Intervall ohne Freisetzung führen, und der einfache "in vitro"-Test bestätigt das erwartete Ergebnis oder gibt An leitung zur Modifizierung der gewählten Parameter innerhalb des durch die Erfindung bereitgestellten Bereiches.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform zeigt im Vergleich zum Stand der Technik verschiedene Vorteile.

Erstens macht die programmierte Freisetzung des Arznei mittels die pharmazeutische Dosierungsform für verschiedene Arzneimittel geeignet , die bei Erkrankung verwendet werden, die biologischen Rhythmen unterworfen sind, wodurch die günsti gen Wirkungen optimiert und die Nebenwirkungen verringert wer den.

Die programmierte Arzneimittelfreisetzung innerhalb be stimmter Regionen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere im Kolon, macht die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosie rungsform für verschiedene Arzneimittel geeignet, bei denen ein anderer Freisetzungsort eine schädliche oder weniger geeignete therapeutische Wirkung verursacht.

Es ist möglich, solche pharmazeutische Dosierungsformen in einfacher und wirtschaftlicher Weise durch Einsatz üblicher Methoden und Vorrichtungen herzustellen.

Das Intervall ohne Freisetzung hängt nicht vom pH-Wert des gastrointestinalen Traktes oder von anderen physiologischen Pa rametern ab. Dieser im Vergleich zu bekannten Zusammensetzungen mit dem gleichen Zweck relevante Vorteil macht die erfindungs gemäße Dosierungsform z. B. auch für Patienten mit nicht-physio logischem gastrointestinalem pH-Wert geeignet, z. B. Patienten, die an einer Achlorhydrie leiden oder H₂-Antagonisten oder Antazide einnehmen.

Die folgenden Beispiele dienen der besseren Veranschauli chung der vorliegenden Erfindung. Diese soll durch die folgen den Beispiele, die als bloße Erläuterung der Erfindung beab sichtigt sind, nicht in ihrem Umfang beschränkt werden.

Modifikationen zusätzlich zu den hier gezeigten und be schriebenen gehen für den Fachmann aus der obigen Beschreibung und den Beispielen hervor. Diese Modifikationen sollen unter den Umfang der Erfindung fallen.

Beispiel 1 Allgemeine Arbeitsweise Herstellungsmethoden

Die Herstellung der Kerne, auf denen die hydrophobe Schicht fixiert wird, erfolgte unter Verwendung üblicher Arz neimittelträger und nach üblichen Herstellungstechniken.

Durch Filmbeschichtung nach bekannten Methoden (Beschich tungspfanne oder Wirbelbett) wurden die so erhaltenen Kerne mit einer vorher hergestellten Dispersion beschichtet, die das hy drophobe Material, das oberflächenaktive Mittel und wahlweise das wasserlösliche, filmbildene Material enthielt.

Die Herstellung dieser Dispersion erfolgte durch Schmelzen des hydrophoben Materials mit dem oberflächenaktiven Mittel bei einer Temperatur zwischen 80 und 90°C und anschließende Zugabe kleiner Mengen siedenden Wassers unter geeignetem Rühren und schließlich durch Abkühlen auf Raumtemperatur.

Gegebenenfalls wurde der Dispersion eine wäßrige Lösung des wasserlöslichen, filmbildenden Materials, hergestellt durch Zugabe desselben zu siedendem Wasser unter Rühren und Abkühlen auf Raumtemperatur, zugefügt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert (180 mesh), dann auf die Kerne filmbeschichtet und unter einem Luftstrom getrocknet.

Vor der Filmbeschichtung können die Kerne durch einen wasserlöslichen Film geschützt werden.

Die fertigen pharmazeutischen Dosierungsformen können ferner mit einer äußeren Schicht einer magenresistenten Beschichtung überzogen werden.

Die Herstellung der magenresistenten Beschichtung kann z. B. erfolgen, indem man eine kommerziell verfügbare wäßrige Dispersion verdünnt und auf der erfindungsgemäßen Dosierungs form nach üblichen Filmbeschichtungsverfahren (Beschichtungs pfanne oder Wirbelbett) fixiert.

Falls nicht anders angegeben, werden in den folgenden Bei spielen zur Herstellung der pharmazeutischen Dosierungsformen als Arzneimittelträger verwendet:
Polyvinylpyrrolidon: verwendet wurde das Material, das als "Kollidon K 30"® von der BASF im Handel ist.
Crospovidon: vernetztes Polyvinylpyrrolidon, das als "Kollidon CL" (BASF) im Handel ist, wurde verwendet.
Kolloidales Siliciumdioxid: verwendet wurde das als "Aerosil 200"® von der Degussa gehandelte Material.
Oberflächenaktives Mittel: verwendet wurde Polysorbat 80, das als "Tween 80"® von der ICI Americas gehandelt wird (HLB 51±1)
Magenresistentes Polymer: verwendet wurde Methacrylsäure-Meth acrylsäureester-Copolymer, das als "Eudragit L 30D"® von der Röhm Pharm. gehandelt wird.
PEG 6000: Polyethylenglykol 6000 (Merck Index, XI. Aufl., Nr. 7545, Seite 1204).
Hydroxypropylmethylcellulose: Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 5 cP wurde für den wasserlöslichen Film verwendet. Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 15 cP wurde für die hydrophobe Schicht verwendet.

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzung des aktiven Bestandteiles in vitro wurde durch den Auflösungstest (Apparatur 2 und 3, USP XXII, Seite 1578-1583) bestimmt.

Die Bestimmung in vitro erfolgte in Apparatur 2 bei 100 U/min. Die erhaltenen Daten wurden bestätigt, indem man den gleichen Test bei 50 U/min in Wasser, in simuliertem Magen medium, in pH 1,2-Puffer, in pH 5,5-Puffer, in pH 6,8-Puffer und in Apparatur 3 ohne Scheiben durchgeführt. Die erhaltenen Daten bestätigen, daß das Intervall ohne Freisetzung pH-unab hängig ist.

Freisetzungsbestimmung in vivo

Die Freisetzung des aktiven Bestandteils in vivo wurde durch gamma-Szintigraphie [S. S. Davis, "Evaluation of the gastro-intestinal transit of pharmaceutical dosage form using the techniques of gamma scintigraphy", S. T. P. Pharma, 2, 1015- 1022 (1986)] bestimmt.

Zur Bestimmung der Zeit ohne Freisetzung sowie des Frei setzungsortes wurde Samariumoxid als Komponente des Kernes ver wendet.

Die pharmazeutischen Dosierungsformen wurde bestrahlt, und die erhaltenen markierten Dosierungsformen wurden gesunden Freiwilligen verabreicht. Die gamma-Strahlung wurde durch eine gamma-Kamera aufgezeichnet.

Korrelation zwischen den Daten in vivo und in vitro

Der Vergleich zwischen den Freisetzungsdaten in vivo und in vitro zeigt eine lineare Korrelation.

Insbesondere das Intervall ohne Freisetzung in vitro, be stimmt durch den in einer wäßrigen 3,3-%igen Natriumchloridlö sung durchgeführten "in vitro"-Test, ergibt praktisch die glei chen Werte, wie sie als Intervall ohne Freisetzung in vivo be obachtet werden, während das beobachtete Intervall ohne Frei setzung in vitro, bestimmt nach einem in Wasser durchgeführten Test, die Hälfte des in vivo beobachteten Wertes beträgt.

Beispiel 2 Herstellung markierter Tabletten für die Freisetzungsbestimmung in vivo und in vitro

Nach üblichen Preßtechniken wurden Kerne jeweils mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

E 110 Farbstoff\|3,0 mg
Samariumoxid (mit ¹⁵²Sm angereichert)	2,0 mg
Lactose	77,5 mg
Maisstärke	13,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg

Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen Schutzfilm beschichtet, der aus

Hydroxypropylmethylcellulose\|0,75 mg
PEG 6000	0,08 mg

bestand. Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydropho ben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be schrieben) beschichtet, die aus

Carnauba-Wachs\|32,3 mg
Bienenwachs	13,8 mg
oberflächenaktivem Mittel	4,6 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	9,2 mg

bestand.

Freisetzungsbestimmung in vitro

Dioe Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Dieser erfolgte unter Verwendung einer wäßrigen 3,3-%igen Natriumchloridlösung (500 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen und spektrophotometrisch analysiert (482 nm), um das Vorliegen und die Menge des durch den Kern freisetzenden Farbstoffes (E 110) festzustellen.

Man erhielt die folgenden Daten

Zeit; min
% Freisetzung
180
0
190	0
200	0
210	0
220	0
230	0
240	0
310	5,06
330	59,76
360	102,93

Der Auflösungstest erfolgte auch in reinem Wasser (500 ml). Die Farbstofffreisetzung wurde zu den halben Zeitintervallen beobachtet.

Freisetzungsbestimmung in vivo

Die Freisetzungsbestimmung in vivo erfolgte durch die in Beispiel 1 beschriebene gamma-Szintigraphie. Die Tabletten wur den sieben gesunden Freiwilligen nach einer leichten Mahlzeit verabreicht. Man erhielt die folgenden Daten:

Freiwilliger
Tablettendesintegration (min)
1
300
2	299
3	376
4	331
5	393
6	315
7	314
Durchschnittswert	332,6
mittlerer Standardfehler	14,1

Bei jedem Freiwilligen war das proximale Kolon der Freisetzungsort.

Die Freisetzungsbestimmung in vivo erfolgte auch, indem man die gleichen Tabletten sechs anderen gesunden Freiwilligen nach einer schweren Mahlzeit verabreichte. Man erhielt die fol genden Daten:

Freiwilliger
Tablettendesintegration (min)
1
287
2	417
3	304
4	380
5	304
6	379
Durchschnittswert	345,2
mittlerer Standardfehler	21,8

Die erhaltenen Daten zeigen, daß es eine gute Korrelation zwischen der Freisetzung in vivo und in vitro gibt und daß bei besonderer Berücksichtigung der Durchschnittswerte die Nahrung praktisch keinen Einfluß auf die Freisetzungszeit hat.

Ferner zeigt der mittlere Standardfehler daß das Intervall ohne Freisetzung innerhalb der unterschiedlichen Individuen nur eine minimale Variation hat.

Diese Daten in vivo betätigten ferner die Daten in vitro bezüglich der Unabhängigkeit des Intervalls ohne Freisetzung vom pH-Wert des gastrointestinalen Traktes.

Beispiel 3 Herstellung markierter Tabletten zur Freisetzungsbestimmung in vivo und in vitro

Die Kerne wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wie dies in Beispiel 2 beschrieben wurde. Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen Schutzfilm überzogen, bestehend aus

Hydroxypropylmethylcellulose\|0,57 mg
PEG 6000	0,06 mg

Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be schrieben) beschichtet, bestehend aus:

Carnauba-Wachs\|24,6 mg
Bienenwachs	10,6 mg
oberflächenaktives Mittel	3,5 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	7,1 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte unter Verwendung einer wäßrigen 3,3-%igen Natriumchloridlösung (500 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen und spektrophotometrisch analysiert (482 nm). Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
90
0
105	0
120	0
135	0
150	0
165	0
180	13,87
195	59,6
210	99,2

Der Auflösungstest erfolgte auch in reinem Wasser (500 ml). Die Farbstofffreisetzung wurde bei den halben Zeitinter vallen beobachtet.

Freisetzungsbestimmung in vivo

Die Freisetzungsbestimmung in vivo erfolgte durch die in Beispiel 1 beschriebene gamma-Szintigraphie. Die Tabletten wur den sechs gesunden Freiwiligen nach einer leichten Mahlzeit verabreicht. Man erhielt die folgenden Daten:

Freiwilliger
Tablettendesintegration (min)
1
206
2	189 @	3	188 @	4	189 @	5	225 @	6	225 @	Durchschnittswert	203,7 @	mittlerer Standardfehler	7,3

Die erhaltenen Daten zeigen, daß es eine gute Korrelation zwischen der Freisetzung in vivo und in vitro gibt.

Beispiel 4 Herstellung markierter magenresistent beschichteter Tabletten zur Bestimmung des Freisetzungsortes in vivo

Die Kerne wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wird. Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:

Hydroxylpropylmethylcellulose

0,75 mg

PEG 6000

0,08 mg

Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1) be schichtet, bestehend aus:

Carnauba-Wachs
30,0 mg
Bienenwachs
13,0 mg
oberflächenaktivem Mittel	4,3 mg @	Hydroxypropylmethylcellulose	8,6 mg

Es wurde eine weitere magenresistente Beschichtung aufge bracht, bestehend aus:

magenresistentem Polymer

8,8 mg

Triacetin

0,8 mg

Bestimmung des Freisetzungsortes in vivo

Die Bestimmung des Freisetzungsortes in vivo erfolgte durch die in Beispiel 1 beschriebene gamma-Szintigraphie. Die Tabletten wurden sechs gesunden Freiwilligen nach einer leich ten Mahlzeit verabreicht. Bei jedem Freiwilligen war das Kolon der Freisetzungsort.

Beispiel 5 Herstellung von Tabletten, die Ibopamin-Hydrochlorid als aktiven Bestandteil enthalten

Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden durch übliche Preßverfahren hergestellt:

Ibopamin-Hydrochlorid
55,95 mg
Polyvinylpyrrolidon
1,48 mg
Crospovidon	45,83 mg @	kolloidales Siliciumdioxid	0,42 mg @	Stearinsäure	0,42 mg

Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:

Hydroxypropylmethylcellulose

0,20 mg

PEG 6000

0,02 mg

Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hyxdrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be schrieben) beschichtet, bestehend aus:

Carwauba-Wachs
56,29 mg
oberflächenaktivem Mittel
5,63 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	11,26 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte unter Verwendung von Wasser (900 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde ein Probe (10 ml) entnommen und spektrophotometrisch analysiert (220 nm). Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
0
0
30	0
60	0
90	0
120	0
150	8,92
180	88,30
210	97,13

Beispiel 6 Herstellung von Tabletten, die Ibopamin-Hydrochlorid als aktiven Bestandteil enthalten

Die Kerne jeweils mit der folgenden Zusamensetzung wurden nach üblichen Preßverfahren hergestellt:

Ibopamin-Hydrochlorid\|42,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	1,65 mg
mikrokristalline Cellulose	6,55 mg
kolloidales Siliciumdioxid	0,40 mg
Stearinsäure	1,80 mg
Lactose	33,70 mg

Hydroxylpropylmethylcellulose\|2,67 mg
PEG 6000	0,30 mg

Carnauba-Wachs\|29,33 mg
oberflächenaktivem Mittel	2,93 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	5,87 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzbestimmung in vitro erfolgte nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte unter Verwendung von Wasser (900 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe (10 ml) entnommen und spektrophotometrisch analysiert (220 nm). Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
0
0
30	0
60	0
90	35,11
120	101,43

Beispiel 7 Herstellung von Tabletten, die Broxaterol-Hydrochlorid als aktiven Bestandteil enthalten

Broxaterol-Hydrochlorid\|0,569 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,000 mg
Lactone	39,531 mg
Stärke	56,000 mg
Magnesiumstearat	1,000 mg

Hydroxypropylmethylcellulose\|0,90 mg
PEG 6000	0,10 mg

Carnauba-Wachs\|15,24 mg
Bienenwachs	6,53
oberflächenaktivem Mittel	2,18 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	4,35 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte durch den in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm, Eluierungsmittel: Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei 216 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
0
0
30	0
60	0
90	0
120	60
150	98

Beispiel 8 Herstellung von Tabletten, die Broxaterol-Hydrochlorid als aktiven Bestandteil enthalten

Die Kerne jeweils mit der folgenden Zusammensetzung wurden nach üblichen Preßverfahren hergestellt:

Broxaterol-Hydrochlorid\|0,569 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,000 mg
mikrokristalline Cellulose	95,531 mg
Magnesiumstearat	1,000 mg

Hydroxypropylmethylcellulose\|0,49 mg
PEG 6000	0,06 mg

Carnauba-Wachs\|18,98 mg
Bienenwachs	8,13 mg
oberflächenaktivem Mittel	2,70 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	5,42 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm; Eluierungsmittel: Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei 216 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
0
0
30	0
60	0
90	0
120	47,3
150	77
180	100

Beispiel 9 Herstellung von Tabletten, die Broxaterol-Hydrochlorid als aktiven Bestandteil enthalten

Die Kerne wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wie dies in Beispiel 10 beschrieben wird. Die so hergestellten Kerne wurden mit einem wasserlöslichen Schutzfilm beschichtet, be stehend aus:

Hydroxypropylmethylcellulose\|0,90 mg
PEG 6000	0,10 mg

Die geschützten Kerne wurden dann mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be schrieben) beschichtet, bestehend aus:

Carnauba-Wachs\|38,47 mg
Bienenwachs	16,47 mg
oberflächenaktivem Mittel	5,47 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	10,98 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Zeit (min)
% Freisetzung
0
0
30	0
60	0
90	0
120	0
150	0
180	0
210	0
240	0
270	33
300	67
330	102

Beispiel 10 Herstellung von Tabletten, die Broxaterol-Hydrochlorid als aktiven Bestandteil enthalten

Broxaterol-Hydrochlorid\|0,569 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,000 mg
Lactose	77,431 mg
Stärke	18,000 mg
Magnesiumstearat	1 mg

Hydroxypropylmethylcellulose\|7,41 mg
PEG 6000	0,82

Dann wurden die gschützten Kerne mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be schrieben) beschichtet, bestehend aus:

Carnauba-Wachs\|22,16 mg
Bienenwachs	9,50 mg
obeflächenaktivem Mittel	3,17 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	6,33 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Zeit (min)
% Freisetzung
0
0
30	0
60	0
90	0
120	70
150	102

Beispiel 11 Herstellung von Tabletten, die Broxaterol-Hydrochlorid als aktiven Bestandteil enthalten

Die Kerne wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie dies in Beispiel 10 beschrieben wird. Die so erhaltenen Kerne wurden mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 beschrieben) beschichtet, bestehend aus:

Carnauba-Wachs\|18,96 mg
Bienenwachs	8,13 mg
oberflächenaktivem Mittel	2,71 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	5,42 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Zeit (min)
% Freisetzung
0
0
30	0
60	0
90	7
120	78
150	100

Beispiel 12 Herstellung von Tabletten, die Diclofenac-Natrium als aktiven Bestandteil enthalten

Diclofenac-Natrium\|50,0 mg
mikrokristalline Cellulose	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,0 mg
Lactose	25,0 mg
Maisstärke	74,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
Natriumcarboxymethylstärke	20,0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose\|3,6 mg
PEG 6000	0,4 mg

Carnauba-Wachs\|62,0 mg
Bienenwachs	26,5 mg
oberflächenaktivem Mittel	8,8 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	17,7 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte durch den in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte unter Verwendung von Wasser (600 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen und spektrophotometrisch analysiert (276 nm). Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
270
0
300	12
330	87,5
360	99,2

Beispiel 13 Herstellung von Tabletten, die Naproxen als aktivem Bestandteil enthalten

Naproxen\|250 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Maisstärke	44 mg
Magnesiumstearat	5 mg

Hydroxypropylmethylcellulose\|6,0 mg
PEG 6000	0,7 mg

Dann wurden die so geschützten Kerne mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be schrieben) beschichtet, bestehend aus:

Carnauba-Wachs\|104,8 mg
Bienenwachs	44,8 mg
oberflächenaktives Mittel	14,9 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	29,9 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte unter Verwendung von Phosphatpuffer (900 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen und spektrophotometrisch analysiert (330 nm). Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
360
0
390	16,9
420	73,7
450	104,5

Beispiel 14 Herstellung von Tabletten, die Albuterol-Sulfat als aktiven Bestandteil enthalten

Albuterol-Sulfat\|2,4 mg
Lactose	77,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,0 mg
Maisstärke	16,1 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg

Die so erhaltenen Kerne wurden mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be schrieben) beschichtet, bestehend aus:

Freisetzungsbestimmung in vitro

Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in Beipiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm; Eluierungsmittel, Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei 276 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
180
0
190	18,6
200	50,8
210	71,4
220	92
230	101,2

Beispiel 15 Herstellung von Tabletten, die Triazolam als aktiven Bestandteil enthalten

Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden nach üblichen Preßverfahren hergestellt:

Triazolam\|0,125 mg
Lactose	72,000 mg
mikrokristalline Cellulose	18,000 mg
kolloidales Siliciumdioxid	0,300 mg
Dioctylnatriumsulfosuccinat	0,850 mg
Natriumbenzoat	0,150 mg
Maisstärke	4,750 mg
Magnesiumstearat	1,000 mg

Hydroxypropylmethylcellulose\|0,90 mg
PEG 6000	0,09 mg

Carnauba-Wachs\|25,0 mg
Bienenwachs	10,7 mg
oberflächenaktivem Mittel	3,6 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	7,2

Freisetzungsbestimmung in vitro

Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm; Eluierungsmittel: Wasser/Acetonitril; UV-Detektor bei 222 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:

Zeit (min)
% Freisetzung
90
0
105	0
120	52,8
135	98,7
150	99,8

Beispiel 16 Herstellung von Tabletten mit einem Kern mit geregelter Freisetzung, der Mesalamin als aktiven Bestandteil enthält

Mesalamin\|300,0 mg
Ethylcellulose	76,4 mg
Crospovidon	18,3 mg
Magnesiumstearat	6,2 mg
Talkum	10,4 mg

Hyxdroxypropylmethylcellulose\|23,4 mg
PEG 6000	2,4 mg

Carnauba-Wachs\|140 mg
Bienenwachs	60 mg
oberflächenaktivem Mittel	20 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	40 mg

Eine weitere magenresistente Beschichtung, bestehend aus:

magenresistentem Polymer\|47,0 mg
Triacetin	1,3 mg

wurde aufgebracht.

Beispiel 17 Herstellung von Tabletten mit einem Kern mit geregelter Freisetzung, der Cimetropium-Bromid als aktiven Bestandteil enthält

Cimetropium-Bromid\|50 mg
Lactose	125 mg
Stärke	73 mg
Magnesiumstearat	2 mg

Hydroxypropylmethylcellulose\|1,20 mg
PEG 6000	0,12 mg

Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebraucht wie in Beispiel 1 be schrieben) beschichtet, bestehend aus:

Carnauba-Wachs\|67,0 mg
Bienenwachs	29,0 mg
oberflächenaktives Mittel	9,6 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	19,5 mg

Eine weitere magenresistente Beschichtung, bestehend aus:

magenresistentem Polymer\|17,0 mg
Triacetin	0,5 mg

wurde aufgebracht.

Beispiel 18 Herstellung von weichen Gelatinekapseln für die Freisetzungs bestimmung in vitro

Jede Kapsel enthielt:

E 110 Farbstoff\|6 mg
Polyethylenglykol 600	194 mg

Die Kapseln wurden durch Wirbelbett-Tauchbeschichtung bei einer Temperatur unter 50°C unter Verwendung einer wäßrigen Dispersion der folgenden Zusammensetzung beschichtet:

Bienenwachs\|23,37 mg
Cetostearylalkohol	5,85 mg
oberflächenaktives Mittel	2,93 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	5,85 mg

Freisetzungsbestimmung in vitro

Zeit (min)
% Freisetzung
0
0
30	0
60	0
90	0
120	0
150	78
180	102

Beispiel 19 Bestimmung der Korrelation zwischen der Dicke der hydrophoben Schicht und dem Intervall ohne Freisetzung

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest wurde die Freisetzung der geschützten Kerne in vitro, d. h. ohne die gemäß Beispiel 2 hergestellte hydrophobe Schicht und mit unter schiedlichen ansteigenden Dicken der hydrophoben wie in Bei spiel 1 hergestellten und aufgebrachten Schicht bestimmt.

Die hydrophobe Schicht bestand aus einer Mischung aus Car nauba-Wachs, Bienenwachs, oberflächenaktivem Mittel und Hydro xypropylmethylcellulose in den Beispiel 2 beschriebenen Gewichtsverhältnissen.

Die ansteigende Dicke der hydrophoben Schicht wird als Er höhung des Tablettendurchmessers und als entsprechende Erhöhung des Tablettengewichtes ausgedrückt.

Der Auflösungstest erfolgt unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C. Der Beginn der Freisetzung wurde spektro photometrisch (482 nm) festgestellt. Man erhielt die folgenden Daten:

Der gleiche Auflösungstest wurde unter Verwendung der ge schützten Kerne, d. h. ohne die gemäß Beispiel 5 hergestellte hydrophobe Schicht und mit unterschiedlichen ansteigenden Dicken der gemäß Beispiel 1 hergestellten und aufgerachten hydrophoben Schicht, durchgeführt.

Die hydrophobe Schicht bestand aus einer Mischung aus Car nauba-Wachs, oberflächenaktivem Mittel und Hydroxypropylmethyl cellulose in den in Beispiel 5 beschriebenen Gewichtsverhält nissen.

Der Beginn der Freisetzung wurde spektrophotometrisch (220 nm) festgestellt. Man erhielt die folgenden Daten:

Die erhaltenen Daten zeigen, daß es eine lineare Korrela tion zwischen der Erhöhung der Dicke der hydrophoben Schicht und der Erhöhung des Intervalls ohne Freisetzung gibt und daß diese Korrelation nicht von den Kernen abhängt.

Claims

1. Orale feste pharmazeutische Dosierungsform mit program mierter Freisetzung, die einen oral verabreichbaren, den akti ven Bestandteil enthaltenden Kern umfaßt, der mit einer Schicht beschichtet ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht eine Mischung aus einem hydrophoben Material mit einem Schmelzpunkt zwischen 50 und 90°C und einem oberflächenaktiven Mittel mit einem HLB-Wert zwischen 10 und 16, wobei die Menge des oberfä chenaktiven Mittels 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, beträgt, und wahlweise einem wasserlöslichen, filmbil denden Material in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, umfaßt.

2. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, daß die Schicht aus einer Mischung eines hydrophoben Materials mit einem Schmelzpunkt zwischen 50 und 90°C und einem oberflächenaktiven Mittel mit einem HLB-Wert zwischen 10 und 16, wobei die Menge des oberflächenaktiven Mittels 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, beträgt, und einem wasserlöslichen, filmbildenden Material in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, besteht.

3. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder beiden der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des oberflächenaktiven Materials etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, beträgt.

4. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des wasserlöslichen, filmbildenden Materials etwa 15 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, beträgt.

5. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Material aus Estern höherer Fettsäuren mit höheren Alkoholen, höheren Alkoholen, höheren Fettsäuren, Estern von Glycerin mit höheren Fettsäuren, Estern höherer Fettsäuren mit Polyethylenglykol und Mischungen aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen ausgewählt ist.

6. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Material aus Carnauba-Wachs, Bienenwachs, Cetylalko hol, Stearylalkohol, Hartparaffin, mikrokristallinem Wachs oder Petroleumwachs, Stearinsäure, Myristinsäure, hydriertem Rizi nusöl, Talg und Mischungen aus zwei oder mehreren dieser Ver bindungen ausgewählt ist.

7. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel ein nichtionisches oberflächen aktives Mittel, ausgewählt aus Estern polyethoxylierter Fett säuren mit Sorbitan und ethoxylierten Fettalkoholen, ist.

8. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern eine Tablette oder Kapsel mit sofortiger oder geregel ter Freisetzung ist.

9. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner eine magenresistente Beschichtung aufweist, die auf der den Kern überziehenden Schicht fixiert ist.

10. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der mit der Schicht beschichtete Kern mit sofortiger Freiset zung weiter mit einer äußeren Schicht mit sofortiger Freiset zung beschichtet ist, die den gleichen oder einen anderen aktiven Bestandteil enthält.

11. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der vorhergehenden Anspüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer den aktiven Bestandteil enthaltenden und mit der Schicht gemäß Ansprüch 1 beschichteten Kapsel vorliegt.

12. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 11, da durch gekennzeichnet, daß sie ferner mit einer äußeren magenre sistenten Beschichtung beschichtet ist.

13. Kapsel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Tablette mit sofortiger Freisetzung und eine Tablette mit programmierter Freisetzung gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche enthält.

14. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette aus dem den aktiven Bestandteil ent haltenden und mit der Schicht gemäß Anspruch 1 und mit einer äußeren magenresistenten Beschichtung beschichteten Kern mit sofortiger Freisetzung vorliegt.

15. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette aus dem den aktiven Bestandteil ent haltenden und mit der Schicht gemäß Anspruch 1 und mit einer äußeren magenresistenten Beschichtung beschichteten Kern mit geregelter Freisetzung vorliegt.

16. Verfahren zur Herstellung einer oralen festen pharma zeutischen Dosierungsform mit programmierter Freisetzung gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, daß man eine Tablette oder Kapsel mit sofortiger oder geregelter Freisetzung mit einer Dispersion aus dem hydro phoben Material, dem oberflächenaktiven Mittel und wahlweise dem wasserlöslichen, filmbildenden Material beschichtet.

17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Do sierungsform gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zu sätzlich eine äußere Schicht aus einer magenrestistenten Be schichtung aufgebracht wird.