DE69925740T2

DE69925740T2 - Neue stabile mehreinheitliche substituierte Benzimidazole enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE69925740T2
Application number: DE69925740T
Authority: DE
Inventors: Carla Patricia Gonçalves Mendes; Maria Julia Caeiro Ramalho De Oliveira
Original assignee: Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos S A; MEDINFAR PRODUTOS FARMACEUTICO
Current assignee: Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos S A; MEDINFAR PRODUTOS FARMACEUTICO
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2019-12-17
Also published as: EP1108425A1; ES2244167T3; PT1108425E; US6379705B1; DE69925740D1; ATE297194T1; HK1039742A1; DK1108425T3; EP1108425B1

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue orale pharmazeutische Mehrfach-Einheits-Zubereitungen, die substituierte Benzimidazole, die Inhibitoren von H⁺, K⁺-ATPase sind (d. h. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Leminoprazol und Pariprazol), oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten. Die Zubereitungen umfassen einen sphärischen inerten Kern, der aus Stärke und Zucker besteht, der mit einer Schicht überzogen ist, die wenigstens ein substituiertes Benzimidazol in der mikronisierten Form enthält, das mit pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern gemischt ist, deren Mengenanteile geeignet sind, um die Disaggregation der Dosierungsformen und das beabsichtigte Auflösen des/der aktiven Komponente(n) zu ermöglichen, wobei diese Schicht ihrerseits mit einer isolierenden Schicht von ausschließlich polymerer Natur und von geeigneter Dicke beschichtet ist, wodurch letztlich eine äußere, Magen-resistente oder enterische Schicht geeigneter Dicke aufgebracht wird, um die Integrität des Produktes zu garantieren, bis es den proximalen Teil des Dünndarms erreicht, wo die Formulierung disaggregiert wird und so die Absorption der substituierten Benzimidazol-Verbindungen erleichtert wird. Die gemäß der Erfindung produzierten Pellets werden in Hart-Gelatine-Kapseln gefüllt und an Patienten in dieser Form verabreicht. Die Erfindung erfordert nicht die Stabilisierung der Benzimidazol-Verbindungen unter Anwendung irgendeiner der Strategien oder Prozesse, die bereits zum Stand der Technik gehören. Darüber hinaus sind die auf diese Weise hergestellten pharmazeutischen Produkte frei von organischen Lösungsmitteln und/oder den Verunreinigungen, die allgemein mit diesen assoziiert sind, da die Aufbringung der verschiedenen Schichten ausschließlich wässrige Lösungsmittel erfordert. Dieser Aspekt stellt einen technologischen Vorteil dar, da der Herstellungsprozess unvergleichlich sicherer ist, da es kein Toxizitätsrisiko gegenüber den Bedienern oder keine Explosionsrisiken gibt, und darüber hinaus ist der Prozess wirtschaftlicher, da es keine Möglichkeit der Umwelt-Kontamination gibt, die durch organische Lösungsmittel hervorgerufen wird, die in die Atmosphäre austreten. Letzten Endes ist die Zubereitung viel sicherer für den Patienten, da es keine Notwendigkeit gibt, Lösungsmittel und/oder Rest-Verunreinigungen in Betracht zu ziehen, die mit diesen verbunden sind, was ein erheblicher Vorteil im Hinblick auf die öffentliche Gesundheit ist. Für die Herstellung der Produkte ist nur eine Anlage erforderlich – eine Fließbett-Anlage mit einer inneren Unterteilungs-Vorrichtung (Wurster). Die durch Extrusion/Sphäronisierung, durch Rotogranulation oder durch „Pulver-Beschichten" erhaltenen Produkte sind völlig außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Die Produkte, die erhalten werden, sind stabil für eine Zeitdauer, die mit pharmazeutischen Erfordernissen kompatibel ist, und sie zeigen eine Gastroresistenz ≥ 85% und charakteristische Lösungseigenschaften, die allgemein an die Zeitdauer der Validität angepasst sind, die für pharmazeutische Produkte etabliert ist (d. h. 3 Jahre).
Hintergrund der Erfindung
Benzimidazol-Verbindungen wie beispielsweise Omeprazol (5-Methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylsulfinyl-)1H-benzimidazol) (EP-B1-0,005,129), Lansoprazol (2-(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy-)2-pyridyl-)methylsulfinyl-)1H-benzimidazol) (US-P-4,628,098), Pantoprazol (US-P-4,758,579), Leminoprazol und Pariprazol sind Anti-Ulcer-Substanzen, die bekannt dafür sind, dass sie die Magensäure-Sekretion senken (Olbe L., et al., Gastroenterol., 83: 193–198 (1982); Saton H. et al., Jpn. J. Pharmacol. 40 (Suppl.), 226 (1986); Saton H. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 248 (2), 806–815 (1989); Nagaya H. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 248 (2), 799–805 (1989)), und sie werden in der therapeutischen Behandlung von Krankheiten verwendet, die im Zusammenhang mit der Acidität des Magens in Säugern und insbesondere in Menschen stehen, einschließlich Magengeschwüren und Zwölffingerdarm-Geschwüren, Reflux-Oesophagitis, Gastritis, Duodenitis und Zollinger-Ellison-Syndrom.
Es ist auch bekannt, dass diese substituierten Benzimidazole ein sehr niedriges Löslichkeits-Niveau in Wasser besitzen, dass sie leicht in alkalischen Lösungen solubisieren (d. h. der Wert t½ des Abbaus von Omeprazol in wässrigen Lösungen mit einem pH-Wert > 11 beträgt 600 Tage), dass sie sich schnell in sauren und neutralen Medien zersetzen (d. h. der Wert t½ der Zersetzung von Omeprazol in wässrigen Lösungen mit einem pH-Wert < 4 beträgt 10 Minuten) (Pilbrand and Cederberg, Scand. J. Gastroenterol, 20 (Suppl. 108), Seite 113–120 (1985)), und dass sie in Gegenwart von alkalisch reagieren den Verbindungen stabilisiert werden. Die maximale Stabilität von Omeprazol-Lösungen wird bei einem pH-Wert von 11 erreicht; für pH-Werte unter 7,8 erfolgt eine Zersetzung sehr schnell (Drug. Dev. Ind. Pharm. 21 (8), 965 (1995)). Lansoprazol ist relativ stabil, wenn es Licht ausgesetzt wird. Diese Verbindung zersetzt sich in wässrigen Lösungen, wobei ihre Abbau-Geschwindigkeit ansteigt, wenn der pH-Wert sinkt. Aus diesem Grund ist es immer dann, wenn der orale Verabreichungsweg angewendet wird, unerlässlich, die Formulierungen mit einer gastroresistenten Schicht zu beziehen, um einen Kontakt zwischen der aktiven Komponente und dem Magen-Inhalt mit charakteristischen sauren Eigenschaften zu vermeiden. Andererseits ist es nötig, dass sich die Formulierungen schnell im Darm lösen, wo die Benzimidazol-Verbindungen absorbiert werden sollten, d. h. wenn der pH-Wert höher als 6,8 wird. Einige pharmazeutische Zubereitungen, die substituierte Benzimidazol-Inhibitoren von H⁺, K⁺-ATPase enthalten, sind bereits patentiert.
Die ersten Assays, die mit klassischen enterischen Pellets durchgeführt wurden, die Omeprazol enthalten, zeigten, dass diese keine ausreichende Stabilität während eines genügend langen Zeitraums aufwiesen, damit sie in einer zufriedenstellenden pharmazeutischen Dosierungsform verwendet werden, da eine schnelle Zersetzung der aktiven Komponente beobachtet wurde, wenn diese normalen Lagerungsbedingungen unterworfen wurde (T = 25 ± 1°C, HR = 40–75%), und zwar mit dem Auftreten schädlicher Zersetzungsprodukte (Brandstrom A., et al., Acta Chemica Scandinavia, 43, 536–548 (1989)).
Die Druckschrift DE-A 1-3046 559 beschreibt einen Weg zum Beschichten einer pharmazeutischen Dosierungsform mit einer unlöslichen Schicht, die mikrokristalline Cellulose enthält, und mit einer zweiten enterischen Schicht. Diese Zubereitung erlaubte die gewünschte Freisetzung von Omeprazol im Dünndarm nicht.
Die Druckschrift US-A 2,540,979 beschreibt eine Zubereitung, die mit einer enterischen Schicht überzogen ist, die mit einer ersten Beschichtung aus einem Wasser-unlöslichen Wachs kombiniert wurde. Es wurde gezeigt, dass diese Zubereitung für Omeprazol nicht passend ist, da der Direktkontakt des Cellulose-Acetophthalat (CAP) mit dem Omeprazol dessen Zersetzung bewirkte.
Die Druckschrift DE-A1-1 204 363 beschreibt eine pharmazeutische Dosierungsform, die drei Schichten aufweist, die jedoch nicht für Omeprazol verwendet werden kann, da sie die schnelle Freisetzung von Omeprazol im Dünndarm, wie sie erwünscht ist nicht erlaubt. Die Druckschrift DE-A1-1 204 363 betrifft einen Überzug, der die Abgabe der aktiven Komponente in das Ileum erlaubt, was im Fall von Omeprazol nicht erwünscht ist.
Die Druckschrift DE-A1-1 617 615 beschreibt eine Dosierungsform, die in gleicher Weise nicht auf Omeprazol angewandt werden kann, da es sich sehr langsam im Intestinal-Saft löst.
Druckschrift GB 2,189,698 A und das US-Patent Nr. 4,786,505 schlagen die Mischung einer Masse aus Cellulose-Derivaten und disaggregierenden Mitteln mit einer passenden Menge an Omeprazol und Alkali-Salzen vor, um durch Extrusion einen Kern zu erhalten, der zu einer Kugel verarbeitet (sphäronisiert) und mit gastroresistenten Mitteln überzogen wird, die in alkoholischen Lösungen gelöst sind, die auch erhebliche Prozent-Mengen Aceton enthalten. Jedoch sind die erhaltenen Pellets extrem unregelmäßig in ihrer Form und ihren Dimensionen, was den Prozess des Befüllens von Gelatine-Kapseln behindert, und dies kann Rückwirkungen auf ein relatives Dispergieren des Gewichts-Mittels der Kapseln und der jeweiligen Dosierung haben.
Darüber hinaus bedeutet die Verwendung organischer Lösungsmittel in irgendeiner der Phasen der Herstellung der pharmazeutischen Dosierungsformen, dass deren Menge im Endprodukt bestimmt werden muss, wie auch die Menge der Verunreinigungen, die mit diesen verbunden sind und potentiell gefährlich für die Gesundheit sein können, was deren Verwendung in hohem Maße nicht ratsam macht.
Das US-Patent Nr. 5,232,706 beschreibt Omeprazol-Dosierungsformen, die mit einer oder mehreren Schichten beschichtet sind, die wasserlösliche alkalische Träger enthalten, die mit einer zweiten alkalischen Verbindung gemischt sind.
Das US-Patent Nr. 5,385,739 und die Druckschrift FR-A 2,692,146 beschreiben pharmazeutische gastro-geschützte Dosierungsformen, die Omeprazol enthalten, worin die aktive Substanz mit Mannitol verdünnt und auf einen inerten Kern aufgebracht wird. Die Dosierungsform wird in einer herkömmlichen Beschichtungspfanne hergestellt, was ein langsamer Prozess ist und die Verwendung organischer Lösungsmittel erfordert, die für den Bediener schädlich und gefährlich zu handhaben sind. Darüber hinaus ist es bei den erhaltenen Pellets mit einer schrumpeligen Oberfläche schwierig, Kapseln mit einheitlichem Gewicht zu füllen. Schließlich wurden mit den von den Anmeldern dieser Patente auf den Markt gebrachten Pellets die Gastro-Resistenz- und Lösungs-Kriterien nicht beachtet, die für ihre Verwendung während der Gültigkeitsdauer erforderlich sind und für pharmazeutische Dosierungsformen etabliert wurden.
Das US-Patent Nr. 5,399,700 betrifft die Stabilisierung von Benzimidazol-Derivat-Verbindungen als Cyclodextrin-Einschluß-Komplexe.
Das US-Patent Nr. 5,690,960 betrifft Dosierungsformen, die Magnesium-Omeprazol-Salze mit mehr als 70% Kristallisierung enthalten.
Das US-Patent Nr. 5,708,017 betrifft eine orale Formulierung in Form einer Paste in einem ölartigen Vehikel, die einen Protonen-Pumpen-Inhibitor enthält, der für die Behandlung von Magen-Geschwüren in Menschen und Tieren vorgesehen ist.
Das US-Patent Nr. 5,714,504 betrifft pharmazeutische Formulierungen für eine orale Verabreichung, die Alkali-Salze des (–)Enantiomers von Omeprazol enthalten.
Die Druckschrift WO 96/01623 betrifft Omeprazol-Tabletten, die von gastroresistenten mehrfach-einheitlichen Dosierungsformen erhalten werden, die zur Herstellung von Tabletten in Gegenwart passender Träger verwendet werden.
Die Druckschrift WO 97/12581 betrifft orale Formulierungen von Omeprazol, die erhalten wurden durch Komprimieren von Pellets, die Benzimidazole enthalten, wodurch Mikrotabletten erhalten werden, die anschließend beschichtet und in Hart-Gelatine-Kapseln gegeben werden.
Die Druckschrift WO 98/53803 betrifft eine spezielle Verwendung einer Qualität von HPMC bei der Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen, die Omeprazol enthalten.
Die Druckschrift WO 98/19668 betrifft eine Omeprazol-Formulierung mit Pulsierungs-Kinetik, die einen Bolus für eine einmal am Tag einzunehmende Dosierungsform simuliert.
Die Druckschrift WO 98/50019 betrifft orale Dosierungsformen, die Omeprazol oder Lansoprazol enthalten, im Innern von Hart-Gelatine-Kapseln, die anschließend mit gastroresistenten oder enterischen Polymeren überzogen werden.
Das US-Patent-Nr. 4,689,333 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen für die Vorbeugung und Behandlung von Geschwüren, die eine wirksame Menge von Lansoprazol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon enthalten.
Das US-Patent Nr. 5,026,560 betrifft sphärische Pellets, die aus einem Kern bestehen, der mit einem Bindemittel beschichtet ist, das mit einer Mischung aus Pulvern beschichtet ist, die Lansoprazol, HPMC geringer Viskosität und Magnesium- oder Calcium-Carbonate als alkalische Mittel enthalten. Der angewandte Herstellungsprozess war „Pulver-Beschichten", was schwierig und arbeitsaufwendig ist und daher das Produkt sehr teuer macht.
Das US-Patent Nr. 5,045,321 betrifft Dosierungsformen für die Produktion von Pellets oder beschichteten Tabletten, die eine einheitliche Mischung aus Lansoprazol mit we nigstens einem alkalischen anorganischen Salz enthalten. Es gibt keine Bezugnahme auf schützende und/oder enterische Beschichtungen in den Ansprüchen des Patents.
Das US-Patent Nr. 5,093,132 beansprucht eine stabile orale Dosierungsform, die Lansoprazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, das einheitlich mit einem alkalischen anorganischen Salz als stabilisierendem Mittel gemischt ist. Nur eine einfache Bezugnahme auf die Verwendung eines enterischen Überzugs wird gemacht.
Die Druckschrift EP-A 0 589 981 betrifft orale Dosierungsformen von Pantoprazol als Tabletten oder Pellets, die Gebrauch von Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetall-Salzen zur Stabilisierung der aktiven Komponente machen und die organische Lösungsmittel (d. h. Isopropanol) in dem technologischen Prozess für die Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen verwenden.
Die Druckschrift WO 97/12580 beschreibt orale Dosierungsformen substituierter Benzimidazole, vorzugsweise Pantoprazol, die erhalten werden durch Komprimieren von Pellets, die Benzimidazol enthalten, wodurch Mikrotabletten produziert werden, die anschließend mit einem Überzug versehen und in Hart-Gelatine-Kapseln gefüllt werden.
Die Druckschriften PT-A 101 826 und PT-A 101 965 offenbaren Pellet-Formulierungen von Omeprazol, die aus einem inerten Kern, einer aktiven Schicht, einer Isolierungs-Schicht mit einer Dicke von wenigstens 4 μm und einer enterischen Schicht mit einer Dicke von wenigstens 20 μm bestehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft stabile, mehrfach-einheitliche Dosierungsformen von gastroresistenten Pellets für eine orale Verabreichung, die frei von Rückständen organischer Lösungsmittel und der damit verbundenen Verunreinigungen sind und ein substituiertes Benzimidazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder Assoziierungen substituierter Benzimidazole oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten. Die Formulierungen umfassen keines der Verfahren zur Stabilisierung von Benzimidazolen, die bereits aus dem Stand der Technik bekannt sind, und sie sind die ersten, deren Herstellungsprozess die Verwendung einer Fließbett-Einrichtung mit einer Innen-Abtrenn-Vorrichtung (Wurster), und keine technischen Extrusions/Sphäronisierungs-Verfahren, Rotogranulation, „Pulver-Beschichten" oder Beschichten in herkömmlichen Beschichtungspfannen einschließt. So beschreibt die vorliegende Erfindung Pellet-Formulierungen, die aus einem inerten Kern bestehen, der mit einer Schicht beschichtet ist, die die aktive(n) Komponente(n) enthält, die ihrerseits mit einer Zwischenschicht einer minimalen Dicke von 15 μm und mit einer letztendlich aufgebrachten äußeren gastroresistenten oder enterischen Schicht einer minimalen Dicke von 30 μm beschichtet ist. Die Dicke der Zwischenschicht ist entscheidend für die Stabilität des End-Produktes, und sie verhindert die Einarbeitung von Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetall-Salzen in die Benzimidazol-Verbindungen enthaltende Mischung sowie in die Isolationsschicht. Die erhaltenen Pellets haben sphärische Symmetrie, und ihre Oberfläche ist vollständig flach, wenn sie durch Raster-Elektronen-Mikroskopie (scanning electronic microscopy; S. E. M.) betrachtet wird, und dies ist im Gegensatz zu den anderen Formulierungen auf dem Markt, die durch andere Verfahren erhalten werden. Darüber hinaus macht die Tatsache, dass die Produkte ohne die Verwendung organischer Lösungsmittel hergestellt werden, diese sicherer für Patienten und für die Bediener, die die Produkte herstellen und handhaben. Das Herstellungsverfahren ruft keine Umwelt-Verschmutzungs-Probleme hervor, bei denen es zunehmend wichtiger wird, sie zu vermeiden, und dies ist ein weiterer der Aspekte, die diese Formulierungen von denjenigen unterscheiden, die zum Stand der Technik gehören. Darüber hinaus hat das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Formulierungen technische wie auch wirtschaftliche Vorteile. Tatsächlich machen alle Stufen des Herstellungsprozesses von derselben Anlage Gebrauch, was für den Bediener weniger Kontakt mit dem Produkt bedeutet, was im Gegensatz zu dem ist, was bei den anderen beschriebenen Prozessen passiert, die die Übertragung der Pellets von dem Extruder/Sphäronizer in die Beschichtungspfannen oder Fließbett-Anlagen erfordert, um mit einem Überzug versehen zu werden. Genauso wenig schließt das Verfahren verschiedene Anlagen mit beschränkter Verwendung und hohen Kosten ein, was sich im Endpreis des Produkts für die Verbraucher niederschlagen müsste. Diese Fakten – zusammen mit den hohen Marktpreisen von Benzimidazol-Verbindungen – führen zu einer außergewöhnlichen Erhöhung des Preises des Endprodukts, was notwendigerweise von Patienten getragen werden muss, die das Arzneimittel benötigen. Die vorliegende Erfindung versucht die Produktionskosten dieser Produkte zu reduzieren, und dies mit dem Ziel, dass sie in großem Umfang weltweit verwendet werden können.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt mehrfach-einheitliche pharmazeutische Dosierungsformen, die ein substituiertes Benzimidazol (Omeprazol, Lansoprazol oder Pantoprazol, Leminoprazol oder Pariprazol) oder ein Salz davon oder Zusammensetzungen von Benzimidazolen oder ihren Salzen enthalten und aufgebaut sind aus einer Folge von Schichten, die um einen inerten, sphärischen Kern angeordnet sind und in einer Fließbett-Anlage mit einer inneren Abtrenn-Vorrichtung (Wurster) hergestellt sind. Die Komponenten-Elemente der Dosierungsform sind:

(1) ein inerter Kern;
(2) eine aktive Schicht;
(3) eine Isolationsschicht; und
(4) eine gastroresistente oder enterische Überzugsschicht.

Die inerten Kerne mit Dimensionen von 600–710 μm, 710–850 μm oder 850–1000 μm, die aus pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern bestehen, sind mit einer Schicht überzogen, die wenigstens ein Benzimidazol oder seine Salze enthält, das/die mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern gemischt ist/sind, so dass diese Schicht schnell disaggregierbar ist. Diese Schicht wird dann mit einer Isolationsschicht strikt polymerer Natur überzogen, die löslich in Wasser ist und eine Mindest-Dicke von 15 μm aufweist, und letztendlich wird diese Schicht mit einer wässrigen enterischen Überzugsschicht von einer Mindestdicke von 30 μm überzogen.
Die Pellets haben sphärische Symmetrie und eine flache Oberfläche, sind frei von Rückständen organischer Lösungsmittel und mit diesen verbundenen Verunreinigungen, und sie haben einen Feuchtigkeitswert, der eine gute Stabilität unter normalen Lager-Bedingungen garantiert. Die Pellets werden in Hart-Gelatine-Kapseln gegeben, und in genau dieser Form werden sie an den Patienten verabreicht. Die Formulierungen mit dieser Zusammensetzung sind dadurch gekennzeichnet, dass sie sich nicht in einem sauren Medium lösen, sich jedoch schnell bei einem alkalischen pH-Wert lösen und eine gute Stabilität im Hinblick auf eine Dosierung und bei Gastroresistenz- und Lösungs-Assays zeigen, wenn sie für wenigstens 3 Jahre gelagert werden.
Kurze Beschreibung der Figuren
Um die Stabilität der fertigen Produkte in ihrer verpackten Form zu testen, wurden Industrie-Chargen von Omeprazol- und Lanzoprazol-Pellets hergestellt (d. h. 400.000 Kapseln/Charge), die in Hart-Gelatine-Kapseln gegeben wurden, die ihrerseits in Polyamid-Aluminium-PVC-Blister-Packungen gelagert wurden, die mit einer Aluminiumfolie einer Dicke von 25 μm versiegelt waren. Die Blister wurden in Klimakammern bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit (Atmosphären-Bedingungen) und 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (beschleunigte Tests) inkubiert. Die folgenden Parameter wurden periodisch bestimmt: Dosierung, Gastroresistenz, Lösungsvermögen und Gehalt von Verunreinigungen.
1 zeigt eine Graphik der Dosierungs-, Gastroresistenz- und Lösungsvermögens-Ergebnisse, die von Omeprazol-Pellets erhalten wurden, die in Blister-Packungen gelagert und bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (beschleunigte Tests) für 9 Monate gehalten worden waren. Wie ersichtlich ist, ist der Omeprazol-Gehalt niemals niedriger als 95%, was die Minimal-Menge ist, die allgemein für die Menge an aktivem Wirkstoff in pharmazeutischen Formen während der Dauer der Validität zulässig ist. Wie in 1 ersehen werden kann, war der Gastroresistenz-Wert, der für die Zeitdauer erhalten wurde, während der der Test durchgeführt wurde, niemals niedriger als 85%, was der Minimal-Prozentwert ist, der allgemein für gastroresistente Formulierungen während der Validitätsdauer akzeptiert wird. Auch im Hinblick auf den Lösungs-Test war der Wert, der für diesen Parameter für die Zeitdauer bestimmt wurde, während der der Test durchgeführt wurde, niemals niedriger als 75%, was der Minimalwert ist, der allgemein für diesen Typ von Formulierung während der Validitäts-Periode akzeptiert wird. Die Werte, die für jeden der untersuchten Parameter erhalten wurden, sind im einzelnen in Tabelle V angegeben.
2 zeigt eine Graphik der Dosierungs- Gastroresistenz- und Lösungs-Ergebnisse, die von Omeprazol-Pellets erhalten wurden, die in Blistern gelagert und bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit (Assays in Real-Zeit oder unter atmosphärischen Bedingungen) für 18 Monate gehalten wurden. Wie ersichtlich ist, ist der Omeprazol-Gehalt niemals niedriger als 95%, was die Minimal-Menge ist, die allgemein für die Dosierung eines aktiven Wirkstoffs in pharmazeutischen Formen während der Validitäts-Periode zulässig ist. Wie auch in 2 ersichtlich ist, war der Gastroresistenz-Wert, der für den Zeitraum erhalten wurde, während dem der Test durchgeführt wurde, niemals niedriger als 85%, was die Minimal-Prozentmenge ist, die allgemein für gastroresistente Formulierungen während der Dauer der Validität akzeptiert wird. Auch was den Lösungs-Test angeht, war der Wert, der für diesen Parameter für die Zeitdauer bestimmt wurde, während der Test durchgeführt wurde, niemals niedriger als 75%, was der Minimimal-Wert ist, der allgemein für diesen Typ von Formulierung während der Validitäts-Periode akzeptiert wird. Die Werte, die für jeden der untersuchten Parameter erhalten wurden, sind im einzelnen in Tabelle VI angegeben.
3 zeigt eine Graphik der Dosierungs-, Gastroresistenz- und Lösungs-Ergebnisse, die für Lansoprazol-Pellets erhalten wurden, die in Blistern gelagert und bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (beschleunigte Assays) für 6 Monate gehalten wurden. Wie ersichtlich ist, ist der Lansoprazol-Gehalt niemals niedriger als 95%, was die Minimal-Menge ist, die allgemein für die Menge an aktivem Wirkstoff in pharmazeutischen Formen während der Dauer der Validität zulässig ist. Wie in 3 ersehen werden kann, war der Gastroresistenz-Wert, der für die Zeitdauer erhalten wurde, während der der Test durchgeführt wurde, niemals niedriger als 85%, was der Minimal-Prozentwert ist, der allgemein für gastroresistente Formulierungen während der Validitätsdauer akzeptiert wird. Auch im Hinblick auf den Lösungs-Test war der Wert, der für diesen Parameter für die Zeitdauer bestimmt wurde, während der der Test durchgeführt wurde, niemals niedriger als 75%, was der Minimalwert ist, der allgemein für diesen Typ von Formulierung während der Validitäts-Periode akzeptiert wird. Die Werte, die für jeden der untersuchten Parameter erhalten wurden, sind im einzelnen in Tabelle VII angegeben.
4 zeigt eine Graphik der Dosierungs-, Gastroresistenz- und Lösungs-Ergebnisse, die von Lansoprazol-Pellets erhalten wurden, die in Blistern gelagert und bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit (Assays in Real-Zeit oder unter atmosphärischen Bedingungen) für 12 Monate gehalten wurden. Wie ersichtlich ist, ist der Lansoprazol-Gehalt niemals niedriger als 95%, was die Minimal-Menge ist, die allgemein für die Dosierung eines aktiven Wirkstoffs in pharmazeutischen Formen während der Validitäts-Periode zulässig ist. Wie auch in 4 ersichtlich ist, war der Gastroresistenz-Wert, der für den Zeitraum erhalten wurde, während dem der Test durchgeführt wurde, niemals niedriger als 85%, was die Minimal-Prozentmenge ist, die allgemein für gastroresistente Formulierungen während der Dauer der Validität akzeptiert wird. Auch was den Lösungs-Test angeht, war der Wert, der für diesen Parameter für die Zeitdauer bestimmt wurde, während der der Test durchgeführt wurde, niemals niedriger als 75%, was der Minimimal-Wert ist, der allgemein für diesen Typ von Formulierung während der Validitäts-Periode akzeptiert wird. Die Werte, die für jeden der untersuchten Parameter erhalten wurden, sind im einzelnen in Tabelle VIII angegeben.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt Formulierungen, die umfassen: einen inerten Kern mit sphärischer Symmetrie, der aus pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern besteht, die mit einer Folge von Schichten überzogen sind, um fertige mehrfach-einheitliche gastroresistente Formulierungen (Pellets) zu produzieren, die in Hart-Gelatine-Kapseln gegeben werden. Ein weiterer Vorteil dieser neuen Formulierungen ist, dass alle Stufen ihrer Produktion jeweils in derselben Anlage stattfinden und nicht die Verwendung organischer Lösungsmittel erfordern. Aus diesem Grund sind diese pharmazeutischen Zubereitungen sicherer für Bediener während der Herstellung und für die Patienten, an die sie verabreicht werden.
Die in den Formulierungen zu betrachtenden Elemente sind die folgenden:

I. inerte Kerne;
II. aktive Schicht;
III. isolierende Schicht;
IV. gastroresistente oder enterische Schicht

I. Inerte Kerne
Die inerten Kerne haben Dimensionen von 600–710 μm, 710–850 μm oder 850–1000 μm, je nach der Benzimidazol-Potenz, die in dem End-Produkt beabsichtigt ist. Die inerten Kerne bestehen aus Stärke (10–30%) und Sucrose (60–90%), können jedoch auch Glucose, Lactose, Mannitol oder beliebige andere pharmazeutisch annehmbare inerte Träger enthalten. Bei fester Konsistenz und sphärischer Symmetrie werden die inerten Kerne erhalten von Sucrose-Teilchen durch Beschichten dieser Teilchen mit aufeinander folgenden Schichten aus Sucrose und Maisstärke. Das End-Produkt muss weniger als 4% Feuchtigkeit enthalten. Die Teilchen müssen in einem relativ schmalen Bereich der Granulometrie ausgewählt werden, so dass die am Ende erhaltenen Pellets von einheitlichen Dimensionen sind. Für die Benzimidazol-Dosierungen, wie sie allgemein in therapeutischen Verfahren verwendet werden (d. h. allgemein 20–40 mg/Kapsel), sollte die Größe der inerten Kerne 850 μm, höchstens 1000 μm, nicht übersteigen, so dass Gelatine-Kapseln relativ kleiner Dimensionen verwendet werden können, was dazu beiträgt, dass der Patient bei der zu befolgenden Therapie bleibt. Die inerten Kerne können im Handel erhalten werden und stellen kein Ziel der vorliegenden Erfindung dar.
II. Aktive Schicht
Die aktive Schicht wird auf den inerten Kern aufgebracht, und sie enthält wenigstens ein mikronisiertes Benzimidazol (d. h. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Leminoprazol oder Pariprazol) oder seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, sowie Träger, die ebenfalls pharmazeutisch annehmbar sind, beispielsweise oberflächenaktive Mittel (Tenside) wie beispielsweise Natriumtrilaurylphosphat, Natriumdodecylsulfat, Natriumtridecylethoxylat, Natriummyristylsulfat oder vorzugsweise Fettsäuren von Sorbitanestern wie beispielsweise Glycerol-Polyethylenglycol-Oxystearat (Cremophor^® der Firma BASF Corporation), was das Benetzungsvermögen der Benzimidazol-Verbindungen erhöht; Bindemittel polymerer Natur wie beispielsweise Hydroxymethylpropylcellulose (Phar macoat^® von der Firma Shinetsu; Methocel^® von der Firma Colorcon), Hydroxypropylcellulose (Klucel^® der Firma Hercules), Hydroxymethylcellulose, Hdroxyethylcellulose (Natrosol^® der Firma Hercules oder Cellosize^® der Firma Union Carbide Corporation), Methylcellulose (Methocel^® A der Firma Colorcon), Ethylcellulose (Aquacoat^® der Firma FMC oder Surealease^® der Firma Colorcon), Polyvinylpyrrolidon (Povidone^® der Firma GAF Corp., Kollidon^® der Firma BASF), Polyethylenglycole usw. Die Mischung, aus der die Schicht besteht, enthält auch Natriumtetraborat zur Verbesserung der Löslichkeit und Stabilität der Benzimidazole. Damit sich die Dosierungsform schnell löst, werden desintegrierende Mittel zugesetzt, wie beispielsweise Natrium-Stärke-Glycolat (Explotab^® der Firma Mendell, Primogel^® der Firma Generichem) vorgelatinisierte Stärke (Stärke 1500), mikrokristalline Cellulose (Avicel der Firma FMC), Natrium- oder Calcium-Carboxymethylcellulose oder Natriumalginat. Gleitmittel wie beispielsweise Magnesium- oder Calciumstearat oder vorzugsweise Talkum sollten zugesetzt werden, um die Reibung zwischen den Teilchen zu senken. Die die Mischung der Bestandteile enthaltende Suspension wird ausnahmslos in Wasser hergestellt. Für die passende Herstellung und Aufbringung der Suspension ist die Einarbeitung von Anti-Schäumungsmitteln wie beispielsweise Simethicone^® ratsam, vorzugsweise in einer Form, die leicht in Wasser dispergierbar ist (in Form einer Emulsion, die nicht weniger als 85% Polydimethylsiloxan enthält).
Wenn sie in den passenden Mengenanteilen verwendet werden, werden die vorstehend erwähnten Substanzen mit dem aktiven Wirkstoff in einer wässrigen Lösung gemischt, werden auf die inerten Kerne unter geeigneten Bedingungen atomisiert und wird so eine einheitliche Schicht einer Dicke von zwischen 150 und 250 μm produziert.
III. Isolierende Schicht
Eine isolierende Schicht wird auf die aktive Schicht aufgebracht, um die das/die Benzimidazol(e) enthaltende Schicht von der enterischen Überzugsschicht zu trennen. Tatsächlich weisen gastroresistente Polymere allgemein freie Carboxyl-Gruppen mit sauren charakteristischen Eigenschaften auf, was bedeutet, dass dann, wenn diese in direkten Kontakt mit den Benzimidazolen kommen, diese deren Abbau hervorrufen würden. Aus diesem Grund sollte eine Isolationsschicht zwischen der aktiven Schicht und der enterischen Überzugsschicht eingebaut sein.
Die Isolationsschicht enthält Bindemittel polymerer Natur, die aufgrund der Verdampfung des Lösungsmittels (d. h. entmineralisiertes Wasser) eine Schutzschicht bilden. Die Bindemittel der Isolationsschicht sollten gewählt werden unter Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat^® der Firma Shinetsu; Methocel^® der Firma Colorcon), Hydroxypropylcellulose (Klucel^® der Firma Hercules), Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose (Natrosol^® der Firma Hercules oder Cellosize^® der Firme Union Carbide Corporation), Methylcellulose (Methocel^® A der Firma Colorcon), Ethylcellulose (Aquacoat^® der Firma FMC oder Surealease^® der Firma Colorcon), Polyvinylpyrrolidon (Povidone^® der Firma GAF Corp., Kollidon^® der Firma BASF), Polyethylenglycolen usw.. Die erhaltene Dispersion mit passender Viskosität wird auf die Granulat-Teilchen aufgebracht, die bereits die Schicht mit dem aktiven Wirkstoff enthalten. Die Dicke dieser Schicht ist nicht geringer als 15 μm. Experimentell wurde sichergestellt, dass dann, wenn diese Schicht nicht dick genug ist, um in ausreichender Weise die Schicht zu schützen, die den/die aktiven Wirkstoff(e) vor einem Kontakt mit der enterischen Überzugsschicht schützt, das Produkt schnell abgebaut wird und dunkel wird, und die Gastroresistenz-Werte des End-Produkts erreichen dann schnell Werte unter 85%. Es wurde gefunden, dass damit die Natur und die Dicke dieser Zwischenschicht entscheidend für die Stabilität des End-Produkts sind. Die Zusammensetzung dieser Schicht mit streng polymerer Natur – bei der Maßgabe, dass sie von passender Dicke ist – verhindert die Einarbeitung von Alkalimetall-Salzen und Erdalkalimetall-Salzen in die Zwischenschicht, um die Stabilität des Produkts sicherzustellen.
IV. Gastroresistente (oder enterische) Überzugsschicht
In der pharmazeutischen Dosierungsform wird die enterische Überzugsschicht auf die isolierende Schicht aufgebracht, und sie enthält anionische Copolymere von Methacrylsäure und Ethylacrylat (Eudragit^® L30D, Eudragit^® L30D-55, Eudragit^® L100-55 der Firma Rohm & Hass) oder Latex von Celluloseacetophthalat (CAP), wie beispielsweise Aquateric^® der Firma FMC, pharmazeutisch annehmbare Weichmacher wie beispielsweise Triethylcitrat (Citroflex^®-2), Tributylcitrat (Citroflex^®-4), Acetyltributylcitrat (Citroflex^®-A4), Dibutylsebacat (DBS), Diethylphthalat (DEP), acetyliertes Monoglycerid (Myvacet^® 9-40), Polyethylenglycole oder 1,2-Propylenglycol und möglicherweise ein Gleitmittel wie beispielsweise Talkum oder kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil^® 200 der Firma Degussa) und ein Anti-Schäumungsmittel mit Silicon-Natur. Die Mengen an Polymer und Weichmachern müssen streng ausgewählt werden, um die beabsichtigte Gastroresistenz zu garantieren.
Der gastroresistente Film überzieht jedes Körnchen vollständig und macht die Dosierungsform unlöslich in sauren Medien, jedoch schnell desintegrierbar bei neutralen und alkalischen pH-Werten, wie im Fall der Fluide, die in dem proximalen Abschnitt des Dünndarms zugegen sind, in dem das Lösen und die Absorption des/der Benzimidazol(e) stattfindet. Die Dicke dieser Schicht sollte nicht geringer sein als 30 μm, um einen wirksamen Schutz zu garantieren.
Das Endprodukt wird in Räumen mit gesteuerter Feuchtigkeit und Temperatur gesiebt und in Hart-Gelatine-Kapseln gegeben.
Die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sind mehrfach-einheitliche Formulierungen in Form von Pellets, die charakterisiert sind durch (a) einen kugelförmigen (sphärischen) inerten Kern, der mit drei konzentrischen Schichten beschichtet ist, was zu einem Produkt mit sphärischer Symmetrie führt; (b) eine erste Schicht einer Dicke von 150–250 μm, die auf den inerten Kern aufgebracht ist und wenigstens ein Benzimidazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, gemischt mit inerten Substanzen, die ebenfalls pharmazeutisch annehmbar sind; (c) eine zweite Schicht (Zwischenschicht) mit strikt polymerer Natur und einer minimalen Dicke von 15 μm und (d) einer dritten Schicht (Außenschicht), die aus einem gastroresistenten oder enterischen Polymer besteht und eine Mindest-Dicke von 30 μm aufweist. Darüber hinaus sind die Formulierungen gekennzeichnet durch die vollständige Abwesenheit von Resten organischer Lösungsmittel und der mit diesen verbundenen Verunreinigungen, einer charakteristischen Eigenschaft, die – neben anderen – diese von den anderen Formulierungen auf dem Markt unterscheidet.
Nachfolgend sind einige Beispiele von Formulierungen angegeben, die während des Optimierungsprozesses erhalten wurden, bis die Endformulierungen produziert wurden.
Die in den Beispielen 1 bis 10 angegebenen Formulierungen wurden erhalten aus inerten Kernen, die schrittweise mit drei Schichten überzogen wurden, jede mit der in Tabelle I angegebenen Zusammensetzung.
Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung liegen in Form von Pellets vor, mit denen Hart-Gelatine-Kapseln gefüllt werden. Die Herstellung der Pellets wird wie folgt durchgeführt: Für die Herstellung der die aktive(n) Substanz(en) enthaltende Schicht (erste Schicht oder aktive Schicht) wurde eine Portion entmineralisierten Wassers auf 85–90°C erhitzt, und dann wurde Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) darin dispergiert. In einer anderen Portion demineralisierten Wassers wurden Glycerolpolypropylenglycoloxystearat, Natriumtetraborat, die Simethicone-Emulsion, Natriumstärkeglycolat und zum Schluss Benzimidazol(e) dispergiert. Sobald die Suspension einheitlich wurde, wurde sie mit der HPMC-Dispersion nach Kühlen auf etwa 35°C gemischt. Diese letztgenannte Suspension wurde durch Schütteln homogenisiert und auf die inerten Kerne aufgebracht (710 bis 850 μm oder 850 bis 1000 μm). Nach der Aufbringung der Suspension wurden die Pellets getrocknet, so dass ihre Temperatur 50°C nicht überstieg.
Für die Herstellung der isolierenden Schicht (zweite Schicht oder Zwischenschicht) wurde entmineralisiertes Wasser auf 85 bis 90°C erhitzt. Nachdem diese Temperatur erreicht worden war, wurde HPMC zugesetzt und durch Schütteln homogenisiert, bis der Zustand einer vollständigen Dispersion erreicht worden war. Die Dispersion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf das Produkt aufgebracht, das bereits die Benzimidazol-Schicht enthielt. Dieser Schritt ist besonders empfindlich, da garantiert werden muss, dass die Fluidisierung des Betts das homogene Beschichten aller Pellets sicherstellt, und zwar mit einem Film einer regelmäßigen Dicke (die nicht geringer sein sollte als 15 μm).
Die gastroresistente oder enterische Überzugsschicht (dritte Schicht oder Außenschicht) wurde hergestellt durch Mischen des entmineralisierten Wassers mit der Simethicone-Emulsion, gefolgt vom Zusatz von Triethylcitrat und zum Schluss des Copolymers von Methacrylsäure. Die Dispersion wurde dann einige Minuten homogenisiert und auf die Pellets aufgebracht, die bereits mit der Zwischenschicht überzogen waren.
Alle Stufen der Herstellung der Dosierungsformen fanden in einer Fließbett-Anlage mit einer inneren Abtrenn-Vorrichtung (Wurster) unter speziellen Bedingungen statt.
Was die Endprodukte angeht, wurden die Menge an aktivem Wirkstoff (mg Omeprazol/g Pellets) sowie die Gastroresistenz (%) und Lösungsparameter der Formulierungen bestimmt. Die für die vorliegende Erfindung etablierte Aufgabenstellung war der Erhalt von Dosisformen mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften: Menge an aktivem Wirkstoff ≥ 85 mg/g Pellets; Gastroresistenz ≥ 95%; und Lösung ≥ 85%; dies alles, um die folgenden Spezifikationsgrenzen einzustellen (die während der Brauchbarkeits-Periode des Produkts erhalten bleiben sollten): Menge an aktivem Wirkstoff ≥ 80,75 mg/g Pellets; Gastroresistenz ≥ 85%; Lösung ≥ 75%.
Die Analyse der Ergebnisse, die in den Tests erhalten wurden, die mit den verschiedenen Dosisformen in den in Tabelle I präsentierten Beispielen durchgeführt wurden, führten zu den folgenden Schlussfolgerungen:

(a) Die in Beispiel 1 veranschaulichte Dosisform zeigte keine genügende Gastroresistenz.
(b) Die in Beispiel 2 veranschaulichte Dosisform ist ähnlich der von Beispiel 1, doch wurde die Menge an enterischem Polymer erhöht (dritte Schicht). Diese Änderung war nicht ausreichend, um signifikant die Gastroresistenz der Dosierungsform zu verbessern.
(c) Beispiele 3 und 4 veranschaulichten Dosisformen, in denen entscheidend die Menge des gastroresistenten Polymers erhöht wurde, jedoch erreichte ihre Gastroresistenz nicht die beabsichtigten Werte.
(d) Beispiel 5 veranschaulicht eine Formulierung, in der die Menge an enterischem Polymer verdoppelt wurde. Gleichzeitig wurde die Dicke der Zwischenschicht geringfügig erhöht. Unter Anwendung dieser Strategie war es möglich, Pellets mit der beabsichtigten Gastroresistenz zu erhalten. Jedoch scheint die Dicke der gastroresistenten Schicht einen negativen Einfluss auf das Lösen der Formulierung zu haben.
(e) Beispiel 6 veranschaulicht eine Formulierung, in der die Menge an Hydroxypropylmethylcellulose, die in der zweiten Schicht verwendet wurde, verdoppelt wurde und die Menge an verwendetem gastroresistentem Polymer dieselbe war wie in Beispiel 2. Unter diesen Bedingungen wurden ein Gastroresistenz-Wert von 96,2% und ein Lösungs-Wert von 93,3% erhalten.
(f) Beispiel 7 veranschaulicht eine Dosierungsform, in der untersucht wurde, ob es das Beibehalten der Dicke der zweiten Schicht möglich macht, weiter die Menge an aufzubringendem gastroresistentem Polymer zu reduzieren. Die in den Gastroresistenz- und Lösungs-Tests erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass es nicht ratsam ist, die Menge an gastroresistentem Polymer unter die Werte zu reduzieren, die in den Beispielen 2 und 6 angewendet wurden.
(g) Beispiele 8, 9 und 10 veranschaulichen Dosierungsformen, in denen ein Versuch unternommen wurde, die Ausbeute der Aufbringung der ersten Schicht zu verbessern, ohne das Lösen der Dosisformen zu beinträchtigen. In Beispiel 8 wurde Natriumdodecylsulfat durch Glycerolpolyethylenglycoloxystearat ersetzt, die Verwendung von Lactose wurde ausgeschlossen, und die prozentuale Menge von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wurde deutlich erhöht. In Beispiel 9 wurde die Menge an Natriumtetraborat so korrigiert, dass sich der pH-Wert auf etwa 9 einstellte, und eine gewisse Menge Talkum wurde auch eingeschlossen. Beispiel 10 ist ähnlich Beispiel 9, mit der Ausnahme, dass Talkum nicht als Gleitmittel eingeschlossen wurde.
(h) Die mit den in den Beispielen 8, 9, und 10 veranschaulichten Dosierungsformen erhaltenen Ergebnisse legen nahe, dass die Änderungen, die hinsichtlich der Zusammensetzung der ersten Schicht durchgeführt wurden, es möglich machten, die Ausbeute des industriellen Prozesses für die Aufbringung der ersten Schicht um etwa 5% zu erhöhen, ohne das Lösen der Dosierungsformen zu beeinträchtigen.

Wie beobachtet werden kann, sind die Beispiele 1 bis 5 und 7 außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Die oben präsentierten Beispiele zeigten, dass es bei Verwendung nur wässriger Lösungsmittel möglich ist, Formulierungen zu erhalten, die Omeprazol enthalten und die den Lösungs- und Gastroresistenz-Kriterien gehorchen, die für diese Typen von Dosisformen erforderlich sind. Die Beispiele 1 bis 5 und 7 beschreiben Dosisformen, die aus technologischer Sicht durchführbar sind, die jedoch nicht den anderen Kriterien gehorchen, die für diesen Typ von Dosierungsform erforderlich ist, wie er zu entwickeln beabsichtigt war. Beispiele 6 und 8 bis 10 beschreiben Dosierungsformen, die den etablierten Kriterien gehorchen (d. h. GR ≥ 95% und Lösung ≥ 85%, nach der Herstellung). Jedoch sind die in den Beispielen 5 bis 7 veranschaulichten Dosierungsformen wirtschaftlich nicht sehr vorteilhaft, da die Ausbeute für die Aufbringung der ersten Schicht, also derjenigen, die Omeprazol enthält, noch relativ niedrig war, d. h. etwa 90%, wenn man den hohen Preis dieses aktiven Wirkstoffs in Betracht zieht. Beispiele 8 bis 10 stellen Schritte zum Optimieren der Dosisformen zum Verbessern der Ausbeute des industriellen Prozesses dar, und zwar als ein Weg, ihn wirtschaftlich vorteilhafter zu machen und die beabsichtigten charakteristischen Eigenschaften der Freisetzung und Stabilität beizubehalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von anderen, Omeprazol enthaltenden mehrfach-einheitlichen Dosierungsformen größerer Potenz (d. h. 140 ± 10 mg Omeprazol/g Pellets) für eine Behandlung mit höheren Dosen (d. h. 40 mg/Kapsel), wofür auch Hart-Gelatine-Kapseln geringer Dimensionen für einen erhöhten Patienten-Komfort verwendet werden. Um dies zu erreichen, wurden inerte Kerne geringerer Dimensionen verwendet (600 bis 710 μm). Zwei Beispiele dieser Formulierungen werden wie folgt präsentiert:
Tabelle II Qualitative und quantitative Zusammensetzung von Dosierungsformen, die Omeprazol enthalten (140 ± 10 mg Omeprazol/g Pellets), gemäß der Erfindung
Die Herstellung der Suspensionen und Dispersionen für die Herstellung des Produktes wurde in derselben Weise durchgeführt, wie dies vorher beschrieben wurde.
In dem Fall dieser Omeprazol-Dosierungsformen mit höherer Potenz war es deswegen, weil die inerten Kerne geringere Dimensionen haben, nötig, die Menge an Hydroxypropylmethylcellulose, die in die Zwischenschicht einzuarbeiten war, um eine adäquate Isolierung sicherzustellen (d. h. eine Dicke größer als 15 μm) einzustellen. Es ist auch nötig, die Menge an enterischem Polymer-Überzug zum Einschluss in die Formulierung zu studieren, um eine Schicht mit einer Dicke größer als 30 μm zu erhalten.
Genau wie es möglich war, stabile Dosierungsformen für Omeprazol (wie weiter unten gezeigt) herzustellen, sucht die vorliegende Erfindung auch, mehrfach-einheitliche Dosisformen zu beschreiben, die Lansoprazol enthalten. Einige Beispiele werden nachfolgend angegeben.
Die Herstellung der Suspensionen und Dispersionen wurde nach der vorstehend beschriebenen Methodik durchgeführt.
Alle Formulierungen, die in den Beispielen veranschaulicht sind, präsentieren Test-Parameter, Gastroresistenz-Parameter und Lösungs-Parameter, die mit den Erfordernissen in Übereinstimmung stehen. In Übereinstimmung mit diesen Beispielen hergestellten Produkte wurden Langzeit-Stabilitäts-Tests unterworfen, deren Ergebnisse nachfolgend angegeben werden.
Tabelle III Qualitative und quantitative Zusammensetzung von Dosisformen, die Lansoprazol (90 ± 10 mg Lansoprazol/g Pellets) gemäß der Erfindung enthalten
Die vorliegende Erfindung ist auch anwendbar auf die aktive Komponente Pantoprazol, mit der mehrfach-einheitliche Dosierungsformen auch in ähnlicher Weise wie bei den jenigen entwickelt wurden, die für die anderen substituierten Benzimidazole (Omeprazol und Lansoprazol) erhalten wurden. Ein Beispiel dieser Anwendung wird nachfolgend angegeben.
Tabelle IV Qualitative und quantitative Zusammensetzung von Dosisformen, die Pantoprazol (90 ± 10 mg Pantoprazol/g Pellets) gemäß der Erfindung enthalten
Die vorliegende Erfindung kann ihre Anwendung auf andere substituierte Benzimidazole mit therapeutischem Interesse ausdehnen, beispielsweise Leminoprazol und/oder Pariprazol. Sie ist auch anwendbar auf substituierte Benzimidazol-Salze, Benzimidazol-Assoziierungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Mit den optimierten Dosisformen – fertigen Dosisformen – wird nachfolgend gezeigt, dass die erhaltenen Produkte sowie die Produkte, die den analytischen Spezifikationen gehorchen, wenn sie unmittelbar nach der Herstellung analysiert wurden, ihre Stabilität während eines Zeitraums beibehalten, der passend für den Verkauf auf dem pharmazeutischen Markt für therapeutische Zwecke ist.
Kontrolle des Fertigprodukts
Analysierte Parameter:

– Test
– Gastroresistenz
– Lösung
– Gesamtmenge an Verunreinigungen

Die oben genannten Parameter wurden bestimmt durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) mit einer RP-8-Säule einer Dimension von 150 mm × 46 mm, die mit Teilchen von 5 μm gefüllt war, und spektrophotometrischen Nachweis bei λ = 280 nm. Um die Gesamtmenge an Verunreinigungen zu bestimmen, wurde eine RP-8-Säule mit den Dimensionen 250 mm × 46 mm verwendet.
Die Gastroresistenz-Tests wurden durchgeführt, indem man die Dosierungsformen für 2 Stunden der Einwirkung eines sauren Inkubationsmediums eines pH-Wertes ~1,2 bei 37°C ± 0,5°C aussetzte, und zwar unter konstantem Mischen bei 100 Upm ± 4 Upm unter Verwendung der Lösungs-Anlage, wie sie von USP beschrieben wurde.
Die Lösungs-Tests wurden durchgeführt, indem man die Dosisformen 2 Stunden lang der Einwirkung eines sauren Inkubationsmediums eines pH-Wertes ~1,2 bei 37°C ± 0,5°C aussetzte, und zwar unter konstantem Mischen bei 100 Upm ± 4 Upm, gefolgt von der Zugabe eines Lösungs-Inkubationsmediums, wobei man dieselben Bedingungen für 30 min aufrecht erhielt, und zwar unter Verwendung der Lösungs-Anlage, wie sie von USP beschrieben wurde.
Stabilitäts-Tests
Um die Stabilität der pharmazeutischen Dosisformen zu testen, wurden Stabilitäts-Tests an Chargen von Kapseln durchgeführt, die die Pellets enthielten, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden waren. Die Pellets wurden im Innern von Hart-Gelatine-Kapseln angeordnet, die in Blistern aus Polyamid/Aluminium/PVC gelagert wurden, die mit Aluminium-Folie einer Dicke von 25 μm versiegelt war. Diese Blister wurden bei Raumtemperatur (Realzeit) gehalten und wurden auch in einem Inkubator bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit gehalten, und bestimmte Parameter wurden periodisch bestimmt, wie z. B. Probengehalt, Gastroresistenz, Lösung und Gesamtmenge an Verunreinigungen. Die für eine Charge von Omeprazol-Pellets und für eine Charge von Lansoprazol-Pellets erhaltenen Ergebnisse werden nachfolgend präsentiert.
Tabelle V BATCH MED 59 – OMEPRAZOL PELLETS Durchgeführte Tests mit Produkten die bei 40°C/75% relativer Feuchtigkeit gehalten wurden
Anmerkungen:

A

– weiße Perlen
* Die Weltgesundheitsorganisation geht davon aus, dass beschleunigte Stabilitäts-Untersuchungen, bei denen die Inkubations-Bedingungen einer Temperatur von 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit für 3 Monate in moderaten und subtropischen Klimazonen und für 6 Monate in heißen Klimazonen für Produkte, die für den globalen Markt vorgesehen sind, ein guter Indikator der Stabilität einer pharmazeutischen Dosis-Form sind (WHO/PHARM/94.565).

Tabelle VI BATCH MED 59 – OMEPRAZOL PELLETS Durchgeführte Tests mit Produkten die bei Raumtemperatur (Realzeit) gehalten wurden

A

– weiße Perlen

Tabelle VII BATCH LAN1 LANSOPRAZOL PELLETS Durchgeführte Tests mit Produkten die bei 40°C/75% relativer Feuchtigkeit gehalten wurden

Tabelle VIII BATCH LAN1 – LANSOPRAZOL PELLETS Durchgeführte Tests mit Produkten die bei Raumtemperatur (Realzeit) gehalten wurden
Diskussion
Die oben präsentierten Beispiele zeigen, dass die Dosis-Formen der vorliegenden Erfindung eine gute Stabilität während einer langen Zeitdauer der Lagerung (d. h. wenigstens 3 Jahre) zeigen und Gastroresistenz-Parameter präsentieren, die geeignet für die Länge der Zeit sind, in denen das Produkt im Magen bleibt, und schnell aufgelöst wird, sobald es den proximalen Abschnitt des Dünndarms erreicht. Aus diesen Gründen sollten die Formulierungen die folgenden charakteristischen Eigenschaften zeigen:

1) Einen inerten Kern kugelförmiger (sphärischer) Symmetrie, der aus pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern besteht, der als Träger dient, auf dem die restlichen Elemente der Formulierung abgeschieden werden.
2) Eine Schicht, die wenigstens ein Benzimidazol (d. h. Omeprazol, Lansoprazol oder Pantoprazol oder andere substituierte Benzimidazole von therpeutischem Interesse) oder ihre verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält, gemischt in einem ge eigneten Mengenanteil mit pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern, deren Eigenschaften die Desaggregation der Formulierung und das Lösen des aktiven Wirkstoffs an der gewählten Stelle im Körper garantieren.
3) Eine Isolationsschicht strikt polymerer Natur, wasserlöslich, frei von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salzen, mit einer minimalen Dicke von 15 μm, die die aktive Schicht von der gastroresistenten oder enterischen Schicht trennt.
4) Eine enterische Überzugsschicht, die allgemein aus einem Acryl-Polymer, einer Mindest-Dicke von 30 μm besteht, möglicherweise in Gegenwart eines Weichmachers und/oder eines Anti-Schaum-Mittels, unlöslich bei dem pH-Wert im Magen und leicht desaggregierbar bei dem pH-Wert des proximalen Teils des Dünndarms.
5) Vollständige Abwesenheit von Resten von organischen Lösungsmitteln oder den mit diesen verbundenen Verunreinigungen, da die Formulierung ausschließlich unter Verwendung von entminieralisiertem Wasser produziert wird.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Dosis-Formen der vorliegenden Erfindung stabil in Bezug auf die Dosis sowie in Bezug auf die anderen getesteten Parameter (d. h. Gastroresistenz, Lösung und Verunreinigungen) sind. Das Verfahren, das zur Herstellung der Produkte verwendet wird, ist wirtschaftlich vorteilhafter als die anderen Erfindungen, die zum derzeitigen Stand der Technik gehören, und es zeigt auch Neuheit, was seine Anwendungen angeht. Das eingesetzte technologische Verfahren ist unvergleichlich sicherer, als diejenigen, die bereits beschrieben wurden, da es nicht die Verwendung organischer Lösungsmittel erfordert, mit einem Toxizitätsrisiko für die Bediener oder mit einem Explosionsrisiko. Darüber hinaus ist die pharmazeutische Dosis-Form selbst sicherer, da es keine Reste von organischen Lösungsmitteln oder Verunreinigungen, die mit diesen inhärent in den Endprodukten sind, gibt, was ein Vorteil dieser Produkte in Bezug auf andere im Hinblick auf die öffentliche Gesundheit ist.
Darüber hinaus findet das gesamte Herstellungsverfahren in derselben Anlage statt, nämlich einer Fließbett-Anlage mit einer inneren Abtrennvorrichtung (Wurster), die Pellets von hoher Sphärizität und flacher Oberfläche produziert, die aus verschiedenen Schichten einheitlicher Dicke bestehen, im Gegensatz zu dem, was bei den Pellets passiert, die durch Extrusion/Sphäronisierung, durch Rotogranulation oder in herkömmlichen Beschichtungspfannen hergestellt werden.
Der pharmazeutische Fachmann kann immer Variationen der Pellet-Formulierungen der vorliegenden Erfindung vornehmen, beispielsweise anderer Polymere zur Sicherstellung von Gastroresistenz, wie beispielsweise von wässriger Dispersionen von Celluloseacetophthalat (CAP) oder die Verwendung anderer Weichmacher wie beispielsweise Tributylcitrat (Citroflex^®-4), Acetyltributylcitrat (Citroflex^®-4), Dibutylsebacat (DBS), Diethylphthalat (DEP), acetyliertem Monoglycerid (Myvacet^® 9-40) oder anderen aggregierenden Mitteln wie beispielsweise Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon usw., von anderen disaggregierenden Mitteln wie beispielsweise vorgelatinisierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Calcium- oder Natrium-Carboxymethylcellulose oder Natriumalginat, oder anderen oberflächenaktiven Mitteln (Tensiden) wie beispielsweise Natriumtrilaurylphosphat, Natriumtridecylethoxylat, Natriummyristylsulfat oder Sorbitanestern, ohne außerhalb des Geistes und Umfangs der vorliegenden Erfindung zu gehen. Die Erfindung kann auch auf Benzimidazol-Assoziiationen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon angewendet werden, wenn dies aus therapeutischer Sicht gerechtfertigt ist.
Schlussendlich sollte ausgeführt werden, dass die vorliegende Erfindung nicht Formulierungen einschließt, die durch klassischen Extrusions-/Sphäronisierungs-Techniken erhalten werden, wie sie aus dem Stand der Technik bereits bekannt sind, deren Produkte – in Bezug auf die qualitative und quantitative Zusammensetzung und auch strukturell – verschieden von denjenigen sind, die die vorliegende Erfindung zu schützen beabsichtigt.

Claims

Stabile Pellet-Präparate, die zum Füllen von Hartgelatinekapseln geeignet sind und substituierte(s) Benzimidazol(e) oder ihre Salze enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Wirkstoffmenge von 1–50 mg und einen inerten Kern enthalten, der von kugelförmiger Symmetrie ist, einen Durchmesser von 600–1000 μm hat, durch inerte Arzneistoffträger gebildet wird und wie folgt mit drei aufeinander folgenden konzentrischen Schichten beschichtet ist: (a) eine aktive Schicht mit einer Dicke von 150–250 μm, die mindestens ein substituiertes Benzimidazol und verschiedene pharmazeutisch akzeptable inerte Arzneistoffträger enthält, gemischt in Verhältnissen, die geeignet sind, eine schnelle Aufschließung der Formulierungen und Auflösung des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) im oberen Teil des Dünndarms zu erlauben; (b) eine isolierende Schicht von rein polymerer Natur, in Wasser löslich, frei von Alkali- und/oder Erdalkalimetallsalzen, mit einer Mindestdicke von 15 μm; (c) eine magensaftresistente oder enterische Schicht mit einer Mindestdicke von 30 μm; erhältlich durch ein Verfahren, in dem alle Stadien ihrer Herstellung in einer Wirbelschichttrockner-Anlage mit Wurster-Einsatz ohne Verwendung von organischen Lösungsmitteln in irgendeiner der Phasen des technischen Verfahrens stattfinden.
Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht, die den (die) Wirkstoff(e) enthält, die alkalische Verbindung Natriumtetraborat umfasst.
Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 1–2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht, die den (die) Wirkstoff(e) enthält, Tablettensprengmittel wie zum Beispiel Natriumstärkeglycolat, vorgelatinisierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose oder Natriumalginat, umfasst.
Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht, die den (die) Wirkstoff(e) enthält, das Tensid Glycerinpolyethylenglycoloxystearat umfasst.
Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 1–4, gekennzeichnet durch eine isolierende Schicht, die in Wasser löslich und frei von Alkali- und/oder Erdalkalimetallsalzen ist und ausschließlich Bindemittel polymerer Natur, ausgewählt aus Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglycolen, bei Fehlen jeder anderen Verbindung außer Restwasser, in einem Prozentsatz von 5–10 Gewichtsprozent (bezogen auf das Endgewicht des Produkts) enthält.
Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass die magensaftresistente oder enterische Schicht nur wässrige Polymere, wie zum Beispiel die anionischen Copolymere von Methacrylsäure und Ethylacrylat, oder Latex von Celluloseacetatphthalat enthält, die in einem Prozentsatz von 14–20 Gewichtsprozent bezogen auf das Endgewicht des Produkts vorliegen.
Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die magensaftresistente oder enterische Schicht einen oder mehrere Weichmacher, die vom pharmazeutischen Standpunkt her akzeptabel sind, wie zum Beispiel Triethylcitrat oder Polyethylenglycole, vermischt mit einem Antischaummittel in der Art von Silicon, enthält.