[go: up one dir, main page]

EA032559B1 - Бициклические аннелированные гетероарильные или арильные соединения и их применение в качестве ингибиторов irak4 - Google Patents

Бициклические аннелированные гетероарильные или арильные соединения и их применение в качестве ингибиторов irak4 Download PDF

Info

Publication number
EA032559B1
EA032559B1 EA201600622A EA201600622A EA032559B1 EA 032559 B1 EA032559 B1 EA 032559B1 EA 201600622 A EA201600622 A EA 201600622A EA 201600622 A EA201600622 A EA 201600622A EA 032559 B1 EA032559 B1 EA 032559B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methoxy
oxopyrrolidin
carboxamide
fluoro
compound
Prior art date
Application number
EA201600622A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600622A1 (ru
Inventor
Дэвид Рандолф Андерсон
Марк Эдвард Буннаге
Кевин Джозеф Каррэн
Кристоф Мартин Денхардт
Лори Крим Гаврин
Джоэл Адам Голдберг
Сеунгил Хан
Дэвид Хепуорт
Хорнг-Чих Хуанг
Артур Ли
Катерине Лин Ли
Франк Элдридж Ловеринг
Майкл Дэннис Лове
Джон Паул Матиас
Николаос Папаиоанну
Акшай Патни
Бетси Сьюзан Пирс
Эддин Сайях
Джозеф Уолтер Строхбач
Джон Дэвид Трзупек
Ричард Варгас
Сяолун Ванг
Стефен Уайне Райт
Кристоф Вольфганг Запф
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201600622A1 publication Critical patent/EA201600622A1/ru
Publication of EA032559B1 publication Critical patent/EA032559B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

В описании изобретения раскрыто соединение, имеющее структуру формулы IIIи его фармацевтически приемлемая соль, при этом значения X, X', Y, R, R, R, R, Rявляются такими же, как определено в описании и формуле изобретения. Кроме того, в описании раскрыты фармацевтические композиции, содержащие указанное соединение, способ лечения заболевания, опосредованного или иным образом связанного с ферментом IRAK, а также способ синтеза указанных соединений.

Description

Область изобретения
Изобретение касается соединений, полезных для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, связанных с киназами, ассоциированными с рецептором интерлейкина-1 (ШАК), и более конкретно соединений, которые модулируют функцию 1ВАК4.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы принадлежат к семейству ферментов, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков в протеинах, они широко классифицируются в тирозин и серин/треонин киназах. Неприемлемая активность, возникающая из-за нарушения регуляции некоторых киназ за счет различных механизмов, как полагают, лежит в основе причин многих заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, астму, респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, нарушения обмена веществ, а также неврологические и нейродегенеративные заболевания. Происходит поиск, как таковых, сильнодействующих и селективных ингибиторов в качестве потенциальных средств лечения различных заболеваний человека.
Существует значительный интерес относительно направленного взаимодействия врожденной иммунной системы при лечении аутоиммунных заболеваний и стерильного воспаления. Рецепторы врожденной иммунной системы обеспечивают первую линию защиты против бактериальных и вирусных атак. Данные рецепторы распознают бактериальные и вирусные продукты, а также провоспалительные цитокины, и тем самым инициируют сигнальный каскад, который в конечном счете приводит к повышенной регуляции воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡα, 1Ь6 и интерфероны. В последнее время стало очевидным, что самогенерируемые лиганды, такие как нуклеиновые кислоты и продукты воспаления, такие как протеины группы с высокой подвижностью В1 (НМСВ1) и конечные продукты усиленного гликозилирования (АСЕ), представляют собой лиганды То11-подобных рецепторов (ТШ.). которые являются ключевыми рецепторами врожденной иммунной системы (Ο'ΝοίΙΙ 2003, Каих1сг и др. 2007, Вагнер 2006). Это свидетельствует о роли ТЬВ в инициации и сохранении навсегда воспаления вследствие аутоиммунной реакции.
Киназа, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 4 (1КАК4), является повсеместно экспрессированной серин/треонинкиназой, которая участвует в регуляции врожденного иммунитета (8ιιζι.ι1<ί & 8айо 2006). 1ВАК4 отвечает за инициирование передачи сигналов от ТЬВ и членов семьи рецепторов 16-1/18. Киназа-неактивные активации и целенаправленные делеции 1ВАК4 на мышах, как сообщалось, вызывают снижение ТЬВ и 1Ь-1, индуцированных провоспалительных цитокинов (Ка\\адое е! а1., 2007; Εϊαοζο1< е! а1., 2008; К1ш е! а1., 2007). Мыши с 1ВАК4 киназа-мертвыми активациями, как также было показано, являются устойчивыми к индуцированному воспалению суставов при антигениндуцированном артрите (А1А) и в моделях сывороточного индуцированного передачей артрита (К/ΒχΝ) (Коζ^сζак-Но1Ь^о 2009). Аналогичным образом, также появляются люди с дефицитом в 1РАК4, что демонстрирует неспособность реагировать на вызов за счет То11 лигандов и 1Ь-1 (^πκιι^ζ & Вавбап 2006). Однако иммунодефицитный фенотип 1ВАК4-нулевых лиц является узко ограниченным, чтобы бросить вызов грампозитивным бактериям, но не грамотрицательным бактериям, вирусам и грибам. Данная грамположительная чувствительность также уменьшается с возрастом, что свидетельствует об избыточном или компенсирующем механизме врожденного иммунитета при отсутствии 1ВАК4 (Ьауше е! а1., 2007).
Эти данные указывают на то, что ингибиторы активности киназы 1ВАК4 должны иметь терапевтическое значение при лечении цитокинами обусловленных аутоиммунных заболеваний, в то же время с минимальными, иммуносупрессивными побочными эффектами. Дополнительные недавние исследования показали, что нацеливание 1ВАК4 могут быть полезны при других воспалительных патологиях, таких как атеросклероз и диффузионная крупно-В-клеточная лимфома (ВекЫег е! а1., 2008; Ν^ е! а1., 2011). Таким образом, ингибиторы активности 1ВАК4 киназы являются потенциальными лекарственными средствами для лечения широкого спектра заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, аутоиммунные реакции, воспаления, сердечно-сосудистые заболевания, рак и метаболические заболевания. См. следующие ссылки для получения дополнительной информации: Ν. 8ιιζι.ι1<ί апб Т. 8айо, Тгепбв ίη 1ттипо1оду, 2006, 27, 566. Т. Катадое, 8. 8а1о, А. 1ипд, М. Уашашок, К. Ма!вш, Н. Ка!о, 8. иета!ви, Ο. ТакеисЫ апб 8. Акта, 1оита1 оГ Ехрептеп!а1 Мебюше, 2007, 204, 1013. 1. Егас^ек Т. К1т, Н. Х1ао, 1. Уао, О. ^еп, Υ. Ь1, Т-Ь. Савапоуа, 1. Ргу)та апб X. Ь1, 1оигпа1 оГ Вю1одюа1 Сйет151гу, 2008, 283, 31697. Т.
К1т, К. 8!авсйке, К. Ви1ек, 1. Υао, К. Ре1егв, К.-Н. Ой, Υ. УапбепЬигд, Н. Х1ао, Р1ап, Т. НатШоп, В. М1п, С. 8еп, В. Сбтоиг апб X. Ь1, 1оигпа1 оГ Ехрептеп1а1 Мебюше, 2007, 204, 1025. М. Коζ^сζак-Но1Ь^о, А. Ьйбе^ооб-Еуапв, В. РоШпдег, 1. Коуалк, 1. Эа^воп, С. 2епке, С. Вигкйап, М. Ми11ег апб Н. Сгат, Аг!1ιπ!ίβ & Вкеитабвт, 2009, 60, 1661. М. Не^ηаηбеζ апб 1. Е. Вавбап, Сиггеп! А11егду апб Ав!йта Веройв, 2006, 6, 468. Е. Ьауше, В. 8отесй, 1. Υ. Йкапд, А. Рие1, X. Воввиу!, С. Ркагб, 1. Ь. Савапоуа апб С. М. Войтап, 1оита1 оГ А11егду апб С1таса1 1ттипо1оду, 2007, 120, 948. М. Векйег, К. 8!авсйке, Т. Ев1лбде, Р. ВиНегГогб, Ν. 1асквоп, Ό. СгГГогб-Мооге, Р. Еох^огИу, С. Ве1бу, Х.-б. Ниапд, М. Ка1Ы1е1всй, К. Нш, М.-8. Кио, В. Сбтоиг апб С. 1. У1айов, Β^осйеш^са1 апб Вюрйув1са1 Вевеагсй Соттишсабопв, 2008, 367, 642. О'^бк Ь. А. (2003). Ткегареибс 1агде1шд оГ То11-11ке гесер!огв Гог 1пДатта1огу апб шГесбоив б1веавев.
- 1 032559
Сигг Θρίη Р11агшасо1 3(4): 396. Капх1сг. Н е! а1. (2007), Тйегареибс 1агдебпд о£ ίηπαίο ίιηιηιιπίΐν \νί11ι !о1111ке гесерЮг адошйз апб ап1адошз15. №11иге МеФсше 13:552. Аадпег, Н. (2006), Епбодепоиз ТЬВ Ндапбз апб аи1о1штиш1у, Лбуапсез ш 1ттипо1 91: 159. Ыдо, V. N. е! а1. (2011), Опсодешса11у асбуе МуЭ88 ти1абопз 1п китап 1утркота, №11иге 470: 115.
Краткое описание сущности изобретения
Изобретение предусматривает соединения формулы III
ΙΙΪ где X и X', каждый независимо, представляют собой СВ8 или Ν; Υ независимо представляет собой N или СВ8; при условии, что по меньшей мере один из X, X' или Υ не представляет собой Ν;
В1 представляет собой С1-С6-алкил или С1-С6-циклоалкил, где указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен дейтерием, галогеном, ОН, циано, С1-С3-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, С1-С6алкокси или С1-С6-алкилтиолилом;
В3а и В3Ь, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С3-алкил;
В4, для каждого случая (один, два, три, четыре или пять), независимо и необязательно представляет собой галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил-ОВ5, -(СВ3аВ3Ь)п-(3-6-членный циклоалкил), -(СВ3аВ3Ь)п-(4-6членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), где указанные алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый необязательно и независимо, являются замещенными от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, ΟΝ, -0(0)(ΟΗ2ΧΟΝ или -С1-С6алкокси; -НВ11аВ11Ь; два В4, взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанные циклопропил, циклобутил или циклопентил являются необязательно замещенными от одного до трех Р, С1, ОН, метилом, этилом, пропилом, С1-С3-фторалкилом, С1-С3-дифторалкилом, С1-С3-трифторалкилом, С1-С3-гидроксиалкилом, метокси или этокси;
В5 представляет собой водород или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором;
В8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -ПВ11аВ11Ь, С1-С6-алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, или арил, где указанный алкил, или гетероарил, или арил является необязательно замещенным одним, двумя или тремя галогенами, -НВ11аВ11Ь, С1-С3-алкилом или оксо;
В8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано;
В10 представляет собой С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором или циано;
В11а и В11Ь, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен ОН;
п независимо представляет собой 0 или 1; и ! равно 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения, способы применения соединений, комбинированные терапии с использованием соединений и других терапевтических агентов и способы получения соединений. Изобретение также предусматривает промежуточные соединения, используемые при получении соединений по изобретению.
В частности, новые бициклические соединения формулы III ингибиторы киназного фермента по представленному изобретению играют терапевтическую роль в ингибировании !ВЛК4, полезную в области заболеваний и/или расстройств, которые включают, но не ограничиваются этим, рак, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и/или расстройства и/или состояния, связанные с воспалением и болью, пролиферативные заболевания, гематопоэтические расстройства, гематологические злокачественные заболевания, заболевания костей, заболевания почек, фиброзные заболевания и/или расстройства, метаболические расстройства, заболевания и/или расстройства мышц, заболевания дыхательных путей, легочные расстройства, генетические заболевания развития, неврологические и нейродегенеративные заболевания и/или расстройства, хронические воспалительные демиелинизирующие невропатии, сердечно-сосудистые, сосудистые или сердечные заболевания, офтальмологические/глазные заболевания, заживление ран,
- 2 032559 инфекционные и вирусные заболевания. Таким образом, ингибирование ΙΚΑΚ4 будет эффективным для нескольких терапевтических показаний в широком диапазоне неудовлетворенных потребностей.
Описание чертежей
Фиг. 1. Среднее изменение опухоли уха (мкм) от базовых измерений уха на 5-й день. Мыши, обработанные примером 296 (РО 2 раза в день ежесуточно х 5 дней) и Р40 ЛЬ (ΙΡ в день 1, 4) показали значительное уменьшение опухоли уха в последний день по сравнению с наполнителем (р значения и %).
Фиг. 2. Объем дельта лапы у крыс в модели с коллаген-индуцированным артритом, используя пример 26.
Детальное описание изобретения
Представленное изобретение может быть лучше понятным при ссылке на следующее детальное описание иллюстративных вариантов осуществления данного изобретения и примеров, включенных в них. Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными способами синтеза, которые, как правило, могут варьироваться. Кроме того, следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, для целей описания конкретных вариантов осуществления, не предназначена для того, чтобы быть ограничивающей.
Все патенты, патентные заявки и ссылки, упомянутые в этом документе, являются, таким образом, включенными в качестве ссылки во всей своей полноте.
Другие признаки и преимущества данного изобретения будут очевидными из данного описания и прилагаемой формулы изобретения, описывающей изобретение. Существует много возможностей данного изобретения, которые не обязательно полностью охватываются формулой изобретения. Следует понимать, однако, что все такие новые объекты являются частью данного изобретения.
Определения.
Если не указано иное в данном документе, научные и технические термины, используемые в связи с представленным изобретением, имеют значения, являющиеся общепринятыми в понимании квалифицированного специалиста в данной области. Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если четко в контексте не указанно иное.
Термин приблизительно касается относительного термина, который означает приближение плюс или минус 10% от его определенного номинального значения, в одном варианте осуществления до плюс или минус 5%, в другом варианте осуществления до плюс или минус 2%. Для области данного описания, данный уровень приближения является назначенным, если значение не указано конкретно о том, что необходимым является более жесткий диапазон.
Термин алкил касается линейного или разветвленного насыщенного углеводородного фрагмента, который состоит исключительно из атомов углерода и водорода. В одном варианте осуществления от одного до шести атомов углерода; и в другом варианте осуществления от одного до четырех атомов углерода; и в другом варианте осуществления от одного до трех атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изоамил, гексил и т.д. При необходимости, алкил может быть необязательно замещенным в каждом атоме углерода как определено в формуле изобретения. Типичные заместители включают, но не ограничиваются этим, фтор, хлор, ОН, циано, алкил (необязательно замещенный), циклоалкил и т.п.
В некоторых случаях, количество атомов углерода в углеводородном заместителе (т.е. алкил, циклоалкил и т.д.) указывается префиксом Сх-Су или Сх-У, где х является минимальным и у является максимальным количеством атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, С1-С6-алкил или С1-6алкил касается алкильного заместителя, который содержит от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстративный пример далее, С3-С6-циклоалкил или С3-6циклоалкил касается насыщенного циклоалкила, содержащего от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.
Если не указано иное, алкилен, сам по себе или как часть другого термина, касается насыщенного, разветвленного или линейного цепочечного, или циклического углеводородного дирадикала с установленным количеством атомов углерода, как правило 1-6 атомов углерода, и который имеет два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода с одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим, метилен (-СН2-), 1,2-этилен (-СН2СН2-), 2,2-диметилен, 1,3-пропилен (-СН2СН2СН2-), 2-метилпропилен, 1,4-бутилен (-СН2СН2СН2СН2-) и т.д.; необязательно замещенный, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил. Когда соединения по изобретению включают С2-6алкенильную группу, соединение может существовать как чистая Е (против часовой стрелки) форма, чистая Ζ (по часовой стрелке) форма, или любая их смесь.
Алкилиден или алкенил касается двухвалентной группы, образованной из алкана путем удаления двух атомов водорода с одного и того же атома углерода, свободные валентности которого являются частью двойной связи, необязательно замещенной, как описано в данном документе. Термин
- 3 032559 алкилиден также включает алены, в которых атом углерода имеет двойные связи с каждым из его двух смежных углеродных центров, такой как, например, пропадиен. При необходимости, алкенил может быть необязательно замещенным в каждом углероде, как определено в формуле изобретения, необязательно замещенным, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше в данном документе, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Алкинил касается алифатического углеводорода, который имеет, по меньшей мере, одну углеродуглерод тройную связь, включая группы с линейной цепью или разветвленной цепью, которые имеют, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь, необязательно замещенную, как описано в данном документе. Преимущественно, он является низший алкинилом, который имеет от 2 до 6 атомов углерода. Например, термин С2-6алкинил, как используется в данном документе, означает алкинильный радикал с линейной или разветвленной углеводородной цепью, как определено выше, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь. По необходимости, алкинил может быть необязательно замещенным в каждом атоме углерода, как определено в формуле изобретения. Типичные заместители включают, но не ограничиваются этим, необязательно замещенные, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше в данном документе, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Термин циклоалкил касается неароматического кольца, включающего от 3 до 10 атомов углерода, которое является полностью гидрогенизированным, состоящим из одно-, двух- или трициклических колец. Соответственно, циклоалкил может представлять собой одно кольцо, которое, как правило, включает от 3 до 7 кольцевых атомов. Примеры включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Альтернативно, 2 или 3 кольца могут быть аннелированными вместе, такие как бициклодеканил и декалинил. Термин циклоалкил также включает мостиковые бициклоалкильные системы, такие как, но не ограничивается этим, бицикло[2.2.1] гептан и бицикло[1.1.1]пентан. Циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной, как описано в данном документе, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Термин гетероциклоалкил означает одновалентеный насыщенный фрагмент, состоящий из от одного до трех колец, включающих один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из Ν, О или 8) и от трех до 10 атомов углерода. Гетероциклоалкил может быть необязательно замещенным, как определено в данном документе. Примеры гетероциклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются этим, необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфилинилсульфон, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.д. Гетероциклоалкилы могут быть необязательно замещенными, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено в данном документе, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Если не указано иное, термин гетероалкил, сам по себе или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, насыщенный, линейный или разветвленный цепной углеводородный радикал, состоящий из установленного количества атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизированным. Гетероатом(ы) О, Ν и 8 могут быть расположены в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом 8 может быть расположенным в любом положении гетероалкильной группы, включая положения, в которых алкильная группа является присоединенной к остатку молекулы. Вплоть до двух гетероатомов могут следовать друг за другом.
Если не указано иное, термин гетероалкилен сам по себе или как часть другого заместителя означает двухвалентную группу, полученную из гетероалкила (как определено выше). Для гетероалкиленовых групп, гетероатомы также могут занимать любой или оба из концов цепи.
Термин алкокси и алкилокси, которые могут использоваться взаимозаменяемо, касается фрагмента формулы -ОК, в которой К представляет собой линейную цепь насыщенного алкильного или разветвленную цепь насыщенного алкильного фрагмента, как определено в данном документе, является связанным через атом кислорода. Алкоксигруппа может быть необязательно замещенной, как определено в данном документе. Не ограничивающие примеры таких алкоксигрупп, включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и т.п.
Термин арил означает карбоциклическую ароматическую систему, которая включает одно или два кольца, в которой такие кольца могут быть аннелированными. Если кольца являются
- 4 032559 аннелированными, одно из колец должно быть полностью ненасыщенным, и аннелированное(ые) кольцо(а) может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Термин аннелированный означает, что второе кольцо присутствует (т.е. является присоединенным или образованным), по которому имеет два смежных атома в общем (т.е. совместном) пользовании с первым кольцом. Термин аннелированный является эквивалентным термину конденсированный. Арильная группа может быть необязательно замещенной, как определено в данном документе. Термин арил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил, бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-онил, 2,3-дигидро-1Н-инденил и 1,2,3,4-тетрагидронафталенил. Арилы могут быть необязательно замещенными, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Термин гетероарил касается ароматической кольцевой структуры, содержащей от 5 до 6 кольцевых атомов, где, по меньшей мере, один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. кислородом, азотом или серой), с остаточными кольцевымы атомами, которые являются независимо выбранными из группы, состоящий из углерода, кислорода, азота и серы. Примеры гетероарильных заместителей включают 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, и пиридазинил; и 5-членные кольцевые заместители, такие как триазолил, имилазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил. В группе, имеющей гетероарильные заместители, кольцевой атом гетероарильного заместителя, который является связанным с группой, может быть одним из гетероатомов, или он может быть кольцевым атомом углерода. Аналогичным образом, если гетероарильный заместитель является, в свою очередь, замещенным одной группой или заместителем, где группа или заместитель может быть связанным с одним из гетероатомов, или он может быть связанным с кольцевым атомом углерода. Термин гетероарил также включает пиридил Ν-оксиды, и группы, включающие пиридин Ν-оксидное кольцо.
Дополнительные примеры включают фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имилазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридин-2(1Н)-онил, пиридазин-2-(1Н)-онил, пиримидин-2(1Н)-онил, пиразин-2(1Н)-онил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразол[1,5-а]пиридинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридинил, 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразолил, 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразолил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазолил и 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолил. Гетероарил может быть необязательно замещенным, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено в данном документе, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Примеры однокольцового гетероарила и гетероциклоалкилов включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имилазолил, изоимилазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиаоксадиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, или 1,3,4оксадиазолил), пиранил (включая 1,2-пиранил или 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил, пиримидинил, пиперазинил, триазинил (включая 8триазинил, ак-триазинил и ν-триазинил), оксазинил (включая 2Н-1,2-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, или 2Н-1,4-оксазинил), изоксазинил (включая о-изоксазинил или п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (включая 2Н-1,2,4-оксадиазинил или 2Н-1,2,5-оксадиазинил) и морфолинил.
Термин гетероарил также включает аннелированные кольцевые системы, имеющие одно или два кольца, в которых такие кольца могут быть аннелированными, где аннелированными являются такими, как указано выше. Следует понимать, что если карбоциклический или гетероциклический фрагмент может быть связанным или, иным образом, присоединенным к определенному субстрату через различные кольцевые атомы без указания конкретной точки присоединения, то все возможные точки являются предназначенными для этого, или атом углерода или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин тиенил означает 2- или 3-тиенил, и подобно.
В некоторых случаях, количество атомов в циклическом заместителе, который включает один или более гетероатомов (т.е. гетероарил или гетероциклоалкил) указывается префиксом х-у-членный, где х является минимальным количеством и у является максимальным количеством атомов, которые образуют циклический фрагмент заместителя. Таким образом, например, 5-6-членный гетероарил касается гетероарила, который содержит от 5 до 6 атомов, включая один или более гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероарила. Гетероатомы для данного изобретения выбирают из азота, кислорода и серы.
- 5 032559
Соединения по представленному изобретению могут включать атомы основного азота (например, алкиламины или гетероциклы, такие как пиридин и т.д.), которые могут быть преобразованным в Νоксиды путем обработки окисляющим агентом (например, МСРВА и/или пероксидом водорода), получая другие соединения по данному изобретению. Таким образом, все соединения, включающие азот, которые могут преобразовываться в Ν-оксидные (Ν^Θ или -Ν+-Ο-) производные являются частью изобретения.
Квалифицированному специалисту в данной области техники должно быть понятно, что метаболиты могут образовываться как часть природного биохимического процесса разложения и удаления соединений. Например, некоторые соединения по изобретению, могут, естественно, образовывать Ν-оксид. Метаболиты, образованные как часть природного биохимического процесса, находятся в пределах объема данного изобретения.
Если заместители являются описанными, как который независимо имеет более чем одну переменную, каждый случай заместителя является выбранным независимо от другого из перечня доступных переменных. Каждый заместитель, таким образом, может быть одинаковым или различным от другого(их) заместителя(ей).
Пациент или субъект касается теплокровных животных, таких как, например, морские свинки, мыши, крысы, песчанки, коты, кролики, собаки, крупный рогатый скот, козы, овцы, лошади, обезьяны, шимпанзе и люди.
Термин фармацевтически приемлемый означает вещество или композицию, которые должны быть совместимыми, химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в препарате, и/или с млекопитающим, которого им лечат.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения по представленному изобретению, которое (ί) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ίί) ослабляет, улучшает или исключает один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (ίίί) предупреждает или задерживает возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном документе.
Термин лечение, как используется в данном документе, если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, подавление или предотвращение развития расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение, как используется в данном документе, если не указано иное, касается действия лечения, так как лечение является определенным непосредственно выше. Термин лечение также включает адъювантное и нео-адъювантное лечения субъекта. Для того чтобы избежать недоразумений, ссылки в данном документе на лечение включает ссылки на терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечения, и на введение лекарственного средства для применения в таком лечении.
Как используется в данном документе, термины формула III и формула 111а может в данном документе далее указываться как соединение(я) по изобретению, представленное изобретение, и в общем виде соединение формулы III. Соответственно, термин соединение формулы III включает соединения Ша. Такие термины, кроме того, как определено, включают все формы соединения формулы III, включая его гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы, таутомеры и метаболиты. Например, соединения по изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода является прочно связанными, комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, которая не зависит от влажности. Когда, однако, растворитель или вода является слабо связанными, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от условий влажности и сухости. В таких случаях, нестехиометрическое соотношение будет нормой.
Соединения по изобретению имеют асимметрические атомы карбона. Связи углерод-углерод соединений по изобретению могут быть изображены в данном документе, используя сплошную линию (-----), сплошную клиновидную линию (^^^в), или пунктирную клиновидную линию (..........II).
Применение сплошной линии, чтобы изобразить связи с асимметрическими атомами карбона, являются назначенными, чтобы показать, что все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) при таком атоме углерода являются включенными. Применение или сплошной, или пунктирной клиновидной линии, чтобы изобразить связи с асимметрическим атомом
- 6 032559 углерода, предназначено, чтобы показать, что только показанный стереоизомер предназначен для того, чтобы быть включенным. Возможно, что соединения формулы III могут содержать более, чем один асимметрический атом углерода. В данных соединениях, применение сплошной линии, чтобы изобразить связи с асимметрическими атомами углерода, является назначенным, чтобы показать, что все возможные стереоизомеры предназначены для того, чтобы быть включенными. Например, если не указано иное, предполагается, что соединения формулы III могут существовать как энантиомеры и диастереомеры, или как рацематы и их смеси. Применение сплошной линии, чтобы изобразить связи с одним или более асимметрическими атомами углерода в соединении формулы III, и применение сплошной, или пунктирной клиновидной линии, чтобы изобразить связи с другими асимметрическими атомами карбона в том же соединении, является назначенными, чтобы показать, что смесь диастереомеров присутствует.
Стереоизомеры формулы III включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как К и 8 энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, ротационные изомеры, конформационные изомеры, и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, которые демонстрируют более, чем один тип изомерии; и их смеси (например, рацематы и диастереомерные пары). Кроме того, включенными являются кислотные аддитивные или основные аддитивные соли, где противоион является оптически активным, например, Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемические, например, ПЬ-тартрат или ОЬаргинин.
Соединения по изобретению могут демонстрировать явление таутомерии. Например, соединение, представленное в примере 173, может существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму пирролидин-2-она, примере 173а, и форму 5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-пирроло, примере 173Ь. Все такие таутомерные формы являются включенными в пределы объема соединений формулы III и объема изобретения. Квалифицированный специалист в данной области должен оценить и распознать как много примеров, описанных в данном документе, могут демонстрировать таутомерию, и находятся в пределах объема соединений формулы III и Ша. Таутомеры существуют как смеси таутомерного набора в растворе. В твердой форме, как правило, один таутомер преобладает. Даже, несмотря на то, что может быть описанным один таутомер, представленное изобретение включает все таутомеры соединений по изобретению и их солей. Примеры таутомеров описаны в примерах 173а и 173Ь.
О но
ΗΝ ЮТ N
О'
О гЮТЮТ 0
Н/Ι ./ СМ н.л..·
О о
Пример 173а Пример 173Ь
Когда любой рацемат кристаллизируется, то возможными являются кристаллы двух различных типов. Первым типом является рацемическое соединение (настоящий рацемат), указанной выше, где полученной является одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярном количестве. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где полученными являются две формы кристалла в эквимолярном количестве, где каждая содержит один энантиомер.
Соединения по данному изобретению могут применяться в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения, соли соединения могут быть предпочтительными благодаря одной или более из физических свойств солей, таких как повышенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажности, или желательная растворимость в воде или масле. В некоторых случаях, соль соединения, кроме того, может применяться, как вспомогательная при выделении, очистке и/или разделении соединения.
Когда имеется в виду, что соль вводят пациенту (по сравнению, например, с тем, что применяют в контексте ίη νίΐτο), соль преимущественно является фармацевтически приемлемой. Термин фармацевтически приемлемая соль касается соли, полученной путем объединения соединения по изобретению с кислотой, чей анион, или основанием, чей катион, как правило, считают приемлемым для употребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли являются, в частности, полезными как продукты способов по представленному изобретению, из-за их большей растворимость в воде по отношению к исходному соединению. Для применения в медицине, соли соединений по данному изобретению представляют собой нетоксичные фармацевтически приемлемые соли. Соли, которые охватываются термином фармацевтически приемлемые соли касаются нетоксичных солей соединений по изобретению, которые, как правило, получают путем взаимодействия свободного основания с приемлемой органической или неорганической кислотой.
Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные кислотные соли соединений по представленному изобретению, когда возможно, включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как гидрохлоридная, гидробромидная, гидрофторидная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как
- 7 032559 уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифлуорметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифлуоруксусная кислоты. Приемлемые органические кислоты, как правило, включают, но не ограничиваются этим, алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот.
Конкретные примеры приемлемых солей органических кислот включают, но не ограничиваются этим, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуроновую кислоту, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, миндаль, эмбонатную (памоатную) кислоту, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, суфанилат, циклогексиламиносульфонат, βгидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.
Более того, когда соединения по изобретению несут кислотный фрагмент, подходящие их фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочного металла, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные приемлемыми органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. В другом варианте осуществления, основные соли являются образованными из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая алюминиевые, аргининовые, бензатиновые, холиновые, диэтиламиновые, диоламиновые, глициновые, лизиновые, меглюминовые, оламиновые, трометаминовые и цинковые соли.
Органические соли могут получать из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, такие как трометамин, диэтиламин, НИ-дибензилэтилендиамин. хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (Ν-метилглюкамин), и прокаин. Группы, содержащие основной нитроген, могут быть кватернизированными агентами, такими как низшие алкил(С1-С6)галогениды (например, метил, этил, пропил, и бутил хлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (т.е. диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил и фенетил бромиды), и могут быть называемые производные собственную другие.
В одном варианте осуществления гемисоли кислот и оснований, кроме того, образованы, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.
Кроме того, в пределах объема представленного изобретения являются так пролекарственные средства соединения по изобретению. Таким образом, некоторые соединения по изобретению, которые могут иметь незначительную или не иметь фармакологическую активность могут, когда вводятся в или на организм, преобразовываться в соединение по изобретению, которое имеет желаемую активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются как пролекарственные средства. Дополнительная информация относительно применения пролекарственных средств может быть найдена в Рто-бтидк ак Νονοί ЭсПусгу §у81еш8, Уо1. 14, ЛС8 8утро5шт 8спс5 (Т. ШдисЫ апб V. 81с11а) и ВюгсусШЫс Сатсга ίη Эгид Псыдп, Рсгдатоп Ргскк, 1987 (сб. Е. В. Косйс, Лтспсап Рйагтассибса1 Лккошабоп). Пролекарственные средства в соответствии с изобретением могут, например, получать путем замещения соответствующих функциональностей, присутствующих в соединениях по представленному изобретению с определенными фрагментами, известными квалифицированному специалисту в данной области как про-фрагменты как описано, например, в Осыдп о£ Ртобтидк Ьу Н. Випбдаагб (ЕНсуют, 1985).
Представленное изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые являются идентичными тем, которые являются представленными в формуле III, за исключением того факта, что один или более атомов является замещенным на атом, имеющий такой же атомный номер, но атомную массу или массовый номер отличный от атомной массы или массового номера, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включенными в соединения по представленному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 32Р, 358, 18Е и 36С1 соответственно. Соединения по представленному изобретению, их пролекарства, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые включают указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые изотопно-меченые соединения по представленному изобретению, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются приемлемыми в исследовании распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани (например, анализе). Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, являются, в частности, предпочтительными для данной цели с точки зрения легкости их получения и способными к детектированию. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как
- 8 032559 дейтерий, т.е. 2Н, может принести некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, повышенного ίη νίνο периода полу-вывода или снижение необходимой дозы, и отсюда может быть предпочтительной в некоторых ситуациях. Соединения по изобретению, как заявлено в формуле изобретения, могут конкретно определять замещение дейтерио или дейтерием. Отсутствие терминов дейтерий, дейтерио или дейтрино, все из которых используются как синонимы, в группе замещения, не означает, что дейтерий является исключенным.
Изотопно-меченые соединения формулы III по данному изобретению и их пролекарства, как правило, могут получать путем осуществления процедур, раскрытых в схемах и/или в примерах и получениях ниже, путем замещения неизотопно меченного реагента на легкодоступный изотопно меченный реагент.
Все патенты и публикации, определенные в данном документе, являются включенными в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте и для всех целей.
Соединения по изобретению
В одном варианте осуществления, как описано выше и более полно в данном документе, изобретение касается соединения формулы III
III где X и X', каждый независимо, представляют собой СВ8 или Ν; Υ независимо представляет собой N или СВ8; при условии, что по меньшей мере один из X, X' или Υ не представляет собой Ν;
К1 представляет собой С1-С6-алкил или С1-С6-циклоалкил, где указанный алкил или циклоалкил является необязательно замещенным дейтерием, галогеном, ОН, циано, С1-С3-алкилом, С3-С6циклоалкилом, С1-С6-алкокси или С1-С6-алкилтиолилом;
К3а и К31’, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С3-алкил;
К4 для каждого случая (один, два, три, четыре или пять) независимо и необязательно представляет собой галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил -ОК5, -(СК3аК3Ь)п-(3-6-членный циклоалкил) или -(СК3аК3Ь)п(4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), где указанные алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый необязательно и независимо, являются замещенными от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, ΟΝ, -^ΟχΟΗ^ΟΝ или -С1-С6алкокси; -ΝΚ11αΚ115; два К4, взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанные циклопропил, циклобутил или циклопентил являются необязательно замещенными от одного до трех Р, С1, ОН, метилом, этилом, пропилом, С1-С3-фторалкилом, С1-С3-дифторалкилом, С1-С3-трифторалкилом, С1-С3-гидроксиалкилом, метокси или этокси;
К5 представляет собой водород или С1-С6-алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором;
К8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -ΝΚ11αΚ115, С1-С6-алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, или арил, где указанный алкил, или гетероарил, или арил является необязательно замещенным одним, двумя или тремя галогенами, -ΝΕ.11^1/ С1-С3-алкилом или оксо;
К8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано;
К10 представляет собой С1-С6-алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором или циано;
К11а и К11Ь, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен ОН;
η независимо представляет собой 0 или 1;
I представляет собой 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
В одном аспекте касается соединений, в которых Υ представляет собой Ν; X и X' представляют собой СК8. В другом аспекте X и X' каждый является СК8, и Υ представляет собой СК8. В другом аспекте X и Υ представляют собой Ν и X' представляет собой СК8. В другом аспекте X представляет собой Ν, X' представляет собой СК8 и Υ представляет собой СК8'.
В другом аспекте К1 представляет собой С1-С3-алкил, где указанный алкил необязательно замещен от одного до трех дейтерием, Р, С1 или С1-С3-алкокси; и К3а и К3Ь, каждый независимо, представляют
- 9 032559 собой водород или метил. В другом аспекте В4 для каждого случая независимо представляет собой и необязательно Р; С1; ОН или С|-С3-алкил. необязательно замещенный от одного до пяти дейтерием, С1, Р, ОН, С1-С3-алкилом, или С1-С3-алкокси; или два В4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил необязательно замещен от одного до трех С1, Р, ОН, метилом, этилом, пропилом.
В еще другом аспект В1 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, где каждый из указанных В1 фрагментов необязательно замещен дейтерием, фтором или метокси; В4 независимо и необязательно является выбранным из фтора, ОН, метила, этила, винила, пропила, где указанный метил, этил или пропил является необязательно замещенным одним, двумя или тремя фторами, ОН или метокси; или два В4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил необязательно замещен от одного до трех С1, Р, ОН, метилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, этилом, С1-С3-гидроксиалкилом, метокси или этокси; и В8 независимо представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором.
В другом варианте осуществления изобретение касается соединения формулы 111а
111а где X и X', каждый независимо, представляют собой СВ8 или Ν; Υ независимо представляет собой N или СВ8; при условии, что по меньшей мере один из X, X' или Υ не является Ν;
В1 представляет собой С1-Сб-алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным дейтерием, галогеном, ОН, С1-С3-алкилом, С3-С6-циклоалкилом или С1-С6-алкокси;
В3а и В3Ь, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С3-алкил;
В4а и В4Ь, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, фтор, ОН, -ОВ5, метил, этил, винил, циклопропил или пропил, является необязательно замещенным от одного до пяти дейтерием, фтором, метокси или ОН;
В4с и В44 для каждого случая независимо и необязательно представляет собой галоген, ОН, дейтерий, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, -ОВ5, -(СВ3аВ3Ь)п-(3-6-членный циклоалкил), или -(СВ3аВ3Ь)п-(4-6членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8) где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил каждый является необязательно и независимо замещенным от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, циано или С1-С6-алкокси; Ν42; или В4с и В44, взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8 или 37-членный циклоалкил, где указанный гетероциклоалкил или циклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех фтором, С1-С3-алкилом или С1-С3-фторалкилом; или
В4а и В4с, взятые вместе с атомом углерода, к которым они являются присоединенными, образуют 47-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, или 3-7-членный циклоалкил, где указанный гетероциклоалкил или циклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех фтором, С1-С3-алкилом или С1-С3-фторалкилом;
В5 представляет собой водород или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором;
В8 представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен галогеном;
В8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано; и п независимо представляет собой 0 или 1;
или приемлемая соль указанного соединения.
В одном аспекте изобретение предусматривает В8 представляет собой водород, метил или фтор; В1 представляет собой метил, этил, изопропил или пропил, необязательно замещенный дейтерием; В4а представляет собой водород; метил, этил или пропил, необязательно замещенный дейтерием, фтором, метокси; В4Ь представляет собой водород или фтор; В4с представляет собой водород или ОН; В44 представляет собой водород, фтор, метокси или ОН; или метил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 фторами; или этил, необязательно замещенный 1, 2, или 3 фторами; или В4с и В44 или альтернативно В4а и В4с, взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют
- 10 032559 циклопропил, необязательно замещенный от одного до трех фторами, С1-С3-алкилом или С1-С3фторалкилом; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
В другом варианте осуществления изобретение касается соединений, описанных в табл. 1 или 3; или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера указанного соединения или указанной соли.
В другом варианте осуществления изобретение касается промежуточных соединений, описанных в табл. 2; или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера указанного соединения или указанной соли.
В другом варианте осуществления изобретение касается способа синтеза и получения промежуточных соединений, описанных в табл. 2, как подробно представлено на схемах и разделе получение, описанных в данном документе. В другом аспекте, изобретение касается способа синтеза и получения соединений в табл. 1 или 3, как подробно представлено на схемах и разделе получение, описанных в данном документе.
Показания относительно применения ΙΚΑΚ4
Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного или иным образом связанного с ферментом ΙΚΆΚ; где способ включает введение субъекту, которому это необходимо, эффективного количества соединения по изобретению.
Заболевание может представлять собой, но не ограничивается этим, одно из следующих классов: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, метаболические заболевания, инфекционные заболевания, заболевания на основе травмы или повреждений ткани, фиброзные заболевания, генетические заболевания, заболевания, обусловленные чрезмерной активностью 1Ь1 путей, сердечно-сосудистые заболевания, сосудистые заболевания, сердечные заболевания, неврологические заболевания, нейродегенеративные заболевания, респираторные заболевания, легочные заболевания, заболевания дыхательных путей, заболевания почек, кожные и/или дерматологические заболевания, заболевания печени, желудочно-кишечные заболевания, заболевания ротовой полости, боль и сенсорные заболевания, заболевания кроветворения, заболевания суставов, заболевания мышц, заболевания костей, и офтальмологические и/или глазные заболевания.
Конкретные аутоиммунные заболевания включают, но не ограничиваются ими: ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, системную красную волчанку (и, полученные в результате осложнения), синдром Шегрена, рассеянный склероз, астму, гломерулонефрит, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Бехчета, волчаночный нефрит, склеродермию, системную склеродермию, диабет типа 1 или ювенильный диабет, алопеции, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром антифосфолипидных антител, атрофический гастрит пернициозной анемии, аутоиммунную алопецию, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунную тромбоцитопению, буллезный пемфигоид, болезнь Шагаса, болезнь целиакия, хронический гепатит, синдром, дерматомиозит, эндометриоз, синдром Когана Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото (или тиреоидит Хашимото), гемолитической анемии, гнойный гидрадентит, идиопатическую тромбоцитопенийную пурпуру, интерстициальный цистит, мембранозную гломерулопатию, кольцевидную склеродермию, миастению, нарколепсии, пузырчатку, злокачественную анемию, узелковый периартериит, полимиозит, первичный билиарный цирроз печени, синдром Рейтера, шизофрению, симпатическую офтальмию, системный склероз, височный артериит, тиреоидит, васкулит, витилиго, вульводинию, гранулематоз Вегнера, ладонно-подошвенную кератодермию, системный начальный ювенильно идиопатический артрит (8ЛА), или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются этим, хронические обструктивные заболевания, гиперчувствительность дыхательных путей, муковисцидоз, острые респираторные заболевания дистресс-синдром, синусит, ринит, гингивит, атеросклероз, хронический простатит, гломерулонефрит, неспецифический язвенный колит, увеит, периодонта заболевания, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные болевые состояния включают, но не ограничиваются этим, воспалительную боль, хирургическую боль, висцеральную боль, зубную боль, предменструальную боль, центральную боль, боли из-за ожогов, мигрень или кластерные головные боли, повреждение нерва, интерстициальный цистит, боли при раке, вирусные, паразитарные или бактериальные инфекции, посттравматическую травму, боль, связанную с синдромом раздраженной толстой кишки, подагру, боли, связанные с любым из других указаний перечня в данном описании, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные респираторные заболевания, заболевания дыхательных путей и легких включают, но не ограничиваются этим, астму (которая может включать в себя хроническую, позднюю, бронхиальную, аллергическую, внутреннюю, внешнюю или пылевую), хронические обструктивные заболевания легких,
- 11 032559 идиопатический легочный фиброз, легочную артериальную гипертензию, кистозный фиброз, интерстициальное заболевание легких, острое повреждение легких, саркоидоз, аллергический ринит, хронический кашель, бронхит, рецидивирующие обструкции дыхательных путей, эмфизему или бронхоспазм, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖК) включают, но не ограничиваются этим, синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительные кишечные заболевания (ΙΒΌ), желчные колики и другие желчные расстройства, почечные колики, диарею доминирующими ΙΒ8, боль, связанную с ЖК растяжением, язвенный колит, заболевание Крона, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные аллергические заболевания включают, но не ограничиваются этим, анафилаксии, аллергический ринит, аллергический дерматит, аллергическую крапивницу, ангионевротический отек, аллергическую астму, аллергические реакции на: продукты питания, лекарства, укусы насекомых, пыльцу; или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные инфекционные заболевания включают, но не ограничиваются этим, сепсис, септический шок, вирусные заболевания, малярию, заболевание Лайма, глазные инфекции, конъюнктивит, заболевание Уиппла, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные состояния, вызванные травмой или повреждением тканей, включают, но не ограничиваются этим, повреждение почек клубочков, реперфузионное повреждение (например, близко к сердцу, почкам, легким), повреждения спинного мозга, рубцевание ткани, адгезии тканей, восстановление тканей, отторжение трансплантата (например, сердце, легкое, костный мозг, хрящ, роговица, почка, конечность, печень, мышцы, миобласты, поджелудочная железа, островок поджелудочной железы, кожа, нерв, тонкий кишечник, трахея), гиперчувствительность, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные фиброзные заболевания включают, но не ограничиваются этим, идиопатический легочный фиброз, фиброз печени, фиброз почек, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания, как считается, приводящие к чрезмерной активности 1Ь1 пути включают, но не ограничиваются этим, связанные с криопирином периодические синдромы, миозит, и признаки, раскрытые в следующей обзорной статье: С.А. ОтагсПо. А. 81топ и ί.\ν.Μ. уаи бет Меег, Ттеайид шЛаттайои Ьу Ыосктд 1п1ег1еик1п-1 ίη а Ьгоаб 5рес1гит о£ бАеазек, №11 Кеу Эгид Όίδεον, 2012, 11(8), 633652, 1и1р://бх.ботогд/1О.1О38/пгб38ОО и дополнительная информация, включенная в указанную статью, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные офтальмологические/глазные заболевания включают, но не ограничиваются этим, увеит, возрастную макулярную дегенерацию, диабетический макулярный отек, кератоконъюнктивит, увеит, связанный с заболеванием Бехчета, весенний конъюнктивит, кератит вызванный линзами увеит, герпетический кератит, конический кератит, эпителиальную роговичную дистрофию, глазную пузырчатку, язву роговицы, склерит, офтальмопатию Грейвса, синдром Фогта-Койанаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит, фликтену, иридоциклит, симпатическую офтальмию, аллергический конъюнктивит, глазную неоваскуляризацию, синдром сухого глаза, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания суставов, мышц и костей включают, но не ограничиваются этим, остеоартроз, остеопороз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, эрозивный остеоартроз руки, артрофиброз/травматической травмы колена, разрыв передней крестообразной связки колена, рецидивирующий полихондрит, рецидивирующий мультифокальный остеомиелит, синдром Маджида, анкилизирующий спондилит, подагру поясничного отдела позвоночника, антисинтетазный синдром, идиопатические воспалительные миопатии, суставный хондрокальциноз, системное начало ювенильного идиопатического артрита (8ЛА), подагру и пирофосфатно-кристаллический артрит, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные кожные/дерматологические заболевания включают, но не ограничиваются этим, псориаз, атопический дерматит, кожную волчанку, акне, дерматомиозит, экзему, зуд, склеродермию, сладкий синдром/нейтрофильный дерматоз, нейтрофильный панникулит, акродерматит (форма гнойничкового псориаза), или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания почек включают, но не ограничиваются этим, острую почечную недостаточность (ΑΚΙ) (сепсис-ΑΚΙ, аортокоронарный трансплантат-АК1, кардиохирургию-ΑΚΙ, не кардиохирургию-ΑΚΙ, трансплантационную хирургию-ΑΚΙ цисплатин-ΑΚΙ, индуцированный контрастным/визуализирующим агентом ΑΚΙ), гломерулонефрит, Ι§Α нефропатию, серповидный ΟΝ, волчаночный нефрит, ВИЛ-ассоциированную нефропатию, перепончатую нефропатию, С3 гломерулопатию, заболевание плотного осадка, ΑNСΑ васкулит, диабетическую нефропатию, гемолитико-уремический синдром, атипичный гемолитико-уремический синдром, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, АроЬ1 нефропатию, фокальный сегментарный
- 12 032559 гломерулосклероз, синдром Алпорта, синдром Фанкони, кристаллическую нефропатию, нефролитаз, нефротический синдром, отторжение почечного трансплантата, амилоидоз, гломерулонефрит в 8ПА, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные генетические заболевания включают, но не ограничиваются этим, периодическую болезнь (ЕМЕ), САР8 (ЕСА8, синдром Мукле-Уэллса, ΝΟΜΙΌ/ΟΙΝΟΑ), мужскую гиппоинфертильность в САР8, ΝΚΚΡ12 аутовоспалительный синдром, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания кроветворения включают, но не ограничиваются этим, гемолитическую анемию, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания печени включают, но не ограничиваются этим, фиброз печени, цирроз печени, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ8Η), или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания ротовой полости включают, но не ограничиваются этим, гингивит, заболевания периодонта или указанный, перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные метаболические заболевания включают, но не ограничиваются этим, диабет типа 2 (и осложнения в результате), подагру и гиперурикемию, метаболический синдром, резистентнисть к инсулину, ожирение, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Соединения данного изобретения также полезны при лечении пролиферативных заболеваний, выбранных из доброкачественной или злокачественной опухоли, солидной опухоли, рака головного мозга, почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, опухоли желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легких, влагалища, шейки матки, семенников, мочеполового тракта, пищевода, гортани, кожы, костей или щитовидной железы, саркомы, глиобластомы, нейробластомы, множественной миеломы, желудочно-кишечного рака, особенно рака толстой кишки или колоректальной аденомы, опухоли шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии простаты, неоплазии, неоплазии эпителиального характера, аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы, плоскоклеточного рака, большой клеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы легкого, лимфомы, ходжкинской и неходжкинской лимфомы, карциномы молочной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированного рака, папилярного рака, семиномы, меланомы, тлеющей множественной миеломы, или гемобластозамы (включая лейкоз, диффузно большеклеточную лимфому (ОБВСЬ), АВС ОБВСЬ, хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), хронической лимфоцитарной лимфомы, первичной эфузионной лимфомы, лимфомы/лейкоза Беркитта, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмацитарной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема (^М), лимфомы селезеночной маргинальной зоны, множественной миеломы, плазмоцитомной внутресосудистой больше-В-клеточной лимфомы), или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Сердечно-сосудистые заболевания включают, но не ограничиваются этим заболевание коронарных сосудов сердца, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, первый или рецидивирующий инфаркт миокарда, вторичный инфаркт миокарда, что не сказывается на высоте 8Тсегмента, или инфаркта миокарда или с подъемом сегмента 8Т,ишемическую внезапную смерть, транзиторный ишемический приступ, периферические окклюзионные артериальные заболевания, стенокардию, атеросклероз, артериальную гипертензия, сердечную недостаточность (такую как застойная сердечная недостаточность), диастолическую дисфункцию (такую как диастолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая сердечная недостаточность, и нарушение диастолического наполнения), систолическую дисфункцию (такую как систолическая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса), васкулит, ΑNСΑ васкулит, ремоделирование сердца фибрилляцию предсердий, перенесших инфаркт миокарда, аритмию (желудочковую), ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, инфаркт и сосудистый фиброз, нарушение соответствия артерий, инфарктные некротические поражения, сосудистые повреждения, гипертрофию левого желудочка, снижение фракции выброса, поражение сердца, сосудистую гипертрофию стенки, эндотелиальное утолщение, фибриноидный некроз коронарных артерий, неблагоприятное ремоделирование, инсульт и т.д., или указанный перечень в отдельной категории в данном документе. Кроме того, включенными являются венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, коронарный тромбоз артерий, тромбоз артериальных сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, эмболия почек, легочная эмболия, и тромбоз в результате (а) протезирования клапанов или других имплантатов, (Ь) наличие катетера, (с) стента, (ά) искусственного кровообращения, (е) гемодиализа, или (ί) другие процедуры, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбообразованию. Указывается, что тромбоз включает окклюзию (например, после обхода) и реокклюзию (например, вовремя или после коронарной ангиопластики).
Сердечно-сосудистые осложнения диабета типа 2 связанные с воспалением, соответственно, соединения по представленному изобретению могут использоваться для лечения диабета и диабетических осложнений, таких как макрососудистые заболевания, гипергликемии, метаболического
- 13 032559 синдрома, нарушенной толерантности к глюкозе, гиперурикемии, глюкозурии, катаракты, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии, гиперинсулинемии, синдрома резистентности к инсулину и, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Взаимосвязь врожденного иммунитета и воспаления до заболевания было продемонстрировано в нейровоспалительных и нейродегенеративных состояниях. Поэтому, соединения по представленному изобретению особенно показаны для применения в лечении нейровоспалительных и нейродегенеративных состояний (т.е. расстройств или заболевания) у млекопитающих, включая людей, таких как рассеянный склероз, мигрень; эпилепсия; заболевание Альцгеймера; заболевание Паркинсона; черепно-мозговая травма; инсульт; церебровакулярные заболевания (включая атеросклероз сосудов головного мозга, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственное кровоизлияние в мозг, мозговую и гипоксионную ишемию); когнитивные расстройства (включая амнезию, старческое слабоумие, ВИЛ-деменцию, деменцию Альцгеймера, деменцию Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистое слабоумие, слабоумие, связанное с наркотиками, делирию, и умеренные когнитивные нарушения); умственная отсталость (включая синдром Дауна и синдром ломкой Х); расстройства сна (включая гиперсомнию, циркадное расстройство ритм сна, бессонницу, парасомнию, и лишение сна) и психиатрические расстройства (такие как тревоги (включая острое стрессовое расстройство, генерализированное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсионное расстройство)); надуманное расстройство (включая острую галлюцинаторную мания); импульсные расстройства управления (включая компульсивное влечение к азартным играм и расстройство прерывистой вспыльчивости); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, манию, смешанное аффективное состояние, большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, и послеродовую депрессию); психомоторное расстройство; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноподобный, и бредовое расстройство), лекарственная зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, кокаиновую зависимость, никотиновую зависимость, и синдром отмены наркотиков); пищевые расстройства (включая анорексию, булимию, переедание, гиперфагию и пагофагию); и педиатрические психиатрические расстройства (включая расстройство дефицита внимания, расстройство дефицита внимания/гиперактивности, кондуктивное расстройство и аутизм), миотрофический боковой склероз, синдром хронической усталости, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Как правило, соединение по изобретению вводят в количестве эффективном для лечения состояния, как описано в данном документе. Соединения по изобретению вводят любым приемлемым способом в виде фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу, и в дозе эффективной для назначенного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений необходимы для лечения прогрессирования медицинского состояния легко устанавливаются путем квалифицированным специалистом в данной области с использованием доклинических и клинических подходов, известных в медицинской области.
Соединения по изобретению могут вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или могут применять трансбуккальное или сублигвальное введение, с помощью которых соединение попадает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Приемлемые способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Приемлемые устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроиглы) шприцы, безыголочные шприцы и инфузионные методики.
В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить местно на кожу или слизистую оболочку, т.е. дермально или трансдермально. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить интраназально или путем ингаляции. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению могут вводить ректально или вагинально. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в глаз или в ухо.
Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основываются на многих факторах, включая тип, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретных соединений, которые используются. Таким образом, режим дозирования может изменяться в широких пределах. Уровни дозировки порядка от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела в день является приемлемым в лечении в указанных выше условиях. В другом варианте осуществления, общая суточная доза соединения по изобретению (введена в разовой или разделенных дозах) обычно составляет от приблизительно 0,01 до
- 14 032559 приблизительно 100 мг/кг. В другом варианте осуществления, общая суточная доза соединения по изобретению составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, и в другом варианте, от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг (т.е. мг соединения по изобретению на 1 кг массы тела). В одном варианте осуществления, дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/день. В другом варианте осуществления, дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/день. Дозированная единица композиций может содержать такое количество или их частичные единицы, составляющие суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будет повторяться много раз в день (как правило, не более чем 4 раза). Обычно могут применять несколько доз в день, чтобы увеличить общую суточную дозу, если это необходимо.
Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента, или в другом варианте осуществления от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Внутривенно, дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг/мин вовремя инфузии с постоянной скоростью.
Приемлемые субъекты в соответствии с представленным изобретением включают субъектымлекопитающие. Млекопитающие согласно представленного изобретения включают, но не ограничиваются этим, собаку, кошку, корову, козу, лошадь, овцу, свинью, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.д., и охватывают млекопитающих ίη Шсго. В одном варианте осуществления, люди являются приемлемыми субъектами. Люди-субъекты могут быть любого пола и на любой стадии развития.
В другом варианте осуществления, изобретение включает применение одного или более соединений по изобретению для получение лекарственного средства для лечения состояний, перечисленных в данном документе.
Для лечения состояний, указанных выше, соединение по изобретению могут вводить как соединение рег 8е. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для медицинских применений из-за их большей растворимости в воде по сравнению с исходным соединением.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, представленное с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или обеими, и может быть сформулирован с соединением в виде композиции с одноразовой дозировкой, например, таблетка, которая может содержать от 0,05 до 95% по массе активных соединений. Соединение по изобретению может быть соединено с приемлемыми полимерами как полезными носителями в лекарственном средстве. Кроме того, могут присутствовать другие фармакологически активные вещества.
Соединения по представленному изобретению могут вводить любым приемлемым путем, преимущественно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути введения и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Активные соединения и композиции, например, могут вводить перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение твердой лекарственной формы может быть, например, представлено в виде дискретных единиц, таких как твердые или мягкие капсулы, драже, крахмальные капсулы, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество минимум одного соединения по представленному изобретению. В другом варианте осуществления, пероральное введение может быть в форме порошка или гранул. В другом варианте осуществления, пероральная дозированная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилки. В таких твердых дозированных формах, соединения по изобретению, как правило, объединяют с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с регулируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и драже, дозированные формы также могут содержать буферные агенты или могут быть изготовлены с энтерорастворимым покрытием.
В другом варианте осуществления, пероральное введение может быть в жидкой дозированной форме. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, которые обычно используют в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые добавки (например, подсластители) и/или ароматизирующие агенты.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает парентеральную лекарственную форму. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузии. Препараты для инъекций (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций) могут быть сформулированными в соответствии с известным в данной области из уровня техники с использованием приемлемых диспергирующих, увлажняющих агентов и/или суспендирующих агентов.
- 15 032559
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает местную дозированную форму. Местное введение включает, например, трансдермальное введение, такое как с помощью трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение, или интраназальное, или ингаляционное введение. Композиции для местного применения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Препараты для местного применения могут включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Когда соединения по данному изобретению вводят, используя трансдермальное устройство, введение будет осуществляться с помощью пластыря или резервуара, или пористого мембранного типа, или различных твердых матриц. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-имплантаты, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Кроме того, используемыми могут быть липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Включенными могут быть усилители проникаемости; см., например, I. Рйатт. 8ск, 88 (10), 955-958, Ьу Είηηίη и Могдаи (ОсЮЬег 1999).
Препараты, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворяют или суспендируют в соответствующем носителе. Типичный препарат, приемлемый для глазного или ушного введения может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-регулируемом, стерильном солевом растворе. Другие препараты, приемлемые для глазного и ушного введения, включают мази, способные к биологическому разложению (например, гелевые губки, коллаген, которые рассасываются) и не способные к биологическому разложению (например, силиконовые) имплантаты, капсулы-имплантаты, линзы и системы из частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как перекрестно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, (гидроксипропил) метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, могут быть включенными вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты также могут быть введены, используя ионофорез.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению, как правило, вводят в форме раствора или суспензии из контейнера с распылительным насосом, который сжимается или накачивается пациентом, или как аэрозольный спрея из контейнера, находящегося под давлением или небулайзера, с использованием соответствующего пропеллента. Композиции приемлемые для интраназального введения, как правило, вводят в виде сухого порошка (или отдельно, как смесь, например, в сухой смеси с лактозой, или как смешанные частицы компонентов, например, смешанные с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или как аэрозольный спрей из контейнера, находящегося под давлением, насоса, спрея, распылителя (преимущественно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана), или небулайзера с или без применения приемлемого пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает ректальную дозированную форму. Такая ректально дозированная форма может быть в виде, например, супозитория. Какао-масло является традиционной основой суппозиториев, но, в случае необходимости, могут быть использованы различные альтернативы.
Кроме того, использованными могут быть другие материалы-носители и способы введения, известные в фармацевтической области. Фармацевтические композиции по изобретению могут получать, применяя любой из хорошо известных в фармации способов, таких как процедуры эффективной формулировки и введения. Приведенные выше рассуждения относительно эффективных составов и процедур введения являются хорошо известными в данной области и являются описанными в стандартных учебниках. Формуляция лекарственных средств обсуждается, например, в Нооует, 1ойи Е., КеттдФи'к Рйаттасеийса1 Зыеисек, Маск РиЬШЫид Со., Еайои, Реиикукаша, 1975; ЫЬеттаи е1 а1., Ей§., РйагтасеиИса1 Эо^аде Еогтк, Магсе1 Эескег, Ыете Уогк, Ν.Υ., 1980; аий К1ЬЬе е1 а1., Ей§., НаийЬоок о£ Рйагтасеи11са1 Ехс1р1еи18 (3гй Ей.), Атепсаи Рйагтасеийса1 А^ощайои, АазЫидФи, 1999.
Соединения по представленному изобретению могут применять самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, в лечении различных заболеваний или болезненных состояний. Соединение(я) по представленному изобретению и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) могут вводить одновременно (или в одной и той же дозированной форме или в отдельных дозированных формах) или последовательно.
Два или более соединений могут вводить одновременно, конкурентно или последовательно. Кроме того, одновременное введение могут осуществлять путем смешивания соединения перед введением или путем введения соединений, в тот же момент времени, но в разных анатомических участках или с использованием различных путей введения.
- 16 032559
Фразы конкурентное введение, совместное введение, одновременное введение и вводят одновременно означает, что соединение вводят в комбинации.
Представленное изобретение включает применение комбинации соединения ингибитора ΙΚΆΚ, как предусмотрено соединением формулы III, и одного или нескольких дополнительных фармацевтически активного(ых) агента(ов). Если вводят комбинацию активных агентов, то они могут быть введены последовательно или одновременно в отдельных дозированных формах или объединенными в одной дозированной форме. Соответственно, представленное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие определенное количество из (а) первого агента, который содержит соединение формулы III или фармацевтически приемлемую соль соединения; (Ь) второго фармацевтически активного агента и (с) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
Соединения по представленному изобретению могут вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Под термином вводят в комбинации или комбинированная терапия понимают, что соединение по представленному изобретению и один или несколько дополнительных терапевтических агентов применяются одновременно к млекопитающему, которые лечат. При введении в комбинации каждый компонента может вводиться в одно и то же время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент могут вводить отдельно, но достаточно близко по времени с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Таким образом, способы предупреждения и лечения, описанные в данном документе, включают использование комбинации агентов.
Комбинированные агентов вводят млекопитающему, включая человека, в терапевтически эффективном количестве. Под термином терапевтически эффективное количество подразумевается количество соединения по представленному изобретению, которое, когда вводят одно или в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом млекопитающему, является эффективным для лечения желаемого заболевания/состояния, например, воспалительные состояния, такие как системная красная волчанка. См. также Т. Коикокегак аиб Т. Неа1у, Зубепнс 1ири8 егу!йета!08И8 аиб 1ири8 иерйгйщ, №11 Ксу Бгнд Ощсоу, 2014, 13(3), 173-174, для терапевтических агентов, подходящих для лечения волчанки.
В частности, предполагается, что соединения по представленному изобретению могут быть введены со следующими терапевтическими агентами:
нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая, но не ограничиваясь этим, неселективные ингибиторы СОХ1/2, такие как пироксикам, напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен, ибупрофен, этодолак (Бобше), мефенаминовая кислота, сулиндак, апазон, пиразолоны (такие как фенилбутазон), салицилаты (такие как аспирин) селективные ингибиторы СОХ2 такие как: целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам;
иммуномодулирующие и/или антивоспалительные агенты, включая, но не ограничиваясь этим, метотрексат, лефлуномид, циклезонида хлорохин, гидроксихлорохин, б-пиницилламин, ауронофин, сульфасалазин, ауротиомалат натрия, циклоспорин, азатиоприн, кромолин, гидроксикарбамид, ретиноиды, фумараты (такие как монометиловый и диметиловый фумарат), глатиромерацетат, митоксантрон, терифлуномид, суплатаст тозилат, микофенолятмофетил и циклофосфамид, лаквинимод, воклоспорин, РИК-118, ЛМС 357, ЛМС 811, ВСТ197;
противомалярийные агенты, включая, но не ограничиваясь этим, гидроксихлорохин (Р1ас.|иеш1) и хлорохин (Ага1еп), циклофосфамид (СуЮксан). метотрексат (Вйеита1гех), азатиоприн Цтигаи), месаламин (А§асо1) и сульфасалазин (Лхн1Пб1пе):
антибиотики, включая, но, не ограничиваясь этим, флагил или ципрофлоксацин;
анти-ΤΝΕα агенты, включая, но не ограничиваясь этим, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб и этанерцепт;
анги-СЭ20 агенты, включая, но не ограничиваясь этим, ритуксимаб, оцрелизумаб, офатумумаб и РЕ-05280586;
противодиарейные агенты, такие как дифеноксилат (Ботоб1) и лоперамид Цтобшт);
агенты, которые связывают желчные кислоты, такие как холестирамин, алосетрон (Бо1гоиех) и убипростон (АшШха);
слабительные средства, такие как молоко магнезии, полиэтиленгликоль (МпаБах), Ои1со1ах, Соггес!о1 и 8епоко!, и антихолинергические или антиспазмолитические такие как дицикломин (Веи1у1);
тингибиторов активации лимфоцитов, включая, но не ограничиваясь этим, абатацепт:
антибШ лечение, включая, но не ограничиваясь, анакинры, рилонацепт, цанакинумаб, гевокизумаб, МАВр1 и Меб1-8968;
модуляторы глюкокортикоидных рецепторов, которые могут быть введены перорально, путем ингаляции, путем инъекции, местно, ректально, окулярной доставки, в том числе, но не ограничиваясь, бетаметазон, преднизолон, гидрокортизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолин, ацетонид, беклометазон, дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклезонид, мометазона фуроат, флуоцинонид, дезоксиметазон, метилпреднизолон или РЕ-04171327;
производных аминосалициловой кислоты, включая, но не ограничиваясь этим, сульфасалазин и месалазин;
- 17 032559 анти-а4 интегриновые агенты, включая, но не ограничиваясь этим, натализумаб;
α1- или а2-адренергические агонисты агентов включая, но не ограничиваясь этим: фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин или нафозолин гидрохлорид, оксиметазолин гидрохлорид, тетрагидрозолин гидрохлорид, ксилометазолин гидрохлорид или этилнорепинефрин гидрохлорид;;
β-адренорецепторные агонисты, включая, но не ограничиваясь этим, метапротеренол, изопротенерол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, ботолтерол, мезилат, пирбутерол;
антихолинергические агенты, включая, но не ограничиваясь этим, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропиум бромид, аклидинум бромид, гликопирролот, пирензепин или телерзепин; Ингаляционных длительного действия бета-агонистов, длительного действия мускариновых антагонистов и длительного действия кортикостероидов, включая но не ограничиваясь этим, для тех кто является включенными по слейдующей ссылке: Υ. МикИад, ТНс СОРИ ρίροίίηο, Ναι Всу Итид ИЬсоу. 2014, 13 (4), 253-254. Ьйр://бх.бо1.отд/10.1038/птб425;
модуляторы пути лейкотриенов, включая, но не ограничиваясь этим, 5-ЬО ингибиторы (такими как зилеутон), ЕЬАР антагонистов (такими как велифлапон, фибофлапон), ЬТИ4 антагонистов (такими как монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст;
Н1 рецептор антагонистов, включая, но не ограничиваясь этим, цертиризин, лоратидин, деслоратидин, фексофенадин, астемизол, азеластин или хлорфениамин;
РИЕ4 ингибиторов, включая, но не ограничиваясь этим, апремиласт, рофлумиласт или ΑΝ2728; модуляторы рецептора витамина И, включая, но не ограничиваясь этим, парикалцитол;
активаторы ΝγΓ2 пути, включая, но не ограничиваясь этим, фумарат, сульфофан и бардоксолону метил;
модуляторы семейства ВАВ-связанных рецепторов-сирот (ВОВ), в частности ВОВд;
модуляторы и/или антагонисты хемокиновых рецепторов, включая, но не ограничиваясь этим, ССВ2 антагонисты (такие как ССХ140, ВМ8-741672, РЕ-4634817, ССХ-872, ΝΟΧ-Ε36), ССВ2/5 антагонисты (например, РЕ-4634817), ССВ9 (такие как версирнон, ССХ507), ССВ1 модуляторы, ССВ4 модуляторы, ССВ5 модуляторы, ССВ6 модуляторы, СХСВ6 модуляторы, СХСВ7 модуляторы) и СХСВ2 модуляторы (такие как данириксин, ΑΖΌ5069);
простагландины, включая, но не ограничиваясь этим, простациклин;
РИЕ5 ингибиторы, включая, но не ограничиваясь этим, силденафил, РЕ-489791, варденафил и тадалафил;
антагонисты эндотелинового рецептора, включая, но не ограничиваясь этим, босентан, амбрисентан, спарсентан, атрасентан, зиботентан и маситентан;
Растворимые активаторы гуанилатциклазы, включая, но не ограничиваясь этим, риоцигуат; интерфероны, включая, но не ограничиваясь этим, интерферон бета-1а интерферон бета-1Ь; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата, включая, но не ограничиваясь этим, финголимоб, понесимод;
ингибиторы комплемента пути, включая, но не ограничиваясь этим, С5аВ антагонисты (например, ССХ168, РМХ-53, ΝΝ8210), С5 ингибиторы (например, екулизумаб), ингибиторы комплемента факторов В и И, ингибиторы МА8Р2 (такие как ОМ8-721) и АВС-1905;
ингибиторы янус-киназ (одна или более из 1АК1, 1АК2, 1АК3, ΤΥΚ2), включая, но не ограничиваясь этим, децернотиниб, цердулатиниб, ТТЕ-052, руксолитиниб, тофацитниб, барицитиниб, пефицитиниб, ОЬРО-0634, П4СВ-47986, ЕЫСВ -039110, РЕ-04965842, ХЬ-019, АВТ-494, В-348, О8К2586184, АС-410, ВМ8-911543 и РЕ-06263276;
ингибиторы других противовоспалительных или иммуномодулирующих киназ, включая, но не ограничиваясь этим, ингибиторы тирозинкиназы селезенки (8ΥΒ), ингибиторы р38 МАР киназы (такие как РЕ-3715455, РН-797804, ΑΖ^-7624, АКР-001, ИВ-13870, ЕХ- 005, семапимод, пексметиниб, ΑВВΥ797, ВУ-568, дилмапимод, ралиметиниб), РГ3К ингибиторы (например, О8К-2126458, пиларалисиб, О8К-2269557), РИКд и/или РИКб ингибиторы (например, САИ-101/О8-1101, дувелисиб), ΙΝΙ4 ингибиторы, ЕВК1 и/или 2 ингибиторы, ККЬ ингибиторы, ВТК ингибиторы, ГТК ингибиторы, А8К1 ингибиторы (например, 68-4997), РКС ингибиторы (например, сотрастаурин), ТгкА антагонисты (например, СТ-327), МЕК1 ингибиторы (например, Е6201);
антиоксиданты, включая, но не ограничиваясь этим, ингибиторы миелопероксидазы (такие как ΑΖ^-3241), NΟX4 и другие NΟX ферменты (например, ОКТ-137831) и Ν-ацетилцистеин;
ингибиторы ΒΑ, включая, но не ограничиваясь этим, меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб; ингибиторы [Б4. включая, но не ограничиваясь этим, пасколизумаб, алтракинсепт и питракинра; ингибитор ^13, включая, но не ограничиваясь этим, тралокинумаб, анрукинзумаб и лебризикумаб; 34^1-^-6 агенты, включая, но не ограничиваясь этим, тоцилизумаб, олокизумаб, силтуксимаб, РЕ4236921 и сирукумаб;
ингибиторы/антагонисты I^17/I^17В, включая, но не ограничиваясь этим, секукинумаб, ВО-7624, бродалумаб и иксекизумаб;
- 18 032559 антагонисты 1Ь12 и/или 1Ь23, включая, но не ограничиваясь этим, тилдакизумаб, гузелкумаб, ΜΕΌΙ2070 и АМС 139;
ингибиторы 1Ь33, включая, но не ограничиваясь этим, АМС 282;
ингибиторы 1Ь9, включая, но не ограничиваясь этим, ΜΕΌΙ-528;
ингибиторы СМ-С8Р, включая, но не ограничиваясь этим, МТ203;
анти СЭ4 агенты, включая, но не ограничиваясь этим, трегализумаб и ригеримод;
СВТН2 антагонисты, включая, но не ограничиваясь этим, ΑΖΌ-1981;
ингибиторы стимуляторов В лимфоцитов (ВЬУ8, также известные как ВАРР), протеин, который часто повышен у пациентов с 8ЬЕ, включая, но не ограничиваясь этим, белимумаб, табалумаб, близибимод и атасисепт;
СО22-специфические моноклональные антитела, включая, но не ограничиваясь этим, Епратузумаб; ингибиторы интерферона-α, включая, но не ограничиваясь этим, сифалимумаб и ронтализумаб; ингибитор типичных рецепторов интерферона, включая, но не ограничиваясь этим, ΜΕΌΙ-546; РсуКНВ агонисты, включая, но не ограничиваясь этим, 8М-101;
модифицированные и/или рекомбинантные версии протеина теплового шока 10 (Н§р10, также известные как СБаретоши 10 или ЕРР), включая, но не ограничиваясь этим, ΙΝν-103;
ингибиторы рецептора 12А надсемейства ΤΝΡ (Т^ЕАК рецептор), включая, но не ограничиваясь этим, ΒΙΙΒ-023, энаватузумаб и ВС-7212;
ингибиторы ксантиноксидазы, включая, но не ограничиваясь этим, аллопуринол, бензбромарон, фебуксостат, топироксостат, тизопурин и инозитол;
ингибиторы ИКАТ1 (также известные как 8БС22А12), включая, но не ограничиваясь этим, лесинураб, ВЭЕА 3170, ИВ1102 и левотофиспам;
дополнительные средства для лечения подагры и/или снижения уровня мочевой кислоты, включая, но не ограничиваясь этим, колхицин, пеглотиказу, бензйодарон, изоброминидион, ВСХ4208 и аргалофенат;
ингибиторы !о11-подобных рецепторов (ТЬКз), включая, но не ограничиваясь этим, один или более из ТЬК7, ТЬВ8, ТЬВ9 (например, ПМО-8400, БМО-3100, ϋν-1179), ТЬВ2 и/или ТЬВ 4 (такие как 1УВ-201, ΟΡΝ-305);
агонисты ТШ. включая, но не ограничиваясь этим, ТЬК7 (такие как С8К2245035, ΑΖΌ8848), ТБР9 (такие как ΑΖΌ1419);
активаторы 8ГКТ1, включая, но не ограничиваясь этим, 8ВТ2104;
агонистик А3 рецептора, включая, но не ограничиваясь этим, СР101;
другие агенты для применения в лечении псориаза, включают, но не ограничиваются этим, ΙΌΡ-118, БА841004, ЬЕО 80185, ЬЕО 90100, РН-10, ИВБ-1001, СЭТ01959, ВТ-061, цимзиа, устекинумаб, МК3222/8СН 900222, АСТ-128800, АЕВ071, алитретиноин, А8Р015К, Аро805К1, ВМ8-582949, РР187, гектораль (доксеркальциферол), ЬЕО 22811, Ьу3009104 (ШСВ28050), кальципотриенова пена (СТП 115469), тофацитиниб (СР-690550), М518101 и Сус1оР8ОгЬ™;
антифиброзные агенты, включают, но не ограничиваются этим, пирфенидон, ингибиторы ЬОХЬ2 (такие как симтузумаб), РТ-011, модуляторы эпирегулина и/или ТСРа (такие как ЬУ-3016859), модуляторы ТСРв (такие как ЬУ-2382770, фрезолимумаб);
ингибиторы пролилгидроксилазы, включают, но не ограничиваются этим, С8К1278863, РС-2216, А8Р-1517/РС-4592, АКВ-6548, Л2-951, ВАУ-85-3934 и Ό8-1093;
ингибиторы гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора, включают, но не ограничиваются этим, С8К3196165 (МОВ103), РЭ-0360324 и маврилимумаб;
ингибиторы МАйСАМ и/или α4β7 интегриновых, включают, но не ограничиваются этим, РР00547659 и МЕОП183 (абрилумаб);
ингибиторы фактора роста соединительной ткани (СТСР), включают, но не ограничиваются этим, РР-06473871;
ингибиторы катепсина С, включают, но не ограничиваются этим, С8К2793660;
ингибиторы растворимого эпоксидгидролазы, включают, но не ограничиваются этим, С8К2269557;
ингибиторы Т№К1 ассоциированные с мертвым доменовым протеином, включают, но не ограничиваются этим, С8К2862277;
анти-СО19 агенты, включают, но не ограничиваются этим, МЕЭ[-551 и АМС 729;
анти-В7ВР1 агенты/ингибиторы Κ.Ό8 лиганда, включают, но не ограничиваются этим, ΜΕ^I5872 и АМС-557;
ингибиторы тимус-стромального протеина, включают, но не ограничиваются этим, АМС157;
ингибиторы ΙΕ2, включают, но не ограничиваются этим, даклизумаб;
ингибиторы лейцин обогащенных повторов нейронного протеина 6А, включают, но не ограничиваются этим, анти-Ыидо (Вюдеи);
ингибиторы интегрина, включают, но не ограничиваются этим, альфа-Мбета-6 (8ТХ-100) и альфаν/бета-Л (1УРБ2690В);
анти-СО40Ь агенты, включают, но не ограничиваются этим, СОР-7657;
- 19 032559 модуляторы допаминового Ό3 рецептора, включают, но не ограничиваются этим, АВТ-614; ингибиторы и/или модуляторы галектина-3, включают, но не ограничиваются этим, СС8-100 и СВΜΌ-02;
агенты для лечения диабетической нефропатии, включают, но не ограничиваются этим, ΌΑ-9801 и А8Р-8232;
агенты для лечения острой почечной недостаточности, включают, но не ограничиваются этим, ТНВ-184, ТВС-160334, NX-001, ЕА-230, АВТ-719, СΜX-2043, ВВ-3 и МТР-131;
модуляторы инфламмасомы, включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы ΝΕΒΡ3;
модуляторы бромодоменив, включают, но не ограничиваются этим, ВВО4;
модуляторы СРВ43 и ингибиторы ТВР каналов, включают, но не ограничиваются этим, ТВРА1, ТВРС3, ТВРС5, ТВРС6 и ТВРС6.
Дополнительные терапевтические агенты включают антикоагулянт или ингибитор агентов коагуляции, ингибитор антитромбоцитных или тромбоцитных агентов, ингибитор тромбина, тромболитические или фибринолитические агенты, антиаритмические агенты, антигипертензивные агенты, блокаторы кальциевых каналов (Ь-типа и Т-типа), не сердечные гликозиды, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, NО донорные агенты, такие как органические нитраты, NО стимулирующие агенты, такие как ингибиторы фосфодиэстеразы, понижающие уровень холестерина/липидов средства и терапии липидного профиля, противодиабетические агенты, антидепрессанты, противовоспалительные агенты (стероидные и нестероидные), антиостеопорозные агенты, гормональные агенты заместительной терапии, оральные контрацептивы, агенты против ожирения, антитревожные агенты, антипролиферативные агенты, противоопухолевые агенты, противоязвенные агенты и агенты при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гормон роста и/или секретант гормона роста, имитаторы щитовидной железы (включающие гормон щитовидной железы рецептор антагонист), противоинфекционные агенты, противовирусные агенты, антибактериальные агенты, и антигрибковые агенты.
Агенты, используемые в установке ГСИ, включают, например, добутамин, допамин, адреналин, нитроглицерин, нитропруссид и т.д.
Комбинация агентов, подходящих для лечения васкулита включает, например, азатиоприн, циклофосфамид, мофетил, иммунодепрессанты, ритуксимаб и т.д.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение относится к комбинации, в которой второй агент представляет собой по меньшей мере минимум один агент, выбранный из ингибитора фактора Xа, агента антикоагулянта, агента антитромбоцитов, тромбинового агента, который ингибирует тромболитики, и фибринолитического агента, Образцовый ингибитор фактора Xа включает апиксабан и ривароксабана. Примеры подходящих антикоагулянтов для использования в комбинации с соединениями по представленному изобретению, включают гепарины (например, нефракционный и низкомолекулярный гепарины, такие как эноксапарин и дальтепарином).
В другом варианте осуществления второй агент, по меньшей мере, один агент, выбранный из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогрела, тирофибанома, эптифибатидома, абциксимаба, мелагатрана, дисульфатохирудина, тканевого активатора плазминогена, активатора плазминогена модифицированной ткани, анистреплаза, урокиназа и стрептокиназа.
В другом варианте осуществления агент представляет собой, по меньшей мере, один антитромбоцитный агент. Особенно предпочтительными антитромбоцитарными агентами являются аспирин и клопидогрел. Термин антитромбоцитарные агенты (или агенты ингибирующие тромбоциты), как он использован в данном документе, обозначает средства, которые ингибируют функцию тромбоцитов, например, путем ингибирования агрегации, адгезии или гранулированную секрецию тромбоцитов. Агенты включают, но не ограничиваются этим, различные известные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфинпиразон, пироксикам и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Из НПВП, аспирин (ацетилсалициловая кислота или А8А) и ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб или пироксикама являются предпочтительными. Другие подходящие пластинчатые ингибирующие агенты включают 1ГЬ/111а антагонисты (например, тирофибаном, эптифибатидом и абциксимаб), антагонисты тромбоксан-А2-рецептор (например, ифетробан), тромбоксан А2-синтетазы, ингибиторы РЭЕ-ΙΙΙ (например, плетал, дипиридамол), и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Термин агенты антитромбоцитарные агенты (или агенты-ингибиторы тромбоцитов), как используется в данном документе, также предназначен для включения антагонистов АДФ (аденозина дифосфат) рецептора, в основном антагонистов с пуринергическим рецептором Р2Υ1 и Р2Υ12, среди которых предпочтительным является Р2Υ12. Предпочтительные антагонисты рецептора Р2Υ12 включает
- 20 032559 тикагрелор, прасугрель, тиклопидин и клопидогрел, включая их фармацевтически приемлемую соль или пролекарства. Клопидогрел является более предпочтительным агентом. Тиклопидин и клопидогрел также являются предпочтительными соединениями, так как они, как известно, при использовании оказывают более мягкое воздействие на желудочно-кишечный тракт.
Термин ингибиторы тромбина (или противотромбиновые агенты), как используется в данном документе, означает ингибиторы серин-протеазы тромбина. За счет ингибирования тромбина нарушаются различные опосредованные тромбином процессы, такие как опосредованная тромбином активация тромбоцитов (т.е. например, агрегация тромбоцитов и/или гранулированная секреция ингибитора активатора плазминогена -1 и/или серотонина) и/или нарушается образование фибрина. Ряд ингибиторов тромбина известны специалисту в данной области техники и эти ингибиторы, как предполагается, используются в комбинации с представленными соединениями. Такие ингибиторы включают, но не ограничиваются этим, производные бороаргинина, боропептидов, гепарина, гирудина, аргатробана и мелагатрана, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бороаргинина и боропептидов включают Ν-ацетильные и пептидные производные борной кислоты, такие как С-терминальные альфа-аминобороновые кислотные производные лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и их соответствующие аналоги изотиоурония. Термин гирудин, как используется в данном документе, включает приемлемые производные или аналоги гирудина, о котором идет речь в данном документе, хирулоги, такие как дисульфатогирудин.
Термин тромболитические или фибринолитические агенты (или тромболитики, или фибринолитики), как используется в данном документе, означает агенты, растворяющие сгустки крови (тромбы). Такие агенты включают тканевой активатор плазминогена (натуральный или рекомбинантный) и модифицированные формы, анистреплазу, урокиназу, стрептокиназу, тенектеплазу (ΤΝΚ), ланотеплазу (пРА), ингибиторы фактора У11а, ингибиторы ΡΑΙ-1 (т.е. инактиваторы ингибиторов тканевого активатора плазминогена), ингибиторы альфа-2-антиплазмина, и анизоилированный комплекс активатора плазминогена стрептокиназы, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Термин анистреплаза, как используется в данном документе, касается анизоилированного комплекса активатора плазминогена стрептокиназы, как описано, например, в ЕР 028489, описание которого включено в данный документ в качестве ссылки. Термин урокиназа, как используется в данном документе, предназначен для обозначения как двойной и одноцепочечной урокиназы, последний также упоминается в данном документе как проурокиназа. Примеры приемлемых антиаритмических агентов включают: агенты класса Ι (такие как пропафенон); агенты класса ΙΙ (такие как метопролол, атенолол, карвадиол и пропранолол); агенты класса ΙΙΙ (такие как соталол, дофетилид, амиодарон, азимилид и ибббутилид); агенты класса IV (такие как дииитиазем и верапамил); открыватели К+ каналов, такие как ингибиторы 1Ас|! и ингибиторы 1Киг (например, соединения, такие как те, которые описаны в АО 01/40231).
Соединения по представленному изобретению могут использоваться с антигипертензивными агентами, и такая антигипертензивная активность легко определяется специалистами в данной области техники с помощью стандартных анализов (например, измерение артериального давления). Примеры приемлемых антигипертензивных агентов включают альфа-адреноблокаторы; бета-адреноблокаторы; блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин и амлодипин); вазодилататоры (например, гидралазин), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, пооолитиазид, бензтиазид, трикринафен этакриновую кислоту, хлорталидон, торасемид, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон); ингибиторы ренина; ингибиторы АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, церонаприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл); антагонисты рецепторов ΑΤ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан); антагонисты рецепторов ΕΤ (например, ситаксентан, атрсентан и соединения, описанные в патентах США № 5612359 и 6043265); двойной антагонист ΕΤ/ΑΙΙ (например, соединения, раскрытые в АО 00/01389); ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП); ингибиторов вазопепсидазы (двойной ингибитор ΝΕΡ-АСЕ) (например, гемопатрилат и нитраты). Иллюстративным антиангинальным агентом является ивабрадин.
Примеры приемлемых блокаторов кальциевых каналов (Ь-типа или Т-типа) включают дилтиазем, верапамил, нифедипин и амлодипин и мибефрадил. Примеры приемлемых сердечных гликозидов включают наперстянку и оуабаин.
В одном варианте осуществления соединение по изобретения может быть введено вместе с одним или несколькими диуретиками. Примеры приемлемых диуретиков включают (а) петлевые диуретики, такие как фуросемид (такой как ЬАЗРХ™), торасемид (такой как Эстабсх'™), беметанид (такой как Бумекс™), и этакриновую кислоту (такую как Ебссг1п™); (Ь) диуретики тиазидного типа, такие как хлортиазид (например, ПШШЬ™, ΕδΙΌΚΙΧ™ или ΗΥΏΚΟΌΙυΚΙΕ™), азидгидрохлортиазид (например, ΜκΓοζίάβ™ или ΟΚΕΤΙΟ™), бензтиазид, гидрофлллуметиазид (например, 8АЬиКО№м), бендрофлуметиазид, метихлортиазид, политиазид, трихлорметиазид и индапамид (например, ЬО2ОЬ™) (с) фталимидного типа диуретики, такие как хлорталидон (например, ΗΥΟΚΟΤΟΝ™), и метолазон
- 21 032559 (например, ΖΑΚΟΚΕΟΕΥΝ™) (ά) диуретики хиназолинового типа, такие как хинетазон; и (е) сохраняющие калий диуретики, такие как триамтерен (например,^ΥКΕNIυМ™), и амилорид (например, МШАМОК™ или МООиКЕТ1С™). В другом варианте осуществления, соединение по изобретения может быть введено совместно с петлевыми диуретиками. В еще одном варианте осуществления петлевой диуретик выбирают из фуросемида и торасемида. В еще одном варианте одно или более соединений по изобретению могут быть введены совместно с фуросемидом. В еще одном варианте одно или более соединений по изобретению могут быть введены совместно с торасемидом, который необязательно может находиться в форме торасемида с контролируемым или модифицированным высвобождением.
В другом варианте осуществления, соединения по изобретения могут быть введены совместно с тиазидного типа диуретиком. В еще одном варианте осуществления тиазидный диуретик выбирают из группы, состоящей из хлортиазида и гидрохлортиазида. В еще одном варианте одно или более соединений по изобретению могут быть введены совместно с хлортиазидом. В еще одном варианте одно или более соединений по изобретению могут быть введены совместно с гидрохлортиазидом. В другом варианте осуществления, одно или более соединений по изобретению могут быть введены совместно с фталимидного типа диуретиком. В еще одном варианте осуществления фталимидный диуретик представляет собой хлортиладон.
Примеры приемлемой комбинации антагонистов минералокортикоидных рецепторов включают сприонолактон и эплеренон. Примеры приемлемой комбинации ингибиторов фосфодиэстеразы включают: ингибиторы ΡΌΕ III (такие как цилостазол) и ингибиторы ΡΌΕ V (такие как силденафил).Соединения по представленному изобретению могут использоваться в комбинации с моделирующими холестерин агентами (включая агенты, снижающие холестерин), такими как ингибитор липазы, ингибитор НМС-СоА-редуктазы, ингибитор НМС-СоА-синтазы -редуктазы, ингибитор экспрессии генов НМС-СоА-синтазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор СЕТР, ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор скваленсинтетазы, ингибитор скваленэпоксидазы, ингибитор скваленциклазы, комбинированный ингибитор скваленепоксидазы/скваленциклазы, фибратом, ниацином, ионообменной смолой, антиоксидантом, ингибитором АСАТ или секвестрантами желчных кислот или агентом, таким как мипомерсен. Примеры приемлемых холестерин/липид-снижающих агентов и терапий липидного профиля включают ингибиторы НМС-СоА-редуктазы (например, правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, флувастатин, ΝΚ-104 (также известный как итавастатин, или нисвастатин, или нисбастатин) и ΖΌ-4522 (также известный как розувастатин, или атавастатин, или висастатин)) ингибиторы скваленсинтетазы; фибраты; секвестранты желчных кислот (такие как квестран); ингибиторы АСАТ; ингибиторы МТР; ингибиторы липооксигеназы; ингибиторы абсорбции холестерина; и ингибиторы белкового переносчика холестериновых сложных эфиров. Противовоспалительные агенты также включают ингибиторы &РЬА2 и 1рРЬА2 (такие как дараплабид), ингибиторы 5ЬО (такие как атреуетон) и антагонисты ЕС-1 и 1Ь-1К (такими как канакинумаб).
Другие атеросклеротические агенты включают агенты, которые модулируют действие РС8К9, например, так называемый бокоцизумаб.
Сердечно-сосудистые осложнения диабета типа 2, связаны с пагубными уровнями МРО, соответственно, соединения по представленному изобретению может использоваться в комбинации с противодиабетическими агентами, в частности, агентами против диабети типу 2. Примеры приемлемых противодиабетических агентов включают (например, инсулин, метформин, ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, агонисты ^·Ρ-1. аналоги и миметики, ингибиторы 8СЬТ1 и 8СЬТ2). Приемлемые противодиабетические агенты включают ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС), такой как те, которые описаны в АО 2009144554, АО 2003072197, АО 2009144555 и АО 2008065508, ингибитор диацилглицеринацилтрансферазы О-ацилтрансферазы 1 (ЭСАТ-1), такой как те, которые описаны в АО 09016462 или АО 2010086820, ΑΖΌ7687 или ЬСО908, ингибитор диацилглицеринацилтрансферазы О-ацилтрансферазы 2 (ЭСАТ-2), ингибитор моноацилглицерин О-ацилтрансферазы, ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ)-10, активатор ΑМΡК, сульфонилмочевины (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинез, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, глихидон, глисоламид, толазамид и толбутамид), меглитинид, ингибитор α-амилазы (например, тендамистат, трестатин и АЬ-3688), ингибитор α-глюкозид гидролазы(например, акарбоза), ингибитор αглюкозидазы (например, адипозин, камиглибоза, емиглитат, миглитол, воглибоза, прадимицин-О, и салбостатин), агонист ΡΡΑΚγ (например, балаглитазон, циглитазон, дарглитазон, енглитазон, исаглитазон, пиоглитазон и розиглитазон), агонист ΡΡΑΚ α/γ (например, СЬХ-0940, СА-1536, СА-1929, СА-2433, ΚΚΡ-297, Ь-796449, ЬК-90, МК-0767 и 8В-219994), бигуанид (например, метформин), модулятор глюкагон-подобного пептида 1 (ГПП-1) такой как агонист (например, эксендина-3 и эксендина-4), лираглутид, албиглутид, экзенатид (ВуеИа®), албиглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид, NN-9924, ТТΡ-054, ингибитор протеинтирозинфосфатазы-1В (ΡТΡ-1В) (например, тродусквемин, экстракт гиртиозалу, соединения раскрытые в Ζΐιοηβ, 8., е! а1., Эгид Океоуегу Тобау, 12(9/10), 373-381 (2007)), ингибитор 81КТ-1 (например, ресвератрол, С8К2245840 или С8К184072),
- 22 032559 ингибитор дипептидилпептидази IV (ΌΡΡ-Γν) (например, те, которые в АО 2005116014, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин), стимулятор секреции инсулина, ингибитор окисления жирных кислот, антагонист А2, ингибитор е-)ип аминотерминальной киназы (1ΝΚ), активатор глюкокиназы (ГКА), такой как тот, который описан в АО 2010103437, АО 2010103438, АО 2010013161, АО 2007122482, ТТР-399, ТТР-355, ТТР- 547, ΛΖΌ1656, ЛКОТ403, МК-0599, ТАК-329, ΛΖΌ5658 или СКМ001, инсулин, миметики инсулина, ингибитор гликогенфосфорилазы (например О8К1362885), агонист рецептора VΡАС2, ингибитор 8ОЬТ2, такой как те, которые описаны в Е.С. СНао с1 а1. №11игс Ке\те\\ъ Эгид ОЕеоусгу 9, 551-559 (1и1у 2010), включая дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, тофоглифлозин (С8О452), Λ8Ρ-1941 ТНК1474, Т8-071, ^8388626 и ^X4211, а также те, которые в АО 2010023594, модулятор рецептора глюкагона, такой как те, которые описаны в Эстопд, Ό.Ε. с1 а1. Аппиа1 Керогй ίη Меб1С1па1 СНстЩгу 2008, 43, 119-137, модуляторы 6РК119, в частности агонисты, такие как те, которые описаны в АО 2010140092, АО 2010128425, АО 2010128414, АО 2010106457, 1опе8, К.М. е! а1., ίη Меб1С1па1 СНетЩгу 2009, 44, 149-170 (например МΒX-2982, О8К1292263, ΛΡΌ597 и Ρ8Ν821), Производные или аналоги РОР21, такие как те, которые описаны в КНагПопепкоу, А. е! а1., Сиггеп! Ор1шоп ίη [пуе511да11опа1 Эгидх 2009, 10 (4) 359-364, модуляторы рецепторов ТСК5 (также называемый ΟΡΕΑ^), в частности агонисты, такие как те, которые описаны в Ζ^^, М., Ситтеп! Торюк ίη Мебюша1 СйетЩту, 2010, 10 (4), 386-396, и ЮТ777, агонисты ΟΡΗ40, такие как те, которые описаны в Мебта, 1.С., Аппиа1 Керойк ίη Меб1С1па1 СйетЩту, 2008, 43, 75-85, включая, но не ограничиваясь ими, ТАК-875, модуляторы ΟΡΗ120, в частности, агонисты, высокоафинные активаторы рецептора никотиновой кислоты (НМ74А), и ингибитор 8СЬТ1, такой как С8К1614235. Еще один представитель списка противодиабетических агентов, которые могут быть комбинированы с соединениями по представленному изобретению, могут быть найдены, например, на странице 28, строка 35 до страницы 30, строка 19 АО 2011005611.
Предпочтительными противодиабетическими агентами являются метформин и ингибиторы ΌΡΡΠν (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин). Другие противодиабетические агенты могут включать ингибиторы или модуляторы карнитинпальмитоилтрансферазы, ингибиторы ферментов фруктозы 1,6-дифосфатази, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ТОКС2, ингибиторы ССК2 и/или ССК5, ингибиторы ΡКС изоформ (например, ΡКСα, ΡКСβ, ΡКСγ), ингибиторы синтетазы жирных кислот, ингибиторы серинпальмитоилтрансферазы, модуляторы ΟΡΗ81, ΟΡΗ39, ΟΡΗ43, ΟΡΗ41, ΟΡΗ105, Ку1.3, ретинол-связывающий белок 4, глюкокортикоидный рецептор, соматостатиновые рецепторы (например, 88ТК1, 88ТК2, 88ТК3 и 88ТК5), ингибиторы или модуляторы ΡΌ№2 или ΡΌ^^, ингибиторы МΑΡ4К4, модуляторы семейства Ю, включая ^бета, модуляторы ККК-альфа. Кроме того, приемлемые противодиабетические агенты включают механизмы, перечисленные в Сатршо, Р.А., Сооб\\1п, В. Ехрег! Орт. ТНег. Ρаΐ, 2010, 20(12), 1627-51.
Специалистам в данной области техники будет понятное, что соединения по данному изобретению также могут быть использованы в сочетании с другими сердечно-сосудистыми или церебрососудистыми лечениями, включая ΡίΤ стентирование, стенты с лекарственным элюирования, терапия стволовыми клетками и медицинских устройств, такими как кардиостимуляторов, дефибрилляторов, или сердца КРТ. Соединения по представленному изобретением могут использоваться в комбинации с нейрозапальнимы и нейродегенеративными агентами у млекопитающих. Примеры дополнительных нейрозапальних и нейродегенеративных агентов включают антидепрессанты, антипсихотические средства, антиболь агенты, агенты против-Альцгеймера, и противотревожный агенты. Пример конкретных классов антидепрессантов, которые могут использоваться в комбинации с соединениями по изобретению, включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, ингибиторы селективного обратного захвата серотонина (88К1), антагонисты NК-1 рецептора, ингибиторы моноаминоксидазы (МАОЦ, обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (КТМА), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (8ΝΡΙ), антагонисты фактора вивильнення кортикотропина (СКР) и атипичные антидепрессанты. Приемлемые ингибиторы обратного захвата норадреналина включают третичные аминные трициклични и вторичные аминные трициклични средства. Примеры приемлемых третичных аминных трициклических и вторичных аминных трициклических средств включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Примеры приемлемых 88К1 включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин, и транилциклопрамин. Примеры приемлемых обратимых ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид. Примеры приемлемых 8ΝΡΙ приложений в представленном изобретении включают венлафаксин. Примеры приемлемых атипичных антидепрессантов включают бупропион, литий, тразодон и вилоксазин. Пример из агентов против Альцгеймера включают антагонисты рецепторов NМ^Λ такие как мемантин; и ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил и галантамин. Примеры приемлемых классов агентов против тревожности, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, включают бензодиазепины и агонисты серотонинового 1А рецептор (5-НТ1А) и СКР антагонисты. Приемлемые бензодиазепины включают алпразолам,
- 23 032559 хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Приемлемые агонисты 5-НТ1А рецептора включают буспирон и ипсапирон. Приемлемые СКЕ антагонисты включают веруцерфонт. Приемлемые атипичные антипсихотические средства включают палиперидон, зипразидон, рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин. Приемлемые агонисты никотин ацетилхолина включают СР-601927 и варениклин. Агенты антиболь включают прегабалин, габапентин, клонидин, прозерин, баклофен, мидазолам, кетамин и зиконотид.
Представленное изобретение дополнительно включает наборы, которые являются приемлемыми для использования при осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном варианте осуществления набор включает первую дозированную форму, которая содержит одно или более соединений представленного изобретения и является включенной в дозировку, в количествах, достаточных для осуществления способов по представленному изобретению.
В другом варианте осуществления, набор по представленному изобретению содержит одно или более соединений по изобретению.
Представленное изобретение дополнительно включает промежуточные соединения полезные в синтезе соединений по изобретению, включая их соли и/или таутомеры.
Общие схемы синтеза
Соединения формулы III могут быть получены по способам, описанным ниже, вместе с синтетическими способами, известные в данной области органической химии, или по модификациям и трансформированиям тех, которые являются близкими к ним, для квалифицированого специалиста в данной области. Исходные вещества, которые используют в данном документе, является коммерчески доступными или их могут получать по общепринятым способам, известным в данной области [такими как те способы, которые раскрыты в стандартных справочных книгах, таких как Сотреибшт О£ Огдашс 8уп(Не11с МеЬюбк, Уо1. Т-ХП (риЬЬкЬеб Ьу ^|1еу-!п1ег5С1епсе)|. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются этим, те, что описаны ниже.
Во время каких-либо из следующих синтетических последовательностей может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любых молекулах, вызывающих интерес. Это может достигаться с помощью общепринятых защитных групп, таких как те, что описаны в Т. У. Огееие, Рго1ес1Ае Огоирк ίη Огдашс СЬет1к1гу, ίοΐιη У11еу & 8оик, 1981; Т. У. Огееие аиб Р. О. М. \Уи1к, РгоЮсЬуе Огоирк ίη Огдашс СЬетШгу, ίοΐιη У11еу & 8оик, 1991; аиб Т. У. Огееие аиб Р. О. М. \Уи1к, РгоЮсЬуе Огоирк ш Огдашс СЬетШгу, 1оЬи \УПеу & 8оик, 1999, которые являються включеннями в данный документ в виде ссылки.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, могут получать в соответствии со схемами реакции, которые обсуждаются в данном документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов проводят по стандартным методикам, которые являются известными химику обычной квалификации.
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что различные символы надстрочные и подстрочные индексы, которые использованы в схемах, способы и примеры используются для удобства представления и/или чтобы отразить порядок, по которому они являются включенными в схемах, и не предназначены для того, чтобы обязательно соответствовать символам, надстрочным и подстрочным индексам в представленной формуле изобретения. Кроме того, квалифицированный специалист в данной области распознает, в большенстве случаев, данные соединения будут представлять собой смесь и энантиомеры, которые могут быть разделены на разных стадиях схем синтеза, используя общепринятые методики, такие как, но не ограничиваясь этим, кристаллизация, хроматография с нормальной фазой, хроматография с обратной фазой и хиральная хроматография, получая отдельные энантиомеры. Схемы являются иллюстративными для способов приемлемых в синтезе соединений по представленному изобретению. Они каким-то образом не ограничивают объем изобретения.
Схема 1
Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы Ь1. Соединение формулы А, в котором Ьу представляет собой способную к замещению уходящую группу (такую как хлор или фтор, например), обрабатывают соединением формулы В (например, см. схему 9, или как коммерчески доступная) получая продукт формулы Ь1. Реакцию, как правило, осуществляют в присутствии приемлемого основания, такого как карбонат цезия, калия трет-бутоксид, натрия гидрид или калия гексаметилдисилазид в приемлемом растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ или диметилформамид. Соединения формулы А могут быть получены, как описано в следующих схемах. Соединения формулы К2-ОН могут быть получены от коммерческих поставщиков, или полученны
- 24 032559 способами, раскрытыми в химической литературе, или могут быть получены, как описано в следующих схемах.
Если необходимо, дополнительные преобразования могут быть эффективными для соединения формулы 1а. Например, соединение формулы 1а, в котором К.6=СН могут подвергать реакции нитрильного гидролиза, получая соединение формулы 1а, в котором Β6=ΟΘΝΗ2. Реакцию могут осуществлять различными способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, например, путем применения кислот или оснований, необязательно в присутствии оксиданта, такого как пероксид водорода, или путем применения химических или ферментативных катализаторов. В других случаях, соединение формулы 1а может быть дополнительно обработано реагентами, такими как кислоты, чтобы отколоть защитные группы, такие как трет-бутоксикарбонильные группы, и/или другими реагентами, получая функциональные группы, такие как карбоксильная, амино или гидроксильная группы.
Схема 2
он .....Ь . О·· У Сгедую^е |? ® η . -1.. _________р γ
к ‘п- « -γ- 'Ύ | .
-.1 ;несгяза-егьные1 . л ->- н
/ ч. Г< ..... X г<
А В 1а
Схема 2 иллюстрирует другой способ получения соединений формулы 1а, в частности приемлемый для тех случаев, в которых X и Υ в соединении формулы А оба являются атомами углерода. Данный способ предусматривает алкилирование соединения формулы А соединением формулы В (где Р12Огруппа представляет собой или гидроксил или сульфонатный сложный эфир, такой как птолуолсульфонат или метансульфонат; например, см. схему 9, или как коммерчески доступная), применяя способы известные квалифицированному специалисту в данной области, получая продукт формулы 1а. Например, данную реакцию могут осуществлять путем обработки соединения формулы А соединением формулы В (Β12=Η) в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилатного сложного эфира (реакция Мицунобу) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ. Альтернативно, алкилирование соединения формулы А может быть эффективным, используя соединение формулы В (Β12Ο=ΤδΟ или другой сульфонатный сложный эфир) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в приемлемом растворителе, таком как ТГФ или диметилформамид.
Если необходимо, дополнительные преобразования могут быть эффективными для соединения формулы 1а. Например, соединение формулы 1а, в котором К.6=СН могут подвергать реакции нитрильного гидролиза, получая соединение формулы 1а, в котором Β6=ί.ΌΝΗ2. Реакцию могут осуществлять различными способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, например путем применения кислот или оснований, необязательно в присутствии оксидантов, такого как пероксид водорода, или путем применения химических или ферментативных катализаторов. В других случаях, соединение формулы 1а может быть дополнительно обработано реагентами, такими как кислоты, чтобы отколоть защитные группы, такие как трет-бутоксикарбонильные группы, и/или с другими реагентами, получая функциональные группы, такие как карбоксильная, амино или гидроксильная группы.
Схема 3
Схема 3 иллюстрирует способ получение соединений формулы А, в котором Υ=Ν и Х=СН, как проиллюстрировано выше. Кислоту формулы С1 обрабатывают алкилирующим агентом, например, йодметан (В1=метил), и основанием, таким как К2СО3, в приемлемом растворителе, таком как ДМФ.
- 25 032559
Полученный в результате сложный эфир формулы Си затем восстанавливают до соединения формулы Сш путем обработки приемлемым восстанавливающим агентом, таким как ΝαΒΗ4, в растворителе, таком как ТГФ. Спирт формулы Сш окисляют до альдегида формулы С1У, применяя способы известные квалифицированному специалисту в данной области, такие как обработка пиридиния хлорхроматом или диоксидом марганца. Изохинолиновое кольцо образуется из альдегида формулы С1У по реакции с аминоацетальдегидацеталем с последующей обработкой бортрифторидетератом, как описано в 8уп111еНе Соттишсайопк 1999, 29 (9), р. 1617. Полученный в результате изохинолин формулы Су цианируют, применяя способы известные квалифицированному специалисту в данной области, такие как обработка цианидом меди (I) в растворителе, таком как ДМФ или пиридин, получая нитрил формулы Су! Окисление приемлемым окисляющим агентом, таким как пероксид водорода или перкислота, такая как т-хлорпербензойная кислота или перуксусная кислота, дает изохинолин Ν-оксид формулы Суй. Полученное может быть галогенированным по способам, известным квалифицированному специалисту в данной области, часто путем обработки оксихлоридом фосфора с или без дополнительного растворителя, получая промежуточное соединение формулы А (Ьу=С1).
Схема 4
Схема 4 иллюстрирует способ получения соединений формулы А, в котором Υ=Ν и Х=СН. Альдегид формулы Суш обрабатывают алкилирующим агентом, например, 2-бромпропаном (К1=изопропил), и основанием, таким как К2СО3, в приемлемом растворителе, таком как ДМФ или ДМСО. Альдегид формулы С1х потом подвергают конденсации Кневенгеля с малоновой кислотой, как правило, в присутствии пиридина и пиперидина, получая кислоту формулы Сх. Кислота может быть преобразована в ацилазид формулы Сх1, применяя различные способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, например, путем последовательной обработки хлорформиатным сложным эфиром с последующей реакцией с азидом натрия. При воздействии нагревом, ацилазид могут подвергать Реакции Курциуса, в завершении получая соединение формулы Схл. Реакция Курциуса может быть эффективной в приемлемом растворителе, например, дифениловом простом эфире, при температуре, как правило, выше 200°С. Соединение формулы Схи цианируют, применяя способы известные квалифицированному специалисту в данной области, такие как обработка цианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора, получая соединение формулы Схш. Полученное может быть галогенированным по способам, известным квалифицированному специалисту в данной области, часто путем обработки оксихлоридом фосфора с или без дополнительного растворителя, получая промежуточное соединение формулы А (Υ=Ν, Х=СН, Ьу=С1).
Схема 5
Οχνϋ Οχνϊϋ
Схема 5 иллюстрирует способ получения соединений формулы А, в котором X и Υ=Ν. Сложный эфир формулы Сх1У нитрируют азотной кислотой, получая соединение формулы Сху, которую потом могут восстанавливать до амина формулы Сху1 по способам, известным квалифицированному специалисту в данной области, например, путем обработки хлоридом олова (ΙΙ) в кислотном растворе. Последующую обработку формамидом или аналогичным реагентом могут применять для эффективного образования хинозалинона формулы Схуп. Полученный в результате хинозалинон формулы Схуп цианируют, применяя способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, такие как обработка цианидом цинка и палладиевого катализатора, таким как тетратрифенилфосфина палладий
- 26 032559 (0), в растворителе, таком как ТГФ, получая нитрил формулы Ο'χνίίί. Полученный нитрил может быть галогенированным по способам, известным квалифицированному специалисту в данной области, часто путем обработки оксихлоридом фосфора с или без дополнительного растворителя, получая промежуточное соединение формулы А (Щ=С1).
Схема 6
Схема 6 иллюстрирует способ получения соединений формулы А. Нитробензоатный сложный эфир формулы Сх1х восстанавливают способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, например, водородом в присутствии палладиевого катализатора в растворителе, таком как этанол, до амина формулы Схх. Данный амин конденсируют производной малоновой кислоты, такой как кислота Мельдрума в присутствии триалкилортоформиата, такого как триэтилортоформиат, в приемлемом растворителе, таком как этанол, получая соединение формулы Сххт Термическая циклизация является эффективной, применяя нагрев соединения формулы Схх1 до температуры, как правило, выше 200°С, и, как правило, в растворителе, таком как дифениловый простой эфир или Оо\\111сгт А, получая хинолон формулы Сххп, в некоторых случаях, что сопровождалось региоизомером формулы Сххш. Разделение данных изомеров может быть осуществлено за счет селективного омыления щелочью, например, гидроксидом лития, в растворителе, таком как водный ТГФ, получая желаемый хинолон формулы СххК. Данное соединение может быть галогенированным способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, часто путем обработки оксихлоридом фосфора с или без дополнительного растворителя. Карбоновую кислоту затем могут преобразовывать в карбоксамид способами, известными квалифицированному специалисту в данной области; например, путем обработки избытком аммиака в реакционносовместном растворителе, таком как 1,4-диоксан, получая промежуточное соединение формулы А.
Схема 7
Схема 7 иллюстрирует способ получения соединений формулы А, в котором X и Υ оба являются углеродом. Нафтол формулы Сxxν могут подвергать этерификации по Фишеру, получая соединение формулы Схх\т. Дистальная гидроксильная группа может быть замаскированная, используя приемлемую защитную группу (РС), например, путем образования силильного простого эфира, используя стандартные условия, известные квалифицированному специалисту в данной области, например, третбутилдифенилсилилхлорид и имидазол, в приемлемом растворителе, таком как 1,2-дихлоретан, получая
- 27 032559 соединение формулы Οχχνίί. Алкилирование проксимальной гидроксильной группы могут осуществлять спиртом й'-ОН в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилатного эфира (реакция Мицунобу) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, получая соединение формулы Οχχνίίί, которое может быть омыленным щелочью, получая соединение формулы Οχχίχ. Преобразование до первичного амида может быть осуществлено, используя стандартные способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, например путем преобразования до ацилхлоридов, используя реагент, такой как оксалилхлорид, получая соединение формулы Οχχχ, которое может быть преобразованно в первичный амид формулы А, способами известными квалифицированному специалисту в данной области; например, за счет действия избытка аммиака, как правило, в присутствии приемлемого растворителя, такого как ТГФ, вода, или смесь растворителей.
Схема 8
Схема 8 иллюстрирует способ получения дополнительных соединений формулы А. В данном способе, соединение формулы А деалкилируют, чтобы удалить К1 алкильную группу, получая соединение формулы А1. Деалкилирование может быть эффективным, используя стандартные способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, например, путем применения безводного хлорида алюминия или трибромида бор в растворителе, таком как ДХМ, и может быть наиболее преимущественно эффективным, когда К6=СЫ. Следующее алкилирование ОН группы может быть эффективным для введения новой К1 группы, получая новое соединение формулы А, применяя способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, например путем обработки спиртом К1 ОН в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилатного эфира (реакция Мицунобу) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, или путем обработки алкилирующим агентом, таким как алкилхлорид, бромид или йодид (К!-С1, К1-Вг или К1-!), и основанием, таким как К2СО3 в приемлемом растворителе, таком как ТГФ или ДМФ.
Схема 9
Схема 9 иллюстрирует способ получения некоторых соединений формулы В типа К2-ОН как показано на схемах 1 и 2. Соединения формулы Сxxx^ хорошо известны в химической литературе, в частности тех соединений, в которых Ка и КЬ оба являются метилом, и в которой Ка представляет собой (замещенный) фенил и КЬ представляет собой Н. В данном способе, соединение формулы Сxxx^ обрабатывают приемлемым основанием, часто гексаметилдисилазидом лития или диизопропиламидом лития, в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, эфир, МТБЭ или 2-метил-ТГФ, используя условия, хорошо определенные в химической литературе. Смесь затем может быть обработана электрофилом, вводя электрофил Ει в лактамное кольцо. Приемлемые электрофилы хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области и включают, но не ограничиваются этим, галогенирующие агенты, такие как электрофильные галогенные виды, алкилирующие агенты, такие как алкилгалогениды, карбонильные соединения, такие как альдегиды, кетоны, или сложные эфиры, окисляющие агенты, такие как молекулярный кислород или сульфонилоксазиридины, амминирующие агенты, такие как сульфонилазиды, и серу, включая электрофилы, такие как дисульфиды, тиоцианаты, сульфинаты и сульфонилгалогениды. Полученный в результате замещенный лактам формулы Сxxx^^ могут подвергать данному процессу второй раз вводя другой электрофил в лактамное кольцо, как показано на схеме, применяя Ε2. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что электрофилы Ε1 и Ε2 сами по себе могут подвергать дополнительным химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение электрофилов Ε1 и Ε2 может создать смесь стереоизомеров, которые могут быть разделенны известными способами в разделенных стереоизомерно чистых соединениях. В завершение, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ка и КЬ, получая К2-ОН соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что электрофилы Ει и Е2 в завершении будут получать с заместителями К4 в соединении формулы !а.
- 28 032559
Схема 10
Οχχχνΐ Οχχχνϋ
Схема 10 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа К2-ОН, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, соединение формулы Οχχχί окисляют до олефинов соединения формулы, применяя способы, которые известны в химической литературе. Получение часто осуществляют, применяя реакцию элиминирования сульфоксида или селеноксида, или ее могут осуществлять путем обработки приемлемым основанием, таким как лития диизопропиламид и хлортриметилсилан с последующим окислением полученного в результате силилкетенаминала солью палладия и карбонатным сложным эфиром алилового спирта, по преобразованиям, известным квалифицированному специалисту в данной области как окисление Сеагуса-Тсуджи. Олефин формулы Οχχχίν может быть преобразован в соединение формулы Сxxxν, применяя способы, которые известны в химической литературе, часто путем обработки металлорганическим реагентом, таким как метиллития (Кс=метил) или этилмагния хлорид (Кс=этил) в присутствии хлортриметилсилана и соединения меди. Соединение формулы Οχχχν затем может быть обработано электрофилом, как показано на схеме 10, используя Е1, вводя электрофил Е1 в лактамное кольцо, как описано ранее на схеме 9. Аналогичным образом, полученное в результате соединение формулы Οχχχνΐ могут подвергать данному процессу второй раз, вводя другой электрофил в лактамное кольцо, как показано на схеме 10 применяя Е2. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что электрофилы Е1 и Е2, и Кс группу, сами по себе могут подвергать дополнительным химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение К. группы и электрофилов Е1 и Е2 может создать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена на отдельные стереоизомерно чистые соединения. Как показано на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ка и КЬ, получая К2-ОН соединение формулы Β. Кроме того, будет понятным, что К. группу и электрофилы Е1 и Е2 в завершение будут получать с заместителями К4 в соединении формулы !а.
Οχχχίν
Схема 11 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа К2-ОН как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, олефиновые соединение формулы подвергают циклопропанированию, применяя способы, которые известны в химической литературе, часто путем обработки соответствующей замещенной солью сульфония и приемлемым основанием. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что Кт и Ке группы могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение циклопропанового кольца, включая Кб и К группы, может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами для разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ка и КЬ, получая К2-ОН соединение формулы Β. Кроме того, будет понятным, что циклопропановое кольцо, включая Кт и Ке группы, в завершении будут получать с заместителями К4 в соединении формулы !а.
- 29 032559
Схема 12 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа В2-ОН, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, олефин формулы Сххх1х, который несет приемлемые защитные группы РС1 и РС2, где РС1 является, например, карбаматом, таким как трет-бутилкарбамат и РС2, например, является триалкилсилилом, таким как ΤΒΌΜ8, может быть преобразованным в соединение формулы Сх1, применяя способы, которые известны в химической литературе. Это часто осуществляют путем обработки металлорганическим реагентом, таким как метиллития (Вс=метил) или этилмагния хлоридом (Вс=этил) в присутствии хлортриметилсилана и соединения меди. Соединение формулы Сх1 затем может быть обработано электрофилом (Е1), вводя электрофил Е1 в лактамное кольцо, как описано ранее на схеме 9. Аналогичным образом, полученное в результате соединение формулы Сх11 могут подвергать данному процессу второй раз, вводя другой электрофил (Е2). Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что электрофилы Е1 и Е2, и Вс группу, сами по себе могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение Вс группы и электрофилов Е1 и Е2 может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами относительно разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ва и Вь, получая В2-ОН соединение формулы Β. Кроме того, будет понятным, что Вс группу и электрофилы Е1 и Е2 в завершении будут получать с заместителями В4 в соединении формулы !а.
Схема 13 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа В2-ОН, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, соединение формулы Сххх1 обрабатывают приемлемым основанием, с последующей обработкой электрофилом (Е1), вводя электрофил Е1 в лактамное кольцо, как описано ранее на схеме 9. Соединение формулы Сх1ш окисляют до олефинов соединения формулы Схку, применяя способы, которые известны в химической литературе, как описано ранее на схеме 10. Олефиновое соединение формулы Схку подвергают циклопропанированию, как описано ранее на схеме 11. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что Е1, Вз и Вс группы могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение циклопропанового кольца, включая Е1, Вб и Ве группы, может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами относительно разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ва и Вь, получая В2-ОН соединение формулы Β. Кроме того, будет понятным, что циклопропановое кольцо, включая Е1, Вб и Вс группы в завершении будут получать с заместителями В4 в соединении формулы !а.
Схема 14 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа В2-ОН, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, олефиновое соединение формулы Сххх1 преобразовывают в соединение формулы Сххху, применяя способы, которые известны в химической литературе, как описано ранее на схеме 10. Соединение формулы Сххху окисляют до олефинов соединения формулы Сх1у1, применяя способы, которые известны в химической литературе, как описано ранее на схеме 10. Олефиновое соединение формулы Сххху подвергают циклопропанированию, как описано ранее на схеме 11. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что Вс, Вб и Ве группы могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение
- 30 032559 циклопропанового кольца, включая Кс, К.б и Кс группы, может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами относительно разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ка и КЬ, получая К2-ОН соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что циклопропановое кольцо, включая Кс, К.б и Кс группы, в завершении будут получать с заместителями К4 в соединении формулы 1а.
Схема 15
О
Сххх1 ΟχΙνίίί В
Схема 15 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа К2-ОН, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, олефин формулы Сххх1 может быть преобразованым в соединение формулы Сх1уш, применяя способы, которые известны в химической литературе, часто путем обработки олефиновым реагентом, таким как этилен или пропилен под действием излучения ультрафиолетового света в приемлемом растворителе, таком как ацетон. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что Кг, Кд, К.б и К1 группы могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение циклобутанового кольца, включая Кг, Кд, К.б и К1 группы, может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами относительно разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ка и КЬ, получая К2-ОН соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что циклобутановое кольцо, включая Кг, Кд, Кь и К1 группы в завершении будут получать с заместителями К4 в соединении формулы 1а.
Экспериментальные процедуры и рабочие примеры
Следующее иллюстрирует синтез различных соединений по представленному изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут быть получены, используя способы, проилюстрованые в данных примерах, или самостоятельно или в комбинации с методами, как правило, известными в данной области.
Следует понимать, что промежуточные соединения по изобретению, изображенного выше, не ограничиваются конкретным показанным энантиомером, но также включают все стереоизомеры и их смеси. Также следует понимать, что соединения формулы 1а могут включать промежуточные соединения формулы 1а.
Экспериментальные процедуры
Эксперименты, как правило, осуществляют в инертной атмосфере (азот или аргон), особенно в тех случаях, когда были использованы чувствительные к кислороду или чувствительные к влаге реагенты или промежуточные соединения. Коммерческие растворители и реагенты обычно используют без дополнительной очистки, включая безводные растворители, где это целесообразно (как правило, 8итс8са1™ продукты от компании А1бпс11 СЬст1са1 Сотрапу, Мйтаиксс, ХУЕсопчп). Продукты, как правило, сушили в вакууме перед тем, как их использовать в следующих реакциях или передают на биологическое исследование. Данные масс-спектрометрии проводятся с или жидкостной хроматографии-массспектрометрии (ЖХ-МС), химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1) или газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) оборудования. Химических смещений данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражают в долях на миллион (м.ч., δ) относительно остаточных пиков от дейтерозамещенных используемых растворителей.
Для синтезов, на которые ссылаются процедуры, в других примерах или способах, условия реакции (продолжительность реакции и температура) могут меняться. В целом, ход реакции отслеживали по следующей тонкослойной хроматографии и/или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, и подвергали обработке, когда это необходимо. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что способы очистки могут варьироваться от экспериментов: в общем, сорбенты, растворители, а также соотношение растворителей, используемых для элюентов/градиентов выбирались, чтобы обеспечить соответствующие Кщ или время удержания. Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что очистка ВЭЖХ может быть осуществлена в различных формах, в том числе с использованием обычных стационарных фаз, обращенных стационарных фаз, хиральных стационарных фаз и сверхкритических элюентов. Соответствующие выборы условий для хроматографических и ВЭЖХ очисток будут различаться квалифицированным специалистом в данной области.
Следующие методики описывают получение некоторых промежуточных соединений, используемых в способах и примерах, которые следуют. Следующие получения, способы и примеры предназначены для иллюстрации конкретных вариантов осуществления изобретения и их получение и не
- 31 032559 предназначены для ограничения описания, включая формулу изобретения, каким-либо образом. Если не указано иное, все реагенты были получены на коммерческой основе.
Если не указано иное, следующие сокращения имеют приведенные значения:
АРС1 - химическая ионизация при атмосферном давлении;
ш - широкие пики;
°С - градусы по Цельсию;
СЮСЕ, - дейтерированный хлороформ;
ί.Ό3,00 - дейтерированный метанол;
д - пик дублет;
дд - пик дублет дублетов;
Ό20 - дейтерия оксид;
ДМСО-й6 - пердейтерированный диметил сульфоксид;
дт - пик дублет триплетов;
г - грамм(ы);
Н (например, 1 Н, 2Н) - водород(ы);
ч - час(ы);
ЖХ - жидкостная хроматография;
м - мультиплет;
М - молярность;
мг - миллиграмм(ы);
МГц - мегагерц;
мин - минута(ы);
мл - миллилитр(ы);
ммоль - милимоль(и);
тем.пл. - температура плавления;
МС - мас-спектр;
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс;
рН - отрицательный логарифм от концентрации ионов водорода;
фунт/кв.дюйм - фунт на квадратный дюйм;
кв. - пик квартет;
с - пик синглет;
т - пик триплет;
тд - пик триплет-дублетов;
мкл - микролитры;
Если не указано иное, следующие химические формулы и акронимы имеют приведенные значения: АсОН - ледяная уксусная кислота;
ВЕ3-Е12О - бортрифторидетератом;
ВНТ - 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
СНС13 - хлороформ;
ΌΑ8Τ - (диэтиламино)серы трифторид;
ДХМ - дихлорметан;
ОМАР - (4-диметиламино)пиридин;
ДМФ - диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ЕОС1 - №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид;
Е1^ - триэтиламин;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
НС1 - соляная кислота;
НNО3 - азотная кислота;
Н2§04 - серная кислота;
Н3РО4 - фосфорная кислота;
БЭА - лития диизопропиламид;
МеСN - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
Мд§О4 - безводный магния сульфат;
К2СО3 - калия карбонат;
К3РО4 - безводный триосновной калия фосфат;
КОН - калия гидроксид;
МТБЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
№12СО3 - натрия карбонат;
№128О4 - безводный натрия сульфат;
- 32 032559 №1ВН4 - натрия боргидрид;
№1НСО3 - натрия бикарбонат;
№1ОН - натрия гидроксид;
ΝΡ8Ι - №фтор(бис-бензолсульфонил)имид, СА8 133745-75-2;
ΝΉ4Ο - амония хлорид;
РОС13 - оксихлорид фосфора;
ТФО - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТМСС1 - хлортриметилсилан.
Получение
Получение 1: 1 хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р1).
Стадия 1. Синтез метил 4-йод-3-метоксибензоата (СА8 35387-92-9, С1).
В раствор 3-гидрокси-4-йодбензойной кислоты (СА8 58123-77-6, С12) (10800 г, 40,9 моль) в ДМФ (65 л) добавляли К2СО3 (25398 г, 184 моль), с последующим медленным добавлением диметилсульфата (11352 г, 90 моль). Данную смесь нагревали до приблизительно 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, разбавляли ЕЮАс (50 л) и фильтровали через слой Се1Че®. Твердое вещество тщательно промывали Е1ОАс (10 лх3). Объединенные Е1ОАс фильтраты выливали в воду. После перемешивания в течение приблизительно 30 мин, Е1ОАс слой отделяли и затем промывали последовательно водой, 1 М №1ОН и насыщенным солевым раствором. Е1ОАс слой отделяли, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С1. Выход: 11750 г (98%).
Стадия 2. Синтез (4-йод-3-метоксифенил)метанола (СА8 244257-61-2, С2).
В раствор соединения С1 (11750 г, 40,2 моль) в ТГФ (35 л) добавляли NаΒН4 (7645 г, 201,09 моль) и нагревали при кипении с обратным холодильником. При кипячении с обратным холодильником, МеОН (25 л) медленно добавляли в реакционную смесь со скоростью приблизительно 1 л в час. После завершения реакции, ее выливали в раствор холодной разбавленной НС1. Затем избыток №1ВН4 тушили, раствор фильтровали и экстрагировали Е1ОАс (2,5 лх3). Объединенные Е1ОАс экстракты промывали последовательно водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученное в результате сырое вещество обрабатывали МТБЭ. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4. и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая названное соединение С2. Выход: 9900 г (93%).
Стадия 3. Синтез 4-йод-3-метоксибензальдегид (СА8 121404-83-9, С3).
В раствор соединения С2 (9900 г, 34,5 моль) в СНС13 (186 л), добавляли диоксид марганца (18000 г, 207 моль) и полученную в результате смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 16 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С и фильтровали через слой СеШе, который затем тщательно промывали СНС13. СНС13 выпаривали при пониженном давлении, получая названное соединение С3. Выход: 9330 г (95%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,95 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 3,95 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-йод-7-метоксиизохинолина (СА8 244257-63-4, С4).
В раствор соединения С3 (9300 г, 35 моль) в толуоле (60 л) добавляли аминоацетальдегид диметил ацеталь (5590 г, 53 моль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 4 ч, при удалении высвобожденной воды путем применения отделителя воды ДинаСтарка. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 0°С, после чего добавляли трифторуксусный ангидрид (22305 г, 106 моль) с последующим добавлением ВБ3-Е12О (15080 г, 106 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч. и тушили путем выливания в смесь изо льда и аммония гидроксида. Продукт экстрагировали Е1ОАс (10 лх3) и объединенные Е1ОАс экстракты промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая остаток темного желто-коричневого цвета. Данную смесь обрабатывали МТБЭ и гексаном (1:1 об./об., 30 л), с последующей 6 М НС1 (9 л), с перемешиванием. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали МТБЭ. Твердое вещество суспендировали в Е1ОАс (5 л) и подщелочивали гидроксидом аммония. Е1ОАс слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали, получая сырое соединение С4 в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ (230 нм) показала приблизительно 83% чистоту.
Сырое вещество (1000 г) добавляли в АсОН (2,5 л) и перемешивали в течение приблизительно 90 мин при приблизительно 25°С. Твердое вещество фильтровали и промывали АсОН (500 мл). Фильтрат нейтрализовали насыщенным водным раствором №2СО3. Полученное в результате осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой (4 л) и сушили в шкафу при приблизительно 70-75°С в течение приблизительно 5 ч, получая приблизительно 780 г чистого С4. Аналогичным образом, остаточное сырое С4 (4 кг) чистили, получая названное соединение С4. Выход 4300 г (42%).
- 33 032559 '|| ЯМР (400 МГц, С1)СЕ): δ 9,15 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н).
Стадия 4. Синтез 7-метоксиизохинолин-6-карбонитрилу (С5).
В раствор соединения С4 (4300 г, 15 моль) в ДМСО (39 л) добавляли цианид меди (I) (2954 г, 33 моль), и смесь нагревали до приблизительно 120°С в течение приблизительно 3 ч. Реакционную смесь гасили путем выливания в смесь изо льда и аммония гидроксида (40 л) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (10 лх2). При перемешивании, твердый остаток снова обрабатывали раствором аммония гидроксида (10 л) и ЕЮАс (10 л). После фильтрования, осажденное вещество повторно промывали смесью МеОН и СНС13 (1:9, об./об.) несколько раз, и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором. Экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате сырое вещество растирали с гексаном, получая названное соединение С5. Выход 2250 г (87%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,25 (ш с, 1Н), 8,55 (ш с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,05 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез 7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил Ν-оксида (С6).
В раствор соединения С5 (500 г, 2,7 моль) в ДХМ (5 л) медленно добавляли 30% перуксусную кислоту (413 г, 5,4 моль, 2 экв.) при приблизительно 40-45°С в течение приблизительно 4 ч. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение приблизительно 16 ч. На данной стадии, 50% исходного вещества израсходуется, и для дальнейшего преобразования добавляли другие 2 экв. перуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали при приблизительно 40-45°С и контролировали с ТСХ. После приблизительно остальных 8 ч, остатки исходного вещества еще оставались. Добавляли дополнительных 0,5 эквивалентов перуксусной кислоты, и реакцию продолжали в течение приблизительно 5 ч. Гетерогенную реакционную массу охлаждали до приблизительно 25°С и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали водой (2 лх3) и далее растирали с ацетоном (2 л). После высушивания получали 250 г соединения С6.
ДХМ слой, полученный после фильтрования, промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (15 л). Полученный в результате водный слой повторно экстрагировали ДХМ (1,5 лх2), и объединенные ДХМ слои промывали насыщенным солевым раствором. После концентрирования получали 150 г соединения С6.
Кислотный водный слой после начального фильтрования подщелочивали насыщенным водным раствором №ьС.’О3 (5 л) и экстрагировали ДХМ (1 лх2). ДХМ слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая 30 г соединения С6. Партии соединения С6 объединяли, получая названное соединение С6. Выход: 430 г (80%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,85 (ш с, 1Н), 8,05-8,18 (м, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,08 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез 1-хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р1).
В суспензию соединения С6 (700 г, 3,5 моль) в ДХМ (14 л) по каплям добавляли фосфорилхлорид (333,5 мл, 3,5 моль) в течение периода времени приблизительно 1 ч. После завершения добавления, реакционная смесь становилась гомогенным раствором и перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи. После завершения реакции, смесь выливали в смесь лед-вода (5 л), и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (1 лх2), с последующей промывкой водой. После высушивания получали 360 г соединения Р1 с чистотой 93% по ВЭЖХ.
ДХМ слой, полученный после фильтрования, отделяли. Водный слой, полученный после фильтрования, экстрагировали ДХМ (1 лх2). Объединенные ДХМ растворы промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, затем последовательно водой и насыщенным солевым раствором. ДХМ раствор сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая 300 г соединения Р1 с чистотой 75% по ВЭЖХ. Данное вещество добавляли в смесь с АсОН (900 мл) и ЕЮАс (1200 мл), затем нагревали до приблизительно 70-75°С в течение приблизительно 30 мин. Твердое вещество фильтровали, при этом смесь оставалась горячей (приблизительно 70°С). Твердое вещество дополнительно промывали ЕЮАс (300 мл), с последующей промывкой гексаном (350 мл) и сушили, получая 200 г соединения Р1 с чистотой 95% по ВЭЖХ.
Р1 с чистотой 93% по ВЭЖХ (360 г, 93%) дополнительно чистили путем растирания со смесью ЕЮАс и МТБЭ (1:1, об./об.) и фильтровали. После высушивания получали 300 г соединения Р1. Партии Р1 объединяли, получая названное соединение Р1. Выход: 500 г (65%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,30 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,15 (с, 3Н).
Получение 2: 1 хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р2)
Стадия 1. Синтез 3-бром-4-изопропоксибензальдегида (СА8 191602-84-3, С7).
- 34 032559
Смесь 3-бром-4-гидроксибензальдегида (1500 г, 7,5 моль) и К2СО3 (1290 г, 9,3 моль) в безводном ДМСО (15 л) обрабатывали 2-бромпропаном (1010 г, 8,2 моль) и перемешивали при приблизительно 55°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 200 г (1,6 моль) 2-бромпропана, и реакцию продолжали в течение приблизительно дополнительных 4 ч. Реакцию охлаждали до приблизительно 30°С, и добавляли ЕЮАс (22,5 л) и воду (22,5 л). ЕЮАс фазу отделяли и водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс (2x7,5 л). Объединенные ЕЮАс фазы промывали водой (2x15 л) с последующей промывкой насыщенным солевым раствором (15 л), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С7. Выход: 1800 г (99%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,82 (с, 1Н), 8,07-8,08 (д, 1Н), 7,76-7,79 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,67-4,74 (м, 1Н), 1,42-1,44 (д, 6Н).
Стадия 2. Синтез (Е)-3-(3-бром-4-изопропоксифенил)акриловой кислоты (СА8 1344851-82-6, С8).
Соединение С7 (1800 г, 7,4 моль) в безводном пиридине (7,56 л) обрабатывали малоновой кислотой (1002 г, 9,6 ммоль) и пиперидином (316 г, 3,7 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Это обрабатывали холодной водой (37,8 л) и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч, затем подкисляли, регулируя рН до приблизительно 4,0 АсОН (приблизительно 300 мл). Суспензию интенсивно перемешивали в течение приблизительно 1 ч до диспергирования всех твердых веществ и затем продукт собирали фильтрованием, промывали водой (3,6 л) и сушили в вакууме, получая названное соединение С8. Выход: 2014 г (95%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 7,94-7,95 (д, 1Н), 7,64-7,67 (дд, 1Н), 7,48-7,52 (д, 1Н), 7,14-7,16 (д, 1Н), 6,43-6,47 (д, 1Н), 4,71-4,77 (м, 1Н), 1,29-1,31 (д, 6Н).
Стадия 3. Синтез (Е)-3-(3-бром-4-изопропоксифенил)акрилоилазида (С9).
В перемешиваемый раствор соединения С8 (1000 г, 3,5 моль) в ацетоне (17,5 л) добавляли Βί3Ν (355 г, 3,5 моль), и смесь охлаждали до приблизительно -5°С. Етилхлорформиат (495 г, 4,56 моль) добавляли по каплям, поддерживая температуру при приблизительно -5°С. После завершения добавления смесь перемешивают в течение приблизительно дополнительного 1 ч при приблизительно -5°С. Добавляли медленно раствор азида натрия (342 г, 5,3 моль) в воде (1264 мл) при приблизительно -5°С. После завершения добавления раствора азида натрия, реакционную смесь медленно нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Реакционную массу тушили путем добавления воды (50 л) и перемешивали в течение приблизительно 30 мин при приблизительно 25°С. Осадок фильтровали, промывали водой (2 л) и сушили, получая названное соединение С9. Выход: 978 г (90%).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4Д δ 8,07-8,08 (д, 1Н), 7,74-7,77 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,16-7,20 (д, 1Н), 6,60-6,66 (д, 1Н), 4,74-4,82 (м, 1Н), 1,29-1,32 (д, 6Н).
Стадия 4. Синтез 6-бром-7-изопропоксиизохинолин-1(2Н)-она (С10).
В смесь дифенилового простого эфира (8 л) и три н-бутиламина (328 г, 1,77 моль) предварительно нагретой до приблизительно 230°С, добавляли соединение С9 (550 г, 1,77 моль), растворенное в дифениловом простом эфире (25 л), при этом температуру поддерживали при приблизительно 230°С. После завершения добавления перемешивание и нагрев продолжали в течение приблизительно 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С и медленно добавляли в гексан (27,5 л). Полученную в результате суспензию охлаждали до приблизительно 0°С и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Сырой осадок фильтровали, осадок промывали холодным гексаном (5,5 л). Влажный корж сушили в вакууме, получая 310 г сырого С10.
Данную реакцию повторяли более трех раз, получая 1064 г сырого С10. Его растворяли в ТГФ (5,3 л) при кипении с обратным холодильником и охлаждали до приблизительно 0°С. Суспензию перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч, и затем фильтровали, и отфильтрованный корж сушили в вакууме, получая 574 г С10. Фильтрат концентрировали и чистили, применяя хроматографию, получая дополнительные 181 г названного соединения С10. Выход: 755 г (46%).
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,24-8,26 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,55-7,56 (д, 1Н), 4,85-4,91 (м, 1Н), 1,51-1,52 (д, 6Н).
Стадия 5. Синтез 7-изопропокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-карбонитрила (С11).
Соединение С10 (490 г, 1,74 моль) и цианид цинка (265 г, 2,25 моль) добавляли в сухой ДМФ (9,8 л) и хорошо перемешивали в течение приблизительно 5 мин при 25°С. Реакционную смесь дегазировали азотом в течение приблизительно 20 мин, после чего добавляли тетратрифенилфосфина палладия(0) (120 г, 0,104 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 5 мин при приблизительно 25°С перед тем, как нагревали до приблизительно 100°С. Смесь выдерживали в течение приблизительно 16 ч при приблизительно 100°С. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, разбавляли ЕЮАс (4,9 л), и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Смесь фильтровали через целит, который промывали ЕЮАс (1 л). Объединенный фильтрат концентрировали при давлении приблизительно 10 торр при приблизительно 75°С. Воду (4,9 л) добавляли к остатку и смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Осадок фильтровали, промывали водой (1 л) и сушили в вакууме при приблизительно 60°С. Осадок перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. с МТБЭ (4,9 л) и
- 35 032559 фильтровали. Данный процесс повторяли дважды, после чего отфильтрованный корж промывали МТБЭ (0,5 л) и сушили в вакууме при приблизительно 60°С, получая названное соединение С11. Выход: 390 г (98%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,24-8,26 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54-7,56 (д, 1Н), 4,85-4,99 (м, 1Н), 1,51-1,52 (д, 6Н).
Стадия 6. Синтез 1-хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р2).
Соединение С11 (390 г, 1,7 моль) и РОС13 (10,97 кг, 71,5 моль) перемешивали в течение приблизительно 5 мин при приблизительно 25°С, затем нагревали до приблизительно 100°С и выдерживали при приблизительно 100°С в течение приблизительно 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали при пониженном давлении при приблизительно 60°С. Остаток гасили льдом (7,8 кг), затем нейтрализовали 25% раствором К2СО3 (7,8 л) с перемешиванием в смеси с приблизительно рН 7 Раствор экстрагировали ДХМ (3x5 л) и объединенные экстракты промывали 10% раствором ЫаНСО3 (2x3,9 л). ДХМ разделяли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. н-Гептан (3,9 л) добавляли к остатку и смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч при приблизительно 25°С. Осадок фильтровали, и отфильтрованный корж промывали н-гептаном (390 мл) и сушили в вакууме при приблизительно 60°С, получая названное соединение Р2. Выход: 338 г (80%).
'11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 8,73 (с, 1Н), 8,29-8,31 (д, 1Н), 7,89-7,91 (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 5,025,06 (м, 1Н), 1,41-1,43 (д, 6Н).
Получение 3: 4-хлор-6-метоксихиназолин-7-карбонитрил (Р3).
Стадия 1. Синтез 3-гидрокси-4-йодбензойной кислоты (СЛ8 58123-77-6, С12).
В перемешиваемый раствор 3-гидроксибензойной кислоты (25 г, 181 ммоль) в воде (180 мл) добавляли 1 М водный ЫаОН (188 мл) и йодид натрия (28,1 г, 188 ммоль), с последующим медленным добавлением водного раствора гипохлорита натрия (0,9 М, 209 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 2 ч, затем охлаждали во льду и подкисляли концентрированной НС1 до рН 3. Добавляли достаточное количество 10% раствора аскорбиновой кислоты, получая бесцветную смесь. Остаточный осадок фильтровали, промывали водой и растворяли в Е1ОЛс. Е1ОЛс раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С12. Выход: 34 г (71%).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,98 (ш с, 1Н), 10,65 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,11 (дд, 1Н).
Стадия 2. Синтез метил 4-йод-3-метоксибензоата (СЛ8 35387-92-9, С13).
В перемешиваемый раствор соединения С12 (84 г, 318 ммоль) в ДМФ (300 мл) при приблизительно 0°С добавляли К2СО3 (177 г, 1273 ммоль) с последующим метил йодидом (79,3 мл, 1273 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч, затем разбавляли Е1ОЛс (2 л) и промывали водой (600 млх2), с последующей промывкой насыщенным солевым раствором (100 млх2). ЕЮЛс сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С13. Выход: 84 г (90%).
'11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,84 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез метил 4-йод-5-метокси-2-нитробензоата (С14).
Перемешиваемый раствор соединения С13 (10 г, 38 ммоль) в АсОН (92 мл) обрабатывали 70% концентрированной НЫО3 (11,9 мл) с охлаждением в приблизительно 25°С водяной бане, после чего добавляли уксусный ангидрид (46 мл). Смесь затем размещали в предварительно нагретую масляную баню при приблизительно 70°С. После приблизительно 2 ч. реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, разбавляли 1 М раствором ЫаОН (200 мл), и экстрагировали ЕЮАс (200 млх2). Объединенные экстракты промывали №1НСО3. насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение С14. Выход: 10 г (78%).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,50 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия 4. Синтез метил-2-амино-4-йод-5-метоксибензоата (С15).
В перемешиваемый раствор соединения С14 (19 г, 56 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли раствор дигидрата хлорида олова (40,7 г, 180 ммоль) в 120 мл 6 М НС1. Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч, затем концентрировали. Остаток перемешивали с насыщенным водным раствором калия фторида и экстрагировали дважды Е1ОАс. Объединенные экстракты сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью ДХМ и гексана, получая названное соединение С15. Выход: 14 г (81%).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,35 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез 7-йод-6-метоксихиназолин-4(3Н)-она (С16).
Перемешиваемый раствор соединения С15 (17 г, 55 ммоль) в формамиде (170 мл) нагревали при приблизительно 160°С в течение приблизительно 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, разбавляли водой (170 мл) и перемешивали при приблизительно 10°С в течение
- 36 032559 приблизительно 30 мин. Осадок фильтровали, промывали водой с последующей промывкой диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая названное соединение С15. Выход: 12 г (71%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά;) δ 8,14 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,16 (ш с, 1Н), 3,93 (с, 3Н).
Стадия 6. Синтез 6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-карбонитрила (С17).
Перемешиваемый раствор соединения С16 (16 г, 53 ммоль) в диметилацетамиде (80 мл) дегазировали аргоном в течение приблизительно 15 мин, после чего добавляли цианид цинка (6,22 г, 53 ммоль), с последующим ТМЕИА (2,38 мл, 16 ммоль), три(дибензилиденацетон)дипаладия(0) (4,85 г, 5,3 ммоль) и Хап1р1ю5 (3,06 г, 5,3 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 80°С в течение приблизительно 5 ч в атмосфере аргона, затем охлаждали до приблизительно 25°С, разбавляли диэтиловым эфиром (1 л), и фильтровали. Осадок растворяли в смеси с МеОН и ДХМ (1/4, об./об.) и фильтровали через Целит®. Фильтрат концентрировали и остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение С17. Выход: 5,4 г (50%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 12,47 (ш с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н).
Стадия 7. Синтез 4-хлор-6-метоксихиназолин-7-карбонитрила (Р3).
Смесь соединения С17 (10 г, 49,8 ммоль) и РОС13 (250 мл) нагревали при приблизительно 100°С течение приблизительно 16 ч, затем охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс и раствор этилацетата промывали водой, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, насыщенным солевым раствором, сушили над №128О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение Р3. Выход: 2,8 г (27%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 9,11 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 4,14 (с, 3Н).
Получение 4: 4-хлор-6-изопропоксихинолин-7-карбоксамид (Р4)
Стадия 1. Синтез метил-2-гидрокси-5-нитробензоата (С18).
Концентрированую Н28О4 (150 мл) добавляли медленно в раствор 2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты (1000 г, 5,4 моль) в сухом МеОН (5 л). После завершения добавления смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 24 ч. После завершения реакции, смесь фильтровали, и осадок хранили. Фильтрат концентрировали, получая твердый остаток. Данный остаток и предыдущий осадок растворяли в ЕЮАс и промывали водой дважды. ЕЮАс затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С18. Выход: 900 г (84%).
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ 11,42 (с, 1Н), 8,80-8,79 (д, 1Н), 8,31-8,35 (дд, 1Н), 7,07-7,10 (д, 1Н), 4,04 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез метил-2-изопропокси-5-нитробензоата (С19).
Соединение С18 (900 г, 4,56 моль), трифенилфосфина (1,33 кг, 5,02 моль) и 2-пропанол (3,8 кг, 5,02 моль) растворяли в сухом ТГФ (18 л) и охлаждали до приблизительно 5°С. Диизопропилазодикарбоксилат (1,01 кг, 5,02 моль) добавляли и реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 25°С и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток обрабатывали ЕЮАс (5 л). Нерастворенные твердые вещества, которые остались, удаляли фильтрованием, и фильтрат выпаривали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение С19. Выход: 760 г (70%).
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,60 (д, 1Н), 8,29-8,34 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,73-4,77 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 1,33 (д, 6Н).
Стадия 3. Синтез метил 5-амино-2-изопропоксибензоата (С20).
Раствор соединения С19 (760 г, 3,17 моль) в ЕЮН (12 л) обрабатывали палладием на уголе (76 г), и данную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч при приблизительно 25°С в атмосфере водорода при давлении приблизительно 50 фунт/кв.дюйм. После завершения реакции, смесь фильтровали через целит, и отфильтрованный корж промывали дополнительным ЕЮН. Фильтрат выпаривали, получая названное соединение С20. Выход: 600 г (60%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 6,83-6,85 (д, 1Н), 6,76-6,79 (дд, 1Н), 4,31-4,37 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,80-3,60 (ш с, 2Н), 1,29-1,31 (д, 6Н).
Стадия 4. Синтез метил 5-(((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксон-5-илиден)метил) амино)-2изопропоксибензоата (С21).
Смесь соединения С20 (600 г, 2,88 моль), кислоты Мельдрума (640 г, 3,44 моль), и триэтилортоформиата (560 г, 3,44 моль) в ЕЮН (7 л) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до приблизительно 20°С и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, получая названное соединение С21. Выход: 620 г (60%).
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 11,07-11,17 (ш д, 1Н), 8,53-8,58 (д, 1Н), 7,69-7,70 (д, 1Н), 7,29-7,33 (дд, 1Н), 7,02-7,05 (д, 1Н), 4,55-4,62 (м, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 1,75 (д, 6Н), 1,38-1,40 (д, 6Н).
- 37 032559
Стадия 5. Синтез метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-7-карбоксилата (С22).
Соединение С21 (20 г, 55 ммоль) добавляли частями к предварительно нагретой Оо\\111егт А (480 мл) при приблизительно 240°С. Нагрев и перемешивание при этой температуре продолжали в течение приблизительно дополнительных 5 мин после завершения добавления. Смесь охлаждали до приблизительно 20°С и чистили, применяя колоночную хроматографию, получая 6,2 г смеси соединения С22 и метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-карбоксилата. Данную процедуру повторяли 29 раз в том же масштабе, получая смесь названного соединения С22 и метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-карбоксилата. Выход: 311 г (72%).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,90 (с, 2Н), 7,94-7,92 (б, 1Н), 7,87-7,86 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,627,54 (м, 3Н), 6,01-6,02 (д, 1Н), 5,93-5,91 (д, 1Н), 4,72-4,66 (м, 1Н), 4,62-4,56 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 1,29-1,31 (д, 6Н), 1,20-1,22 (д, 6Н).
Стадия 6. Синтез 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-7-карбоновой кислоты (С23).
Смесь соединения С22 и метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-карбоксилата (311 г, 1,19 моль) добавляли к ТГФ (1,55 л) и воды (1,55 л). Добавляли моногидрат лития гидроксида (199 г, 4760 ммоль) и смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс 4 раза до того, как метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-карбоксилата стал отсутствующим в водной фазе. Водный слой регулировали до приблизительно рН 1 путем добавления 1 М НС1 и водный слой экстрагировали Е1ОАс дважды. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С23. Выход: 129 г (44%).
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,6-13,0 (ш с, 1Н), 8,04-8,06 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,206,22 (д, 1Н), 4,69-4,73 (м, 1Н), 1,30-1,32 (д, 6Н).
Стадия 7. Синтез 4-хлор-6-изопропоксихинолин-7-карбоксамида (Р4).
Смесь соединения С23 (129 г, 520 ммоль) и РОСЕ (2 л) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 6 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении получая темное масло, которое сразу обрабатывали 10 л насыщенного раствора газообразного аммиака в диоксане при приблизительно 0°С. Смесь затем перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли ДХМ (1 л) и промывали водой. ДХМ экстракт концентрировали, получая твердый остаток, который чистили путем растирания с диэтиловым эфиром, получая названное соединение Р4. Выход: 55 г (40%).
Ί1 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,90 (с, 1Н), 8,71-8,72 (д, 1Н), 7,80 (ш с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 1,47 (д, 6Н).
Получение 5: 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамид (Р5).
Стадия 1. Синтез метил 3,5 дигидрокси-2-нафтоата (С24).
Раствор 3,5 дигидрокси-2-нафтойной кислоты (2,2 кг, 10,8 моль) в безводном МеОН (16 л) охлаждали до ниже 25°С, после чего затем добавляли тионилхлорид (2,56 кг, 21,5 моль) в течение периода времени приблизительно 3 ч. После добавления смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи. Дополнительно медленно добавляли 500 г тионилхлорида, и смесь перемешивали в течение приблизительно других 16 ч до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток добавляли в холодную воду. Полученную в результате суспензию регулировали до приблизительно рН 8 водным NаНСОз. Осадок фильтровали, промывали водой (0,5 лх3) и сушили в вакууме, получая названное соединение С24. Выход: 2,25 кг (96%).
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,19 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,39-7,42 (д, 1Н), 7,14-7,18 (т, 1Н), 6,88-6,90 (д, 1Н), 3,95 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез метил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-гидрокси-2-нафтоата (С25).
В раствор соединения С24 (500 г, 2,3 моль) в 1,2-дихлорэтане (7,5 л) добавляли имидазол (233 г, 3,4 моль). После добавления смесь нагревали до приблизительно 45°С и перемешивали в течение приблизительно 45 мин перед тем, как по каплям добавляли трет-бутилдифенилсилил хлоридом (453 г, 2,7 моль). Смесь затем нагревали до приблизительно 65°С и выдерживали при этой температуре в течение приблизительно 2 ч. Воду (3 л) добавляли к смеси, и дихлоретановый слой отделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (1 лх2). Объединенные ДХМ экстракты промывали водой (2 лх2) и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Холодный МеОН добавляли в остаток и перемешивали в течение приблизительно 10 мин. Осадок фильтровали, промывали холодным МеОН и сушили в вакууме, получая названное соединение С25. Выход: 900 г (86%) Данный процесс повторяли, чтобы получить дополнительное соединение С25.
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,35 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,69-7,72 (т, 4Н), 7,52 (м, 7Н), 6,90-6,96 (т, 1Н), 6,37-6,41 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 1,13 (с, 9Н).
Стадия 3. Синтез метил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-метокси-2-нафтоата (С26).
Трифенилфосфин (1,15 кг, 4,4 моль) растворяли в ТГФ (13 л) и обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (885 г, 4,4 моль) с перемешиванием и охлаждением, поддерживая температуру ниже приблизительно 25°С. После завершения добавления смесь в течение приблизительно 10 мин. Метанол (876 мл, 21,9 моль), затем добавляли к смеси в течение периода времени
- 38 032559 приблизительно 1 ч. с охлаждением, поддерживая температуру приблизительно ниже 25°С. Соединение С25 (1,0 кг, 2,2 моль) добавляли в смесь частями. Полученный в результате раствор нагревали до приблизительно 80°С в течение приблизительно 1 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали досуха. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, после чего ее нагревали при кипении с обратным холодильником с 3/1 смесью из Е1ОН и петролейного эфира в течение приблизительно 1 ч, получая названное соединение С26. Выход: 500 г (49%) Данный процесс повторяли, чтобы получить дополнительное соединение С26.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,24 (с, 1Н), 7,61-7,77 (м, 5Н), 7,42-7,52 (м, 7Н), 7,01-7,06 (т, 1Н), 6,50-6,53 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 1,13 (с, 9Н).
Стадия 4. Синтез 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтойной кислоты (С27).
Соединение С26 (1,33 кг, 2,8 моль) и моногидрат гидроксида лития (475 г, 11,3 моль) добавляли в смесь с ТГФ (3 л), МеОН (500 мл) и воды (3 л). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи, после чего смесь разбавляли Е1ОАе (4 л) и водой (2 л). Водную фазу отделяли и Е1ОАе фазу экстрагировали водой (2 лх2). Объединенные водные фазы экстрагировали Е1ОАе (2 лх2) и затем подкисляли до приблизительно рН 3 концентрированной НС1. Осадок фильтровали, промывали водой (1 лх3) и сушили в вакууме, получая названное соединение С27. Выход: 533 г (86%).
Данный процесс повторяли, чтобы получить дополнительное соединение С27.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,80 (ш с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,15-7,24 (м, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамида (Р5).
Суспензию соединения С27 (80 г, 360 ммоль) в смеси с ДМФ (15 мл) и сухого ТГФ (2 л) обрабатывали оксалилхлоридом (64 мл) при приблизительно 25°С. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение приблизительно 1 ч, затем ее концентрировали досуха, и остаток суспендировали в 2 л сухого ТГФ и охлаждали на льду. Концентрированный аммония гидроксид (220 мл) добавляли в течение периода времени приблизительно 5-10 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно других 20 мин. Добавляли насыщенный водный ЫаНСО3 (100 мл), и ТГФ выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (1 л) и осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в Е1ОАе и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Твердое вещество фильтровали, промывали Е1ОАе и сушили, получая названное соединение Р5. Выход: 51 г (65%) С повтором данных стадий всего 1,0 кг Р5 получали.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,19 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,80-7,81 (ш с, 1Н), 7,60-7,61 (ш с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,38-7,41 (д, 2Н), 7,19-7,20 (т, 1Н), 6,97-6,99 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н).
Синтез 5-гидрокси-3-изопропокси-2-нафтамиди (Р6).
о
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р5, заменяя 2-пропанол на МеОН в реакции соединения С25 на стадии 3, получая названное соединение Р6.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,00-10,8 (ш с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,35-7,37 (д, 1Н), 7,16-7,20 (т, 1Н), 6,90-6,91 (д, 1Н), 4,80-4,86 (м, 1Н), 1,39-1,41 (д, 1Н).
Получение 6: 1 хлор-7-этоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р7)
Стадия 1. Синтез 1-хлор-7-гидроксиизохинолин-6-карбонитрила (С28).
В перемешиваемый раствор соединения Р2 (10,0 г, 40,6 ммоль) в 250 мл ДХМ добавляли безводный хлорид алюминия (16,3 г, 122 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 4 ч. Супернатантную жидкость удаляли декантированием, и лед добавляли в остаток, который остался в колбе, который диспергировали вручную, получая светложелтую суспензию. Данное твердое вещество фильтровали и промывали водой, сушили и промывали эфиром, получая названное соединение С28. Выход: 8,1 г (97%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,95 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н).
Стадия 2. Синтез 1-хлор-7-этоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р7).
В перемешиваемый раствор соединения С28 (9,0 г, 44,1 ммоль) в 190 мл ДМФ добавляли калия трет-бутоксид (6,9 г, 61,8 ммоль) при 0°С. Спустя приблизительно 15 мин добавляли йодетан (8,8 мл, 110 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и полученный в результате осадок
- 39 032559 фильтровали и сушили. Осадок затем растирали со смесью из МеОН и диэтилового эфира (9/1, об./об.), получая названное соединение Р7. Выход: 7,6 г (83%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,72 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 4,37 (кв, 2Н), 1,47 (т, 3Н).
Синтез 1-хлор-7-(проп-2-ин-1-илокси)изохинолин-6-карбонитрил (Р8).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р7, заменяя 3-бромпроп-1-ин йодетан в реакции соединения С28 на стадии 2, получая названное соединение Р8.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,78 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,79 (с, 1Н).
Синтез 1-хлор-7-метокси-б3-изохинолин-6-карбонитрила (Р9).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р7, заменяя метил-б3 4метилбензолсульфонат на йодетан в реакции соединения С28 на стадии 2, получая названное соединение Р9.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,73 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н).
Синтез 1-хлор-7-(2-метоксиэтокси)изохинолин-6-карбонитрила (Р10).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р7, заменяя 1-бром-2-метоксиэтан на йодетан в реакции соединения С28 на стадии 2, получая названное соединение Р10.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,28 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 3,90 (т,
2Н), 3,51 (с, 3Н).
Получение 7: 1-хлор-7-(циклопропилметокси)изохинолин-6-карбонитрил (Р11)
Стадия 1. Синтез 1-хлор-7-(циклопропилметокси)изохинолин-6-карбонитрил (Р11).
Раствор трифенилфосфина (0,78 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (0,61 г, 3 ммоль). После приблизительно 5 мин, добавляли циклопропилметанол (0,29 г, 4,0 ммоль), с последующим добавлением соединения С28 (0,41 г, 2,0 ммоль). Смесь нагревали в течение приблизительно 1,5 ч, затем охлаждали и концентрировали. Остаток растирали МеОН и фильтровали, получая названное соединение Р11.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,75 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 0,65 (д, 2Н), 0,46 (д, 2Н).
Синтез 1-хлор-7-трет-бутоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р12).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р11, заменяя 2-метил-2-пропанол на циклопропилметанол в реакции соединения С28 на стадии 1, получая названное соединение Р12.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,29 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 1,63 (с, 9Н).
Синтез 1-хлор-7-циклобутоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р13).
- 40 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р11, заменяя циклобутанол на циклопропилметанол в реакции соединения С28 на стадии 1, получая названное соединение Р13.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,75 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 5,10 (Куин, 1Н), 2,60-2,56 (м, 2Н), 2,26-2,18 (м, 2Н), 1,93-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н).
Синтез 1 -хлор-7-(оксетан-3 -илокси)изохинолин-6-карбонитрила (Р14).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р11, заменяя оксетан-3-ол на циклопропилметанол в реакции соединения С28 на стадии 1, получая названное соединение Р14.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,81 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 5,63-5,81 (м, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,69 (м, 2Н).
Получение 8: 4-хлор-6-изопропоксихинолин-7-карбонитрил (Р15)
Стадия 1. Синтез 4-хлор-6-изопропоксихинолин-7-карбонитрила (Р15).
Оксихлорид фосфора (28,2 мл, 303 ммоль) добавляли по каплям с перемешиванием в раствор соединения Р4 (20 г, 75,8 ммоль), пиридина (91 мл, 1,13 моль) и имидазола (10,3 г, 151, 5 ммоль) в ДХМ (300 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали на льду и тушили холодной водой (100 мл), которую добавляли достаточно медленно, поддерживая температура приблизительно ниже 5°С. Перемешивание продолжали в течение приблизительно остальных 20 мин с охлаждением. Смесь затем выливали в 1 М НС1 (500 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали 1 М НС1, водой, раствором №2СОз. насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение Р15. Выход: 12 г (64%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 8,70 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,85 (Куин, 1Н), 1,50 (д, 6Н).
Получение 9: 4-хлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрил (Р16).
Стадия 1. Синтез 4-хлор-6-гидроксихинолин-7-карбонитрила (С29).
В перемешиваемый раствор соединения Р15 (12,0 г, 48,6 ммоль) в 180 мл ДХМ добавляли безводный алюминия хлорид (20,6 г, 155 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток перемешивали с 0,1 М НС1 (400 мл) при 25°С в течение 2 ч. Остаточное твердое вещество фильтровали, промывали водой, МеОН, и сушили, получая названное соединение С29. Выход: 9,6 г (96%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,82 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н).
Стадия 2. Синтез 4-хлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрила (Р16).
В перемешиваемый раствор соединения С29 (9,6 г, 46,9 ммоль) в ДМФ (190 мл) добавляли калия трет-бутоксид (6,8 г, 61 ммоль) при 0°С. Спустя приблизительно 15 мин добавляли йодметан (7,3 мл, 117 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и полученный в результате осадок фильтровали и сушили. Данное твердое вещество промывали водой, гексаном, и сушили в вакууме, получая названное соединение Р15. Выход: 8,1 г (79%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЮС13) δ 8,73 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,09 (с, 3Н).
Синтез 4-хлор-6-этоксихинолин-7-карбонитрила (Р17).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р16, заменяя йодетан на йодметан в реакции соединения С30 на стадии 3, получая названное соединение Р17.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,72 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 4,38 (кв, 2Н), 1,46 (т, 3Н).
Получение 10: 1 хлор-7-(дифторметокси)изохинолин-6-карбонитрил (Р18)
- 41 032559
Стадия 1. Синтез 1-хлор-7-(дифторметокси)изохинолин-6-карбонитрила (Р18).
Раствор соединения С27 (164 мг, 0,8 ммоль) в ДМФ (2 мл) обробатывали натрия дифторацетатом (95 мг, 0,8 ммоль) и карбонатом цезия (285 мг, 0,9 ммоль). Смесь нагревали при приблизительно 60°С в течение приблизительно 1 ч. Смесь разбавляли 25 мл воды и 25 мл ΕΐΟΑс и ΕΐΟΑс отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение Р18. Виход 133 мг (65%).
' Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,93 (с, 1Η), 8,48 (д, 1Η), 8,07 (д, 1Η), 8,02 (дд, 1Η), 7,70 (т, 1Η).
Получение 11: 6-бром-1-хлор-7-(трифторметокси)изохинолин (Р19)
Стадия 1. Синтез 6-бром-1-хлор-7-(трифторметокси)изохинолина (Р19). Суспензию 6-бром-7(трифторметокси)изохинолин-1(2Η)-она (СА8 1445564-99-7, 410 мг, 1,3 ммоль) в 6 мл РОС13 нагревают при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 40 мин. Смесь охлаждали на льду и затем выливали в смесь лед-вода с интенсивным перемешиванием. После того, как лед растаял, смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (100 мл). ΕΐΟΑс отделяли и перемешивали с насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (100 мл) до завершения выделения пузырьков. ΕΐΟΑс отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле, получая названное соединение Р19. Выход 130 мг (31%).
' Η ЯМР (400 МГц, δ 8,36 (д, 1Η), 8,24 (д, 1Η), 8,22 (с, 1Η), 7,56 (д, 1Η).
Получение 12: 1-хлор-7-циклопропоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р21)
Стадия 1. Синтез 1-хлор-7-(2-хлорэтокси)изохинолин-6-карбонитрила (С166).
Смесь соединения С28 (2,4 г, 11,8 ммоль), 2-хлорэтанол-1-(4-метилбензолсульфоната) (СА8 80-411, 5,5 г, 23,5 ммоль), Τηΐοη-405 (6,63 г, 11,8 ммоль) и карбоната цезия (4,58 г, 14,1 ммоль) в 96 мл ТГФ нагревали в течение приблизительно 8 ч при приблизительно 65°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные ΕΐΟΑс экстракты сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С166. Выход: 2,0 г (64%). ЖХ-МС: ΜΗ+=267,0.
Стадия 2. Синтез 1-хлор-7-(винилокси)изохинолин-6-карбонитрила (С167).
Раствор соединения С166 (1,4 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали раствором калия третбутоксида (1,2 г, 10,6 ммоль) в 15 мл ТГФ при приблизительно -20°С, после чего смесь нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч, добавляли насыщенный водный ΝΗ.·|Ο, и смесь экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные ΕΐΟΑс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С167. Выход: 1,1 г (90%). ЖХ-МС: ΜΗ+=230,9.
Стадия 3. Синтез 1-хлор-7-циклопропоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р21).
Раствор соединения С167 (220 мг, 0,9 ммоль) в 50 мл ДХМ обрабатывали последовательно при приблизительно 0°С эфирным диазометаном (150 мл), с последующим ацетатом палладия (ΙΙ) (25 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при приблизительно 25°С, затем смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Р21. Выход: 30 мг (13%).
'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,22-8,21 (д, 1Η), 8,09 (с, 1Η), 7,98 (с, 1Η), 7,51-7,50 (д, 1Η), 3,993,95 (м, 1Η), 0,97-0,88 (м, 4Η).
Получение 13: 3,4-дихлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрил (Р22)
Стадия 1. Синтез 3-хлор-7-йод-6-метоксихинолин-4(1Η)-она (С168).
- 42 032559
Раствор 7-йод-6-метоксихинолин-4(1Н)-она (СА8 1300031-68-8, 2,0 г, 6,6 ммоль) и Νхлорсукцинимида (976 мг, 7,3 ммоль) в АсОН (20 мл) нагревали при приблизительно 35°С в течение приблизительно 18 ч. Фильтровали и осадок сушили, получая названное соединение С168. Выход: 1,4 г (63%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,25 (ш с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез 3,4-дихлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрила (Р22).
Смесь соединения С168 (2,6 г, 7,7 ммоль) и цианида меди (1,31 г, 15,5 ммоль) в пиридине (26 мл) нагревали при приблизительно 120°С в течение приблизительно 16 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток суспендировали в толуоле и концентрировали, затем обрабатывали РОС13 (15 мл, 160 ммоль) и триэтиламином гидрохлоридом (1,47 г, 10,7 ммоль). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 3 ч, затем охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали. Остаток перемешивали с водным NаНСОз. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали н-гексаном и сушили в вакууме. Сухое твердое вещество суспендировали в 9/1 соотношении МеОН/ДХМ, и добавляли твердый NаНСОз. Данную смесь в течение приблизительно 5 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая названное соединение Р22. Выход 1,5 г (56%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,98 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 4,11 (с, 3Н).
Получение 14: 4 бром-1-хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р23)
Вг
Стадия 1. Синтез 7-изопропокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-карбонитрила (С169).
Раствор соединения Р2 (10,0 г, 40 ммоль) и хлороводород в 1,4-диоксане (4 М, 100 мл) в воде (100 мл) нагревали в герметичной пробирке при приблизительно 120°С в течение приблизительно 18 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С и разбавляли водой. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили, получая названное соединение С169. Выход: 7,5 г (81%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 11,5 (ш с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,12-7,16 (т, 1Н), 6,53-6,56 (д, 1Н), 4,85-4,93 (м, 1Н), 1,35-1,37 (д, 6Н).
Стадия 2. Синтез 4-бром-7-изопропокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-карбонитрила (С170).
Раствор Ν-бромсукцинимида (14 г, 78 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли по каплям в суспензию соединения С169 (15 г, 65 ммоль) в ацетонитриле (1,38 л) при приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 24 ч, получая желтую суспензию. Реакционную смесь концентрировали до половины объема. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая названное соединение С170. Выход: 13,0 г (65%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,8 (ш с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,52-7,53 (д, 1Н), 4,92-4,98 (м, 1Н), 1,36-1,38 (д, 6Н).
Стадия 3. Синтез 4-бром-1-хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р23).
Суспензию соединения С170 (10,0 г, 32 ммоль) в РОС13 (120 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 1,5 ч. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в ДХМ. ДХМ экстракт промывали К2СО3, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Р23. Выход: 9 г (85%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ 8,49 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 4,87-4,93 (м, 1Н), 1,52-1,53 (д, 6Н).
Получение 15: 4-гидрокси-6-метоксиизохинолин-7-карбонитрил (Р24)
Стадия 1. Синтез этил 2-((3-бром-4-метоксибензил)амино)ацетат (С173).
В раствор глицинэтилового сложного эфира гидрохлорида (17 г, 126 ммоль) и Βΐ3Ν (25,2 г, 252 ммоль) в ДХМ (100 мл) и МеОН (100 мл) добавляли натрия триацетоксиборгидрид (53,1 г, 252 ммоль) при приблизительно 0°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин перед тем, как добавляли 3-бром-4-метоксибензальдегид (26,8 г, 126 ммоль), затем смеси давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 18 ч. Добавляли воду (200 мл) и насыщенный водный ΝΉ4α (100 мл), и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С173. Выход: 15 г (45%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,52 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 4,08 (кв, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 2,67 (ш с, 1Н), 1,19 (т, 3Н).
- 43 032559
Стадия 2. Синтез этил 2-(Ы-(3-бром-4-метоксибензил)-4-метилфенилсульфонамидо)ацетата (С174).
В раствор соединения С173 (18 г, 60 ммоль) и пиридина (24 г, 298 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляли тозилхлорид (11,4 г, 60 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 16 ч при приблизительно 25°С, затем подкисляли до приблизительно рН 3 концентрированной НС1 и экстрагировали ДХМ (3*300 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С174. Выход: 17 г (63%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,68 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,94 (кв, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,08 (т, 3Н).
Стадия 3. Синтез 2-(Ы-(3-бром-4-метоксибензил)-4-метилфенилсульфонамидо)уксусной кислоты (С175).
В раствор соединения С174 (17 г, 37 ммоль) в ТГФ (100 мл) и МеОН (100 мл) добавляли раствор лития гидроксида (1,7 г, 74 ммоль) в воде (100 мл) при приблизительно 25°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч, затем смесь частично концентрировали для удаления ТГФ и МеОН. Остаточный раствор подкисляли до приблизительно рН 3 концентрированной НС1 и экстрагировали ДХМ (3^100 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С175. Выход: 15 г (94%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,75 (д, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
Стадия 4. Синтез 7-бром-6-метокси-2-тозил-2,3-дигидроизохинолин-4(1Н)-она (С176).
В раствор соединения С1175 (4,27 г, 10 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли 2 капли ДМФ с последующим добавлением оксалилхлорида (6,3 г, 50 ммоль) при приблизительно 25°С. После приблизительно 2 ч смесь выпаривали. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и охлаждали до приблизительно -78°С. Безводный хлорид алюминия (3,32 г, 25 ммоль) добавляли частями. Смесь перемешивали в течение приблизительно 40 мин при приблизительно -78°С, затем перемешивают в течение приблизительно 2 ч при приблизительно 0°С. Добавляли воду и ДХМ отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью МеОН (7,5 мл) и Е1ОАс (7,5 мл). Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая названное соединение С176. Выход: 1,9 г (46%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,63 (д, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез 7-бром-6-метоксиизохинолин-4-ола (С177).
Смесь соединения С176 (1,9 г, 4,6 ммоль) и ЫаНСО3 (1,54 г, 18,5 ммоль) в Е1ОН (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч, затем охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали. Остаток обрабатывали Е1ОАс и водой. Е1ОАс отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С177. Выход: 300 мг (26%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,50 (ш с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н).
Стадия 6. Синтез 4-гидрокси-6-метоксиизохинолин-7-карбонитрила (Р24).
Смесь соединения С177 (100 мг, 0,39 ммоль), цианид цинка (231 мг 2 ммоль) и тетра(трифенилфосфина)палладия(0) (45 мг, 0,04 ммоль) в 5 мл ДМФ перемешивали в течение приблизительно 10 мин при приблизительно 25°С, затем нагревали при приблизительно 140°С в течение приблизительно 6 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, остаток обрабатывали водой, и экстрагировали Е1ОАс. Е1ОАс экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Р24. Выход: 65 мг (82%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,74 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 4,06 (с, 3Н).
Получение 16: 8 фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамид (Р25).
Стадия 1. Синтез метил 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтоата (С178).
Раствор соединения С26 (40 г, 85 ммоль) в ТГФ (150 мл) обрабатывали тетра-н-бутиламония фторидом (31 г, 119 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Реакционную смесь нейтрализовали АсОН перед тем, как разбавляли водой и Е1ОАс. Е1ОАс экстракты сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С178. Выход: 16,50 г (89%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,19 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,39-7,42 (д, 1Н), 7,19-7,22 (т, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез метил 8-фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтоата (С179).
Раствор 8е1ес1Е1иог (3,18 г, 8,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) медленно добавляли в раствор соединения С178 (2,00 г, 8,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) при приблизительно 0°С. После перемешивания в течение ночи,
- 44 032559 смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали ЕГОАс. Объединенные ЕГОАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С179. Выход: 90 мг (4%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 8,49 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н).
I ЯМР (400 МГц, δ - 130,68.
Стадия 3. Синтез 8-фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамида (Ρ25).
Раствор соединения С179 (90 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воды (2,5 мл) обрабатывали лития гидроксидом (88 мг, 3,6 ммоль) при приблизительно 20°С. После перемешивания в течение ночи, смесь подкисляли 1 М НС1 и концентрировали досуха. Остаток перемешивали в ДХМ (5 мл) и обрабатывали раствором оксалилхлоридом (2 М, 0,27мл) вместе с каталитическим количеством ДМФ. После приблизительно 1 ч при приблизительно 20°С, смесь фильтровали и концентрировали досуха. Остаток добавляли в ТГФ (2 мл) и обрабатывали раствором аммиака в диоксане (0,5 М, 1 мл) при приблизительно 20°С. После приблизительно 1 ч смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ρ25. Выход 27 мг (32%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,17 (ш с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,81 (ш с, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 3,98 (с, 3Н).
I ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ -134,39.
Получение 17: (8)-3,3-диметил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (Ρ20)
Стадия 1. Синтез (8)-3,3-диметил-5(триметилсилилокси)-1,3,7,7а-тетрагидропирроло[1,2-с]оксазола (С30).
Раствор диизопропиламина (147 мл, 1,05 моль) в сухом ТГФ (875 мл) охлаждали до приблизительно -25°С и обрабатывали н-бутиллитием (2,5 М в гексане, 387 мл, 970 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно -20°С в течение приблизительно 30 мин, затем охлаждали до приблизительно -70°С. Добавляли раствор (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (СА8 99208-71-6, 125 г, 806 ммоль) в ТГФ (163 мл), поддерживая температуру приблизительно ниже -60°С. После завершения добавления смесь перемешивают в течение приблизительно дополнительных 5 мин перед добавлением ТМСС1 (132 мл, 1,05 моль) при -60°С. Смеси затем давали нагреться до приблизительно -10°С перед тем, как концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали с сухими гексанами (1 л) и концентрировали, затем снова перемешивали с сухими гексанами (1 л) и концентрировали. Остаток перемешивали с сухими гексанами (1 л), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая названное соединение С30, которое переносили на стадию 2 без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 4,16 (м, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,75 (дд, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,31 (дд, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 0,24 (с, 9Н).
Стадия 2. Синтез (8)-3,3-диметил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (Ρ20).
Сырое соединение С30 со стадии 1 растворяли в ТГФ (915 мл) и обрабатывали алилметилкарбонатом (104 мл, 911 ммоль) и палладий(11) ацетатом (9,0 г, 40 ммоль). Смесь нагревали до приблизительно 65°С до завершения выделения газа, и затем нагревали в течение приблизительно дополнительного 1 ч после завершения выделения газа. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение Ρ20. Выход: 90 г (73%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,07 (дд, 1Н), 6,09 (дд, 1Н), 4,60-4,71 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 3,33 (дд,
1Н), 1,67 (с, 3Н), 1,56 (с, 3Н).
Получение 18: (58)-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-он (Ь1)
Стадия 1. Синтез (7а8)-3,3,6-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С31).
В раствор (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (СА8 99208-71-6, 3,0 г, 19 ммоль) в 50 мл ТГФ добавляли ЬЭА (2 М, 12,1 мл, 20 ммоль) при приблизительно -78°С. Реакционную смесь в течение приблизительно 30 мин, затем добавляли йодметан (3,03 г, 21 ммоль). Реакционную смесь поддерживали в течение приблизительно 10 мин при приблизительно -78°С, затем давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч. Реакцию гасили добавлением к ЕГОАс (10 мл) и воды (10 мл). ЕГОАс отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным ЕГОАс (50 млх2). Объединенные ЕГОАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С31. Выход 3,1 г (92%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 4,11 (м, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 2,87 (дт, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,46 (с,
3Н), 1,36 (м, 2Н), 1,20 (с, 1,5Н), 1,19 (с, 1,5Н).
- 45 032559
Стадия 2. Синтез (58)-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-она (Ь1).
Раствор соединения С31 (58 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (1,1 мл) обрабатывали 4-толуолсульфоновой кислотой (1,4 мг, 7 мкмоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение приблизительно 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение Ь1. Выход 38 мг (86%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 3,70-3,83 (м, 2Н), 3,39-3,49 (м, 1Н), 2,51-2,64 (м, 1Н), 2,30-2,42 (м, 1Н), 1,34-1,46 (м, 1Н), 1,23 (с, 1,5Н), 1,21 (с, 1,5Н).
Синтез (58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь2).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя ΝΕ8Ι на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 5,24-5,11 (м, 1Н), 3,83-3,32 (м, 3Н), 2,68-1,88 (м, 2Н).
Синтез (3В, 5В)-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь3) о
Χ..Υ ΗΌ
НО—
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя (В)-3,3диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-он (СА8 103630-36-0, С11еннса1 Сотншшсабопв 2011, 47, 10037-10039) на (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-он (СА8 99208-71-6), и ΝΕ8Ι на йодметан, на стадии 1, с последующим разделением диастереомерных продуктов.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 4,96-5,16 (м, 1Н), 3,64-3,72 (м, 2Н), 3,41-3,49 (м, 1Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 1,85-2,02 (м, 1Н).
Синтез (58)-3-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь4).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя бромметан на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,03-4,17 (м, 2Н), 3,37-3,47 (м, 1Н), 2,69-2,83 (м, 1Н), 2,51-2,65 (м, 1Н), 2,37 (с, 1Н), 1,86-1,96 (м, 1Н), 1,33-1,44 (м, 1Н), 1,02 (т, 1Н), 0,95 (т, 3Н).
Синтез (58)-5-(гидроксиметил)-3-(метоксиметил)пирролидин-2-она (Ь5).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя хлор(метокси)метан на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 3,63-3,84 (м, 2Н), 3,46-3,63 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,64-2,75 (м, 1Н), 2,172,39 (м, 2Н), 1,75-2,05 (м, 1Н).
Синтез (3В,58)-5-(гидроксиметил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-2-она (Ь11).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя ацетон на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,27-6,42 (м, 1Н), 3,62-3,77 (м, 2Н), 3,50-3,59 (м, 1Н), 2,59-2,72 (м, 1Н), 1,92-2,04 (м, 2Н), 1,23 (с, 6Н).
Синтез (58)-3-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь12).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя СА8 3587-60-8 (бензилоксиметилхлорид) на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,27-7,41 (м, 5Н), 6,58 (ш с, 1Н), 4,46-4,63 (м, 2Н), 3,61-3,85 (м, 4Н), 3,41-3,53 (м, 1Н), 2,66-2,80 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 1,98 (с, 1Н).
Синтез (38,58)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь13).
- 46 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя СА8 104372-31-8 на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,41 (дд, 1Н), 4,07 (дд, 1Н), 3,82-3,93 (м, 1Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 2,412,49 (м, 1Н), 1,45-1,53 (м, 1Н).
Синтез (3К,58)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь14).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя СА8 127184-05-8 на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 5,79 (д, 1Н), 4,22-4,32 (м, 1Н), 4,16 (тд, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 3,32-3,36 (м, 1Н), 3,17 (д, 1Н), 1,84-1,95 (м, 2Н).
Синтез (38,58)-5-(гидроксиметил)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-она(Ь15) и (3К,58)-5(гидроксиметил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-она (Ь16).
Данные соединения получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя 1,1,1-трифтор-2йодетан, который добавляли медленно, на йодметан на стадии 1, с последующим разделением диастереомерных продуктов используя хроматографию на силикагелеи перед стадией 2. Применение стадии 2 к индивидуальным диастереомерам давало названные соединения Ь15 и Ь16.
Ь15: '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,48 (ш с, 1Н), 3,67-3,79 (м, 2Н), 3,52-3,62 (м, 1Н), 2,74-2,91 (м, 2Н), 2,28 (дд, 1Н), 1,99-2,15 (м, 2Н).
Ь16: '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,12 (ш с, 1Н), 3,77-3,86 (м, 2Н), 3,43-3,52 (м, 1Н), 2,83-2,98 (м, 1Н), 2,71-2,82 (м, 1Н), 2,45-2,56 (м, 1Н), 1,99-2,15 (м, 1Н), 1,89 (дд, 1Н), 1,51-1,58 (м, 1Н).
Синтез (58)-5-(гидроксиметил)-3-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-она (Ь20).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя тетрагидро-4Н-пиран4-он (СА8 29943-42-8) на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 4,30 (д, 1Н), 3,60-3,77 (м, 4Н), 3,51-3,60 (м, 1Н), 3,43-3,51 (м, 1Н), 3,343,42 (м, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 1,98-2,08 (м, 1Н), 1,86-1,94 (м, 2Н), 1,80 (ддд, 1Н), 1,58-1,69 (м, 1Н), 1,41-1,52 (м, 1Н), 1,24 (дд, 1Н).
Синтез (5 8)-5-(гидроксиметил)-3 -(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)пирролидин-2-она (Ь22).
о
ΗΝ
он но
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя СА8 6704-31-0 (оксетан-3-он) на йодметан на стадии 1, получая (68,7а8)-6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-3,3диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С81), который использовали на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 5,82 (д, 1Н), 4,70-4,80 (м, 2Н), 4,46 (д, 1Н), 4,36-4,44 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,27-3,31 (м, 1Н), 2,80-2,91 (м, 1Н), 1,83-1,98 (м, 2Н).
Синтез (58)-3-бензил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь28).
- 47 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя бензилбромид на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,64 (с, 1Η), 7,31 (т, 2Η), 7,24 (м, 3Η), 4,74 (т, 1Н),3,16 (кв, 2Η), 3,02 (дд, 1Η), 2,64 (м, 2Η), 2,54 (с, 1Η), 1,82 (м, 2Η).
Синтез (3В,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-она (Ь31).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь1, заменяя соединение С49 на соединение С30 и ΝΕ8Ι на йодметан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 4,03 (дд, 1Η), 3,98 (д, 1Η), 3,73 (д, 1Η), 3,66-3,64 (м, 1Η), 3,58-3,55 (м, 1Η), 3,47-3,38 (м, 2Η), 2,51-2,40 (м, 1Η), 2,32-2,26 (м, 2Η), 1,91 (ддд, 1Η), 1,80 (д, 1Η), 1,56-1,36 (м, 2Η).
Получение 19: (38,58)-3-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь7)
Стадия 1. Синтез (7а8)-6-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-ону (С32).
В раствор (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (СА8 99208-71-6, 1,0 г, 6,4 ммоль) в 30 мл ТГФ добавляли БЭЛ (2 М, 4,0 мл, 8,0 ммоль) при приблизительно -78°С. Реакционную смесь в течение приблизительно 30 мин, затем добавляли брометан (0,80 г, 7,2 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в течение приблизительно 10 мин при приблизительно -78°С, затем давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 25 мин. Реакцию гасили путем добавления ЕЮАс (10 мл) и воды (10 мл). ЕЮАс отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным ЕЮАс (50 млх2). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С32. Выход 0,80 г (68%).
'|| ЯМР (400 МГц, ΕΙΧΕ) δ 4,04-4,18 (м, 2Η), 3,35-3,49 (м, 1Η), 2,71-2,84 (м, 1Η), 2,50-2,65 (м, 1Η), 2,13-2,38 (м, 1Η), 1,77-1,96 (м, 1Η), 1,68 (с, 1Η), 1,64 (с, 2Η), 1,47 (с, 3Η), 1,35-1,44 (м, 1Η), 1,02 (т, 1Η), 0,94 (т, 2Η).
Стадия 2. Синтез (68,7а8)-6-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С33) и (6В,7а8)-6-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С34).
В раствор соединения С32 (0,80 г, 4,4 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли БЭА (2 М, 2,8 мл, 5,6 ммоль) при приблизительно -78°С. Реакционную смесь в течение приблизительно 30 мин, затем обрабатывали раствором Ы-фтор-бис-(бензолсульфонил)имида (ΝΕ8Ι) (1,65 г, 5,3 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь выдерживали в течение приблизительно 10 мин при приблизительно -78°С, затем давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч. Реакцию гасили добавлением к ЕЮАс (10 мл) и воды (10 мл). ЕЮАс отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным ЕЮАс (50 млх2). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли ДХМ (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток отделяли, применяя колоночную хроматографию, получая названные соединения С33 (выход: 180 мг, 20%) и С34 (выход: 403 мг, 45%).
С33: '11 ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 4,17 (дд, 1Η), 3,84-3,95 (м, 1Η), 3,47 (дд, 1Η), 2,54 (ддд, 1Η), 1,952,11 (м, 2Η), 1,78-1,95 (м, 1Η), 1,72 (с, 3Η), 1,49 (с, 3Η), 1,07 (т, 3Η).
С34: '11 ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 4,29-4,40 (м, 1Η), 4,17 (дд, 1Η), 3,34-3,43 (м, 1Η), 2,42 (ддд, 1Η), 1,98-2,11 (м, 1Η), 1,76-1,83 (м, 1Η), 1,71 (ддд, 1Η), 1,65 (с, 3Η), 1,53 (с, 3Η), 1,01 (т, 3Η).
Стадия 3. Синтез (38,58)-3-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь7).
Раствор соединения С33 (180 мг, 0,9 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывали 4-толуолсульфоновой кислотой (23 мг, 135 мкмоль). Полученную в результате смесь перемешивали при приблизительно 70°С приблизительно 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение Ь7. Выход 150 мг (100%).
'11 ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 3,75 (дд, 1Н), 3,69 (дд, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 2,31-2,44 (м, 1Н), 1,96-2,12 (м, 2Н), 1,68-1,85 (м, 1Н), 1,03 (т, 3Н).
Синтез (8)-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь6)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь7, заменяя ΝΕ8Ι на брометан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,07-4,18 (м, 1Η), 3,78-3,92 (м, 1Η), 2,72-2,83 (м, 1Η), 2,04-2,18 (м, 1Η).
- 48 032559
Синтез (3В,58)-3-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь8).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь7, заменяя соединение С34 на соединение С33 на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 3,90-4,01 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 2,29-2,47 (м, 1Н), 2,002,11 (м, 1Н), 1,83-2,00 (м, 1Н), 1,64-1,83 (м, 1Н), 1,02 (т, 3Н).
Синтез (3В,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-она (Ь9) и (38,58)-3-фтор-5(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-она (Ь10).
Данные соединения получали тем же способом, что и соединения Ь7 и Ь8, заменяя йодметан на брометан на стадии 1, с последующим разделением диастереомерных продуктов, применяя хроматографию перед стадией 2.
Ь9: '11 ЯМР (400 МГц, δ 3,77-3,83 (м, 1Н), 3,69-3,77 (м, 1Н), 3,53-3,62 (м, 1Н), 2,42-2,60 (м,
2Н), 1,53-1,64 (м, 3Н).
Ь10: '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 3,73-3,80 (м, 1Н), 3,70 (тд, 1Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), 2,26-2,40 (м, 1Н), 2,07-2,22 (м, 1Н), 1,59 (д, 3Н).
Синтез (38,58)-3-((бензилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь17) и (3В,58)3 -((бензилокси)метил)-3 -фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь18).
Данные соединения получали тем же способом, что и соединения Ь7 и Ь8, заменяя NР8I на брометан на стадии 1, и бензилоксиметилхлорид (СА8 3587-60-8) на ΝΕΜ на стадии 2, с последующим разделением диастереомерных продуктов, применяя хроматографию. Индивидуальные диастереомеры потом подвергали стадии 3.
Ь17: Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,27-7,42 (м, 5Н), 6,40-6,55 (м, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,88-4,00 (м, 1Н), 3,69-3,85 (м, 3Н), 3,46 (дд, 1Н), 2,35-2,56 (м, 1Н), 2,16-2,33 (м, 1Н).
Ь18: Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,70 (ш с, 1Н), 7,24-7,39 (м, 5Н), 4,52-4,63 (м, 2Н), 3,63-3,86 (м, 4Н), 3,48 (ш с, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 1,95-2,13 (м, 1Н).
Синтез (3В,58)-3 -фтор-5 -(гидроксиметил)-3 -(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-2-она (Ь19).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь7, заменяя ΝΕΜ на брометан на стадии 1 и ацетон на NР8I на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 3,45-3,42 (м, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 2,57-2,49 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, Н), 1,861,83 (м, 3Н), 1,32-1,31 (м, 3Н).
Синтез (58)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-она (Ь21).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь7, заменяя 1,1,1-трифтор-2йодэтан, который добавляли медленно, на брометан на стадии 1 и СА8 104372-31-8 на ΝΕ8! на стадии 2. ЖХ-МС: В=1,128 мин. (213,7, МН+); 1,258 (213,7, МН+).
Синтез (58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-(2,2,2-трифторетил)пирролидин-2-она (Ь26).
- 49 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь7, заменяя (3В,7а8)-3-(4метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (СА8 170885-05-9) на (8)-3,3диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-он (СА8 99208-71-6), и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан, который добавляли медленно, на брометан на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭ;ОЭ) δ 3,57-3,53 (м, 1Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 2,93-2,80 (м, 1Н), 2,70-2,35 (м, 2Н), 2,27-2,10 (м, 1Н).
Получение 20: (38,58)-3-фтор-3-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь23).
Стадия 1. Синтез (7а8)-метил 3,3-диметил-5-оксогексагидропирроло[1,2-с]оксазол-6-карбоксилата (С35).
В раствор (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (СА8 99208-71-6, 7,0 г, 45 ммоль) в ТГФ (70 мл) по каплям добавляли ЬЭА (2,0 М, 56,4 мл, 113 ммоль) при приблизительно -78°С. Реакционную смесь в течение приблизительно 30 мин перед тем, как обрабатывали диметилкарбонатом (10,2 г, 113 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали в течение приблизительно других 10 мин при приблизительно -78°С и затем нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия и смесь экстрагировали ЕЮАс. Экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С35. Выход: 6,8 г (71%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,43-4,53 (м, 1 Н, незначительный диастереомер), 4,16-4,25 (м, 1Н, основной диастереомер), 4,08-4,16 (м, 1Н, оба диастереомера), 3,85 (дд, 1Н, основной диастереомер), 3,81 (с, 3Н, основной диастереомер), 3,79 (с, 3Н, незначительный диастереомер), 3,64 (д, 1Н, незначительный диастереомер), 3,53-3,60 (м, 1Н, основной диастереомер), 3,43-3,51 (м, 1Н, незначительный диастереомер), 2,49-2,57 (м, 1Н, незначительный диастереомер), 2,34-2,44 (м, 1Н, основной диастереомер), 2,22-2,33 (м, 1Н, основной диастереомер), 1,98 (дт, 1Н, незначительный диастереомер), 1,68 (с, 3Н, незначительный диастереомер), 1,67 (с, 3Н, основной диастереомер), 1,48 (с, 3Н, оба диастереомера).
Стадия 2. Синтез (7а8)-метил 6-фтор-3,3-диметил-5-оксогексагидропирроло[1,2-с]оксазол-6карбоксилата (С36).
Раствор соединения С35 (6,8 г, 32 ммоль) в ТГФ (128 мл) обрабатывали ЭВИ (5,8 г, 38 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 15 мин при приблизительно 25°С, затем охлаждали до приблизительно 0°С и обрабатывали ΝΡ8Ι (12,1 г, 38 ммоль). Выдерживали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 15 мин, затем нагревали до приблизительно 25°С до 3 ч. Смесь концентрировали и остаток разбавляли ЕЮАс и промывали 10% водным К2СО3. Смесь отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С36. Выход: 5,0 г (68%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 4,37-4,33 (м, 1Н), 4,13-4,10 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,51-3,43 (м, 1Н), 2,492,42 (м, 2Н), 1,61 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (6В,7а8)-6-фтор-6-(гидроксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С37) и (68,7а8)-6-фтор-6-(гидроксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С38).
Раствор соединения С36 (6,0 г, 26 ммоль) в ЕЮН (100 мл) при приблизительно 0°С обрабатывали NаΒН4 (1,7 г, 44 ммоль), который добавляли одной порцией. Смесь перемешивали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 1,5 ч перед тем, как обрабатывали 1 М НС1 и затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названные соединения С37 (выход: 1,8 г, 34%) и С38 (выход: 400 мг, 8%).
С37: '11 ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 4,19 (дд, 1Н), 3,80-4,06 (м, 3Н), 3,46-3,54 (м, 1Н), 2,79 (ддд, 1Н), 2,10 (дд, 1Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 1,72 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н). С38: '11 ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 4,36-4,45 (м, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 3,93-4,04 (м, 1Н), 3,78-3,88 (м, 1Н), 3,39-3,49 (м, 1Н), 2,49 (дд, 1Н), 2,40 (ддд, 1Н), 1,972,14 (м, 1Н), 1,67 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н).
- 50 032559
Стадия 4. Синтез (68,7а8)-6-фтор-6-(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С39).
Раствор соединения С37 (1,5 г, 7,4 ммоль) в СНС13 (30 мл) и пиридине (3,0 мл, 37 ммоль) охлаждали до приблизительно -78°С и обрабатывали ИА8Т (2,1 мл, 16 ммоль). Смеси давали нагреться до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 18 ч, и затем нагревали при приблизительно 45°С в течение приблизительно 2 ч. Смесь охлаждали до приблизительно -78°С и тушили добавлением МеОН. Смеси давали нагреться до приблизительно 25°С, перемешивали в течение приблизительно 30 мин и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С39. Выход: 450 мг (30%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,68-4,62 (м, 1Н), 4,58-4,51 (м, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 3,49 (т, 1Н), 2,84-2,79 (м, 1Н), 2,14-2,03 (м, 1Н), 1,70 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез (38,58)-3-фтор-3-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь23).
В перемешиваемый раствор соединения С39 (450 мг, 2,2 ммоль) в 50,4 мл ацетонитрила и 5,6 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (19 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч. и затем нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь23. Выход: 260 мг (72%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 6,47 (ш с, 1Н), 4,73-4,65 (м, 1Н), 4,62-4,51 (м, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,58 (ш с, 1Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 2,16-2,07 (м, 1Н), 2,03-2,00 (м, 1Н).
Синтез (3В,58)-3-фтор-3-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь24).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь23, заменяя С38 на С37 на стадии 4.
'|| ЯМР (400 МГц, С1ХОЮ) δ 4,67 (дд, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 2,27-2,52 (м, 2Н).
Получение 21: (58)-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-он (Ь25)
Стадия 1. Синтез (3В,7а8)-6-гидрокси-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С40).
В раствор (3В,7а8)-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (СА8 170885-059, 1,0 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ЬИА (2,0 М, 3,0 мл) при приблизительно -78°С Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 0,5 ч, затем раствор (1В)-(-)-10камфорсульфонил)оксазиридина (СА8 104372-31-8, 1,0 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям при приблизительно -78°С. Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 10 мин и затем при приблизительно 25°С в течение приблизительно 1,5 ч. Добавляли 10 мл ЕЮАс и 10 мл воды, смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой, и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С40. Выход: 450 мг (42%). ЖХ-МС: т/ζ, 250,1 (М + 1), время удержания: 0,748 мин.
Стадия 2. Синтез (3В,7а8)-6-метокси-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С41).
Смесь соединения С40 (468 мг, 1,8 ммоль), оксид серебраЦ) (232 мг, 1,0 ммоль) и йодметан (710 мг, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 6 ч. Дополнительно добавляли оксид серебраЦ) (464 мг, 2,0 ммоль) и йодметан (710 мг, 5,0 ммоль) и через приблизительно 18 ч, смесь фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С41, которое использовали без дополнительной очистки. Выход: 370 мг (75%). ЖХ-МС: т/ζ, 263,9 (М + 1), время удержания: 0,883 мин.
Стадия 3. Синтез (58)-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-она (Ь25).
Раствор соединения С41 (430 мг, 1,6 ммоль) в АсОН (8 мл) и воды (2 мл) перемешивали при приблизительно 75°С в течение приблизительно 30 мин. Смесь концентрировали, добавляли МеОН, и полученную в результате смесь снова концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь25. Выход: 204 мг (86%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1ХОЮ) δ 6,19 (ш с, 1Н), 3,89-3,86 (м, 1Н), 3,68-3,65 (м, 2Н), 3,49-3,43 (м, 4Н), 2,45-2,42 (м, 1Н), 2,30-2,00 (м, 1Н), 1,68-1,64 (м, 1Н).
Получение 22: (8)-6-(гидроксиметил)-5-азаспиро[2,4]гептан-4-он (Ь27)
- 51 032559
Стадия 1. Синтез (8)-3',3'-диметилдигидро-1'Н-спиро[циклопропан-1,6'-пирроло[1,2-с]оксазол]5'(3'Н)-она (С42).
Раствор (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (СА8 99208-71-6, 233 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали БОА (2,0 М, 1,6 мл) при приблизительно -78°С. Раствор 1,3,2диоксатиолан 2,2-диоксида (СА8 1072-53-3, 242 мг, 1,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру при приблизительно меньше, чем - 65°С. Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 10 мин, затем нагревали до приблизительно -20°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 45 мин, и постепенно нагревали до приблизительно -3°С перед тем, как снова охлаждали до приблизительно -78°С. ББА (2,0 М, 1,95 ммоль) добавляли, и смесь перемешивают в течение приблизительно 10 мин при приблизительно -78°С, затем медленно нагревали до приблизительно 25°С и выдерживали в течение приблизительно 8 ч. Смесь обрабатывали половиной насыщенного водного ΝΉ4Ο и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракты промывали насыщенным водным ΝΉ4Ο, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С42. Выход: 120 мг (44%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 4,29-4,21 (м, 1Н), 4,08-4,05 (м, 1Н), 3,43-3,38 (м, 1Н), 2,04-1,99 (м, 1Н), 1,94-1,90 (м, 1Н), 1,61 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,19-1,14 (м, 1Н), 1,25-1,17 (м, 1Н), 1,16-1,14 (м, 1Н), 0,95-0,94 (м, 1Н), 0,93-0,90 (м, 1Н).
Стадия 2. Синтез (8)-6-(гидроксиметил)-5-азаспиро[2,4]гептан-4-она (Б27).
В перемешиваемый раствор соединения С42 (120 мг, 0,66 ммоль) в 4,5 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (12 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали, получая названное соединение Б27, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 105 мг.
'|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 3,82-3,82 (м, 1Н), 3,80-3,50 (м, 1Н), 2,33-2,30 (м, 1Н), 1,98-1,94 (м, 1Н), 1,04-1,02 (м, 2Н), 0,81-0,80 (м, 2Н).
Получение 23 (3К,58)-3-фтор-3-(2-фторетил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Б29) о
Стадия 1. Синтез (7а8)-6-алил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С43).
В перемешиваемый раствор (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (СА8 99208-71-6, 10 г, 64,5 ммоль) в ТГФ (160 мл) при -78°С добавляли БОА (2 М, 40,3 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Добавляли алилбромид (6,2 мл, 71 ммоль) и смесь перемешивали в течение приблизительно 10 мин при приблизительно -78°С, затем давали нагреться до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Гасили смесью ЕЮАс-вода (1:1, 60 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Б29. Выход: 8,85 г (70%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 5,78-5,71 (м, 1Н), 5,14-5,02 (м, 2Н), 4,13-4,03 (м, 2Н), 3,40-3,36 (м, 1Н), 2,90-2,72 (м, 1Н), 2,63-2,42 (м, 1Н), 2,35-2,15 (м, 2Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,64 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (68,7а8)-6-алил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С44а).
В перемешиваемый раствор Б29 (5,0 г, 25,6 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78°С добавляли БОА (2 М, 16,0 мл). После приблизительно 0,5 ч, Добавляли раствор ΝΕΜ (8,89 г, 28,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 10 мин при приблизительно 78°С. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч. Смесь гасили смесью ЕЮАс - вода (1:1). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С44а. Выход: 1,9 г (35%). Также получали диастереомер С44Ь. Выход: 1,1 г (20%).
С44а: '11 ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ 5,78-5,68 (м, 1Н), 5,19-5,15 (м, 2Н), 4,30-4,25 (м, 1Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 2,72-2,65 (м, 1Н), 2,55-2,47 (м, 1Н), 2,37-2,27 (м, 1Н), 1,85-1,70 (м, 1Н), 1,59 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н).
С44Ь: '11 ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ 5,85-5,76 (м, 1Н), 5,29-5,23 (м, 2Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,44 (т, 1Н), 2,75-2,67 (м, 1Н), 2,62-2,51 (м, 2Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н).
- 52 032559
Стадия 3. Синтез (6К,7а8)-6-фтор-6-(2-гидроксиэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С45).
Поток озонированного кислорода барботировали через раствор соединения С44а (500 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (20 мл) при приблизительно -78°С в течение приблизительно 15 мин. Поток аргона пропускали через смесь в течение приблизительно 15 мин, затем смесь обрабатывали диметилсульфидом (5 мл) при приблизительно -78°С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч при приблизительно -78°С. Реакционную смесь выпаривали досуха, и остаток растворяли в ТГФ (18 мл) и воде (2 мл). Добавляли №1ВН.-| (183 мг, 4,6 ммоль) и смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 2 ч. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С45 в виде безцветной жидкости, применявшейся без дополнительной очистки. Выход: 370 мг (71%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,61 (т, 1Н), 4,11-4,08 (м, 1Н), 4,00-3,94 (м, 1Н), 3,62-3,52 (м, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,05-1,91 (м, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н).
Стадия 4. Синтез (6К,7а8)-6-фтор-6-(2-фторетил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С46).
В раствор соединения С45 (370 мг, 1,7 ммоль) в СНС13 (15 мл) добавляли пиридин (0,69 мл, 8,5 ммоль) с последующим ΩΛ8Τ (0,4 мл, 3,07 ммоль) при приблизительно -78°С. Смесь нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 18 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно -78°С и гасили медленным добавлением МеОН. Спустя приблизительно 30 мин при приблизительно -78°С, смесь нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 30 мин перед тем, как выпаривали досуха. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С46. Выход: 120 мг (32%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1Х'Б) δ 4,80-4,53 (м, 2Н), 4,17-4,14 (м, 1Н), 3,96-3,91 (м, 1Н), 3,46 (т, 1Н), 2,762,71 (м, 1Н), 2,34-2,19 (м, 2Н), 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,68 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез (3К,58)-3-фтор-3-(2-фторэтил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь29).
В перемешиваемый раствор соединения С46 (130 мг, 0,62 ммоль) в 5 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (11 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Б29. Выход: 170 мг (83%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1Х'Б) δ 6,86 (ш с, 1Н), 4,52-4,96 (м, 2Н), 3,72-3,90 (м, 2Н), 3,55-3,72 (м, 1Н), 2,53-2,73 (м, 1Н), 2,31-2,51 (м, 1Н), 2,05-2,31 (м, 2Н).
Получение 24: (3К,58)-5-(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он (Ь30)
Стадия 1. Синтез (68,7а8)-6-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3-диметилтетрагидропирроло-1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С47).
Перемешиваемый раствор (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (СА8 9920871-6, 10,0 г, 64 ммоль) в ТГФ (200 мл) охлаждали до приблизительно -78°С и добавляли БОА (2 М, 80 мл, 160 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 30 мин. Перед тем, как добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (СА8 29943-42-8, 15 мл, 160 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смеси давали нагреться до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 2 ч перед тем, как реакцию гасили смесью Е1ОАс-вода (1:1). Е1ОАс отделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С47. Выход: 12 г (74%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,14 (м, 1Н), 3,97-4,07 (м, 3Н), 3,34-3,42 (м, 3Н), 2,59-2,63 (м, 1Н), 1,99-2,05 (м, 2Н), 1,44-1,67 (м, 10 Н).
Стадия 2. Синтез (8)-6-(дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-илиден)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С48).
Триэтиламин (38 мл, 274 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор соединения С47 (7,0 г, 27 ммоль) в ДХМ (150 мл). Полученную в результате смесь охлаждали до приблизительно 0°С, и добавляли метансульфонилхлорид (10,6 мл, 137 ммоль). Реакционную смесь нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 16 ч перед тем, как разбавляли ДХМ и водой. ДХМ отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С48. Выход 1,0 г (16%).
- 53 032559 '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 5,61 (дд, 1Н), 4,22-4,27 (м, 1Н), 4,14-4,15 (м, 2Н), 4,05-4,08 (дд, 1Н), 3,79-3,81 (м, 2Н), 3,40-3,45 (м, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 2,15-2,20 (м, 2Н), 2,10 (ддд, 1Н), 1,92-2,04 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (6К,7а8)-3,3-диметил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С49).
В перемешиваемый раствор соединения С48 (1,1 г, 4,6 ммоль) в Е1ОАс (50 мл) добавляли диоксид платины (105 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под давлением приблизительно 50 фунт/кв.дюйм водорода при приблизительно 25°С в течение приблизительно 4 ч. Смесь фильтровали, и твердые вещества промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали, и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названое соединение С49. Выход 0,75 г (68%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,14 (м, 1Н), 4,04-4,07 (дд, 1Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 3,34-3,42 (м, 3Н), 2,59-2,62 (м, 1Н), 1,98-2,05 (м, 2Н), 1,83-1,89 (м, 1Н), 1,65-1,66 (м, 3Н), 1,44-1,61 (м, 7Н).
Стадия 4. Синтез (3К,58)-5-(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-она (Ь30).
Раствор соединения С49 (300 мг, 1,25 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и воде (0,5 мл) обрабатывали 4толуолсульфоновой кислотой (11,9 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь30. Выход 225 мг (90%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,69 (с, 1Н), 3,97 (д, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,47-3,36 (м, 3Н), 3,07 (м, 1Н), 2,48-2,43 (м, 1Н), 1,99-2,07 (м, 2Н), 1,82-1,88 (м, 1Н), 1,63-1,66 (м, 1Н), 1,41-1,49 (м, 3Н).
Получение 25: (3К,58)-3-(3-фтороксетан-3-ил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь32)
Стадия 1. Синтез (6К,7а8)-6-(3-фтороксетан-3-ил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С50).
ЭА8Т (0,41 мл, 2,9 ммоль) добавляли по каплям в раствор соединения С81 (0,51 г, 2,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) при приблизительно -78°С. После приблизительно 2 ч температуру реакции повышали до приблизительно 0°С и гасили 50 мл приблизительно рН 7 фосфатным буфером, и давали нагреться до приблизительно 25°С. ДХМ отделяли и водный слой экстрагировали дважды ДХМ. Объединенные ДХМ слои промывали NаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая образец соединения С50 (0,47 г), который был загрязнен олефиновым со-продуктом. Для того чтобы удалить данный олефин, образец растворяли в ЕЮН (15 мл), обрабатывали катализатором Пеарлмана (170 мг), и гидрогенизировали при 40 фунт/кв.дюйм в течение приблизительно 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С50. Выход 0,14 г (36%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,93-5,09 (м, 2Н), 4,74-4,87 (м, 1Н), 4,53-4,65 (м, 1Н), 4,16-4,25 (м, 1Н), 4,10-4,15 (м, 1Н), 3,52-3,67 (м, 1Н), 3,47 (т, 1Н), 2,32 (ддд, 1Н), 1,75 (тд, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н).
Кроме того, на стадии 1 полученным был (68,7а8)-3,3-диметил-6-(оксетан-3ил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С51).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,93 (дд, 1Н), 4,79 (дд, 1Н), 4,60-4,68 (м, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,13-4,22 (м, 1Н), 4,06-4,13 (м, 3Н), 3,39-3,47 (м, 1Н), 3,16-3,35 (м, 2Н), 2,37 (ддд, 1Н), 1,60 (с, 3Н), 1,46-1,56 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (3К,58)-3-(3-фтороксетан-3-ил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь32).
Соединение С50 (130 мг, 0,56 ммоль) растворяли в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды и обрабатывали 4-толуолсульфоновой кислотой (5 мг, 0,03 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 18 ч, с дополнительным перемешиванием при приблизительно 95°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь32. Выход 68 мг (64%). Данное соединение использовали без дополнительной характеризации.
Получение 26: (3К,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-(метоксиметил)пирролидин-2-он (Ь33)
О
Стадия 1. Синтез (6К,7а8)-6-фтор-6-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С52).
Лития гексаметилдисилазид (1 М, 1,3 мл) добавляли в раствор соединения С37 (180 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (6 мл) при приблизительно 0°С. После приблизительно 0 мин, добавляли йодметан (0,55 мл, 8,8 ммоль). Смеси давали нагреться до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 12 ч. Дополнительно добавляли лития гексаметилдисилазид и йодметан, и смесь перемешивали в течение
- 54 032559 приблизительно остальных 12 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали водой и ΕΐΟΑс. ΕΐΟΑс отделяли и водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные ΕΐΟΑс экстракты сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С52. Выход: 116 мг (60%).
'Η ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 4,17 (дд, 1Η), 3,99 (дд, 1Η), 3,64-3,78 (м, 2Η), 3,40-3,52 (м, 4Η), 2,78 (ддд, 1Η), 1,94-2,11 (м, 1Η), 1,72 (с, 3Η), 1,49 (с, 3Η).
Стадия 2. Синтез (3К,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-(метоксиметил)пирролидин-2-она (Ь33).
Соединение С52 (116 мг, 0,53 ммоль) растворяли в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды и обрабатывали 4-толуолсульфоновой кислотой (5 мг, 0,03 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 18 ч, с дополнительным перемешиванием при приблизительно 95°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь33. Выход: 89 мг (94%). Данное соединение использовали без дополнительной характеризации.
Получение 27: (3К,58)-5-(гидроксиметил)-3-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-он (Ь34)
Стадия 1. Синтез (3К,58)-5-(гидроксиметил)-3-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-она (Ь34).
В перемешиваемый раствор соединения С51 (130 мг, 0,62 ммоль) в 8 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь34. Выход: 35 мг (33%).
'Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,04 (ш, 1Η), 4,91 (т, 1Η), 4,80 (т, 1Η), 4,69 (т, 1Η), 4,46 (т, 1Η), 3,75-3,80 (м, 2Η), 3,42-3,47 (м, 1Η), 3,20-3,26 (м, 1Η), 2,89-2,96 (м, 1Η), 2,33-2,40 (м, 2Η).
Получение 28: (4К,58)-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он (Ь36)
Стадия 1. Синтез (7Κ,7а8)-3,3,7-ΊриметилтеΊрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Η)-она (С53).
Суспензию комплекса бромид меди-диметилсульфид (11,9 г, 57 ммоль) в эфире (100 мл) охлаждали до приблизительно -10°С и медленно добавляли раствор метиллития (1,6 Μ, 71,4 мл, 114 ммоль). Смесь затем охлаждали до приблизительно -73°С и медленно добавляли ΤΜΓ'ΓΊ (7,18 мл, 57 ммоль). После завершения добавления смесь выдерживали в течение приблизительно 15 мин перед тем, как медленно добавляли соединение Р20 (3,50 г, 23 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь выдерживали в течение приблизительно других дополнительных 75 мин при приблизительно -78°С перед тем, как давали нагреться до приблизительно 0°С. Смесь выдерживали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 45 мин перед тем, как обрабатывали смесью из насыщенного водного ΝΗ4Ο и гидроксида аммония. Эфирный слой отделяли и водную фазу экстрагировали дважды ΕΐΟΑс. Объединенные экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С53. Выход: 2,27 г (59%).
'Η ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 4,32 (дт, 1Η), 3,89 (дд, 1Η), 3,66-3,77 (м, 1Η), 2,99 (дд, 1Η), 2,42-2,56 (м, 1Η), 2,13 (дд, 1Η), 1,65 (с, 3Η), 1,47 (с, 3Η), 1,02 (д, 3Η).
Стадия 2. Синтез (4К,58)-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь36).
В перемешиваемый раствор соединения С53 (1,00 г, 5,9 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (8 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 95°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь36. Выход: 0,67 г (88%).
'Η ЯМР (400 МГц, (ΊΓΟΙ)) δ 3,53-3,71 (м, 3Η), 2,57-2,74 (м, 1Η), 2,36 (дд, 1Η), 2,10 (дд, 1Η), 1,11 (д, 3Η).
Синтез (48,58)-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь35).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь36, заменяя (8)-трет-бутил 2(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-оксо-2,5-дигидро-Ш-пирроло-1-карбоксилат (СА8 81658-277) на Р20 на стадии 1, получая (28,38)-трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-5оксопирролидин-1 карбоксилат (С78), который использовали на стадии 2.
- 55 032559
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 3,60 (дд, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,27 (д, 1Н), 2,55 (дд, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,95 (дд, 1Н), 1,15 (д, 3Н).
Синтез (48,58)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь46).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь36, заменяя СА8 170885-07-1 на Р20, и этилмагния бромид на метиллитий, на стадии 1, получая (3К,78,7а8)-7-этил-3-(4метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С63), который использовали на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 3,66-3,64 (м, 1Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 2,49-2,42 (м, 1Н), 2,01-1,92 (м, 2Н),
1,54-1,47 (м, 1Н), 1,39-1,32 (м, 1Н), 0,88-0,84 (м, 3Н).
Синтез (4К,58)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь47).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь36, заменяя этилмагния бромид на метиллитий на стадии 1, получая (7К,7а8)-7-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)он (С54), который использовали на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 4,34 (дт, 1Н), 3,90 (дд, 1Н), 3,72 (дд, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,31 (дд, 1Н),
2,25 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,52 (д, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,27-1,38 (м, 1Н), 0,92 (т, 3Н).
Синтез (48,58)-5-(гидроксиметил)-4-винилпирролидин-2-она (Ь50)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь36, заменяя винилмагния бромид на метиллитий на стадии 1, получая (78,7а8)-3,3-диметил-7-винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-он (С55), который использовали на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 6,84 (ш с, 1Н), 5,88 (ддд, 1Н), 5,18 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 3,75 (тд, 1Н),
3,63-3,71 (м, 1Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 3,16-3,29 (м, 2Н), 2,33-2,48 (м, 2Н).
Синтез (4К,58)-5-(гидроксиметил)-4-винилпирролидин-2-она (Ь51)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь36, заменяя СА8 170885-07-1 на Р20, и винилмагния бромид на метиллитий, на стадии 1.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 6,61 (ш с, 1Н), 5,74-5,91 (м, 1Н), 5,06-5,20 (м, 2Н), 3,80 (д, 1Н), 3,46-3,62 (м, 2Н), 2,70-2,87 (м, 1Н), 2,56 (дд, 1Н), 2,30 (дд, 2Н).
Синтез (48,58)-4-циклопропил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь58).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь36, заменяя циклопропилмагния бромид на метиллитий на стадии 1, получая (78,7а8)-7-циклопропил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-он (С56), который использовали на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 3,80 (д, 2Н), 3,64 (дт, 1Н), 2,23-2,42 (м, 2Н), 1,69-1,87 (м, 1Н), 0,89 (дтд, 1Н), 0,52 (дд, 2Н), 0,04-0,23 (м, 2Н).
Синтез (4К,58)-5-(гидроксиметил)-4-пропилпирролидин-2-она (Ь59)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь36, заменяя пропилмагния бромид на метиллитий на стадии 1, получая (7К,7а8)-3,3-диметил-7-пропилтетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-он (С57), который использовали на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,46 (ш с, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 3,44-3,36 (м, 3Н), 2,37-2,31 (м, 1Н), 2,072,01 (дд, 1Н), 1,95-1,89 (дд, 1Н), 1,48-1,41 (м, 1Н), 1,39-1,20 (м, 3Н), 0,86 (т, Н).
Получение 29: (3К,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он (Ь37)
- 56 032559
Стадия 1. Синтез (6К,78,7а8)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С58).
Раствор соединения С53 (0,93 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (22 мл) охлаждали до приблизительно -78°С и обрабатывали ЬИА (2,0 М, 3,44 мл, 6,88 ммоль). Смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 25 мин перед тем, как обрабатывали ΝΕ8Ι (2,23 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (8 мл). После перемешивания при приблизительно -78°С в течение других приблизительно 5 мин, смесь нагревали до приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч. Добавляли этилацетат и воду, и смесь концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить присутствует ТГФ. Смесь экстрагировали дважды ЕЮАс и объединенные экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С58. Выход: 0,56 г (55%).
'|| ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4,58-4,77 (м, 1Н), 4,54 (ДТД, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 2,53-2,73 (м, 1Н), 1,66 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,05 (д, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СОС1;) δ -184,92.
Кроме того, полученным был (68,78,7а8)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-он (С59). Выход: 0,11 г (11%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 5,25 (дд, 1Н), 3,95-4,10 (м, 2Н), 3,71-3,82 (м, 1Н), 2,86-3,03 (м, 1Н), 1,68 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,01 (дд, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СОС1;) δ -202,08.
Стадия 2. Синтез (3К,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь37).
В перемешиваемый раствор соединения С58 (590 мг, 3,1 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (27 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь37. Выход: 451 мг (97%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,94 (ш с, 1Н), 4,94 (дд, 1Н), 3,66-3,77 (м, 2Н), 3,60-3,66 (м, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 2,61-2,81 (м, 1Н), 1,29 (д, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СОС1;) δ -194,85.
Синтез (38,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь38).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь37, заменяя соединение С59 на соединение С58 на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,63 (ш с, 1Н), 4,86 (дд, 1Н), 3,72-3,83 (м, 2Н), 3,60-3,68 (м, 1Н), 2,672,80 (м, 1Н), 1,96 (ш с, 1Н), 1,10 (дд, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СОС1;) δ -201,74.
Синтез (4К,58)-5-(гидроксиметил)-3,4-диметилпирролидин-2-она (Ь48).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь37, заменяя йодметан на ΝΕ8Ι на стадии 1, получая (7К,7а8)-3,3,6,7-тетраметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он(С60), который использовали на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, СШОП) δ 3,75-3,50 (м, 3Н), 2,70-2,58 (м, 1Н), 2,29-2,15 (м, 1Н), 1,21-1,05 (наложение д, 6Н).
Синтез (38,48,58)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь54).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь37, заменяя соединение С54 на соединение С53 на стадии 1, получая (68,78,7а8)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-он (С61), который использовали на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,59 (ш с, 1Н), 4,80 (дд, 1Н), 3,69-3,83 (м, 2Н), 3,52-3,64 (м, 1Н), 3,48 (ш с, 1Н), 2,27-2,52 (м, 1Н), 1,57-1,73 (м, 1Н), 1,49 (дт, 1Н), 1,04 (т, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СОС1;) δ -198,72.
Кроме того, на стадии 1 полученным был (6К,78,7а8)-7-этил-6-фтор-3,3диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С62).
'|| ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 4,78 (дд, 1Н), 4,40 (дт, 1Н), 3,93 (дд, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 2,30-2,46 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н), 1,52 (ддд, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,35-1,48 (м, 1Н), 0,97 (т, 3Н).
Синтез (3К,48,58)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь55).
- 57 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь37, заменяя соединение С62 на соединение С58 на стадии 2.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,05 (ш с, 1Н), 4,88 (дд, 1Н), 3,48-3,46 (м, 1Н), 3,41-3,38 (м, 2Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -189,64.
Синтез (3В,4В,58)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь57).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь37, заменяя соединение С63 на соединение С53 на стадии 1, получая (3В,6В,7В,7а8)-7-этил-6-фтор-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С64), который использовали на стадии 2.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,92 (дд, 1Н), 3,83-3,80 (м, 1Н), 3,56-3,48 (м, 2Н), 2,17-2,10 (м, 1Н), 1,761,70 (м, 1Н), 1,52-1,46 (м, 1Н), 0,99 (т, 1Н).
Синтез (38,4В,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь90).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь37, заменяя соединение С78 на соединение С53 на стадии 1.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,82 (ш с, 1Н), 4,73 (дд, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,28-3,37 (м, 1Н), 2,24-2,37 (м, 1Н), 1,21 (д, 3Н).
Синтез (38,48,58)-4-циклопропил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь119).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь37, заменяя соединение С56 на соединение С53 на стадии 1, получая (68,78,7а8)-7-циклопропил-6-фтор-3,3диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С162), который использовали на стадии 2.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 4,85 (дд, 1Н), 3,94 (дд, 1Н), 3,70-3,79 (м, 1Н), 3,60-3,70 (м, 1Н), 1,74-
1,94 (м, 1Н), 0,78-0,94 (м, 1Н), 0,53-0,70 (м, 2Н), 0,23-0,37 (м, 2Н).
Кроме того, на стадии 1 был получен (6В,78,7а8)-7-циклопропил-6-фтор-3,3диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С163).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,91 (д, 1Н), 4,44-4,57 (м, 1Н), 3,94-4,09 (м, 2Н), 1,70-1,76 (м, 1Н), 1,67 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н), 0,55-0,73 (м, 3Н), 0,29-0,38 (м, 1Н), 0,17-0,27 (м, 1Н).
Синтез (3В,48,58)-4-циклопропил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь120).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь37, заменяя соединение С163 на соединение С58 на стадии 2.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 5,13 (дд, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,58-3,72 (м, 2Н), 1,71-1,92 (м, 1Н), 1,08 (дтд, 1Н), 0,51-0,70 (м, 2Н), 0,37 (д кв, 1Н), 0,14-0,26 (м, 1Н).
Получение 30: (48,58)-4-этил-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь40)
Стадия 1. Синтез (78,7а8)-7-этил-6,6-дифтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С65).
Раствор соединения С62 (0,80 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) медленно обрабатывали ЬЭА (2 М, 4,97 мл, 9,94 ммоль) при приблизительно -78°С. Смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 45 мин перед добавлением раствора ΝΡ8Γ (1,63 г, 5,17 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 15 мин после завершения добавления, затем нагревали до приблизительно 25°С в течение приблизительно 2 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, и ЕЮАс отделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и
- 58 032559 концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С65. Выход: 350 мг (40%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,24 (дд, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 2,80-2,76 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н), 1,53-1,38 (м, 2Н), 1,42 (с, 3Н), 0,92 (т, 3Н).
Стадия 2. Синтез (48,58)-4-этил-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь40).
В перемешиваемый раствор соединения С65 (350 мг, 1,91 ммоль) в 14 мл ацетонитрила и 1,6 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (18 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь40. Выход: 260 мг (76%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,59 (ш с, 1Н), 3,78-3,75 (м, 2Н), 3,53-3,51 (м, 1Н), 2,65-2,52 (м, 1Н), 1,89 (ш с, 1Н), 1,79-1,69 (м, 1Н), 1,52-1,45 (м, 1Н), 1,08 (т, 3Н).
Синтез (48,58)-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь39)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь40, заменяя соединение С58 на соединение С62 на стадии 1.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 3,76-3,48 (м, 2Н), 3,29-2,71 (м, 1Н), 2,69-2,60 (м, 1Н), 1,18-1,06 (д, 3Н).
Синтез (3К,48,58)-3-((бензилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь41)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь40, заменяя соединение С58 на соединение С62, и бензилоксиметилхлорид (СА8 3587-60-8) на ΝΕ8Γ на стадии 1 получая (6К,78,7а8)-6((бензилокси)метил)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-С]оксазол-5(3Н)-он (С66), который использовали на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 7,21-7,41 (м, 5Н), 4,57 (д, 2Н), 3,47-3,86 (м, 5Н), 2,71-2,93 (м, 1Н), 1,04 (д, 3Н).
Кроме того, на стадии 1 был получен (68,78,7а8)-6-((бензилокси)метил)-6-фтор-3,3,7триметилтетрагидропирроло[1,2-С]оксазол-5(3Н)-он (С67).
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 7,28-7,40 (м, 5Н), 4,68 (д, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 4,45-4,51 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,59-3,74 (м, 2Н), 2,72-2,85 (м, 1Н), 1,61 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 0,99 (д, 3Н).
Синтез (38,48,58)-3-((бензилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь42).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь40, заменяя соединение С67 на соединение С65 на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,28-7,45 (м, 5Н), 6,85 (ш с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,87-3,99 (м, 1Н), 3,65-3,86 (м, 3Н), 3,44 (дд, 1Н), 2,32-2,55 (м, 1Н), 2,20-2,33 (м, 1Н).
Синтез (3К,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3,4-диметилпирролидин-2-она (Ь44)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь40, заменяя соединение С60 на соединение С62 на стадии 1, получая (6К,78,7а8)-6-фтор-3,3,6,7-тетраметилтетрагидропирроло[1,2С]оксазол-5(3Н)-он (С68), который использовали на стадии 2.
Ή ЯМР (400 МГц, СЮОЭ) δ 4,90-4,78 (м, 2Н), 3,74-3,59 (м, 1Н), 2,81-2,66 (м, 1Н), 1,42 (дд, 3Н), 1,04 (д, 3Н).
Кроме того, на стадии 1 был получен (68,78,7а8)-6-фтор-3,3,6,7-тетраметилтетрагидропирроло[1,2С]оксазол-5(3Н)-он (С69).
Синтез (38,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3,4-диметилпирролидин-2-она (Ь45)
- 59 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь40, заменяя соединение С69 на соединение С65 на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 3,59-3,56 (м, 2Н), 3,46-3,44 (м, 1Н), 2,41-2,22 (м, 1Н), 1,48-1,39 (м, 3Н), 1,10-1,01 (м, 3Н).
Получение 31: (48,58)-4-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь43)
Стадия 1. Синтез (3К,7К,7а8)-3-(4-метоксифенил)-7-(2-метилпроп-1-ен-1ил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С70).
В раствор комплекса бромид меди - диметилсульфид (6,24 г, 30,2 ммоль) в ТГФ (120 мл) медленно добавляли 2-метил-1-пропенилмагния бромид (0,5 М, 121, 60,5 ммоль) при приблизительно -15°С. Спустя приблизительно 15 мин смесь охлаждали до приблизительно -78°С. Раствор СА8 170885-07-1 (1,4 г, 6,0 ммоль) и ТМСС1 (1,3 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли в течение приблизительно 15 мин. После приблизительно 1 ч к смеси добавляли водный ΝΉ4Ο, и ей давали нагреться до приблизительно 25°С. Добавляли этилацетат и ЕЮАс отделяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С70. Выход: 1,1 г (64,0%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,30 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 5,27 (дт, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 3,87-3,94 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,59-3,65 (м, 1Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,46-2,52 (с, 1Н), 1,67 (д, 3Н), 1,61 (д, 3Н).
Стадия 2. Синтез (3К,78,7а8)-7-(гидроксиметил)-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С71).
Раствор соединения С70 (1,1 г, 3,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) обрабатывали озоном при приблизительно -78°С. Когда был избыток озона, медленно добавляли метилсульфид (5 мл). Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 1 ч перед тем, как выпаривали досуха. Остаток растворяли в 9 мл ТГФ и 1 мл воды и обрабатывали NаΒН4 (307 мг, 7,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч при приблизительно 25°С перед тем, как обрабатывали водным ΝΉ4Ο и ЕЮАс. ЕЮАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С71. Выход: 460 мг (46%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,29 (д, 2Н), 6,93 (д, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 3,89-3,97 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,40-3,55 (м, 3Н), 2,39-2,55 (м, 3Н).
Стадия 3. Синтез (48,58)-4-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь43).
Раствор соединения С71 (220 мг, 0,84 ммоль) в ДМФ (4,2 мл) охлаждали до приблизительно 0°С и обрабатывали гидридом натрия (60%, 40 мг, 1,0 ммоль) с последующим (бромметил) бензолом (0,11 мл, 0,92 ммоль). Смесь выдерживали в течение приблизительно 1 ч при приблизительно 0°С перед тем, как разбавляли водой. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали обработке 4-толуолсульфоновой кислотой в ацетонитриле и водой, получая названное соединение Ь43. Выход: 100 мг (51%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,52 (с, 1Н), 7,26-7,39 (м, 5Н), 4,77 (т, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,35-3,46 (м, 3Н), 3,26-3,35 (м, 2Н), 2,33-2,42 (м, 1Н), 2,24-2,33 (м, 1Н), 1,85-1,95 (м, 1Н).
Получение 32: (48,58)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь49)
Стадия 1. Синтез (3К,78,7а8)-7-(фторметил)-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С72).
Раствор соединения С71 (460 мг, 1,75 ммоль) и 2,6-лутидин (468мг, 4,37 ммоль) в ДХМ при приблизительно 0°С обрабатывали ЭА8Т (563 мг, 3,5 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 5 ч перед тем, как тушили насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С72. Выход: 410 мг (88%). ЖХ-МС: т/ζ, 265,3 (М + 1), время удержания: 1,602 мин.
Стадия 2. Синтез (48,58)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь49).
В перемешиваемый раствор соединения С71 (100 мг, 0,38 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С до того, как растворитель выпаривали. Дополнительно добавляли ацетонитрил и воду и операцию повторяли несколько раз. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь49. Выход: 50 мг (90%).
- 60 032559 '|| ЯМР (400 МГц, СЩОЭ) δ 4,53-4,51 (м, 1Н), 4,41-4,40 (м, 1Н), 3,66-3,53 (м, 3Н), 2,65-2,54 (м, 2Н), 2,21-2,16 (м, 1Н).
Получение 33: (38,48,58)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-он (Ь52)
Стадия 1. Синтез (3К,78,7а8)-7-(фторметил)-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С73).
В раствор соединения С73 (160 мг, 0,61 ммоль) в ТГФ (3 мл) при приблизительно -78°С добавляли ЬЭА (2 М, 0,38 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч, перед тем, как добавляли йодметан (107 мг, 0,76 ммоль). Смесь выдерживали в течение приблизительно 10 мин при приблизительно -78°С перед тем, как ее нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Добавляли Е1ОАс и воду и смесь экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С73. Выход: 140 мг (82%). ЖХ-МС: т/ζ, 279 (М + 1), время удержания: 1,244 мин.
Стадия 2. Синтез (38,48,58)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-она (Ь52).
Раствор соединения С73 (140 мг, 0,5 ммоль) в 6,5 мл АсОН и 3,5 мл воды нагревают до приблизительно 90°С в течение приблизительно 40 мин перед тем, как выпаривали досуха. Остаток растворяли в 25 мл МеОН и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь52. Выход: 70 мг (87%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 4,62-4,51 (д, 2Н), 3,71-3,68 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 2,41-2,39 (м, 1Н), 2,232,10 (м, 1Н), 1,25 (с, 3Н).
Получение 34: (3К,4К,5К)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он (Ь53)
НО—’г
Стадия 1. Синтез (7аК)-3,3-диметил-6-(фенилселанил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С74). ЬЭА (2 М, 41,9 мл) добавляли в раствор (К)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)она (СА8 103630-36-0, 10 г, 64,4 ммоль) в ТГФ (130 мл) при приблизительно -78°С. Спустя приблизительно 30 мин добавляли дифенил диселенид (24,13 г, 77,3 ммоль) в ТГФ (125 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 30 мин перед тем, как нагревали до приблизительно 25°С течение приблизительно 1 ч. Добавляли этилацетат и воду и смесь частично концентрировали перед тем, как экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С74. Выход: 12,0 г (60%).
'|| ЯМР (400 МГц, δ 7,72-7,64 (м, 2Н), 7,38-7,27 (м, 3Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,12-4,07 (м, 1Н), 3,983,92 (м, 2Н), 3,72-3,64 (м, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 2,59-2,53 (м, 1Н), 2,33 (дд, 2Н), 1,84-1,75 (м, 1Н), 1,62 и 1,56 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,44 и 1,28 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (К)-3,3-диметил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С75).
Раствор соединения С74 (12,0 г, 38,7 ммоль) в ДХМ (150 мл) и пиридине (6,8 мл) при приблизительно 0°С обрабатывали 30% раствором перекиси водорода (17,86 мл, 128 ммоль). Смесь выдерживали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 30 мин перед тем, как нагревали медленно до приблизительно 25°С. После приблизительно 3 ч смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3. ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С75. Выход 4,0 г (68%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7,06 (дд, 1Н), 6,09 (дд, 1Н), 4,66-4,62 (м, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,33 (дд, 1Н), 1,67 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (78,7аК)-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С76).
Метиллитий (1,6 М, 34,7 мл) добавляли в суспензию комплекса бромида меди - диметилсульфид (5,7 г, 27,8 ммоль) в диэтиловом эфире (40 мл) при приблизительно -10°С. После завершения добавления, раствор охлаждали до приблизительно -78°С. После приблизительно 10 мин, добавляли ТМСС1 (3,5 мл, 27,7 ммоль), с последующим добавлением раствора соединения С75 (1,7 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (28 мл). Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 2 ч, затем давали нагреться до приблизительно 20°С в течение приблизительно 1 ч. Смесь водного МН4С1 и аммония гидроксида добавляли с перемешиванием, после чего смесь разбавляли Е1ОАс. Е1ОАс отделяли и водную фазу экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С76. Выход: 1,75 г (93%).
- 61 032559
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 4,33-4,28 (м, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 2,50-2,43 (м, 1Н), 2,11 (д, 1Н), 1,63 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,01 (д, 3Н).
Стадия 4. Синтез (6К,7К,7аК)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С77).
БЭА (1,8 М, 7,03 мл) добавляли в -78°С раствор соединения С76 (1,427 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (27 мл). Спустя приблизительно 1 ч добавляли раствор ΝΕ8Ι (3,43 г, 10,5 ммоль) в ТГФ (8 мл). Спустя приблизительно 5 мин смеси давали нагреться до приблизительно 25°С. Спустя приблизительно 3 ч добавляли ЕГОАс и воду и смесь частично концентрировали перед тем, как экстрагировали ЕГОАс. Объединенные ЕГОАс экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С77. Выход: 282 мг (18%).
Ή ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 5,27 (дд, 1Н), 3,99-4,08 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 2,94 (квий д, 1Н), 1,58 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,90 (дд, 3Н).
Стадия 5. Синтез (3К,4К,5К)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (Ь53).
В перемешиваемый раствор соединения С77 (280 мг, 1,5 ммоль) в 9 мл ацетонитриле и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (15 мг 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь53. Выход: 169 мг (77%).
Ή ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 6,56 (ш с, 1Н), 4,83 (дд, 1Н), 3,52-3,67 (м, 2Н), 3,37-3,50 (м, 1Н), 2,83-
2,94 (м, 1Н), 2,63-2,80 (м, 1Н), 0,98 (дд, 3Н).
Получение 35: (38,48,58)-4-этил-й5-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь56).
о но·
Стадия 1. Синтез (7К,7а8)-7-этил-й5-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С79).
Раствор пердейтерийэтилмагния бромид получали из 11,06 г (97 ммоль) этил-б5 бромида и металлического магния (2,73 г, 112 ммоль) в 80 мл ТГФ. Часть данного раствора (43,5 мл) добавляли в суспензию комплекса бромида меди - диметилсульфида (6,78 г, 32,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) при приблизительно -10°С. Смесь перемешивали при приблизительно -10°С в течение приблизительно 10 мин перед тем, как охлаждали до приблизительно -78°С. Добавляли хлортриметилсилан (3,55 г, 32,6 ммоль). Спустя приблизительно 15 мин добавляли соединение Ρ20 (2,0 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 30 мин перед тем, как нагревали до приблизительно 25°С в течение приблизительно 18 ч. Смесь водного ΝΉ4Ο и аммония гидроксид добавляли с перемешиванием, после чего смесь разбавляли ЕГОАс и фильтровали. ЕГОАс отделяли и водную фазу экстрагировали ЕГОАс. Объединенные ЕГОАс экстракты промывали NаНСΟ3, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С79. Выход: 850 мг (35%).
Ή ЯМР (400 МГц, С‘1)С‘Е) δ 4,34 (дт, 1Н), 3,90 (дд, 1Н), 3,68-3,75 (м, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,31 (дд, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (68,78,7а8)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С80).
Раствор соединения С79 (512 мг, 2,7 ммоль) в 2-метил-ТГФ (12,5 мл) обрабатывали при приблизительно -78°С гексаметилдисилазидом лития (1 М, 3,0 мл) и смесь выдерживали в течение приблизительно 45 мин при приблизительно -78°С перед тем, как добавляли при приблизительно -78°С в раствор Ν8ΕΙ (1,12 г, 3,54 ммоль) в 2-метил-ТГФ (12,5 мл). Смесь выдерживали при приблизительно 78°С в течение приблизительно 30 мин, затем добавляли воду (10 мл) и ЕГОАс (10 мл). ЕГОАс отделяли и водную фазу экстрагировали ЕГОАс (10 мл). Объединенные ЕГОАс экстракты промывали раствором натрия йодида, раствором натрия тиосульфата, раствором №1ОН, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С80. Выход: 94 мг (17%).
Ή ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 5,26 (дд, 1Н), 3,95-4,08 (м, 2Н), 3,61-3,71 (м, 1Н), 2,62-2,75 (м, 1Н), 1,58 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (38,48,58)-4-этил-й5-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь56).
В перемешиваемый раствор соединения С80 (94 мг, 0,46 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (4 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь56. Выход: 51 мг (67%).
Ή ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 6,76 (ш с, 1Н), 4,73 (дд, 1Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,32-3,42 (м, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,40 (дт, 1Н).
- 62 032559
Получение 36: (4В,58)-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-он (Ь60)
Стадия 1. Синтез (7В,7а8)-7-(гидроксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С82).
Поток озонированного кислорода барботировали через раствор соединения С55 (1,95 г, 10,8 ммоль) в ДХМ (49 мл) и МеОН (16 мл) при приблизительно -78°С в течение приблизительно 2 ч. Диметилсульфид (10 мл) добавляли при приблизительно -78°С, затем NаΒН4 (2,44 г, 64,6 ммоль) при той же температуре. Спустя приблизительно 30 мин реакционную смесь нагревали до приблизительно 0°С и перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Объединенные Е!ОАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С82. Выход: 1,2 г (60%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,40-4,34 (м, 1Н), 3,97 (дд, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 2,94 (дд, 1Н), 2,58-2,53 (м, 1Н), 2,25 (д, 1Н), 1,64 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (7В,7а8)-7-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С83).
В перемешиваемый раствор соединения С55 (1,4 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли свежий полученный оксид серебра(1) (17,48 г, 75,7 ммоль), с последующим добавлением йодметана (5,37 г, 37,8 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 70°С в течение приблизительно 16 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С83. Выход: 1,1 г (73%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,36-4,30 (м, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,39-3,25 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,93 (дд, 1Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,22 (дд, 1Н), 1,62 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (4В,58)-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-она (Ь60).
В перемешиваемый раствор соединения С83 (200 мг, 1,0 ммоль) в 18,8 мл ацетонитрила и 2,1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (9 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь60. Выход: 150 мг (93%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 3,49-3,34 (м, 5Н), 3,32 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 2,73-2,60 (м, 1Н), 2,09-
1,95 (м, 2Н).
Получение 37: (4В,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-он (Ь61).
Стадия 1. Синтез (7В,7а8)-6-фтор-7-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С84).
Раствор соединения С83 (250 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 2,13 мл) при -78°С и выдерживали в течение приблизительно 30 мин перед добавлением раствора ΝΕ8Ι (436 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь поддерживали в течение приблизительно 30 мин при приблизительно -78°С и затем давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч. Добавляли воду и Е!ОАс и фазы разделяли. Е!ОАс экстракты промывали раствором натрия йодида, раствором натрия тиосульфата, раствором №1ОН, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С84. Выход: 90 мг (33%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,88 (д, 1Н), 4,51-4,46 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,70 (дд, 1Н), 3,49-3,44 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 2,74-2,63 (м, 1Н), 1,63 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н). Кроме того, полученным был (7В,7а8)-6,6дифтор-7-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С85). Выход 45 мг (15%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 4,24-4,19 (м, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (7В,7а8)-6-фтор-7-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С86).
Раствор соединения С84 (125 мг, 0,575 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом калия (1 М, 0,115 мл) при приблизительно 0°С. После приблизительно 5 мин, смеси давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 2 ч. Добавляли водный натрия дигидрофосфат, и смесь экстрагировали Е!ОАс. Объединенные Е!ОАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С86. Выход: 115 мг (92%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 5,28 (дд, 1 ч, диастереомер 1), 4,89 (д, 1 ч, диастереомер 2), 4,51-4,47 (м, 1 ч, диастереомер 2), 4,07-4,01 (м, 2 ч, диастереомер 1), 3,96 (дд, 1 ч, диастереомер 2), 3,83-3,78 (м, 1 ч, диастереомер 1), 3,70 (дд, 1 ч, диастереомер 2), 3,57-3,53 (м, 1 ч, диастереомер 1), 3,49-3,44 (м, 2 ч,
- 63 032559 диастереомер 2), 3,47-3,43 (м, 1 ч, диастереомер 1), 3,31 (с, 3 ч, диастереомер 2), 3,30 (с, 3 ч, диастереомер 1), 3,04-3,00 (м, 1 ч, диастереомер 1), 2,74-2,63 (м, 1 ч, диастереомер 2), 1,67 (с, 3 ч, диастереомер 1), 1,63 (с, 3 ч, диастереомер 2), 1,49 (с, 3 ч, диастереомер 1), 1,46 (с, 3 ч, диастереомер 2).
Стадия 3. Синтез (4В,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-она (Ь61).
В перемешиваемый раствор соединения С86 (130 мг, 0,6 ммоль) в 10 мл ацетонитрила и 0,6 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь61. Выход: 80 мг (76%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ5,12 (дд, 1 ч, диастереомер 1), 4,94 (дд, 1 ч, диастереомер 2), 3,85-3,54 (м, 10 ч, диастереомеры 1 и 2), 3,42 (с, 3 ч, диастереомер 1), 3,37 (с, 3 ч, диастереомер 2), 2,95-2,84 (м, 2 ч, диастереомеры 1 и 2).
Синтез (4В,58)-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-она (Ь63) о
но
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь61, заменяя соединение С85 на соединение С86 на стадии 3.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 3,88-3,81 (м, 2Н), 3,75-3,71 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,05-
2,95 (м, 1Н).
Получение 38: (38,48,58)-4-этил-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-он (Ь66)
Стадия 1. Синтез (78,7а8)-7-этил-6-гидрокси-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С87).
Раствор соединения С54 (1,0 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) обрабатывали ЬОА (3,4 мл, 6,8 ммоль) при приблизительно -78°С. Смесь выдерживали в течение приблизительно 20 мин и затем обрабатывали раствором (1В)-(-)-(10-камфорсульфонил)оксазиридином (СА8 104372-31-8, 1,50 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (5 мл). Спустя приблизительно 30 мин смеси давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 30 мин. Добавляли метанол (2 мл) и смесь концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С87. Выход: 800 мг (73%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 2. Синтез (68,78,7а8)-7-этил-6-метокси-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)ону (С88).
В перемешиваемый раствор соединения С87 (800 мг, 4,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли свежий полученный оксид серебраЦ) (9,3 г, 40,2 ммоль), с последующим йодметаном (1,25 мл, 20, 1 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 75°С в течение приблизительно 16 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С88. Выход: 180 мг (21%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 4,09 (д, 1Н), 4,04-3,96 (м, 2Н), 3,70-3,66 (м, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 2,52-2,50 (м, 1Н), 1,69-1,64 (м, 1Н), 1,62 (с, 3Н), 1,48-1,41 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 0,90 (т, 3Н).
Кроме того, полученным был (6В,78,7а8)-7-этил-6-метокси-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-он (С89). Выход: 375 мг (44%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 4,44-4,40 (м, 1Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 2,17-2,12 (м, 1Н), 1,62 (с, 3Н), 1,50-1,41 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,38-1,30 (м, 1Н), 0,97 (т, 3Н).
Стадия 3. Синтез (38,48,58)-4-этил-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-она (Ь66).
В перемешиваемый раствор соединения С88 (180 мг, 0,8 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь66. Выход: 75 мг (51%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 6,09 (Ьг, 1Н), 3,68-3,64 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,57 (д, 1Н), 3,48 (ш с, 1Н),
2,84 (ш с, 1Н), 2,42-2,30 (м, 1Н), 1,64-1,58 (м, 1Н), 1,47-1,33 (м, 1Н), 0,97 (т, 3Н).
Синтез (3В,48,58)-4-этил-5 -(гидроксиметил)-3 -метоксипирролидин-2 -она (Ь67).
- 64 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь66, заменяя соединение С89 на соединение С88 на стадии 3.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 6,10 (ш с, 1Н), 3,75-3,70 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,62-3,60 (м, 2Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,12 (ш с, 1Н), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,61-1,52 (м, 1Н), 1,00 (т, 3Н).
Синтез (38,48,58)-5-(гидроксиметил)-3-метокси-4-метилпирролидин-2-она (Ь64).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь66, заменяя соединение С53 на соединение С54 на стадии 1, получая (78,7а8)-6-гидрокси-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-он (С90). Применение стадии 2 к соединению С90, получая (68,78,7а8)-6-метокси-3,3,7триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С91) и (6К,78,7а8)-6-метокси-3,3,7триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С92). Применение стадии 3 к соединению С91, получая названное соединение Ь64.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 3,65-3,62 (м, 4Н), 3,59 (с, 3Н), 3,48 (ш с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 1,01 (д, 3Н).
Синтез (3К,48,58)-5-(гидроксиметил)-3-метокси-4-метилпирролидин-2-она (Ь65).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь64, заменяя соединение С92 на соединение С91 на стадии 3.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,37 (ш с, 1Н), 3,74-3,64 (м, 3Н), 3,63 (с, 3Н), 3,58-3,55 (м, 1Н), 2,53-2,47 (м, 1Н), 2,45 (ш с, 1Н), 1,20 (д, 3Н).
Синтез (48,58)-3-(бензилокси)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь68).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь66, заменяя (бромметил)бензол на йодметан на стадии 2, и использую полученую в результате смесь диастереомеров на стадии 3.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,39-7,26 (м, 5 ч, оба диастереомера), 6,27 (ш с, 1 ч, ода диастереомера), 5,15 (д, 1 ч, диастереомер 1), 5,01 (д, 1 ч, диастереомер 2), 4,71 (д, 1 ч, оба диастереомера), 3,93 (д, 1 ч, диастереомер 1), 3,78 (д, 1 ч, диастереомер 2), 3,69-3,60 (м, 3 ч, оба диастереомера), 2,40-2,32 (м, 1 ч, оба диастереомера), 1,69-1,63 (м, 1 ч, оба диастереомера), 1,54-1,40 (м, 1 ч, оба диастереомера), 0,98 (т, 3 ч, диастереомер 1), 0,92 (т, 3 ч, диастереомер 2).
Получение 39: трет-бутил ((48,58)-4-этил-5-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамат (Ь70)
Стадия 1. Синтез (78,7а8)-6-азидо-7-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С93).
БЭЛ (2,0 М, 1,7 мл) добавляли в раствор соединения С54 (500 мг, 2,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) при приблизительно -78°С. Спустя приблизительно 30 мин при приблизительно -78°С, добавляли 10% раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (СА8 36982-84-0, 2,0 мл, 0,66 ммоль). После перемешивания при приблизительно -78°С в течение приблизительно 10 мин, раствору давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч. Добавляли водный раствор ΝΉ4Ο и смесь экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С93. Выход: 500 мг (82%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,43 (д, 1Н), 4,13-4,08 (м, 1Н), 4,00-3,97 (м, 1Н), 3,70-3,65 (м, 1Н), 2,492,47 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,75-1,42 (м, 2Н), 1,47 (с, 3Н), 0,90 (т, 3Н).
Стадия 2. Синтез (7К,7а8)-6-амино-7-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С94).
В раствор соединения С93 (500 мг, 2,2 ммоль) в МсОН (30 мл) добавляли палладий на угле (100 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая названное соединение С94. Выход: 380 мг (86%). Это использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
- 65 032559
Стадия 3. Синтез (4В,58)-3-амино-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (С95).
В перемешиваемый раствор соединения С94 (380 мг, 1,9 ммоль) в 27 мл ацетонитрила и 3 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (0,40 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали, получая названное соединение С95. Выход: 300 мг (47%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,47 (д, 2Н), 7,11 (д, 2Н), 4,13-4,10 (м, 1Н), 3,71-3,56 (м, 2Н), 3,463,43 (м, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 2,06-1,91 (м, 1Н), 1,50-1,47 (м, 1Н), 1,39-1,35 (м, 1Н), 0,92 (т, 3Н).
Стадия 4. Синтез трет-бутил ((48,58)-4-этил-5-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамата (Ь70).
В раствор соединения С95 (300 мг, 1,9 ммоль) и Е!^ (0,78 мл, 5,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0,83 мл, 3,8 ммоль). Смесь выдерживали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь70. Выход: 280 мг (са. 100%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,76 (ш с, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 4,07-3,93 (м, 1Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 3,37 (ш м, 1Н), 2,36-2,33 (м, 1Н), 1,55-1,45 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,33-1,28 (м, 1Н), 0,83 (т, 3Н).
Получение 40: (1В,48,58,68)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь74).
Стадия 1. Синтез (3В,5аК,68,6а8,6Ь8)-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С96).
В перемешиваемую суспензию этилдифенилсульфония тетрафторборат (СА8 893-69-6, 31,36 г, 104 ммоль) в ТГФ (200 мл) медленно добавляли ЕОА (2 М, 65 мл, 130 ммоль) при приблизительно -78°С. Реакционную смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 1,5 ч, в данный момент в раствор медленно добавляли (3В,7а8)-3-(4-метоксифенил)-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-он (СА8 170885-07-1, 12,0 г, 51,9 ммоль) в ТГФ (90 мл). Реакционную смесь поддерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 1,5 ч, и затем давали нагреться до приблизительно 25°С. Перемешивали в течение приблизительно 1,5 ч при приблизительно 25°С перед тем, как тушили ЕЮАс и раствором №1НСО3. ЕЮАс отделяли, и водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С96. Выход 6,5 г (48%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,27 (д, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,38 (дд, 1Н), 1,88-1,86 (м, 1Н), 1,79-1,77 (м, 1Н), 1,51-1,47 (м, 1Н), 1,14 (д, 3Н).
Кроме того, полученным был (3В,5аК,6В,6а8,6Ь8)-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С97). Выход 1,5 г (11%).
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ): δ 7,29 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,70 (т, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 2,12-2,06 (м, 2Н), 1,61-1,55 (м, 1Н), 1,26 (д, 3Н).
Стадия 2. Синтез (1В,48,58,68)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь74).
В перемешиваемый раствор соединения С96 (1,7 г, 6,6 ммоль) в 45 мл ацетонитрила и 5 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (64 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь74. Выход: 0,83 г (90%).
'|| ЯМР (400 МГц, СО3О1>) δ 3,40-3,59 (м, 3Н), 1,71 (дд, 1Н), 1,57 (дт, 1Н), 1,13 (д, 3Н), 1,02 (дд, 1Н).
Синтез (1В,48,58,6В)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь75).
О
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь74, заменяя соединение С97 на соединение С96 на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 6,12 (ш с, 1Н), 3,45-3,54 (м, 2Н), 3,35 (ш с, 1Н), 3,26-3,33 (м, 1Н), 1,691,80 (м, 2Н), 1,23-1,39 (м, 1Н), 1,02 (д, 3Н).
Синтез (1В,48,58)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь72).
о
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь74, заменяя (3В,5аК,6а8,6Ь8)-3(4-метоксифенил)тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (СА8 187742-05-8) на соединение С96 на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 3,47-3,61 (м, 3Н), 1,97 (ддд, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,19 (тд, 1Н), 0,590,68 (м, 1Н).
Синтез (18,48,5В)-4-(гидроксиметил)-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь73).
- 66 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь74, заменяя (1метил)этилдифенилсульфония тетрафторборат (СА8 40447-58-3) на СА8 893-69-6 на стадии 1.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,04 (ш с, 1Н), 3,88 (ш с, 1Н), 3,61-3,70 (м, 1Н), 3,48-3,61 (м, 1Н), 3,44 (д, 1Н), 1,70 (д, 1Н), 1,51 (д, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н).
Синтез (1К,48,58,68)-6-этил-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь76).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь74, заменяя пропилдифенилсульфония тетрафторборат (СА8 14264-05-2) на СА8 893-69-6 на стадии 1, получая (3К,5аК,68,6а8,6Ь8)-6-этил-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло-[1,2-с]оксазол5(3Н)-он (С98), который использовали на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,56 (ш с, 1Н), 3,63-3,69 (м, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 3,49-3,56 (м, 1Н), 3,48 (ш с, 1Н), 1,63 (ддд, 1Н), 1,55 (ддд, 1Н), 1,29-1,39 (м, 2Н), 0,99 (т, 3Н), 0,95-1,05 (м, 1Н).
Кроме того, на стадии 1 был получен (3К,5аК,6К,6а8,6Ь8)-6-этил-3-(4-метоксифенил)-тетрагидро1Н-циклопропа[3,4] пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С99).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,30 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 4,22 (дд, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (дд, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 2,14 (д, 2Н), 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,51 (дд, 1Н), 1,08 (т, 3Н).
Синтез (1К,48,58,6К)-6-этил-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь77).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь74, заменяя соединение С99 на соединение С96 на стадии 2.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,99 (ш с, 1Н), 4,41 (ш с, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 1,95 (б дт, 1Н), 1,71-1,77 (м, 1Н), 1,34-1,43 (м, 2Н), 1,19-1,29 (м, 1Н), 1,02 (т, 3Н).
Получение 41: (18,48,5К,68)-6-(фторметил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь79)
О
Стадия 1. Синтез (3К,5а8,68,6аК,6Ь8)этил 3-(4-метоксифенил)-5-оксогексагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-6-карбоксилата (С100).
(Карбетоксиметил)диметилсульфония бромид (СА8 5187-82-6, 15 г, 64,9 ммоль) растворяли в СНС13 (130 мл). Насыщенный водный К2СО3 раствор (61 мл) добавляли медленно с интенсивным перемешиванием, с последующим водным раствором ЫаОН (50%, 5,7 мл). Перемешивание продолжали в течение приблизительно 30 мин. СНС13 слой отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным СНС13. Объединенные СНС13 экстракты сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали, получая прозрачную жидкость желтого цвета (9,58 г). Это растворяли в ДМСО (100 мл). Добавляли раствор СА8 170885-07-1 (6,17 г, 26,7 ммоль) в ДМСО (33 мл). Смесь выдерживали в течение 3 дней при приблизительно 25°С. Добавляли этилацетат (500 мл), и смесь промывали насыщенным солевым раствором (3*200 мл). Объединенные насыщенные солевые промывочные экстрагировали Е1ОАс, и объединенные Е1ОАс экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С100. Выход 4,0 г (47%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,27 (д, 2Н), 6,86 (д, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 4,19-4,24 (м, 1Н), 4,13-4,19 (м, 2Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,46 (дд, 1Н), 2,61 (дд, 1Н), 2,50 (ддд, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 1,27 (т, 3Н).
Кроме того, полученным был (3К,5а8,6К,6аК,6Ь8)этил 3-(4-метоксифенил)-5-оксогексагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-6-карбоксилат (С101). Выход: 4,33 г (51%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,25 (д, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 4,08-4,15 (м, 1Н), 4,08 (кв, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,46 (дд, 1Н), 2,37-2,45 (м, 3Н), 1,10 (т, 3Н).
Стадия 2. Синтез (3К,5а8,68,6а8,6Ь8)-6-(гидроксиметил)-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С102).
Лития триэтилборгидрид (1 М, 22,1 мл) медленно добавляли в раствор соединения С100 (1,80 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (5,3 мл) при -78°С. Смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение дополнительного приблизительно 1 ч перед медленным добавлением насыщенного водного раствора
- 67 032559
NаНСОз (4,0 мл). Смеси давали нагреться до приблизительно 0°С, после чего водный раствор пероксида водорода (30%, 3,0 мл) добавляли по каплям, контролируя экзотермическую реакцию. Смесь затем выдерживали в течение приблизительно 20 мин при приблизительно 0°С. ТГФ выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали ДХМ, и объединенные ДХМ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С102. Выход: 900 мг (58%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,28 (д, 1Н), 6,86 (д, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,61 (д, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 2,36 (ш с, 1Н), 2,14 (дд, 1Н), 2,00-2,06 (м, 1Н), 1,73-1,81 (м, 1Н).
Кроме того, полученным было 400 мг (25%) альдегида.С108. Аналогичным способом, обработка соединения С101 лития триетилборгидридом давала С104.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,29 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 4,24 (дд, 1Н), 3,97 (дд, 1Н), 3,813,88 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,53 (дд, 1Н), 2,21-2,32 (м, 2Н), 1,81-1,94 (м, 2Н).
Стадия 3. Синтез (3В,5а8,68,6аК,6Ь8)-6-(фторметил)-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С103).
Раствор соединения С102 (200 мг 0,73 ммоль) в ДХМ (3,6 мл) обрабатывали Βΐ3Ν (1,1 мл 7,3 ммоль) с последующей обработкой Xίа1Р1иο^-Е (249 мг 1,1 ммоль) и триэтиламина тригидрофторидом (0,24 мл 1,4 ммоль) в полиэтиленовой емкости при приблизительно 25°С. Смесь выдерживали в течение 3 дней при приблизительно 25°С. Три дополнительных эксперимента проводили аналогичным образом. Водный NаНСО3 (4 мл) добавляли в каждую емкость при перемешивании. После приблизительно 20 мин, эксперименты выливали в водный NаНСО3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С103. Выход: 421 мг (52%).
!Н ЯМР (400 МГц, 0Ό30’Ν) δ 7,27 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 6,06 (с, 1Н), 4,39 (ддд, 1Н), 4,20-4,34 (м, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,97 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,38 (дд, 1Н), 2,25-2,32 (м, 1Н), 1,99-2,04 (м, 1Н), 1,90 (дт, 1Н).
Стадия 4. Синтез (18,48,5В,68)-6-(фторметил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь79).
В перемешиваемый раствор соединения С103 (421 мг, 1,5 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (15 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 85°С в течение приблизительно 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь79. Выход: 209 мг (87%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 4,43 (ддд, 1Н), 4,31 (ддд, 1Н), 3,51-3,66 (м, 3Н), 2,04 (ддд, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,49 (ςΐ, 1Н).
Синтез (18,48,5В,6В)-6-(фторметил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-онуа(Ь78).
О
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь79, заменяя соединение С101 на соединение С100 на стадии 2.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,40 (ддд, 1Н), 4,28 (ддд, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,53-3,61 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 1Н).
Получение 42: (1В,48,58)-6-(2-фторетил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь80)
О
Стадия 1. Синтез (3-фторпропил)дифенилсульфония тетрафторборат (С105).
Смесь 1-йод-3-фторпропана (СА8 462-40-8, 8,80 г, 46,8 ммоль), дифенилсульфида (23,5 мл, 140 ммоль) и тетрафторборат серебра(Г) (9,11 г, 46 8 ммоль) в ДХМ (100 мл) нагревали при приблизительно 38°С в течение приблизительно 19 ч. Смесь разбавляли ДХМ (100 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали до приблизительно 50 мл объема. После фильтрования, фильтрат разбавляли этиловым эфиром (100 мл). Белый осадок отделяли от жидкости декантированием, и осадок промывали двумя дополнительными порциями смеси ДХМ - этиловый эфир, затем сушили при пониженном давлении, получая названное соединение С105. Выход: 10,0 г (53%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,92-8,00 (м, 4Н), 7,64-7,78 (м, 6Н), 4,66 (дт, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 2,21 (ДТТ, 2Н).
Стадия 2. Синтез (3В,5аК,6а8,6Ь8)-6-(2-фторетил)-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С106).
Раствор соединения С105 (578 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали раствором третбутиллития (1,7 Μ, 1,32 мл) при приблизительно -78°С. Смесь выдерживали в течение приблизительно 30 мин при приблизительно -78°С, затем добавляли раствор СА8 170885-07-1 (200 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ
- 68 032559 (5 мл). Спустя приблизительно 3 ч при приблизительно -78°С, добавляли водный раствор ИН4С1, и смесь экстрагировали Е!ОАс. Объединенные Е!ОАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С106. Выход: 170 мг (67%).
'Н ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 7,27 (д, 2 ч, диастереомер 1), 7,26 (д, 2 ч, диастереомер 2), 6,90 (д, 2 ч, диастереомер 1), 6,89 (д, 2 ч, диастереомер 2), 6,07 (с, 1 ч, диастереомер 1), 6,06 (с, 1 ч, диастереомер 2), 4,60 (кв, 2 ч, диастереомер 1), 4,48 (кв, 2 ч, диастереомер 2), 4,24 (дд, 1 ч, диастереомер 2), 4,20 (дд, 1 ч, диастереомер 1), 4,13 (дд, 1 ч, диастереомер 2), 3,92 (дд, 1 ч, диастереомер 1), 3,78 (с, 3 ч, диастереомер 1), 3,77 (с, 3 ч, диастереомер 2), 3,48 (дд, 1 ч, диастереомер 1), 3,34 (дд, 1 ч, диастереомер 2).
Стадия 3. Синтез (1К,48,58)-6-(2-фторетил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь80).
В перемешиваемый раствор соединения С106 (250 мг, 0,86 ммоль) в 6 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (8 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь80. Выход: 140 мг (94%).
Ή ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 4,39-4,64 (м, 2Н), 3,31-3,56 (м, 2Н), 3,07-3,30 (м, 1Н), 2,21-2,35 (м, 2Н), 0,96-1,89 (м, 3Н).
Получение 43: (18,48,58,68)-4-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь81)
О
Стадия 1. Синтез (3К,5а8,68,6а8,6Ь8)-6-(метоксиметил)-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С107).
В перемешиваемый раствор соединения С102 (400 мг, 1,46 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли свежий полученный оксид серебраЦ) (1,68 г, 7,27 ммоль), с последующим добавлением йодметана (0,46 мл, 7,27 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 60°С в течение приблизительно 16 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С107. Выход: 180 мг (43%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,26 (д, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 4,15 (дд, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,21 (дд, 1Н), 2,13-2,11 (м, 1Н), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,78-1,75 (м, 1Н).
Стадия 2. Синтез (18,48,58,68)-4-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]-гексан-2он (Ь81).
В перемешиваемый раствор соединения С107 (100 мг, 0,35 ммоль) в 3,6 мл ацетонитрила и 0,4 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь81. Выход: 45 мг (76%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,16 (ш с, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,17 (м, 1Н), 1,82 (м, 2Н), 1,37 (м, 1Н).
Синтез (18,48,58,6К)-4-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь82).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь81, заменяя соединение С104 на соединение С102 на стадии 1.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,42 (ш с, 1Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 3,61-3,57 (м, 3Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,18 (ш м, 1Н), 2,08-2,04 (м, 1Н), 1,92-1,88 (м, 1Н), 1,68-1,62 (м, 1Н).
Синтез (18,48,58,68)-6-((бензилокси)метил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь85).
о
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь81, заменяя (бромметил)бензол на йодметан на стадии 1.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 7,36-7,27 (м, 5Н), 5,67 (ш с, 1Н), 4,49 (дд, 2Н), 3,67-3,54 (м, 4Н), 3,303,24 (м, 1Н), 1,85-1,76 (ш м, 2Н), 1,37-1,32 (ш м, 1Н).
- 69 032559
Синтез (Ь86).
(18,48,58,6К)-6-((бензилокси)метил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь81, заменяя соединение С104 на соединение С102, и (бромметил)бензол на йодметан, на стадии 1.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,35-7,27 (м, 5Н), 5,96 (ш с, 1Н), 4,56 (д, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 3,73-3,64 (м, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,47-3,43 (м, 1Н), 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,72-1,64 (м, 1Н).
Получение 44: (18,48,5К,68)-6-(дифторметил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь84)
Стадия 1. Синтез (3К,5а8,68,6а8,6Ь8)-3-(4-метоксифенил)-5-оксогексагидро-1Н-циклопропа[3,4] пирроло [1,2-с] оксазол-6-карбальдегида (С108).
Раствор соединения С102 (9,20 г, 33 ммоль) в ДХМ (167 мл) и воде (1 мл) обрабатывали перйодинаном Десса-Мартина (28,3 г, 67 ммоль) и перемешивали при приблизительно 25°С течение приблизительно 2 ч. в это время добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 (200 мл), и перемешивание продолжали в течение приблизительно 30 мин. ДХМ отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С108. Выход: 5,50 г (60%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,40 (д, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 6,93 (д, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,53 (дд, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), 2,64 (ддд, 1Н), 2,59 (кв, 1Н).
Стадия 2. Синтез (3К,5а8,68,6аК,6Ь8)-6-(дифторметил)-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С109).
Получали раствор соединения С108 (4,0 г, 14,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (16,3 мл) и пиридин (24,1 мл) и раствор ЭА8Т (7,7 мл, 58 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (33 мл). Проточный реактор УарогТес, заполненный 10 мл спиралями использовали для эксперимента. 10 мл часть раствора соединения С108 добавляли в первую спираль. 10 мл часть раствора ЭА8Т добавляли во вторую спираль. Обе спирали были совместно введенными в витки нагрева со скоростью 0,2 мл/мин при приблизительно 90°С. При существовании витка реактора, элюат пропускали через слой карбоната кальция. При завершении пропускания, элюат разбавляли 50 мл ДХМ и промывали насыщенным водным NаНСО3. ДХМ отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Эксперимент повторяли три дополнительных раза, и объединенные остатки чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С109. Выход 2,39 г (55%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,29 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 5,87 (тд, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,47 (дд, 1Н), 2,42 (дд, 1Н), 2,30 (дд, 1Н), 1,92-2,02 (м, 1Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -117,50, -120,09.
Стадия 3. Синтез (18,48,5К,68)-6-(дифторметил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2она (Ь84).
В перемешиваемый раствор соединения С109 (2,39 г, 8,0 ммоль) в 87 мл ацетонитрила и 14 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (80 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 85°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь84. Выход: 1,41 г (99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,74 (ш с, 1Н), 5,83 (тд, 1Н), 3,67-3,76 (м, 2Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), 2,032,14 (м, 2Н), 1,50-1,61 (м, 1Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -116,67, -118,70.
Получение 45: (1К,48,58,68)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь83)
О
Стадия 1. Синтез (3К,5аК,68,6а8,6Ь8)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4 пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С110).
- 70 032559
Раствор СА8 170885-07-1 (242 мг, 1,0 ммоль) и №[(фторметил)оксидофенилА4-сульфанилиден]-4метилбензолсульфонамида (СА8 1097193-08-2, 513 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 1,3 мл) при приблизительно -78°С. Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 10 мин, затем давали нагреться до приблизительно 25°С до 3 ч. Добавляли водный раствор №Н4С1 и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С110. Выход: 192 мг (70%).
'|| ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 7,22-7,32 (м, 2Н), 6,85-6,95 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 4,88 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,94 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,40 (дд, 1Н), 2,61 (ддд, 1Н), 2,38 (дд, 1Н).
19Е ЯМР (376 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ -201,68.
Стадия 2. Синтез (1В,48,58,68)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь83).
В перемешиваемый раствор соединения С110 (1,10 г, 4,2 ммоль) в 54 мл ацетонитрила и 6 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (40 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 6 ч, затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь83. Выход: 534 г (88%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,72 (ш с, 1Н), 4,41-4,63 (м, 1Н), 3,67-3,76 (м, 2Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 2,33 (дд, 1Н), 2,18 (дд, 1Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -205,65.
Получение 46: (1В,48,58,6В)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь87)
О
Стадия 1. Синтез 4-метил-Н-[(8)-(фторметил)оксидофенилА4-сульфанилиден]бензол-сульфонамида (С111).
Раствор СА8 170885-07-1 (330 мг, 1,4 ммоль) и 4-метил-И-[(В)-метилоксидофенилА4сульфанилиден]бензолсульфонамида (СА8 49620-56-6, 701 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 1,9 мл) при приблизительно -78°С. Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 10 мин, затем давали нагреться до приблизительно 25°С до 3 ч. Добавляли водный раствор №Н4С1, и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С111. Выход: 60 мг (16%). Это использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 2. Синтез (1В,48,58,6В)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь87).
В перемешиваемый раствор соединения С111 (60 мг, 0,23 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь87. Выход: 25 мг (75%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 47: (1В,48,58,68)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь88) о
Стадия 1. Синтез (3В,5аВ,68,6а8,6Ь8)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С112).
Раствор СА8 170885-07-1 (430 мг, 1,9 ммоль) и 4-метил-И-[(В)-[(18)-1-фторетил]оксидофенилА4сульфанилиден]бензол-сульфонамида (СА8 1422176-84-8, 952 мг, 2,8 ммоль) в ТГФ (19 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 2,4 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 10 мин, затем давали нагреться до приблизительно 25°С до 3 ч. Добавляли водный раствор ИН4С1. и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С112. Выход: 200 мг (39%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,26 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,763,84 (м, 1Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 2,39-2,54 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -157,20.
- 71 032559
Кроме того, полученным был (3К,5аК,6К,6а8,6Ь8)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро1Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С113). Его использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 2. Синтез (1К,48,58,68)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Б88).
В перемешиваемый раствор соединения С112 (211 мг, 0,76 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Б88. Выход: 110 мг (91%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,20 (ш с, 1Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,54-3,68 (м, 2Н), 2,68 (с, 1Н), 2,32 (дд, 1Н), 2,11 (дд, 1Н), 1,67 (с, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СОС13) δ -161,43.
Синтез (1К,48,58,6К)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Б89).
о нЮТС
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь88, заменяя соединение С113 на соединение С112 на стадии 2. Его использовали на следующей стадии без дополнительной
характеризации.
Получение 48: (1К,48,58)-4-(гидроксиметил)-1-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь91) О
Стадия 1. Синтез (3К,5аК,6а8,6Ь8)-3-(4-метоксифенил)-5а-метилтетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С114).
БОА (2 М, 0,31 мл) добавляли очень медленно в раствор (3К,5аК,6а8,6Ь8)-3-(4метоксифенил)тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (СА8 187742-05-8, 150 мг, 0,61 ммоль) и йодметана (0,20 мл, 3 ммоль) в ТГФ (3 мл) при приблизительно -78°С. Спустя приблизительно 1 ч дополнительно добавляли 0,31 мл БОА и 0,2 мл йодметана. Смесь нагревали до приблизительно -20°С в течение приблизительно 45 мин и давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 1,5 ч. Смесь выливали в раствор NаНСО3 и экстрагировали дважды Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С114. Выход: 31 мг (20%).
!Н ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 7,27 (д, 2Н), 6,89 (д, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,31 (дд, 1Н), 2,06 (дд, 1Н), 1,30 (с, 3Н), 1,08-1,18 (м, 2Н).
Стадия 2. Синтез (1К,48,58)-4-(гидроксиметил)-1-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Б91).
В перемешиваемый раствор соединения С114 (41 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл ацетонитрила и 0,2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (2 мг, 0,008 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Б91. Выход: 21 мг (93%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 3,46-3,55 (м, 2Н), 3,43 (кв, 1Н), 1,75 (дд, 1Н), 1,28 (с, 3Н), 0,98 (дд, 1Н), 0,68 (т, 1Н).
Получение 49: (18,48,5К,68)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Б92)
Стадия 1. Синтез (3К,7а8)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С115).
В раствор (3К,7а8)-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (СА8 170885-059, 16,0 г, 68,59 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли БОА (2 М, 48 мл) при приблизительно -78°С, и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Раствор ΝΕΜ (22,68 г, 72 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли при приблизительно -78°С. Спустя приблизительно 30 мин при приблизительно -78°С, смеси давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 30 мин. Добавляли Е1ОАс и воду и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные Е1ОАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С115. Выход: 12,4 г (72%).
- 72 032559 '|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 7,36 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,14 (дд, 1Н), 4,40-4,29 (м, 2Н), 3,79 (с, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 2,62-2,51 (м, 1Н), 2,23-2,07 (м, 1Н).
Стадия 2. Синтез (3В,7а8)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)-6-(фенилселанил) тетрагидропирроло-[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С116).
В перемешиваемый раствор соединения С115 (12,4 г, 49 ммоль) в ТГФ (130 мл) добавляли БЭА (2 М, 35 мл) при приблизительно -78°С и перемешивали в течение приблизительно 30 мин перед тем, как добавляли раствор дифенил диселенида (16,96 г, 54 ммоль) в ТГФ (70 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 30 мин, затем ей давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 30 мин. Добавляли ЕЮАс и воду, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С116. Выход: 13 г (65%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 3. Синтез (3В,7а8)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С117).
Раствор соединения С116 (13,0 г, 32 ммоль) в ДХМ (260 мл) и пиридине (5,7 мл, 70 ммоль) обрабатывали перекисью водорода (30%, 11,9 мл, 106 ммоль) при приблизительно 0°С. Смесь выдерживали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 30 мин, и давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 2 ч перед тем, как разбавляли ДХМ и водой. ДХМ отделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С117. Выход: 4,6 г (58%).
'|| ЯМР (400 МГц, СО;С\) δ 7,43 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,36 (дд, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,29-3,36 (м, 1Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СО;С\) δ -137,11.
Стадия 4. Синтез (3В,5а8,68,6аК,6Ь8)-5а-фтор-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С118).
В перемешиваемую суспензию этилдифенилсульфония тетрафторборат (СА8 893-69-6, 5,31 г, 17 ммоль) в ОМЕ (62 мл) медленно добавляли БЭА (2 М, 8,0 мл, 16 ммоль) при приблизительно -55°С. Реакционную смесь выдерживали при приблизительно -55°С в течение приблизительно 45 мин, при этом ее нагревали до приблизительно -35°С, и добавляли раствор соединения С117 (1,99 г, 8,0 ммоль) в ОМЕ (20 мл). Реакционную смесь выдерживали при приблизительно -30°С в течение приблизительно 1,5 ч, затем добавляли водный ЫаНСО3 и ЕЮАс. ЕЮАс отделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С118. Выход: 362 мг (16%).
'|| ЯМР (400 МГц, СО;С\) δ 7,28 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,663,75 (м, 1Н), 3,45 (дд, 1Н), 2,33 (дд, 1Н), 1,64 (д, 1Н), 1,25 (дд, 3Н).
Кроме того, полученным был (3В,5а8,6В,6аК,6Ь8)-5а-фтор-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро1Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С119). Выход: 816 мг (37%).
'|| ЯМР (400 МГц, СО;С\) δ 7,30 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 4,20-4,24 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,57-3,62 (м, 2Н), 2,72 (дд, 1Н), 2,13-2,23 (м, 1Н), 1,15 (дд, 3Н).
Стадия 5. Синтез (18,48,5В,68)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-она (Ь92).
В перемешиваемый раствор соединения С118 (400 мг, 1,4 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (14 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 12 ч, затем концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь92. Выход: 181 мг (79%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,07 (ш с, 1Н), 3,66-3,81 (м, 1Н), 3,54-3,67 (м, 1Н), 3,36-3,50 (м, 1Н), 1,77-1,87 (м, 2Н), 1,29 (д, 3Н).
Синтез (18,48,5В,6В)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3 -азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Б93) о
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь92, заменяя соединение С119 на соединение С118 на стадии 5.
'|| ЯМР (400 МГц, С1ХОО) δ 3,63 (дд, 2Н), 3,28 (дт, 1Н), 2,38 (дд, 1Н), 1,95-2,07 (м, 1Н), 1,07 (дд, 3Η).
Получение 50: (1В,48,58)-4-(гидроксиметил)-5-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь94)
- 73 032559 о
Стадия 1. Синтез (3К,78,7а8)-3-(4-метоксифенил)-7-метилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)он (С120).
Суспензию комплекса меди бромид - диметил сульфид (2,24 г, 10,8 ммоль) в эфире (30 мл) охлаждали до приблизительно -10°С, и медленно добавляли раствор метиллития (1,6 М, 13,5 мл). Смесь затем охлаждали до приблизительно -78°С и медленно добавляли ТМСС1 (1,36 мл, 10,8 ммоль). После завершения добавления смесь выдерживали в течение приблизительно 15 мин перед тем, как медленно добавляли (3К,7а8)-3-(4-метоксифенил)-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (СА8 170885-07-1, 1,00 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь выдерживали приблизительно дополнительные 2 ч при приблизительно -78°С перед тем, как давали нагреться до приблизительно 25°С. Смесь выдерживали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч перед тем, как обрабатывали смесь насыщенным водным ΝΠ-ιΟ и гидроксидом аммония. Эфирный слой отделяли и водную фазу экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С120. Выход: 457 мг (43%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,36 (д, 2Н), 6,89 (д, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,77 (кв, 1Н), 3,59 (дд, 1Н), 2,61-2,72 (м, 1Н), 2,44-2,55 (м, 1Н), 2,29-2,42 (м, 1Н), 1,23 (д, 3Н).
Стадия 2. Синтез (3К,7К,7а8)-3-(4-метоксифенил)-7-метил-6-(фенилселанил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С121).
В перемешиваемый раствор соединения С120 (450 мг, 1, 8 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли БЭА (2 М, 1,18 мл) при приблизительно -78°С и перемешивали в течение приблизительно 30 мин перед тем, как добавляли раствор фенилселененилхлорида (462 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 30 мин, затем давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 2 ч. Добавляли ЕЮАс и воду и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С121. Выход: 343 мг (47%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 3. Синтез (3К,7а8)-3-(4-метоксифенил)-7-метил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С122).
Раствор соединения С121 (343 мг, 0,85 ммоль) в ДХМ (15 мл) и пиридине (0,15 мл) при приблизительно 0°С обрабатывали 30% раствором перекиси водорода (0,17 мл, 2,8 ммоль). Смесь выдерживали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 30 мин перед тем, как нагревали медленно до приблизительно 25°С. Спустя приблизительно 3 ч смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3. ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С122. Выход: 143 мг (68%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,44 (д, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 4,39-4,49 (м, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,47 (с, 1Н), 2,09 (д, 3Н).
Стадия 4. Синтез (3К,5аК,6а8,6Ь8)-3-(4-метоксифенил)-6а-метилтетрагидро-1Нциклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С123).
Натрия гексаметилдисилазид (1 М, 0,57 мл) добавляли в суспензию триметилсульфоксония йодид (128 мг, 0,57 ммоль) в ДМСО (2 мл) при приблизительно 25°С. Смесь выдерживали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 30 мин, затем нагревали до приблизительно 55°С в течение приблизительно 30 мин. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, затем добавляли раствор соединения С122 (100 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (1 мл). Спустя приблизительно 18 ч добавляли водный №Н4С1 и смесь интенсивно экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С123. Выход: 55 мг (52%).
'|| ЯМР (400 МГц, С.’О3С.№) δ 7,24-7,29 (м, 2Н), 6,86-6,92 (м, 2Н), 6,06 (с, 1Н), 4,11-4,16 (м, 1Н), 3,92 (ддд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,50 (дд, 1Н), 1,72-1,77 (м, 1Н), 1,30 (с, 3Н), 1,19 (с, 1Н), 1,17 (д, 1Н).
Стадия 5. Синтез (1К,48,58)-4-(гидроксиметил)-5-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Б94).
В перемешиваемый раствор соединения С123 (200 мг, 0,77 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 95°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Б94. Выход: 95 мг (87%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,04 (ш с, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,62-3,68 (м, 1Н), 3,57-3,61 (м, 1Н), 2,12 (ш с, 1Н), 1,62-1,68 (м, 1Н), 1,30 (с, 3Н), 0,99 (дд, 1Н), 0,85-0,89 (м, 1Н).
Синтез (1К,48,58)-5-етил-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Б95)
- 74 032559
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Ь94, заменяя этилмагния хлорид на метиллитий на стадии 1. Его использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 51: (18,48,5В)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь96) о
Стадия 1. Синтез (3Κ,7Κ,7а8)-3-фенил-7-винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Η)-она (С124).
Суспензию комплекса меди бромид - диметилсульфид (10,4 г, 50 ммоль) в эфире (70 мл) охлаждали до приблизительно -10°С, и медленно добавляли раствор винилмагния бромида (1 Μ, 100 мл). Смесь перемешивали при приблизительно -10°С в течение приблизительно 30 мин. Смесь затем охлаждали до приблизительно -78°С, и медленно добавляли ΤΜСС1 (9,2 мл, 73 ммоль). После завершения добавления смесь выдерживали в течение приблизительно 15 мин перед тем, как медленно добавляли (3К,7а8)-3фенил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Η)-он (СА8 134107-65-6, 6,70 г, 33 ммоль) в ТГФ (70 мл). Смесь выдерживали приблизительно дополнительные 4 ч при приблизительно -78°С перед тем, как ее обрабатывали смесью насыщенного водного ΝΗ4Ο и аммония гидроксида. Эфирный слой отделяли и водную фазу экстрагировали дважды ΕΐΟΑс. Объединенные экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С124. Выход: 5,53 г (72%).
'Η ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 7,42-7,47 (м, 2Η), 7,31-7,40 (м, 3Η), 6,39 (с, 1Η), 5,88 (ддд, 1Η), 5,12-5,20 (м, 2Η), 4,19 (дд, 1Η), 3,96 (кв, 1Η), 3,71 (дд, 1Η), 2,95 (д кВ, 1Η), 2,63-2,81 (м, 2Η).
Стадия 2. Синтез (3Β,7Β,7а8)-6-фтор-3-фенил-7-винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Η)-она (С125).
Раствор ША получали из н-бутиллития (2,5 М, 1,1 мл) и диизопропиламина (0,73 мл, 5,2 ммоль) в ТГФ при приблизительно 0°С в течение приблизительно 1 ч. Раствор соединения С124 (1,00 г, 4,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) обрабатывали ЙЭР при приблизительно -78°С. Спустя приблизительно 30 мин добавляли раствор ΝΡ8Ι (1,70 г, 5,2 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смеси давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο, и смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (50 мл). ΕΐΟΑс экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С125. Выход: 441 мг (41%).
'Η ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,33-7,50 (м, 5Η), 6,48 (с, 1Η), 5,95 (ддд, 1Η), 5,31-5,38 (м, 2Η), 5,22 (дд, 1Η), 4,22-4,33 (м, 1Η), 3,75-3,86 (м, 2Η), 2,93-3,08 (м, 1Η).
19Р ЯМР (376 МГц, СОС1;) δ -194,19, -198,01.
Стадия 3. Синтез (3В,78,7а8)-6-фтор-7-(гидроксиметил)-3-фенилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Ю-она (С126).
Поток озонированного кислорода барботировали через раствор соединения С125 (440 мг, 1,8 ммоль) в ДХМ (6 мл) и ΜβΟΗ (2 мл) при приблизительно -78°С. После установления голубого цвета в смеси, смесь обрабатывали диметилсульфидом (3 мл). Добавляли Ν;·ιΒΗ4 (202 мг, 5,3 ммоль) и смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 30 мин перед тем, как давали нагреться до приблизительно 0°С в течение приблизительно 30 мин. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΗ.-Ε'Ί и экстрагировали ΕΐΟΑс. ΕΐΟΑс экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С126. Выход: 207 мг (46%).
'Η ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,31-7,50 (м, 5Η), 6,44 (с, 1Η), 5,31 (дд, 1Η), 4,36 (дд, 1Η), 4,04 (дт, 1Η), 3,87-3,97 (м, 2Η), 3,76 (дд, 1Η), 2,49-2,69 (м, 1Η), 1,69 (т, 1Η).
19Р ЯМР (376 МГц, ГОСТ) δ -193,64.
Стадия 4. Синтез (3В,7В,7а8)-7-(бромметил)-6-фтор-3-фенилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Ю-ону (С127).
Раствор соединения С126 (202 мг, 0,8 мл) в ДХМ обрабатывали пиридином (0,13 мл, 1,6 ммоль) и тетрабромидом углерода (323 мг, 1,0 ммоль). Трифенилфосфин (258 мг, 1,0 ммоль) медленно добавляли вк смесь. Смесь выдерживали приблизительно 2 ч при приблизительно 25°С, затем добавляли насыщенный водный NаΗСΟ3 и смесь экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные ΕΐΟΑс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8Ο+ фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С127. Выход: 185 мг (73%).
'Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,34-7,47 (м, 5Η), 6,45 (с, 1Η), 5,21 (дд, 1Η), 4,41-4,49 (м, 1Η), 3,82-3,89 (м, 2Η), 3,76-3,81 (м, 1Η), 3,56 (дд, 1Η), 2,74-2,88 (м, 1Η).
- 75 032559 19Е ЯМР (376 МГц, СЭСЕ,) δ -193,19.
Стадия 5. Синтез (3К,5а8,6аК,6Ь8)-5а-фтор-3-фенилтетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло-[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С128).
Раствор соединения С127 (185 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 0,62 мл) при приблизительно -78°С. Спустя приблизительно 15 мин при приблизительно -78°С, смеси давали нагреться до приблизительно 0°С в течение приблизительно 30 мин, затем добавляли дополнительную порцию лития гексаметилдисилазида (1 М, 0,31 мл). Спустя приблизительно остальных 30 мин при приблизительно 0°С, смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο, и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С128. Выход: 110 мг (80%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,29-7,44 (м, 5Н), 6,40 (с, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 3,61-3,69 (м, 1Н), 3,53-3,60 (м, 1Н), 2,60 (тд, 1Н), 1,90 (ддд, 1Н), 1,44 (дт, 1Н).
19Е ЯМР (376 МГц, СОС1;) δ -208,58.
Стадия 6. Синтез (18,48,5К)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь96).
В перемешиваемый раствор соединения С128 (110 мг, 0,47 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (5 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 6 ч, затем нагревали при приблизительно 60°С в течение приблизительно 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь96. Выход 53 мг (77%). Ее использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 52: (1К,48,58)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,2,0]гептан-2-он (Ь97)
О
Стадия 1. Синтез (18,28,5К)трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-оксо-3азабицикло [3,2,0] гептан-3 -карбоксилата (С129).
Раствор (8)трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пирроло-1карбоксилата (СА8 81658-27-7, 1,00 г, 3,1 ммоль) в ацетоне (330 мл) насыщали газообразным этиленом, и облучали ультрафиолетовым светом при приблизительно -20°С в течение приблизительно 6 ч. Устойчивый поток газообразного этилена поддерживали в течение всего периода облучения. Смесь затем концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С129. Выход: 250 мг (23%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 3,89 (с, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,59 (д, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,88 (кв, 1Н), 2,492,44 (м, 1Н), 2,29-2,25 (т, 1Н), 2,11-1,99 (м, 2Н), 1,54 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), 0,06 (м, 6Н).
Стадия 2. Синтез (18,28,5К)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)-4-оксо-3-азабицикло[3,2,0]гептан-3карбоксилата (С130).
Раствор соединения С129 (568 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали раствором фторидом тетрабутиламмония (1 М, 3,2 мл) при приблизительно 25°С. Через 4 ч, смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С130. Выход: 357 мг (93%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,66 (ш с, 1Н), 3,90-4,01 (м, 1Н), 3,79-3,86 (м, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,41-2,52 (м, 1Н), 2,30-2,41 (м, 1Н), 2,01-2,16 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадия 3. Синтез (1К,48,58)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,2,0]гептан-2-она (Ь97).
Соединение С130 (357 мг, 1,5 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) при приблизительно 25°С. Добавляли смесь с ДХМ (1 мл) и ТФО (1 мл) и смесь выдерживали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 2 ч. Затем концентрировали досуха, получая названное соединение Ь97. Выход: 211 мг (100%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 5,55 (ш с, 2Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,02-3,18 (м, 1Н), 2,82-2,99 (м, 1Н), 2,48-2,64 (м, 1Н), 2,36-2,48 (м, 1Н), 2,02-2,26 (м, 2Н).
Получение 53: (18,48,5К)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,2,0]гептан-2-он (Ь98) о
но
Стадия 1. Синтез (3К,5а8,7аК,7Ь8)-5а-фтор-3-(4-метоксифенил)гексагидроциклобута[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С131).
Раствор соединения С117 (300 мг, 1,2 ммоль) в ацетоне (450 мл) насыщали газообразным этиленом, и облучали ультрафиолетовым светом при приблизительно -20°С в течение приблизительно 6 ч.
- 76 032559
Постоянный поток газообразного этилена поддерживали в течение всего периода облучения. Смесь затем концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С131. Выход: 170 мг (51%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,38 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,783,74 (м, 1Н), 3,32 (дд, 1Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,65-2,56 (м, 2Н), 2,49-2,42 (м, 1Н), 1,67-1,62 (м, 1Н).
Стадия 2. Синтез (18,48,5В)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,2,0]гептан-2-она (Ь98).
В перемешиваемый раствор соединения С131 (200 мг, 0,72 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 70°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь98. Выход: 115 (100%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,84 (ш с, 1Н), 3,55-3,71 (м, 2Н), 3,39-3,55 (м, 2Н), 2,81-3,00 (м, 1Н),
2,41-2,60 (м, 2Н), 2,18-2,34 (м, 1Н), 1,36-1,53 (м, 1Н).
Получение 54: (±)-(18,58)-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь100)
/ НО
Стадия 1. Синтез трет-бутил 1-((бензоилокси)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (С132).
Раствор трет-бутил 1-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (СА8 161152-76-7, 427 мг, 2 ммоль) в ДХМ (6,4 мл) обрабатывали бензойной кислотой (368 мг, 3 ммоль), ЕЭС! гидрохлоридом (581 мг, 3 ммоль) и ОМАР (49 мг, 0,4 ммоль) и нагревали до приблизительно 40°С в течение приблизительно 12 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, разбавляли ДХМ, промывали 1 М НС1 и 10% водным №ьСО3. ДХМ раствор концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С132, которое использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации. Выход: 0,57 г (90%).
Стадия 2. Синтез трет-бутил 1-((бензоилокси)метил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилат (С133).
Раствор соединения С132 (0,57 г, 1,8 ммоль) в ЕЮЛс (20 мл) обрабатывали раствором периодата натрия (1,5 г, 7,2 ммоль) в воде (20 мл) и рутения трихлоридом (21 мг (50%), 0,054 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 20°С в течение приблизительно 6 ч, затем обрабатывали 2пропанолом (20 мл) и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Затем разбавляли водой, и экстрагировали дважды Е!ОАс. Объединенные Е!ОАс экстракты сушили над №;8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С133, которое использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации. Выход: 0,40 г (60%).
Стадия 3. Синтез (4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)метилбензоата (С134).
Раствор соединения С133 (0,40 г, 0,5 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали ТФО (0,5 мл) и перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 15 мин. Смесь концентрировали и остаток снова растворяли в толуоле и снова концентрировали, получая названное соединение С134, которое использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 4. Синтез (5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь100).
Соединение С134 (считается 0,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывали №1ОН (0,3 мл 2 М водный раствор, 0,6 ммоль) и перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч. Данный раствор соединения Ь100 использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 55: (±)-3-(гидроксиметил)октагидро-1Н-изоиндол-1-он (Ь101) ноо
Стадия 1. Синтез (±)-3-(гидроксиметил)октагидро-1Н-изоиндол-1-она (Ь101).
Этил 3-оксооктагидро-1Н-изоиндол-1-карбоксилат (СА8 84385-29-5, 400 мг, 1,9 ммоль) растворяли в ТГФ (9,5 мл), в который добавляли боргидрид лития (59 мг, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи. Смесь охлаждали до приблизительно 0°С и 2 М НС1 добавляли по каплям до завершения выделения газа. Раствор нейтрализовали К2СО3 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь101. Выход: 0,26 г (81%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,63 (т, 1Н), 3,42-3,50 (м, 1Н), 3,38-3,42 (м, 2Н), 2,35-2,40 (м, 1Н), 2,23-2,30 (м, 1Н), 1,90-1,98 (м, 1Н), 1,40-1,63 (м, 3Н), 1,27-1,40 (м, 1Н), 0,84-1,11 (м, 3Н).
Получение 56: (8)-5-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-2-он (Ь102)
- 77 032559
Стадия 1. Синтез (8)-метил 2-метил-5-оксопирролидин-2-карбоксилат (С135).
Раствор (8)-1-трет-бутил 2-метил-2-метил-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (СА8 1109790-911, 1,2 г, 4,7 ммоль) в ДХМ обрабатывали ТФО (0,36 мл, 4,7 ммоль) в течение приблизительно 2 ч при приблизительно 25°С. Смесь концентрировали, получая названное соединение С135. Выход: 1,2 г (100%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7,78 (ш с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,48-2,66 (м, 3Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 1,58 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (8)-5-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-2-она (Ь102).
Раствор соединения С135 (1,2 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (76 мл) обрабатывали боргидридом лития (218 мг, 9,9 ммоль). Реакции давали пройти в течение ночи, после чего раствор охлаждали до приблизительно 0°С и 2 М НС1 добавляли по каплям до завершения выделения газа. Раствор нейтрализовали К2СО3 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С136 как масло, которое кристаллизировалось. Данное соединение растирали с эфиром и фильтровали, получая названное соединение Ь102. Выход: 0,30 г (49%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,43 (ш с, 1Н), 4,83-4,87 (м, 1Н), 3,16-3,24 (м, 2Н), 2,06-2,21 (м, 2Н), 1,96 (ддд, 1Н), 1,59 (ддд, 1Н), 1,09 (с, 3Н).
Получение 57: 5-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-он (Ь104)
Стадия 1. Синтез диэтил 2-((дифенилметилен)амино)-3-(трифторметил) пентандиоата (С136).
Смесь этил 2-((дифенилметилен)амино)ацетата (СА8 69555-14-2, 1,9 г, 7 ммоль), бензилтриэтила ΝΉ4Π (0,3 г, 1,3 ммоль), 10% водного М1ОН (10 мл) и ДХМ (10 мл) перемешивали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 15 мин. После добавления (Е)-этил 4,4,4-трифторбут-2-еноата (СА8 25597-16-4, 1 мл, 7 ммоль) смесь перемешивали интенсивно в течение приблизительно 90 мин при приблизительно 0°С. ДХМ отделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С136. Выход: 2,6 г (85%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,43-7,50 (м, 4Н), 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 4,43 (д, 1Н), 4,13-4,25 (наложение кВ, 4Н), 3,62-3,74 (м, 1Н), 3,12 (дд, 1Н), 2,81 (дд, 1Н), 1,27 (наложение т, 6Н).
Стадия 2. Синтез этил 5-оксо-3-(трифторметил)пирролидин-2-карбоксилат (С137).
Смесь соединения С136 (2,6 г, 6,0 ммоль), 10% водной лимонной кислоты (24 мл, 212 ммоль) и ТГФ (17 мл) перемешивали при приблизительно 25°С в течение 2 дней. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С137. Выход: 1,1 г (85%).
!Н ЯМР (400 МГц, С12С13) δ 6,72 (ш с, 1Н), 4,28 (кв, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,52 (дд, 1Н), 1,33 (т, 3Н).
Стадия 3. Синтез 5-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-она (Ь104).
В раствор соединения С137 (1,1 г, 5,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли боргидрид лития (0,16 г, 7,1 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи. Смесь охлаждали до приблизительно 0°С и добавляли 2 М НС1 до завершения выделения газа. Смесь нейтрализовали К2СО3 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь104. Выход: 0,44 г (47%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,92 (ш с, 1 ч, диастереомер 1), 6,89 (д, 1 ч, диастереомер 2), 5,35 (м, 1 ч, диастереомер 2), 5,07 (т, 1 ч, диастереомер 1), 3,84 (м, 1 ч, диастереомер 2), 3,58 (м, 1 ч, диастереомер 1), 3,30-3,46 (м, 3 ч, смесь 1 Н диастереомер 1 и 2 Н диастереомер 2), 3,12 (м, 1 ч, диастереомер 1), 2,74 (дд, 1 ч, диастереомер 2), 2,59 (дд, 1 ч, диастереомер 1), 2,42 (дд, 1 ч, диастереомер 2), 2,17 (дд, 1 ч, диастереомер 1).
Получение 58: (±)-((1В,68)-3-бензил-3-азабицикло[4,1,0]гептан-1-ил)метанола (Ь105)
Стадия 1. Синтез (±)-((1В,68)-3-бензил-3-азабицикло[4,1,0]гептан-1-ил)метанола (Ь105).
- 78 032559
Получая желаемое целевое вещество, (1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метанол (СА8 244267-39-8, 545 мг, 2,7 ммоль)) циклопропанировали как описанно в Те1гаНе4гоп 2003, 59, 6363, получая названное соединение Ь105. Выход: 252 мг (43%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 7,13-7,41 (м, 5Н), 4,42 (т, 1Н), 3,32-3,49 (м, 2Н), 3,28 (дд, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 2,74 (д, 1Н), 2,21-2,39 (м, 2Н), 1,77-1,98 (м, 2Н), 1,49-1,70 (м, 1Н), 0,69-0,85 (м, 1Н), 0,39-0,53 (м, 2Н).
Получение 59: (8)-4-(гидроксиметил)-1-метилимидазолидин-2-он (Ь106) о
X
ΗΝ Ν''
НО
Стадия 1. Синтез (8)-1-Бензил 5-метил-2-оксоимидазолидине-1,5-дикарбоксилат (С138).
В суспензию (8)-3-((бензилокси)карбонил)-2-оксоимидазолидине-4-карбоновой кислоты (СА8 59760-01-9, 3,0 г, 11,4 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли тионилхлорид (0,4 мл, 5,7 ммоль) медленно при приблизительно 25°С. Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи перед тем, как летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и ДХМ промывали насыщенным водным NаΗСΟз. ДХМ сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С138. Выход: 2,9 г (93%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 7,26-7,45 (м, 5Н), 5,19 (кв, 2Н), 4,78 (дд, Нг, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,633,71 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 2,71 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (8)-1-бензил 5-метил 3-метил-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоксилата (С139).
В раствор соединения С138 (0,96 г, 3,5 ммоль) в ЭМЕ (17 мл) добавляли К2СО3 (0,96 г, 6,9 ммоль) с последующим добавлением йодметана (0,87 мл, 13,9 ммоль). Смесь нагревали при приблизительно 50°С в течение приблизительно 19 ч. Смеси затем давали остыть до приблизительно 25°С и разбавляли водой. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные ЭМЕ и ЕЮАс экстракты промывали половиной - насыщенного водного ХН4С1, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С139. Выход: 0,75 г (74%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 7,31-7,44 (м, 5Н), 5,19 (дд, 2Н), 4,78 (дд, 1Н), 3,67-3,74 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,31 (с, 2Н), 2,71 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (8)-бензил 5-(гидроксиметил)-3-метил-2-оксоимидазолидине-1-карбоксилата (С140).
№1ВН4 (119 мг, 3,1 ммоль) добавляли медленно в раствор соединения С139 (0,75 г, 2,6 ммоль) в ЕЮН (7 мл) при приблизительно 0°С. Смесь перемешивали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 2,5 ч, после чего дополнительно добавляли 119 мг №1ВН4. Перемешивание продолжали при приблизительно 0°С в течение приблизительно дополнительных 1,5 ч. Соляную кислоту (10%) добавляли по каплям в охлажденную смесь до прекращения выделения газа. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток добавляли в ЕЮАс. ЕЮАс экстракт промывали насыщенным водным NаΗСΟ3, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С140. Выход: 200 мг (30%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 7,24-7,49 (м, 5Н), 5,10-5,28 (м, 2Н), 5,02 (т, 1Н), 4,04-4,19 (м, 1Н), 3,42-3,60 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1Н), 2,71 (с, 3Н).
Стадия 4. Синтез (8)-4-(гидроксиметил)-1-метилимидазолидин-2-она.
В раствор соединения С140 (200 мг, 0,74 ммоль) в МеОН (19 мл) добавляли палладий на угле (25 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 6 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь106. Выход: 61 мг (64%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 3,46-3,55 (м, 1Н), 3,31-3,38 (м, 2Н), 3,24-3,31 (м, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 2,59 (с, 3Н).
Получение 60: 1-бензил-6-гидрокси-1-азаспиро[4,4]нонан-2-он (Ь107) он
Стадия 1. Синтез 1-бензил-1Н-пиррол-2(5Н)-она (С141).
Смесь 2,5 диметокси-2,5 дигидрофурана (12,2 мл, 100 ммоль), Ν-бензиламина (10,9 мл, 100 ммоль), конц. НС1 (12,5 мл, 150 ммоль) и Н2О (400 мл) перемешивали в течение приблизительно 5 ч при приблизительно 25°С. Смесь нейтрализовали твердым NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С141. Выход: 5,0 г (29%).
- 79 032559
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,26-7,38 (м, 5Н), 6,33-6,36 (м, 1Н), 5,29-5,32 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,143,15 (м, 2Н).
Стадия 2. Синтез 1-бензил-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1Н-пиррола (С142).
В раствор соединения С141 (2,0 г, 12 ммоль) и ЕГ^ (3,3 мл, 23 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилил трифлат (2,4 мл, 12 ммоль) при приблизительно 25°С. После приблизительно 5 ч. реакционную смесь разбавляли ЕГОАс и Н2О. Водную фазу отделяли и экстрагировали ЕГОАс. Объединенные ЕГОАс экстракты промывали насыщенным водным NаНСΟ3 и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С142. Выход: 2,0 г (61%).
Ή ЯМР (400 МГц, С‘1)С‘Е) δ 7,10-7,15 (м, 4Н), 6,90-6,93 (м, 1Н), 6,03-6,04 (м, 1Н), 5,78-5,80 (м, 1Н), 5,07-5,09 (м, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 0,073 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н).
Стадия 3. Синтез 1-бензил-5-(1-гидроксициклобутил)-1Н-пиррол-2(5Н)-она (С143).
В раствор соединения С142 (500 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (12 мл) при 25°С добавляли 3 А молекулярные сита и циклобутанон (0,21 мл, 2,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение приблизительно 15 мин при приблизительно 25°С и затем охлаждали до приблизительно -78°С. По каплям добавляли ВР3-ЕГ2О (0,32 мл, 370 мг, 2,6 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 2 ч, затем нагревали до приблизительно 0°С и гасили Н2О. ДХМ отделяли, промывали насыщенным водным NаНСΟ3 и водную фазу экстрагировали ДХМ. ДХМ экстракты промывали насыщеным водным NаНСΟ3, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С143. Выход: 300 мг (71%).
Ή ЯМР (300 МГц, С‘1)С‘Е) δ 7,09-7,24 (м, 5Н), 6,90-6,92 (м, 1Н), 6,23-6,25 (м, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,05-4,06 (м, 1Н), 2,21-2,23 (м, 1Н), 1,95-2,04 (м, 2Н), 1,82-1,86 (м, 2Н), 1,81 (с, 1Н), 1,42-1,49 (м, 1Н).
Стадия 4. Синтез 1-бензил-1-азаспиро[4,4]нонан-2,6-дион (С144).
В раствор соединения С143 (300 мг, 1,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли концентрированную НС1 (0,2 мл, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 5 ч и концентрировали, получая соединение С144, которое использовали без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, С‘1)С‘Е) δ 7,06-7,30 (м, 5Н), 4,75 (д, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 2,37-2,59 (м, 2Н), 2,21-2,37 (м, 1Н), 1,99-2,10 (м, 1Н), 1,83-1,99 (м, 3Н), 1,58-1,83 (м, 3Н).
Стадия 5. Синтез 1-бензил-6-гидрокси-1-азаспиро[4,4]нонан-2-она (Ь107).
№1ВН4 (38 мг, 0,93 ммоль) добавляли в раствор соединения С144 (150 мг, 0,62 ммоль) в МеОН (4 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 20 мин перед тем, как разбавляли Н2О и экстрагировали ЕГОАс. Объединенные ЕГОАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь107 в виде смеси диастереомеров. Выход: 105 мг (70%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 61: (8)-4-(гидроксиметил)имидазолидин-2-он (Ь108)
Стадия 1. Синтез метил (48)-2-оксоимидазолидин-4-карбоксилата (С145).
Суспензию 1-бензил 5-метил (58)-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоксилата (СА8 168399-08-4, 325 мг, 1,2 ммоль) и 10% Ρά/С (33 мг) в МеОН (4 7 мл) перемешивали в атмосфере водорода при приблизительно 25°С в течение приблизительно 5,5 ч. Смесь фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С145. Выход: 163 мг (97%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 6,73 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,25 (ддд, 1Н), 3,52-3,65 (м, 2Н), 3,32 (2, 3Н).
Стадия 2. Синтез (48)-4-(гидроксиметил)имидазолидин-2-она (Ь108).
Боргидрид натрия (56 мг, 1,4 ммоль) добавляли в раствор соединения С145 (160 мг, 1,1 ммоль) при приблизительно 0°С. Смесь перемешивали при приблизительно 0°С до 3 ч и затем 10% НС1 раствор добавляли по каплям до завершения выделения газа. Смесь концентрировали и остаток разбавляли ЕГОАс. ЕГОАс промывали насыщенным водным NаНСΟ3, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение Ь108. Выход: 360 мг (смесь желаемого продукта и солей). Данное использовали на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 3,53-3,61 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 2Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,04 (дд, 1Н).
Получение 62: (38,3аК,6а8)-5-бензил-3-(гидроксиметил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-1(2Н)-она (Ь109)
- 80 032559
Стадия 1. Синтез (5а8,8аК,8Ь8)-7-бензил-3,3-диметилгексагидро-1Н-пирроло[3', 4' 3,4]-пирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С146).
Раствор соединения Р20 (100 мг, 0,65 ммоль) в ДХМ (5 мл) и №(метоксиметил)-№ [(триметилсилил)метил]бензолметанамина (СА8 93102-05-7, 232 мг, 0,98 ммоль) обрабатывали ТФО (0,01 мл, 0,13 ммоль) при 0°С. Смесь выдерживали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч, затем нагревали при приблизительно 40°С в течение приблизительно 4 ч, перед тем, как дополнительно добавляли 232 мг СА8 93102-05-7. Нагрев продолжали в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, нейтрализовали Βΐ3Ν (18 мкл, 0,13 ммоль), и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С146. Выход: 110 мг (59%).
+ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,16-7,41 (м, 5Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,78-3,87 (м, 1Н), 3,59-3,68 (м, 1Н), 3,48-3,58 (м, 1Н), 3,35 (дд, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 2,79 (д, 1Н), 2,56-2,66 (м, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 2,18 (дд, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (38, 3аК, 6а8)-5-бензил-3-(гидроксиметил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-1(2Н)она (Ь109).
В перемешиваемый раствор соединения С5146 (110 мг, 0,38 ммоль) в 6 мл ацетонитрила и 0,6 мл воды добавляли ТФО (36 мкл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 60°С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь109. Выход: 60 мг (64%).
+ ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,20-7,37 (м, 5Н), 3,61 (с, 2Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 3,39-3,45 (м, 1Н), 2,923,02 (м, 2Н), 2,66-2,78 (м, 2Н), 2,57 (дд, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н).
Получение 63: 2-((58)-5-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил)ацетонитрил (Ь110)
Стадия 1. Синтез (58)-трет-бутил 5-(((трет-бутоксикарбонил)окси)метил)-3-(цианометил)-2оксопирролидин-1-карбоксилата (С147).
ЬОА раствор (2 М, 2,4 мл) добавляли в раствор (8)-трет-бутил 2-(((третбутоксикарбонил)окси)метил)-5-оксопирролидин-1-карбоксилата (СА8 360782-62-3, 1,0 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при приблизительно -78°С. Спустя приблизительно 30 мин добавляли бромацетонитрил (0,22 мл, 3,2 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно -78°С в течение приблизительно 20 мин и затем добавляли насыщенный водный NаНСО3 (2 мл). Смесь разбавляли Н2О и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты промывали Н2О, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С147. Выход: 0,86 г (77%).
+ ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 4,50 (дд, 1Н), 4,36-4,44 (м, 1Н), 4,10-4,19 (м, 1Н), 3,08-3,22 (м, 1Н), 2,88 (дд, 1Н), 2,60 (дд, 1Н), 2,41 (дд, 1Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 1,53-1,62 (м, 18Н).
Стадия 2. Синтез 2-((58)-5-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил)ацетонитрила (Ь110).
Концентрированную НС1 (2 мл) добавляли в раствор соединения С147 (500 мг, 1,4 ммоль) в МеОН (5 мл) и ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение ночи, затем концентрировали, получая названное соединение Ь110.
+ ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 3,76-3,67 (м, 1Н), 3,56-3,48 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 1Н), 2,73-2,65 (м, 2Н), 2,27-2,24 (м, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н).
Получение 64: (18,3а8,6аК)-ди-трет-бутил 1-(гидроксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[3,4с]пиррол-2,5(1Н,3Н)-дикарбоксилат (Ь111)
Стадия 1. Синтез (18,3а8,6аК)-трет-бутил 5-бензил-1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3оксогексагидропирроло[3,4-с]пирроло-2(1Н)-карбоксилата (С148).
Раствор (8)-трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1карбоксилата (СА8 81658-27-7, 3,0 г, 9,2 ммоль) и №(метоксиметил)-№ [(триметилсилил)метил]бензолметанамина (СА8 93102-05-7, 3,27 г, 13,8) в ДХМ (80 мл) обрабатывали ТФО (208 мг, 1,84 ммоль) при приблизительно 25°С и выдерживали в течение приблизительно 18 ч.
- 81 032559
Триэтиламин (0,26 мл, 1,84 ммоль) добавляли и смесь концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С148. Выход: 2,6 г (61%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,19-7,27 (м, 3Н), 3,87-3,91 (м, 1Н), 3,84 (дд, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 2,90-2,97 (м, 1Н), 2,82-2,89 (м, 1Н), 2,65-2,73 (м, 2Н), 2,54-2,63 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,82 (с, 9Н), 0,01 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (18,3а8,6аК)-ди-трет-бутил 1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3оксотетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-2,5(1Н, 3Н)-дикарбоксилата (С149).
В раствор соединения С148 (2,2 г, 4,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,1 г, 14,4 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли палладий на угле (200 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С149. Выход: 1,12 г (49%).
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 3,99-4,10 (м, 2Н), 3,68-3,88 (м, 4Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 2,87-2,99 (м, 1Н), 1,54 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н), 0,89 (с, 9Н), 0,08 (с, 3Н), 0,06 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (18,3а8,6аВ)-ди-трет-бутил 1-(гидроксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[3,4с]пиррол-2,5(1Н,3Н)-дикарбоксилата (Ь111).
Раствор соединения С149 (1,22 г, 2,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1 М, 3,9 мл) при приблизительно 25°С. После приблизительно 2 ч смесь концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь111. Выход: 600 мг (65%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 4,18 (дд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,69-3,82 (м, 2Н), 3,56-3,69 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,21 (дд, 1Н), 3,08-3,17 (м, 1Н), 2,87-2,99 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н).
Получение 65: (4В,58)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он (Ь112) о ϊ
ΗΝ О ноТЧ
Стадия 1. Синтез (4В,58)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-она (Ь112).
В смесь (48,58) метил 5-метил-2-оксооксазолидин-4-карбоксилат (СА8 182267-22-7, 165 мг, 1,0 ммоль) в Е!ОН (6 мл) при приблизительно 0°С добавляли NаΒН4 (43 мг, 1,1 ммоль). После завершения выделения газа, смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 4 ч. Смесь снова охлаждали до приблизительно 0°С и дополнительно добавляли NаΒН4 (35 мг, 0,9 ммоль). Смесь нагревали до приблизительно 25°С и после приблизительно 2 ч насыщенный водный ΝΉ4Ο добавляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и твердые вещества промывали Е!ОН. Фильтрат концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь112. Выход: 97 мг (72%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,72 (с, 1Н), 4,72-4,88 (м, 1Н), 3,99 (ш с, 1Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 3,54-3,73 (м, 2Н), 1,38 (д, 3Н).
Получение 66: (18,48,5В)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (Ь113) о
Стадия 1. Синтез (5а8,6аК,6Ь8)-3,3-диметилтетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-он (С150).
Раствор соединения Р20 (1,0 г, 6,5 ммоль) ДХМ (40 мл) охлаждали до 0°С, и добавляли раствор диазометана (получен из 6,7 г №метил-№нитромочевины в 65 мл диэтилового эфира). Палладия ацетат (72 мг, 0,32 ммоль) добавляли частями при приблизительно 0°С. Смеси давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч. Смесь фильтровали, и добавляли вторую часть диазометана и палладия ацетат и перемешивали в течение ночи. Добавление диазометана и палладия ацетат повторяли дважды. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя ВЭЖХ к названному соединению С150. Выход: 100 мг (9%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1АОО) δ 3,47-3,57 (м, 3Н), 1,90-1,98 (м, 1Н), 1,75-1,81 (м, 1Н), 1,12-1,19 (м, 1Н), 0,58-0,63 (м, 1Н).
Стадия 2. Синтез (18,48,5В)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (Ь113).
В перемешиваемый раствор соединения С150 (95 мг, 0,57 ммоль) в 5 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (5 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь113. Выход: 35 мг (33%).
'|| ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 4,61 (ш с, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,65 (дд, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,34 (дт, 1Н), 2,01-2,10 (м, 1Н), 0,98-1,05 (м, 1Н), 0,78-0,83 (м, 1Н).
- 82 032559
Получение 67: (18,28,5К)-трет-бутил азабицикло [3.1.0] гексан-3 -карбоксилат (Ь114)
6,6 -дихлор-2 -(гидроксиметил) -4-оксо-3-
Стадия 1. Синтез (18,28,5К)-трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6,6-дихлор-3азабицикло [3.1.0]гексан-3 -карбоксилат (С151).
В перемешиваемый раствор (8)-трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,5-дигидро1Н-пиррол-1-карбоксилата (СА8 247200-49-3, 5,0 г, 16 ммоль) и бензилтриетила ЯН4С1 (0,73 г, 3,2 ммоль) в СНС13 (100 мл) добавляли 50% раствор №1ОН (100 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 16 ч, затем разбавляли ДХМ и разделяли. Водную фазу экстрагировали дважды дополнительным ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С151. Выход: 3,6 г (57%) в виде бесцветной жидкости.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 3,90-4,09 (м, 1Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 3,73-3,81 (м, 1Н), 3,61-3,73 (м, 1Н), 3,57 (дд, 1Н), 2,28-2,39 (м, 1Н), 2,22-2,29 (м, 1Н), 1,43 (д, 9Н), 0,90 (д, 9Н), 0,03-0,10 (м, 6Н).
Стадия 2. Синтез (18,28,5К)-трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6,6-дихлор-4оксо-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-3 -карбоксилата (С152).
Натрия периодат (654 мг, 3,0 ммоль) растворяли в воде (6,5 мл) и добавляли каталитическое количество гидратированного диоксида рутения. После перемешивания в течение 5 мин, добавляли раствор соединения С151 (400 мг, 1,0 ммоль) в ЕЮАс (6,5 мл). Полученную в результате смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли, и ЕЮАс фазу промывали раствором натрия бисульфата, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С152. Выход: 290 мг (70%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4,16-4,21 (м, 1Н), 3,92-3,98 (м, 1Н), 3,85-3,91 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1Н), 2,56 (д, 1Н), 1,51 (с, 9Н), 0,89 (с, 9Н), 0,08 (с, 3Н), 0,06 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (18,28,5К)-трет-бутил 6,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-4-оксо-3азабицикло [3.1.0]гексан-3 -карбоксилата (Ь114).
Соединение С152 (290 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1 М, 1,4 мл) при приблизительно 25°С. Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 4 ч, затем добавляли воду и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс (15 мл каждый). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь114. Выход: 124 мг (59%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 5,57 (ш с, 1Н), 4,19-4,27 (м, 1Н), 4,08-4,15 (м, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 2,81 (д, 1Н), 2,55 (д, 1Н), 1,51 (с, 9Н).
Получение 68: (8)-5-((8)-1-гидроксиэтил)пирролидин-2-он (Ь115)
Стадия 1. Синтез (8)-5-((8)-1-гидроксиэтил)пирролидин-2-она (Ь115).
Смесь (8)-5-((8)-1-гидроксиэтил)-1-(9-фенил-9Н-флуорен-9-ил)пирролидин-2-она (СА8 191406-210, 750 мг, 2, 0 ммоль) и палладия на угле (350 мг) в МсОН (36 мл) и ЕЮАс (36 мл) гидрогенизировали при приблизительно 40 фунт/кв.дюйм в течение приблизительно 30 ч при приблизительно 25°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь115. Выход: 220 мг (84%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,51 (ш с, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 3,41-3,45 (м, 1Н), 3,31-3,36 (м, 1Н), 2,082,13 (м, 2Н), 1,93-2,05 (м, 1Н), 1,62-1,70 (м, 1Н), 0,98 (д, 3Н).
Получение 69: (48,58)-4-(2-фторетил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь116).
Стадия 1. Синтез (7К,7а8)-7-(2-гидроксиетил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С153). Циклогексен (4,3 мл, 42 ммоль) добавляли в раствор борана в ТГФ (1 М, 21,1 мл) при приблизительно 0°С. После 30 мин смесь нагревали до приблизительно 25°С и дальше перемешивали приблизительно 30 мин. После охлаждения до приблизительно 0°С, раствор соединения С55 (2,55 г, 14,1 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли по каплям в течение приблизительно 15 мин. Спустя приблизительно 90 мин при 0°С, добавляли воду (40 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин при приблизительно 0°С. Смесь частично концентрировали для удаления приблизительно 50 мл ДХМ, и добавляли ТГФ (20 мл). Добавляли натрия перборат тетрагидрат (8,93 г, 56 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, при этом давали нагреться до приблизительно 20°С. Фазы разделяли, и
- 83 032559 водную фазу экстрагировали 5 раз ДХМ и 3 раза МТБЭ. Объединенные ДХМ и МТБЭ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С153. Выход: 2,04 г (73%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 4,38 (дт, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,68-3,77 (м, 2Н), 3,60-3,68 (м, 1Н), 2,94 (дд, 1Н), 2,53-2,65 (м, 1Н), 2,34 (дд, 1Н), 1,71-1,82 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,51-1,62 (м, 2Н), 1,48 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез (78,7а8)-7-(2-фторэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С154).
В раствор соединения С153 (1,43 г, 7,2 ммоль) в ДХМ (36 мл) при приблизительно 0°С добавляли 2,6-лутидин (2,09 мл, 17,9 ммоль), ЭА8Т (1,75 мл, 14,4 ммоль) и триэтиламина тригидрофторид (1,16 мл, 7,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, при этом нагревая до приблизительно 20°С, затем добавляли по каплям в насыщенный водный NаΗСΟ3. Смесь экстрагировали 4 раза ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С154. Выход 1,06 г (73%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 4,55-4,52 (м, 1Н), 4,47-4,40 (м, 2Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,78-3,73 (м, 1Н), 2,99 (дд, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,36 (дд, 1Н), 2,01-1,86 (м, 1Н), 1,74-1,61 (м, 1Н), 1,60 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, С1ТО1)) δ - 221,50.
Стадия 3. Синтез (48,58)-4-(2-фторэтил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь116).
В перемешиваемый раствор соединения С154 (130 мг, 0,65 ммоль) в 6,5 мл ацетонитрила и 1,3 мл воды добавляли ТФО (5 мкл, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, концентрировали, дважды снова растворяли в ацетонитриле и воде, и концентрировали, получая названное соединение Ь116. Выход: 90 мг (86%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 4,63-4,51 (м, 1Н), 4,51-4,37 (м, 1Н), 3,70-3,57 (м, 3Н), 2,72 (м, 1Н), 2,38-2,18 (м, 2Н), 2,14-1,95 (м, 1Н), 1,95-1,73 (м, 1Н).
19Р ЯМР (376МГц, С1ТО1)) δ -220,91.
Получение 70: (4К,58)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь117)
О но
Стадия 1. Синтез (7К,7а8)-7-(1,2-дигидроксиэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С155).
В раствор соединения С55 (1,50 г, 8,3 ммоль) в ацетоне (30 мл) и Н2О (3 мл) добавляли Νметилморфолин^-оксид (1,38 г, 11,8 ммоль) с последующим добавлением осмия тетроксида (31 мг, 0,12 ммоль) при приблизительно 25°С. Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 3 ч, затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С155 в виде смеси двух диастереомеров. Выход: 1,47 г (82%).
Стадия 2. Синтез (7К,7а8)-7-(гидроксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)она (С156).
В раствор соединения С155 (2,00 г, 9,3 ммоль) в МеСN (50 мл) добавляли воду (5 мл) с последующим добавлением натрия перйодата (2,19 г, 10,2 ммоль) при приблизительно 25°С. Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение 1 ч, затем охлаждали до приблизительно 0°С, и обрабатывали №1ВН4 (538 мг, 13,9 ммоль) и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток добавляли в ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая названное соединение С156. Выход: 1,69 г (98%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 4,43 (тд, 1Н), 3,98-3,84 (м, 2Н), 3,63-3,48 (м, 2Н), 2,98 (дд, 1Н), 2,592,49 (м, 1Н), 2,27 (дд, 1Н), 1,59 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез (7К,7а8)-7-(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С157).
В раствор соединения С156 (1,70 г, 9,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) при приблизительно 0°С добавляли 2,6-лутидин (2,7 мл, 23 ммоль), ЭА8Т (2,3 мл, 18 6 ммоль) и триэтиламина тригидрофторид (1,5 мл, 9,3 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 18 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С157. Выход: 800 мг (46%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ 4,34-4,63 (м, 3Н), 4,01 (дд, 1Н), 3,79-3,87 (м, 1Н), 3,03 (ддд, 1Н), 2,722,85 (м, 1Н), 2,26 (дд, 1Н), 1,67 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, С1)С1;) δ -218,27.
Стадия 4. Синтез (4К,58)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь117).
В перемешиваемий раствор соединения С157 (87 мг, 0,46 ммоль) в 4 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли ТФО (0,1 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25°С, фильтровали,
- 84 032559 концентрировали, затем снова растворяли в МеОН и толуоле и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и толуоле и концентрировали несколько раз, получая названное соединение Ь117. Выход: 57 мг (83%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 4,47-4,75 (м, 2Н), 3,73-3,82 (м, 1Н), 3,58-3,73 (м, 2Н), 2,96 (тд, 1Н), 2,31 (кв д, 2Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭ3ОЭ) δ -222,48.
Получение 71: (38, 4В, 58)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь118).
Стадия 1. Синтез (68,7В,7а8)-6-фтор-7-(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С158).
Раствор соединения С157 (730 мг, 3,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно обрабатывали ЬЭА (2 М, 2,9 мл) при -78°С. После 30 мин при -78°С, предварительно охлажденный (-78°С) раствор ΝΡ8Γ (1,97 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли через канюлю. Сразу после завершения добавления ΝΡ8Γ, реакцию гасили водой при -78°С и давали нагреться до 25°С. Раствор разбавляли дополнительной водой (15 мл), и экстрагировали МТБЭ (50 мл). Водную фазу снова экстрагировали МТБЭ (50 мл) и объединенные МТБЭ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С158. Выход: 120 мг (15%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,36 (дд, 1Н), 4,78-4,65 (м, 1Н), 4,65-4,53 (м, 1Н), 4,17-4,04 (м, 2Н), 3,963,86 (м, 1Н), 3,28-3,08 (м, 1Н), 1,69 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -202,40, -228,51. Кроме того, полученным был (6В,7В,7а8)-6-фтор-7(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло-[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С159). Выход: 540 мг (68%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,95 (дд, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 4,50-4,58 (м, 2Н), 4,04 (ддд, 1Н), 3,75 (ддд, 1Н), 2,76-2,96 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -187,58, -223,88.
Стадия 2. Эпимеризация (6В,7В,7а8)-6-фтор-7-(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло-[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С159).
ЬЭА (2 М, 0,89 мл) добавляли в раствор соединения С159 (240 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (3 мл) при 78°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли -78°С раствор ВНТ (517 мг, 2,3 ммоль) в толуоле (6 мл). Сразу после добавления ВНТ добавляли воду (2 мл) и смеси давали нагреться до 20°С. Добавляли ЕЮАс, и водную фазу экстрагировали снова ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая соединение С158. Выход: 113 мг (47%).
Стадия 3. Синтез (38, 4В, 58)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь118).
В перемешиваемый раствор соединения С158 (370 мг, 1,8 ммоль) в 12 мл ацетонитрила и 3 мл воды добавляли связанную с диоксидом кремния 4-толуолсульфоновую кислоту (132 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали, получая названное соединение Ь118. Выход: 250 мг (84%)..
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОО) δ 5,03 (дд, 1Н), 4,81-4,74 (м, 1Н), 4,74-4,61 (м, 1Н), 3,86-3,77 (м, 1Н), 3,69 (дд, 1Н), 3,61 (дд, 1Н), 3,15-2,94 (м, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭ3ОЭ) δ -203,74, -227,31.
Получение 72: (38,48,58)-3-фтор-4-(2-фторетил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь121).
Стадия 1. Синтез (68,78,7а8)-6-фтор-7-(2-фторэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С160).
Раствор соединения С154 (1,01 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) медленно обрабатывали ЬЭА (2 М, 3,8 мл) при -78°С. После 30 мин при -78°С, предварительно охлажденный (-78°С) раствор ΝΡ8Γ (2,58 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли через канюлю. Через 20 мин, реакцию гасили водой (4 мл) при -78°С и давали нагреться до 25°С. Раствор разбавляли дополнительной водой (25 мл) и экстрагировали МТБЭ (25 мл). Водную фазу экстрагировали 3 раза МТБЭ (20 мл каждый), и объединенные МТБЭ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С160. Выход: 350 мг (32%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,29 (дд, 1Н), 4,48-4,66 (м, 1Н), 4,51 (ддд, 1Н), 4,11 (дт, 1Н), 3,99-4,06 (м, 1Н), 3,71-3,79 (м, 1Н), 2,98-3,08 (м, 1Н), 1,75-2,07 (м, 2Н), 1,68 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -198,87, -219,80. Кроме того, полученным был (6В,78,7а8)-6-фтор-7-(2фторэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло-[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С161). Выход: 516 мг (47%)..
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,83 (дд, 1Н), 4,58-4,64 (м, 1Н), 4,44-4,53 (м, 2Н), 3,99 (дд, 1Н), 3,57 (дд, 1Н), 2,64-2,79 (м, 1Н), 1,72-2,01 (м, 2Н), 1,65 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -185,95, -219,45.
Стадия 2. Эпимеризация (6В,78,7а8)-6-фтор-7-(2-фторэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло-[1,2с]оксазол-5(3Н)-она (С161).
ЬЭА (2 М, 0,34 мл) добавляли в раствор соединения С161 (100 мг, 0,46 ммоль) в толуоле (2 мл) при приблизительно -78°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли при приблизительно -78°С раствор ВНТ (201 мг, 0,91 ммоль) в толуоле (4 мл). Сразу после добавления ВНТ, добавляли воду (4 мл) и смеси давали нагреться до приблизительно 20°С. Добавляли МТБЭ и фазы
- 85 032559 разделяли. МТБЭ экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая соединение С160. Выход: 36 мг (36%).
Стадия 3. Синтез (38,48,58)-3-фтор-4-(2-фторэтил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь121).
В перемешиваемый раствор соединения С160 (460 мг, 0,39 ммоль) в 21 мл ацетонитрила и 5 мл воды добавляли ТФО (8 мкл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, концентрировали, дважды снова растворяли в ацетонитриле и воде и концентрировали. Остаток растирали с СНС13, получая названное соединение Ь121. Выход: 270 мг (72%).
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 4,86 (дд, 1Н), 4,62-4,70 (м, 1Н), 4,50-4,58 (м, 1Н), 3,71-3,82 (м, 2Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 1,95-2,10 (м, 2Н).
19Е ЯМР (376 МГц, С1);О1)) δ -194,88, -217,30.
Получение 73: (±)-(3К,4К)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пирролидин-1карбоксилат (Ь122)
Стадия 1. Синтез (±)-(3К,4К)-этил 1-бензил-4-(трифторметил)пирролидин-3-карбоксилат (С164).
В раствор этил (Е)-4,4,4-трифторкротоната (СА8 25597-16-4, 6,0 г, 36 ммоль) и ТФО (0,55 мл, 7 ммоль) в ДХМ (60 мл) при приблизительно 0°С добавляли Ы-(метоксиметил)-Ы[(триметилсилил)метил]бензолметанамин (СА8 93102-05-7, 16,85 г, 71 ммоль) в течение периода времени приблизительно 20 мин. Реакционную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Разбавляли ДХМ (100 мл), промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2x100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). ДХМ экстракты сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С164. Выход: 10,5 г (99%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,23-7,34 (м, 5Н), 4,07-4,15 (м, 2Н), 3,64 (д, 1Н), 3,54 (д, 1Н), 3,353,41 (м, 1Н), 3,12 (кв, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 2,69-2,73 (м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 1,17 (т, 3Н).
Стадия 2. Синтез (±)-(3К,4К)-1-трет-бутил 3-этил-4-(трифторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат (С165).
В раствор соединения С164 (2,0 г, 6,6 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (2,3 мл, 9,97 ммоль) в Е1ОН (30 мл) добавляли палладия гидроксид на угле (600 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С165. Выход: 1,8 г (87%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,13 (кв, 2Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 3,43-3,59 (м, 2Н), 3,25-3,39 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19 (т, 1Н).
Стадия 3. Синтез (±)-(3К,4К)трет-бутил 3-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пирролидин-1карбоксилат (Ь122).
Раствор соединения С165 (1,8 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до приблизительно 0°С, и частями добавляли лития боргидрид (630 мг, 29 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 16 ч. Затем охлаждали до приблизительно 25°С и разбавляли ЕЮАс (50 мл). ЕЮАс экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь122. Выход: 1,3 г (83%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,95 (т, 1Н), 3,55 (ш с, 1Н), 3,33-3,46 (м, 4Н), 3,14-3,19 (м, 1Н), 3,02 (ш с, 1Н), 2,44 (ш с, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
Получение 74: (38,48,58)-3,4-б2-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь123)
Стадия 1. Синтез (8)-7-этил-6-фтор-3,3-диметил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-она (С172).
Раствор соединения С62 (2,00 г, 9,9 ммоль) и дифенилдиселенида (3,32 г, 10,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 10,4 мл) при приблизительно 0°С. Смесь выдерживали при приблизительно 0°С в течение приблизительно 30 мин, затем нагревали до приблизительно 25°С до 3 ч. Добавляли воду и ЕЮАс и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и пиридине (5,1 мл, 63 ммоль) и обрабатывали перекисью водорода (30%, 4,8 мл, 47 ммоль) при приблизительно 0°С. Смесь перемешивали при приблизительно 0°С течение
- 86 032559 приблизительно 30 мин, затем давали нагреться до приблизительно 25°С в течение приблизительно 2 ч. Смесь промывали насыщенным водным NаНСО3, 1 М №ЮН (дважды), водой и насыщенным солевым раствором. ДХМ экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С172. Выход: 1,56 г (55%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,36 (дт, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 3,27-3,37 (м, 1Н), 2,31-2,50 (м, 2Н), 1,67 (с, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н).
Стадия 2. Синтез (38,48,58)-3,4-б2-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь123).
Раствор соединения С172 (1,20 г, 6,0 ммоль) в этаноле-Д (50 мл) обрабатывали катализатором родий на угле (5 мг) и перемешивали в атмосфере дейтерия при давлении 1 атмосфера и температуре приблизительно 20°С в течение приблизительно 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь123. Выход: 250 мг (25%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,02 (ш с, 1Н), 3,72-3,82 (м, 2Н), 3,55-3,66 (м, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 1,44-1,57 (м, 1Н), 1,06 (т, 3Н).
Получение 75: (3К,4К,58)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (Ь124).
Стадия 1. Синтез (3К,4К,58)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь124).
В перемешиваемый раствор соединения С159 (70 мг, 0,34 ммоль) в 4 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли ТФО (3 мкл, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали, получая названное соединение Ь124. Выход: 69 мг (100%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 5,07 (дд, 1Н), 4,89-4,80 (м, 3Н), 4,79-4,67 (м, 1Н), 3,76 (тд, 1Н), 3,673,58 (м, 2Н), 3,13-2,92 (м, 1Н).
19Е ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ -193,07, -226,18.
Получение 76: 4-(гидроксиметил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-он (Ь125)
Стадия 1. Синтез этил 2-циклопропилидена ацетат (С180).
В перемешиваемый раствор 1-этокси-1-[(триметилсилил окси]циклопропана (СА8 27374-25-0, 10 г, 57 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран (СА8 1099-45-2, 26 г, 74 ммоль) с последующим добавлением бензойной кислоты (0,91 г, 7,5 ммоль) при приблизительно 25°С. Смесь нагревали в течение ночи при приблизительно 90°С, затем охлаждали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С180. Выход: 3,2 г (44%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,22 (с, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 1,40-1,46 (м, 2Н), 1,27 (т, 3Н), 1,20-1,24 (м, 2Н).
Стадия 2. Синтез этил 2-(1-(нитрометил)циклопропил)ацетата (С181).
Раствор соединения С180 (2,3 г, 18 ммоль), нитрометан (4,90 мл, 91 ммоль) и ΌΒυ (2,73 мл, 18 ммоль) в МеСN (50 мл) нагревали в течение ночи при приблизительно 60°С. Смесь охлаждали, разбавляли Е1ОАс и промывали насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Е1ОАс отделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С181. Выход: 1,7 г (50%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 4,41 (с, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 2,48 (с, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 0,80-0,83 (м, 2Н), 0,70-0,74 (м, 2Н).
Стадия 3. Синтез этил 2-(1-(2-гидрокси-1-нитроэтил)циклопропил)ацетата (С182).
Раствор соединения С181 (2,5 г, 13 ммоль), параформальдегида (0,802 г, 26 ммоль) и калия фторида (78 мг, 1,3 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) перемешивали в течение приблизительно 36 ч при приблизительно 25°С и затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С182. Выход 1,1 г (38%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 4,14 (кв, 2Н), 4,03-4,10 (м, 2Н), 3,92-3,96 (м, 1Н), 3,16-3,20 (м, 1Н), 2,86 (д, 1Н), 2,23 (д, 1Н), 1,27 (т, 3Н), 0,90-0,99 (м, 2Н), 0,79-0,83 (м, 1Н), 0,64-0,68 (м, 1Н).
Стадия 4. Синтез 4-(гидроксиметил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-она (Ь125).
В раствор соединения С182 (600 мг, 2,7 ммоль) в Е1ОН (10 мл) добавляли диоксид платины (60 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 20 ч при приблизительно 25°С. Смесь фильтровали и фильтрат нагревали при приблизительно 80°С в течение приблизительно 24 ч, затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Ь125. Выход: 220 мг (56%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,70 (ш с, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 3,25-3,39 (м, 2Н), 3,08 (т, 1Н), 2,39 (д, 1Н), 1,89 (д, 1Н), 0,73-0,86 (м, 1Н), 0,40-0,61 (м, 3Н).
Получение 76: 1-{[(2К,3К,48)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7метоксиизохинолин-6-карбоксамид
- 87 032559
Стадия 1.
Стерильную среду получали, используя деионизированную воду, которая включает декстрозу (10 г/л), глицерин (20 г/л), экстракт И1Гсо Υеа8ΐ (5 г/л), ΝιιΙπδον порошок (5 г/л), №1С1 (5 г/л), К2НРО4 (5 г/л), Р2000 (1 мл/Ь), рН регулировали до 7,0 перед автоклавированием, чтобы стерилизовать.
Стадия 2.
81герЮтусе5 5рес1аЫ1Ь АТСС 27465 рос в 25 мл данной среды, которое добавляли в каждую из трех стерильных пробирок Ыа1депе (250 мл, отведенный с открытым отверстием) на 2 роторном шейкере при 30°С, 210 об./мин, в течение двух дней. Содержание каждой колбы асептически переносили в каждую из трех стерильных 2 л колб Ыа1депе (отведенное с открытым отверстием), которые содержали 400 мл той же стерильной среды затем инкубировали, как указано выше. Через два дня, 16 мл раствора 1{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида в ДМСО (5 мг/мл) добавляли в каждую колбу. Инкубирование продолжали как указано выше; образцы из колб асептически отбирали каждые 24 ч. Через три дня, содержимое колб объединяли и экстрагировали дважды одинаковыми объемами этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме, получая 3,7 г коричневого масла.
Стадия 3.
Высокоэффективную жидкостную препаративную хроматографию с использованием 0,1% трифторуксусной кислоты в воде с градиентом ацетонитрила на РЬепотепех Ьипа фенил-гексиловой колонке применяли для выделения соединений из указанного выше получения. Время сбора основной фракции использовали, чтобы собрать все пика, которые вызывают интерес. Каждый образец сушили и исследовали с использованием ЖХ-МС, чтобы подтвердить идентификацию времени удержания и выходной ион ιη/ζ=378 Да.
1-{[(2В,3В,48)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид (пример 196):
'|| ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 8,85 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,85 (ш с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,87 (дд, 1Н), 1,72 (кв, 2Н), 1,01 (т, 3Н).
Кроме того, получали следующие два примера: 1-{[(38,48)-3-этил-4-фтор-2-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамид (пример 197), как смесь диастереомеров:
Основной диастереомер:
'|| ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 9,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 4,96 (дд, 1Н), 4,5 (дд, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,47 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 0,99 (т, 3Н).
Незначительный диастереомер:
'|| ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 9,18 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 5,14 (дд, 1Н), 4,5 (дд, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,39 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 0,99 (т, 3Н).
1-{[(28,3В,48)-4-фтор-3 -(1-гидроксиэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид (пример 198):
'|| ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 9,0 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, I 1Н), 7,86 (ш с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,71 (ш, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,94 (д, 1Н), 4,83 (дд, 1Н), 4,60 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,916 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,23 (д, 3Н).
Способы
Способы, представленные в данном документе ниже, являются предназначенными только для иллюстрации различных аспектов и вариантов осуществления изобретения, и не являются предназначенными для ограничения объема заявленного изобретения каким-либо образом. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, которые из способов, описанных ниже, могут быть модифицированными различными способами, например, путем изменения растворителей реакции или объемов, путем замены на аналогичные реагенты к тем, которые описаны, или путем замены аналогичными катализаторами к тем, которые описаны.
- 88 032559
Способ 1.
°γ°
Реагент В, такой как трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (СА8 123855-51-6, коммерчески доступный, 28 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 0,5 мл ДМСО, и добавляли реагент А, такой как 1-хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р2) (0,2 М в ДМСО, 0,5 мл, 0,10 ммоль). Смесь затем обрабатывали трет-бутоксидом калия (1 М в ТГФ, 0,13 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали от приблизительно 50 до приблизительно 100°С в течение приблизительно 2-16 ч, пока реакция, как сделан вывод, не завершилась. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С и фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 2.
В раствор реагента В, такого как (38,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-метил-пирролидин-2-он (Ь10) (314 мг, 2,1 ммоль), в 15 мл ДМФ добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 342 мг, 8,6 ммоль) при приблизительно 25°С, и смесь перемешивали в течение приблизительно 15 мин. Добавляли реагент А, такой как 1-хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р1) (513 мг, 2,3 ммоль), и перемешивание продолжали в течение приблизительно 16 ч. Реакцию гасили ЕЮАс и водой при приблизительно 0°С. Смесь экстрагировали ЕЮАс, и ЕЮАс отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для следующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 3.
Реагент В, такой как (3К,48,58)-5-(гидроксиметил)-3-метокси-4-метилпирролидин-2-он (Ь65) (105 мг, 0,66 ммоль), и реагент А, такой как 1-хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р1) (120 мг, 0,55 ммоль), перемешивали в ДМФ (15 мл) при приблизительно 25°С. Раствор гексаметилдисилазида калия (1 М в ТГФ, 1,37 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь. После завершения добавления гексаметилдисилазида калия, реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно дополнительных 50 мин. Реакционную смесь затем выливали в смесь из насыщенного водного раствора ΝΉ4α и ЕЮАс с интенсивным перемешиванием. ЕЮАс отделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
- 89 032559
Способ 4.
Реагент В, такой как трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (СА8 109384-19-2, коммерчески доступный, 50 мг, 0,2 ммоль), реагент А, такой как 4-хлор-6-изопропокси-хинолин-7карбоксамид (Р4) (30 мг, 0,1 ммоль) и карбонат цезия (300 мг, 0,9 ммоль) объединяли в небольшой микроволновой емкости и разбавляли 1 мл ДМСО. Емкость закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при приблизительно 150°С в течение приблизительно 15 мин. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и водой, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали три раза ЕЮАс и объединенные ЕЮАс экстракты сушили и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ. Калия карбонат могут применять вместо карбоната цезия в некоторых случаях.
Способ 5.
Трифенилфосфин (1,59 г, 5,9 ммоль) добавляли в суспензию реагента В, такого как (4В,58)-5(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он (Ь36) (393 мг 2 ммоль), и реагента А, такого как 5-гидрокси-3метокси-2-нафтамид (Р5) (430 мг 2 ммоль), в 10 мл ТГФ. Диизопропил азодикарбоксилат (0,84 г, 3,9 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при приблизительно 20°С в течение 6 дней и затем концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 6.
Раствор реагента В, такого как (58)-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-он (Ь25) (264 мг 2 ммоль), в 15 мл ДХМ обрабатывали п-толуолсульфонилхлоридом (760 мг, 4 ммоль) и ОМАР (512 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь в течение приблизительно 12 ч при приблизительно 25°С. Смесь промывали водой (15 мл). ДХМ сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, используя хроматографию на силикагеле, получая 312 мг (52%) промежуточного соединение птолуолсульфонатный сложный эфир Ь25.
В раствор промежуточного соединения п-толуолсульфонатного сложного эфира Ь25, полученного выше, (166 мг, 0,55 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавляли карбонат цезия (357 мг, 1,1 ммоль) и реагент А, такой как 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамид (Р5) (132 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч при приблизительно 65°С. ДМФ выпаривали, и остаток перемешивали с ЕЮАс, и смесь фильтровали. Отфильтрованный корж промывали водой (5 млх2). Отфильтрованный корж сушили в вакууме, обрабатывали ЕЮАс и фильтровали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
- 90 032559
Способ 7.
Раствор реагента, такого как трет-бутил 4-(((6-циано-7-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат, (42 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (1 мл) обрабатывали порошкообразным К2СО3 (41 мг, 0,30 ммоль), затем 30% раствором перекиси водорода (0,2 мл, 1,8 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 40-60°С в течение приблизительно от 15 мин до 16 ч пока реакция, как сделан вывод, не завершилась. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С и фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ. Натрия гидроксид или калия гидроксид может быть замещенный на К2СО3 в некоторых случаях.
Способ 8.
Раствор реагента, такого как 1-(((28,38,4§)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-7метоксиизохинолин-6-карбонитрил, (200 мг, 0, 5 ммоль) в концентрированной Н2§О4 (1,5 мл) нагревали до приблизительно 55°С в течение приблизительно 2 ч, затем охлаждали до приблизительно 20°С. Реакционную смесь добавляли по каплям с интенсивным перемешиванием в 7,3 мл охлажденный льдом концентрированный гидроксид аммония с охлаждением на льду. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой, гептан, эфир, и сушили в вакууме. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 9.
Раствор реагента, такого как 1-(((2§,4К)-4-((бензилокси)метил)-4-фтор-5-оксопирролидин-2ил)метокси)-7-изопропоксиизохинолин-6-карбоксамид, (20 мг, 0,44 ммоль) в МеОН (0,46 мл) обрабатывали катализатором палладием на угле (5 мг) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении приблизительно 1-5 атмосфер и температуре от приблизительно 20 до 65°С. Смесь затем охлаждали до приблизительно 20°С и фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 10.
- 91 032559
Раствор реагента, такого как трет-бутил 4-(((6-карбамоил-7-изопропоксиизохинолин-1ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (44 мг, 0,1 ммоль), в 1,0-2,0 мл приемлемого растворителя, такого как ДХМ, обрабатывали или ТФО (0,10 мл), или хлористым водородом (4 М в диоксане, 0,4 мл). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 30-40°С в течение приблизительно 1-4 ч пока реакция, как сделан вывод, не завершилась. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С и концентрировали в вакууме и чистили, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 11.
Раствор реагента, такого как 7-изопропокси-1-(пиперидин-4-илметокси) изохинолин-6-карбоксамид (41 мг, 0,12 ммоль), в ДМФ (1,0 мл) обрабатывали цианоуксусной кислотой (11 мг, 0,12 ммоль), с последующей обработкой НАТи (47 мг, 0,12 ммоль) и ЕΐзN (35 мкл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 30-50°С приблизительно 4-16 ч пока реакция, как сделан вывод, не завершилась. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С, и концентрировали в вакууме и чистили, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 12.
Раствор реагента, такого как 1-(((28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-7метоксиизохинолин-6-карбоксамид, (500 мг, 1, 4 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывали 8е1ес1Р1иог® (511 мг, 1,4 ммоль) и нагревали при приблизительно 55°С в течение приблизительно 24 ч. Смесь концентрировали, добавляли ксилен, и смесь концентрировали снова. Концентрирование с ксиленом повторяли дважды, и остаток перемешивали Е!ОАс. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали Е!ОАс, и Е!ОАс фильтрат объединяли, концентрировали и обрабатывали Е!ОАс и водой. Е!ОАс отделяли, концентрировали в вакууме и чистили, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 13.
Раствор реагента, такого как (8)-метил 3-метокси-5-((5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-2-нафтоат, (366 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) и воде (25 мл) обрабатывали гидроксидом лития (272 мг, 11,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение приблизительно 1 ч, затем смесь частично концентрировали в вакууме, чтобы удалить ТГФ. Остаточный раствор подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
- 92 032559
Способ 14.
Раствор реагента, такого как (8)-метил 3-метокси-5-((5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-2-нафтоат, (385 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) обрабатывали ЕΐзN (0,26 мл, 1,8 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, затем добавляли ВОР реагент (СА8 56602-33-6, 709 мг, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 25 мин пока почти весь ВОР реагент не растворился, затем добавляли гидроксид аммония (15 М, 1,5 мл). После приблизительно 45 мин, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водой, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 15.
Раствор реагента, такого как (8)-7-изопропокси-1-((5-оксопирролидин-2-ил) метокси)-изохинолин6-карбонитрил, (100 мг, 0,3 ммоль) ацетонитрил (6,1 мл) с Ν-бромсукцинимидом (55 мг, 0,3 ммоль) нагревали при приблизительно 60°С в течение приблизительно 1,5 ч. Дополнительно добавляли порцию Ν-бромсукцинимида (30 мг 0,14 ммоль). Спустя приблизительно 30 мин смесь охлаждали до приблизительно 25°С и разбавляли 10 мл ЕЮАс. ЕЮАс экстракт промывали насыщенным водным тиосульфатом натрия (10 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ЕЮАс (10 мл) и объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным водным тиосульфатом натрия (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Мь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 16.
Раствор реагента, (8)-4-бром-7-изопропокси-1-((5-оксопирролидин-2ил)метокси)изохинолин-6-карбонитрил (54 мг, 0,1 ммоль), палладий бис-(трифенилфосфин)-дихлорида (19 мг, 0,03 ммоль), калия метилтрифторбората (25 мг, 0,2 ммоль) и К2СО3 (55 мг, 0,4 ммоль) в ацетонитриле (0,75 мл) и воде (0, 5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при приблизительно 125°С в течение приблизительно 30 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором. Водную фазу повторно экстрагировали ЕЮАс (10 мл) и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
- 93 032559
Способ 17.
Раствор реагента, такого как 7-изопропокси-1-(((3а8,6К,6аК)-1-метокси-2-оксооктагидроциклопента[Ь]пиррол-6-ил)окси)изохинолин-6-карбоксамид, (42 мг, 0, 1 ммоль) в 3,25 мл ацетонитрила и 0,25 мл воды обрабатывали гексакарбонилом молибдена (34 мг, 0,13 ммоль). Реакцию нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 18 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, разбавляли ΜβΟΗ, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 18.
Раствор реагента, такого как (±)-1-((1К,68)-3-азабицикло[4,1,0]гептан-1-илметокси)-7изопропоксиизохинолин-6-карбоксамид (54 мг, 0,15 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (37 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение приблизительно 45 мин при приблизительно 25°С, затем разбавляли ΕΐΟΑс и водой. ΕΐΟΑс отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 19.
Раствор реагента, такого как (8)-7-изопропокси-1-((5-оксопирролидин-2-ил) метокси)-изохинолин6-карбоксамид, (272 мг, 0,80 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) обрабатывали 5 мл холодной 50% Η2δΟ4. Смесь нагревали при приблизительно 55°С в течение приблизительно 24 ч, затем охлаждали до приблизительно 25°С и давали постоять в течение приблизительно 18 ч. Диоксан отделяли и водную фазу нейтрализовали до приблизительно ρΗ 5 К2СО3, затем экстрагировали повторно ΕΐΟΑс. Объединенные диоксан и ΕΐΟΑс экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ
Способ 20.
реагента,
как
Раствор (8)-5-(((6-бром-7 -(трифторметокси)изохинолин-1 ил)окси)метил)пирролидин-2-он, (78 мг, 0,19 ммоль) и цианид цинка (46 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) обрабатывали тетра(трифенилфосфина)палладий(0) (45 мг, 0,04 ммоль). Смесь нагревали в течение приблизительно 20 мин при приблизительно 150°С, затем разбавляли ледяной водой (35 мл) и фильтровали. Осадок растворяли в ДХМ, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над
- 94 032559
Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 21.
Раствор реагента, такого как 1-(((18,3а8,6аК)-5-бензил-3-оксооктагидропирроло[3,4-с]пиррол-1ил)метокси)-7-изопропоксиизохинолин-6-карбоксамид (50 мг, 0,10 ммоль), водный раствор формальдегида (37%, 6 мл) в МеОН (50 мл) обрабатывали катализатором палладием на угле (5 мг) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атмосфера и температуре приблизительно 20°С в течение приблизительно 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 22.
Раствор реагента, такого как (8)-4-бром-7-изопропокси-1-((5-оксопирролидин-2ил)метокси)изохинолин-6-карбонитрил, (1,0 г, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) обрабатывали свежевысушенным ацетатом калия (729 мг, 7,4 ммоль), бис-(пинаколато-дибор) (880, 3,5 ммоль) и тетра(трифенилфосфина)палладий(0) (143 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали при приблизительно 100°С в течение приблизительно 16 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Примеры
1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамид.
Стадия 1. Синтез (7К,7а8)-7-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5 (3Н)-он (С54).
Суспензию комплекса меди бромид-диметил сульфид (833 г, 4,05 моль) в диэтиловом эфире (6 л) охлаждали до приблизительно (-20)-(-30)°С, и добавляли раствор этилмагния бромида (2 М в ТГФ, 4,05 л, 8 моль) в течение приблизительно 1 ч, давая температуре вырасти до приблизительно -3°С. После перемешивания в течение приблизительно 10 мин суспензию охлаждали до приблизительно -70°С и по каплям добавляли ТМСС1 (382 мл, 3,04 моль) в течение приблизительно 1 ч. После приблизительно 50 мин, соединение Р20 (310 г, 2,02 моль) в 500 мл МТБЭ добавляли в смесь по каплям в течение приблизительно 2 ч. Температуру поддерживали при приблизительно (-72)-(-68)°С при добавлении. Реакционную смесь перемешивали при приблизительно -72°С в течение приблизительно 4 ч, после чего нагревали до приблизительно -40°С в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь гасили полунасыщенным водным ΝΉ4Ο (4 л). После разделение фаз, фазу растворителя промывали водой, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Реакцию осуществляли всего шесть раз и объединенные сырые продукты чистили, применяя хроматографию на силикагеле, получая названное соединение С54. Выход 1,4 кг (63%, основано на 12,1 молях Р20).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 4,34 (дт, 1Н), 3,90 (дд, 1Н), 3,72 (дд, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,31 (дд, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,52 (д, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,27-1,38 (м, 1Н), 0,92 (т, 3Н).
Стадия 2. Синтез (68,78,7а8)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)-он (С61).
Раствор диизопропиламин (184 мл, 1,31 моль) в ТГФ (1,65 л) охлаждали до приблизительно (-20)-(-30)°С и обрабатывали раствором н-бутиллития (2,5 М в гексане, 491 мл, 1,23 моль) в течение приблизительно 10 мин, давая температуре вырасти до приблизительно -20°С. После перемешивания в течение приблизительно 10 мин, раствор охлаждали до приблизительно -70°С, и раствор соединения С54
- 95 032559 (235 г, 1,17 моль) в ТГФ (588 мл) добавляли по каплям в течение приблизительно 30 мин. Температуру поддерживали при приблизительно (-70)-(-60)°С при добавлении, и после перемешивания в течение приблизительно 30 мин при данной температуре, добавляли раствор ΝΡ8Ι (387 г, 1,23 моль) в 1,2 л ТГФ в течение приблизительно 80 мин при приблизительно (-70)-(-72)°С. После перемешивания в течение приблизительно 1 ч при приблизительно (-70)-(-60)°С, реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 20°С в течение ночи. Осажденные твердые вещества фильтровали и промывали ТГФ (1 л). Фильтрат концентрировали до масляного остатка. Данную реакцию проводили три раза в данном масштабе, однократно используя 500 г соединения С61. Объединенные сырые продукты чистили, применяя хроматографию на силикагеле, получая названное соединение С61. Выход: 350 г (27% основано на 6,6 молях С54).
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 5,23 (дд, 1Н), 3,97-4,11 (м, 2Н), 3,68-3,77 (м, 1Н), 2,62-2,76 (м, 1Н), 1,691,79 (м, 1Н), 1,68 (с, 3Н), 1,45-1,52 (м, 3Н), 1,28-1,42 (м, 1Н), 0,97 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СИС13) δ -199,61.
Кроме того, полученным был (6В,78,7а8)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтеграгидропирроло[1,2с]оксазол-5(3Н)-он С62. Выход: 700 г (54% с 6,6 моль С54).
!Н ЯМР (400 МГц, СИ3СЦ) δ 4,78 (дд, 1Н), 4,40 (дт, 1Н), 3,93 (дд, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 2,30-2,46 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н), 1,52 (ддд, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,35-1,48 (м, 1Н), 0,97 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СИ3СЦ) δ -185,41.
Стадия 3. Эпимеризация (6К,78,7а8)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол5(3Н)-она (С62).
В раствор диизопропиламина (310 г, 3,07 моль) в толуоле (4 л) добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 1,22 л, 3,05 моль) по каплям при -30°С. Смесь выдерживали при -30°С в течение дополнительных 30 мин, затем добавляли по каплям в раствор соединения С62 (556 г, 2,77 моль) в толуоле (2 л) при -78°С в течение 2 ч. После завершения добавления смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин перед тем, как добавляли раствор ВНТ (1,26 кг, 5,73 моль) в толуоле (5 л) по каплям в течение 3 ч, поддерживая внутреннюю температура ниже -65°С. После завершения добавления смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин. Смесь нагревали до 25°С, добавляли воду и отделяли толуол. Водный слой экстрагировали ДХМ дважды, объединенные толуол и ДХМ экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая соединение С61. Выход: 250 г (45%). Кроме того, выделяли соединение С62. Выход: 150 г (27%).
Стадия 4. Синтез (38,48,58)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (Ь54).
Раствор соединения С61 (90 г, 0,45 моль) в ацетонитриле (450 мл) и воде (45 мл) обрабатывали ТФО (6,8 мл, 90 ммоль). Смесь нагревали до приблизительно 65°С в течение приблизительно 1 ч, и выдерживали при этой температуре в течение приблизительно 3 ч. Смесь затем охлаждали и приблизительно 350 мл растворителя дистиллировали, используя роторный испаритель. Остаток разбавляли ацетонитрилом (400 мл) и выпаривали досуха. Изопропилацетат (250 мл) добавляли к остатку, и смесь концентрировали снова. Остаток разбавляли гептаном (200 мл), и кристаллизацию инициировали затравкой. Осадок фильтровали в два этапа, получая названное соединение Ь54. Выход: 46 г (64%).
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,59 (ш с, 1Н), 4,80 (дд, 1Н), 3,69-3,83 (м, 2Н), 3,52-3,64 (м, 1Н), 3,48 (ш с, 1Н), 2,27-2,52 (м, 1Н), 1,57-1,73 (м, 1Н), 1,49 (дт, 1Н), 1,04 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СИС13) δ - 198,72.
Стадия 5. Синтез 1-(((28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-7метоксиизохинолин-6-карбонитрила (С171).
Смесь соединения Ь54 (8,00 г, 49,6 ммоль) и соединение Р1 (9,87 г, 45,1 ммоль) перемешивали в ДМФ (83 мл) и охлаждали до приблизительно -10°С. Раствор гексаметилдисилазида калия (1 М в ТГФ, 99 мл, 99 ммоль) добавляли в реакционную смесь в течение приблизительно 45 мин, поддерживая внутреннюю температуру реакции при приблизительно -10°С. После завершения добавления гексаметилдисилазида калия, реакцию перемешивали при приблизительно -10°С в течение приблизительно дополнительных 30 мин. Получали раствор 24,9 г натрия дигидрофосфата в 250 мл воды. Реакционную смесь затем выливали в 220 мл данного водного раствора натрия дигидрофосфата и
- 96 032559
250 мл ЕГОАс с интенсивным перемешиванием. Реакционную колбу промывали остаточными 30 мл водного раствора натрия дигидрофосфата и промывные добавляли в ЕГОАс смеси. ЕГОАс отделяли. Водную смесь экстрагировали три раза ЕГОАс. Объединенные ЕГОАс экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. В остаток добавляли ксилен, и смесь концентрировали. Добавление ксилена и последующее испарение осуществляли два раза, получая названное соединение С171. Выход: 15,37 г (90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,89 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 4,90 (дд, 1Н), 4,56 (дд, 1Н), 4,24 (дд, 1Н), 4,09 (дт, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 2,62 (м, 1Н), 1,58 (м, 2Н), 1,02 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-б6) δ -199,18.
Стадия 6. Синтез 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7метоксиизохинолин-6-карбоксамида (пример 296).
Смесь соединения С171 (15,37 г, 44,7 ммоль) и метансульфоновой кислоты (218 мл, 3,36 моль) нагревают при приблизительно 60°С с перемешиванием в течение приблизительно 26 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25°С и медленно добавляли в 1 кг измельченного льда с перемешиванием. При добавлении, добавляли 150 г дополнительного льда таким образом, чтобы гарантировать что по окончании добавления, лед все еще оставался в смеси. Добавляли этилацетат (1 л). Затем медленно добавляли аммония гидроксид (274 мл) в перемешиваемой двухфазной смеси, вместе с другими 750 г льда, пока рН смеси росло до приблизительно 8. Смесь затем нагревали до приблизительно 30°С, чтобы растворить все присутствующие твердые вещества. ЕГОАс отделяли и водную фазу экстрагировали ЕГОАс (4^100 мл). Объединенные ЕГОАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение. Выход 14,72 г (91%). Перекристаллизация с ЕГОН, получая аналитически чистоты образец, тем. пл. 286°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,86 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,84 (ш с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 4,91 (дд, 1Н), 4,54 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,09 (ш с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,63 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,02 (т, 3Н).
19Р ЯМР (Н расщепления, 376 МГц, ДМСО-б6) δ -199,26.
Следующие соединения по изобретению получали аналогичным образом, используя способы, описанные выше. Реагенты А получали, как описано в данном описании. Реагенты В были или известными соединениями, которые являются коммерчески доступными, или известными соединениями, которые получали, как описано в приведенных ссылках, или соединениями, полученными, как описано в данном описании. Для данных охарактеризованных примеров, применяя время удержания ВЭЖХ, использовали следующие ВЭЖХ условия:
Способ ΡΡ^01 Способ ΡΡ-АВЮ Способ ΡΡ-Οϋθ5
Колонка ХЬпбде С18 2,1x50 мм 5 мкм Колонка ХЬпбде С18 2,1x50 мм 5 мкм Колонка ХЬпбде С18 2,1x50 мм 5 мкм
Температура 50°С Температура 50°С Температура 50°С
Подвижная фаза А 0,0375% ТФО в воде Подвижная фаза А 0,0375% ТФО в воде Подвижная фаза А 0,05% NН4ΟН в воде
Подвижная фаза В 0,01875% ТФО в ацетонитрили Подвижная фаза В 0,01875% ТФО в ацетонитрили Подвижная фаза В 100% ацетонитрил
Градиент - начальный 1% В Градиент - начальный 10% В Градиент - начальный 5% В
Время 0,00 мин. 1% В Время 0,00 мин. 10% В Время 0,00 мин.5% В
Время 0,60 мин.5% В Время 0,50 мин. 10% В Время 0,50 мин.5% В
Время 4,00 мин.100% В Время 4,00 мин.100% В Время 3,40 мин.100% В
Время 4,30 мин. 1% В Время 4,30 мин. 10% В Время 4,20 мин. 100% В
Время 4,70 мин. 1% В Время с 4,70 мин. 10% В Время 4,21 мин.5% В
Скорость потока 0,8 мл/мин Скорость поток 0,8 мл/мин Время 4,70 мин.5% В
Объем впрыскивания 2 мкл Объем впрыскивания 2 мкл Скорость потока 0,8 мл/мин
Объем впрыскивания 2 мкл
АдйеиГ 1200 ВЭЖХ/1956 \1С1)/8Е1)ЕХ 75 ЕЕ81) АдйеиГ 1200 ВЭЖХ/1956 МСП/8ЕПЕХ 75 ЕЕ81) АдйеиГ 1200 ВЭЖХ/1956 МСП/8ЕПЕХ 75 ЕЕ81)
Способ ионизации ΑΡI-Ε8 Способ ионизации ΑΡI-Ε8 Способ ионизации ΑΡI-Ε8
Полярность - позитивная Полярность - позитивная Полярность - позитивная
- 97 032559
Таблица 1
Пр. Структура Реагент А Реагент В Источни к Спосо б МП Характеристика
1 0 Р4 95849 -02-8 коммерче ское 1 316 ЕИ = 1,752 мин.; способ РР-АВ01
2 Хиральный Ο^^'^ΝΗ О^Д М О Р4 140695 -84-7 коммерче ское 4, 10 344 'Н ЯМР (400 МГц, ΟϋβΟϋ) δ 8,95 (д, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 7,52 (д, 1 Н), 5,08 (дт, 1 Н), 4,55 - 4,64 (м, 1 Н), 4,43 - 4,55 (м, 1 Н), 3,65 - 3,77 (м, 1 Н), 3,46 (д, 1 Н), 2,95 - 3,10 (м, 2 Н), 2,64 (тд, 1 Н), 2,00 - 2,20 (м, 2 Н), 1,82 - 2,00 (м, 1 Н), 1,54 - 1,69 (м, 1 Н), 1,51 (Д, 6 Н)
3 Хиральный ХЦХ! О Р4 140695- 85-8 коммерче ское 4, 10 344 'Н ЯМР (400 МГц, ΟϋβΟϋ) δ 8,59 (д, 1 Н), 8,49 (с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,18 - 4,26 (м, 1 Н), 4,09 - 4,18 (м, 1 Н), 3,32 - 3,39 (м, 1 Н), 3,03 - 3,13 (м, 1 Н), 2,56 - 2,72 (м, 2 Н), 2,18 - 2,33 (м, 1 Н), 1,97 - 2,08 (м, 1 Н), 1,77 - 1,87 (м, 1 Н), 1,59 - 1,72 (м, 1 Н), 1,50 (д, 6 Н), 1,36 - 1,47 (м, 1 Н)
4 V ΓΤ'Ί о Р4 123855- 51-6 коммерче ское 4, 10 344 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,59 - 8,60 (д, 1 Н), 8,26 - 8,32 (м, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 6,98 - 6,99 (д, 1 Н), 4,81 - 4,85 (дт, 1 Н), 4,55 (ш с, 1 Н), 3,53 - 3,55 (д, 2 Н), 3,41 (Ьг. 1., 2 Н), 2,78 - 2,82 (т, 2 Н), 1,88 - 1,90 (д, 2 Н), 1,65 (ш с, 1 Н), 1,48 - 1,55 (м, 2 Н), 1,45 - 1,46 (д, 6 Н)
5 н о γ 0^= Ο-γ^Α Н2МуЦч^ О Р4 419572- 18-2 Ке£ 1 1, ю 342 ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,60 (д, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,71 (д, 2 Н), 7,52 (с, 1 Н), 6,99 (д, 1 Н), 4,80 (квин, 1 Н), 4,20 (д, 2 Н), 2,87 (д, 2 Н), 2,67 (д, 2 Н), 1,50 (м, 2 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,30 (м, 1 Н)
6 ν Са О Р4 6246- 06-6 коммерче ское 1 317 К.1 = 2,039 мин.; способ РР-АВ01
7 νρΌ о Р4 3637- 61-4 коммерче ское 1 329 Щ = 2,528 мин.; способ РР-АВ10
8 уЛ Н2М^АДмЗ О Р4 7515- 29-9 коммерче ское 1 329 Щ = 2,488 мин.; способ РР-АВ10
- 98 032559
9 V 5 \ -Э Ν Ρ4 4415- 82-1 коммерче ское 1 315 К1 = 2,384 мин.; способ РР-АВ10
η2ν>^Λ 0 ΧίΥ
V υΟ
10 0 Ύ, ДЧ] Ρ4 15833- коммерче 1 331 К1 = 2,179 мин., способ РР-АВ01
Η2Νχ^ί 61-1 ское
Ν
0
V χΌ 97-
11 0 Ύ, Ρ4 коммерче 1 331 Κΐ = 2,210 мин., способ РР-АВ01
\ Λ Ν 99-4 ское
0
гр
V γ 3143-
12 о Ρ4 коммерче 1 331 Κΐ = 2,175 мин., способ РР-АВ01
Η2Νχ^[ Ν 02-0 ское
0
13 V (5 7 Ρ4 38401- коммерче 1 329 К1 = 2,533 мин.; способ РР-АВ10
41-1 ское
\ Ν
0
V ГЧ 497-
14 0 % Α> Ρ4 коммерче 1 341 Κΐ = 2,501 мин.; способ РР-АВ10
Η2Ν^Α Ν 36-9 ское
0
Хиральный ο-Ο
15 V 0 Υ Ρ4 22415- 59-4 коммерче ское 1 331 Κΐ = 2,213 мин.; способ РР-АВ01
η2ν^Λ «ί> Ν
0
16 V 0 Ί Ρ4 1632- 68-4 коммерче ское 1 341 Κΐ = 2,496 мин.; способ РР-АВ10
Η2Ν.Α 7 -ί> Ν
0
17 V ί У 0 Ρ4 695- Ке£. 2 1 339 Κΐ = 2,404 мин.; способ РР-АВ10
0 || Ύ>ϊ Υ> 04-5
η2ν^Α \ ·Ρ
Ν
0
Υ
°Ύ
18 V ο> Ρ4 5464- коммерче 1 333 Κΐ = 2,097 мин.; способ РР-АВ01
0 Υ, ^Υ 28-8 ское
НгМ^А 4. <9
Ν
0
19 Υ Ε> 0 Ρ4 61277- коммерче 1 341 Κΐ = 2,507 мин.; способ РР-АВ10
0 90-5 ское
\ -Э Ν
0
- 99 032559
20 'V о-^Он °учАм 0 Ρ2 130658- 13-8 Ке£. 3 1, 7, 10 356 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ 9,07 (ш с, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,55 (м, 1 Н), 4,92 (дт, 2 Н), 3,50 (д, 1 Н), 3,22 (м, 3 Н), 2,90 (м, 2 Н), 2,15 (м, 1 Н), 2,07 (д, 1 Н), 1,87 (м, 1 Н), 1,67 (ш с, 1 Н), 1,39 (м, 4 Н)
21 д' Ογ-^Α. 0 Ρ4 130658- 13-8 КеГ 3 1, ю 356 К1 = 2,363 мин.; способ РГ-СО05
22 N ν /—Ν Хиральный / \ ν Г °учА Η2Νγν^ 0 Ρ4 199174- 24-8 коммерче ское 1, ю, И 397 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,67 (д, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,51 (д, 1 Н), 7,02 (с, 1 Н), 4,88 (квин, 1 Н), 4,23 - 4,32 (м, 2 Н), 3,95 (д, 2 Н), 3,38 3,78 (м, 4 Н), 2,79 - 2,93 (м, 1 Н), 2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 1,80-2,11 (м, 1 Н), 1,41 (д, 6 Н)
23 N ν /—Ν Хиральный / \ ν < ОучА Η2ΝγΑΜ 0 Ρ4 138108- 72-2 коммерче ское 1, ю, И 397 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,67 (д, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,51 (д, 1 Н), 7,02 (с, 1 Н), 4,88 (квин, 1 Н), 4,23 - 4,32 (м, 2 Н), 3,95 (д, 2 Н), 3,38 3,78 (м, 4 Н), 2,79 - 2,93 (м, 1 Н), 2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 1,80-2,11 (м, 1 Н), 1,41 (д, 6 Н)
24 2 V к °ΑΎ^Ν νη2 Ρ2 15833- 61-1 коммерче ское 1, 7 331 К1 = 2,767 мин.; способ РГ-АВ01
25 9 V к θΎ^ι Ν οΑίΑΧ νη2 Ρ2 100- 72-1 коммерче ское 1, 7 345 К1 = 3,053 мин.; способ РГ-АВ01
- 100 032559
26 X - °Ъ Хиральныи |_| м \ γ / °Ύ^ί Ν νη2 Ρ2 17342- 08-4 коммерче ское 1, 7 344 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,19 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (ш д, 2 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,91 (м, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,31 (дд, 1 Н), 4,02 (ш с, 1 Н), 2,30 (м, 3 Н), 1,91 (м, 1 Н), 1,39 (д, 6 Н)
27 0 ρ?ς° V ,ΝΗ Υ Э °ϊΥ Ν νη2 Ρ2 849599- 08-2 КеГ 4 1, 7 394 Κι = 2,598 мин.; способ РГ-АВ01
28 ,^ΝΗ Хиральный 1 Υ \ νη2 Ρ2 140695- 84-7 коммерче ское 1, 7, 10 344 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 4,82 (м, 1 Н), 4,31 (м, 2 Н), 3,32 (ш с, 1 Н), 3,07 (м, 1 Н), 2,85 (д, 1 Н), 2,41 (м, 2 Н), 2,19 (м, 1 Н), 2,01 (м, 1 Н), 1,85 (м, 1 Н), 1,58 (ш с, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,25 (м, 1 Н)
29 γ° Υ Э °ΤΓΝ °γλγ\^ νη2 Ρ2 1217272 -20-2 КеГ 5 1, 7 360 Κΐ = 2,458 мин.; способ РГ-АВ01
30 Хиральный / Υ \ °Υί Ν νη2 Ρ2 22415- 59-4 коммерче ское 1, 7 331 Κΐ = 2,809 мин.; способ РГ-АВ01
31 Хиральный \, Vмν 4 °учА νη2 Ρ2 34381- 71-0 коммерче ское 1, 7 344 К1 = 2,184 мин.; способ РГ-АВ01
- 101 032559
32 °д Хиральный Η N Э V νη2 Ρ2 66673- 40-3 коммерче ское 1, 7 344 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,18 (с, 1 Н), 8,10 (ш с, 1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,31 (дд, 1 Н), 3,98 - 4,08 (м, 1 Н), 2,15 - 2,36 (м, 3 Н), 1,86 1,95 (м, 1 Н), 1,40 (д, 3 Н), 1,38 (д, 3 Н)
33 Ύ° 9 V у νη2 Ρ2 846057- 27-0 коммерче ское 1, 7 386 К1 = 2,626 мин.; способ РГ-АВ01
34 ΗΝ—у ΧΧ''Ό V X ' ογτ5ν 0 Ρ2 1428775 -91-0 Ке£. 6 1, 7, 10 360 К.1 = 2,208 мин.; способ РГ-АВ01
35 оч Умн Ύ Υ р °Ύ^ί Ν νη2 Ρ2 7517-99- 9 коммерче ское 1, 7 346 К1 = 2,319 мин.; способ РГ-АВ01
36 9 V + °Ύ^ί ν νη2 Ρ2 14774- 37-9 коммерче ское 1, 7 345 К1 = 2,874 мин.; способ РГ-АВ01
37 ΗΝ^ Хиральный 1 1 V к? °γ^ΛΝ νη2 Ρ2 135065- 76-8 коммерче ское 1, 7, 10 346 К1 = 2,149 мин.; способ РГ-АВ01
- 102 032559
38 /~—ΝΗ Ρ2 614730- 97-1 коммерче ское 1, 7, 10 362 8ΐ = 2,258 мин.; способ РР-АВ01
Υ '0 Υ Υ
V ΝΗ2 Υ Υ^
ηνΥ V
39 ν 4Ο Υ Ρ2 135065- 69-9 коммерче ское 1, 7, 10 346 81 = 2,145 мин.; способ РР-АВ01
γ. γ
νη2
Η
Υ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,87 (д, 1
40 Ύ Н2М^х 0^ πΛν ΥΥ Ρ2 161152- 76-7 8е£. 7 1, 7, Ю 342 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 4,81 (дт, 1 Н), 4,62 (д, 2 Н), 2,95 (д, 1 Н), 2,70 - 2,85 (м, 3 Н), 1,40 (д, 6 Н), 0,68 (д, 2 Н), 0,02 (д, 1 Н);
0
Хиральный / ΝΗ
41 V 0 к Αν Ρ2 83435- 58-9 коммерче ское 1, 7, 10 330 81 = 2,132 мин.; способ РГ-АВ01
νη2
Η ό
Η’ΆΗ
42 γ с/ Ρ2 419572- 18-2 8е£. 8 1, 7, 10 342 К1 = 2,211 мин.; способ РГ-АВ01
°χ
Η2Ν^
ο
ζ ,ΝΗ
43 V Ο.. ι ”Υ '0 Υ Ρ2 157634- 00-9 коммерче ское 1, 7, 10 344 К1 = 2,227 мин.; способ РГ-АВ01
γ> γ
νη2
Υ
44 V Ό Ρ2 40987- 46-0 8е£. 9 1, 7 360 81 = 2,156 мин.; способ РГ-АВ01
Υ Υ
γ. Υ
νη2
ς 'Ν^
45 V ι Υ' '0 Υ Ρ2 7583-53- 1 коммерче ское 1, 7 358 8ΐ = 2,259 мин.; способ РГ-АВ01
γ> ^γ
νη2
ΗΝ—\ ρ φγ
46 Ύ ο/ Ρ Ρ2 Ы22 1, 7, 10 398 8ΐ = 2,349 мин.; способ РГ-АВ01
Οχ ιΥτ Ν
Η2Ν^ γγγ
0
- 103 032559
47 ΗΝ^Υ Ρ2 135065- 71-3 коммерче ское 1, 7, 10 346 К1 = 2,088 мин.; способ РР-АВ01
Хиральный 1___ χθ ΥΥ
V νη2 ^Υ
Хиральный
48 V о 4 τ·'·::?Ν Ρ2 140695- 85-8 коммерче ское 1, 7, 10 344 К1 = 2,216 мин.; способ РР-АВ01
ΥΥ
νη2
Хиральный ς ΝΗ >
49 || ϊ Υ< Υ Ρ2 199174- 24-8 коммерче ское 1, 7, 10 330 К1 = 2,127 мин.; способ РР-АВ01
\γ
νη2
/—ΝΗ
Хиральный Υ
50 Υ II ι ΥΥ 0 Υ] Ρ4 199174- 24-8 коммерче ское 1, ю 330 К1 = 1,824 мин.; способ РР-АВ01
λ) Ν
νη2
Хиральный ΗΝ^Υ ν°
51 Υ 0 Υ ο/= ΥΥ Ρ4 135065- 76-8 Коммерче ское 1, ю 346 К1 = 1,805 мин.; способ РР-АВ01
η2ν^Α
0
ΤΎ
52 Υ 0 Υ -γ οζ ΥΥ Ρ4 1338247 -76-9 коммерче ское 1, ю 370 К1 = 1,963 мин.; способ РР-АВ01
η2ν^Λ к Ν
0
Хиральный ΗΝ^Υ Υ*
53 Υ 0 Υ -γ ΥΥ Ρ4 135065- 71-3 коммерче ское 1, ю 346 К1 = 1,812 мин.; способ РР-АВ01
6 γ Ν
0
φ
54 Υ Ζ*\ ο> Ρ4 614730- 97-1 коммерче ское 1, ю 362 К1 = 1,887 мин.; способ РР-АВ01
θ'. γΥ
Η2Ν^Λ 'Υ Ν
ο
55 Υ 0 Ηί,Ν^^Ι Ύ -Υ^ ΛΥ I Ί Η к Ν Ρ4 1239999 -37-1 Ке£. 10 1, ю 358 К1 = 1,963 мин.; способ РР-АВ01
0
- 104 032559
56 Η 9 γ χ 0 Ρ4 236406- 21-6 коммерче ское 1, ю 358 К1 = 2,454 мин.; способ РР-СО05
57 Хиральный Υ ΝΗ π2ΝγΑ^ΑΝ^ 0 Ρ4 97859- 49-9 Ке£. 11 1, ю 346 К1 = 1,887 мин.; способ РР-АВ01
58 ΗζΝγθό 0 Ρ4 221298- 00-6 коммерче ское 1, ю 358 К1 = 1,964 мин.; способ РР-АВ01
59 γγγ Η2ΝγΛΑΝ^ 0 Ρ4 4606-65- 9 коммерче ское 1 344 К1 = 2,349 мин.; способ РР-СО05
60 ΥΥ η2ν^^Αν^ 0 0 Ρ4 142253- 56-3 коммерче ское 1, ю, И 383 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,66 (д, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 4,81 (дт, 1 Н), 4,37 - 4,47 (м, 2 Н), 4,29 - 4,37 (м, 1 Н), 4,16 (дд, 1 Н), 4,09 (т, 1 Н), 3,93 (дд, 1 Н), 3,80 (д, 2 Н), 3,19 (тд, 1 Н), 1,40 (д, 2 Н), 1,37 (д, 3 Н)
61 Χ™™“* Οΐγ^Ν Υ V °Ύ^ι Ν ΝΗ? Ρ2 83435- 58-9 коммерче ское 1, 7, 10, И 397 К1 = 2,637 мин.; способ РГ-АВ01
62 N V 9 Υ V θΊΓΥ^ι νη2 Ρ2 123855- 51-6 коммерче ское 1, 7, 10, И 411 К1 = 2,666 мин.; способ РГ-АВ01
- 105 032559
63 Хиральный V ОхД νη2 9υ 4° Ρ2 69610- 40-8 коммерче ское 1, λ 10, И 397 К.1 = 2,638 мин.; способ РР-АВ01
Ί ^Υ Υ=>Ν \Υ
Хиральный ?Υ Υ Υ°
64 V II αν Α Ρ2 714971- 28-5 коммерче ское 1, 7, 10, И 413 К1 = 2,522 мин.; способ РР-АВ01
υχ ^γ
νη2
,Ν —г—ΝΗ
65 Υ ΟΓ ΑΝ Ρ2 168540- 07-6 коммерче ское 1, 7, 10, И 411 К1 = 2,876 мин.; способ РР-АВ01
^γ
νη2
Хиральный Η..' €
66 Υ О Ύ Ρ2 199174- 24-8 коммерче ское 1, 7, 10, И 397 К1 = 2,576 мин.; способ РР-АВ01
О.Д ^γ Αυ
νη2
г Υ
Хиральный Г Υ
67 Υ 0 к Ύ γ* 4 Ρ2 140695- 85-8 коммерче ское 1, 7, 10, И 411 К1 = 2,755 мин.; способ РР-АВ01
^γ ΥΥ
νη2
/
68 Хиральный Υ °Υ^ ϊγ СГ^ >0 -Ν Ρ2 1244772 -37-9 Ке£. 12 1, 7, ю, и, хираль -ная ВЭЖХ 423 К.1 = 2,83 мин.; способ РР-АВ01
γχ
νη2
- 106 032559
69 V °γ НгМ^А; 0 Ν π Ρ2 142253- 56-3 коммерче ское 1, 7, 10, И 383 К1 = 2,458 мин.; способ РР-АВ01
Αν ο
/Ν Ζ
Хиральный <
/=0
0
70 Ξ Ρ2 138108- коммерче 1, 7, 397 К1 = 2,577 мин.; способ РР-АВ01
V 72-2 ское 10, И
θχχ II ^Α>ν
ΑυΑ
νη2
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,71 (д, 2 Н), 8,27 (с,
Υ Γ 0,5 ч., диастереомер 1), 8,25 (с, 0,5 ч., диастереомер 2), 7,75 (ш с, 2 Н), 7,44 (с, 0,5 ч., диастереомер 1), 7,32 (с,
?γ ν-Ν η 130658- 1, 10, и 0,5 ч., диастереомер 1), 7,18 (м, 1 Н), 5,10 - 5,25 (м, 1
71 Οχ>Υ ΥΥ Α Ρ4 13-8 Ке£. 13 423 Н), 4,87 (квин, 0,5 ч., диастереомер 1), 4,77 (квин, 0,5
η2ν А-цА Ν ч., диастереомер 2), 4,00 (д, 2 Н), 3,82 (м, 1 Н), 3,65 (м,
0 Ν ΙΝ 1 Н), 3,35 (м, 1 Н), 3,07 - 3,26 (м, 1 Н), 2,80 - 2,97 (м, 1 Н), 1,83 - 2,31 (м, 3 Н), 1,53 - 1,70 (м, 1 Н), 1,33 - 1,44 (м, 6 Н)
Η ΝΥ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό) δ 8,21 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1
ΙΙΐη) Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 5,49 (д, 1
72 Υ С) Ρ2 1279569 Ке£. 14 1, 7, 10 342 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 3,01 - 3,12 (м, 1 Н), 2,92 (дд, 1 Н),
0,. ΎΥ\ -31-1 2,73 - 2,80 (м, 1 Н), 2,64 - 2,70 (м, 1 Н), 2,53 - 2,59 (м, 1
Н), 2,14 - 2,23 (м, 1 Н), 2,00 - 2,10 (м, 1 Н), 1,77 - 1,86
НгМ 0 (м, 1 Н), 1,70 - 1,77 (м, 1 Н), 1,38 (д, 6 Н)
Хиральный Ο-- 0 '—=Ν
73 Υ </ Ρ2 161511- 85-9 коммерче ское 1, 7, 10, И 383 К1 = 2,518 мин.; способ РГ-АВ01
Αυ
νη2
Хиральный ι^Ζν' γγ
74 Υ °Υι (<ΥΥ Ρ2 198835- 07-3 Ке£. 15 1, 7, 10, И 409 К1 = 2,615 мин.; способ РГ-АВ01
νη2
- 107 032559
75 ΝΚΛΟο Хиральный γ к νη2 Ρ2 135065- 76-8 коммерче ское 1, 7, 10, И 413 К1 = 2,541 мин.; способ РР-АВ01
76 Μ ο, γ к °Ύ^Υ^Ν νη2 Ρ2 614730- 97-1 коммерче ское 1, 7, 10, И 429 К.1 = 2,726 мин.; способ РР-АВ01
77 ·» V '? °Ύ^ί Ν νη2 Ρ2 161152- 76-7 Ке£. 7 1, 7, 10, И 409 К1 = 2,68 мин.; способ РР-АВ01
78 Υ Α Ύ'ν---, Хиральный 1 θ Υ \ ΟγγΛγ νη2 Ρ2 135065- 71-3 коммерче ское 1, 7, 10, И 413 Й1 = 2,542 мин.; способ РР-АВ01
79 Ν V Хиральный *. к γ ο'</ Υυ5 νη2 Ρ2 130658- 13-8 Ке£. 13 1, 7, 10, И 423 К1 = 2,754 мин.; способ РР-АВ01
80 Ν4 7: 9λ Υ / °Ύ^ι Ν νη2 Ρ2 1441392 -37-5 Ке£. 16 1, 7, 10, И 425 К1 = 2,874 мин.; способ РР-АВ01
81 Хиральный \__0 6> γ (Ζ^Υ °ΊΓΎ^ν νη2 Ρ2 1244772 -37-9 Ке£. 12 1, 7, ю, и, хираль -ная ВЭЖХ 423 К1 = 2,827 мин.; способ РР-АВ01
- 108 032559
82 γ 4 Ν νη2 Ρ2 1263506 -20-2 коммерче ское 1, 7, 10, И 411 К1 = 2,709 мин.; способ РР-АВ01
83 Хиральный 9 | Υ ί ΊΓί Ν νη2 Ρ2 215917- 99-0 коммерче ское 1, 7, 10, И 413 К1 = 2,521 мин.; способ РР-АВ01
84 Ν. Μ ΝΥ О-(/ γ 4 °ΊΓί Ν θγΥΥΥ νη2 Ρ2 1428775 -91-0 Ке£. 6 1, 7, 10, И 427 К1 = 2,58 мин.; способ РР-АВ01
85 Ν Μ Ν—\ 7..... Υ у °Ύ^ι Ν °γγγ£ νη2 Ρ2 1349715 -96-3 коммерче ское 1, 7, 10, И 411 К1 = 2,728 мин.; способ РР-АВ01
86 ,Ν ί /Ν Υ Э γό νη2 Ρ2 236406- 21-6 коммерче ское 1, 7, 10, И 425 К.1 = 2,861 мин.; способ РР-АВ01
87 Ν £° ύ НЭГН Υ V ΓΎΎ° 4^Υ^γΝΗ2 0 Ρ4 419572- 18-2 Ке£. 1 1, 10, и 409 К1 = 2,114 мин.; способ РР-АВ01
88 Νχ Μ Ν—у ο..... ϊ γ Αυτ° 4ΑΥνη2 ο Ρ4 1349715 -96-3 коммерче ское 1, 10, и 411 К.1 = 2,197 мин.; способ РР-АВ01
- 109 032559
89 Ν 7 О—А Хиральный ^0 4^^γΝΗ2 0 Ρ4 1244772 -37-9 Ке£. 12 1, ю, и, хираль ная ВЭЖХ 423 К1 = 2,235 мин.; способ РР-СЭ05
90 ο Хиральный Щ V ο Ρ4 161152- 76-7 Ке£. 7 1, 10, 11, хираль -ная ВЭЖХ 409 К1 = 2,149 мин.; способ РР-АВ01
91 /Ν £ -Ρ ? V ΓΥ'Ύ0 0 Ρ4 236406- 21-6 коммерче ское 1, 10, и 425 К1 = 2,254 мин.; способ РР-АВ01
92 Ν 4 Хиральный 0 Ρ4 1244772 -37-9 Ке£. 12 1, 10, и 423 К1 = 2,21 мин.; способ РР-АВ01
93 г >—[\| Хиральный Δύ° 0 Ρ4 140695- 84-7 коммерче ское 1, 10, и 411 К1 = 2,221 мин.; способ РР-АВ01
94 Ν^αΗ Ρ Τ /τΎ° 4ΑΑγΝΗ2 0 Ρ4 161152- 76-7 Ке£. 7 1, 10, и 409 К1 = 2,136 мин.; способ РР-АВ01
95 ΝΜ Ν-\ Ορ 1 0 Ρ4 614730- 97-1 коммерче ское 1, 10, и 429 К1 = 2,211 мин.; способ РР-АВ01
- 110 032559
96 Νχ Μ Ν—\ О-с/ ϊ Υ %^γΝΗ2 ο Ρ4 1428775 -91-0 Ке£ 6 1, ю, И 427 Κΐ = 2,119 мин.; способ РР-АВ01
97 ('Ν^Ο Хиральный υ Э V ήη° 0 Ρ4 140695- 85-8 коммерче ское 1, ю, И 411 Κΐ = 2,212 мин.; способ РР-АВ01
98 X - ι 1 Хиральный %^ΑγΝΗ2 0 Ρ4 135065- 76-8 коммерче ское 1, ю, И 413 Κΐ = 2,059 мин.; способ РР-АВ01
99 Д Τ °/ γ 0θγΝΗ2 0 Ρ4 157634- 00-9 коммерче ское 1, ю, И 411 Κΐ = 2,163 мин.; способ РР-АВ01
100 Ν 2 ? V 4^^γΝΗ2 0 Ρ4 123855- 51-6 коммерче ское 1, ю, И 411 Κΐ = 2,159 мин.; способ РР-АВ01
101 Хиральный _____ ρΝΗ V <Γ^ 0 ΡΡ2 198835- 07-3 Ке£. 15 1, 7, 10 342 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,83 7,93 (м, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 5,35 - 5,48 (м, 1 Н), 4,86 (дт, 1 Н), 3,39 (ш с, 1 Н), 3,25 (д, 1 Н), 2,82 (ш с, 1 Н), 2,68 - 2,80 (м, 1 Н), 2,12 - 2,24 (м, 1 Н), 1,58 - 1,67 (м, 1 Н), 1,50 - 1,58 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6Н), 1,26 - 1,37 (м, 1Н)
- 111 032559
102 Хиральный V О . /:,.. , Юн αν Р2 198835- 07-3 Ке£. 14 1, λ 10 342 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 5,42 (с, 1 Н), 4,77 - 4,93 (м, 1 Н), 3,24 (д, 1 Н), 2,81 (ш с, 1 Н), 2,69 (дд, 1 Н), 2,18 (ддд, 1 Н), 1,49 - 1,68 (м, 2 Н), 1,41 (д, 6Н), 1,29 - 1,39 (м, 1Н)
О
Хиральный \___/ V 17342- 08-4 коммерче 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,07 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,54 (с, 1 Н), 7,22 (д, 1 Н),
103 т Р2 1 326 6,12 (ш с, 1 Н), 4,83 (дт, 1 Н), 4,68 (дд, 1 Н), 4,43 (дд, 1
О. Н), 4,22 (дд, 1 Н), 2,34 - 2,55 (м, 3 Н), 1,95 - 2,09 (м, 1
Н), 1,49 (дд, 6 Н)
Хиральный У 0
Ί Р?68?- 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,15 (с, 1 Н), 7,95 (ш с, 1 Н), 7,84 (д, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,67 (ш с, 1 Н), 7,59
104 V % Р2 23-6 Ке£. 17 1, 7 346 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 4,84 (квин, 1 Н), 4,44 - 4,47 (м, 1
О. -^Ν Н), 4,43 (д, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 4,21 (д
НгМ.и О кв, 1 Н), 1,36 (д, 3 Н), 1,34 (д, 3 Н)
Хиральный V о Ί ) хо 17342- коммерче ское 1, 15, 16,7 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,21 (с, 1 Н), 8,09 (ш с, 1 Н), 7,76 (ш с, 2 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,67 (с, 1 Н), 4,92
105 Р2 08-4 358 (дт, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,98 - 4,05 (м, 1
Н), 2,44 (с, 3 Н), 2,15 - 2,35 (м, 3 Н), 1,87 - 1,94 (м, 1
η2ν^ О Н), 1,40 (д, 3 Н), 1,38 (д, 3 Н)
Хиральный °ГА нк Э
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (дд,
ст 128726- коммерче ское 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 2 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,41
106 °Υ Αν Р2 47-6 1, 7 358 (д, 1 Н), 4,89 (дт, 1 Н), 4,40 (д, 2 Н), 3,78 - 3,86 (м, 1 Н), 2,12 - 2,23 (м, 3 Н), 1,91 - 2,00 (м, 1 Н), 1,81 - 1,90 (м, 2
НгНх/Ч О Н), 1,61 - 1,73 (м, 3 Н), 1,40 (д, 3 Н), 1,38 (д, 3 Н)
V ΗΝ ί 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,21 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1
Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,42 (д,
107 V Ό Р2 Ы 1, 7 358 1 Н), 4,85 - 5,00 (м, 1 Н), 4,50 - 4,61 (м, 1 Н), 4,16 - 4,28
о (м, 1 Н), 3,89 - 4,04 (м, 1 Н), 2,30 - 2,48 (м, 3 Н), 1,36 -
Η2Ν>^ί О 1,44 (м, 6Н), 1,09-1,13 (м, 3 Н)
- 112 032559
108 Η νΆ ν ЮТ 0 Ρ2 207405- 59-2 коммерче ское 1, 7, ю, хираль -ная ВЭЖХ 342 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 5,13 5,19 (м, 1 Н), 4,85 (дт, 1 Н), 3,60 (ш с, 1 Н), 2,73 - 2,79 (м, 1 Н), 2,51 - 2,55 (м, 2 Н), 1,99 (ддд, 1 Н), 1,73 - 1,79 (м, 1 Н), 1,60 - 1,68 (м, 1 Н), 1,45 - 1,51 (м, 1 Н), 1,38 (ДД, 6 Н)
109 Η Ν> V ιιη) V ?' °Ύ^ι Ν 0 Ρ2 207405- 59-2 коммерче ское 1, 7, ю, хираль -ная ВЭЖХ 342 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,37 (д, 1 Н), 5,07 5,11 (м, 1 Н), 4,85 (дт, 1 Н), 3,45 (ш с, 1 Н), 2,66 - 2,73 (м, 1 Н), 2,42 - 2,46 (м, 2 Н), 1,95 (ддд, 1 Н), 1,67 - 1,73 (м, 1 Н), 1,57 - 1,64 (м, 1 Н), 1,40 - 1,45 (м, 1 Н), 1,38 (ДД, 6 Н)
110 °ют Хиральный / \ ΗΝ ) ν 4 ο Ρ2 156088- 46-9 Ке£. 18 1, 7 372 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,18 (с, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,21 (дд, 1 Н), 3,91 - 4,06 (м, 1 Н), 2,10 (дд, 1 Н), 1,74 (дд, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н), 1,11 (с, 3 Н), 1,09 (с, 3 Н)
111 04 Μνη ν / °γνΝ 0 Ρ2 64320- 89-4 коммерче ское 1, 7 344 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,41 (дд, 1 Н), 3,50 (дд, 1 Н), 3,19 (дд, 1 Н), 2,88 - 3,01 (м, 1 Н), 2,42 (дд, 1 Н), 2,13 (дд, 1 Н), 1,39 (д, 3 Н), 1,38 (д, 3 Н)
112 0. ρ X ν 4 ΗςΝυΑ^ΑΑ 0 Ρ2 Ε2 1, 7 362 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,74 (ш с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,28 (дт, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 4,08 - 4,19 (м, 1 Н), 2,30 - 2,48 (м, 2 Н), 1,41 (д, 3 Н), 1,38 (д, 3 Н)
ИЗ °Μ ΗΝ ЮТ ν 4 °Ύ^ι Ν η2νΜ\ΑΑ 0 Ρ2 Ε4 1, 7 372 ’н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,19 (д, 1 Н), 8,16 (с, 1 ч., диастереомер 1), 8,07 (с, 1 ч., диастереомер 2), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,68 (с, 1 ч., диастереомер 1), 7,61 (с, 1 ч., диастереомер 2), 7,41 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 4,46 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 4,32 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 4,20 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 3,97 (тд, 1 Н), 1,88 2,48 (м, 2 Н), 1,66 - 1,80 (м, 1 Н), 1,39 (тд, 6 Н), 1,24 1,37 (м, 2 Н), 0,92 (тд, 3 Н)
- 113 032559
114 Хиральный Ъ СУ γΥ Ρ6 17342- 08-4 коммерче ское 5 343 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 8,32 (с, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,63 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,51 (д, 1 Н), 7,29 (т, 1 Н), 6,99 (д, 1 Н), 4,91 (квин, 1 Н), 4,10 (т, 2 Н), 4,04 (дд, 1 Н), 2,17 - 2,43 (м, 3 Н), 1,97 (ш с, 1 Н), 1,41 (д, 3 Н), 1,39 (д, 3 Н)
Υ Η2Ν^Ι 0 Ά. Ж
Хиральный ΗΝ—\ 9 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 8,33 (с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,65 (ш с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,53 (д, 1 Н), 7,31 (т,
115 V СГ Ρ6 138108- коммерче 5 329 1 Н), 7,02 (д, 1 Н), 4,86 (дт, 1 Н), 4,19 - 4,28 (м, 1 Н),
Η2Νχ^Ι 0 % Αγ 72-2 ское 4,10 - 4,19 (м, 1 Н), 3,21 - 3,54 (м, 4 Н), 3,13 (дд, 1 Н), 2,90 (дт, 1 Н), 2,14 - 2,27 (м, 1 Н), 1,80 - 1,93 (м, 1 Н),
γΥ 1,41 (д, 6 Н)
с Ύ?
ην-χα 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 8,44 (д, 1 Н), 8,19 (с, 1
<4 1П73338 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,67 (с,
116 Τ ο -Υ Ρ2 -64-3 Ке£,19 1, 7 360 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,93 (дт, 1 Н), 4,48 - 4,56 (м, 1 Н), 4,39 . 4,48 (м, 1 Н), 4,04 (с, 2 Н), 3,86 - 3,96 (м, 3 Н),
Η2Ν^ΙΙ 0 ΥΥ 1,38 (τ, 6Н)
Хиральный Υ 0 ΗΝ—\ У 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 7,42 (д,
117 Ρ2 138108- коммерче 1, 7, 10 330 1 Н), 4,87 (квин, 1 Н), 4,48 - 4,57 (м, 1 Н), 4,39 - 4,48
II Υ+ν 72-2 ское (м, 1 Н), 3,35 - 3,52 (м, 2 Н), 3,31 (ш с, 1 Н), 3,19 - 3,27
Η2Ν^Αχ υΥ (м, 1 Н), 3,07 - 3,17 (м, 1 Н), 2,89 (дт, 1 Н), 2,11 - 2,23
Ο (м, 1 Н), 1,78 - 1,90 (м, 1 Н), 1,39 (д, 6 Н)
0: ϊ ? 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 8,20 (с, 1 Н), 8,03 (ш с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,69
118 Υ 0 Ρ2 Ы01 Ке£ 20 1, 7 398 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,93 (дт, 1 Н), 4,60 (дд, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 3,92 - 4,06 (м, 1 Н), 1,98 (д, 1 Н), 1,62 (ш с, 2
0^. II Υ^Ν Н), 1,51 (д, 1 Н), 1,40 (т, 6 Н), 1,22 (д, 2 Н), 1,10 (д, 2
η2ν^Α ο γΥ Н), 1,01 (ш с, 2Н)
Хиральный Ο
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,93 (ш с, 1 Н), 8,22 (с,
% 161511- коммерче ское 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,70 (ш с, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,48 (д,
119 1 °ν Ρ2 85-9 1, 7, 10 316 1 Н), 4,80 - 4,92 (м, 2 Н), 4,68 - 4,79 (м, 2 Н), 4,13 - 3,57 (м, 1 Н), 3,82 - 3,95 (м, 1 Н), 1,36 - 1,45 (м, 6 Н),
Η2Ν^Α 0 γΥ 1,23 - 1,30 (м, 2 Н)
- 114 032559
120 Хиральный -Ъ СГ χΥ Ρ13 17342- 08-4 коммерче ское 1, 7 356 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе) δ 8,16 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,38 7,45 (м, 2 Н), 4,93 (квин, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 4,37 (дд, 1 Н), 3,97 - 4,07 (м, 1 Н), 2,08 - 2,38 (м, 6 Н), 1,90 - 1,98 (м, 2 Н), 1,85 (кв, 1 Н), 1,67 - 1,80 (м, 1 Н)
Υ Η2Ν 0 Υ Υ
Хиральный γ
ΗΝΥ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,16 (с, 1 Н), 8,13 (ш с,
17^47- коммерче 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,63
121 о Ρ1 08-4 1, 7 316 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,01
Υ Α=>ν - 4,08 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,14 - 2,37 (м, 3 Н), 1,84 -
0 Υ 1,96 (м, 1 Н)
Хиральный ъ 17342- коммерче РТГЛА 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,62 (с,
122 СГ Ρ7 08-4 1, 7 330 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,26 - 4,35 (м, 2 Н),
Υ Άν 4,18 - 4,25 (м, 1 Н), 4,03 (ш с, 1 Н), 2,12 - 2,38 (м, 3 Н),
Η2νΥ 0 Υ ^Υ 1,84 - 1,94 (м, 1 Н), 1,44 (т, 3 Н)
ηΥ> 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,21 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1
\ χ* (Γ 1445951 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,84 (дт,
123 τ Ρ2 -44-9 Ке£. 21 1, 7, 10 370 1 Н), 4,38 - 4,50 (м, 2 Н), 3,34 - 3,49 (м, 2 Н), 3,18 (д, 1
0^. γ Α=>ν Н), 3,02 (дд, 1 Н), 2,62 - 2,72 (м, 1 Н), 1,75 - 1,95 (м, 4
Η2νΥ 0 Υ χΥ Н), 1,66 - 1,75 (м, 1 Н), 1,55 - 1,64 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н)
γ Хиральный / Λ
ΗΝ Υ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ 8,19 (с, 1 Н), 8,07 (ш с,
1, 7, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,61
124 V 4ο Ρ2 Ы хираль 358 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,89 (квин, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н),
0 Υ -ная 4,33 (дд, 1 Н), 3,91 - 4,00 (м, 1 Н), 2,54 - 2,59 (м, 1 Н),
0 Υ χΥ ВЭЖХ 2,15 - 2,27 (м, 1 Н), 1,88 (дт, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н), 1,09 (д, ЗН)
Хиральный °7 Υ
ΗΝ. г 1, 7, ΥΤ/ΓΙΛίί ТТТ-. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,16 (с, 1 Н), 8,12 (ш с, 1 Н), 7,85 (д, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,65
125 V Ρ2 Ы лираль ИЯ 358 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 4,88 (квин, 1 Н), 4,53 (дд, 1 Н),
0 па ВЕРХ 4,18 (дд, 1 Н), 3,88 - 3,99 (м, 1 Н), 2,32 - 2,49 (м, 2 Н),
Η2Ν Υ 0 ί Τ ] 1,39 - 1,49 (м, 1 Н), 1,31 - 1,39 (м, 6 Н), 1,08 (д, 3 Н)
- 115 032559
126 Хивальный V П Л 7 Р2 Ы02 Ке£. 22 1, 7 358 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе) δ 8,21 (с, 1 Н), 7,55 8,12 (м, 5 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,24 - 4,42 (м, 2 Н), 2,35 - 2,47 (м, 1 Н), 2,23 - 2,35 (м, 1 Н), 2,10 - 2,23 (м, 1 Н), 1,83 - 1,97 (м, 1 Н)
Η2Ν^ί. О Ί
% С°7
>
127 V хо Р2 Ь5 1, 7 388 Смотри Ке£ 36.
О ||
η2ν^Α О
X Е —Р
Хиральный V 4 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 9,28 (ш с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,62
128 Р2 Ь6 1, 7 380 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,83 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,35
1Г ^1 Ν (дд, 1 Н), 4,15 - 4,26 (м, 1 Н), 2,76 - 2,96 (м, 1 Н), 2,54 -
Η2Ν%Χ О 2,71 (м, 1Н), 1,39 (т, 6 Н)
Хиральный °ь
ΗΝ 3 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,10 (с, 1 Н), 8,07 (ш с,
129 V О Р18 17342- коммерче 1, 7 352 1 Н), 8,04 (д, 1 Н), 7,96 (с, 2 Н), 7,75 (ш с, 1 Н), 7,50 (д,
08-4 ское 1 Н), 7,31 (т, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 4,00 4,08 (м, 1 Н), 2,14 - 2,34 (м, 3 Н), 1,85 - 1,96 (м, 1 Н)
О
О ΗΝΥ ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,81 -
х> 1192180 7,98 (м, 2 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,34 (ш с, 1 Н),
130 V Р2 -58-7 Ке£. 23 1, 7, 17 370 4,85 (дт, 1 Н), 4,05 (д, 1 Н), 2,95 - 3,09 (м, 1 Н), 2,43 -
О Н2М ΥΙ о 2,53 (м, 1 Н), 2,01 - 2,25 (м, 2 Н), 1,82 - 2,03 (м, 2 Н), 1,49 - 1,68 (м, 1Н), 1,39 (д, 6 Н)
У'
О -У
Хиральный |-||\| 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 8,77 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1
ί Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,64 - 7,79 (м, 3 Н), 4,89 (дт, 1 Н), 4,58
131 V чо Р2 Ь7 1, 7 390 (дд, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 3,93 - 4,05 (м, 1 Н), 2,10 - 2,26
О Ηί,Ν,Τ! О (м, 1 Н), 1,82 - 1,99 (м, 1 Н), 1,61 - 1,80 (м, 1 Н), 1,32 1,44 (м, 6 Н), 0,89 - 1,01 (м, 3 Н)
- 116 032559
132 уу “Ύ Ρ2 Ь8 1, 7 390 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,87 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,81 - 5,02 (м, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 4,10-4,21 (м, 1 Н), 2,31 - 2,54 (м, 1 Н), 2,05 - 2,27 (м, 1 Н), 1,86 - 2,03 (м, 1 Н), 1,58 - 1,83 (м, 1 Н), 1,24 - 1,44 (м, 6 Н), 0,96 (с, 3 Н)
г 0 н2ы^Д 0 О
Хиральный О
ΗΝ
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,85 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1
133 V Ό Ρ2 Ь9 1, 7 376 Н), 7,58 - 7,81 (м, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,92 (квин, 1 Н),
0 4,57 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,15 (дд, 1 Н), 2,38 - 2,68
η2ν^ о (м, 1 Н), 1,96 - 2,28 (м, 1 Н), 1,54 (с, 3 Н), 1,39 (д, 6 Н)
у у-г
Хиральный У У 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,75 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,61 - 7,82 (м, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,57
134 V у Ρ2 ЫО 1, 7 376 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,95 - 4,09 (м, 1 Н), 2,47 - 2,55
О άν (м, 1 Н), 2,19 - 2,37 (м, 1 Н), 1,44 - 1,56 (м, 3 Н), 1,39
Η2Ν^ О и (т,6Н)
Хиральный Ύ Ох °> ΗΝχ ί 1, 7, V ТЭТУ Я ПК 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,19 (с, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,80 - 5,00 (м, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н),
135 ίΡ /4 Ρ2 Ь4 лнралв -ная ВЭЖХ 372 3,82 - 4,03 (м, 1 Н), 2,33 - 2,56 (м, 2 Н), 1,96 - 2,21 (м, 1 Н), 1,94 (д, 1 Н), 1,19 - 1,35 (м, 1 Н), 1,38 - 1,41 (м, 3
Η2Ν^ у> Н), 1,51 - 1,82 (м, 1 Н), 1,38 - 1,41 (м, 6 Н), 0,91 (т, 3
О Н)
ν
Хиральный | V о |ί χ ί Ό 1, 7, V ТЭТУ Я ПК 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,12 - 8,28 (м, 2 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,63 - 7,80 (м, 3 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,91 (дт,
136 У/ αν Ρ2 Ь4 лирало -ная ВЭЖХ 372 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,20 (дд, 1 Н), 3,98 (дд, 1 Н), 2,26 - 2,46 (м, 2 Н), 1,75 (ддд, 1 Н), 1,47 - 1,60 (м, 1 Н), 1,19 -
Η2Ν^Α О хук -Α 1,35 (м, 1 Н), 1,38 - 1,41 (м, 6 Н), 0,87 - 0,99 (м, 3 Н)
у Уон
Хиральный Ί ) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,24 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1
137 Υ 0 Ρ2 Ы1 1,7 402 Н), 4,84 - 4,97 (м, 1 Н), 4,41 - 4,54 (м, 1 Н), 4,32 (дд, 1
О π άν Н), 3,90 - 4,01 (м, 1 Н), 2,18 - 2,30 (м, 1 Н), 1,92 - 2,10 (м, 1 Н), 1,32 - 1,48 (м, 6 Н), 1,23 (с, 3 Н), 1,13 (с, 3 Н)
Н2ЫХУ О %* У
- 117 032559
138 СТ V к ο¥^ί Ν η 2 ν-ΧΧΧΧ 0 Ρ2 53611- 47-5 коммерче ское 1, 7 иэ кл 00 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,52 (ш с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,40 (д, 2 Н), 3,14 - 3,30 (м, 2 Н), 2,34 - 2,48 (м, 2 Н), 2,07 - 2,20 (м, 1 Н), 1,92 - 2,03 (м, 1 Н), 1,51 - 1,65 (м, 1 Н), 1,31 1,45 (м, 6Н)
139 Η ™Χ </ / θΧΥ^Ν 0 Ρ2 161152- 76-7 Ке£. 7 1, 7, 10 342 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (д, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,79 - 4,95 (м, 1 Н), 4,52 - 4,76 (м, 2 Н), 3,56 (ш с, 1 Н), 3,20 - 3,38 (м, 2 Н), 2,51 (с, 1 Н), 1,75 - 1,94 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,04 (дд, 1 Н), 0,86 (т, 1 Н)
140 Α (Г / θΧΥ^Ν 0 Ρ2 161152- 76-7 Ке£. 7 1, 7, 10 342 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (д, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,79 - 4,92 (м, 1 Н), 4,55 - 4,74 (м, 2 Н), 3,56 (ш с, 2 Н), 3,23 - 3,36 (м, 2 Н), 2,48 - 2,53 (м, 1 Н), 1,79 - 1,91 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,03 (дд, 1 Н), 0,86 (т, 1 Н)
141 ν Хивальный / \ ΗΝ^..... ν Г θγ^Ί Ν Η2Ν^ΧΧΧ ο Ρ2 Ь35 1, 7 358 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,20 (с, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,90 (с, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 3,53 3,66 (м, 1 Н), 2,47 - 2,52 (м, 1 Н), 2,26 - 2,37 (м, 1 Н), 1,88 (дд, 1 Н), 1,31 - 1,48 (м, 6 Н), 1,17 (с, 3 Н)
142 Л ΟχιΧΧ^Ν 0 Ρ2 146059- 77-0 коммерче ское 1, 7 358 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,48 (ш с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,45 - 4,55 (м, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 3,11 (т, 1 Н), 2,51 (д, 1 Н), 2,37 (ш с, 1 Н), 2,25 (дд, 2 Н), 1,84 - 2,04 (м, 1 Н), 1,57 - 1,73 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н)
143 ο ο X ΗΝ > X ΎΧι Ν 0 Ρ2 67838- 56-6 Ке£. 24 1, 7 380 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОчЦ) δ 8,21 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,34 - 7.50 (м, 2 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,39 (дд, 1 Н), 4,00 - 4,09 (м, 1 Н), 3,28 (ддд, 1 Н), 3,10 (дт, 1 Н), 2.50 - 2,59 (м, 1 Н), 2,17 - 2,27 (м, 1 Н), 1,40 (т, 6 Н)
- 118 032559
144 Хиральный V η ~ °л ΗΝ Л О> лы Р2 Ь2 1, 7, хиральная ВЭЖХ 1, 7 362 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,74 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,15 - 5,43 (м, 1 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 4,15 (д, 1 Н), 2,48 - 2,64 (м, 1 Н), 2,23 2,46 (м, 1 Н), 1,30 - 1,58 (м, 6 Н)
η2ν>^1 О Ί
Хиральный н нмД 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,71 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1
V О (Л 1, 7, Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,01 -
145 Р2 Ь2 хиральная 1,7 362 5,27 (м, 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1
Л>м ВЭЖХ Н), 4,04 (ш с, 1 Н), 2,62 - 2,84 (м, 1 Н), 1,97 - 2,21 (м, 1
Η2Ν Д о Н), 1,39 (т, 6 Н)
Хиральный 0 г М' 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 9,29 (ш с, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,85 (д, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,60 - 7,71 (м, 1 Н),
146 | СГ Р1 Ь6 Ке£ 25 2, 7 352 7,56 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н),
О 4,10 - 4,22 (м, 1 Н), 3,91 (с, 3 Н), 2,75 - 2,95 (м, 1 Н),
Η2Ν Д О 2,51 -2,66 (м, 1 Н)
У ΗΝ. Х°н 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1
Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1
147 хо Р2 89531- Ке£ 26 1, 7 374 Н), 5,03 (т, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,38 - 4,49 (м, 1 Н), 4,28
1 СБ II 65-7 - 4,38 (м, 1 Н), 3,54 - 3,66 (м, 1 Н), 3,43 - 3,53 (м, 1 Н), 2,21 - 2,38 (м, 2 Н), 1,85 - 2,12 (м, 2 Н), 1,33 - 1,50 (м, 6
Н2И^Д О Н)
о /—ОН
ΗΝ ) 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,18 (с, 1 Н), 8,10 (ш с,
1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,75 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,61 (ш
148 V О % Р2 Ы2 2, 7, 9 374 с, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 4,90 - 4,98 (м, 1 Н), 4,43 - 4,48 (м, 2 Н), 4,29 - 4,36 (м, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 3,96 - 4,02 (м, 1
лы Н), 2,52 - 2,63 (м, 1 Н), 2,15 - 2,29 (м, 1 Н), 1,95 - 2,08
η2ν 1 О (м, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н)
Хиральный л ΗΝ Α.„„ΝΗ2 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,20 (с, 1 Н), 8,05 (с, 1
Д 203982- Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,65 (с,
149 V Р2 57-4 Ке£. 27 2, 7,9 359 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,32
о (дд, 1 Н), 3,58 - 3,65 (м, 1 Н), 3,44 - 3,50 (м, 1 Н), 1,97
Η2Ν^Α О (дд, 1 Н), 1,36- 1,44 (м, 7Н)
- 119 032559
150 Хиральный Υ η °Η0Η ΗΝ γ СГ Υ^Ν ΥΥ Ρ2 ЫЗ 1, 7 360 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,28 (с, 1 Н), 8,12 8,24 (м, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,64 - 7,82 (м, 3 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,55 (д, 1 Н), 4,95 (квин, 1 Н), 4,56 (дд, 1 Н), 4,22 (дд, 1 Н), 4,13 (тд, 1 Н), 3,90 (ςά, 1 Н), 2,52 - 2,57 (м, 1 Н), 1,67 (дт, 1 Н), 1,29 - 1,47 (м, 6 Н)
Η2Ν\Υχ 0 ^Υ
□ Λ
Хиральный нЪ 2, 7, ВЭЖХ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,30 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,80 - 7,82 (д, 2 Н), 7,47 (с, 1 Н), 7,34 - 7,36 (д, 1
151 Υ Ρ2 Ы5 426 Н), 4,74 - 4,77 (м, 1 Н), 4,39 - 4,40 (м, 1 Н), 4,32 - 4,34 (м, 1 Н), 3,93 - 3,98 (м, 1 Н), 2,59 - 2,75 (м, 3 Н), 2,18 -
ο -Υ ^Ν 2,31 (м, 3 Н), 1,29 - 1,33 (м, 6 Н).
0 ΥΥ
%_! Ρ
Хиральный нН 2, 7, ВЭЖХ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,44 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,80 - 7,81 (д, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 3 Н), 7,33 - 7,35
152 Υ Ρ2 Ы6 426 (д, 1 Н), 4,83 - 4,86 (м, 1 Н), 4,49 - 4,52 (м, 1 Н), 4,14 4,18 (м, 1 Н), 3,96 (с, 1 Н), 2,59 - 2,66 (м, 3 Н), 2,25 -
°Υ ^Ν 2,28 (м, 1 Н), 1,61 - 1,64 (м, 1 Н), 1,29 - 1,33 (м, 6 Н).
Η2Ν^Λ 0 ^Υ ΥΥ
Хиральный °> ΗΝ, Υ он 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1
Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,68 - 7,79 (м, 2 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,41
153 Υ 0 4 Ρ2 89531- Ке£. 26 1, 7, 374 (д, 1 Н), 5,11 (т, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,40 - 4,49 (м, 1 Н),
65-7 ВЭЖХ 4,30 - 4,39 (м, 1 Н), 3,49 - 3,62 (м, 2 Н), 2,23 - 2,39 (м, 2
Н), 2,01 - 2,13 (м, 1 Н), 1,90 - 2,01 (м, 1 Н), 1,33 - 1,44
Η2Ν.^ 0 \ΥΥ (м, 6 Н)
Хиральный °> 7/0Η
ΗΝ, 89531- 1, 7, ВЭЖХ ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,70 - 7,80 (м, 2 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,11
154 Υ % Ρ2 65-7 Ке£. 26 374 (т, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,40 - 4,47 (м, 1 Н), 4,32 - 4,40
0 Υ8; (м, 1 Н), 3,49 - 3,63 (м, 2 Н), 2,24 - 2,41 (м, 2 Н), 2,02 -
Η2Ν^ί 0 1 >Υ ^υΥ 2,13 (м, 1 Н), 1,90 - 2,02 (м, 1 Н), 1,32 - 1,44 (м, 6 Н)
Хиральный °Ъ > ΗΝγ·^Ρ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 8,40 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1
155 Υ ο 0^ Ρ Ρ2 Ы04 1, 7, 412 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1
Υ^Ν ВЭЖХ Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,48 (дд, 2 Н), 4,07 - 4,20 (м, 2 Н), 2,79 (дд, 1 Н), 2,34 (дд, 1 Н), 1,42 (д, 6 Н)
γ
Η2Ν.Α 0 Υ^ ΥΥ
- 120 032559
156 Хиральный Ρ2 1315057 -77-2 Ке£. 28 1, 7, ВЭЖХ иэ С/ι 00 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе) δ 8,08 - 8,24 (м, 2 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,64 - 7,78 (м, 2 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 5,29 (дд, 1 Н), 4,83 (дт, 1 Н), 4,14 (т, 1 Н), 3,73 3,93 (м, 1 Н), 1,95 - 2,30 (м, 3 Н), 1,74 - 1,93 (м, 1 Н), 1,31 - 1,46 (м, 9Н)
т Η2Νχ>ζΑ 0 Υ
Хиральный °Υ ΗΝ. 3
γ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,93 -
157 Υ 0., II Ο^γ Ρ2 1315057 Ке£. 28 1, 7, 358 8,03 (м, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н),
-77-2 ВЭЖХ 5,38 (дд, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 3,81 - 3,95 (м, 1 Н), 3,42 -
Υ 3,54 (м, 1 Н), 2,04 - 2,38 (м, 4 Н), 1,30 - 1,48 (м, 9 Н)
Η2Νχ>7 0 ^Υ γΥ
Хиральный Η
158 Υ 0 Ά Υ=>Ν 0 Ρ2 714971- 28-5 коммерче ское 346 К1 = мин.2,159; способ РГ-АВ01
Η2Ν>^Λ 0 Υ^ ΥΥ
159 Υ 0 -Υ Ρ2 170491- 63-1 коммерче 330 К1 = мин. 2,200; способ РГ-АВ01
Η2Ν^Λ 0 Υ^ ΥΥ ское
Хиральный Η
160 Υ 0 Ά ГО Υ^Ν СУ Ρ2 215917- 99-0 коммерче ское 346 К1 = мин. 2,160; способ РГ-АВ01
НгИ^Л. 0 Υ^ ΥΥ
Хиральный ηΟ Ή 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,87 (д, 1
1, 7, 9, Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,41 (д,
161 V V Ρ2 Ы05 18, 356 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,48 (д, 1 Н), 4,23 (д, 1 Н), 3,64 (д,
°χχ Αν Υ^Ν ВЭЖХ 1 Н), 3,31 (д, 1 Н), 2,90 - 3,00 (м, 1 Н), 2,73 - 2,86 (м, 1
η2ν^Α. 0 , 10 Н), 2,12 - 2,22 (м, 1 Н), 1,79 - 1,90 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6
ΥΥ Н), 1,30 - 1,38 (м, 2 Н), 0,99 (дд, 1 Н), 0,86 (т, 1 Н)
Хиральный ΗΝ V >Η 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе) δ 8,54 (ш с, 1 Н), 8,20 (с,
Υ 0 ο/= 1, 7, 9, 18, ВЭЖХ 1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,49 (д, 1 Н), 4,23
162 Ρ2 Ы05 356 (д, 1 Н), 3,64 (д, 1 Н), 3,31 (д, 1 Н), 2,90 - 3,03 (м, 1 Н),
Ά Υ^Ν , 10 2,72 - 2,85 (м, 1 Н), 2,07 - 2,25 (м, 1 Н), 1,78 - 1,93 (м, 1
Η2Μχγ4 Υ^ ΥΥ Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,30 - 1,38 (м, 1 Н), 0,99 (дд, 1 Н), 0,85
0 (т, 1 Н)
- 121 032559
°\Л°Н
..... 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,90 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,59 - 7,80 (м, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,95
163 Ρ2 Ы7 2, 7, 9 392 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,07 - 4,22 (м, 1
Н), 3,69 - 3,72 (м, 1 Н), 3,35 (д, 1 Н), 2,29 - 2,54 (м, 3
ο Н), 1,26- 1,48 (м, 6 Н)
°Ή70Η
~Ύ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,75 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,88 (дт,
164 V 9 Ρ2 Ы8 2, 7, 9 392 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,00 (ш с, 1 Н), 3,57
- 3,73 (м, 2 Н), 2,77 (ддд, 1 Н), 2,05 - 2,31 (м, 1 Н), 1,39
ο (т,6Н)
%Ζ0Η
Хиральный / \ ΗΝ 3 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,22 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,70 (ш с,
165 ν 4 Ο Α Ρ2 Ы2 2, 7, 9, 374 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,95 (дт, 1 Н), 4,71 (т, 1 Н), 4,54 (дд,
ВЭЖХ 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 3,95 - 4,04 (м, 1 Н), 3,55 - 3,63 (м, 2
ιί^ι Ν Н), 2,27 - 2,38 (м, 1 Н), 1,78 - 1,89 (м, 1 Н), 1,39 (дд, 6
0 Н)
Α 4'0Η
Хиральный . ..' \ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,19 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1
ϊ 2, 7, 9, ВЭЖХ
Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,62 (с,
166 V 9 Ρ2 Ы2 374 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,70 (т, 1 Н), 4,46 (дд,
1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,91 - 4,01 (м, 1 Н), 3,59 (т, 2 Н),
ο 2,24 (дт, 1 Н), 1,96 - 2,10 (м, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н)
°ηΥ — Ύ'“° 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 8,30 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1
167 ~' </ Ρ2 254441- Ке£ 29 1, 7 416 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,39 - 7,59 (м, 2 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,80
(Ύ УК /к 91-3 (д, 1 Н), 4,68 (д, 1 Н), 4,50 - 4,59 (м, 1 Н), 4,37 - 4,50 (м,
Ν4! Ν 1 Н), 4,00 (т, 1 Н), 1,24 - 1,51 (м, 12 Н)
νη2
V
........7ϊ (Аргч^лкттл 17342- коммерче 1, 7, 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 8,21 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,75 - 7,92 (м, 3 Н), 7,63 - 7,72 (м, 1 Н), 4,96 (дт, 1
168 V 9 χ-χνουοίη случай 08-4 12, 362 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,96 - 4,12 (м, 1 Н),
ВЭЖХ 2,14 - 2,36 (м, 3 Н), 1,85 - 1,97 (м, 1 ч.,), 1,34 - 1,47 (м,
6Н)
νη2 ε
- 122 032559
169 V Хиральный |_|м ) Υ Ρ2 17342- 08-4 коммерче ское 1, 7, 19, вэжх 345 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 13,10 (ш с, 1 Н), 8,00 8,21 (м, 2 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 4,85 (дт, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 3,89 - 4,14 (м, 1 Н), 2,11 - 2,37 (м, 3 Н), 1,79 - 2,01 ш, 1 Н), 1,20 1,47 (м, 6Н)
т о он
у Е
Хиральный ΗΝ X 2, 7, ВЭЖХ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 8,60 (ш с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,39 - 7,53 (м, 2 Н),
170 V % Ρ2 Ь37 376 4,93 - 5,14 (м, 1 Н), 4,79 - 4,92 (м, 1 Н), 4,41 - 4,57 (м, 2
О Н), 4,00 (ш с, 1 Н), 2,68 - 2,86 (м, 1 Н), 1,41 (дд, 6 Н),
Η2ΝΥΥ О □ 1,21 (д, 3 Н)
ΎθΗ
Хиральный 1 1, 7, ВЭЖХ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,70 (ш с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (м, 3 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,98 (с, 1
171 V о Ό Ρ2 Ы9 420 Н), 4,87 - 4,91 (м, 1 Н), 4,55 (д, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 3,92 - 3,95 (м, 1 Н), 2,82 - 2,93 (м, 1 Н), 1,88 - 2,05 (м,
ίΎ 1 Н), 1,38 (м, 6 Н), 1,02 (с, 3 Н), 0,93 (с, 3 Н)
Η2νΥ О
Хиральный ъ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 8,29 (с, 1 Н), 8,07 (с, 1
у 17342- коммерче РТГЛА 5, 13, 14 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,57 - 7,70 (м, 2 Н), 7,53 (д, 1 Н),
173 1 у Ρ5 08-4 315 7,32 (т, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 4,02 - 4,20 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3
О Ύ к/АХ-ЧС' Н), 3,92 - 4,02 (м, 1 Н), 2,12 - 2,46 (м, 3 ч., ), 1,86 - 2,06
η2ν^ О 0 χΥ (м, 1 Н)
VI
Хиральный πνΫ
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,21 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1
174 V Ρ Ρ2 1/72 3, 7 356 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,45 - 4,60 (м, 1 Н), 4,33 - 4,45 (м, 1
О Н), 3,88 (т, 1 Н), 1,92 - 2,12 (м, 1 Н), 1,76 (ш с, 1 Н),
Н2М О и 1,42 (т, 6 Н), 1,10 (тд, 1 Н), 0,60 (кв, 1 Н)
а ΗΜ Η
Υ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1
Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 7,41 (д,
175 V с< Ρ2 Ы00 Ке£ 7 1, 7 356 1 Н), 7,20 (ш с, 1 Н), 4,84 (дт, 1 Н), 4,67 (д, 1 Н), 4,60
О (д, 1 Н), 3,54 (д, 1 Н), 3,39 (д, 1 Н), 1,77 - 1,89 (м, 1 Н),
η2ν О υ 1,40 (д, 6 Н), 1,36 (дд, 1 Н), 0,84 (т, 1 Н)
- 123 032559
176 Хиральный V о νη2 °ъ Р2 17342- 08-4 коммерче ское 1, 7, 12, ВЭЖХ 362 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 7,98 (д, 1 Н), 7,81 7,93 (м, 2 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,47 (дд, 1 Н), 4,32 - 4,56 (м, 3 Н), 3,90 - 4,08 (м, 1 Н), 2,09 - 2,44 (м, 3 Н), 1,91 - 2,05 (м, 1 Н), 1,30 (дд, 6 Н)
Е ό Ό
Μ-
Хиральный ηνΜ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,00 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,04 - 8,10 (м, 3 Н), 7,89 (с, 2 Н), 7,62 - 7,63 (д, 1
177 | СТ Р1 ыо 2, 7 348 Н), 4,76 - 4,790 (м, 1 Н), 4,43 - 4,47 (м, 1 Н), 4,18 - 4,26
(м, 1 Н), 4,17 (с, 3 Н), 2,64 - 2,75 (м, 1 Н), 2,42 - 2,52
н 2м.Д1 0 (м, 1 Н), 1,65 - 1,71 (м, 3 Н)
Хиральный °ю
ΗΝ )
Е γ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,24 (с, 1 Н), 8,16 -
178 Р19 17342- коммерче 1, 20, 7 370 8,21 (м, 2 Н), 8,12 (д, 2 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,55 (д, 1 Н),
ю. άν 08-4 ское 4,54 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 3,94 - 4,12 (м, 1 Н), 2,13 - 2,34 (м, 3 Н), 1,81 - 1,99 (м, 1 Н)
и
η2νχ>Ρ 0
с> рн \\
Хиральный \\ *
ΗΝ > 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,21 (ш с, 1 Н), 8,19 (с,
1, 7, ВЭЖХ 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,60
179 V (У Р2 Ы4 360 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,89 (дт, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,31
0^. (дд, 1 Н), 4,27 (т, 1 Н), 3,94 - 4,04 (м, 1 Н), 2,30 (ддд, 1
Η2Ν_Λ 0 Н), 2,04 (дт, 1 Н), 1,40 (дд, 7 Н)
Хиральный __ Ϊ 122663- 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,46 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,80 (дт,
180 V ю Р2 19-8 Ке£. 30 1, 7 358 1 Н), 4,72 (дд, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 3,88 - 4,14 (м, 1 Н),
о 2,81 (с, 3 Н), 2,35 - 2,47 (м, 1 Н), 2,18 - 2,35 (м, 2 Н),
η2ν^ 0 1,86-2,10 (м, 1Н), 1,41 (д, 6 Н)
0 0 щ э Ю~он 'Н ЯМР (400 400 МГц, ДМСО-де) δ 8,13 - 8,25 (м, 2
г~ λ Н), 7,83 - 7,97 (м, 1 Н), 7,67 - 7,77 (м, 2 Н), 7,56 - 7,68
ΠΙΝ / (м, 1 Н), 7,42 (дд, 1 Н), 4,78 - 5,02 (м, 1 Н), 4,40 - 4,52
181 V Ю Р2 Ь20 1, 7 444 (м, 1 Н), 4,26 - 4,40 (м, 1 Н), 3,94 (д, 1 Н), 3,65 (д, 3 Н), 2,53 - 2,64 (м, 1 Н), 2,10 - 2,42 (м, 2 Н), 1,84-2,10 (м, 2
о % Αν Н), 1,58 - 1,83 (м, 2 Н), 1,33 - 1,46 (м, 6 Н), 1,17 - 1,33
η2ν^^ о (м, 1 Н)
- 124 032559
182 Хиральный Υ “Υ4! 0 ο Λ гДон ΗΝ 5 СГ ΥΥ Ρ2 Ь21 2, 7, ВЭЖХ 442 'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,35 (с, 1 Н), 7,86-7,88 (м, 2 Н), 7,34 - 7,35 (д, 1 Н), 5,00 - 5,06 (м, 1 Н), 4,63 4,67 (м, 1 Н), 4,46 - 4,50 (м, 1 Н), 4,12 - 4,16 (м, 1 Н), 3,66 - 3,67 (м, 1 Н), 2,69 - 2,78 (м, 2 Н), 2,57 - 2,63 (м, 1 Н), 2,22 - 2,27 (м, 1 Н), 1,41 - 1,50 (м, 6 Н)
°ν
Хиральный / -χ
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ 9,32 (с, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 7,95 - 7,94 (д, 1 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,50 -
183 ν % Ρ2 Ь39 2, 7 394 7,48 (д, 1 Н), 4,87 - 4,85 (м, 1 Н), 4,61 - 4,58 (м, 1 Н),
ογΥ. 4,42 - 4,41 (м, 1 Н), 4,20 (с, 1 Н), 3,09 - 3,04 (м, 1 Н),
Η2Ν^Λ^ 0 ΥΥ 1,44.1,43 (д, 6 Н), 1,23 - 1,21 (д, 3 Н).
<ΥΡ
Хиральный Μ'0Η 'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,24 (с, 1 Н), 7,78 - 7,80
ΗΝ Υ 2, 7, ВЭЖХ (д, 1 Н), 7,67 (с, 1Н), 7,24 - 7,26 (д, 1 Н), 4,86 - 4,91 (м,
184 Υ 0> Ρ2 Ь21 442 1 Н), 4,57 - 4,6 (м, 1 Н), 4,29 - 4,33 (м, 2 Н), 2,67 - 2,73 (м, 1 Н), 2,33 - 2,47 (м, 2 Н), 2,13 - 2,19 (м, 1 Н), 1,37 -
ΎΊ 1,39 (м, 6 Н).
НгМхАДА 0 γγ
°·γ ΗΝ 3
Хиральный 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,87 (д, 1
Υ
Υ ο ο-* Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,41 (д,
185 Ρ2 Ы06 7,2 359 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,03
υγ4 (дд, 1 Н), 3,47 - 3,58 (м, 1 Н), 3,28 (дд, 1 Н), 2,68 (с, 3
0 γγ Н), 1,31 - 1,45 (м, 6Н)
Α 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,86 7,91 (м, 2 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н),
186 Υ ο __. сг Ρ2 Ы07 7, 2,9 384 5,29 (т, 1 Н), 4,80 (квин, 1 Н), 2,52 - 2,60 (м, 1 Н), 2,22 - 2,38 (м, 3 Н), 1,79 - 1,96 (м, 3 Н), 1,70 - 1,79 (м, 2 Н),
Π^Ι Υ^Ν 1,60-1,71 (м, 1 Н), 1,40 (дд, 6 Н)
0 ΥΥ
у Хиральный ; ΗΝ £ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,72 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1
187 Υ ' Ρ2 Ь38 2, 7 376 Н), 7,84 - 8,01 (м, 1 Н), 7,63 - 7,84 (м, 3 Н), 7,42 (д, 1
0 Н), 4,80 - 5,10 (м, 2 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н),
ιί^Ί Υ^Ν 4,04 (м, 1 Н), 1,31 - 1,44 (м, 6 Н), 1,09 (д, 3 Н)
0 ΥΥ
- 125 032559
188 ............> к 4Ο αν ΡΙ Ь37 2, 7 348 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,65 (с, 1 Н), 8,12 8,23 (м, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,84 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,29 - 7,53 (м, 2 Н), 4,91 - 5,21 (м, 1 Н), 4,47 (с, 2 Н), 3,89 - 4,11 (м, 4 Н), 2,65 - 2,86 (м, 1 Н), 1,03 - 1,28 (м, 3 Н)
ό Η2Νχ^Ι 0
О /
Хиральный ΗΝ к Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,78 (с, 1 Н), 8,61 -
Ό 8,90 (м, 1 Н), 8,12 - 8,13 (м, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш
189 0 Υγ Ύν ΡΙ Б38 3,7 348 с, 1 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,78 - 5,13 (м, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 4,03 - 4,11 (м, 1 Н),
Η2Ν.^ 0 3,99 (с, 3 Н), 2,75 - 3,03 (м, 1 Н), 1,11 (дд, 3 Н)
Хиральный V ) Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,56 (с, 1 Н), 8,13 -
190 V Υ Ρ2 17342- коммерче 1, 7, 369 8,25 (м, 2 Н), 7,80 - 7,98 (м, 2 Н), 7,76 (с, 1 Н), 4,99 (дт,
0 γγ Υ^Ν 08-4 ское 15,20 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,41 (дд, 1 Н), 4,07 (д, 1 Н), 2,14 -
2,39 (м, 4 Н), 1,79 - 2,00 (м, 1 Н), 1,42 (дд, 6 Н)
νη2 Ν
V ο ΚΝΗ 644971-
191 Ύ Υγ Ρ2 коммерче 1, 7, 10 330 К1 = 2,175 мин.; способ РР-АВ01
0 22-2 ское
Хиральный I Υ γ Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,31 (с, 1 Н), 8,14 -
192 ΗΝ > Ρ2 Ь22 2, 7 416 8,22 (м, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,66 - 7,79 (м, 3 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,96 (с, 1 Н), 4,98 (дт, 1 Н), 4,84 (д, 1 Н), 4,40 -
V Υ 4,62 (м, 4 Н), 4,25 (дд, 1 Н), 4,00 (дд, 1 Н), 2,96 - 3,11
О Η2Ν>£! О γγ ^Ν (м, 1 Н), 2,29 - 2,43 (м, 1 Н), 1,65 - 1,83 (м, 1 Н), 1,31 1,46 (м, 6Н)
оч Υ-ΟΗ
Хиральный Ί 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,21 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1
Λ
(
193 Υ о 1 Γ Ρ2 Ь22 2, 7 416 Н), 5,96 (с, 1 Н), 4,93 (дт, 1 Н), 4,83 (д, 1 Н), 4,54 (д, 1 Н), 4,40 - 4,52 (м, 3 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,96 (д, 1 Н), 3,11
ΥΥ ΥΥ (т, 1 Н), 2,01 - 2,24 (м, 2 Н), 1,40 (дд, 6 Н)
Η2Νχ£ О Χχ ΥΥ
- 126 032559
194 Хиральный А-' ΗΝ А А Ρ5 Ы0 5, 13, 14 347 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,75 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,62 (ш с, 1 Н), 7,54 (д, 1 Н), 7,31 (т, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 4,16 - 4,31 (м, 1 Н), 3,93 - 4,09 (м, 5 Н), 2,23 - 2,40 (м, 1 Н), 1,36 - 1,59 (м, 3 Н)
1 °ν 0 Ύ, А
Хиральный О им \
γ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-6б) δ 8,35 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1
195 Υ ]Г Б Ν Ρ2 17342- 08-4 коммерче ское 1,7, 15,20, 9 373 Н), 7,92 (с, 1 Н), 7,63 - 7,83 (м, 3 Н), 4,93 (дт, 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н), 4,22 (ш с, 2 Н), 4,04 (ш с, 2 Н), 2,17 - 2,35 (м, 3 Н), 1,85 - 1,99 (м, 1 Н), 1,33 - 1,48 (м, 6
А^ Н)
ΝΗ 2 νη2
0. /
Хиральный ϊ О'* А 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-66) δ 8,85 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,85 (ш с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,45 (д,
196 | 378 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 3,98 (с,
Ύ, αν ЗН), 3,87 (дд, 1Н), 1,72 (кв, 2Н), 1,01 (т, ЗН).
η2ν>Α. 0 А хА
у ρ Основной Диастереомер: 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
Хиральный ά6) δ 9,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н),
нг 7,72 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 4,96 (дд, 1Н ), 4,5
197 о/ ΌΗ 378 (дд, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 2,47 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 0,99 (т, ЗН). Незначительный Диастереомер: 'Н ЯМР (600 МГц,
А αν ДМСО-66) δ 9,18 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83
НгМ^Ач. А υΑ (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 5,14 (дд,
0 1Н ), 4,5 (дд, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,39 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 0,99 (т, ЗН).
О.
Хиральный 7 А он 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-66) δ 9,0 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, I 1Н), 7,86 (ш с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,71
198 | 378 (ш, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,94 (д, 1Н), 4,83 (дд, 1Н), 4,60
0^. Ύ. Αυ|\| (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н),
НгМ^Дк 0 А 3,916 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,23 (д, ЗН).
Хиральный у
Н<“ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-6б) δ 8,01 - 8,25 (м, 2 Н),
А Υ 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,44 (д, 1
199 Ϋ О'* Ρ14 17342- коммерче 1, 7 358 Н), 7,14 (с, 1 Н), 5,52 (квин, 1 Н), 4,91 - 5,18 (м, 2 Н),
1 08-4 ское 4,72 (дд, 1 Н), 4,65 (дд, 1 Н), 4,38 - 4,48 (м, 1 Н), 4,34
А ΑΝ (дд, 1 Н), 3,94 - 4,13 (м, 1 Н), 2,10 - 2,41 (м, 3 Н), 1,84 -
Н2М-Ак 0 А υΑ 2,00 (м, 1 Н)
- 127 032559
200 Хиральный ψ л .ъ & ^Ν χΥ Ρ12 17342- 08-4 коммерче ское 1, 7 358 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,15 (с, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,32 - 4,47 (м, 2 Н), 3,95 - 4,10 (м, 1 Н), 2,11 - 2,39 (м, 3 Н), 1,89 - 2,05 (м, 1 Н), 1,44 (с, 9 Н)
η2ν^^ 0 Ί
Ολ X
Хиральный Λ /
ΗΝ ζ-Ύ^ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,32 (с, 1 Н), 8,24 (с, 1
ί Н), 7,94 - 7,96 (д, 1 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,66 (с, 1 Н),7,49 -
201 V Υ Ρ2 Ь40 2, 7 408 7,50 (д, 1 Н), 4,85 - 4,87 (м, 1 Н), 4,59 - 4,61 (м, 1 Н),
Ск 4,40 - 4,43 (м, 1 Н), 4,20 (с, 1 Н), 3,04 - 3,09 (м, 1 Н),
Η2Ν Υ о 1,43 - 1,44 (д, 6 Н), 1,22 - 1,23 (м, 3 Н)
Хиральный ο Ένη
ΗΝ Υ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,63 - 7,82 (м, 3 Н), 7,41 (д, 1 Н), 6,76 (с, 1 Н), 6,26
202 V Ρ2 Ы08 7, 1 345 (с, 1 Н), 4,95 (дт, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н),
СЕ ^<Ν 4,11 (д кв, 1 Н), 3,56 (т, 1 Н), 3,25 (дд, 1 Н), 1,32 - 1,44
η2ν А! О (м, 6 Н)
О /
Хиральный ί 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,71 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1
НМ X ’
Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,65 (с,
203 1 χο ΡΙ Ь90 2, 7 348 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,75 - 4,99 (м, 1 Н), 4,66 (дд, 1 Н),
О -^Ν 4,35 (дд, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,62 (дт, 1 Н), 2,27 - 2,46
Η2Ν^^ О νΥ χΥ (м, 1 Н), 1,28 (д, 3 Н)
Хиральный °Υ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,08 - 8,29 (м, 2 Н),
Л ηνΑ
7,80 - 7,95 (м, 2 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,43
204 С; Ρ11 17342- коммерче 1, 7 356 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 4,09 - 4,21 (м, 1
1 О 08-4 ское Н), 3,92 - 4,09 (м, 2 Н), 2,10 - 2,40 (м, 3 Н), 1,81 - 1,97
^Ν (м, 1 Н), 1,27 - 1,45 (м, 1 Н), 0,58 - 0,70 (м, 2 Н), 0,34 -
η2ν_Α о χΥ 0,49 (м, 2 Н)
% У-ОН —Γ^Ρ
Хиральный ΗΝ 7 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,79 (ш с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,44 (д,
205 | 0 ΡΙ Ы8 3, 7, 9 364 1 Н), 5,31 (т, 1 Н), 4,60 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 3,98 -
О, 4,10 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,56 - 3,72 (м, 1 И), 2,69 -
Η2Ν о 2,85 (м, 1 Н), 2,06 - 2,21 (м, 1 Н)
- 128 032559
206 Хиральный нЪ ст Р24 17342- 08-4 коммерче ское 6, 7 316 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,91 (с, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,14 (ш с, 2 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 4,21 - 4,24 (м, 1 Н), 4,11 - 4,15 (м, 1 Н), 4,04 4,06 (м, 1 Н), 4,02 (с, 3 Н), 2,20 - 2,35 (м, 3 Н), 1,0 1,93 (м, 1 Н)
О 'Ю
Хивальный о ί уД-'^он
ΗΝ Ϋ ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,75 (ш с, 1 Н), 8,48 (ш с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,68 (с, 1 Н), 7,62
207 I СГ Р5 Ы8 5, 9 363 (ш с, 1 Н), 7,54 (д, 1 Н), 7,32 (т, 1 Н), 7,02 (д, 1 Н), 4,23
(дд, 1 Н), 3,99 - 4,11 (м, 2 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,59 - 3,71
Н2М^Д. О (м, 2 Н), 2,72 - 2,88 (м, 1 Н), 2,07 - 2,28 (м, 1 Н)
о Гон Т4-г
Хиральный ΗΝ 5^ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,85 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,79 - 7,97 (м, 1 Н), 7,61 - 7,77 (м, 2 Н), 7,43 (д, 1
208 | С; Р1 Ь41 2, 7, 9 378 Н), 5,25 (ш с, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 3,97
О (с, 3 Н), 3,49 - 3,80 (м, 2 Н), 2,80 - 3,04 (м, 1 Н), 1,13 (с, ЗН)
О
Хиральный нЪ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,71 (с, 1 Н), 8,22 (ш с,
209 1 о> РЗ 17342- 08-4 коммерче 2, 7 317 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,91 (ш с, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 4,62 (дд, 1 Н), 4,31 - 4,42 (м, 1 Н), 4,03 - 4,12
(м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,14 - 2,37 (м, 3 Н), 1,85 - 1,94
О (м, 1 Н)
Хиральный ΗΝχ>^ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,01 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,71 (с,
210 | (Г Р1 Ь42 2, 7, 9 378 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,36 (ш с, 1 Н), 4,63 (дд, 1 Н), 4,34 -
О 4,50 (м, 1 Н), 4,07 - 4,24 (м, 1 Н), 4,02 (с, 3 Н), 3,68 (д,
Η2Ν>Α О < N 2 Н), 2,77 - 3,04 (м, 1 Н), 1,21 (д, 3 Н)
Хиральный ъ. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,15 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,90 - 7,94 (м, 1 Н), 7,85 (с, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,57
211 I ст Р1 Ь36 2, 7 330 (с, 1 Н), 7,42 - 7,44 (м, 1 Н), 4,40 - 4,49 (м, 2 Н), 3,97 (с,
3 Н), 3,91 - 3,94 (м, 1 Н), 2,66 - 2,72 (м, 1 Н), 2,28 - 2,34
О и (м, 1 Н), 2,06 - 2,12 (м, 1 Н) , 1,07 - 1,08 (м, 3 Н).
- 129 032559
212 Хиоальный Υ °Υ5 νη2 ηΪΥ/οη СГ Ρ2 ΙΛ3 1, 7, 9 374 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,14 - 8,31 (м, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,83 - 7,98 (м, 1 Н), 7,63 - 7,82 (м, 3 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,83 - 5,02 (м, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 3,82 (ш с, 1 Н), 3,47 (ш с, 2 Н), 2,32 - 2,47 (м, 2 Н), 2,03 (дд, 1 Н), 1,35 - 1,46 (м, 6 Н)
Хиральный |_]|^ \...../ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,73 (с, 1Н), 8,18 - 8,19
(д, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 7,87 - 7,90 (м, 2 Н), 7,57 - 7,59 (д,
213 Ό Ρ2 Ы09 1, 7, 9, 399 1Н), 7,41 - 7,44 (м, 1 Н), 4,85 - 4,90 (м, 1 Н), 4,37 - 4,47
1 0^, 21 (м, 2 Н), 3,80 - 3,91 (м, 1 Н), 3,49 - 3,52 (м, 1 Н), 3,03 -
3,16 (м, 3 Н), 2,73 - 2,87 (м, 2 Н), 2,32 - 2,49 (м, 3 Н),
Η2Ν^Α, 0 ΥΥ 1,37-1,41 (м, 6Н)
Хиральный ηΪυ,/°η СГ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,83 - 7,98 (м, 2 Н), 7,60 - 7,76 (м, 2 Н), 7,43 (д, 1
214 | Ρ1 ΙΛ3 1, 7, 9 346 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,78 -
Αν 3,87 (м, 1 Н), 3,48 (д, 2 Н), 2,30 - 2,49 (м, 2 Н), 2,02 (дд,
°<γΧγ Ύ 1Н)
νη2
Υγ
Хиральный | ΥΓ 'Н ЯМР (400 МГц, ΟϋβΟϋ) δ 8,35 (с, 1 Н), 7,91 - 7,92
215 к Ρ1 Ь23 2, 7 366 (д, 1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 7,37 - 7,39 (д, 1 Н), 4,63 - 4,86 (м,
ό ΥΆ 3 н), 4,44 - 4,48 (м, 1 Н), 4,22 - 4,24 (м, 1 Н), 4,08 (с, 3 Н), 2,89 - 3,00 (м, 1 Н), 2,40 - 2,58 (м, 1 Н).
η2ν.Α 0 χ^ΥΥΥ
Хиральный °Υ
ΗΝ 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,61 (с, 1 Н), 7,38 - 7,51
216 (3 Ρ5 Ь36 5 329 (м, 2 Н), 7,23 (т, 3 Н), 6,82 (д, 1 Н), 4,16 - 4,26 (м, 1 Н),
1 0 4,04 (дд, 4 Н), 2,73 - 2,94 (м, 1 Н), 2,51 (дд, 1 Н), 2,27
ΪΊ (дд, 1Н), 1,08- 1,16 (м, ЗН)
Η2Νχ^Υ 0
V
Хиральный ΗνΥ. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,56 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,63 (ш с, 1 Н), 7,56 (д, 1 Н), 7,43 (с,
218 1 СГ Ρ5 Ь38 5 347 1 Н), 7,33 (т, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 5,01 - 5,23 (м, 1 Н),
°Υ^ γ\ 4,30 (дд, 1 Н), 4,01 (д, 4 Н), 2,68 - 2,88 (м, 1 Н), 1,22 (д,
Нгм^ии 0 Αγ ЗН)
- 130 032559
219 Хиральный Υ 0 0 Ρ2 Б36 1, 7 '^4 00 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,44 - 4,55 (м, 2 Н), 3,80 - 3,99 (м, 1 Н), 2,66 - 2,80 (м, 1 Н), 2,33 (дд, 1 Н), 2,09 (дд, 1 Н), 1,31 - 1,47 (м, 6Н), 1,09 (д, 3 Н)
ί^γ ΠΝγΥ 0х* Υ^Ν γγ
0 °Ύ
Хиральный ηιΟ^
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,57 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,44 (с, 1 Н), 7,13
)
220 | & Ρ25 Ь37 5 365 (дд, 1 Н), 7,01 (дд, 1 Н), 5,08 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н),
0 /Υ 3,99 (с, 3 Н), 3,92 - 4,08 (м, 2 Н), 2,66 - 2,83 (м, 1 Н),
γ Αυ 1,21 (д, 3 Н)
0 Ε %
Хиральный нЪ< 194421- 1, 7, ВЭЖХ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,61 (с,
221 0., Т % 0х Ρ1 58-4 Ке£ 31 344 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,47 - 4,55 (м, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,61 (т, 1 Н), 2,27 (д, 1 Н), 2,04 (д, 1 Н), 1,22 (с, 3 Н), 1,12 (с, ЗН)
ΗζΝ-,,Υ4· 0 -χΥ ΥΥ
Хиральный ηνΎ
ΗΝΥ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1
- \ 194421- 1, 7, ВЭЖХ Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,61 (с,
222 0 Υ ο/_ Ρ1 58-4 Ке£ 31 344 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,47 - 4,55 (м, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,61 (т, 1 Н), 2,27 (д, 1 Н), 2,04 (д, 1 Н), 1,22 (с, 3 Н), 1,12 (с, ЗН)
0 ΥΥ
Хиральный ηνΎ
χΛ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1
194421- 1, 7, ВЭЖХ Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,60 (с, 1
223 V 0^ Ρ2 58-4 Ке£ 31 372 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,77 - 4,94 (м, 1 Н), 4,34 - 4,54 (м, 2
0 Ύ; Υ^Ν Н), 3,52 - 3,64 (м, 1 Н), 2,24 (д, 1 Н), 2,03 (д, 1 Н), 1,38
Η2Ν\Υ 0 %Υ (д, 3 Н), 1,40 (д, 3 Н), 1,21 (с, 3 Н), 1,10 (с, 3 Н)
0 ΞΝ
Хиральный ΗΝΥ ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,50 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1
7, 2, ВЭЖХ Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,67 (с,
224 1 о Ό Ρ1 πιο 355 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,63 (дд, 1 Н), 4,24 (дд, 1 Н), 4,05 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,67 - 2,84 (м, 3 Н), 1,66 - 1,74 (м, 1
Ύ υ Υ^Ν Н)
η2ν^Α 0 Υ^ ΥΥ
- 131 032559
225 Хиральный Υ 0 V* Ό Αν Ρ1 Ы10 7, 2, ВЭЖХ 355 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,46 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,37 (дд, 1 Н), 4,05 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,96 (м, 1 Н), 2,73 - 2,80 (м, 2 Н), 2,29 (м, 1 Н), 2,12 (м, 1 Н)
% Αχνη
Хипальный / ΗΝ ).....' 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,51 (с, 1 Η), δ9,24 (с, 1 Η), δ8,44 (с, 1 Η), δ8,20 (с, 1 Н), 7,90-7,88 (д, 1 Н),
226 V ' % Ρ2 Ы11 2, 7, 10 385 7,72 (с, 2 Η), δ7,57 (с, 1 Н), 7,44 - 7,43 (д, 1 Н), 4,91 -
о .___. 4,81 (м, 1 Н), 4,48 - 4,47 (м, 2 Н), 3,98 - 3,92 (м, 1 Н),
3,55 - 3,47 (м, 1 Н), 3,37 - 3,25 (м, 3 Н), 3,20 - 3,16 (м,
Η2νΥΙΥ 0 1 Н), 3,08 - 3,02 (м, 1 Н), 1,41 - 1,35 (м, 6 Н)
Хиральный 1 ν°.
ΗΝ 3·.„, 127913- 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,07 (с, 1 Н), 7,93 (с, 1 Н), 7,77 - 7,81 (м, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,51 (с, 1 Н), 7,34
227 | СГ Ρ1 30-8 Ке£. 32 2, 7 332 - 7,35 (д, 1 Н), 4,49 - 4,52 (м, 1 Н), 4,38 - 4,41 (м, 1 Н),
°ΊΥι 4,30 - 4,34 (м, 1 Н), 3,87 (с, 3 Н), 3,74 - 3,75 (м, 1 Н),
Η2ΝγΛ^ Ο 1,29- 1,30 (д, 3 Н)
νθ
228 Хиральный ΗΝ 3..,,, СГ Ρ5 127913- Ке£. 32 6 331 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,29 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,64 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,54 (д,
0 ^χ 30-8 1 Н), 7,32 (т, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 4,63 (квин, 1 Н), 4,19
ΊίΥ •Α (д, 2 Н), 3,85 (м, 1 Н), 1,43 (д, 1 Н)
ο χ^
Хиральный У°
ΗΝ. ) 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,18 (м, 1 Н), 8,08 (м,
229 ς/ Ρ1 15546- Ке£. 17 2, 7 318 1 Н), 7,87 - 7,92 (м, 2 Н), 7,73 (м, 1 Н), 7,63 (м, 1 Н),
0 /χ 08-4 7,45 - 7,46 (м, 2 Н), 4,49 - 4,52 (м, 2 Н), 4,38 - 4,417
π^Ι ρ^Ν (м, 1 Н), 4,28 - 4,32 (м, 2 Н), 3,98 1 (с, 3 Н)
НгМ^Л^ Ο
Хиральный у
ΗΝγ> 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,18 (м, 1 Н), 8,08 (м,
230 Α Ρ1 15546- Ке£. 17 6 318 1 Н), 7,87 - 7,92 (м, 2 Н), 7,73 (м, 1 Н), 7,63 (м, 1 Н),
ό 08-4 7,45 - 7,46 (м, 2 Н), 4,49 - 4,52 (м, 2 Н), 4,38 - 4,417
ρ^Ν (м, 1 Н), 4,28 - 4,32 (м, 2 Н), 3,98 1 (с, 3 Н)
0
- 132 032559
231 Хиральный °ч° СТ Р5 Г25 6, ВЭЖХ 345 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,44 (с, 1 Η), δ8,28 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,67 - 7,65 (м, 2 Н), 7,54 - 7,52 (м, 1 Н), 7,33 - 7,29 (м, 1 Н), 7,01 - 7,00 (м, 1 Н),4,20 - 4,19 (м, 1 Н), 4,03 - 3,94 (м, 6 Н), 3,44 (с, 3 Н), 2,61-2,58 (м, 1 Н), 1,85 - 1,84 (м, 1 Н)
η2ν 0
о р— А_
Хиральный ΓΛ
ΗΝ 3 6, ВЭЖХ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,35 (с, 1 Η), δ8,29 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,55 - 7,54 (м, 2 Н),
232 1 СБ Р5 Г25 345 7,34 - 7,30 (м, 1 Н), 7,02 - 7,00 (м, 1 Н), 4,19 - 4,15 (м,
1 Н), 4,12 - 4,10 (м, 2 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,46 (с, 3 Н),
η2ν о 2,41-2,33 (м, 1 Н), 2,17-2,13 (м, 1 Н)
Хиральный ¥° ηνΧ
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,29 (м, 1 Н), 8,01 (м, 1
233 О'* Р5 15546- Ке£. 17 6 317 Н), 7,80 (м, 1 Н), 7,62 - 7,65 (м, 2 Н), 7,53 - 7,55 (м, 1
0 γγ 08-4 Н), 7,00 - 7,02 (м, 1 Н), 4,50 - 4,52(с, 1 Н), 4,36 - 4,37
(с, 1 Н), 4,34 (м, 1 Н), 4,17 - 4,18 (м, 2 Н), 3,98 (с, 3 Н)
η2ν 0
°Ή
Хиральный им
1 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,45 (с, 1 Н), 7,72 (с, 1
234 I о-* Р5 Г112 5 331 Н), 7,49 (д, 1 Н), 7,32 (т, 1 Н), 7,00 (д, 1 Н), 4,97 - 5,07
А (м, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 4,14 - 4,20 (м, 1
Н), 4,08 (с, 3 Н), 1,51 (д, 3 Н)
η2ν. 0
Оч ЮТмн О
Хиральный 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1
235 (С Р1 97859- Ке£. 11 3, 7 318 Н), 7,84 (ш, 1 Н), 7,70 (ш, 1 Н), 7,67 (ш, 1 Н), 7,53 (с, 1
1 о 49-9 Н), 7,46 (д, 1 Н), 5,06 (м, 1 Н), 4,62 (м, 2 Н), 3,96 (с, 3
ют^м Н), 3,70 (м, 1 Н) ,3,45 (м, 1 Н)
η2ν. О
V?
Хиральный
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,16 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1
236 с> Р1 Г112 3 7 332 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,62 (с,
А 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,87 (квин, 1 Н), 4,42 - 4,53 (м, 2 Н),
4,10 - 4,18 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 1,37 (д, 3 Н)
η2ν. О
- 133 032559
237 Ύ Хиральный Η Ν θγ4 Η2ΝΥυΥ 0 Υν Ρ1 Ь44 4, 7 362 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б7б) δ 8,83 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,85 - 7,93 (м, 2 Н), 7,63 - 7,70 (м, 2 Н), 7,45 - 7,46 (м, 1 Н), 4,55 - 4,59 (м, 1 Н), 4,32 - 4,37 (м, 1 Н), 4,01 4,16 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,51 (м, 1 Н), 1,40 - 1,46 (м, ЗН), 1,09-1,11 (м, ЗН)
°ζ Ε
Хиральный | | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,95 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,85 - 7,92 (м, 2 Н), 7,69 - 7,74 (м, 2 Н), 7,43 - 7,44
238 1 % Ρ1 Ь45 4, 7 362 (м, 1 Н), 4,56 - 4,59 (м, 1 Н), 4,24 - 4,28 (м, 1 Н), 4,00 -
4,06 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,51 (м, 1 Н), 1,40 - 1,46 (м,
0 ЗН), 1,13 - 1,15 (м, 3 Н)
V/ ο 3
Хиральный
\Υ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,19 (м, 1 Н), 7,87 -
239 (Α Ρ1 1315020 коммерче 2, 7 332 7,93 (м, 2 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,46 - 7,48 (м, 2 Н), 5,00 -
0 -11-1 ское 5,02 (м,1 Н), 4,58 - 4,68 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,77 -
υγ%. 3,81 (м, 1 Н), 3,52 - 3,54 (м, 1 Н), 2,83 (с,3 Н)
Η2ΝγΎ 0 ΥΥ
ο Λ ^4 - ΐ-
Хиральный Μ 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,62 (с, 1 Н), 7,81 - 7,82 (м, 1 Н), 7,44 - 7,50 (м, 2 Н), 7,22 - 7,24 (м, 1 Н), 6,78 -
240 ο> Ρ5 Ь26 6 415 6,80 (м, 1 Н), 6,55 (с, 1 Н), 5,87 (с, 1 Н), 4,03 - 4,22 (м, 3 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,70 - 3,07 (м, 2 Н), 2,41 - 2,63 (м, 2
Υ+ Н)
Η2ΝΥΥ 0 Жж
Υ
Хиральный
241 ΗΝγ> Ρ5 Ь26 6 415 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,34 (с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,40 - 7,42 (м, 1 Н), 7,21 - 7,25 (м, 1 Н), 6,93 - 6,95
1 0 СУ (м, 1 Н), 4,09 - 4,21 (м, 3 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,23 - 3,03 (м, 4 Н)
н^Т
0 γΥ
Хиральный 0 >
ΗΙΝ > 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА>) δ 8,17 - 8,21 (м, 2 Н)
2, 7, ВЭЖХ 7,90 - 7,91 (м, 2 Н), 7,68 - 7,72 (м, 2 Н), 7,43 - 7,44 (м,
242 1 СГ Ρ1 Ы 330 1 Н), 4,58 - 4,60 (м, 1 Н), 4,18 - 4,22 (м, 1 Н), 4,00 (с, 4
°ΎΥ Ν Н), 2,68 (м, 1 Н), 2,34 (м, 1 Н), 1,47 - 1,48 (м, 1 Н),
0 γΥ 1,11 - 1,13 (д, 3 Н)
- 134 032559
243 Хиральный „°Η СГ χΑ Ρ1 Ε1 „X - * <Ν £> га 330 'Н ЯМР (400 МГц, ϋϋβΟϋ) δ 8,23 (м, 2 Н), 7,78 - 7,80 (м, 1 Н), 7,61 (м, 1 Н), 7,25 - 7,26 (м, 1 Н), 4,39 - 4,47 (м, 2 Н), 4,04 - 4,05 (м, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 2,63 - 2,65 (м, 1 Н), 2,27 (м, 1 Н), 1,94 - 1,98 (м, 1 Н), 1,12 - 1,14 (Д, 3 Н)
Η2Ν^Υ 0 γ Υ
Хиральный ηνΥ,,„/ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-е/б) δ 8,04 (с, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 7,75 - 7,79 (м, 2 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,31
244 θ'* Ρ1 Ε46 2, 7 344 - 7,32 (м, 1 Н), 4,37 - 4,48 (м, 1 Н), 4,17 - 4,22 (м, 1 Н),
0-, Υ 3,87 (с, 3 Н), 3,55 - 3,58 (м, 1 Н), 2,52 - 2,55 (м, 1 Н), 1,97 - 2,03 (м, 1 Н), 1,77 - 1,82 (м, 1 Н), 1,46 - 1,50 (м,
Η2Ν^Α 0 Υ 1 Н), 1,34 - 1,35 (м, 1 Н), 0,79 - 0,83 (м, 3 Н)
Хиральный Η
ΗΝΥ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б/б) δ 8,22 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,65 (с,
245 1 СГ Ρ1 Ε27 2, 7 342 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,52 - 4,55 (м, 1 Н), 4,29 - 4,33 (м, 1
°γγ Н), 4,12 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,38 - 2,41 (м, 1 Н), 1,97
Η2νΥ^Υ 0 υ - 2,01 (м, 1 Н), 0,86 (м, 2 Н), 0,75 (м, 2 Н)
Хиральный ηΥζ
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,86 - 7,92 (м, 2 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,43
246 | СГ Ρ1 Ε47 3, 7 344 - 7,45 (м, 1 Н), 4,45 (д, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,96 - 3,98
Υ (м, 1 Н), 2,34 - 2,12 (м, 3 Н), 1,55 - 1,64 (м, 1 Н), 1,35 -
Η2Ν^Υ 0 Υ 1,45 (м, 1 Н), 0,92 - 0,95 (м, 3 Н)
Хиральный Η
ΗΝγΥ 2, 7, ВЭЖХ 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,22 (с, 1 Н), 7,79 - 7,80 (м, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,24 - 7,25 (м, 1 Н), 4,53 - 4,54
247 1 СГ Ρ1 Ε48 344 (м, 1 Н), 4,39 - 4,41 (м, 1 Н), 4,09 - 4,11 (м, 1 Н), 3,99
Υ Α=>ν (с, 3 Н), 2,59 - 2,78 (м, 2 Н), 1,05 - 1,07 (м, 3 Н), 0,93 -
η2ν Υί ο Υ 0,95 (м, 3 Н)
248 Хиральный ΗΔγ СГ Ρ1 Е48 2, 7, 344 'Н ЯМР (400 МГц, ϋϋβΟϋ) δ 8,24 (с, 1 Н), 7,79 - 7,81 (м, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,25 - 7,27 (м, 1 Н), 4,46 - 4,53
ВЭЖХ (м, 2 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,89 - 3,91 (м, 1 Н), 2,29 - 2,33
Υ (м, 2Н), 1,10-1,13 (м, 6 Н)
Η2Ν-Υ 0 Υ
- 135 032559
249 Хивальный 0 Ύ ст /р Р1 Ь49 2, 7 348 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,38 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,48 (д, 1 Н), 4,62 - 4,66 (м, 3 Н), 4,51 - 4,55 (м, 1 Н), 4,13 - 4,15 (м, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н), 2,83 - 2,96 (м, 1 Н), 2,68 - 2,78 (м, 1 Н), 2,27 - 2,32 (м, 1 Н).
X X ^χ
%_
Хиральный 5 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,18 (с, 1 Н), 8,76 (с, 1 Н), 8,63 (д, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,60 - 7,71 (м, 2 Н),
250 | о> Р16 Ь38 3, 7 348 7,09 (д, 1 Н), 4,99 (д, 1 Н), 4,86 (д, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н),
0 Хч 4,02 - 4,19 (м, 2 Н), 3,96 (с, 3 Н), 2,76 - 2,99 (м, 1 Н),
Η2νΧ 0 X 1\Г 1,09 (д, 3 Н)
Хиральный V 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,16 (с, 1 Н) 8,13 (с, 1 Н) 7,90 (д, 1 Н) 7,83 (ш с, 1 Н) 7,67 - 7,71 (м, 1 Н) 7,58
251 (Г Р1 Ь50 3, 7 342 (с, 1 Н) 7,42 (д, 1 Н) 5,94 (ддд, 1 Н) 5,20 (д, 1 Н) 5,11 (д, 1 Н) 4,40 - 4,46 (м, 1 Н) 4,30 - 4,38 (м, 1 Н) 4,01 -
4,09 (м, 1 Н) 3,32 - 3,41 (м, 1 Н) 2,37 - 2,47 (м, 1 Н) 2,27
Η2νΧ 0 X - 2,36 (м, 1 Н)
г Е Λ
Хиральный X ΗΝ 2, 7, ВЭЖХ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,90 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,09 (д, 1 Н), 8,05 (Ьг, 8, 1 Н), 7,90 (ш с, 1 Н), 7,81
252 | Ό Р1 Ь2 334 (с, 1 Н), 7,63 (д, 1 Н), 5,25 - 5,42 (м, 1 Н), 4,77 (дд, 1
0^. ^ч Ч+ν Н), 4,43 - 4,48 (м, 1 Н), 4,23 (м, 1 Н), 4,16 (с, 3 Н), 2,85
Η2Ν^Ιί. 0 X Ч?^ - 3,00 (м, 1 Н), 2,19 - 2,32 (м, 1 Н)
г Е
Хиральный ΗΝ 2, 7, ВЭЖХ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 9,01 (с, 1 Н), 8,36 8,38 (м, 1 Н), 8,06 - 8,12 (м, 2 Н), 7,92 (ш с, 1 Н), 7,77 -
253 1 о> Р1 Ь2 334 7,79 (м, 1 Н), 7,65 - 7,66 (м, 1 Н), 5,42 - 5,57 (м, 1 Н),
0 ^ч. -+|\| 4,69 - 4,71 (м, 1 Н), 4,50-4,55 (м, 1 Н), 4,35 (м, 1 Н),
Η2Ν^^ί 0 X 4,18 - 4,20 (м, 3 Н), 2,53 - 2,62 (м, 2 Н)
Хиральный V (р
ΗΝ Χζρ 2, 7, ВЭЖХ 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,32 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,36 (д, 1 Н),
254 | СТ Р1 Ь52 362 4,66 - 4,73 (м, 2 Н), 4,58 - 4,62 (м, 1 Н), 4,45 - 4,49 (м,
0 'Ч 1 Н), 4,08 (с, 3 Н), 4,01 - 4,07 (м, 1 Н), 2,43 - 2,49 (м, 1
Η2Ν^4 0 X хХ Н), 2,32 - 2,40 (м, 1 Н), 1,29 (д, 3 Н)
- 136 032559
255 Хиоальный »ъ с/ γγ γγ Р1 66673- 40-3 коммерче ское 3, 7 316 1Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,36 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 4,55 - 4,66 (м, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,20 - 4,31 (м, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н), 2,36 - 2,63 (м, ЗН), 2,05-2,19 (м, 1 Н)
ό Η2Ν.1 О -Υ
Хиральный Υ
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,92 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,87 (ш с, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,66 (с,
256 1 от Р1 Ь8 3, 7 362 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,63 (дд, 1 Н), 4,22 - 4,30 (м, 1 Н),
О γγ 4,12 - 4,22 (м, 1 Н), 2,39 - 2,50 (м, 1 Н), 2,09 - 2,26 (м, 1
η2ν О ΥΥ Н), 1,95 (ддд, 1 Н), 1,62 - 1,82 (м, 1 Н), 0,98 (т, 3 Н)
Μ»/
Хиральный ηνΟ
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,82 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1
)
257 | X Р1 Ь7 3, 7 362 Н), 4,60 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 3,90 - 4,09 (м, 4 Н),
Ύ, Υ'Υ 2,59 (тд, 1 Н), 2,12 - 2,27 (м, 1 Н), 1,92 (тд, 1 Н), 1,66 -
η2ν °Ύ О -X ΥΥ 1,81 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н)
(
нм'Ю 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-бе) δ 8,11 - 8,22 (м, 2 Н),
7,87 (д, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,65 (ш с, 1 Н), 7,58 (с, 1
258 1 & та та Р1 Ь28 3, 7 406 Н), 7,41 (д, 1 Н), 7,16 - 7,32 (м, 5 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,93 - 4,01 (м, 3 Н), 3,86 - 3,93 (м, 1 Н), 3,07
η2ν. Ύ 0 (дд, 1 Н), 2,83 (дд, 1 Н), 2,61 (дд, 1 Н), 1,99 (дд, 2 Н)
Хиральный та»/
та 1Н ЯМР (500 МГц, СОзСЮ) δ 8,63 (д, 1 Н), 8,50 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1
259 | сГ Р16 Ь7 3, 7 362 Н), 4,19 (дт, 1 Н), 4,08 (с, 3 Н), 2,68 - 2,82 (м, 1 Н), 2,37
0 Ύ. Υγ - 2,50 (м, 1 Н), 2,00 - 2,14 (м, 1 Н), 1,80 - 1,96 (м, 1 Н),
η2ν 0 X А X N 1,09 (т, 3 Н)
Хиральный °та
ην та 1Н ЯМР (500 МГц, СОзСЮ) δ 8,62 (д, 1 Н), 8,48 (с, 1 Н), 7,68 (с, 1 Н), 7,06 (д, 1 Н), 4,32 - 4,46 (м, 2 Н), 4,24
260 1 СГ Р16 Ь8 3, 7 362 (дд, 1 Н), 4,08 (с, 3 Н), 2,53 - 2,68 (м, 1 Н), 2,21 - 2,36
0 ΥΥ (м, 1 Н), 2,09 (ддд, 1 Н), 1,74 - 1,90 (м, 1 Н), 1,07 (т, 3
η2ν I 0 Υ N Н)
- 137 032559
261 Хиральный Οχ Γ ΗΝ 5 СГ ΡΙ Ь24 3, 7 366 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 9,16 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,78 - 4,90 (м, 1 Н), 4,61 - 4,77 (м, 2 Н), 4,20 - 4,36 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,55 - 2,67 (м, 1 Н), 2,35 - 2,49 (м, 1 Н)
η2ν у 0
Хиральный °У
ΗΝ ) 17342- коммерче ское 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,64 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,58 (с,
262 СГ Ρ16 08-4 3, 7 316 1 Н), 7,04 (д, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 4,15 (дд, 1 Н), 4,05 - 4,12 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,17 - 2,40 (м, 3 Н), 1,89 -
η2ν 0 Ί Ν 1,97 (м, 1 Н)
Ο Η 4\ ν /
Хиральный -Α
1Н ЯМР (500 МГц, СОзОЭ) δ 8,35 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1
263 ΡΙ Ь73 3, 7 356 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,37 (д, 1 Н), 4,61 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н), 3,94 (с, 1 Н), 2,68 (с, 1 Н), 1,91 (д, 1
<Αν Н), 1,86 (дд, 1 Н), 1,24 (с, 3 Н), 1,21 (с, 3 Н)
η2ν. чА\А 0 ΑΑ
0, Г
Хиральный
ηνυΛ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1
У Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,64 (с, 2 Н), 7,45 (д,
264 η2ν. (А Ау ΡΙ 1772 3, 7 328 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,41 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,90 (т, 1 Н), 1,92 - 2,05 (м, 1 Н), 1,78 (ш с, 1 Н), 1,10 (тд, 1 Н), 0,60 (кв, 1 Н)
чА\А 0
™у
265 1 </ ΡΙ 1004-59- Ке£. 33 1, 7 346 К.1 = 2,037 мин.; способ РГ-АВ01
χΑΝ
η2ν 0 \Α
04 уо
ην Α
266 1 ο> ΡΙ 29-8-2 Ке£. 34 1, 7 332 К.1 = 2,043 мин.; способ РГ-АВ01
ι^Ν
η2ν Ау 0 ΑΑ
- 138 032559
267 Хиральный 7 Υ^ν ΥΥ Ρ /~Ч-р \ Γ Ρ1 Ы5 3, 7 398 ιΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 8,50 (ш с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 7,97 (д, 1 Н), 7,90 (ш с, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,50 (д, 1 Н), 4,60 (д, 1 Н), 4,45 (д, 1 Н), 4,08 (ш с, 1 Н), 4,03 (с, 3 Н), 2,93 (д, 1 Н), 2,75 (ш с, 1 Н), 2,37 (д, 2 Н), 2,25 (ш с, 1 Н)
η2ν^Α 0 Υ,
0. Ρ
Хиральный Χ-
> 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ 8,83 (с, 1 Н), 8,65 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,67 (с,
268 | Сэ Ρ16 Ы0 3, 7 348 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 4,03 - 4,17 (м, 2 Н),
Υ Υγ 3,99 (с, 3 Н), 2,54 - 2,63 (м, 1 Н), 2,23 - 2,38 (м, 1 Н),
Η2Ν^Α 0 Υ Λ Ν 1,52 (д, 3 Н)
0. Ρ
Хиральный Α {···
ΗΝ 0х1 > 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ 8,78 (с, 1 Н), 8,64 (д, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 7,63 - 7,79 (м, 3 Н), 7,04 (д, 1 Н), 4,90
269 V Ρ15 Ы0 3, 7 376 (дт, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 3,99 - 4,20 (м, 3 Н), 3,18 (д, 1
Υ Υγ Н), 2,54 - 2,62 (м, 1 Н), 2,23 - 2,38 (м, 1 Н), 1,52 (д, 1
Η2Ν^Α 0 X χ Ν Н), 1,39 (д, 3 Н), 1,41 (д, 3 Н)
Хиральный у
ΗΝ \ ρ 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,68 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 7,33 (д, 1 Н), 6,39 (ш с, 1
270 Υ (λ Ρ1 Ы6 3, 7 398 Н), 5,94 (ш с, 1 Н), 4,78 (дд, 1 Н), 4,39 (дд, 1 Н), 4,20 (д, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н), 2,76 - 3,01 (м, 2 Н), 2,66 - 2,76 (м, 1 Н), 2,10 (дт, 1 Н), 1,69 - 1,82 (м, 1 Н)
Η2Ν.Α. 0 <Υ ΥΥ
ν Η Ιγ
Хиральный 7 V 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,62 (с, 1
271 | СГ Ρ1 Ь74 3, 7 342 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3
θγ Ύ·, Υ^Ν Н), 3,87 - 3,94 (м, 1 Н), 1,73 - 1,82 (м, 1 Н), 1,59 (д, 1
0 X ΥΥ Н), 1,10 (д, 3 Н), 0,98 - 1,06 (м, 1 Н)
0 ι Ε
Хиральный
>· 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-йе) δ 8,72 (с, 1 Н), 8,49 (с, 1
272 Ρ1 Ь38 з 330 Н), 7,98 (д, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1
θ^Υ π и Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,99 - 4,08 (м, 4 Н),
Υ 2,79 - 2,92 (м, 1 Н), 1,08 (дд, 3 Н)
Α
- 139 032559
273 0 У Ли Р1 3637-61- 4 коммерче ское 3, 7 301 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,16 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 4,37 (д, 2 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,42 - 2,50 (м, 1 Н), 1,80 - 1,85 (м, 2 Н), 1,58 - 1,66 (м, 4 Н), 1,40 - 1,46 (м, 2 Н)
ЛД.Л'Р
Хиральный ηνΓ) 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,88 (с, 1 Н), 8,59 8,65 (м, 1 Н), 8,17 - 8,22 (м, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,65
274 | СУ Р16 Ь29 3, 7 380 (с, 1 Н), 7,61 (ш с, 1 Н), 7,00 - 7,05 (м, 1 Н), 4,60 - 4,76
°Ύ^ι /Л (м, 2 Н), 4,30 - 4,39 (м, 1 Н), 4,04 - 4,20 (м, 3 Н), 3,94 -
0 \ N 4,00 (м, 3 Н), 2,61 - 2,73 (м, 1 Н), 2,13 - 2,36 (м, 3 Н)
Хиральный X нмЛ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,77 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1
Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1
275 1 сЛ Р1 ЬЗ 3, 7 334 Н), 5,16 (ддд, 1 Н), 4,61 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 4,04
(ш с, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 2,65 - 2,84 (м, 1 Н), 1,98 - 2,18
0 ДД (м, 1 Н)
Хиральный Л»^
ΗΝ Л 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,95 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1
276 | ох Р1 Ь29 3, 7 380 Н), 4,70 - 4,85 (м, 1 Н), 4,54 - 4,70 (м, 2 Н), 4,28 (дд, 1
Н), 4,02 - 4,13 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,58 - 2,75 (м, 1
0 \Д Н), 2,12-2,41 (м, ЗН)
Хиральный л ΗΝ^/Л, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,18 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1
Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,60 (с,
277 | сЛ Р1 Ь35 3, 7 330 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,39 - 4,55 (м, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н),
3,91 - 3,97 (м, 1 Н), 2,65 - 2,78 (м, 1 Н), 2,34 (дд, 1 Н),
Н2М.ДД 0 \Д 2,11 (дд, 1Н), 1,10 (д, 3 Н)
0 г
Хиральный лд
ΗΝ Л 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,79 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1
278 °ΤΊ 0х* Р7 ПО 3, 7 362 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,60 (дд, 1 Н), 4,21 - 4,31 (м, 3 Н), 3,99 - 4,00 (м, 1
Дл Н), 2,21 - 2,33 (м, 2 Н), 1,43 - 1,52 (м, 6 Н)
Η2ΝγΜ 0 дд
- 140 032559
279 Хиральный Ί 0 7 \ X Ν Ε X Ρ17 Ь38 3, 7 362 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,96 (д, 1 Н) 8,78 (с, 1 Н) 8,30 (с, 1 Н) 7,84 (ш с, 1 Н) 7,82 (ш с, 1 Н) 7,76 (с, 1 Н) 7,48 (д, 1 Н) 4,92 (дд, 1 Н) 4,51 (дд, 1 Н) 4,29 - 4,36 (м, 2 Н) 4,23 - 4,29 (м, 1 Н) 4,10 - 4,15 (м, 1 Н) 2,85 2,95 (м, 1 Н) 1,45 (т, 3 Н) 1,10 (дд, 3 Н)
0 Η
Хиоальный Ε Ή ΗΝ к 3, 7, ВЭЖХ 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,98 (ш с, 1 Н), 8,47 (д, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 6,79 (д, 1 Н), 5,08 (ш с,
280 С< Ρ17 1/72 342 2 Н), 4,37 (кв, 2 Н), 4,10 (ш с, 1 Н), 3,83 (дд, 1 Н), 3,69
/Чх (дд, 1 Н), 1,80 - 1,88 (м, 1 Н), 1,74 - 1,79 (м, 1 Н), 1,48
Ύ Ί 0 \ Λ Ν (т, 3 Н), 1,26 (тд, 1 Н), 1,05 - 1,11 (м, 1 Н)
0. Ε
Хиральный Υ 5 X 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,67 (с, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,66 (ш с, 2 Н), 7,44 (д, 1
281 СГ Ρ21 Ь38 3, 7 374 Н), 4,99 (дд, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,96 -
°Υ Ύ 4,12 (м, 2 Н), 2,78 - 2,98 (м, 1 Н), 1,11 (дд, 3 Н), 0,89 -
Η 1 Η2ΝγΥ 0 1,02 (м, 2 Н), 0,80 - 0,89 (м, 1 Н), 0,69 - 0,80 (м, 1 Н)
Хиральный у ρ
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 2 Н), 7,44 (д,
282 0> Ρ7 Ε72 3, 7 342 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,39 (дд, 1 Н), 4,18 - 4,35 (м, 2 Н),
°χ 3,89 (т, 1 Н), 1,94 - 2,05 (м, 1 Н), 1,77 (ш с, 1 Н), 1,47
Τ 1 0 χΥ (т, 3 Н), 1,10 (тд, 1 Н), 0,60 (кв, 1 Н)
Хиральный Α гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,77 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 2 Н), 7,44 (д, 1
283 ст Ρ7 Ь38 3, 7 361 Н), 4,95 (дд, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,18 - 4,37 (м, 3 Н),
ογΧ. Υ 4,05 (ш с, 1 Н), 2,78 - 2,98 (м, 1 Н), 1,46 (т, 3 Н), 1,05 -
η2ν><ΑΑ 0 1,16 (м, ЗН)
<λ ρ< ο
Хиральный г ΗΝ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,88 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,43 (д, 1
284 1 °^Ι ΡΙ Ь31 3, 7 417 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,25 (дд, 1 Н), 3,87 - 3,96 (м, 6 Н), 2,62 - 2,68 (м, 1 Н), 2,07 - 2,19 (м, 2 Н), 1,70 (д, 1 Н),
Αν 1,33 - 1,43 (м, 3 Н)
0
- 141 032559
285 Хиральный Ϋ' СГ Αν υΑ Ρ1 Ь75 3, 7 341 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,56 (дд, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,74 (ш с, 1 Н), 1,83 - 1,98 (м, 2 Н), 1,31 - 1,42 (м, 1 Н), 1,06 (д, 3 Н)
1 °ν 0 Ύ
Хиральный Α 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,19 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1
286 ΗΝ Α Ρ1 ьзо 3, 7 399 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,95
I - 3,99 (м, 4 Н), 3,85 (дд, 2 Н) 3,24 - 3,29 (м, 2 Н), 2,02 -
1 0 τ Ύ Αν 2,14 (м, 1 Н) 1,93 - 2,02 (м, 1 Н), 1,82 - 1,93 (м, 1 Н), 1,72 (д, 1 Н), 1,45 (д кв, 1 Н), 1,20- 1,38 (м, 3 Н)
0 Α \Α
ο4 ί
Хиральный У4-<
ην Α 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,82 (с, 1 Н), 8,63 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,64
287 θ'* Ρ17 ыо 3, 7 361 (с, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 4,29 - 4,19 (м, 3 Н), 4,11 - 4,05 (м,
°γ Υ ΖΥ 2 Н), 2,59 - 2,50 (м, 1 Н), 2,29 - 2,22 (м, 1 Н), 1,53 - 1,43
Η2Ν>Α 0 Α Ν (м, 6 Н)
Хиральный Η ΗΝ^Α/ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,78 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1
-ζ* Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,71 (ш с,
288 1 ο' Ρ1 Ь53 3, 7 347 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,95 (дд, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,30
Ο •Υζ+ν (дд, 1 Н), 4,03 - 4,11 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,79 - 2,98
Η2Ν^Α 0 ΑΑΑ (м, 1 Н), 1,10 (д, 3 Н)
Хиральный Α ηνΑ У ЯМР (400 МГц, ДМС0-с16) δ 8,26 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1
289 Ρ1 Ь20 3, 7 415 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,66 (с, 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,32 (дд,
| СГ 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,97 (ш с, 1 Н), 3,59 - 3,69 (м, 4 Н),
°Ύ Υχ -+>Ν 2,61 (т, 1 Н), 2,33 (дт, 1 Н), 1,93 - 2,04 (м, 2 Н), 1,71 -
Η2Ν^Αί 0 Α γΑ 1,78 (м, 1 Н), 1,56 - 1,68 (м, 1 Н), 1,29 (д, 1 Н)
Хиральный У ΗΝ Α 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,54 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,64 (с, 1
290 1 Α 0^ Ρ1 Ь32 3, 7 369 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,31 - 5,46 (м, 2 Н), 5,15 - 5,27 (м, 2 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,15 (д, 1 Н), 4,02 (с, 3
'“'•χ / γχ αν Н), 2,77-2,91 (м, 1 Н)
Η2ΝγΑΑ 0 Α υΑ
- 142 032559
291 Хиральный ъ СГ Υυ \ у Ν Ρ17 17342- 08-4 коммерче ское 3, 7 329 'Η ЯМР (400 МГц, ДМС0-с16) δ 8,63 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,02 (д, 1 Н), 4,28 - 4,37 (м, 1 Н), 4,18 - 4,28 (м, 2 Н), 4,10 - 4,17 (м, 1 Н), 4,03 - 4,10 (м, 1 Н), 2,17 - 2,40 (м, 3 Н), 1,87 - 1,97 (м, 1 Н), 1,45 (т, 3 Н)
°ν Η2Ν.Α 0
Ο4
Хиральный V- Υ
ί Τρ 'Н ЯМР (600 МГц, ДМС0-с16) δ 8,80 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,63 (ш с,
292 | Ρ1 БЗЗ 3, 7 377 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,03 (д,
0 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,63 (с, 1 Н), 3,61 (д, 1 Н), 3,35 (с, 3
Η2Ν.Α О Υ^Ν Н), 2,68 - 2,77 (м, 1 Н), 2,14 - 2,25 (м, 1 Н)
γΥ
Хиральный ¥
э ΗΝ > 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 9,04 (с, 1 Н), 8,64 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н),
293 СГ Ρ17 Б23 3, 7 379 7,04 (д,1 Н), 4,63 - 4,82 (м, 2 Н), 4,35 - 4,37 (м, 1 Н),
Ύ, Ύγ 4,14 - 4,27 (м, 4 Н), 2,72 - 2,85 (м, 1 Н), 2,20 - 2,35 (м, 1
Η2Ν^Α 0 Υ^ У Ν Н), 1,44 (т, 3 Н)
Хиральный V Ι.../
э ΗΝ > 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 9,02 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,68 (с,
294 (Г Ρ7 Б23 3, 7 379 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,69 - 4,80 (м, 2 Н), 4,59 - 4,65 (м, 2
Ύγ Υ^Ν Н), 4,19 - 4,31 (м, 3 Н), 4,10 (ш с, 1 Н), 2,70 - 2,81 (м, 1
Η2Ν^Ιχ 0 Υ^ ΥΥ Н), 2,21 - 2,28 (м, 1 Н), 1,44 (т, 3 Н)
Хиральный 0 λ>
ΗΝ Щямр (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,23 (с, 1 Н), 7,98 (д, 1 Н), 7,90 (ш с, 1 Н), 7,75 (ш с, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,47 -
295 1 0Г Ρ1 Б94 3, 7 341 7,54 (м, 2 Н), 4,56 (дд, 2 Н), 4,05 (с, 3 Н), 3,93 (ш с, 1
0^. -Υ Υ^Ν Н), 1,69 (дд, 1 Н), 1,35 (с, 3 Н), 1,05 (дд, 1 Н), 0,84 (т, 1
Η2Ν А, 0 ΥΥ Н)
0. Ε
Хиральный ϊ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,87 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,75 (с, 1 Н), 7,70 (ш с,
296 | СГ Ρ1 Б54 3, 8 361 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,27
0 Ύ. Υ^Ν (дд, 1 Н), 4,10 (ш с, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 2,55 - 2,73 (м, 1
Η2Ν.Α 0 Υ^ ΥΥ Н), 1,52 - 1,72 (м, 2 Н), 1,03 (т, 3 Н)
- 143 032559
297 Хиральный Η ΗΝ > СГ Υ^Ν ΥΥ Ρ1 Ь91 3, 7 341 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,64 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,43 (д, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,79 (т, 1 Н), 1,82 (дд, 1 Н), 1,23 (с, 3 Н), 0,94 (дд, 1 Н), 0,66 (т, 1 Н)
0 Н2М.Д 0 ύ, ^γ
0 ΰ Смесь ротамерив (Основной/Незначительный): 'Н
298 Хиральный нЪ Ρ1 Ь34 3, 7 371 ЯМР (400 МГц, 27 °С, ДМСО-άδ) δ 8,30/8,24 (с, 1 Н), 8,16/8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,66/7,63 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,30 - 4,73 (м, 6
1 0 Η2Ν.Α. 0 СГ ^Ν Н), 4,21 (дд, 1 Н), 3,95 - 4,07 (м, 4 Н), 3,09 - 3,20 (м, 1 Н), 2,95 - 3,05 (м, 1 Н), 2,82 - 2,92 (м, 1 Н), 2,45 (~ 1 Н), 2,29 - 3,35 (м, < 1 Н), 2,17 - 2,25 (м, < 1 Н), 1,93 -
^γ ΥΥ 2,03 (м, < 1 Н), 1,02 - 1,13 (м,, 1 Н).
Хиральный 0 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,18 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1
ΗΝ
Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,49 (с,
299 1 СГ Ρ1 Ь95 3, 7 355 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,46 - 4,59 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н),
0 Υ^ν 3,95 (д, 1 Н), 1,97 (дд, 1 Н), 1,70 (д, 1 Н), 1,15 - 1,28 (м,
Η2Ν.Α 0 ^Υ ΥΥ 1 Н), 0,94 - 1,05 (м, 4 Н), 0,72 (ш с, 1 Н)
Хиральный 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,66 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н),
) Η 7,82 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,31 (д, 1 Н), 5,96 (ш с, 1
300 | сГ Ρ1 Ь76 3, 7 355 Н), 5,54 (ш с, 1 Н), 4,62 (дд, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,12
О Ύ. (с, 3 Н), 4,09 (д, 1 Н), 1,69 - 1,78 (м, 2 Н), 1,40 (дд, 2 Н),
Η2Ν^ΑΙ О ^γ ΥΥ 1,22 (т, 1 Н), 1,05 (т, 3 Н)
О У
Хиральный Ϋ ХН ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 8,65 (с, 1 Н), 7,94 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,32 (д, 1 Н), 6,20 (с, 1 Н),
301 | сГ Ρ1 Ь77 3, 7 355 6,12 (ш с, 1 Н), 4,69 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,12 (с, 3
О γΑΝ Н), 3,96 (д, 1 Н), 2,04 - 2,11 (м, 1 Н), 1,95 - 2,02 (м, 1
Η2Ν.Α О Н), 1,49 - 1,60 (м, 2 Н), 1,33 - 1,43 (м, 1 Н), 1,13 (т, 3 Н)
Хиральный °ΥΊ ΗΝ. >
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1
302 | СГ Ρ1 128726- коммерче 3,7 329 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,66 - 7,75 (м, 2 Н), 7,64 (с, 1 Н),
О II -Υ Υ=>Ν 47-6 ское 7,43 (д, 1 Н), 4,41 (д, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,79 - 3,89 (м, 1 Н), 2,19 (т, 2 Н), 1,81 - 2,04 (м, 2 Н), 1,61 - 1,76 (м, 2 Н)
η2ν^Α О 'Υ ΥΥ
- 144 032559
303 Хиральный 0 °х 1 X СУ Р1 Ь78 3, 7 359 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,38 - 4,52 (м, 3 Н), 4,31 (ддд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,97 (ш с, 1 Н), 2,10 (ш с, 1 Н), 1,95 (д, 1 Н), 1,49 (д, 1 Н)
Хиральный Нл
ΗΝ > 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,62 (с,
304 | СУ Р1 Ь79 3, 7 359 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,38 - 4,53 (м, 3 Н), 4,31 (ддд, 1 Н),
4,01 (с, 3 Н), 3,94 - 3,99 (м, 1 Н), 2,08 - 2,12 (м, 1 Н),
0 1,92 - 1,97 (м, 1 Н), 1,50 (тд, 1 Н)
Хиральный X
ΗΝνΧ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,14 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,59 (с,
305 1 С) Р1 Ь58 3, 7 355 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,52 - 4,64 (м, 2 Н), 3,94 - 3,99 (м, 4
Н), 2,19 - 2,34 (м, 2 Н), 1,85 - 1,97 (м, 1 Н), 0,70 - 0,83
О (м, 1 Н), 0,36 - 0,50 (м, 2 Н), 0,09 - 0,25 (м, 2 Н)
Οχ V ΗΝ X 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,10 (с, 1 Н), 7,84 (д, 1
Ϊ н Н), 7,81 (с, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,63 (ш с, 1 Н), 7,57 (с,
306 оу Р1 Ь80 3, 7 373 1 Н), 7,37 (д, 1 Н), 4,52 - 4,58 (м, 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н),
1 о ____ 4,40 - 4,45 (м, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,93 (с, 3 Н), 3,72 (т,
1 Н), 1,87 - 1,97 (м, 2 Н), 1,54 - 1,81 (м, 2 Н), 1,27 - 1,39
О (м, 1 Н)
Хиральный Гу 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,17 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1
ΗΝ X
Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,71 (с, 2 Н), 7,44 (д, 1
307 | СТ Р1 Ы13 3, 7 327 Н), 4,63 - 4,72 (м, 1 Н), 4,18 - 4,29 (м, 2 Н), 4,02 (с, 3
Н), 2,08 - 2,15 (м, 1 Н), 1,75 - 1,82 (м, 1 Н), 0,97 (тд, 1
Η2ΝχΑ^ О Н), 0,85 - 0,90 (м, 1 Н)
Хиральный оч Ύη ΗΝ > 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,18 (с, 2 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,43 (д,
308 | СУ Р1 Ь97 3, 7 341 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,78 (т,
1 Н), 2,94 - 3,02 (м, 1 Н), 2,87 - 2,94 (м, 1 Н), 2,27 - 2,46
О (м, 2 Н), 2,00 - 2,11 (м, 1 Н), 1,87 - 1,97 (м, 1 Н)
- 145 032559
309 Хиральный 1 0 Η2Ν^Ιί О Ύ χΥ Η СГ У Ρ1 Ь92 3, 7 359 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,18 (с, 1 Н), 8,01 (ш с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,53 (дд, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 3,73 - 3,82 (м, 1 Н), 2,19 - 2,28 (м, 1 Н), 1,27 1,35 (м, 1 Н), 1,21 - 1,26 (м, 3 Н)
V ,,ο
Хиральный ΗΟ ι 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-46) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,15 (ш с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,64 (ш с, 1 Н), 7,61
310 °ν Η2Ν^Λ О Ύ θ'* Υν Ρ1 Ь93 3, 7 359 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,62 (дд, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,95 (с, 3 Н), 3,64 (дд, 1 Н), 2,53 - 2,59 (м, 1 Н), 1,98 - 2,09 (м, 1 Н), 1,01 (дд, 3 Н)
Ύ
Μ. С1
Хиральный ηνΗ ЛС1 'Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-с16) δ 8,49 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1
I Η
311 ρ Ρ1 Ы14 3, 7 396 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,68 - 7,74 (ш с, 1 Н),
θχ/ Ύ 7,62 (с, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 4,65 (дд, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,02 - 4,08 (м, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,01 - 3,11 (м, 2 Н)
η2ν^^ О Υ
Хиральный Υ
ΠΝχΥ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,16 (с, 1 Н), 8,03 (ш с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,59
312 | СГ Ρ1 Ь59 3, 7 358 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,44 (д, 2 Н), 3,93 - 3,98 (м, 4 Н),
°Ύ Υ 2,56 - 2,65 (м, 1 Н), 2,27 (дд, 1 Н), 2,15 (дд, 1 Н), 1,48 -
η2ν^Λ О γ χΥ 1,58 (м,, 1 Н), 1,27 - 1,44 (м, 3 Н), 0,88 (т, 3 Н)
ονΧ /
Хиральный н-Й 'Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-с16) δ 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,64 - 7,73 (м, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н),
313 1 0 Ρ1 Ь81 3, 7 372 7,43 (д, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,38 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,89 - 3,95 (м, 1 Н), 3,25 (с, 3 Н), 1,90 - 1,96 (м, 1 Н),
γ 1,85 (с, 1 Н), 1,73 - 1,78 (м, 1 Н), 1,21 - 1,31 (м, 2 Н)
η2ν^Α 0 Υ \Υ
Οχ V
Хиральный нЙ Χ,Υ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-с16) δ 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 2 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,44 (д,
314 | θ'* Ρ1 Ь82 3, 7 372 1 Н), 4,53 (дд, 1 Н), 4,37 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,77 -
0^, 3,85 (м, 1 Н), 3,44 (д, 2 Н), 3,27 (с, 3 Н), 2,05 - 2,11 (м,
Η2Ν^ί, О 1 Н), 1,97 - 2,04 (м, 1 Н), 1,58 (квин, 1 Н)
- 146 032559
315 Хиральный °ч V Η%ν ст Р1 Ь83 3, 7 346 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,19 (с, 1 Н), 7,94 (ш с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,81 (д, 1 Н), 4,38 - 4,51 (м, 2 Н), 3,99 - 4,06 (м, 4 Н), 2,34 - 2,50 (м, 2 Н)
Η2Ν>Α. о
%/
Хиральный ΗΝ^Ο ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,87 (с, 1 Н), 8,62 (д, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,67 (ш с,
316 | СТ Р16 Ь54 3, 7 362 1 Н), 7,08 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,22 - 4,32 (м, 1 Н),
4,06 - 4,16 (м, 2 Н), 3,96 (с, 3 Н), 2,55 - 2,74 (м, 1 Н),
Η2Ν^Α О А 1,52 - 1,69 (м, 2Н), 1,01 (т, 3 Н)
О. Г
Хиральный πνΑ л 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,00 (ш с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,59
317 | Р1 Ь96 3, 7 346 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,95
0^. (с, 3 Н), 3,66 - 3,77 (м, 1 Н), 2,56 - 2,70 (м, 1 Н), 1,68 -
Η2Ν^_Α- О А 1,86 (м, 1Н), 0,98-1,12 (м, 1 Н)
Хиральный °ю
нмЗ 17342- коммерче ГТСЛА 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,14 (с, 1 Н), 8,06 (ш с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,73 (ш
318 С; Р8 08-4 3, 7 340 с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,05 (с, 2 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,28
0^. (дд, 1 Н), 3,96 - 4,07 (м, 1 Н), 3,67 (с, 1 Н), 2,34 (с, 1 Н),
О А 2,10 - 2,29 (м, 2 Н), 1,90 - 1,99 (м, 1 Н)
Хиральный °ю
ΗΝ \ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,15 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1
у 17342- коммерче Н), 7,95 (д, 1 Н), 7,88 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с,
319 СУ Р8 08-4 3, 7 340 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 7,39 (т, 1 Н), 5,68 (дд, 2 Н), 4,49 (дд,
0^. 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,00 - 4,07 (м, 1 Н), 2,15 - 2,34 (м, 3
н2м.Л О А Н), 1,88 - 1,94 (м, 1 Н)
°ЛГ
Хиральный ноАр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1
I Н Н), 7,88 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,59 (с,
320 О'1 Р1 Ь84 3, 7 378 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,90 (тд, 1 Н), 4,47 - 4,58 (м, 1 Н), 4,38 - 4,48 (м, 1 Н), 4,02 - 4,10 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н),
2,25 - 2,33 (м, 1 Н), 2,09 - 2,17 (м, 1 Н), 1,62 - 1,74 (м, 1
Η2Ν^Ιχ О А Н)
- 147 032559
321 Хиральный о У 7 N н V ХС> Р22 Ь74 4, 7 376 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,84 (с, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,58 (с, 1 Н), 5,10 (ш с, 1 Н), 4,05 - 4,13 (м, 1 Н), 3,97 - 4,05 (м, 1 Н), 3,93 (с, 3 Н), 3,39 - 3,53 (м, 2 Н), 1,94 (д, 1 Н), 1,47 - 1,59 (м, 1 Н), 1,18 (д,ЗН)
V Е г.. '\
Хиральный нм
А Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,61 (ш с, 1 Н), 8,15 (с,
) Η 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,67 (ш с, 2 Н), 7,42
322 | Сэ Р1 Ь98 3, 7 360 (д, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 3,91 (с, 3 Н), 3,71
0^. - 3,87 (м, 1 Н), 3,14 - 3,27 (м, 1 Н), 2,36 - 2,50 (м, 1 Н),
О 2,19 - 2,36 (м, 2 Н), 1,29 - 1,49 (м, 1 Н)
Е I
Хиральный .Г ί ю 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,64 (д, 1 Н), 8,19 (с, 1
323 0-* Р16 Ь92 3, 7 360 Н), 7,99 (ш с, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,66 (ш с, 1 Н), 7,53
ό (с, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 4,27 (д, 2 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,79
(д, 1 Н), 2,22 (м, 1 Н), 1,27 - 1,36 (м, 1 Н), 1,23 (с, 3 Н)
О \ -ί> N
у н X. г
Хиральный ΗΝ > Ζ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,64 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1
324 0^. С) Р16 Ь83 3, 7 346 Н), 7,92 (ш с, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,67 (ш с, 1 Н), 7,54 (с, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 4,82 (д, 1 Н), 4,25 (д, 2 Н), 4,05
А> (т, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,37 - 2,48 (м, 2 Н)
Н2М^Л О N
°х Е I
Хиральный 5 ί 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,65 (д, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,01 (ш с, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,66 (ш с, 1 Н), 7,53
325 | Ст Р16 Ь96 3, 7 346 (с, 1 Н), 7,04 (д, 1 Н), 4,30 (д, 2 Н), 3,95 (с, 3 Н), 3,76
о гУ (д, 1 Н), 2,56 - 2,65 (м, 1 Н), 1,80 (ддд, 1 Н), 1,09 (дт, 1
Η2Ν^ί. О к. -Э N Н)
°х н I
Хиральный НР ί ζ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,64 (д, 1 Н), 8,19 (с, 1
1 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,67 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,57 (с,
326 | Сэ Р16 Ь72 3, 7 328 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 4,25 - 4,33 (м, 1 Н), 4,16 - 4,24 (м, 1
о Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,88 - 3,95 (м, 1 Н), 1,91 - 2,04 (м, 1
Η2Ν^ί. О N Н), 1,72 - 1,86 (м, 1 Н), 1,11 (тд, 1 Н), 0,62 (кв, 1 Н)
- 148 032559
327 Хиральный А Η2Ν^Λ 0 :η СГ γγ ЛЭН 7 Ρ1 Ь85 3, 7, 9 358 1Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,33 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,72 (с, 1 Н), 7,35 (д, 1 Н), 4,47 . 4,63 (м, 2 Н), 4,10 (с, 3 Н), 4,04 - 4,08 (м, 1 Н), 3,54 (д, 1 Н), 3,44 - 3,50 (м, 1 Н), 3,12 (д, 1 Н), 2,04 2,10 (м, 1 Н), 1,93 (ш с, 1 Н), 1,33 - 1,41 (м, 1 Н)
Хиральный Μ 7%/0Η 1Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ
ΗΝ > 'η
8,33 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 7,36 (д, 1 Н),
328 | Сэ Ρ1 Ь86 3, 7, 9 358 4,52 - 4,66 (м, 2 Н), 4,09 (с, 3 Н), 3,99 - 4,08 (м, 1 Н),
0 Ύ, 3,82 (дд, 1 Н), 3,61 (дд, 1 Н), 2,20 - 2,30 (м, 1 Н), 2,18
Η2Ν^ί 0 ΥΥ (д, 1 Н), 1,66 - 1,78 (м, 1 Н)
Хиральный °Υ V/
ΗΝ 3 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,21 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,64 (с,
329 1 (Τ Ρ1 Ь51 3, 7 342 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,98 (ддд, 1 Н), 5,19 (д, 1 Н), 5,08 (д,
0 Υ Υ^Ν 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,80
Η2Ν^ΑΑ о ΥΥ (тд, 1 Н), 2,93 (дт, 1 Н), 2,47 (д, 1 Н), 2,18 (дд, 1 Н)
Хиральный ηΟ 7 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,24 (ш с, 1 Н), 8,17 (с,
) 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,59
330 1 СГ Ρ1 Ы25 3, 7 342 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,33 - 4,43 (м, 2 Н), 3,98 (с, 3 Н),
Υ^Ν 3,58 (т, 1 Н), 2,65 (д, 1 Н), 2,03 (д, 1 Н), 0,79 - 0,90 (м, 1
Η2Ν^Α О γΑ Н), 0,70 - 0,79 (м, 1 Н), 0,54 - 0,70 (м, 2 Н)
Хиральный ηνΤ^ Ζ^Ρ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,64 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,54 (с,
333 | СТ Ρ16 Ь79 3, 7 360 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 4,29 - 4,52 (м, 2 Н), 4,22 - 4,29 (м, 2
°ν Ύτ Υγ Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,95 - 3,99 (м, 1 Н), 2,05 - 2,11 (м, 1
О Ή γ Ν Н), 1,94 - 2,03 (м, 1 Н), 1,47 - 1,56 (м, 1 Н)
о. г
Хиральный нН __ ..1Λ Ρ *Η 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-бе) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,63 (ш с, 2 Н), 7,42
334 1 О Η2Ν^Α о ¢/ Υ^Ν Ρ1 Ь87 3, 7 346 (д, 1 Н), 5,15 (ддд, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,00 - 4,03 (м, 1 Н), 3,96 - 4,00 (м, 3 Н), 2,49 (дт, 2 Н), 2,19-2,26 (м, 2Н)
ΥΥ
- 149 032559
335 Хиральный Η2ΝΥΥ 0 Α СГ Υν γΥ Ρ1 Ь88 3, 7 360 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-46) δ 8,17 (с, 1 Н), 7,96 (д, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,60 - 7,66 (м, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,41 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,91 (т, 1 Н), 2,39 (дд, 1 Н), 2,33 (дд, 1 Н), 1,61 (д, 3 Н)
0 Η г >
Хиральный Ϋ 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,21 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,61 (ш с, 1 Н), 7,59 (с,
336 Η2ΝΥγΥ 0 (А Υ% Ρ1 Ь89 3, 7 360 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,70 (с, 1 Н), 4,64 (дд, 1 Н), 4,51 (дд, 1 Н), 4,44 (дд, 1 Н), 3,99 - 4,02 (м, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,22 - 3,31 (м, 1 Н), 2,62 (дд, 1 Н), 2,30 (дд, 1 Н)
ΥΥ
Хиральный ηνΠ^ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,65 (ш с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,48
337 | СГ Ρ1 Ь55 3, 7 362 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,13 (дд, 1 Н), 4,38 - 4,47 (м, 2 Н),
Υ^ν 4,01 - 4,09 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,52 - 2,64 (м, 1 Н),
0 ΥΥ 1,49 - 1,69 (м, 2Н), 1,01 (т, 3 Н)
°χ\ /
Хиральный ϋ нАС 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,15 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н),
338 ст Ρ9 Ь54 3, 7 365 7,68 (ш с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,89 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1
°ΎΥ Υ^Ν Н), 4,23 - 4,26 (м, 1 Н), 4,06 - 4,09 (м, 1 Н), 1,57 - 1,63
Η2ΝγΜ 0 ΥΥ (м, 2 Н), 1,02 (т, 3 Н)
Хиральный V
γ ΗΝ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ 8,87 (ш с, 1 Н), 8,27 (с,
339 0 οΥ Ρ10 Ь54 3, 7 406 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,35 - 4,43 (м, 1 Н),
1 4,30 (с, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 4,04 - 4,14 (м, 1 Н), 3,80 (т,
υγ4 Υν 2 Н), 3,36 (с, 3 Н), 2,61 - 2,69 (м, 1 Н), 1,53 - 1,66 (м, 2
Η2ΝγΥ 0 γΥ Н), 1,02 (т, 3 Н)
Хиральный X 0
ΗΝ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,58 (с,
340 | СГ Ρ1 Ь60 3, 7 360 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,39 - 4,54 (м, 2 Н), 4,00 - 4,08 (м, 1
Υ^Ν Н), 3,98 (с, 3 Н), 3,41 - 3,56 (м, 2 Н), 3,24 (с, 3 Н), 2,84 -
0 ΥΥ 2,98 (м, 1 Н), 2,23 (м, 2 Н)
- 150 032559
341 Хиральный О ΐ Υ=>Ν С Ρ3 Б54 3, 7 363 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,90 (с, 1 Η), 8,71 (с, 1 Η), 8,03 (с, 1 Η), 7,89 (ш с, 1 Η), 7,74 (ш с, 1 Η), 7,68 (с, 1 Η), 4,90 (дд, 1 Η), 4,66 (дд, 1 Η), 4,32 (дд, 1 Η), 4,04 4,19 (μ, 1 Η), 3,97 (с, 3 Η), 2,53 - 2,72 (μ, 1 Η), 1,50 1,68 (μ, 2 Η), 1,02 (τ, 3 Η)
°ν_
Хиральный ΗΝ 'Η ЯМР (400 МГц, ΟϋβΟϋ) δ 8,31 (с, 1 Η), 7,88 (д, 1 Η), 7,82 (с, 1 Η), 7,34 (д, 1 Η), 4,68 (дд, 1 Η), 4,35 - 4,48
342 | οχ Ρ1 Б66 3, 7 374 (μ, 1 Η), 4,12 - 4,19 (μ, 1 Η), 4,10 (с, 3 Η), 3,66 (д, 1 Η),
°Ύ^ι Υ^>Ν 3,57 (с, 3 Η), 2,45 - 2,59 (μ, 1 Η), 1,70 - 1,82 (μ, 1 Η),
Η 2 ΝγΥ* 0 ΥΥ 1,53 - 1,70 (μ, 1 Η), 1,06 (τ, 3 Η)
Хиральный 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,23 (с, 1 Η), 8,18 (с, 1 Η), 7,91 (д, 1 Η), 7,84 (ш с, 1 Η), 7,70 (ш с, 1 Η), 7,51 (с,
343 | 0χ Ρ1 Б67 3, 7 374 1 Η), 7,45 (д, 1 Η), 4,32 - 4,52 (μ, 2 Η), 3,99 (с, 3 Η),
°Ύ^ι 3,95 (ш с, 1 Η), 3,86 (д, 1 Η), 3,55 (с, 3 Η), 2,22 - 2,37
Η 2 ΝγΥ* 0 ΥΥ (μ, 1 Η), 1,47 - 1,65 (μ, 2 Η), 0,98 (τ, 3 Η)
0. /
Хиральный Τ- ( □
ΗΝ 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,85 (с, 1 Η), 8,15 (с, 1
) Υο Η), 7,90 (д, 1 Η), 7,83 (ш с, 1 Η), 7,73 (с, 1 Η), 7,69 (ш с,
344 | 0χ °ό Ρ1 Б56 3,7 367 1 Η), 7,43 (д, 1 Η), 4,90 (дд, 1 Η), 4,54 (дд, 1 Η), 4,25
Υ>Ν (дд, 1 Η), 4,04 - 4,13 (μ, 1 Η), 3,97 (с, 3 Η), 2,59 (ддд, 1
Η2ΝνΑ<^ 0 ΥΥ Η)
0 1 I
Хиральный 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,33 (ш с, 1 Η), 8,16 (с, 1 Η), 7,91 (д, 1 Η), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,60
345 | 0χ Ρ1 ΙΛΟ 3, 7 380 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,53 (д, 1 Н), 4,33 (д, 1 Н), 4,09 -
Γ^Ν 4,26 (м, 1 Н), 3,94 (с, 3 Н), 2,74 - 2,98 (м, 1 Н), 1,53 -
0 ΥΥ 1,79 (м, 2Н), 1,04 (т, ЗН)
0. Ε
Хиральный 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό) δ 8,78 (ш с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,63
346 | 0х* Ρ1 Б57 3, 7 362 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,17 (дд, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,34
Υ>Ν (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,75 - 3,84 (м, 1 Н), 1,59 - 1,71
0 ΥΥ (м, 2 Н), 1,46 - 1,59 (м, 1 Н), 1,00 (т, 3 Н)
- 151 032559
347 Хиральный (Υ 0 у ук ΗΝ СТ αν ,0- Р1 Ь63 3, 7 396 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,33 (ш с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,51 - 4,59 (м, 1 Н), 4,31 - 4,40 (м, 1 Н), 4,19 - 4,29 (м, 1 Н), 3,94 (с, 3 Н), 3,71 - 3,80 (м, 1 Н), 3,59 - 3,71 (м, 1 Н), 3,28 (с, 3 Н), 3,17 - 3,26 (м, 1 Н)
V- Е
Хиральный ΗΐΥ к ,0- 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8,86 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1
Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 1 Н), 7,70 (ш с,
348 О,. О'* Р1 Ь61 3, 7 378 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,95 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,25 - 4,35 (м, 1 Н), 4,07 - 4,18 (м, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,62 -
Αν 3,73 (м, 1 Н), 3,51 - 3,62 (м, 1 Н), 3,27 (с, 3 Н), 3,00 -
η2ν ΥΙ 0 у 3,14 (м, 1Н)
У г
Хиральный 7 к 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,47 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,43 (д, 1
349 | У Р1 Ь64 3, 7 360 Н), 4,56 (дд, 1 Н), 4,21 - 4,32 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,88
0 - 3,98 (м, 1 Н), 3,70 (д, 1 Н), 3,45 (с, 3 Н), 2,69 - 2,81 (м,
Η2Ν^Λ 0 у 1 Н), 0,98 (д, 3 Н)
V Л°-
Хиральный 7 к 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,23 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,52 (с,
350 | У Р1 Ь65 3, 7 360 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,39 - 4,50 (м, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н),
0^. 3,85 - 3,91 (м, 1 Н), 3,83 (д, 1 Н), 3,55 (с, 3 Н), 2,55 -
η2ν Υί о у 2,64 (м, 1 Н), 1,15 (д, 3 Н)
V Е
Хиральный ΗΝ У 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,74 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,51 (с,
351 | сГ Р1 Ь61 3, 7 378 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 5,19 (дд, 1 Н), 4,39 - 4,50 (м, 2 Н),
О 4,05 - 4,15 (м, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 3,57 - 3,67 (м, 2 Н),
Η2Ν^Α О У 3,27 (с, 3 Н), 2,86 - 3,07 (м, 1 Н)
он
Хиральный ΗΝ7” 0х* к / 3, 7, 9, 9 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,47 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,68 (ш с,
352 | Р1 Ь68 360 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,71 (д, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,23 -
/у 4,36 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,91 - 3,99 (м, 1 Н), 3,87 (т, 1
Η2Ν Υί О У Н), 1,56 - 1,69 (м, 1 Н), 1,40 - 1,55 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н)
- 152 032559
353 Хиральный Г СУ Р1 Г68 3, 7, 9, 9 360 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,16 (ш с, 2 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,48 (д, 1 Н), 4,34 - 4,51 (м, 2 Н), 4,00 4,09 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,86 - 3,94 (м, 1 Н), 2,09 2,23 (м, 1 Н), 1,56 - 1,68 (м, 1 Н), 1,43 - 1,56 (м, 1 Н), 1,01 (т, 3 Н)
0 ЮТ С
Хиральный -Ъ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,16 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1
Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,54 (с,
354 | **Ό Р1 Г115 3, 7 330 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 5,27 (квин, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,79 -
ох ют N \) 3,88 (м, 1 Н), 2,09 - 2,27 (м, 3 Н), 1,76 - 1,88 (м, 1 Н),
0 ют 1,35 (д, 3 Н)
355 Хиральный Г (У Р1 Г116 3, 7 362 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,17 (с, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,53 - 4,65 (м, 1 Н), 4,42 - 4,53 (м, 3
о Н), 3,97 - 4,04 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,68 - 2,81 (м, 1
ют ютют Н), 2,20 - 2,36 (м, 2 Н), 1,95 - 2,12 (м, 1 Н), 1,66 - 1,84
0 с Сют (м, 1 Н)
С> ΝΗ2
356 Хиральный 5 с Р1 Г70 3, 7, 10 359 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,99 (ш с, 1 Н), 8,48 (ш с, 3 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,68 - 4,76
Г> (м, 1 Н), 4,42 - 4,51 (м, 1 Н), 4,16 - 4,24 (м, 1 Н), 4,00
ΓΙ (с, 3 Н), 2,71 - 2,80 (м, 1 Н), 1,47 - 1,58 (м, 2 Н), 1,01 (т,
Η2Ν^Λ^ 0 ЮТ^ ЗН)
%_ νη2 л 2 ЮТ
357 Хиральный ΗΝ Р1 Г71 3, 7, 10 359 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,93 (с, 1 Н), 8,45 (ш с, 2 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 4,46 - 4,58 (м, 2 Н),
Г> 4,11 - 4,22 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,86 - 3,95 (м, 1 Н),
[^Ν II 2,38 - 2,47 (м, 1 Н), 1,80 - 1,95 (м, 1 Н), 1,40 - 1,54 (м, 1
0 ют^ Н), 1,02 (т, 3 Н)
Хиральный V с
ΗΝ ютют 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,79 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с,
358 V су Р2 Г54 3, 7 390 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,52
ют ют^ы (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,01 - 4,11 (м, 1 Н), 2,53 - 2,69
Η2Ν^1ί 0 с Сют (м, 1 Н), 1,51 - 1,68 (м, 2 Н), 1,38 (т, 6 Н), 1,01 (т, 3 Н)
- 153 032559
359 Хиральный Ί °η 0 „°гъ СГ ΆΝ Ρ7 Γ54 3, 7 376 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,85 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,15 4,33 (м, 3 Н), 4,02 - 4,13 (м, 1 Н), 2,54 - 2,71 (м, 1 Н), 1,52 - 1,68 (м, 2 Н), 1,44 (т, 3 Н), 1,02 (т, 3 Н)
°Χ\ ΖΡ
Хиральный и уч /
ην^ΧΖ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,86 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1
) 3, 7, Н), 7,92 (ш с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,78
360 I 0 Ρ1 Γ54 12, 380 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,25 (дд, 1 Н),
ВЭЖХ 4,15 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 2,54 - 2,72 (м, 1 Н), 1,54 -
η2νΥΥ> 1,69 (м, 2Н), 1,03 (τ, ЗН)
0 Ε
°\\ /
Хиральный и уч /
ΗΝχ/ΥΖ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,65 (с, 1 Н), 7,98 (д, 1
) 3, 7, Н), 7,93 (ш с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,47
361 | Ε 0 Ρ1 Γ54 12, 380 (дд, 1 Н), 4,85 (дд, 1 Н), 4,53 (дд, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н),
οίΔ ВЭЖХ 4,03 - 4,12 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,54 - 2,68 (м, 1 Н),
0 1,53 - 1,68 (м, 2Н), 1,00 (т, 3 Н)
Хиральный Υ
ΗΝ 3^ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,19 (с, 1 Н), 8,05 (ш с,
) з, 7, 1 Н), 7,90 (м, 2 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 4,38 -
362 | 0 Ρ1 Γ47 12, 362 4,45 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,94 - 3,96 (м, 1 Н), 2,43 -
ВЭЖХ 2,45 (м, 1 Н), 2,24 - 2,33 (м, 1 Н), 2,09 - 2,16 (м, 1 Н),
η 2νΥΙΥ 1,55 - 1,60 (м, 1 Н), 1,33 - 1,41 (м, 1 Н), 0,93 (т, 3 Н).
0 Ε
°χ
Хиральный ηνΟ^Ζ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,98 (д, 1 Н), 7,94 (ш
3 7 с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,46
363 1 Ε Ρ1 Е47 12 362 (д, 1 Н), 4,51 - 4,55 (дд, 1 Н), 4,41 - 4,45 (дд, 1 Н), 3,94
0 X ВЭЖХ (с, 3 Н), 3,89 - 3,92 (м, 1 Н), 2,43 - 2,45 (м, 1 Н), 2,17 -
ΠΊ 2,21 (м, 2 Н), 1,59 - 1,64 (м, 1 Н), 1,38 - 1,44 (м, 1 Н),
0 0,91 (т, 3 Н).
Хиральный °γ
I Η 3 7 1Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ
364 О'* Ρ1 Ь74 12, 360 8,47 (с, 1 Н), 7,76 (д, 1 Н), 7,71 (д, 1 Н), 4,43 - 4,58 (м,
1 η ВЭЖХ 2 Н), 4,11 (с, 3 Н), 4,04 (т, 1 Н), 1,87 (дд, 1 Н), 1,71 (д, 1
Н), 1,17 (д, 3 Н), 1,07 - 1,15 (м, 1 Н)
η 2νΥΙΥ
0 Ε
- 154 032559
365 Хиральный 1 Ε °Л Η2ΝγΧ 0 °х ΗΝ X Р1 Ь74 3, 7, 12, ВЭЖХ 360 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,02 (с, 1 Н), 7,95 (д, 1 Н), 7,36 (дд, 1 Н), 4,45 - 4,57 (м, 2 Н), 4,09 (с, 3 Н), 4,02 (т, 1 Н), 1,91 (дд, 1 Н), 1,68 1,76 (м, 1 Н), 1,18 (д, 3 Н), 1,08 - 1,16 (м, 1 Н)
& ^Х н
Хиральный X чр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,17 (с, 2 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,44 (д,
366 | Р1 Ы17 3, 7 348 1 Н), 4,70 (д, 1 Н), 4,50 - 4,61 (м, 2 Н), 4,41 - 4,49 (м, 1
°ΎΧ Χν Н), 4,04 - 4,15 (м, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 2,97 - 3,13 (м, 1
0 Н), 2,20 - 2,36 (м, 2 Н)
Ч Е
Хиральный ΗΝ^ чр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,85 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,68 (ш с,
367 | от Р1 Ы18 3, 7 366 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,09 (дд, 1 Н), 4,81 - 4,93 (м, 1 Н),
Х^Ч 4,68 - 4,81 (м, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 4,16 -
0 ^Х 4,25 (м, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,16 - 3,28 (м, 1 Н)
А Е Г
Хиральный ННу 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,81 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,68 (ш с,
368 Р1 Ы19 3, 7 374 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,71 (дд, 1 Н), 4,43
0 (дд, 1 Н), 4,04 - 4,14 (м, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 1,89 - 2,09
хХ (м, 1 Н), 0,80 - 0,93 (м, 1 Н), 0,49 - 0,59 (м, 2 Н), 0,24 -
О 0,37 (м, 2 Н)
Хиральный X к 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,66 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,52 (с,
369 | сг Р1 Ы20 3, 7 374 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,23 (дд, 1 Н), 4,51 - 4,66 (м, 2 Н),
Хч 4,06 (дт, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 1,96 - 2,14 (м, 1 Н), 0,81 -
О Х<< 0,95 (м, 1 Н), 0,46 - 0,57 (м, 2 Н), 0,21 - 0,34 (м, 2 Н)
<λ Е >
Хиральный А НМу 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ 8,85 (ш с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,68 (ш
370 1 СТ Р1 Ы21 3, 7 380 с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,62 - 4,71 (м, 1 Н),
Хч 4 49.4 60 (м, 2 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,09 - 4,18 (м, 1 Н),
НгмХх^· О 3,96 (с, 3 Н), 2,77 - 2,96 (м, 1 Н), 1,92 - 2,08 (м, 2 Н).
Хиральный 7 3,22, 16 (Ке£. 37) 'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,78 (с, 1 Н), 8,00 (с, 1
371 V °γχ Хч Р23 17342- 08-4 коммерче ГТГЛА 424 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,39 (с, 1 Н), 4,99 (дт, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,19 - 4,27 (м, 1 Н),
Η 2 ΝγΧ Х^ 3,85 (с, 3 Н), 2,36 - 2,58 (м, 3 Н), 2,06 - 2,17 (м, 1 Н), 1,50 (т, 6 Н)
0 νΧ
^—N \
Хиральный ί ί 3,22, 16 (Ке£. 38) 'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,76 (с, 1 Н), 7,98 (с, 1
372 V °тх Хч Р23 17342- 08-4 коммерче ГТГЛА 438 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,28 (с, 1 Н), 4,99 (дт, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,19 - 4,27 (м, 1 Н), 3,73 (с, 3 Н), 2,47
НгМхХХ о (с, 3 Н), 2,37 - 2,58 (м, 3 Н), 2,07 - 2,18 (м, 2 Н), 1,50 (т,6 Н).
0 Л
/ Ч
- 155 032559
373 Хиральный Υ °.:Л О нЪ V Τι Ν ΑΑ νΑ ^-ΝΗ Ρ23 17342- 08-4 коммерче ское 3,22, 16 (Ке£. 39) 424 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8,70 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,27 (с, 1 Н), 5,00 (дт, 1 Н), 4,61 (м, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,18 - 4,28 (м, 1 Н), 2,51 (с, 3 Н), 2,36 - 2,60 (м, 3 Н), 2,06 - 2,17 (м, 1 Н), 1,50 (т, 6 Н)
°у2о
Хиральный 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 8,79 (ш с, 1 Н), 8,16 (с,
ΗΝγ4°
1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 7,63 (ш
374 I Сл ΡΙ Ы23 3, 7 364 с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,04
- 4,12 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 1,54 - 1,66 (м, 2 Н), 1,02 (т,
|| ЗН)
О
V/
Хиоальный б ( Ε 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,81 (с, 1 Н), 8,65 (д, 1
ΗΝγΑ/
Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,46 (с,
375 1 сг ΡΙ Ы24 3, 7 366 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 5,33 (дд, 1 Н) 4,86 (дд, 1 Н), 4,74
(дд, 1 Н), 4,39 - 4,27 (м, 1 Н), 4,24 (д, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н),
О 3,26 - 3,06 (м, 1 Н)
°χ
Хиоальный нмЪ 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 9,27 (с, 1 Н), 8,79 (д, 1
V С? 17342- коммерче РТС ЛА 3,22, Н), 8,49 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 5,00 (дт, 1
376 Ίι Ν Ρ23 08-4 16 (Ке£ Н), 4,62 - 4,69 (м, 1 Н), 4,53 - 4,62 (м, 1 Н), 4,20 - 4,31
40) (м, 1 Н), 2,65 (с, 3 Н), 2,38 - 2,58 (м, 3 Н), 2,07 - 2,19
(м, 1 Н), 1,51 (т, 6 Н)
О Ν^Ν
ΑΑγ
Хиральный нЬ
V 3,22, 16 (Ке£ 41) 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 9,46 (с, 1 Н), 8,97 (с, 2
377 Αν Ρ23 17342- коммерче Н), 8,67 (с, 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 5,00 (дт, 1 Н), 4,62 - 4,72
Η2Ν /А Αΐ 08-4 ское (м, 1 Н), 4,51 - 4,62 (м, 1 Н), 4,18 - 4,32 (м, 1 Н), 2,36 -
2,62 (м, 3 Н), 2,04 - 2,21 (м, 1 Н), 1,51 (т, 6 Н)
О Ν^Ν
С1
%
Хиральный \ .г Η|ψ3 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8,36 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1
378 V °у- (Γ Ρ23 17342- 08-4 коммерче РТС ЛА 3,22, 16Ке£. Н), 7,82 (с, 1 Н), 7,72 (дд, 1 Н), 6,62 (д, 1 Н), 6,53 (д, 1 Н), 5,01 (дт, 1 Н), 4,61 - 4,70 (м, 1 Н), 4,50 - 4,60 (м, 1
η2ν>Α^ ΑΑ 42) Н), 4,18 - 4,30 (м, 1 Н), 2,36 - 2,59 (м, 3 Н), 2,06 - 2,20 (м, 1 Н), 1,50 (т, 6 Н)
° ηνΑ.
О' ΑΑ
Α
Хиральный нУ) 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,85 (с, 1 Н), 8,79 (д, 1
V СГ 17342- коммерче ское 3,22, Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,63 (д, 1 Н), 5,02 (дт, 1
379 V νΆ Ρ23 08-4 16 (Ке£ Н), 4,62 - 4,71 (м, 1 Н), 4,53 - 4,62 (м, 1 Н), 4,21 - 4,31
н2МчАу ΑΑ 43) (м, 1 Н), 2,80 (с, 3 Н), 2,37 - 2,59 (м, 3 Н), 2,05 - 2,18 (м, 1 Н), 1,51 (т, 6 Н)
о νΑ
Α Ν
Ссылки и примечания к табл. 1.
1. Огдашс Ргосе§8 Везеагсй апб Пеуе1ортеп1, 2011, 15, 1052-1062.
2. Еигореап .1оигпа1 о£ Огдашс Сйет181гу 2005, 1354-1366.
3. Получали, как описано в патентной публикации США И8 2012/95040 А1.
- 156 032559
4. Огдашс & В1ото1еси1аг Сйеш181гу, 2005, 3, 603-611.
5. Получали, как описано в патентной публикации \УРО \УО 2007125405 А2
6. Получали, как описано в патентной публикации США И8 2013/79324 А1.
7. Когеап 1оигпа1 о£ Мебюша1 СНешЫгу, 1994, 4, 119-125.
8. Огдашс Ргосекк Векеагсй апб Пеуе1оршеп1, 2011, 15, 1052-1062.
9. 1оигпа1 о£ Огдашс СНешЫгу, 1987, 52, 5247-5254.
10. Получали, как описано в патентной публикации США И8 2007/0265272 А1.
11. ТеНайебгоп: АкушшеРу 1995, 6, 1181-1190.
12. Вюогдашс апб Мебюша1 С’НешМгу Ьебегк 2010, 20, 4749-4752.
13. Получали, как описано в патентной публикации США И8 2012/95040 А1.
14. Вюогдашс апб Мебюша1 С’НешМгу Ьебеге 2011, 21, 3290-3296.
15. Те1га11ебгоп 2012, 68, 1286-1298.
16. Получали, как описано в международной патентной заявке \¥О 2013/042006 А1.
17. ТеНайебгоп: АкушшеРу 2004, 15, 1659-1665.
18. ТеНайебгоп: АкушшеРу, 2002, 13, 647-658.
19. Получали, как описано в международной патентной заявке \¥О 2008/128919 А2.
20. 1оигпа1 о£ Мебюша1 СНешЫгу 1987, 30, 992-998.
21. 1оигпа1 о£ (Не СНеш1са1 8ос1е1у, Регкш Тгапкасбош 1, 2002, 1076-1082.
22. Получали, как описано в патентной публикации США И8 2010/197654 А1.
23. 1оигпа1 о£ (Не Ашепсап Сйешка1 8оае1у 2010, 132, 1188-1189.
24. Ргойад1апбт8 1979, 17, 223-226.
25. Огдашс ЬеИеге, 1999, 1, 2105-2107.
26. Те1га11ебгоп, 2007, 63, 10587-10595.
27. ТеНайебгоп Ьебеге, 1998, 39, 857-860.
28. Получали, как описано в европейской патентной заявке ЕР 438311 А2.
29. 1оигпа1 о£ (Не Ашепсап СНеш1са1 8оае1у 1999, 121, 10478-10486.
30. 1оигпа1 о£ Мебюта1 СНешЫгу 1991, 34, 887-900.
31. 1оита1 о£ (Не СНеш1са1 8ос1е1у, Регкт Тгашасбош 1: Огдашс апб Вю-Огдашс Сйет^8ΐ^у 1997, 2111-2122.
32. ТеНайебгоп Ьебегк 1989, 30, 6637-6640.
33. АгсЫу бег Р11агша/1е 1964, 297, 632-638.
34. Сапаб1ап 1оита1 о£ СНешЫгу 1956, 34, 815-820.
35. 1оита1 о£ Огдашс СНешЫгу, 1997, 62, 4770-4779.
36. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 8,28 (с, 1 ч, диастереомер 1), 8,18-8,22 (м, 1 ч, оба диастереомера), 8,16 (с, 1 ч, диастереомер 2), 7,87-7,91 (д, 1 ч, оба диастереомера), 7,74 (ш с, 1 ч, оба диастереомера), 7,71 (с, 1 ч, оба диастереомера), 7,62 (ш с, 1 ч, оба диастереомера), 7,42 (д, 1 ч, оба диастереомера), 4,92-5,01 (м, 1 ч, диастереомер 1), 4,864,93 (м, 1 ч, диастереомер 2), 4,56 (дд, 1 ч, диастереомер 1), 4,44-4,51 (м, 1 ч, диастереомер 2), 4,31-4,38 (м, 1 ч, диастереомер 1), 4,22 (дд, 1 ч, диастереомер 2), 3,93-4,05 (м, 1 ч, оба диастереомера), 3,48-3,54 (м, 2 ч, оба диастереомера), 3,27 (с, 3 ч, диастереомер 1), 3,26 (с, 3 ч, диастереомер 2), 2,69-2,80 (м, 1 ч, диастереомер 1), 2,61-2,68 (м, 1 ч, диастереомер 2), 2,33-2,43 (м, 1 ч, диастереомер 1), 2,21 (дт, 1 ч, диастереомер 2), 2,06-2,15 (м, 1 ч, диастереомер 1), 1,76 (дт, 1 ч, диастереомер 2), 1,35-1,45 (м, 6 ч, оба диастереомера).
37. 4-Бром-1-метил-1Н-имидазол использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
38. 4-Бром-1,2-диметил-1Н-имидазол использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
39. трет-Бутил 4-бром-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
40. 2-Бром-4-метилпиримидин использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
41. 2-Бром-5-хлорпиримидин использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
42. 6-Бромпиридин-2(1Н)-он использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
43. 4-Бром-2-метилпиримидин использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
Табл. 2 приводит названия некоторых конкретных промежуточных соединений уникальных в данной работе. Как описано на схеме 1, соединения, такие как Р1, Р16 или Р3, Р5, или Р25, которые могут быть получены, соответственно, с С5, С29 и С17, С25 и С179 могут подвергать реакции нуклеофильного ароматического замещения со спиртами, получая продукты общей структуры 1а (См. схему 1). Как описано на схеме 2, соединения, такие как Р5 или Р25, которые могут быть получены в соответствии с
- 157 032559
С25 и С179, могут подвергать реакциям, таким как алкилирование или реакции Мицунобу, получая продукты общей структуры Ι;·ι (см. схему 2). Как описано на схеме 10, α,β-ненасыщенные лактамы, такие как (8)-3,3-диметил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Η)-он (Р20), могут быть обработанны металлорганическим реагентом, таким как алкиллитий или алкильный реагент Гриньяра в присутствии хлортриметилсилана и соединений меди. Некоторые примеры в литературе включают реакцию бензилиден-защищенных лактамов с алкильными или винильными купратными реагентами, получая добавления алкильной или винильной группы апй к существующему стереоцентру. Например, см.: Ν. Окато!о е! а1., ΤούπΕβάΓοη Акуттейу 2001, 12 (9), 1353-1358; 8. Шга е! а1., ΤβϋηΗβάΓοη 2004, 60 (37), 8031-8035; А. Εηάο и 8. ПапЬйейку, 1. Ат. Сйет. 8ос. 2005, 127 (23), 8298-8299. В химических преобразованиях, описанных в данном документе, используя ацетонидную производную Р20, конъюгат добавления, как правило, происходит по безпрециндентному способу, получая продукт с новым заместителем куп к существующему стереоцентру. Соответствующие продукты конъюгата добавления включают С53, С54, С55, и С56. Такие лактамы могут подвергать дальнейшему совершенствованию, например, получая фторированные производные, такие как С53, С59, С61, и С62, или окисленные производные, такие как С54.
Таблица 2
Промежуточное соединение Структура Название
С5 1 7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил
С28 С1 \Ν^ 1-хлор-7-гидроксиизохинолин-6-карбонитрил
Р1 1 ?' θ'ΧΊγΝ 1-хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил
С29 С1 Τχ -Г 4-хлор-6-гидроксихинолин-7-карбонитрил
Р16 Α 4-хлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрил
- 158 032559
С17 ι ίί °Ύ=%τ ΝΗ ΛΑ 6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7- карбонитрил
Р3 1 ?' °>П| Ν ΛΑ 4-хлор-6-метоксихиназолин-7-карбонитрил
С25 отворз /θχΑχΑ^Υ 0 метил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3гидрокси-2-нафтоат
Р5 I он Η2ΝγΧ^Χ^ 0 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамид
С179 1 ОН /ΟγΧΑ~^ Ο Ε метил 8-фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтоат
Р25 | ОН Η2ΝγΧΑ\^ 0 Ε 8-фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамид
С53 V Α γη (7К,7а8)-3,3,7-триметилтетрагидропирроло [1,2с]оксазол-5(3Н)-он
- 159 032559
С54 0 / (7К,7а8)-7-етил-3,3- диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол- 5(3Н)-он
С55 V А См (78,7а8)-3,3-диметил-7- винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3Н)он
С56 V А ν-Ν \ 0 _ϊ / (78,7а8)-7-циклопропил-3,3- диметилтетрагидропирроло [1,2-с] оксазол- 5(3Н)-он
С58 V А° (6К,78,7а8)-6-фтор-3,3,7- триметилтетрагидропирроло [ 1,2-с]оксазол5(3Н)-он
С59 V А° <л5-р (68,78,7а8)-6-фтор-3,3,7- триметилтетрагидропирроло [ 1,2-с]оксазол5(3Н)-он
С61 Л А° СГ>г (68,78,7а8)-7-етил-6-фтор-3,3- диметилтетрагидропирроло [1,2-с] оксазол5(3Н)-он
С62 V А° Лг>...... (6К,78,7а8)-7-етил-6-фтор-3,3- диметилтетрагидропирроло [1,2-с] оксазол5(3Н)-он
- 160 032559
С54 А У>он (78,7а8)-7-етил-6-гидрокси-3,3- диметилтетрагидропирроло [1,2-с] оксазол5(3Н)-он
Ь38 0 нь/у*17 НО—/ > (38,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4- метилпирролидин-2-он
Ь47 О ΗΝΑ НО—/ *— (4К,58)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин- 2-он
Ь74 о ηνυΧχ но-/д (1К,48,58,68)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-он
Ь54 О ΗνΑ^ НО—/ V- (38,48,58)-4-этил-3-фтор-5- (гидроксиметил)пирролидин-2-он
Ь61 о НМу_уР но—* Х-о (4К,58)-3 -фтор-5-(гидроксиметил)-4- (метоксиметил)пирролидин-2-он
Ь68 нА-0 НО—/ (48,58)-3-(бензилокси)-4-этил-5- (гидроксиметил)пирролидин-2-он
- 161 032559
Ь116 О НО—/ \—! (48,58)-4-(2-фторетил)-5- (гидроксиметил)пирролидин-2-он
Ь118 о но-/ \-р (38,4В,58)-3-фтор-4-(фторметил)-5- (гидроксиметил)пирролидин-2-он
Ь121 О НО-/ (38,48,58)-3-фтор-4-(2-фторетил)-5- (гидроксиметил)пирролидин-2-он
Ь124 о ΗΝ А Р но—/ (3В,4В,58)-3-фтор-4-(фторметил)-5- (гидроксиметил)пирролидин-2-он
Биологическая активность
ГВАК4 ферментативный ПЕЬМА анализ, протокол А.
Данные представляют собой ίη νίίτο анализ для измерения ГВАК4 ферментативной активности применяя платформу ОЕЬНА (усиленный диссоциацией лантанидный флюоресцентный иммуноанализ, Реткт-Е1тет), с человеческим ГВАК4 РЬ (полной длины) конструктом, чтобы характеризовать ингибитор ГВАК4, и контролировать соединения при 0,6 мМ АТФ (КМ). Конечное количество фермента в анализе составляет 0,1 нМ ГВАК4 РЬ, конечная концентрация субстрата составляет 50 нМ, и конечная концентрация ДМСО составляет 2,5%.
Исследуемое соединение растворяли в ДМСО до начальной концентрации 30 мМ. Планшеты ответа от дозы получали с первичной концентрацией соединения 4 мМ, и затем разбавляли в ДМСО в четырехкратных сериях ко всему 11 точек данных. Соединения получали как 40-кратную конечную концентрацию в анализах.
Для начала анализа, 19 мкл реакционной смеси, содержащей 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 5 мМ МдС12, 0,0025% Вту-35, 600 мкм АТФ, 0,21 нМ полноразмерного фосфорилированного рекомбинантного человеческого ЖАК4 (СепВапк ΙΌ АР445802), отбирали аликвоты в ультрапрозрачные полипропиленовые, 384-луночные, с И-образным дном планшеты (Сотшпд ЫГе 8с1епсе§). 1 мкл исследуемого соединения с планшета доза-ответ добавляли к реакционной смеси и инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 20 мкл 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 5 мМ МдС12, 0,0025% Вту-35, 600 мкм АТФ и 100 нМ ЕВМ-биотинилированного пептида (АСАСРОКУКТШрЩ), чтобы начать реакцию. Реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре и останавливали добавлением 20 мкл 0,3 М ЭДТУ.
мкл реакционной смеси переносили в планшет детектирования, покрытый стрептавидином (ПЕЕ-ЫА планшеты, покрытые стрептавидином, 384-луночные, белые планшеты, Ретк1п-Е1тет ЫГе 8с1епсе§) и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Планшеты промывали 4х по 75 мкл на лунку РВ8, который включает 0,05% Т\гееп-20. Планшеты затем инкубировали 50 мкл лунку антитыльного коктейля анти-рЕВМ антитела при 0,125 мкг/мл (Се11 81дпа1шд ТесБпо1о§у), плюс
- 162 032559 антикроличий 1дС ΕυΝ1 при 0,25 мкг/мл (Регкш-Е1тег Ь1Ге 8с1епсе§) в растворе 10 мМ МОР8 рН 7,5, 150 мМ ИаС1, 0,05% Т\уееп-20. 0,02% ΝαΝ3, 1% В8Л, 0,1% желатин в течение 45 мин. Планшеты промывали 4х 50 мкл лунку РВ8, который включает 0,05% Тгееп-20. Затем 50 мкл на лунку ΌΕΕΡΙΆ усовершенствованного раствора (Регкш-Е1тег Ь1Ге 8с1епсе§) добавляли в планшет и затем считывали, используя ЕпУыоп Мобе1 2103 с длиной волны возбуждения 340 нм и длиной волны излучения 665 нм для детектирования.
ΙΚ.ΑΚ4 ферментативный ΌΕΕΡΙΆ анализ, протокол В.
Данные представляют собой ίη νίίτο анализ для измерения ферментативной активности ΙΚΆΚ4, применяя платформу ΌΕΕΡΙΆ (усиленный диссоциацией лантанидный флюоресцентный иммуноанализ, Регк1п-Е1тег), с человеческим ΙΒΑΚ4 киназным доменным (аа 154-460) конструктом, чтобы характеризовать ингибитор ΙΒΑΚ4, и контролировать соединения при 0,6 мМ АТФ (КМ). Конечное количество фермента в анализе составляет 114 рМ ΙΚΆΚ4 киназного домена, конечная концентрация субстрата составляет 200 нМ, и конечная концентрация ДМСО составляет 5%.
Исследуемое соединение растворяли в ДМСО до начальной концентрации 30 мМ. Планшеты ответа от дозы получали с первичной концентрацией соединения 2 мМ, и затем разбавляли в ДМСО в четыреразовых сериях ко всему 10 точек данных. Соединения получали как 20-кратную конечную концентрацию в анализах.
Для начала анализа, 45 мкл реакционной смеси, содержащей 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 5 мМ МдС12, 0,0025% Вгу-35, 600 мкМ АТФ, 228 пМ фосфорилированного рекомбинантного человеческого ΙΒΑΚ4 киназного домена (аа 154-460; СепВапк ΙΌ ΑΡ445802) отбирали аликвоты в ультрапрозрачные полипропиленовые, 96-луночные, с И-образным дном планшеты (Согшпд ЫГе 8аепсе§). 5 мкл исследуемого соединения из планшета доза-ответ добавляли в реакционную смесь и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 50 мкл 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 5 мМ МдС12, 0,0025% Вгу-35, 600 мкМ АТФ, и 400 нМ ЕЯМ- биотинилированого пептида (ΑΟΑΟΚΌΚΥΚΤΕΒρΙΒ), чтобы начать реакцию. Реакцию инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре и останавливали добавлением 25 мкл 0,5М ЭДТУ.
100 мкл реакционной смеси переносили в планшет детектирования, покрытый стрептавидином (ΕνеηСοаΐ планшеты, покрытые стрептавидином, 96-луночные, Я & Ό Системы) и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Планшеты промывали 4 раза 100 мкл на лунку РВ8, который включает 0,05% Тетееп-20. Планшеты затем инкубировали с 50 мкл на лунку антительного коктейля анти-рЕЯМ антитела (Се11 8щпа1тд ТесЬпо1оду) разбавляли 1:5000, плюс антикроличий Ι§Ο ЕиИ1 при 0,242 мкг/мл (Регк1п-Е1тег Ь1Ге 8аепсе§) в растворе 10 мМ МОР8 рН 7 5, 150 мМ ИаС1, 0,05% Т\уееп-20, 0,02% NаN3, 1% В8А 0,1% желатин в течение 45 мин. Планшеты промывали 4х 100 мкл на лунку РВ8, который включает 0,05% Ттееп-20. Затем 100 мкл на лунку ΌΞΕΡΙΑ усовершенствованного раствора добавляли в планшет и затем считывали, используя ЕпУыоп Мобе1 2103 с длиной волны возбуждения 340 нм и длиной волны излучения 665 нм для детектирования.
Я848 индуцированный ΤΝΡα в человеческом РВМС анализе. Данный протокол является для Я848индуцированного ΤΝΡα продуцирования, используя человеческие моноядерные клетки периферической крови (РВМСк). Я848 представляет собой синтетический агонист для эндосомальных То11-подобных рецепторов ТЬЯ7 и ТЬЯ8, которые сигнализируют через киназу 4, ассоциированную с рецептором интерлейкина-1 (ΚΑΚ4). Анализ используют, чтобы оценить эффективность низкомолекулярных ингибиторов ΚΑΚ4 на основе клетки при отсутствии сыворотки.
Моноядерные клетки периферической крови (РВМС) чистили со свежей крови человека путем разделения на НЩорасще-ИШ подушке, используя систему ΆССυ8РIN-8у8ΐет-Н^8ΐοра^ие -1077 (81§та Α16γΚ1ι). Коротко, 30 мл человеческой крови добавляли в ΆССυ8РIN пробирку, содержащую 15 мл Н|51орас.|ие-1077 и вращали в течение 20 мин на 1200 х г при комнатной температуре в Эппендорфе 5804Я Бакет-центрифуге с низким тормозом. РВМС в межфазном слое собирали и промывали РВ8 с помощью центрифугирования несколько раз до тех пор, пока супернатант не стал прозрачным. Очищенный РВМС снова суспендировали в среде ЯРМI (Яо^еП Рагк Метопа1 ЫМс) (8^дта-Ά1ά^^сЬ).
Для анализа, планшет разбавления соединения, содержащий верхнюю концентрацию 4 мМ соединения в ДМСО серийно разбавляли в 4 раза для 11 точек. 250 нл соединения планшета разбавления капали в 384-луночный, с плоским дном и крышкой, ТС-обработанный, черный с прозрачным дном, стерильный, полистирольный планшет (Согтапд Ь1Ге 8с1епсе§). 100000 РВМС в 50 мкл ЯРМЕ содержащей 5,5 мкм Я848 добавляют в каждую лунку 384 луночного планшета и давали инкубировать в течение 3 ч при 37°С.
Планшеты коротко обращали при 1200хг Эппендорф 5804Я Бакет-центрифуге в течение 5 мин, и 15 мкл супернатанта с каждой лунки переносили в соответствующую лунку человеческого Т№а 384луночного набора с тканевой культурой МСИ (Ме8о§са1е ^^8сονе^у). 10 мкл анти-ТЖа антитела, меченого МСИ 8υ^ΡО-ΤΆС при 50 мкг/мл добавляли в каждую лунку и давали инкубировать в течение ночи при 4°С. Планшеты затем промывали 1хРВ8, который включал 0,05% Т\\ееп 20, после чего 35 мкл МСИ буфера считывания Т (Ме8о§са1е ^^8сονе^у) добавляли в каждую лунку. Планшеты затем были обследованы с использованием МСИ 8ес1ог Iтаде^ 6000.
- 163 032559
Таблица 3
Биологическая активность
Пр. # 1КАК4 ОЕЕЕЕА Протокол А 1С50 (нМ) 1КАК4 ОЕБЕ1А Протокол В 1С50 (нМ) В848индуцир ованный Т\Еа РВМС 1С50 (нМ) Название по ШРАС
1 2913 4-(азетидин-3-илметокси)-6-(пропан-2-илокси)хинолин- 7-карбоксамид
2 4497 4-[(3§)-пиперидин-3-илметокси]-6-(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
3 2239 4-[(3В)-пиперидин-3-илметокси]-6-(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
4 913 4-(пиперидин-4-илметокси)-6-(пропан-2- илокси)хинолин-7-карбоксамид
5 323 4-[(1В,58,6г)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметокси]-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
6 618 4-(оксетан-3-илметокси)-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7- карбоксамид
7 170 4-(циклопентилметокси)-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7- карбоксамид
8 834 4-(1-циклобутилэтокси)-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7- карбоксамид
9 598 4-(циклобутилметокси)-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7- карбоксамид
10 752 6-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидрофуран-3- илметокси)хинолин-7-карбоксамид
11 3234 6-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидрофуран-2- илметокси)хинолин-7-карбоксамид
12 1042 4-[(3 -метилоксэтан-3 -ил)метокси] -6 -(пропан-2 илокси)хинолин-7-карбоксамид
13 383 4-[(1-метилциклобутил)метокси]-6-(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
14 231 4-[(2В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-6-(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
15 2969 6-(пропан-2-илокси)-4-[(2В)-тетрагидрофуран-2- илметокси] хинолин-7-карбоксамид
16 386 4 -(бицикло [2.2.1]гепт-2 -илокси) -6-(пропан-2 илокси)хинолин-7-карбоксамид
17 476 6-(пропан-2-илокси)-4-(трицикло[2.2.1,0~2,6~]гепт-3илокси)хинолин-7-карбоксамид
18 507 4-( 1,3-диоксолан-4-илметокси)-6-(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
- 164 032559
19 354 4-[(18,2В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-6-(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
20 102 1-[(3аК,6а8)-октагидроциклопента[с]пиррол-4-илокси]- 7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
21 83 4-[(3аК,6а8)-октагидроциклопента[с]пиррол-4-илокси]- 6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
22 45 4-{[(38)-1-(цианоацетил)пирролидин-3-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
23 656 4-{[(3В)-1-(цианоацетил)пирролидин-3-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
24 492 7-(пропан-2-илокси)-1 -(тетрагидрофуран-3 - илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
25 1130 7-(пропан-2-илокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2- илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
26 4,6 133 1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
27 2483 1-[(1,1 -диоксидо-1,2-тиазинан-3 -ил)метокси] -7-(пропан- 2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
28 1320 1-[(3 8)-пиперидин-3 -илметокси] -7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
29 76 1-[(3 -метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил)метокси] -7 - (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
30 2445 7-(пропан-2-илокси)-1-[(2В)-тетрагидрофуран-2- илметокси]изохинолин-6-карбоксамид
31 2616 1-{[(28)-1 -метилпирролидин-2-ил] метокси}-7-(пропан- 2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
32 840 1-{[(2В)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
33 2862 1-[(1 -ацетилпиперидин-4-ил)метокси] -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
34 483 1-{[(3В,4В)-4-метоксипирролидин-3-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
35 16 1-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метокси] -7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
36 735 7-(пропан-2-илокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4- илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
37 3516 1-[(2 8)-морфолин-2-илметокси] -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
38 4640 1-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
39 386 1-(морфолин-2-илметокси)-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
40 109 1-[(18,58)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1-илметокси] -7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
41 2351 7-(пропан-2-илокси)-1-[(2В)-пирролидин-2- илметокси]изохинолин-6-карбоксамид
- 165 032559
42 219 1-[(1В,58,6г)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметокси]-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
43 3323 1-(пиперидин-2-илметокси)-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
44 4265 1-[(4-метилморфолин-2-ил)метокси]-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
45 1922 1-[(1 -метилпиперидин-3 -ил)метокси] -7 -(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
46 237 7-(пропан-2-илокси)-1-{[(3В,4В)-4- (трифторметил)пирролидин-3-ил]метокси}изохинолин- 6-карбоксамид
47 2786 1-[(2В)-морфолин-2-илметокси]-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
48 366 1-[(3В)-пиперидин-3 -илметокси] -7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
49 451 7-(пропан-2-илокси) -1-[(3 8)-пирролидин-3 - илметокси]изохинолин-6-карбоксамид
50 701 6-(пропан-2-илокси)-4-[(38)-пирролидин-3- илметокси] хинолин-7-карбоксамид
51 2412 4-[(28)-морфолин-2-илметокси]-6-(пропан-2- илокси)хинолин-7-карбоксамид
52 4236 4-(7-азаспиро[3,5]нон-1-илокси)-6-(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
53 2380 4-[(2В)-морфолин-2-илметокси]-6-(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
54 2435 4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-6-(пропан-2- илокси)хинолин-7-карбоксамид
55 264 4-{[(3В,4В)-3,4-диметилпирролидин-3-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
56 1489 4-[(4-метилпиперидин-4-ил)метокси]-6-(пропан-2- илокси)хинолин-7-карбоксамид
57 5,8 4-{[(5В)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
58 144 4-[(3 -метилпиперидин-3 -ил)метокси] -6 -(пропан-2илокси)хинолин-7-карбоксамид
59 243 4-(пиперидин-3-илметокси)-6-(пропан-2- илокси)хинолин-7-карбоксамид
60 8,9 4-{[1 -(цианоацетил)азетидин-З -ил] метокси}-6 -(пропан- 2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
61 249 1-{[(2В)-1-(цианоацетил)пирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
62 1286 1-{[1 -(цианоацетил)пиперидин-4-ил] метокси}-7 - (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
63 252 1-{[(28)-1-(цианоацетил)пирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
- 166 032559
64 641 1-{[(3К)-4-(цианоацетил)морфолин-3-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
65 563 1-({1-[(цианоацетил)амино]циклопентил}метокси)-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
66 255 1-{[(3 8)-1-(цианоацетил)пирролидин-3 -ил]метокси}-7 - (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
67 1730 1-{[(3К)-1-(цианоацетил)пиперидин-3-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
68 320 1-{ [(1К,5К,6К)-3 -(цианоацетил)-3 -азабицикло [3.2.1]окт6-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
69 29 1-{[1 -(цианоацетил)азетидин-3 -ил] метокси}-7 -(пропан- 2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
70 423 1 -{[(3К)-1-(цианоацетил)пирролидин-3 -ил]метокси}-7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
71 153 4-{[(3аК,6а8)-2- (цианоацетил)октагидроциклопента[с]пиррол-4- ил]окси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
72 2625 1-[(18,4К)-2-азабицикло [2.2.1]гепт-6-илокси] -7 -(пропан- 2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
73 1161 1-{[(28)-1-(цианоацетил)азетидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
74 43 1-{[(18,48,58)-2-(цианоацетил)-2-азабицикло[2.2.1]гепт- 5-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
75 4039 1-{[(28)-4-(цианоацетил)морфолин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
76 1721 1-{[1-(цианоацетил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-7(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
77 468 1-{[(18,58)-3 -(цианоацетил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
78 4743 1-{[(2К)-4-(цианоацетил)морфолин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
79 457 1-{[(3аК,48,6а8)-2- (цианоацетил)октагидроциклопента[с]пиррол-4ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
80 333 1-{ [(3К,4К)-1 -(цианоацетил)-4-етилпирролидин-3 ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
81 479 1-{[(18,58,68)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.2.1]окт6-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
82 969 1-{[1 -(цианоацетил)-3 -метилпирролидин-3 -ил] метокси}- 7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
83 175 1-{[(38)-4-(цианоацетил)морфолин-3-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
84 534 1 -{[(3К,4К)-1-(цианоацетил)-4-метоксипирролидин-3 ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
- 167 032559
85 610 1-{ [(3К,4К)-1 -(цианоацетил)-4-метилпирролидин-3 ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
86 216 1-{[1-(цианоацетил)-4-метилпиперидин-4-ил]метокси}- 7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
87 2621 4-{ [(1К,58,6г)-3 -(цианоацетил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс6-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7карбоксамид
88 292 4-{ [(3К,4К)-1 -(цианоацетил)-4-метилпирролидин-3 ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7карбоксамид
89 395 4-{[(1К,5К,6К)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.2.1]окт- 6-ил]окси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
90 438 4-{[(18,58)-3 -(цианоацетил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7карбоксамид
91 489 4-{[1-(цианоацетил)-4-метилпиперидин-4-ил]метокси}- 6 -(пропан-2 -илокси) хинолин-7 -карбо ксамид
92 473 4-{[(18,58,68)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.2.1]окт- 6-ил]окси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
93 1520 4-{[(38)-1-(цианоацетил)пиперидин-3-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
94 526 4-{[(18,58)-3 -(цианоацетил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7карбоксамид
95 3167 4-{[1-(цианоацетил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
96 301 4-{[(3К,4К)-1-(цианоацетил)-4-метоксипирролидин-3ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7карбоксамид
97 2741 4-{[(3К)-1-(цианоацетил)пиперидин-3-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
98 575 4-{[(28)-4-(цианоацетил)морфолин-2-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
99 524 4-{[1-(цианоацетил)пиперидин-2-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
100 482 4-{[1-(цианоацетил)пиперидин-4-ил]метокси}-6- (пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
101 1177 1-[(18,48,5 8)-2-азабицикло [2.2.1] гепт-5 -илокси] -7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
102 217 1 - [(1К,4К, 5К)-2-азабицикло [2.2.1] гепт-5 -илокси] -7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
103 575 2741 1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбонитрил
104 6,6 1796 1 -{[(4К)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
105 84 4-метил-1-{ [(28)-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}-7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
- 168 032559
106 51 472 1-{[(2 8)-6-оксопиперидин-2 -ил] метокси}-7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
107 16 1-{[(2 8)-4-метил-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}-7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
108 1867 1-[(18,4К,6К)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-илокси]-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
109 1909 1-[(18,4К,68)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-6-илокси]-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
110 418 1167 1-{[(28)-4,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}- 7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
111 196 1-[(5 -оксопирролидин-3 -ил)метокси] -7 -(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
112 1 50 1-{[(2 8)-4-фтор-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}-7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
113 53 1-{[(28)-4-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
114 0,7 33 5-{[(28)-5 -оксопирролидин-2-ил] метокси}-3 -(пропан-2- илокси)нафталин-2-карбоксамид
115 61 3-(пропан-2-илокси)-5-[(3К)-пирролидин-3- илметокси]нафталин-2-карбоксамид
116 146 1-[(5-оксоморфолин-3 -ил)метокси] -7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
117 136 7-(пропан-2-илокси)-1-[(3К)-пирролидин-3- илметокси]изохинолин-6-карбоксамид
118 162 1-[(3 -оксооктагидро-1Н-изоиндол-1 -ил)метокси] -7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
119 1429 1-[(28)-азетидин-2-илметокси] -7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
120 1141 7-(циклобутилокси)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
121 7,6 347 7 -метокси-1-{[(28)-5 -оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
122 24 672 7 -етокси-1-{ [(28)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
123 747 1-[(3аК,6аК)-гексагидроциклопента[с]пиррол-3а(1Н)- илметокси] -7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
124 7,8 175 1-{[(28,4К)-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}- 7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
125 40 685 1-{[(28,48)-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
126 42 1-{[(2 8)-2-метил-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}-7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
- 169 032559
127 65 682 1-{[(28)-4-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
128 0,3 27 1-{[(28)-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
129 231 7-(дифторметокси)-1-{ [(28)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
130 417 1-{[(3а8,6К,6аК)-2-оксооктагидроциклопента[Ь]пиррол- 6-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
131 0,6 29 1-{[(28,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
132 188 1180 1-{[(28,4К)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
133 175 1-{[(28,4К)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
134 1 36 1-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
135 1,2 32 1-{[(28,48)-4-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
136 7,8 184 1-{[(28,4К)-4-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
137 98 1-{[(28,4К)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5оксопирролидин-2-ил] метокси}-7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
138 1037 1-[(2-оксопиперидин-4-ил)метокси]-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
139 256 1-[(18,58)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1-илметокси] -7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
140 84 1-[(1К,5К)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -илметокси] -7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
141 70 294 1-{[(28,38)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
142 1222 1-[(6-оксопиперидин-3 -ил)метокси] -7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
143 2542 1-[(1,1 -диоксидо-1,2-тиазолидин-3 -ил)метокси] -7 - (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
144 1,4 141 1-{[(28,4К)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
145 0,4 41 1-{[(28,48)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
146 0,2 15 1-{[(28)-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- метоксиизохинолин-6 -карбоксамид
- 170 032559
147 59 1161 1-{[2-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
148 24 1-{[(28)-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
149 105 1-{[(28,38)-3-амино-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
150 41 864 1-{[(28,48)-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
151 1,2 25 1-{[(28,48)-5-оксо-4-(2,2,2-трифторетил)пирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
152 6,7 139 1-{[(28,4К)-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
153 1480 1-{[(28)-2-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
154 17 1-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
155 267 1-{[(28,38)-5-оксо-3-(трифторметил)пирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
156 4097 1-{(1К)-1-[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]этокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
157 152 1-{(18)-1-[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]этокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
158 1443 1-[(3К)-морфолин-3-илметокси]-7-(пропан-2- илокси)изохинолин-6-карбоксамид
159 3377 7-(пропан-2-илокси)-1-(пирролидин-2- илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
160 151 1-[(3 8)-морфолин-3 -илметокси] -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
161 88 1-[(1К,68)-3-азабицикло[4,1,0]гепт-1-илметокси]-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
162 35 1-[(18,6К)-3 -азабицикло [4,1,0] гепт-1 -илметокси] -7 - (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
163 1396 7449 1-{[(28,48)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5оксопирролидин-2-ил] метокси} -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
164 1,7 116 1-{[(28,4К)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5оксопирролидин-2-ил] метокси} -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
165 541 1-{[(28,4К)-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
166 4,3 389 1-{[(28,48)-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
- 171 032559
167 19 1-{[(3аК,4К,6аК)-2,2-диметил-6-оксотетрагидро-3аН[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-4-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
168 6,6 1456 4-фтор-1-{|(28)-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}-7 - (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
169 890 1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбонова кислота
170 0,8 41 1-{[(28,38,4К)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
171 101 1-{[(28,4К)-4-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5оксопирролидин-2-ил] метокси} -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
173 1,3 37 3 -метокси-5 -{[(28)-5 -оксопирролидин-2- ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
174 3,1 126 1-{[(18,28,5К)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
175 101 1-{[(18,58)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
176 695 8-фтор-1-{[(28)-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}-7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
177 3,8 43 1-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
178 1689 1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (трифторметокси)изохинолин-6-карбоксамид
179 1,2 199 1-{[(28,4К)-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
180 1786 2555 1-{[(28)-1 -метил-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}-7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
181 5,7 503 1-{[(28)-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5оксопирролидин-2-ил] метокси}-7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
182 1048 1-{[(28,4К)-4-гидрокси-5-оксо-4-(2,2,2трифторэтил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
183 0,2 10 1-{[(28,38)-4,4-дифтор-3-метил-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
184 60 1-{[(28,48)-4-гидрокси-5-оксо-4-(2,2,2трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
185 116 1-{[(48)-1-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
186 303 1-{[(58,6К)-2-оксо-1-азаспиро[4,4]нон-6-ил]окси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
- 172 032559
187 1,1 40 1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
188 1,9 30 1-{[(28,38,4К)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
189 0,3 12 1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
190 294 4-циано -1-{[(28)-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}-7 (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
191 252 7-(пропан-2-илокси)-1 -(пирролидин-3 - илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
192 284 1 -{[(28,4К)-4-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)-5оксопирролидин-2-ил] метокси} -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
193 238 1-{[(28,48)-4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-5оксопирролидин-2-ил] метокси}-7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
194 1 5,2 5-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамид
195 3402 4-(аминометил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
196 11 1-{ [(2К,3К,48)-3 -этил-4-фтор-3 -гидрокси-5 оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид
197 71 1-{[(3 8,48)-3 -этил-4-фтор-2-гидрокси-5 - оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
198 715 1-{[(28,3К,48)-4-фтор-3-(1-гидроксиетил)-5оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид
199 2904 7-(оксетан-3-илокси)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
200 697 7-трет-бутокси-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
201 0,4 1 1-{[(28,38)-3-этил-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
202 85 922 1-{[(48)-2-оксоимидазолидин-4-ил]метокси}-7-(пропан- 2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
203 3,5 47 1-{[(28,3К,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
204 2064 7-(циклопропилметокси)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
205 3,6 380 1-{[(28,4К)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
- 173 032559
206 216 4570 6-метокси-4-{[(28)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-7-карбоксамид
207 41 5-{[(28,4К)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2карбоксамид
208 1,1 87 1-{[(28,38,4К)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-3-метил-5оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид
209 251 9309 6-метокси-4-{[(28)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}хиназолин-7-карбоксамид
210 3467 1-{[(28,38,48)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-3-метил-5оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид
211 2,7 52 7-метокси-1-{[(28,3К)-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
212 150 1-{[(28,38)-3-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
213 1416 1-{[(18,3а8,6аК)-5-метил-3 -оксооктагидропирроло [3,4с] пиррол-1 -ил] метокси}-7 -(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамид
214 215 1-{[(28,38)-3-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
215 1,7 35 1-{[(28,48)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
216 0,4 27 3-метокси-5-{[(28,3К)-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
218 0,3 11 5-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамид
219 1,7 65 1-{[(28,3К)-3 -метил-5 -оксопирролидин-2 -ил] метокси}- 7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
220 0,9 14 8-фтор-5-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2карбоксамид
221 54 1-{[(28)-3,3-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}- 7 -метоксиизохинолин-6-карбоксамид
222 1870 1-{[(2К)-3,3-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}- 7 -метоксиизохинолин-6-карбоксамид
223 15 1-{[(2К)-3,3-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}- 7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
224 1173 1-{[(28,4К)-4-(цианометил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
225 3,4 155 1-{[(28,48)-4-(цианометил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
- 174 032559
226 222 1-{[(18,3а8,6аК)-3 -оксооктагидропирроло [3,4-с]пиррол- 1 -ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
227 19 749 7 -метокси-1-{ [(4К,5К)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 4-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
228 4,2 118 3 -метокси-5 -{[(4К,5К)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 4-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
229 3514 6298 7-метокси-1-{[(48)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
230 7 199 7-метокси-1-{ [(4К)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
231 67 509 3-метокси-5-{[(28,48)-4-метокси-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
232 20 261 3-метокси-5-{[(28,4К)-4-метокси-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
233 0,3 47 3-метокси-5-{[(4К)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4- ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
234 1,9 45 3 -метокси-5-{ [(4К,58)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 4-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
235 97 1092 7-метокси-1-{ [(5К)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
236 8,4 125 7-метокси-1-{ [(4К,58)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин- 4-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
237 295 1076 1-{[(28,38,4К)-4-фтор-3,4-диметил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
238 3,7 45 1-{[(28,38,48)-4-фтор-3,4-диметил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
239 1182 7 -метокси-1-{ [(5К)-3 -метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
240 2,3 24 5-{[(28,4К)-4-фтор-5-оксо-4-(2,2,2трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}-3метоксинафталин-2-карбоксамид
241 161 5765 5-{[(28,48)-4-фтор-5-оксо-4-(2,2,2трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}-3метоксинафталин-2-карбоксамид
242 263 7248 7-метокси-1-{[(28,48)-4-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
243 205 713 7-метокси-1-{[(28,4К)-4-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
244 4,7 64 1-{[(28,38)-3 -етил-5 -оксопирролидин-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
245 29 529 7-метокси-1-{[(68)-4-оксо-5-азаспиро[2,4]гепт-6- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
- 175 032559
246 0,5 9 1-{[(28,3В)-3-етил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- метоксиизохинолин-6-карбоксамид
247 29 2836 1-{[(28,3В,48)-3,4-диметил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
248 3,7 87 1-{[(28,3В,4В)-3,4-диметил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
249 20 764 1-{[(28,38)-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
250 0,6 144 4-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
251 3,4 72 1 -{[(28,38)-3 -этенил-5 -оксопирролидин-2-ил]метокси}- 7 -метоксиизохинолин-6-карбоксамид
252 0,9 40 1-{[(28,48)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- метоксиизохинолин-6-карбоксамид
253 2,6 122 1-{[(28,4В)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- метоксиизохинолин-6-карбоксамид
254 2951 1-{[(28,38,48)-3-(фторметил)-4-метил-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
255 1683 11527 7-метокси-1-{[(2В)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
256 2000 5617 1-{[(28,4В)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
257 6,8 60 1-{[(28,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
258 141 2933 1-{[(28)-4-бензил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- метоксиизохинолин-6-карбоксамид
259 3,1 120 4-{[(28,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
260 202 6275 4-{[(28,4В)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
261 671 1-{[(28,4В)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
262 4,7 1604 6-метокси-4-{[(28)-5-оксопирролидин-2- ил] метокси}хинолин-7-карбоксамид
263 80 496 1-{[(1В,28,58)-6,6-диметил-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
264 4,8 115 7-метокси-1-{[(18,28,5В)-4-оксо-3- азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
265 1539 7 -метокси-1-[(3 -метил-5 -оксоморфолин-3 - ил)метокси]изохинолин-6-карбоксамид
- 176 032559
266 74 394 7-метокси-1-[(4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-4- ил)метокси]изохинолин-6-карбоксамид
267 15 158 7-метокси-1-{[(28,48)-5-оксо-4-(2,2,2- трифторэтил)пирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
268 1,4 175 4-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
269 0,6 104 4-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7карбоксамид
270 290 7-метокси-1-{[(28,4В)-5-оксо-4-(2,2,2- трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
271 2,4 52 7-метокси-1-{[(18,28,5В)-6-метил-4-оксо-3азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
272 432 2470 1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил
273 4365 1586 1-(циклопентилметокси)-7-метоксиизохинолин-6- карбоксамид
274 2,2 748 4-{[(28,4В)-4-фтор-4-(2-фторетил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
275 119 5137 1-{[(2В,4В)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- метоксиизохинолин-6-карбоксамид
276 4,1 107 1-{[(28,4В)-4-фтор-4-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
277 289 4420 7 -метокси-1-{ [(2В,3 8)-3 -метил-5-оксопирролидин-2ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
278 8,5 299 7-етокси-1-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин- 2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
279 1,2 212 6-этокси-4-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
280 3789 6-этокси-4-{[(18,28,5В)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс- 2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
281 11 127 7-(циклопропилокси)-1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
282 11 191 7-этокси-1-{[(18,28,5В)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс- 2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
283 1 27 7-этокси-1-{[(28,38,48)-4-фтор-3 -метил-5 оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
284 18 320 1-{[(28,4В)-4-фтор-5-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамид
- 177 032559
285 153 1056 7-метокси-1-(((1К,28,5К,6К)-6-метил-4-оксо-3азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)изохинолин-6карбоксамид
286 137 7025 7-метокси-1-{[(28,48)-5-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
287 7,7 2302 6-этокси-4-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин- 2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
288 34 1809 1-{[(2К,3К,4К)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
289 562 6271 1-{[(28,48)-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид
290 1200 7-метокси-1-{[(28)-4-(оксетан-3-илиден)-5оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
291 32 6-этокси-4-{[(28)-5-оксопирролидин-2- ил] метокси}хинолин-7-карбоксамид
292 78 3136 1-{[(28,4К)-4-фтор-4-(метоксиметил)-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
293 1,1 462 6-этокси-4-{[(28,48)-4-фтор-4-(фторметил)-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
294 3,3 24 7-этокси-1-{[(28,48)-4-фтор-4-(фторметил)-5оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
295 7,3 67 7-метокси-1-{[(18,28,5К)-1 -метил-4-оксо-3 азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
296 0,2 2,4 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
297 365 7125 7-метокси-1-{[(18,28,5К)-5-метил-4-оксо-3азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
298 1243 7-метокси-1-{[(28,48)-4-(оксетан-3-ил)-5оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
299 4,3 49 1-{[(18,28,5К)-1-этил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
300 75 931 1-{[(18,28,5К)-6-этил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
301 338 4047 1-(((1К,28,5К,6К)-6-этил-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гексан-2-ил)метокси) -7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
302 28 1275 7-метокси-1-{ [(28)-6-оксопиперидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
303 127 6047 1-(((18,28,58,6К)-6-(фторметил)-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гексан-2-ил)метокси) -7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
- 178 032559
304 1,3 35 1-{[(1В,28,58)-6-(фторметил)-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
305 2 57 1-{[(28,38)-3-циклопропил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
306 155 4058 1-(((1В,28,5В,6В)-6-(2-фторэтил)-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гексан-2-ил)метокси) -7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
307 2060 7-метокси-1-{[(1В,28,58)-4-оксо-3- азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
308 9,8 134 7-метокси-1-{[(18,28,5В)-4-оксо-3- азабицикло[3,2,0]гепт-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
309 0,6 17 1-{[(1В,28,58)-5-фтор-6-метил-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
310 10 380 1-(((18,28,58,6В)-5-фтор-6-метил-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гексан-2-ил)метокси) -7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
311 229 1083 1-{[(18,28,5В)-6,6-дихлор-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 - метоксиизохинолин-6-карбоксамид
312 1,3 26 7-метокси-1-{[(28,3В)-5-оксо-3-пропилпирролидин-2- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
313 210 1593 7-метокси-1-{[(18,28,58)-6-(метоксиметил)-4-оксо-3азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
314 1980 8356 7-метокси-1-{[(18,28,58)-6-(метоксиметил)-4-оксо-3азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
315 1,5 45 1-{[(18,28,5В)-6-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
316 129 464 4-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
317 0,6 22 1-{[(1В,28,58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
318 1938 17188 1-{[(28)-5 -оксопирролидин-2-ил] метокси}-7-(проп-2 -ин- 1-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
319 1948 10990 1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропадиенилокси)изохинолин-6-карбоксамид
320 0,8 11 1-{[(1В,28,58)-6-(дифторметил)-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
321 4188 3-хлор-6-метокси-4-{[(18,28,5В)-6-метил-4-оксо-3азабицикло [3.1.0]гекс-2-ил] метокси}хинолин-7 карбоксамид
322 6,1 26 1-{[(1В,28,58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3,2,0]гепт-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
- 179 032559
323 0,2 30 4-{[(1К,28,58)-5-фтор-6-метил-4-оксо-3- азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6метоксихинолин-7-карбоксамид
324 0,6 277 4-{[(18,28,5К)-6-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2- ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
325 0,4 87 4-{[(1К,28,58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2- ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
326 1,2 1196 6-метокси-4-{[(18,28,5К)-4-оксо-3- азабицикло [3.1.0]гекс-2-ил] метокси}хинолин-7 карбоксамид
327 20 3307 1-{[(18,28,58)-6-(гидроксиметил)-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
328 93 1-{[(18,28,58)-6-(гидроксиметил)-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
329 13 252 1-{[(28,3К)-3-этенил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}- 7 -метоксиизохинолин-6-карбоксамид
330 14 134 7-метокси-1-{[(48)-6-оксо-5-азаспиро[2,4]гепт-4- ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
333 0,3 182 4-{[(1К,28,58)-6-(фторметил)-4-оксо-3- азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6метоксихинолин-7-карбоксамид
334 4,2 1771 1-(((1К,28,5К,6К)-6-фтор-4-оксо-3азабицикло [3.1.0]гексан-2-ил)метокси) -7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
335 4 746 1-{[(18,28,5К)-6-фтор-6-метил-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
336 0,3 674 1-{[(18,28,5К)-6-фтор-6-метил-4-оксо-3азабицикло [3.1.0] гекс-2-ил] метокси}-7 метоксиизохинолин-6-карбоксамид
337 0,1 6,5 1-{[(28,38,4К)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
338 0,2 3 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-[(тридейтерий)метилокси]изохинолин-6карбоксамид
339 90 269 1-{[(28,38,48)-3-етил-4-фтор-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(2-метоксиетокси)изохинолин-6карбоксамид
340 12 456 7-метокси-1-{[(28,3К)-3-(метоксиметил)-5оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
341 0,3 16 4-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-6-метоксихиназолин-7-карбоксамид
342 1003 2382 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-метокси-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
- 180 032559
343 41 408 1-{[(28,38,4К)-3-этил-4-метокси-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
344 0,2 0,5 1-{[(28,38,48)-3-(пентадейтерий)этил-4-фтор-5оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид
345 0,2 1,6 1-{[(28,38)-3-этил-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
346 6,1 150 1-{[(28,3К,4К)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
347 0,6 27 1-{[(28,3К)-4,4-дифтор-3-(метоксиметил)-5оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид
348 0,7 42 1-{[(28,3К,48)-4-фтор-3 -(метоксиметил)-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
349 2962 9461 7-метокси-1-{[(28,3 8,48)-4-метокси-3 -метил-5 оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
350 58 568 7-метокси-1-{[(28,38,4К)-4-метокси-3-метил-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
351 6,3 213 1-{[(28,3К,4К)-4-фтор-3-(метоксиметил)-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
352 3,3 557 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
353 0,5 20 1-{[(28,38,4К)-3-этил-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
354 2887 7-метокси-1-{(18)-1-[(28)-5 -оксопирролидин-2- ил]этокси}изохинолин-6-карбоксамид
355 1,7 33 1-{[(28,38)-3-(2-фторетил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
356 115 594 1-{[(28,3К,48)-4-амино-3-этил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
357 30 588 1-{[(28,3К,4К)-4-амино-3-этил-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
358 0,4 1,3 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
359 0,4 3,9 7-этокси-1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
360 0,1 3,9 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-4-фтор-7-метоксиизохинолин-6карбоксамид
361 4,8 27 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2ил]метокси}-8-фтор-7-метоксиизохинолин-6карбоксамид
- 181 032559
362 1,1 28 1-{[(28,3К)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-4- фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
363 11 110 1-{[(28,3К)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-8- фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
364 16 145 4-фтор-7-метокси-1-{[(18,28,5К)-6-метил-4-оксо-3азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
365 187 724 8-фтор-7-метокси-1-{[(18,28,5К)-6-метил-4-оксо-3азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид
366 6,1 91 1-{[(28,3К)-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
367 0,4 14 1-{[(28,3К,48)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин- 2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
368 0,3 10 1-{[(28,38,48)-3-циклопропил-4-фтор-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
369 3,7 45 1-{[(28,38,4К)-3-циклопропил-4-фтор-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
370 0,1 3,7 1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-(2-фторэтил)-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
371 7 604 4-(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-{ [(28)-5оксопирролидин-2-ил] метокси} -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
372 11 649 4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(28)-5оксопирролидин-2-ил] метокси}-7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
373 35 6162 4-(2 -метил- 1Н-имидазол-4 -ил)-1-{[(28)-5оксопирролидин-2-ил] метокси} -7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
374 0,1 1,2 1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксо(3,4-бисдейтерий)пирролидин-2-ил]метокси}-7метоксиизохинолин-6-карбоксамид
375 0,3 1-{[(28,3К,4К)-4-фтор-3-(фторметил)-5- оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин- 6-карбоксамид
376 740 4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин- 2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
377 72 4-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1-{ [(28)-5-оксопирролидин- 2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
378 59 4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-1-{[(28)-5оксопирролидин-2-ил] метокси}-7-(пропан-2 илокси)изохинолин-6-карбоксамид
379 503 4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин- 2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамид
- 182 032559
Ιη νίνο модель на мышах вызвала ЬР8/П-§а1
Эффективность 1КАК4 соединений по представленному изобретению, также оценивали в мышиной модели ίη νίνο воспаление индуцированное эндотоксином (липополисахарид (ЬР8)). См. 8. Соре1апк, Χ.Ά Ааггеп, 8.Р. Ьо^гу, 8.Е. Сакапо и Ό. Кеткк, С1ш. Экщп. ЬаЬ. 1ттпо1. 2005, 12 (1), 60-67. Примерный протокол для данной ίη νίνο модели был следующим.
Самкам мышей С57/ВЬ6 в возрасте от 8 до 10 недель, вводят перорально или наполнитель, или сформулированное 1КАК-4 соединение за 1 ч до заражения. Наполнитель или соединение 1КАК4 вводят перорально через зонд объемом 10 мл/кг. Через один час после пероральной доставки наполнителя или соединения, животных заражали внутрибрюшинно инъекцией (1Р) раствора, содержащего 1 мкг/мл ЬР8 и 80 мг/мл Э-да1. Каждой мыши инъекционно вводили 200 мкл раствора для окончательного вызова дозы 100 нг ЬР8 и 8 мг Ό-дак Через 90 мин после ЬР8/Э-да1 вызова, животных умертвили и собирали кровь. Крови давали свернуться при комнатной температуре и сыворотку отделяли центрифугированием и хранили при -80°С для дальнейшего анализа. Сывороточный ΤΝΕ и 1Ь-6 измеряют с помощью мультиплексной платформы Мево 8са1е ОЬсоуегу (М8Э).
Группы состояли из Ν=10 животных/группу. Наивные животные и контрольные группы с наполнителем использовали в каждом исследовании. Данные среднего значения цитокина наносили на график и ΐ-критерий Стьюдента проводили, чтобы рассчитать значения (ΐ-тест, р <0,05 против наполнителя) 1КАК4 обработанной группы против обработанной наполнителем группы. Процент ингибирования индукции цитокинов рассчитывали для 1КАК4 обработанной группы против обработанной наполнителем группы.
В табл. 4 приведены данные по нескольким исследованиям с колонками на соединение, дозу в мг/кг (МРК) и % ингибирования сывороточного ΤΝΕ. В тех случаях, когда дозы некоторых соединений повторяли в многократных экспериментах, средний процент ингибирования ΤΝΕ и стандартное отклонение показано в таблице.
Таблица 4 % ингибирования ΤΝΕ в мышиной модели ЬР8 с различными ингибиторами 1КАК4
Соединение Доза (трк) % ингиб. ΤΝΕ
Пример 26 100 78 (+ 23)
30 41 (+ 17)
10 27 (+ 19)
Пример 173 100 98
30 55
Пример 189 30 40
Пример 194 30 76
Мышиная модель кожного воспаления, вызванная имиквимодом
Эффективность ингибиторов 1КАК4 по представленному изобретению также оценивали в мышиной модели кожного воспаления ίη νί\Ό индуцированного имиквимодом (Ь. νаη бег Είΐβ, 8. Моигйв, Ϊ8Λ Уоегтап, М. Кап1, Ь. Вооп, ГО Ьатап, Е. СотеНеееп, А.-М. Мие, Е. Е1огепс1а, ЕР Ргепе, и Е. ЬиЬепе, ί. 1ттипо1. 2009, 182, 5836-5845). Примерный протокол для данной модели т νί\Ό был следующим.
Самки мышей Ва1Ь/С в возрасте 12-14 недель, получали ежедневную дозу местного применения коммерчески доступного крема имиквимод (5%) на бритую спину и бритое левое ухо в течение 3 дней подряд. В пересчете на суточную дозу активного соединения это составляет 1,56 мг. Такой режим дозирования был оптимизированный для достижения надежного воспаления кожи у мышей, которое определялось по увеличению толщины уха. Наполнитель или соединения 1КАК4 вводят перорально через зонд, два раза в день (АМ и РМ) в течение 5 дней подряд. Толщину уха измеряли ежедневно, через 1 ч после АМ перорального введения соединения или носителя и перед нанесением имиквимода. Примерный протокол для данной модели ш гко был следующим.
На 1-й день мышей предварительно обрабатывали наполнителем или 1КАК4 ингибитором перорально через зонд объемом 10 мл/кг. Пероральное дозирование соединения или наполнителя продолжали дважды в день (ВГО) в течение 5 дней подряд.
Через час после доставки наполнителя или соединения, измеряли базовые значения толщины уха в трех полторах, используя микрометр (М11и1оуо) перед применением имиквимода. Толщину уха таким образом измеряли каждый день и потом имиквимод крем наносили на кожу спины и левого уха в дни 1, 2 и 3.
На 5-й день исследования мышам давали дозу АМ наполнителя или ингибитора 1КАК4. Через час после перорального приема, уши были измерены и животных умертвили. Левое ухо собирали; быстро замораживали и хранили при -80°С для дальнейшего анализа.
Данные были представлены в виде среднего значения изменения толщины уха (микрон) от базового измерения.
- 183 032559
Положительный контроль соединением для модели представлял собой две 1Р инъекции анти-Р40 антитела в дозе 400 мкг/мышь в заданные дни 1 и 4.
1п у1уо модель артрита, вызванного коллагеном у крыс. Эффективность ингибиторов ГЕАК4 соединений по представленному изобретению также оценивали в ш у1уо модели ревматоидного артрита на крысах (М. Недеп, 1С Кейй, 1г, М. СоШпз, СЬ Мскегеоп-ШИег, Апп. ЕНеиш. Όίδ. 2008, 67, 1505-1515). Приблизительный протокол для данной модели ш у1уо был следующим.
Самки крыс Льюиса в возрасте около 7 недель были иммунизованы эмульсией коллагена типа II (СП) и неполным адъювантом Фрейнда (1ЕА) в день 0 и получали стимулирование С11/1ЕА в день 7. Увеличение объема задней лапки было зафиксировано плетизмографом. Животные были случайным образом включены в группы лечения, основанные на развитии болезни. Начиная с 11-го дня после иммунизации крыс распределяли в случайные группы лечения, на основе увеличения объема одной задней лапки по сравнению с 7-м днем после иммунизации на основе измерений.
Группы состояли из (1) наивной контрольной группы, (2) контрольной группы с наполнителем, (3) группы, которой перорально вводили ингибитор р38, (4) положительного контроля в дозе 30 мг/кг один раз в день, (5) группы, которой перорально вводили пример 26 в дозе 100 мг/кг два раза в день, (6) группы, которой перорально вводили пример 26 в дозе 30 мг/кг два раза в день, и (7) группы, которой перорально вводили пример 26, в 10 мг/кг два раза в день.
Десять крыс были включены в группу лечения за исключением наивной контрольной группы, которая включала две крысы. День 0 определялся как первый день лечения, и измерения подушечки проводили ежедневно с помощью плетизмографа. Крыс взвешивали на ежедневной основе.
1КАК4 ингибиторы являются эффективными в модели коллаген-индуцированного артрита на крысах Льюиса. Результаты исследования представлены на фиг. 2, которая демонстрирует среднее увеличение объема лапы в группе, которой перорально вводили дозу. В частности, терапевтическое лечение 2 раза в день ежесуточно примером 26 в течение 8 дней значительно уменьшало отек задней лапы в С1А крыс (ΐ-тест, р <0,05 против наполнителя) в следующих группах:
пример 26 100 мг/кг РО, ВГО день 1-день 8 (конец)
пример 26 30 мг/кг РО, ВГО день 2-день 8
ВПЕВ796 30 мг/кг РО, ЦЭ день 1-день 8
Животных обрабатывали примером 26 дозой 10 мг/кг РО, ВГО показала временное значительное уменьшение отека задней лапы только на 5-й день и 6-й день после обработки.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы III
    О ЕС
    ΙΙΓ где X и X', каждый независимо, представляют собой СЕ8 или Ν; Υ независимо представляет собой Ν или СЕ8; при условии, что по меньшей мере один из X, X' или Υ не представляет собой Ν;
    Е1 представляет собой С1-С6-алкил или С1-С6-циклоалкил, где указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен дейтерием, галогеном, ОН, циано, С1-С3-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, С1-С6алкокси или С1-С6-алкилтиолилом;
    Е3а и Е3Ь, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С3-алкил;
    Е4, для каждого случая (один, два, три, четыре или пять), независимо и необязательно представляет собой галоген, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил-ОЕ5, -(СЕ3аЕ3Ь)п-(3-6-членный циклоалкил), -(СЕ3аЕ3Ь)п-(4-6членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), где указанные алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый необязательно и независимо, являются замещенными от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, СИ, -С(О)(СН2)1СМ или -С1-С6алкокси; -ΝΚ/'Έ111’; два Е4, взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанные циклопропил, циклобутил или циклопентил являются необязательно замещенными от одного до трех Е, С1, ОН, метилом, этилом, пропилом, С1-С3-фторалкилом, С1-С3-дифторалкилом, С1-С3-трифторалкилом, С1-С3-гидроксиалкилом, метокси или этокси;
    - 184 032559
    К5 представляет собой водород или С]-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором;
    К8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -ΝΚ.11^11^ С]-С6-алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, или арил, где указанный алкил, или гетероарил, или арил является необязательно замещенным одним, двумя или тремя галогенами, -ΝΚ11^11^ СрСД-алкилом или оксо;
    К8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано;
    К10 представляет собой С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором или циано;
    К11а и К11Ь, каждый независимо, представляют собой водород или С]-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен ОН;
    η независимо представляет собой 0 или 1 и ΐ равно 1, 2 или 3;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором Υ представляет собой Ν, X и X' представляют собой СК8; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором X и X', каждый, представляют собой СК8 и Υ представляет собой СК8; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором X и Υ представляют собой Ν и X' представляет собой СК8; или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Ν, X' представляет собой СК8 и Υ представляет собой СК8; или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.2, в котором К1 представляет собой С]-С3-алкил, где указанный алкил необязательно замещен от одного до трех дейтерием, Р, С1 или С]-С3-алкокси; и К3а и К3Ь, каждый независимо, представляют собой водород или метил; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором К4, для каждого случая, независимо и необязательно представляет собой Р, С1, ОН или С]-С3-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти дейтерием, С1, Р, ОН, Сг С3-алкилом или С1-С3-алкокси; или два К4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанные циклопропил, циклобутил или циклопентил необязательно замещены от одного до трех С1, Р, ОН, метилом, этилом, пропилом, С]-С3-гидроксиалкилом, метокси или этокси; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором К1 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, где каждый из указанных К1 фрагментов необязательно замещен дейтерием, фтором или метокси; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором каждый К4 независимо представляет собой и необязательно является выбранным из фтора, ОН, метила, этила, винила, пропила, где указанные метил, этил или пропил являются необязательно замещенными одним, двумя или тремя фтором, ОН или метокси; или два К4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанные циклопропил, циклобутил или циклопентил необязательно замещены от одного до трех С1, Р, ОН, метилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, этилом, пропилом, С1-С3-гидроксиалкилом, метокси или этокси; и К8 независимо представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  10. 10. Соединение формулы 111а где X и X', каждый независимо, представляют собой СК8 или Ν; Υ независимо представляет собой Ν или СК8; при условии, что по меньшей мере один из X, X' или Υ не является Ν;
    К1 представляет собой С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен дейтерием, галогеном, ОН, С1-С3-алкилом, С3-С6-циклоалкилом или С1-С6-алкокси;
    К3а и К3Ь, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С3-алкил;
    - 185 032559
    К4а и К4Ь, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, фтор, ОН, -ОК5, метил, этил, винил, циклопропил или пропил, необязательно замещенный от одного до пяти дейтерием, фтором, метокси или ОН;
    К4с и К44, для каждого случая, независимо и необязательно представляют собой галоген, ОН, дейтерий, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, -ОК5, -(СК3аК3Ь)п-(3-6-членный циклоалкил) или (СК3аК3Ь)п-(4-6членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), где указанные алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил, каждый необязательно и независимо, являются замещенными от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, циано, или С1-С6-алкокси; Ν42; или К4с и К44, взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют 4-7членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, или 3-7-членный циклоалкил, где указанный гетероциклоалкил или циклоалкил необязательно замещен от одного до трех фтором, С1-С3-алкилом или С1-С3-фторалкилом; или
    К4а и К4с, взятые вместе с атомом углерода, к которому они являются присоединенными, образуют
    4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, или 3-7-членный циклоалкил, где указанный гетероциклоалкил или циклоалкил необязательно замещен от одного до трех фтором, С1-С3-алкилом или С1-С3-фторалкилом;
    К5 представляет собой водород или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором;
    К8 представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где указанный алкил необязательно замещен галогеном;
    К8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано;
    п независимо представляет собой 0 или 1;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором К8 представляет собой водород, метил или фтор; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором К1 представляет собой метил, этил, изопропил или пропил, необязательно замещенный дейтерием; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором
    К4а представляет собой водород, метил, этил или пропил, необязательно замещенный дейтерием, фтором, метокси;
    К4Ь представляет собой водород или фтор;
    К4с представляет собой ОН;
    К44 представляет собой фтор, метокси или ОН; или метил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 фтором; или этил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 фтором; или
    К4с и К44 или альтернативно К4а и К4с, взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют циклопропил, необязательно замещенный от одного до трех фтором, С1-С3алкилом или С1-С3-фторалкилом;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    5-{[(28)-5 -оксопирролидин-2-ил] метокси}-3 -(пропан-2-илокси)нафталин-2 -карбоксамида;
    1-{[(28)-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,48)-4-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,48)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28)-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,48)-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,38,4К)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-
    6-карбоксамида;
    3-метокси-5-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамида;
    1-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38)-4,4-дифтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин6-карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамида;
    1-{ [(28,38,4К)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    - 186 032559
    1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    5-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамида;
    1-{[(2К,3К,48)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-
    6-карбоксамида;
    1-{[(28,38)-3-этил-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамида;
    5-{[(28,4К)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2карбоксамида;
    7- метокси-1-{[(28,3К)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,48)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    3- метокси-5-{[(28,3К)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамида;
    5-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2карбоксамида;
    8- фтор-5-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2карбоксамида;
    5-{[(28,4К)-4-фтор-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2карбоксамида;
    1-{[(28,38)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,3К)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    4- {[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7карбоксамида;
    1 -{[(28,38)-3 -этенил-5 -оксопирролидин-2-ил]метокси}-7 -метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,48)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    4-{[(28,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида;
    4-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7карбоксамида;
    7-этокси-1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамида;
    7-этокси-1-{[(28,48)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38)-3-циклопропил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    7-метокси-1-{[(28,3К)-5-оксо-3-пропилпирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамида;
    4-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида;
    1-{[(28,38,4К)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{ [(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7[(тридейтерий)метилокси]изохинолин-6-карбоксамида;
    4-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолин-7карбоксамида;
    1-{[(28,38,4К)-3-этил-4-метокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-3-(пентадейтерий)этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,38)-3-этил-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{ [(28,3К,4К)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,3К)-4,4-дифтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-
    6-карбоксамида;
    1-{[(28,3К,48)-4-фтор-3 -(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    7-метокси-1-{[(28,38,4К)-4-метокси-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,3К,4К)-4-фтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    - 187 032559
    1-{[(28,38,4В)-3-этил-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38)-3-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6карбоксамида;
    7-этокси-1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-4-фтор-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-8-фтор-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,3В)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-4-фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида; 1-{[(28,3В)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-8-фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида; 1-{[(28,3В)-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,3В,48)-4-фтор-3 -(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-3-циклопропил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,4В)-3-циклопропил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    4-(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-{ [(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
    4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
    4-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
    4-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксо(3,4-бис-дейтерий)пирролидин-2-ил]метокси}-7метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    4-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида и
    1-{[(28,3В,4В)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(2В,3В,48)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамида;
    1-{[(28,3В)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,4В)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    4-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолин-7карбоксамида;
    1-{[(28,3В,48)-4-фтор-3 -(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,4В)-3-этил-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38)-3-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,3В,48)-4-фтор-3 -(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    - 188 032559
    4-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида и
    1-{[(28,3К,4К)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. 1-{[(28,38,48)-4-Фтор-3-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. 1-{[(28,3К)-3-Этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. 1-{[(28,38,48)-4-Фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. 1-{[(28,3К,48)-4-Фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. 4-{[(28,38,48)-3-Этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолин-7карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. 7-Метокси-1-{[(18,28,5К)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. 1-{[(28,38,4К)-3-Этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. 1-{[(28,38,48)-3-Этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. 1-{[(2К,3К,48)-3-Этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7метоксиизохинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
    Последний день исследования
EA201600622A 2014-04-04 2015-03-26 Бициклические аннелированные гетероарильные или арильные соединения и их применение в качестве ингибиторов irak4 EA032559B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461975473P 2014-04-04 2014-04-04
PCT/IB2015/052251 WO2015150995A1 (en) 2014-04-04 2015-03-26 Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600622A1 EA201600622A1 (ru) 2017-02-28
EA032559B1 true EA032559B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=52988358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600622A EA032559B1 (ru) 2014-04-04 2015-03-26 Бициклические аннелированные гетероарильные или арильные соединения и их применение в качестве ингибиторов irak4

Country Status (46)

Country Link
US (6) US9458168B2 (ru)
EP (2) EP3126330B1 (ru)
JP (2) JP6177456B2 (ru)
KR (1) KR101901044B1 (ru)
CN (1) CN106458912B (ru)
AP (1) AP2016009514A0 (ru)
AR (1) AR099955A1 (ru)
AU (1) AU2015242291B2 (ru)
BR (1) BR112016023117B1 (ru)
CA (1) CA2944475C (ru)
CL (1) CL2016002524A1 (ru)
CR (1) CR20160456A (ru)
CU (1) CU24406B1 (ru)
CY (2) CY1121694T1 (ru)
DK (2) DK3126330T3 (ru)
DO (1) DOP2016000271A (ru)
EA (1) EA032559B1 (ru)
EC (1) ECSP16076566A (ru)
ES (2) ES2910128T3 (ru)
GE (1) GEP20186887B (ru)
GT (1) GT201600215A (ru)
HR (2) HRP20220362T1 (ru)
HU (2) HUE044180T2 (ru)
IL (1) IL248158B (ru)
LT (2) LT3536685T (ru)
MA (2) MA52856B1 (ru)
MD (1) MD4779B1 (ru)
ME (1) ME03599B (ru)
MX (1) MX2016013052A (ru)
MY (1) MY192521A (ru)
NI (1) NI201600152A (ru)
NZ (1) NZ724578A (ru)
PE (1) PE20161251A1 (ru)
PH (1) PH12016501972A1 (ru)
PL (2) PL3126330T3 (ru)
PT (2) PT3126330T (ru)
RS (2) RS58597B1 (ru)
SG (1) SG11201608110WA (ru)
SI (2) SI3126330T1 (ru)
SV (1) SV2016005295A (ru)
TR (1) TR201904658T4 (ru)
TW (3) TWI623530B (ru)
UA (1) UA121467C2 (ru)
UY (1) UY36056A (ru)
WO (1) WO2015150995A1 (ru)
ZA (1) ZA201606550B (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451074C2 (ru) 2005-04-11 2012-05-20 Савиент Фармасьютикалз, Инк. Вариантные формы уратоксидазы и их применение
NZ597089A (en) 2009-06-25 2014-05-30 Savient Pharmaceuticals Inc Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy
RU2017135541A (ru) 2010-11-19 2019-02-08 Лиганд Фармасьютикалс Инкорпорейтед Гетероциклические амины и их применения
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
SI3126330T1 (sl) * 2014-04-04 2019-05-31 Pfizer Inc. Biciklične kondenzirane heteroarilne ali arilne sestavine in njihova uporaba kot zaviralci IRAK-4
UA119166C2 (uk) 2014-04-04 2019-05-10 Х. Луннбек А/С Галогеновані хіназолін-thf-аміни як інгібітори pde1
AU2016305590A1 (en) 2015-08-13 2018-02-15 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
RU2684324C1 (ru) * 2015-08-27 2019-04-08 Пфайзер Инк. Бициклические конденсированные гетероарильные или арильные соединения в качестве модуляторов IRAK4
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
US11254667B2 (en) 2016-08-17 2022-02-22 Children's Hospital Medical Center Substituted imidazo[1,2-A]pyridines as IRAK 1/4 and flt3 inhibitors
US11542261B2 (en) 2016-08-17 2023-01-03 Children's Hospital Medical Center Substituted Imidazo[1,2-a]-pyridines as IRAK 1/4 and FLT3 inhibitors
CN110049764A (zh) * 2016-10-13 2019-07-23 雷特罗芬公司 用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物
KR20180066296A (ko) * 2016-12-07 2018-06-19 서울대학교산학협력단 토파시티닙을 포함하는 고염증 증상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 토파시티닙을 포함하는 고염증 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
KR102604900B1 (ko) 2017-05-11 2023-11-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Irak4 억제제로서 유용한 티에노피리딘 및 벤조티오펜
CN108558854A (zh) * 2017-06-10 2018-09-21 曹艳 一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染的药物及其合成方法
GB201712282D0 (en) * 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein degraders and uses thereof
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
US11299481B2 (en) 2017-10-20 2022-04-12 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
RU2020117684A (ru) * 2017-10-30 2021-12-01 Синблиa Тхерaпеутикс, Инк. Ингибиторы irak4 и варианты их применения
JP2021503443A (ja) * 2017-10-31 2021-02-12 ヴァンダービルト ユニバーシティー ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3746431A1 (en) * 2018-01-31 2020-12-09 Merck Patent GmbH Quinoline compounds as irak inhibitors and uses thereof
KR20200116945A (ko) 2018-02-02 2020-10-13 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
AU2019220632B2 (en) * 2018-02-14 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN108299397B (zh) * 2018-03-21 2019-01-29 佳木斯大学附属第一医院 一种用于降血压的活性药物及其制备方法
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
BR112020024722A2 (pt) * 2018-06-04 2021-03-23 Chemistryrx. composições tópicas para estimular crescimento capilar
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
CN109147870A (zh) * 2018-07-26 2019-01-04 刘滨 基于条件随机场的固有无序蛋白质的识别方法
TWI727392B (zh) 2018-08-13 2021-05-11 美商基利科學股份有限公司 噻二唑irak4抑制劑
EP3837012A1 (en) 2018-08-13 2021-06-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as irak4 inhibitors
CN112533924B (zh) 2018-08-13 2023-11-28 吉利德科学公司 作为IRAK4抑制剂的吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
DE102018221954A1 (de) * 2018-12-17 2020-06-18 Robert Bosch Gmbh Recheneinrichtung und Verfahren zum Betreiben einer Recheneinrichtung
WO2020160322A1 (en) * 2019-01-30 2020-08-06 Horizon Pharma Rheumatology Llc Tolerization reduces intolerance to pegloticase and prolongs the urate lowering effect (triple)
CN111662295B (zh) * 2019-03-05 2021-09-10 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法
KR102289661B1 (ko) * 2019-05-15 2021-08-17 가톨릭대학교 산학협력단 요산분해효소를 과발현하는 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 통풍의 예방 또는 치료용 조성물
MX2022001186A (es) * 2019-07-31 2022-05-11 Sea4Us Biotecnologia E Recursos Marinhos Lda Compuestos analogos de nitenina y su uso en el tratamiento de dolor cronico y agudo.
KR20220044211A (ko) * 2019-08-06 2022-04-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Irak4 억제제로서 유용한 비시클릭 헤테로시클릭 화합물
CN112679472A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 北京桦冠医药科技有限公司 具有irak4抑制剂活性的异喹啉类化合物
EP4057989A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
US20210154292A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Chemocentryx, Inc. Compositions and Methods for Treating CCR9-Mediated Diseases using CCR9 Inhibitor and Anti-TNF-Alpha Blocking Antibodies
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CA3166527A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Charbel MOUSSA Compositions and methods for treating neurodegenerative, neurodevelopmental, myodegenerative, and lysosomal storage disorders
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
CN115715194A (zh) 2020-04-04 2023-02-24 辉瑞公司 治疗冠状病毒疾病2019的方法
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
KR20230084145A (ko) 2020-09-30 2023-06-12 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 피리미딘 함유 함질소 2환 화합물
CA3194090A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Takahiko Ito Macrocyclic compound
US11866405B2 (en) 2020-12-10 2024-01-09 Astrazeneca Ab Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
BR112023023223A2 (pt) 2021-05-07 2024-01-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cdk2 e usos dos mesmos
CN118302168A (zh) * 2021-10-29 2024-07-05 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其制备
JP2025504059A (ja) 2022-01-31 2025-02-06 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋデグレーダー及びその使用
AU2023218575A1 (en) 2022-02-14 2024-09-19 Astrazeneca Ab Irak4 inhibitors
US20230312568A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic irak inhibitors
CN119137125A (zh) 2022-05-26 2024-12-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为1rak4抑制剂的杂环基酰胺的固体形式
US20230391748A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic inhibitors of irak
WO2024194756A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Pfizer Inc. Modulating the innate immunity of rna

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673238A (en) * 1970-02-10 1972-06-27 Usv Pharma Corp 2-naphthoic acid derivatives
EP0347932A2 (en) * 1988-06-23 1989-12-27 Rorer International (Overseas) Inc. Treatment of conditions requiring enhanced oxygen availability to mammalian tissues
WO1997031006A1 (en) * 1996-02-21 1997-08-28 Glycomed Incorporated SIALYL LEWISx MIMETICS CONTAINING NAPHTHYL BACKBONES
WO2001004102A1 (en) * 1999-07-07 2001-01-18 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
EP1724268A1 (en) * 2004-02-20 2006-11-22 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Compound having tgf-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
EP1777218A1 (en) * 2000-10-20 2007-04-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of 4-phenoxy quinoline derivatives
CN101245022A (zh) * 2008-03-21 2008-08-20 东华大学 3,5-双(2,4-二氨基苯氧基)-2-萘甲酸的制备方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS528238B2 (ru) 1973-10-11 1977-03-08
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3882894T2 (de) 1987-10-20 1994-03-17 Mitsui Toatsu Chemicals 1,2-Naphtalocyanine, Infrarotabsorber und sie verwendende Aufzeichnungsmaterialien.
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
JPH05148222A (ja) 1991-11-29 1993-06-15 Fujirebio Inc ナフトエ酸誘導体
AU686691B2 (en) 1994-01-12 1998-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azepanes and homologs thereof
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
CA2174583A1 (en) 1995-05-05 1996-11-06 Alexander Chucholowski Sulfuric acid esters of sugar alcohols
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
SK18822000A3 (sk) 1998-07-06 2001-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
IL163659A0 (en) 2002-02-27 2005-12-18 Pfizer Prod Inc Acc inhibitors
KR100869616B1 (ko) 2004-05-12 2008-11-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ｉｖ저해제로서의 용도
MX2007016070A (es) 2005-07-07 2008-03-10 Abbott Lab Promotores de apoptosis.
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
ES2487967T3 (es) 2006-04-20 2014-08-25 Pfizer Products Inc. Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa
MX2009005604A (es) 2006-11-29 2009-06-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores espiro cetona de acetil-coa carboxilasa.
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
JP5484914B2 (ja) 2007-01-22 2014-05-07 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 核内受容体結合剤
US20080200461A1 (en) 2007-02-20 2008-08-21 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
WO2009000085A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Painceptor Pharma Corporation Quinoline and quinazoline derivatives useful as modulators of gated ion channels
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
US8318762B2 (en) 2008-05-28 2012-11-27 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-CoA carboxylase inhibitors
WO2009144555A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
CN101353307A (zh) * 2008-07-25 2009-01-28 东华大学 3,5-双(2,6-二硝基-4-三氟甲基苯氧基)-2-萘甲酸的制备方法
CA2729581A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
BRPI0918841B8 (pt) 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
PT2406253E (pt) 2009-03-11 2013-09-11 Pfizer Derivados de benzofuranilo utilizados como inibidores de glucocinase
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
US20120052130A1 (en) 2009-05-08 2012-03-01 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
JP2012526097A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
JP2012528847A (ja) 2009-06-05 2012-11-15 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子としてのｌ−（ピペリジン−４−イル）−ピラゾール誘導体
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2011159781A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Senomyx, Inc. Bitter taste modulators
AU2012288969B2 (en) 2011-07-26 2017-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
WO2013142390A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
WO2014039820A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
EP3027601B1 (en) 2013-07-31 2017-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
SI3126330T1 (sl) * 2014-04-04 2019-05-31 Pfizer Inc. Biciklične kondenzirane heteroarilne ali arilne sestavine in njihova uporaba kot zaviralci IRAK-4
RU2684324C1 (ru) * 2015-08-27 2019-04-08 Пфайзер Инк. Бициклические конденсированные гетероарильные или арильные соединения в качестве модуляторов IRAK4

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673238A (en) * 1970-02-10 1972-06-27 Usv Pharma Corp 2-naphthoic acid derivatives
EP0347932A2 (en) * 1988-06-23 1989-12-27 Rorer International (Overseas) Inc. Treatment of conditions requiring enhanced oxygen availability to mammalian tissues
WO1997031006A1 (en) * 1996-02-21 1997-08-28 Glycomed Incorporated SIALYL LEWISx MIMETICS CONTAINING NAPHTHYL BACKBONES
WO2001004102A1 (en) * 1999-07-07 2001-01-18 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
EP1777218A1 (en) * 2000-10-20 2007-04-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of 4-phenoxy quinoline derivatives
EP1724268A1 (en) * 2004-02-20 2006-11-22 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Compound having tgf-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
CN101245022A (zh) * 2008-03-21 2008-08-20 东华大学 3,5-双(2,4-二氨基苯氧基)-2-萘甲酸的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; CHEMICAL CATALOG; SUPPLIER: CIVENTICHEM XP002739597 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 20 August 2008 (2008-08-20), YU XINHAI: "Method for preparing 3,5-bis(2,4-diaminophenoxy)-2-naphthoic acid", XP002739596, retrieved from STN *
L. NATHAN TUMEY, DIANE H. BOSCHELLI, NIALA BHAGIRATH, JAECHUL SHIM, ELIZABETH A. MURPHY, DEBORAH GOODWIN, ERIC M. BENNETT, MENGMEN: "Identification and optimization of indolo[2,3-c]quinoline inhibitors of IRAK4", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, vol. 24, no. 9, 1 May 2014 (2014-05-01), pages 2066 - 2072, XP055189104, ISSN: 0960894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.03.056 *
ROBERT S. COLEMAN, EUGENE B. GRANT: "An efficient synthesis of the naphthalene subunits of the protein kinase C inhibitor calphostin C", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY �ETC.|, vol. 56, no. 4, 1 February 1991 (1991-02-01), pages 1357 - 1359, XP055188363, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo00004a006 *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20190506T1 (hr) 2019-05-03
TR201904658T4 (tr) 2019-04-22
MA39838B1 (fr) 2019-05-31
EP3536685A1 (en) 2019-09-11
CN106458912B (zh) 2020-10-27
NZ724578A (en) 2019-05-31
JP6177456B2 (ja) 2017-08-09
TWI593683B (zh) 2017-08-01
ZA201606550B (en) 2018-05-30
SI3126330T1 (sl) 2019-05-31
MD4779B1 (ru) 2021-12-31
US20230339960A1 (en) 2023-10-26
US9879022B2 (en) 2018-01-30
GEP20186887B (en) 2018-08-27
PL3536685T3 (pl) 2022-05-16
JP6492128B2 (ja) 2019-03-27
JP2017512809A (ja) 2017-05-25
PT3536685T (pt) 2022-03-28
US11702424B2 (en) 2023-07-18
MA52856A (fr) 2021-04-21
CN106458912A (zh) 2017-02-22
ES2718552T3 (es) 2019-07-02
RS63024B1 (sr) 2022-04-29
TWI580678B (zh) 2017-05-01
BR112016023117B1 (pt) 2023-02-07
AP2016009514A0 (en) 2016-10-31
CL2016002524A1 (es) 2017-06-09
UY36056A (es) 2015-10-30
TW201722931A (zh) 2017-07-01
SI3536685T1 (sl) 2022-05-31
ECSP16076566A (es) 2017-03-31
CA2944475A1 (en) 2015-10-08
GT201600215A (es) 2018-10-19
EP3536685B1 (en) 2022-02-16
PE20161251A1 (es) 2016-11-30
KR20160135363A (ko) 2016-11-25
MD20160106A2 (ru) 2017-03-31
ME03599B (me) 2020-07-20
CU20160149A7 (es) 2017-04-05
US10329302B2 (en) 2019-06-25
US20200377511A1 (en) 2020-12-03
KR101901044B1 (ko) 2018-09-20
MY192521A (en) 2022-08-25
US9458168B2 (en) 2016-10-04
DK3126330T3 (en) 2019-04-23
AR099955A1 (es) 2016-08-31
CY1121694T1 (el) 2020-07-31
TWI623530B (zh) 2018-05-11
WO2015150995A1 (en) 2015-10-08
CU24406B1 (es) 2019-05-03
US12202836B2 (en) 2025-01-21
MA39838A (fr) 2017-02-08
PH12016501972B1 (en) 2016-12-19
TW201540707A (zh) 2015-11-01
UA121467C2 (uk) 2020-06-10
IL248158B (en) 2018-06-28
CR20160456A (es) 2016-12-01
EP3126330B1 (en) 2019-02-27
BR112016023117A2 (ru) 2017-08-15
PT3126330T (pt) 2019-04-29
US20160347760A1 (en) 2016-12-01
MA52856B1 (fr) 2022-03-31
AU2015242291A1 (en) 2016-10-13
PL3126330T3 (pl) 2019-09-30
CY1125110T1 (el) 2024-02-16
PH12016501972A1 (en) 2016-12-19
TW201630903A (zh) 2016-09-01
HUE057876T2 (hu) 2022-06-28
CA2944475C (en) 2018-07-10
US20180127432A1 (en) 2018-05-10
LT3126330T (lt) 2019-04-25
US20150284405A1 (en) 2015-10-08
EA201600622A1 (ru) 2017-02-28
US20190270751A1 (en) 2019-09-05
ES2910128T3 (es) 2022-05-11
HRP20220362T1 (hr) 2022-05-13
SV2016005295A (es) 2017-03-28
RS58597B1 (sr) 2019-05-31
DOP2016000271A (es) 2017-04-16
US10793579B2 (en) 2020-10-06
EP3126330A1 (en) 2017-02-08
MX2016013052A (es) 2017-01-09
DK3536685T3 (da) 2022-03-07
SG11201608110WA (en) 2016-10-28
HUE044180T2 (hu) 2019-10-28
AU2015242291B2 (en) 2018-08-30
LT3536685T (lt) 2022-04-25
JP2017206549A (ja) 2017-11-24
NI201600152A (es) 2016-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12202836B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
AU2016311376B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as IRAK4 modulators
JP2018527337A (ja) 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
KR20150135794A (ko) 6-(5-히드록시-1h-피라졸-1-일)니코틴아미드 유도체 및 ｐｈｄ의 저해제로서의 그의 용도
OA19977A (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds.
OA18098A (en) Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds and their use as IRAK4 Inhibitors
EA035363B1 (ru) Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы