EA031201B1

EA031201B1 - Соединения имидазопиридазина

Info

Publication number: EA031201B1
Application number: EA201700042A
Authority: EA
Inventors: Томас Аллен Чаппи; Мэтью Мэррилл Хэйвард; Кристофер Джон Хилал; Эрик Эльфи Лашапелле; Нандини Чатурбхай Пател; Симонэ Сциабола; Патрик Роберт Верхоест; Джозеф Майкл Юнг
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2014-08-06
Filing date: 2015-07-23
Publication date: 2018-11-30
Also published as: PT3177624T; US20180346475A1; EP3177624B1; UY36257A; EA201700042A1; MX2017001565A; MX376283B; TWI629276B; PH12017500095A1; CN106795165A; GEAP201814410A; ES2733502T3; SG11201700243YA; US9598421B2; JP2017523209A; MD20170011A2; BR112017001334A2; CA2899294A1; AU2015298378A1; IL266108A

Abstract

Представленное изобретение касается соединений формулы Iили их фармацевтически приемлемых солей, где заместители R, R, R, Rи b являются такими, как определено в описании. Изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих данные соединения, способов лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы (ЦНС), метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств.

Description

Данное изобретение также охватывает соединения по изобретению, содержащие защитные группы. Квалифицированным специалистам в данной области будет понятным, что соединения по изобретению также могут быть получены с определенными защитными группами, которые являются полезными для очистки и хранения и могут быть удалены перед введением пациенту. Введение защитных групп и удаление защитных групп из функциональных групп описаны в Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) и Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

Представленное изобретение также включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения, являющиеся идентичными представленным в данном документе, в которых один или более атомов является замещённым на атом, имеющий такой же атомный номер, но атомную массу или массовый номер отличающийся от атомной массы или массового номера, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, приемлемых для включения в соединения по представленному изобретению, включают, но не ограничиваются этим, изотопы водорода, такие как ²H, ³H; углерода, такие как C. ¹³C, и ¹⁴C; хлора, такие как ³⁶Cl; фтора, такие как ¹⁸F; йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I; азота, такие как ¹³N и ¹⁵N; кислорода, такие как O, O и O; фосфора, такие как P; и серы, такие как S. Некоторые изотопномеченые соединения по представленному изобретению, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, являются приемлемыми в исследовании разделения лекарственного средства и/или субстрата в ткани (например, анализе). Радиоактивные изотопы трития, то есть ³H, и углерода-14, то есть ¹⁴C, являются, в частности, предпочтительными для данной цели с точки зрения легкости их получения и способными к детектированию. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, может принести определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, повышенного in vivo периода полу-вывода или снижение необходимой дозы, и отсюда может быть предпочтительным в некоторых ситуациях. Замещение на позитронизлучающие изотопы, такие как ¹¹C, ¹⁵F, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, могут быть полезными в позитронно-эмиссионных томографических (PET) исследованиях для изучения занятости рецептора субстрата. Изотопно-меченые соединения по представленному изобретению, как правило, могут получать, применяя способы преобразования, известные квалифицированному специалисту в данной области, или применяя способы аналогичные тем, что описаны в сопровождающих схемах и/или в примерах и получениях с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, который применяли ранее. Фармацевтически приемлемые сольваты согласно изобретению включают те, в которых растворители кристаллизации могут быть изотопно замещёнными, например, D₂O, ацетон-di, или ДМСО-di,. Соединения по представленному изобретению, а также соединения, проиллюстрированные в примерах 1-104, описанных ниже, включают изотопно меченые версии данных соединений, таких как, но не ограничиваются этим, дейтерированные и тритированные изотопы и все другие изотопы, которые обсуждались выше.

Соединения

Соединения формулы I, как описано выше, содержат имидазо[1,2-Ь]пиридазиновое ядро, где ядро является замещённым в 3-положении R¹ фрагментом, которое является необязательно замещённым от одного до трех R²; необязательно замещённым в 5-, 6- и/или 7-положениях R³ фрагментом; и азот амидного фрагмента, присоединенный в 2-положение имидазо[1,2-Ь]пиридазинового ядра, является замещённым R⁶ и R⁷.

В одном варианте осуществления, в формуле I, как описано выше, m представляет собой 0 и R¹представляет собой (4-10-членный)гетероциклоалкил, необязательно замещённый от одного до трех R².

В некоторых вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (410-членный)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил выбирают из группы, состоящей из азетидинила, дигидрофуранила, дигидротиофенила, тетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила, тетрагидротриазинила, тетрагидропиразолила, тетрагидрооксазинила, тетрагидропиримидинила, октагидробензофуранила, октагидробензимидазолила, октагидробензотиазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пиперидини

- 9 031201 ла, пиперазинила, оксазолидинила, изотиазолидинила, тиазолидинила, пиразолидинила, тиоморфолинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиазинила, тетрагидротиадиазинила, тетрагидрооксазолила, морфолинила, оксетанила, тетрагидродиазинила, дигидрооксазинила, охатиазинила, хинуклидинила, хроманила, изохроманила, дигидробензодиоксинила, бензодиоксолила, бензоксазинила, индолинила, дигидробензофуранила, тетрагидрохинолила, изохроманила, дигидро-Ш-изоиндолила, 2-азабицикло[2.2.1]гептанонила, 3-азабицикло[3.1.0]гексанила и 3-азабицикло[4.1.0]гептанила.

В некоторых других вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (4-10-членный)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил выбирают из дигидробензофуранила, бензодиоксолила или дигидробензодиоксинила.

В другом варианте осуществления, в формуле I как описано выше, R¹ представляет собой (С_бС₁₀)арил, необязательно замещённый от одного до трех R²

В некоторых вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (С_б-С₁₀)арил, арил выбирают из фенила или нафтила.

В некоторых других вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (С_б-С₁₀)арил, арил представляет собой фенил.

В другом варианте осуществления, в формуле I как описано выше, R¹ представляет собой (5-14членный)гетероарил, необязательно замещённый от одного до трех R².

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещённый (5-10членный)гетероарил.

В некоторых других вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (5-10-членный)гетероарил, то гетероарил выбирают из группы состоящей из тиазолила, имидазолила, фуранила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолила, оксазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, индолила, индазолила, бензофуранила, бензимидазолила, бензотиенила, бензоксадиазолила, бензотиазолила, изобензотиофуранила, бензотиофуранила, бензизоксазолила, бензоксазолила, бензодиоксолила, фуранопиридинила, пуринила, имидазопиридинила, имидазопиримидинила, пирролопиридинила, пиразолопиридинила, пиразолопиримидинила, тиенопиридинила, триазолопиримидинила, триазолопиридинила, хинолинила, изохинолинила, цинолинила, хиназолинила, оксохроменила и 1,4бензоксазинила.

В некоторых других вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещённый (5-10-членный)азотсодержащий гетероарил. Например, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (5-10-членный)азотсодержащий гетероарил, то гетероарил выбирают из тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, индолила, индазолила, бензимидазолила, пуринила, имидазопиридинила, имидазопиримидинила, пирролопиридинила, триазолопиримидинила, триазолопиридинила, пиразолопиридинила, пиразолопиримидинила, хинолинила, цинолинила, хиназолинила, изохинолинила или хиноксалинила.

В некоторых других вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (5-10-членный)азотсодержащий гетероарил, то гетероарил выбирают из тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, триазолопиридинила, пиразолопиридинила, пиразолопиримидинила или хиноксалинила.

В некоторых других вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещённый (б-членный)азотсодержащий гетероарил. Например, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (б-членный)азотсодержащий гетероарил, то гетероарил выбирают из пиридинила, пиразинила, пиримидинила или пиридазинила.

В некоторых вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (бчленный)азотсодержащий гетероарил, то гетероарил выбирают из пиримидинила или пиридинила.

В некоторых других вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещённый (5-членный)азотсодержащий гетероарил. Например, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (5-членный)азотсодержащий гетероарил, то гетероарил выбирают из тиазолила, имидазолила или пиразолила.

В любом из предыдущих некоторых вариантов осуществления, где химически возможно, когда R¹является замещённым от одного до трех R², где каждый R² является необязательно выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, необязательно замещённого Щ-СДалкила и необязательно замещённого Щ-СДалкокси.

В некоторых вариантах осуществления, когда R² представляет собой галоген, галоген выбирают из фтора и хлора.

В некоторых других вариантах осуществления, когда R² представляет собой необязательно замещённый (C₁-С_б)алкил, то алкил выбирают из метила, этила или пропила и метил, этил и пропил являются необязательно замещёнными от одного до трех атомами фтора. Например, необязательно замещённый алкил включает, но не ограничивается этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и подобное.

В еще другом варианте осуществления, когда R² представляет собой необязательно замещённый

- 10 031201 (С1-Сб)алкокси, алкокси выбирают из метокси, этокси или пропокси и метокси, этокси и пропокси являются необязательно замещёнными от одного до трех атомами фтора. Например, необязательно замещённый алкокси включает, но не ограничивается этим, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси и подобное.

Следует понимать, что любой из указанных выше подвидов R¹ может быть совмещенным вместе с любым из вариантов осуществления для R³, R⁶ и R⁷, как описанно выше и далее в данном документе. Например, в одном варианте осуществления, когда R¹ представляет собой необязательно замещённый (С6-С1о)арил, и арил представляет собой фенил, b может быть 0 (R³ отсутствует); и один из R⁶ и R⁷ может представлять собой водород, и другой - необязательно замещённый (С3-С₈)циклоалкил, такой как циклопропил.

В другом варианте осуществления, в формуле I, как описано выше, n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2; и R⁶ и R⁷ каждый независимо является выбранным из группы, состоящей из водорода, необязательно замещённого (С_к-С₆)алкила, -(СН₂)_п-(С₃-С₈)циклоалкила, -(СН₂)_п-(С₆-С₁₀)арила и -(СН₂)_п-(5-6-членного)гетероарила, и, где химически возможно, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₆-С₁₀)арил и (5-6членный)гетероарил является необязательно замещённым от одного до трех R⁸; или

R⁶ и R⁷ взятые вместе с азотом, к которому они являются присоединенными, образуют (4-6членный)гетероциклоалкил, и, где химически возможно, (4-6-членный)-гетероциклоалкил является необязательно замещённым от одного до трех R⁹;

когда присутствует, каждый R⁸ является необязательно выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, необязательно замещённого (С1-С6)алкила, необязательно замещённого (С2-С6)алкенила, необязательно замещённого (С2-С6)алкинила, необязательно замещённого (С1С6)алкилтио, необязательно замещённого (С1-С6)алкокси, -N(R⁴)(R⁵), -ЫЩ⁴)(С=(О^⁵), A(=O)N(R⁴)(R⁵), A(=O)-O-N(R⁴)(R⁵), A(=O)-R⁴ и A(=O)-OR⁴; и когда присутствует, каждый R⁹ является необязательно выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, необязательно замещённого (С₁-С₆)алкила, необязательно замещённого (С₂-С₆)алкенила, необязательно замещённого (С₂С₆)алкинила, необязательно замещённого (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещённого (С₁-С₆)алкокси, -N(R⁴)(R⁵), -N^OlOR⁵), A(=O)N(R⁴)(R⁵), A(=O)-O-N(R⁴)(R⁵), A(=O)-R⁴ и A(=O)-OR⁴.

В некоторых вариантах осуществления, в формуле I, как описано выше, один из R⁶ и R⁷ представляет собой водород и другой представляет собой необязательно замещённый (С₁-С₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (С₁-С₆)алкил, то алкил выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила и гексила, где метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил и гексил являются необязательно замещёнными одним или более атомами фтора.

В некоторых других вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (С1-С6)алкил, то алкил выбирают из метила, этила или пропила, и метил, этил и пропил являются необязательно замещёнными от одного до трех атомами фтора. Например, необязательно замещённый (С₁-С₆)алкил выбирают из фторметила, дифторметила, трифторметила, фторэтила, дифторэтила или трифторэтила.

В другом варианте осуществления, в формуле I, как описано выше; п представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2; и один из R⁶ и R⁷ представляет собой водород, и другой представляет собой -(СН2)п-(С3-С8)циклоалкил, где циклоалкил является необязательно замещённым от одного до трех R⁸.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (С3-С8)циклоалкил, то циклоалкил выбирают из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклооктила или бицикло[1.1.1]пентила.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (С₃-С₈)циклоалкил, то циклоалкил выбирают из циклопропила или бицикло[1.1.1]пентила.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (С₃-С₈)циклоалкил, то циклоалкил представляет собой циклопропил.

В другом варианте осуществления, в формуле I, как описано выше; п выбирают из 0, 1 или 2; и один из R⁶ и R⁷ представляет собой водород, и другой представляет собой -(СН₂)_п-(С₆-С₁₀)арил, где арил является необязательно замещённым от одного до трех R⁸.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (С₆-С₁₀)арил, то (С₆-С₁₀)арил выбирают из фенила или нафтила.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (С₆-С₁₀)арил, то (С₆-С₁₀)арил представляет собой фенил.

В другом варианте осуществления, в формуле I, как описано выше; один из R⁶ и R⁷ представляет собой водород, и другой представляет собой -(СН2)п-(5-6-членный)гетероарил, где гетероарил является необязательно замещённым от одного до трех R⁸.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (5-6-членный)гетероарил, то гетероарил выбирают из тиазолила, имидазолила, фуранила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолила, оксазолила, тиофенила, тиазо

- 11 031201 лила, изотиазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила или пиридазинила.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (5-6-членный)гетероарил, то гетероарил представляет собой оксазолил.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (5-6-членный)гетероарил, то гетероарил представляет собой (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил, то гетероарил выбирают из тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила или пиридазинила.

В некоторых вариантах осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой необязательно замещённый (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил, то гетероарил выбирают из тиазолила, пиразолила или пиримидинила.

В любом из предыдущих некоторых вариантов осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой (Cз-C8)циклоалкил, (С6-С10)арил или (5-6-членный)гетероарил, замещённые от одного до трех R⁸, каждый R⁸ является необязательно выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, необязательно замещённого (С1-С6)алкила и необязательно замещённого (С1-С₆)алкокси.

В некоторых вариантах осуществления, когда R⁸ представляет собой галоген, то галоген выбирают из фтора и хлора.

В некоторых других вариантах осуществления, когда R⁸ представляет собой необязательно замещённый (С₁ -С₆)алкил, то алкил выбирают из метила, этила или пропила, и метил, этил и пропил являются необязательно замещёнными от одного до трех атомами фтора. Например, необязательно замещённый алкил включает, но не ограничивается этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и подобное.

В еще другом варианте осуществления, когда R⁸ представляет собой необязательно замещённый (С₁-С₆)алкокси, то алкокси выбирают из метокси, этокси или пропокси, и метокси, этокси и пропокси являются необязательно замещёнными от одного до трех атомами фтора. Например, необязательно замещённый алкокси включает, но не ограничивается этим, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси и подобное.

В другом варианте осуществления, в формуле I, как описано выше, R⁶ и R⁷, взятые вместе с азотом, к которому они являются присоединенными, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, необязательно замещённый от одного до трех R⁹.

В некоторых вариантах осуществления, когда R⁶ и R⁷, взятые вместе с азотом, к которому они являются присоединенными, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, то гетероциклоалкил выбирают из азетидинила, тетрагидропиразолила, тетрагидрооксазинила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксазолидинила или пирролидинила.

В некоторых вариантах осуществления, когда R⁶ и R⁷, взятые вместе с азотом, к которому они являются присоединенными, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, то гетероциклоалкил представляет собой азетидинил.

В любом из предыдущих некоторых вариантов осуществления, когда R⁶ и R⁷, взятые вместе с азотом, к которому они являются присоединенными, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, замещённый от одного до трех R⁹, каждый R⁹ является необязательно выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, необязательно замещённого (С₁-С₆)алкила и необязательно замещённого (С₁С6)алкокси.

В некоторых вариантах осуществления, когда R⁹ представляет собой галоген, галоген выбирают из фтора и хлора.

В некоторых других вариантах осуществления, когда R⁹ представляет собой необязательно замещённый (С1-С6)алкил, алкил выбирают из метила, этила или пропила, и метил, этил и пропил являются необязательно замещёнными от одного до трех атомами фтора. Например, необязательно замещённый алкил включает, но не ограничивается этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и подобное.

В еще другом варианте осуществления, когда R⁹ представляет собой необязательно замещённый (С₁-С₆)алкокси, то алкокси выбирают из метокси, этокси или пропокси и метокси, этокси и пропокси являются необязательно замещёнными от одного до трех атомами фтора. Например, необязательно замещённый алкокси включает, но не ограничивается этим, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси и подобное.

Следует понимать, что любой из указанных выше подвидов R⁶ и R⁷ может быть совмещен вместе с любым из вариантов осуществления для R¹ и R³, как описано выше и далее в данном документе. Например, в одном варианте осуществления, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой водород, и другой представляет собой необязательно замещённый (С3-С8)циклоалкил, такой как циклопропил, R¹ может представлять собой необязательно замещённый (С₆-С₁₀)арил, где арил представляет собой фенил, и b может представлять собой 0 (R³ отсутствует).

В другом варианте осуществления, в формуле I, как описано выше, когда присутствует, каждый R³

- 12 031201 является необязательно выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, необязательно замещённого (О-С,)алкила и необязательно замещённого (^-^алкокси.

В некоторых вариантах осуществления, когда R³ представляет собой галоген, галоген выбирают из фтора или хлора.

В некоторых других вариантах осуществления, когда R³ представляет собой необязательно заме-

являются такими, как описано выше в любом из предыдущих некоторых вариантов осуществления.

Следует понимать, что любой из указанных выше подвидов R³ может быть совмещен вместе с любым из вариантов осуществления для R¹, R⁶ и R⁷, как описано выше.

В другом варианте осуществления, в формуле I, как описано выше в любом из предыдущих некоторых вариантов осуществления, b является 0.

В частности заявляется соединение, выбранное из группы, состоящей из

3-(4-хлорфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

Ы-циклопропил-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

Ы-циклопропил-3-(3,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2-метилфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

3-(5-хлорпиридин-3-ил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(5-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

3- (4-циано-2-фтор-5-метилфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

4- [2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-5-фтор-2метилбензонитрила;

3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3- (4-хлор-3-фторфенил)-Ы-циклопропил-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

Ы-циклопропил-3-(пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

4- [2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-фторбензонитрила;

4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2,5дифторбензонитрила;

3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

[3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](пирролидин-1-ил)метанона;

3-(3,5-дихлорфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-(2-метилциклопропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

[3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](3-метоксиазетидин-1-ил)метанона;

- 13 031201

3-(4-хлорфенил)-Ы-циклопропил-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-(1-метилциклопропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(3-хлор-5-фторфенил)-1М-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(3-хлор-5-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(3-хлорфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

Ы-(бицикло[1.1.1]пент-1-ил)-3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

Ы-циклопропил-3-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(1,3-бензоксазол-5-ил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

Ы-циклопропил-3-(3-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

Ы-циклопропил-3-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

азетид ин-1-ил{3-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил}метанона;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-(2,2-дифторциклопропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-[(1Р,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-[(Ш,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

3-(5-хлорпиридин-3-ил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(3-хлор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетид ин-1-ил[3-(2,3-дигид ро-1-бензофуран-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

азетид ин-1-ил[3-(4-хлор-3-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

азетид ин-1-ил[3-(4-хлор-2-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

азетид ин-1-ил[3-(4-фтор-3,5-диметилфен ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

азетид ин-1-ил[3-(2-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

азетид ин-1-ил[3-(3-фтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

[3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](3-фторазетидин-1-ил)метанона;

[3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](3,3-дифторазетидин-1ил)метанона;

азетидин-1-ил[3-(5-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(2,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; 3-(4-хлор-2-фторфенил)-Ы-[(Ш,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

3-(5-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[(Ш,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-2-метилфенил)-Ы-[(Ш,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

3-(3-хлор-4-метилфенил)-Ы-[(Ш,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

Ы-[(Ш,25)-2-фторциклопропил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(2-фтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

Ы-циклопропил-3-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил{3-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил}метанона;

азетидин-1-ил[3-(1,3-бензоксазол-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

1\1-циклопропил-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(5-циано-2-метилфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(3,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(3-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; 3-(4-хлорфенил)-Ы-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

Ы-циклопропил-3-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(1,3-бензоксазол-6-ил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

- 14 031201

Ы-циклопропил-3-(7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-циано-3-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

3-(4-циано-2,5-дифторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1\1-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1\1-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1\1-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-1\1-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-Ы-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-Ы-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-Ы-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-(пиримидин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлорфенил)-Ы-(циклопропилметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-1\1-(1 Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; и 3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Также заявляется соединение, выбранное из группы, состоящей из азетидин- 1-ил[3-(3-хлор-2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона, формиатной соли;

азетидин-1-ил[3-(2,3-дигид ро-1,4-бензодиоксин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона, формиатной соли;

азетидин-1-ил[3-(хиноксалин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона, формиатной соли;

1-{3-[2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4фторфенил}этанона, формиатной соли;

3-(4-хлорфенил)-1Ч-[2-(2-гидроксифенил)этил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида, формиатной соли;

3-(4-хлорфенил)-Ы-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида, трифторацетатной соли; и

3-(4-хлорфенил)-Ы-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида, трифторацетатной соли.

Заявляются: 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1\1-[(1 R,2S)-2фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

3-(4-Хлор-5-фтор-2-метилфенил)-М-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

3- (6-Цианопиридин-3-ил)-М-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

4- [2-(Азетидин-1 -ил карбон ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-фтор-5- метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

3-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-М-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления, выбранные соединения по представленному изобретению могут быть приемлемыми для лечения PDE4B-опосредованного расстройства, которое включает введение млекопитающему (преимущественно человеку), который в этом нуждается терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, эффективного для ингибирования активности PDE4B; более предпочтительно, введение такого количества соединения по изобретению, которое имеет улучшенную

- 15 031201 аффинность связывания по PDE4B, тогда как, в то же время, демонстрируя меньшую ингибиторную активность относительно PDE4D.

В некоторых других вариантах осуществления, выбранные соединения по представленному изобретению могут демонстрировать аффинность связывания относительно изоформы PDE4B.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по представленному изобретению имеют повышенную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D, таким образом, что соединения демонстрируют от примерно 2-кратной до примерно 325-кратной аффинности связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления, соединения по представленному изобретению демонстрируют от примерно 5-кратной до примерно 50-кратной аффинности связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют от примерно 51-кратной до примерно 100-кратной аффинности связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют от примерно 101кратной до примерно 200-кратной аффинности связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют от примерно 201-кратной до примерно 250-кратной аффинности связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют от примерно 251кратной до примерно 300-кратной аффинности связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют от примерно 301-кратной до примерно 325-кратной аффинности связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых вариантах осуществления, соединения по представленному изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 5-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 10-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют, по меньшей мере, примерно 20-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 40-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления, соединения по представленному изобретению демонстрируют, по меньшей мере, примерно 50-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления, соединения по представленному изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 75-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления, соединения по представленному изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 100кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 200-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 300-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению демонстрируют примерно 325-кратную аффинность связывания относительно изоформы PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. Аффинности связывания соединений по представленному изобретению относительно изоформ PDE4B и PDE4D являются показанными в табл. 3 Экспериментальной части ниже.

В другом варианте осуществления представленное изобретение предусматривает

- 16 031201

3-(4хлорфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-1\1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; Ы-циклопропил-3-(3,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-2-метилфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; 3-(5-хлорпиридин-3-ил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(5-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-циклопропил-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

фармацевтическую композицию, содержащую соединение, выбранное из группы Ы-циклопропил-3-(пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-фторбензонитрила; 4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2,5дифторбензонитрила; 3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; [3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](пирролидин-1-ил)метанона; 3-(3,5-дихлорфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-пропилимидазо[1₁2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлорфенил)-Ы-(2-метилциклопропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

[3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](3-метоксиазетидин-1-ил)метанона; 3-(4-хлорфенил)-Ы-циклопропил-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлорфенил)-Ы-(1-метилциклопропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(3-хлор-5-фторфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(3-хлор-5-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(3-хлорфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(1,3-бензоксазол-5-ил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-2-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; Ы-циклопропил-3-(3-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; Ы-циклопропил-3-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

азетидин-1-ил{3-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил}метанона;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-[(1К,28)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-

2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-[(1Е,28)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пирид азин-2карбоксамида;

- 17 031201 азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

3-(5-хлорпиридин-3-ил)-1\1-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(3-хлор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(4-фтор-3,5-диметилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(2-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(3-фтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

[3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](3-фторазетидин-1-ил)метанона; [3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](3,3-дифторазетидин-1ил)метанона;

азетидин-1-ил[3-(5-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(2,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; 3-(4-хлор-2-фторфенил)-Ы-[(1Е,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

Ы-циклопропил-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(5-циано-2-метилфенил)-1\1-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-1М-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2-метилфенил)-Ы-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-Ы-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-Ы-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-(пиримидин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-Ы-(циклопропилметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-1\1-(1 Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; и

3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

- 18 031201 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент для лечения заболевания или состояния, которое выбирают из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания лёгких, воспаления, инсульта, астмы, церебрально-васкулярного заболевания и аллергического конъюнктивита.

Заявляется фармацевтическая композиция, содержащая соединение 3-(4-хлор-2-метилфенил)-К[(1Я,28)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый эксципиент для лечения заболевания или состояния которое выбирают из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания лёгких, воспаления, инсульта, астмы, церебральноваскулярного заболевания и аллергического конъюнктивита.

Заявляется фармацевтическая композиция, содержащая соединение 3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-К-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент для лечения заболевания или состояния которое выбирают из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания лёгких, воспаления, инсульта, астмы, церебральноваскулярного заболевания и аллергического конъюнктивита.

В еще другом варианте осуществления введение соединений по представленному изобретению пациенту, нуждающемуся в этом, может также приводить к уменьшению дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта, такого как рвота, диарея, и тошнота, которые, как считается в данный момент, связаны с введением соединений, которые имеют аффинность связывания относительно вторых изоформ PDE4, в частности изоформы PDE4D, что в результате приводит к повышению у пациента податливости к лечению, а также общего результата лечения.

В другом варианте осуществления представленное изобретение предусматривает Способ лечения пациента, страдающего от заболевания или состояния, опосредованного PDE4B изоформой, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединение, выбранного из группы, состоящей из

3-(4-хлорфенил)-М-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; Ы-циклопропил-3-(3,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1\1-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; 3-(5-хлорпиридин-3-ил)-1\1-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(5-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

3- (4-циано-2-фтор-5-метилфенил)-1\1-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3- (4-хлор-3-фторфенил)-Ы-циклопропил-Ы-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2- карбоксамида;

4- [2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-фторбензонитрила; 4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2,5- дифторбензонитрила;

3-(4-хлорфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; [3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](пирролидин-1-ил)метанона; 3-(3,5-дихлорфенил)-М-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлорфенил)-Ы-(2-метилциклопропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(3-хлор-5-фторфенил)-Ы-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

- 19 031201

3-(1,3-бензоксазол-5-ил)-1\1-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2-фторфенил)-1\1-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-[(1Ц,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-1\1-[(1Ц,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(5-хлорпиридин-3-ил)-1\1-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(3-хлор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(2-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(3-фтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(5-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1-ил[3-(2,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; 3-(4-хлор-2-фторфенил)-Ы-[(1Ц,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

3-(5-хлорпиридин-3-ил)-Ы-[(1Ц,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

3-(4-хлор-2-метилфенил)-1\1-[(Ш,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

3-(3-хлор-4-метилфенил)-1\1-[(Ш,25)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин2-карбоксамида;

3-(4-циано-2-фторфенил)-М-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(3,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(3-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

3-(4-хлорфенил)-Ы-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(1,3-бензоксазол-6-ил)-М-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-циано-3-фторфенил)-М-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона;

- 20 031201

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1\1-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-3-фторфенил)-1\1-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1\1-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1\1-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-1\1-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида;

Или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное заболевание или состояние выбирают из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания лёгких, воспаления, инсульта, астмы, церебральноваскулярного заболевания и аллергического конъюнктивита.

В другом варианте осуществления, представленное изобретение предусматривает применение соединения по представленному изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы (ЦНС), нейровоспалительных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств.

Фармакология

Фосфодиэстеразы (PDE) из семейства PDE4 характеризуются селективной, гидролитической деструкцией с высокой аффинностью циклического нуклеотида второго мессенджера, аденозин 3',5'циклического монофосфата (цАМФ). Подтипы PDE4A, PDE4B и PDE4D, как известно, широко экспрессируются по всему мозгу, с региональным и внутриклеточным распределением по подтипам PDE4A, PDE4B и PDE4D, которые являются различными, в то время как подтип PDE4C экспрессируется на более низких уровнях по всей центральной нервной системе (см. Siuciak, J. A. et al., Antipsychotic profile of rolipram: efficacy in rats ma reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase-4B (PDE4B) enzyme, Psychopharmacology (2007) 192:415-424). Расположение подтипов PDE4 делает их интересным объектом для изучения новых методов лечения заболеваний и расстройств центральной нервной системы. Например, PDE4B был идентифицирован как генетический фактор восприимчивости к шизофрении (см. Millar, J. K. et al., Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B: towards an understanding of psychiatric illness, J. Physiol. 584 (2007) pp. 401-405).

Ингибитор PDE4, ролипрам, как показано, является приемлемым в лечении или реверсии Apиндуцированного нарушения памяти с помощью ослабления нейронально воспаленной и апоптозопосредованной цАМФ/CREB сигнализации; таким образом, PDE4 является потенциальной мишенью для лечения когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера (см. Wang, С. et al., The phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram reverses Ap-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats, International Journal of Neuropsychopharmacology (2012), 15, 749-766).

Ингибиторы PDE4 также могут демонстрировать антидепрессантные эффекты за счет нормализации каскада цАМФ (см. Fujita, M. et al., Downregulation of Brain Phosphodiesterase Type IV Measured with ¹¹C-(R)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder, Biological Psychiatry, 72, 2012, 548-554).

Кроме того, PDE4 ингибиторы, как показано, имеют терапевтическую активность с возможными последствиями для лечения рассеянного склероза (см. Sun, X. et al., Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signal pathway in cuprizone-induced demyelination mouse, Experimental Neurology 2012; 237:304-311)

С учетом вышеизложенного, в некоторых вариантах осуществления соединения по представленному изобретению имеют широкий спектр терапевтических применений для лечения состояний или заболеваний центральной нервной системы, включающие неврологические, нейродегенеративные и/или психические расстройства. Неврологические, нейродегенеративные и/или психические расстройства включают, но не ограничиваются этим, (1) расстройства настроения [аффективные расстройства]; (2) невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства, включая тревожные расстройства; (3) расстройства, включающие симптом когнитивной недостаточности у млекопитающих, включая человека; (4) расстройства, включающие дефицит внимания, дефицит исполнительных функций (дефицитов рабочей памяти), дисфункцию импульсного контроля, экстрапирамидальные симптомы, нарушения, основанные на нарушении функции базальных ганглиев; (5) поведенческие и эмоциональные расстройства,

- 21 031201 начинающиеся обычно, в детском и подростковом возрасте; (6) нарушения психологического развития; (7) системные атрофии, влияющие на центральную нервную систему; (8) экстрапирамидальные расстройства и расстройства движения; (9) поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (10) расстройства взрослой личности и поведения; (11) шизофрению и другие психотические расстройства; (12) психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ; (13) сексуальную дисфункцию, включающую чрезмерное половое влечение; (14) умственную отсталость; (15) симулятивные расстройства, например, острую галлюцинаторную манию; (16) эпизодические и пароксизмальные расстройства, эпилепсию; (17) нарколепсию и (18) деменцию.

Примеры расстройств настроения [аффективных расстройств], которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения включают, но не ограничиваются этим, биполярное расстройство I, гипоманию (маниакальную и смешанную форму), биполярное расстройство II; депрессивные расстройства, такие как одноразовый депрессивный эпизод или периодическое большое депрессивное расстройство, хроническую депрессию, психотическую депрессию, незначительное депрессивное расстройство, депрессивное расстройство с послеродовым началом, депрессивные расстройства с психотическими симптомами; устойчивые расстройства настроения [аффективные расстройства], такие как циклотимия, дистимия, эутимия; предменструальный синдром (ПМС) и предменструальное дисфорическое расстройство.

Примеры невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются ними, тревожные расстройства, социальные тревожные расстройства, общие тревожные расстройства, паническое расстройство с или без агорафобии, специфическую фобию, социальную фобию, хронические тревожные расстройства; обсессивно-компульсивное расстройство; расстройства реакции относительно адаптации и сильного стресса, такие как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), острое стрессовое расстройство; другие невротические расстройства, такие как синдром деперсонализации-дереализации.

Фраза когнитивный дефицит, как используется в данном документе, при расстройствах, включающих симптом когнитивного дефицита касается субнормального функционирования или неоптимального функционирования в одном или нескольких когнитивных аспектах, таких как память, интеллект, способность обучения и логика, или внимание и исполнительная функция (рабочая память), в том или ином индивидуальном сравнении с другими индивидуумами в пределах той же общей возрастной популяции.

Примеры расстройств, включающих симптом когнитивной недостаточности, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются только ними, когнитивные нарушения, прежде всего, но не исключительно, связанные с потерей памяти, психоз (шизофрению), заболевание Паркинсона, заболевание Альцгеймера, многофакторную деменцию, старческое слабоумие, деменцию с тельцами Леви, приступ, лобно-височную деменцию, прогрессирующий надъядерный паралич, деменцию, связанную с заболеванием Хантингтона, ВИЧ заболевания (деменцию, связаную с ВИЧ), мозговую травму и злоупотребление наркотиками; легкое когнитивное расстройство ADHD, синдром Аспергера и связанное с возрастом ухудшение памяти; снижение познавательной способности или послеоперационный делирий или в сочетании с интенсивной терапией ухода.

Примеры расстройств, как правило, впервые диагностированные в раннем детстве, в детстве и подростковом возрасте, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются ними, гиперкинетические расстройства, включая нарушения активности и внимания, синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), гиперкинетическое расстройство поведения; синдром дефицита внимания (ADD); расстройство поведения, включая, но не ограничиваясь этим депрессивное расстройство поведения; тикозные расстройства, включая преходящие тикозные расстройства, хронические моторные или вокальные тикозные расстройства, объединенные вокальные и многофакторные моторные тикозные расстройства (синдром Жиля де ла Туретта), вызванные веществами тикозные расстройства; аутические расстройства; заболевание Баттена, чрезмерную мастурбацию, обгрызание ногтей, ковыряние пальцем в носу и сосание пальца.

Примеры расстройств психологического развития, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются этим, первазивные нарушения развития, включая, но не ограничиваясь этим, синдром Аспергера, синдром Ретта, аутистические расстройства, детский аутизм и гиперактивное расстройство, связанное с умственной отсталостью и стереотипными движениями, специфические расстройства развития моторной функции, нарушение развития школьных навыков.

Примеры системных атрофии, поражающие центральную нервную систему, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются ими, рассеянный склероз, системные атрофии, поражающие базальные ганглии, включая заболевания Хантингтона, и боковой амиотрофический склероз.

Примеры экстрапирамидальных и двигательных расстройств с нарушением функционирования и/или дегенерацией базальных ганглиев, которые могут лечиться в соответствии с представленным изо

- 22 031201 бретения, включают, но не ограничиваются ними, заболевания Паркинсона; вторичный паркинсонизм, такой как постэнцефалитический паркинсонизм; паркинсонизм, присутствующий при других расстройствах; заболевание Немана-Пика, заболевание с тельцами Леви; дегенеративные заболевания базальных ганглиев; другие экстра пирамидальные нарушения и расстройства движения, включая тремор, эссенциальный тремор и тремор вызванный лекарственными средствами, миоклонус, хорею и хорею вызванную лекарственными средствами, тики, вызванные лекарственными средствами, и тики органического происхождения, острую дистонию, вызванную лекарственными средствами, замедленную дискинезию вызванную лекарственными средствами, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая тремор; умственную отсталость (в том числе спастичность, синдром Дауна и синдром ломкой X хромосомы), вызванные L-допой дискинезии; синдром беспокойных ног и синдром мышечной скованности.

Другие примеры расстройств движений с нарушением функционирования и/или дегенерацией базальных ганглиев, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются ними, дистонию, включая, но не ограничиваясь этим, фокальную дистонию, множественную очаговой или сегментарную дистонию, торсионную дистонию, полусферическую, генерализованную и позднюю дистонию (вызванную психофармакологическими лекарственными средствами). Фокальная дистония включает цервикальную дистонию (кривошея), блефароспазм (судорога веко), аппендикулярную дистонию (судороги в конечностях, как судорога писателя), или нижнечелюстную дистонию и спастическую дисфонию (судорога голосовых связок); двигательные расстройства, вызванные нейролептиками, включая, но не ограничиваясь этим, злокачественный нейролептический синдром (NMS), паркинсонизм вызванный нейролептиками, вызванная нейролептиками раннего начала или острую дискинезию, вызванную нейролептиками острую дистонию, вызванную нейролептиками острую акатизию, вызванную нейролептиками позднюю дискинезию, тремор вызванный нейролептиками.

Примерами поведенческих синдромов, связанных с физиологическими нарушениями и физическими факторами, согласно представленному изобретению, включают, но не ограничиваются ними, неорганические расстройства сна, включая, но не ограничиваясь этим, неорганическую гиперсомнию, неорганическое расстройство графика сна и бодрствование (расстройство циркадного ритма сна), бессонницу, парасомнию и лишение сна; психические и поведенческие расстройства, связанные с послеродовым периодом, включая постнатальную и послеродовую депрессию; расстройства пищевого поведения, в том числе, но не ограничиваясь этим, нервно-психическую анорексию, нервно-психическую булимию, компульсивное переедание, гиперфагию, ожирение, компульсивные расстройства пищевого поведения и пагофагию.

Примеры расстройств личности и поведения во взрослом возрасте, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретением, включают, но не ограничиваются ними, расстройства личности, включая, но не ограничиваясь этим, эмоционально нестабильное, пограничное, обсессивнокомпульсивное, ананкастное, зависимое и пассивно-агрессивное расстройство личности; привычка и импульсные расстройства (расстройства импульсного контроля), включая расстройства прерывистой вспыльчивости, игроманию, патологическое влечение к поджогам (пироманию), патологическое воровство (клептоманию), трихотилломанию; синдром Мюнхгаузена.

Примеры шизофрении и других психотических расстройств, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются ними, непрерывную или эпизодическую шизофрению различных типов (например, параноидальные, гебефренические, кататонитические, недифференцированные, остаточные и шизофреноподобные расстройства); шизотипические расстройства (такие как пограничная, латентная, предпсихотическая, продромальная, псевдоневротическая, псевдопсихопатическая шизофрения и шизотипическое расстройство личности); устойчивые бредовые расстройства; острые, переходные и постоянные психические расстройства; индуцированные бредовые расстройства; шизоаффективные расстройства разного типа (например, маниакально-депрессивного или смешанного типа); послеродовой психоз и другие и неспецифический неорганический психоз.

Примеры умственных и поведенческих расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются ними, умственные и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя, опиатов, каннабиноидов, седативных или снотворных средств, кокаина; умственные и поведенческие расстройства, связанные с употреблением других стимуляторов, включая кофеин, умственные и поведенческие расстройства, вызванные зависимостью и злоупотреблением лекарственных средств (например, наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминовую и метамфетаминовую зависимость, опиоидную зависимостью, кокаиновую зависимость, никотиновую зависимость, абстинентный синдром и наркотиков и профилактика рецидивов), использованием галлюциногенов, табака (никотина), летучих растворителей, и умственные и поведенческие расстройства из-за многократного использования наркотических средств и других психоактивных веществ, включая следующие симптомы подтипа: вредное употребление, синдром зависимости, состояние отмены и состояние отмены с бредом.

Примеры деменции, которые могут лечиться в соответствии с представленным изобретения, включают, но не ограничиваются ними, сосудистую деменцию, деменцию вследствие заболевания Крейтц

- 23 031201 фельдта-Якоба, ВИЧ, черепно-мозговой травмы, заболевания Паркинсона, Хантингтона, Пика, деменции типа Альцгеймера.

В некоторых вариантах осуществления представленное изобретение касается способов лечения шизофрении путём введения терапевтически эффективного количества соединения по представленному изобретению пациенту, который в этом нуждается.

В других вариантах осуществления данное изобретение, кроме того, касается способа лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией путём введения терапевтически эффективного количества соединения по представленному изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

В дополнение к расстройствам центральной нервной системы, указанных выше, существует большое количество литературы в данной области, описывающей влияние ингибиторов PDE на различные аутоиммунные и воспалительные клеточные ответы, в дополнение к увеличению цАМФ, включают ингибирование продуцированию супероксида, дегрануляцию, хемотаксис и высвобождение фактора некроза опухоли (TNF) у эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов. Таким образом, соединения по представленному изобретению могут быть приемлемыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (см. Schett, G. et al., Apremilast: A novel PDE4 Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases, Ther. Adv. Musculoskeletal Dis. 2010; 2(5):271-278). Например, соединения по данному изобретению могут быть приемлемыми для лечения язвы в ротовой полости, связанной с заболеванием Бехчета. Соединения по представленному изобретению также могут быть приемлемыми для лечения боли, связанной с артритом (см. Hess, A. et al., Blockade of TNF-α rapidly inhibits pain responses in the central nervous system, PNAS, vol. 108, no. 9, 3731-3736 (2011) или для лечения псориаза или псориатического артрита (см. Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis ma psoriatic arthritis, Biochem. Pharmacol. (2012), 15; 83(12): 1583-90). Соответственно соединения по представленному изобретению также могут быть приемлемыми для лечения анкилозирующего спондилита [см. Patan, E. et al., Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis, Ann. Rheum. Dis. (Sep. 14, 2102)]. Другие состояния, которые поддаются лечению путём введения соединений по представленному изобретению включают, но не ограничиваются этим, острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как, но не ограничиваясь этим, астма, хронический или острый бронхоспазм, хронический бронхит, бронхоэктаз, обструкцию малых дыхательных путей, эмфизему, обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), ХОБЛ, пневмокониоз, сезонный аллергический ринит или круглогодичный аллергический ринит или синусит и острое повреждение легких (ALI).

В еще одном варианте осуществления соединения по представленному изобретению могут быть приемлемыми для лечения ревматоидного артрита, подагры, лихорадки, отека и боли, связанной с воспалением, расстройств, связанных с эозинофилами, дерматита или экземы, крапивницы, конъюнктивита, увеита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, сепсиса, септического шока, поражения печени, легочной гипертензии, отека легких, заболевания потери костной ткани, и инфекции.

В еще одном варианте осуществления соединения по представленному изобретению могут быть приемлемыми для лечения рака. Например, соединения по данному изобретению могут быть приемлемыми для лечения рака головного мозга (например, медуллобластомы) (см. Schmidt, A. L, BDNF and PDE4, but not GRPR, Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells, J. Mol. Neuroscience (2010) 40:303-310). Соединения по представленному изобретению также могут быть приемлемыми для лечения меланомы (см. Marquette, A. et al., ERK та PDE4 cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma, Nature Structural & Molecular Biology, vol. 18, no. 5, 584-91, 2011). В некоторых вариантах осуществления соединения по представленному изобретению могут быть приемлемыми для лечения лейкемии, например, хронической лимфоцетарной лейкемии (см. Kim, D. H. et al., Type 4 СуЛю Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leukemia, Blood Journal of The American Society of Hematology, October 1, 1998, vol. 92, no. 7 2484-2494). В других вариантах осуществления соединения могут быть приемлемыми для лечения опухолей головного мозга или офтальмологических опухолей.

В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению могут быть приемлемыми для лечения диабета или заболеваний, связанных с диабетом (см. Vollert, S. et al., The glucose-lowering effects of the PDE4 Inhibitors roflumilast ma roflumilast-N-oxide in db/db mice, Diabetologia (2012) 55:2779-2788. Wouters, E. F. M. et al., Effect of the Phosphodiesterase 4 Inhibitor Roflumilast on Glucose Metabolism in Patients with Treatment-Naive, Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus, Journal of dinical Endocrinology та Metabolism 2012, 97, 1720-1725). Другие примеры включают, но не ограничиваются ними, диабетическую дегенерацию желтого пятна, диабетическую невропатию, ожирение, сахарный диабет 2 типа (неинсулинозависимый сахарный диабет), метаболический синдром, нарушение толерантности к глюкозе, недержание мочи (например, гиперактивность мочевого пузыря), диабетический макулярный отек, нефропатию и, связанные со здоровьем риски, симптомы или расстройства. Таким образом, соединения также могут быть использованы для уменьшения жировой массы тела у индивидуума с избыточным весом или ожирением.

В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению могут

- 24 031201 быть приемлемыми в предупреждении и лечении расстройств, связанных с повышенной эндотелиальной активностью, нарушением функции эндотелиального барьера и/или повышенного неоангиогенеза, таких как септический шок; ангионевротический отек, периферические отеки, смежная или несмежная гидроцефалия, сосудистые отеки, отек головного мозга; патология пониженного натрийуреза; воспалительные заболевания, в том числе астма, ринит, артрит, ревматоидные заболевания и аутоиммунные заболевания; острая почечная или печеночная недостаточность, нарушение функции печени; псориаз, заболевания раздраженного кишечника (IBD), болезнь Крона и доброкачественные/злокачественные новообразования.

В некоторых других вариантах осуществления соединения по представленному изобретению могут быть приемлемыми для лечения заболеваний спинного мозга и/или периферической нервной системы, включая повреждения спинного мозга, отек спинного мозга, опухоли спинного мозга, сосудистые мальформации или аномалии спинного мозга, сирингомиелию и гидромиелию.

В некоторых других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, кроме того, являются приемлемыми в предупреждении и лечении расстройств, связанных с тромбозом, эмболией или ишемическими расстройствами, включая, но не ограничиваясь этим, вызванный тромбозом инфаркта ткани в заболевании коронарной артерии, в цереброваскулярных заболеваниях (включая церебральный атеросклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственное мозговое кровоизлияние и мозговую гипоксию-ишемию) и/или в периферических заболеваниях сосудов; стабильной и нестабильной стенокардией, транзиторные ишемические атаки, приступ, атеросклероз, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, реперфузионные повреждения (мозга/сердца), черепно-мозговую травму, субдуральный, эпидуральное или субарахноидальное кровоизлияние, мигрень, кластерные головные боли и головные боли напряжения, плацентарную недостаточность, тромбоз после хирургических процедур, таких как шунтирование, ангиопластика, стентирование и замена сердечного клапана.

В некоторых других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, кроме того, являются приемлемыми для лечения болевых состояний и расстройств. Примеры таких болевых состояний и расстройств включают, но не ограничиваются этим, боль при воспалении, гипералгезию, воспалительную гипералгезию, мигрень, боль при раке, остеоартритную боль, послеоперационную боль, невоспалительную боль, невропатическую боль, где подкатегории невропатической боли включают синдромы периферической невропатической боли, нейропатии вызванные химиотерапией, комплексный региональный болевой синдром, ВИЧ сенсорную невропатию, вторичную невропатию по отношению к опухолевой инфильтрации, болевую диабетическую невропатию, фантомную боль конечностей, постгерпетическую невралгию, постмастэктомическую боль, невралгию тройничного нерва, центральные невропатические болевые синдромы, центральная боль после приступа, боль при рассеянном склерозе, боль при заболевании Паркинсона и боль при травме спинного мозга.

В некоторых других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, кроме того, являются приемлемыми для лечения ран (или стимулирования заживления ран), ожогов, рубцов и связанных состояний.

В некоторых других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, кроме того, являются приемлемыми для лечения расстройств нейронального повреждения (включая глазное повреждение, ретинопатию, включая диабетический макулярный отек или макулярную дегенерацию глаз, шум в ушах, нарушение и потерю слуха и отек мозга).

В некоторых других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, кроме того, являются приемлемыми для лечения отторжения трансплантата, отторжения аллотрансплантата, почечной и печеночной недостаточности и синдром беспокойных ног.

Препараты

Соединения по изобретению могут вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или могут применять трансбуккальное или сублингвальное введение, с помощью которых соединение попадает в кровоток непосредственно из ротовой полости.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Приемлемые способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Приемлемые устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроиглы) шприцы, безыгольные шприцы и инфузионные методики.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут быть сформулированы таким образом, что введение местно на кожу или слизистую оболочку (то есть дермально или трансдермально) приводит к системной абсорбции соединения. В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут быть сформулированы таким образом, что введение интраназально или путём ингаляции приводит к системной абсорбции соединения. В другом варианте осуществления соединения по изобретению могут быть сформулированы таким образом, что введение ректально или вагинально приводит к системной абсорбции соединения.

- 25 031201

Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основанные на многих факторах, включая тип, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретных соединений, которые используются. Таким образом, режим дозирования может изменяться в широких пределах. Уровни дозировки порядка от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг на килограмм массы тела в день является приемлемым в лечении в вышеуказанных условиях. В другом варианте осуществления общая суточная доза соединения по изобретению (введена в разовой или разделенных дозах) как правило составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг. В другом варианте осуществления общая суточная доза соединения по изобретению составляет от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, и в другом варианте, от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг (т.е. мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном варианте осуществления дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/день. В другом варианте, дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/день. Дозированная единица композиций может содержать такие количества или их частичные единицы, составляющие суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будет повторяться много раз в день (как правило, не более чем 4 раза). Обычно могут применять несколько доз в день, чтобы увеличить общую суточную дозу, если это необходимо.

Для перорального введения, композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25 0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки пациенту. Лекарственное средство, как правило, содержит от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг активного ингредиента или в другом варианте от около 1 мг до около 100 мг активного ингредиента. Внутривенно, дозы могут находится в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью.

Приемлемые субъекты в соответствии с представленным изобретением включают субъектымлекопитающие. Млекопитающие согласно представленному изобретению включают, но не ограничиваются этим, собаку, кошку, корову, козу, лошадь, овцу, свинью, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.д. и охватывают млекопитающих in utero. В одном варианте осуществления, люди являются приемлемыми субъектами. Люди-субъекты могут быть любого пола и на любой стадии развития.

В другом варианте осуществления изобретение включает применение одного или более соединений по изобретению для получения лекарственного средства для лечения состояний, перечисленных в данном документе.

Для лечения состояний, указанных выше, соединение по изобретению могут вводить как соединение per se. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для медицинских применений из-за их большей растворимости в воде по сравнению с исходным соединением.

В другом варианте осуществления представленное изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, представленное с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или обоими и может быть сформулирован с соединением в виде композиции с одноразовой дозировкой, например, таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95 мас.% активных соединений. Соединение по изобретению может быть соединено с приемлемыми полимерами в качестве полезных носителей в лекарственном средстве. Кроме того, могут присутствовать другие фармакологически активные вещества.

Соединения по представленному изобретению могут вводить любым приемлемым путем, преимущественно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути введения и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Активные соединения и композиции, например, могут вводить перорально, ректально, парентерально или местно (например, интраназально или офтальмологически).

Пероральное введение твердой дозированной формы может быть, например, представленно в виде дискретных единиц, таких как твердые или мягкие капсулы, драже, крахмальные капсулы, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество по меньшей мере одного соединения по представленному изобретению. В другом варианте осуществления пероральное введение может быть в форме порошка или гранул. В другом варианте осуществления пероральная дозированная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилки. В таких твердых дозированных формах, соединения по представленному изобретению, как правило, сочетают с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с регулируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и драже, лекарственные формы также могут содержать буферные агенты или могут быть изготовлены из энтерорастворимым покрытием.

В другом варианте осуществления пероральное введение может быть в жидкой дозированной форме. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, которые обычно используют в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые добавки (например, подслащивающие) и/или ароматизирующие агенты.

В другом варианте осуществления представленное изобретение включает парентеральную лекарственную форму. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные

- 26 031201 инъекции, внутрибрюшные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузии. Препараты для инъекций (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций) могут быть сформулированы в соответствии с известным в данной области из уровня техники с использованием приемлемых диспергирующих, увлажняющих агентов и/или суспендирующих агентов, и включают депо препараты.

В другом варианте осуществления, пероральное введение может быть в жидкой дозированной форме. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, что содержат инертные разбавителя, Которые обычно употребляют в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые добавки (например, подслащивающие) и/или ароматизирующие агенты.

В другом варианте осуществления представленное изобретение включает местную дозированную форму. Местное введение включает, например, трансдермальное введение, такое как с помощью трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Препараты для местного применения могут включать соединение, усиливающее абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Когда соединения по представленному изобретению вводят, используя трансдермальное устройство, введение будет осуществляться с помощью пластыря или резервуара, или пористого мембранного типа, или различных твердых матриц. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-имплантаты, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Кроме того, используемыми могут быть липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Включенными могут быть усилители проницаемости; смотри, например, Finnin and Morgan J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, 1999.

Препараты, пригодные для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по представленному изобретению растворяют или суспендируют в соответствующем носителе. Типичный препарат, приемлемый для глазного или ушного введения может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, pH-регулируемом, стерильном солевом растворе. Другие препараты, приемлемые для глазного и ушного введения, включают мази, способные к биологическому разложению (например, рассасывающие гелевые губки, коллаген) и не способные к биологическому разложению (например, силиконовые) имплантаты, капсулы-имплантаты, линзы и системы из частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, (гидроксипропил)метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, могут быть включены вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты также могут быть введены, используя ионофорез.

Для интраназального введения или введения путём ингаляции активные соединения по изобретению, как правило, вводят в форме раствора или суспензии из контейнера с распылительным насосом, который сжимается или накачивается пациентом, или в качестве аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением или небулайзера, с использованием соответствующего пропеллента. Композиции, приемлемые для интраназального введения, как правило, вводят в виде сухого порошка (или отдельно, в качестве смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в качестве смешанных частиц компонентов, например, смешанные с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или в качестве аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, насоса, спрея, распылителя (преимущественно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с или без применением приемлемого пропелена, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивные агенты, например хитозан или циклодекстрин.

В другом варианте осуществления представленное изобретение включает ректальную дозированную форму. Такая ректальная дозированная форма может быть в виде, например, суппозитория. Какаомасло является традиционной основой суппозиториев, но, в случае необходимости, могут быть использованы различные альтернативы.

Кроме того использованными могут быть другие материалы-носители и способы ввода, известные в фармацевтической области. Фармацевтические композиции по изобретению могут получать, применяя любой из хорошо известных в фармации способов, таких как процедуры эффективного формулирования и введения. Приведенные выше рассуждения об эффективных составах и процедурах введения хорошо известны в данной области и являются описанными в стандартных учебниках. Формуляция лекарственных средств обсуждается, например в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3^rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

- 27 031201

Соединения по представленному изобретению могут применять самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, в лечении различных заболеваний или болезненных состояний. Соединение(я) по представленному изобретению и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) могут вводить одновременно (или в одной и той же дозированной форме или в отдельных дозированных формах) или последовательно. Иллюстративным терапевтическим агентом может быть, например, агонист метаботропных глутаматных рецепторов.

Введение двух или более соединений в сочетании означает, что два соединения вводят в достаточно близкий промежуток времени, таким образом, что присутствие одного меняет биологические эффекты другого. Два или более соединений могут вводить одновременно, конкурентно или последовательно. Кроме того, одновременное введение могут осуществлять путём смешивания соединения перед введением или путём введения соединений, в тот же момент времени, но в разных анатомических участках или с использованием различных путей введения.

Фразы конкурентное введение, совместное введение, одновременное введение и вводят одновременно означает, что соединение вводят в комбинации.

Представленное изобретение включает применение комбинации соединения по представленному изобретению, ингибитора PDE4, и одного или нескольких дополнительных фармацевтически активного(ых) агента(ов). Если вводят комбинацию активных агентов, то они могут быть введены последовательно или одновременно в отдельных дозированных формах или соединенными в одной дозированной форме. Соответственно представленное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие определенное количество из: (a) первого агента, содержащего соединение по представленному изобретению или фармацевтически приемлемую соль соединения; (b) второго фармацевтически активного агента; и (c) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.

Различные фармацевтические активные агенты могут быть выбраны для применения в сочетании с соединениями по представленному изобретению, в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению. Фармацевтически активные агенты, которые могут применяться в комбинации с композициями по представленному изобретению, включают, без ограничения:

(i) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (ARICEPT, MEMAC), физостигмина салицилат (ANTILIRIUM), физостигмина сульфат (ESERINE), метрифонат, неостигмин, ганстигмин, пиридостигмин (MESTINON), амбеноний (MYTELASE), демаркариум, Debio 9902 (также известный как ZT 1; Debiopharm), ривастигмин (EXELON), ладостигил, NP-0361, галантамина гидробромид (RAZADYNE, REMINYL, NIVALIN), такрин (COGNEX), толзерин, велнакрина малеат, мемоквин, гуперзин A (HUP-A; Neuro-Hitech), фенсерин, эдрофониум (ENLON, TENSILON) и INM-176;

(ii) амилоид-β (или его фрагмент), такой как Λβ₁.₁₅ конъюгированный с пан HLA DR-эпитопом связывания (PADRE), ACC-001 (Elan/Wyeth), ACI-01 ACI-24, AN-1792, Affitope AD-01, CAD106 и V-950;

(iii) антитела к амилоиду-β (или их фрагмент), такие как понезумаб, соланезумаб, бапинейзумаб (также известный как AAB-001), AAB-002 (Wyeth/Elan), ACI-01-Ab7, BAN-2401, внутривенный Ig (GAMMAGARD), LY2062430 (гуманизированный m266; Lilly), R1450 (Roche), ACU-5A5, huC091, и те, которые описаны в международной патентной публикации № WO 04/032868, WO 05/025616, WO 06/036291, WO 06/069081, WO 06/118959, в патентной публикации США № US 2003/0073655, US 2004/0192898, US 2005/0048049, US 2005/0019328, в европейской патентной публикации № ЕР 0994728 и 1257584, и в патенте США № 5750349;

(iv) понижающие или ингибирующие амилоид агенты (включая те, что снижают выработку, накопление и фибрилизацию амилоида), такие как димебон, давунетид, эпродизат, лепролид, SK-PC-B70M, целекоксиб, ловастатин, анапсос, оксирацетам, прамирацетам, варениклин, ницерголин, колостринин, бикнорцимсерин (также известные как BNC), NIC5-15 (Humanetics), E-2012 (Eisai), пиоглитазон, клиохинол (также известный как PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), флурбипрофен (ANSAID, FROBEN) и его R-энантиомер таренфлурбил (FLURIZAN), нитрофлурбипрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON), ибупрофен (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), ибупрофена лизинат, меклофенамовая кислота, меклофенамат натрия (MECLOMEN), индометацин (INDOCIN), диклофенак натрия (VOLTAREN), диклофенак калия, сулиндак (CLINORIL), сульфид сулиндака, дифлунизал (DOLOBID), напроксен (NAPROSYN), напроксен натрия (ANAPROX, ALEVE), ARC031 (Archer Pharmaceuticals), CAD-106 (Cytos), LY450139 (Lilly), фермент разрушающий инсулин (также известный как инсулизин), экстракт гинкго билобы EGb761 (ROKAN, TEBONIN), трамипросат (CEREBRIL, ALZHEMED), эпрозидат (FIBRILLEX, KIACTA), соединение W (3,5-бис-(4-нитрофенокси)бензойная кислота), NGX-96992, неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидазы (NEP)), Сцилла-инозитол (также известный как сциллитол), аторвастатин (LIPITOR), симвастатин (ZOCOR), KLVFF-(EEX) 3, SKF-74652, ибутаморена мезилат, ВАСЕ ингибиторы, такие как ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS -782450, GSK188909, NB-533, E2609 и TTP-854; модуляторы гамма-секретазы, такие как ELND-007, и ингибиторы RAGE (рецептор конечных продуктов гликации), такие как TTP488 (Transtech) и TTP4000 (Transtech), и те, что раскрыты в патенте США № 7285293, включая PTI-777;

(v) агонисты альфа-адренорецепторов и агенты, такие как гуанфацин (INTUNIV, TENEX), клони

- 28 031201 дин (CATAPRES), метараминол (ARAMI/IH), метилдопа (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), тизанидин (ZANAFLEX), фенилэфрин (также известные как неозинефрин), метоксамин, циразолин, гуанфацин (INTUNIV), лофексидин, ксилазин, модафинил (PROVIGIL), адрафинил и армодафинил (NUVIGIL);

(vi) агенты, блокирующие бета-адренорецепторы (бета блокаторы) такие как картеолол, эсмолол (BREVIBLOC), лабеталол (NORMODYNE, TRANDATE), окспренолол (LARACOR, TRASACOR), пиндолол (VISKEN), пропанолол (INDERAL), соталол (ВЕТАРАСЕ, SOTALEX, SOTACOR), тимолол (BLOCADREN, TIMOPTIC), ацебутолол (SECTRAL, PRENT), надолол (CORGARD), метопролола тартрат (LOPRESSOR), метопролола сукцинат (TOPROL-XL), атенолол (TENORMIN), бутоксамин и SR 59230A (Sanofi);

(vii) антихолинергетики, такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP), бутриптилин, бензтропин мезилат (COGENTIN), тригексифенидил (ARTANE), дифенгидрамин (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), хиосциамин, атропин (ATROPEN), скополамин (TRANSDERM-SCOP), скополамина метилбромид (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), тольтеродин (DETROL), оксибутинин (DITROPAN, LYRINEL XL, OKCITROL), пентиената бромид, пропантелин (PRO-BANTHINE), циклизин, имипрамина гидрохлорид (TOFRANIL), имипрамина малеат (SURMONTIL), лофепрамин, десипрамин (NORPRAMIN), доксепин (SINEQUAN, ZONALON), тримипрамин (SURMONTIL) и гликопиролатом (ROBINUL);

(viii) противосудорожные, такие как карбамазепин (TEGRETOL, CARBATROL), окскарбазепин (TRILEPTAL), фенитоин натрия (PHENYTEK), фосфенитоин (CEREBYX, PRODILANTIN), дивальпроат натрия (DEPAKOTE), габапентин (NEURONTIN), прегабалин (LYRICA), торпиримат (TOPAMAX), вальпроевая кислота (DEPAKENE), вальпроат натрия (DEPACON), 1-бензил-5-бромурацил, прогабид, бекламид, зонисамид (TRERIEF, EXCEGRAN), CP-465022, ретигабин, талампанел и примидон (MYSOLINE);

(ix) нейролептики, такие как луразидон (LATUDA, также известный как SM-13496; Dainippon Sumitomo), арипипразол (ABILIFY), хлорпромазин (THORAZINE), галогенперидол (HALDOL), илоперидон (FANAPTA), флупентиксол деканоат (DEPIXOL, FLUANXOL), резерпин (SERPLAN), пимозид (ORAP), флуфеназина деканоат, флуфеназина гидрохлорид, прохлорперазин (COMPRO), азенапин (SAPHRIS), локсапин (LOXITANE), молиндон (MOBAN), перфеназин, тиоридазин, тиотиксин, трифтороперазин (STELAZINE), рамелтеон, клозапин (CLOZARIL), норклозапин (ACP-104), рисперидон (RISPERDAL), палиперидон (INVEGA), мелперон, оланзапин (ZYPREXA), кветиапин (SEROQUEL), талнетант, амисульприд, зипразидон (GEODON), блонансерин (LONASEN) и ACP-103 (Acadia Pharmaceuticals);

(x) блокаторы кальциевых каналов, такие как ломеризин, зиконотид, нилвадипин (ESCOR, NIVADIL), дипердипин, амлодипин (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), фелодипин (PLENDIL), никардипин (CARDENE), нифедипин (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 и его родительское соединение - нимодипин (NIMOTOP), нисолдипин (SULAR), нитрендипин, лацидипин (LACIPIL, MOTENS), лерканидипин (ZANIDIP), лифаризин, дилтиазем (CARDIZEM), верапамил (CALAN, VERELAN), AR-R 18565 (AstraZeneca) и энекадин;

(xi) ингибиторы катехин O-метилтрансферазы (COMT), такие как нитекапон, толкапон (TASMAR), энтакапон (COMTAN) и трополон;

(xii) стимуляторы центральной нервной системы, такие как атомоксетин, ребоксетин, йохимбин, кофеин, фенметразин, фендиметразин, пемолин, фенкамфамин (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), фенетилин (CAPTAGON), пипрадол (MERETRAN), деанол (также известные как диметиламиноэтанол), метилфенидат (DAYTRANA), метилфенидата гидрохлорид (RITALIN), дексметилфенидат (FOCALIN), амфетамин (самостоятельно или в комбинации с другими стимуляторами ЦНС, например ADDERALL (амфетамина аспартат, амфетамина сульфат, декстроамфетамин сахарат и декстроамфетамин сульфат), декстроамфетамин сульфат (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), метамфетамин (DESOKCMN), лисдекамфетамин (VYVANSE) и бензфетамин (DIDREX);

(xiii) кортикостероиды, такие как преднизон (STERAPRED, DELTASONE), преднизолон (PRELONE), преднизолона ацетат (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), преднизолона натрия фосфат (ORAPRED ODT), метилпреднизолон (MEDROL) метилпреднизолона ацетат (DEPO-MEDROL) и метилпреднизолона натрия сукцинат (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);

(xiv) агонисты допаминового рецептора, такие как апоморфин (APOKYN), бромкриптин (PARLODEL), каберголин (DOSTINEX), дигидрексидин, дигидроэргокриптин, фенолдопам (CORLOPAM), лизурид (DOPERGIN), тергурида сперголид (PERMAX), пирибедил (TRIVASTAL, TRASTAL), прамипексол (MIRAPEX), квинпирол, ропинирол (REQUIP), ротиготин (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), карипразин, пардопрунокс и саризотан;

(xv) антагонисты допаминового рецептора, такие как хлорпромазин, флуфеназин, галогенперидол, локсапин, рисперидон, тиоридазин, тиотиксен, трифтороперазин, тетрабеназин (NITOMAN, XENAZINE), 7-гидроксиамоксапин, дроперидол (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), домперидон (MOTILIUM) L741742, L-745870, раклоприд, SB-277011A, SCH-23390, экопипам, SKF-83566 и метоклопрамид (REGLAN);

- 29 031201 (xvi) ингибиторы обратного захвата допамина, такие как бупропион, сафинамид, номифензина малеат (MERITAL), ваноксерин (также известные как GBR-12909) и его деканоатный сложный эфир DBL583 и аминоптин;

(xvii) агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA), такие как баклофен (LIORESAL, KEMSTRO), сиклофен, пентобарбитал (NEMBUTAL), прогабид (GABRENE) и клометиазол;

(xviii) антагонисты гистамина 3 (H3), такие как ципроксифан, типролисант, S-38093, ирдабикант, питолизант, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, транс-Ы-этил3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамид (PF-3654746 и те, что раскрыты в патентной публикации США № US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 20080096955, US 2007-1079175 и US 2008-0176925, Международной патентной публикации № WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431, и WO 2007/088462 и патенте США № 7115600);

(xix) иммуномодуляторы, такие как глатирамера ацетат (также известный как сополимер-1; COPAXONE), MBP-8298 (синтетический пептид основного миелинового протеина), диметилфумарат, финголимод (также известный как FTY720), рохинимекс (LINOMIDE), лахинимод (также известный как ABR- 215062 и SAIK-MS), ABT-874 (человеческое анти-Ш-12 антитело; Abbott), ритуксимаб (RITUXAN), алемтузумаб (CAMPATH), даклизумаб (ZENAPAX) и натализумаб (TYSABRI);

(xx) иммунодепрессанты, такие как метотрексат (TREXALL, RHEUMATREX), митоксантрон (NOVANTRONE), микофенолят мофетила (CELLCEPT), микофенолят натрия (MYFORTIC), азатиоприн (AZASAN, IMURAN), меркаптопурин (PURI-NETHOL), циклофосфамид (NEOSAR, CYTOXAN), хлорамбуцил (LEUKERAN), кладрибин (LEUSTATIN, MYLINAX), альфа-фетопротеин, этанерцепт (ENBREL) и 4-(бензилокси)-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-1H, 1'H-2,2'-бипирол (также известный как PNU-156804);

(xxi) интерфероны, включая интерферон бета-Ы (AVONEX, REBIF) и интерферон бета-Ш (BETASERON, BETAFERON);

(xxii) леводопа (или ее метиловый или этиловый сложный эфир), самостоятельно или в комбинации с ингибитором дофадекарбоксилазы DOPA (например, карбидопой (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), бенсеразидом (MADOPAR), α-метилдопой, монофлуорметилдопой, дифлуорметилдопой, брокрезином или м-гидроксибензилгидразином);

(xxiii) антагонисты рецептора N-метил-О-аспартата (NMDA), такие как мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил, кетамин (KETALAR), делуцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил, CP283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, L-701252 (Merck), лансицемин, леворфанол (DROMORAN), LY-233536 и LY-235959 (оба Lilly), метадон (DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (STABLON), дизоцилпин (также известный как MK-801), EAB-318 (Wyeth), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (RILUTEK), аптиганел (CERESTAT), гавестинел и ремацимид;

(xxiv) ингибиторы моноаминоксидазы (MAO), такие как селегилин (EMSAM), селегилина гидрохлорид (L-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNATE), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), разагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан, дезоксипеганин, гармин (также известный как телепатин или банастерин), гармалин, линезолид (ZYVOX, ZYVOXID) и паргилин (EUDATIN, SUPIRDYL);

(xxv) агонисты мускаринового рецептора; (В частности подтипа M1), такие как цевимелин, леветирацетам, ветанекола хлорид (DUVOID, URECHOLINE), итамелин, пилокарпин (SALAGEN), NGX267, ареколин, L-687306 (Merck), L-689660 (Merck), фуртретонияю йодид (FURAMON, FURANOL), фуртретония бензолсульфонат, фуртретония п-толуолсульфонат, McN-A-343, оксотреморин, сабкомелин, AC90222 (Acadia Pharmaceuticals) и карбахол (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC);

(xxvi) нейрозащитные лекарственные средства, такие как босутиниб, кондолиаза, аирмокломол, ламотриджин, перампанел, анирацетам, минаприм, рилузол, N-гидрокси-1,2,4,9-тетрагидро-3H-карбазол-3имин, десмотеплаза, анатибант, астаксантин, нейропептид NAP (например, AL-108 и AL-208, оба Allon Therapeutics), нейрострол, перампенел, испрониклин, бис-(4-3-В-глюкопиранозилоксибензил)-2-3^глюкопиранозил-2-изобутилтартрат (также известный как дактилорхин B или DHB), формобактин, ксалипробен (XAPRILA), лактацистин, димеболина гидрохлорид (DIMEBON), дисуфентон (CEROVIVE), арундовая кислота (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), цитиколин (также известный как цитидин 5'дифосфохолин), эдаравон (RADICUT), AEOL-10113 и AEOL-10150 (оба Aeolus Pharmaceuticals), AGY94806 (также известный как SA-450 и Msc-1), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (также известный как AX-200), BAY-38-7271 (также известный как KN-387271; Bayer AG), анкрода (VIPRINEX, ARWIN), DP-b99 (D-Pharm Ltd), HF-0220 (17-в-гидроксиеэпиандростерон; Newron Pharmaceuticals), HF0420 (также известный как олиготропин), пиридоксаль 5'-фосфат (также известные как MC-1), микроплазмин, S-18986, пиклозотан, NP031112, такролимус, L-серил-L-метионил-L-аланил-L-лизил-L

- 30 031201 глутамил-глицил-Ь-валин, АС-184897 (Acadia Pharmaceuticals), ADNF-14 (National Institutes of Health), стилбазуленила нитрон, SUN-N8075 (Daiichi Surtory Biomedical Research) и зонампанел;

(xxvii) агонисты никотиновых рецепторов, такие как эпибатидин, бупропион, СР-601927, варениклин, ABT-089 (Abbott), ABT-594, AZD-0328 ^sh^e^ca), EVP-6124, R3487 (также известный как MEM3454; Roche/Memory Pharmaceuticals), R4996 (также известный как MEM63908; Roche/Memory Pharmaceuticals), ТС-4959 и ТС-5619 (оба Targacept) и RJR-2403;

(xxviii) ингибиторы обратного захвата норадреналина (норадреналин), такие как атомоксетин (STRATTERA), доксепин (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), нортриптилин (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), амоксапин (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), ребоксетин (EDRONAX, VESTRA), вилоксазин (VIVALAN), мапротилин (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), бупропион (WELLBUTRIN) и радаксафин;

(xxix) ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), включая но не ограничиваясь этим, (a) PDE1 ингибиторы (например, винпоцетин (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) и те, что раскрыты в патенте США № 6235742), (b) PDE2 ингибиторы (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин (EHNA), BAY 607550, и те, что описаны в патенте США № 6174884), (с) PDE3 ингибиторы (например, анагрелид, цилостазол, милринон, олпринон, парогрелил и пимобендан), (d) PDE4 ингибиторы (например, апремиласт, ибудиласт, рофлумиласт, ролипрам, Ro 20-1724, ибудиласт (KETAS), пикламиласт (также известный как RP73401), CDP840, циломиласт (ARIFLO), рофлумиласт, тофимиласт, оглемиласт (также известные как GRC 3886), тетомиласт (также известные как OPG-6535). лиримифаст, теофиллин (UNIPHYL, THEOLAIR), арофилин (также известный как LAS-31025), доксофиллин, RPR-122818, или месембрин), и (e) PDE5 ингибиторы (например, силденафил (VIAGRA, REVATIO), тадалафил (QALIS), варденафил (LEVITRA, VIVANZA), уденафил, аванафил, дипиридамол (PERSANTINE), E-4010, E-4021, E-8010, запринаст, йоденафил, мироденафил, DA-8159, и те, что раскрыты в международных патентных заявках WO 2002/020521, WO 2005/049616, WO 2006/120552, WO 2006/126081, WO 2006/126082, WO 2006/126083, и WO 2007/122466), (f) PDE7 ингибиторы; (g) PDE8 ингибиторы; (h) PDE9 ингибиторы (например, BAY 73-6691 (Bayer AG) и те, что раскрыты в патентных публикациях США № US 2003/0195205, US 2004/0220186, US 2006/0111372, US 2006/0106035 и USSN 12/118062 (подана 9 мая 2008)), (i) PDE10 ингибиторы, как 2-({4-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-Ш-пиразол-3-ил]фенокси}метил)хинолин-3(4Ц)-он и SCH-1518291 и (j) PDE11 ингибиторы;

(ххх) хинолины, такие как хинин (включая его гидрохлоридные, дигидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные и глюконатные соли), хлорхин, сонтохин, гидроксихлорхин (PLAQUENIL), мефлохин (LARIAM) и амодиахин (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);

(xxxi) ингибиторы β-секретазы, такие как ASP-1702, SOH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, (+)-фенсерина тартрат (POSIPHEN), LSN-2434074 (также известный как LY-2434074), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N²ацетил-Э-аргинил-Е-аргинин), локсистатин (также известный как E64d) и CA074Me;

(xxxii) ингибиторы и модуляторы γ-секретазы, такие как BMS-708163 (Avagacest), WO 20060430064 (Merck), DSP8658 (Dainippon), ITI-009, L-685458 (Merck), ELAN-G, ELAN-Z, 4-хлор-К-[(2Б)-3-этил-1гидроксипентан-2-ил]бензолсульфонамид;

(xxxiii) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 1A (5-HTj_A), такие как спиперон, лево-пиндолол, BMY 7378, NAD-299, S-(-)-UH-301, nAn 190, лекозотан;

(xxxiv) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 2С ^-HT^), такие как вабиказерин и зикронапин;

(xxxv) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 4 (5-HT₄), такие как PRX-03140 (Epix);

(xxxvi) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 6 (5-HT6), такие как A-964324, AVI-101, AVN-211, миансерин (TOLVON, BOLVIDON, NORVAL), метиотепин (также известный как метитепин), ританзерин, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (также известный как SGS518; Lilly), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKlrne), Lu AE58054 (l.undbeck A/S) и PRX-07034 (Epix);

(xxxvii) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-HT), такие как алапроклат, циталопрам (OELEXA, ^PRAMd), эсциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломипрамин (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамин (PONDIMIN), норфенфлурамин, флуоксетин (PROZAQ, флувоксамин (LUVOX), индалпин, милнаципран (IXEL), пароксетин (PAXIL, SEROKCAT), сертралин (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зимелидин (NORMUD, ZELMID), бицифадин, десвенлафаксин (PRISTIQ), брасофензин, вилазодон, карипразин и тезофензин;

(xxxviii) трофические факторы, такие как фактор роста нервов (NGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF; ERSOFERMIN), нейротрофинов-3 (NT-3), кардиотрофин-1, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), необластин, метеорин, и глиальный нейротрофический фактор (GDNF), и аген

- 31 031201 ты, стимулирующие выработку трофических факторов, такие как пропентофилин, идебенон, PYM50028 (COGANE; Phytopharm) и AIT-082 (NEOTROFIN);

(xxxix) ингибиторы глицинового транспортера-1, такие как палифлутин, ORG-25935, JNJ-17305600 и ORG-26041;

(xl) модуляторы глутаматных рецепторов AMPA-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, GSK-729327 и №{(38,48)-4-[4-(5-цианотиофен-2-ил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2сульфонамид и подобное.

(xli) ингибиторы Янус киназы (JAK), такие как, но не ограничиваясь этим, тофацитиниб, рулоксолитиниб, барицитиниб, CYT387, GLPG0634, лестауртиниб, пакритиниб и TG101348.

Представленное изобретение дополнительно включает наборы, являющиеся приемлемыми для применения в осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном варианте осуществления набор содержит первую дозированную форму, содержащую одно или более соединений по представленному изобретению и контейнер для дозирования, в количествах достаточных для выполнения способов по представленному изобретению.

В другом варианте осуществления набор по представленному изобретению содержит одно или более соединений по изобретению.

Соединения по представленному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут получать по способам, являющимся агалогичными к известным в данной области из уровня техники. Схемы реакции, описанные ниже, вместе с синтетическими способами, известными в данной области органической химии, или модификациями и трансформированием тех, что являются близкими к ним, для квалифицированного специалиста в данной области, иллюстрируют способы получения соединений. Другие, включающие их модификации, будут очевидными для специалиста в данной области из уровня техники.

Исходные вещества, используемые в данном документе, являются коммерчески доступными или их могут получать по общепринятым способам, известными в данной области (такими как способы, раскрытые в стандартных справочных книгах, таких как COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (опубликована Wiley-Interscience)]. Преобладающие способы включают, но не ограничиваются этим, те, что описаны ниже.

Во время любых из следующих синтетических последовательностей может быть необходимой и/или желательная защита чувствительных или реакционноспособных групп в любых молекулах, вызывающих интерес. Это может достигаться с помощью общепринятых защитных групп, таких как те, что описаны в Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, которые являются включенными в данный документ в виде ссылки.

Соединения по представленному изобретению, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или таутомеров и радиоизотопы, могут получать в соответствии со схемами реакции, которые обсуждаются в данном документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах являются, как определено выше. Выделение и очистку продуктов проводят по стандартным методикам, являющимся известными химику обычной квалификации.

Специалисту в данной области техники понятно, что в некоторых случаях, соединения на схеме 1, будут образовываться в виде смеси диастереоизомеров и/или энантиомеров; они могут быть разделены на различных стадиях схемы синтеза с использованием общепринятых способов или комбинации таких способов, таких как, но не ограничиваясь этим, кристаллизация, хроматография с нормальной фазой, хроматография с обратной фазой и хиральная хроматография, в результате чего получали индивидуальные энантиомеры по изобретению.

Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что различные символы надстрочные и подстрочные индексы, использованные в схемах, способы и примеры используются для удобства представления и/или чтобы отразить порядок, по которому они являются включенными в схемах, и не предназначены для того, чтобы обязательно соответствовать символам, надстрочным и подстрочным индексам в представленной формуле изобретения. Схемы являются иллюстративными для способов приемлемых в синтезе соединений по представленному изобретению. Они каким-либо образом не ограничивают объем изобретения.

Схема 1 касается общего синтетического получения соединений, представленных формулой I. Получение соединений, представленных формулой A, где R = низший алкил, были описаны ранее. Несколько примеров: Journal of Heterocyclic Chemistry 1968, 5(1), 35-39; II Farmaco - Ed. Sci. 1977, 36(6), 430-437; Journal of Heterocyclic Chemistry 2002, 39, 737-742. Непосредственное введение заместителя R¹, для получения соединения формулы В могут осуществлять, применяя реакции C-H ввода/непосредственного арилирования. Данные преобразования могут осуществлять путём обработки соответствующего галогенида арила, источником металла (палладия(П)ацетатом, тетра(трифенилфосфин)палладием(0), три(дибензилиденацетон)дипаладием(0), йодидом меди), лигандом(трифенилфосфином, бис-(адаманта-1-ил)(бутил)фосфином, 1,10-фенантролином) и основанием (карбонатом

- 32 031201 калия, карбонатом цезия, трет-бутоксидом калия) в соответствующем растворителе, как правило, при нагревании до температуры выше 50°C (RSC Advances 2012, 2(14), 5972-5975; Organic Letters 2012, 14(7), 1688-1691; PCT Int. Appl. 2011075643). Во время данной стадии (R³)_b и R¹ фрагменты должны быть представлены тем же фрагментом, который является желательным в конечном продукте. Например, в соединении примера 1, b представляет собой O, и R¹ представляет собой 4-хлорфенильный фрагмент. Промежуточное соединение формулы B затем может быть преобразовано в соединения формулы I путём обработки сложного эфира соответствующим амином, применяя нагревание и кислоту Льюиса, такую как магния метоксид или кальция хлорид, в соответствующем растворителе (смотрите Tempahedron Letters 2010, 51, 3879-3882). Во время данной стадии R⁶ и R⁷ фрагменты должны быть представлены тем же фрагментом, который является желательным в конечном продукте. Например, в примере 4, R⁶ представляет собой циклопропил и R⁷ представляет собой водород. Альтернативно, преобразование сложного эфира формулы B в амид формулы I могут осуществлять, применяя двухстадийный процесс, в котором сложный эфир сначала гидролизируют до кислоты, путём кислотной или основной обработки в воде и со-растворителе; дальше кислоту преобразовывают в амид за счет обработки соответствующим амином в присутствии амидного соединяющего/дегидратирующего реагента, такого как 2,4,6-трипропил1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и т.д., при температурах, находящихся в диапазоне от -20 до 100°C, получая соединения формулы I. Во время любой из данных стадий R¹ фрагмент должен быть представлен тем же фрагментом, который является желательным в конечном продукте. Например, в примере 1, R¹ должен быть представлен 4-хлорфенильным фрагментом.

Альтернативно, галогенирование соединения формулы A путём обработки электрофильным галогеновым реагентом, таким как N-йодсукцинимид (NIS), N-бромсукцинимид (NBS), йод монохлорид (ICI), йод (I₂), бром (Br₂) и т.д., в инертном растворителе, необязательно при катализировании кислотой, от комнатной температуры до 100°C, в результате дает соединение формулы C, в которой X является представленный бромом или йодом. Соединение формулы C может быть преобразовано в соединение формулы I двумя способами. Первый способ применяет замещение галогенированного имидазопиридазина формулы C по реакции Сузуки-Мияура (Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626-2634): обработка соответствующим алкил-, арил- или гетероарил-боронатом в присутствии основания, катализатора - переходного металла [потенциально палладия(П)ацетата или три (дибензилиденацетон)дипаладия(0)], и металл-хелатирующего лиганда (как правило, на основе фосфина) в соответствующем растворителе вводит соответствующий R¹ фрагмент и дает соединение формулы B. Соединение формулы B затем преобразовывают в соединение формулы I, как описано ранее. Во втором подходе, промежуточное соединение формулы C могут преобразовывать в амид D путём обработки сложного эфира соответствующим амином в присутствии нагревателя и кислоты Льюиса, такой как магния метоксид или кальция хлорид. Альтернативно, преобразование промежуточного соединения формулы C в соединение формулы D могут осуществлять применяя двухстадийный процесс, в котором сложный эфир гидролизируют до кислоты путём обработки водным основанием или кислотой в приемлемом со-растворителе. Полученную в результате кислоту затем превращают в соединение формулы D путём обработки соответствующим амином в присутствии амид соединяющего/дегидратирующего реагента, такого как 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), O-(7-азабензоΊриазол1-ил)-Ы,^№,№-тетраметиларония гексафторфосфат (HATU), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и т.д., при температурах, находящихся в диапазоне от -20°C до 100°C. Промежуточное соединение формулы D затем может быть преобразовано в соединение формулы I по реакции Сузуки-Мияура (Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626-2634): обработка соответствующим алкил-, арил- или гетероарил-боронатом в присутствии основания, катализатора - переходного металла [потенциально палладия(П) ацетат или три(дибензилиденацетон)дипаладия(0)], и металлхелатирующего лиганда (как правило, на основе фосфина), в соответствующем растворителе, вводит необходимый R¹ фрагмент.

- 33 031201

Схема 1 R¹R <^R3)b< ху^c°^2r —- (^R3>y x$-c°2r —- ^(R3)b< xVx

W-M W-N N-R⁶

А ВI R

------------* (к³)ьУ XVco₂R -----* ^(R3)bX Х^У° N N-R⁶c0

Экспериментальные методики

Следующее иллюстрирует синтез различных соединений по представленному изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут получать, применяя способы, проиллюстрированные в данных примерах, или самостоятельно или в комбинации с методиками, как правило, известными в данной области из уровня техники.

Эксперименты, как правило, осуществляют в инертной атмосфере (азот или аргон), в частности, в случаях, когда применяли кислород- или влагочувствительные реагенты или промежуточные соединения. Коммерческие растворители и реагенты, как правило, применяли без дополнительной очистки. Безводные растворители применяли, где это уместно, как правило, AcroSeal® продукты от Organics или DriSolv® продукты от EMD СБешюак. В других случаях, коммерческие растворители пропускали через колонки, заполненные 4А молекулярными ситами для того, чтобы достичь следующих стандартов ОС по содержанию воды: а) <100 м.ч. для дихлорметана, толуола, Ν,Ν-диметилформамида и тетрагидрофурана; b) <180 м.ч. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций, растворители дополнительно обрабатывают металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами, и дистиллируют непосредственно перед применением. Продукты, как правило, сушили в вакууме перед тем, как осуществлять следующие реакции, или подвергать биологическим исследованиям. Данные масс-спектрометрии являются представленными с применением или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС), химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1) или газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХМС). Химические сдвиги для данных ядерномагнитного резонанса (ЯМР) представлены в частях на миллион (м.ч., δ) со ссылкой на остаточные пики от дейтерированных растворителей, которые используют. В некоторых примерах, осуществляли хиральные разделения, для разделения энантиомеров конкретных соединений по изобретению (в некоторых примерах разделенные энантиомеры обозначаются как ENT-1 и ENT-2, в соответствии с их порядком элюирования). В некоторых примерах, оптическое вращение для энантиомера измеряли, используя поляриметр. Согласно его данным вращения, которые наблюдались, (или его конкретных данных вращения), энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначали как (+)-энантиомер, и энантиомер с вращением против часовой стрелки обозначали как (-)-энантиомер.

Реакции, протекающие через промежуточные соединения, которые детектировали, как правило, отслеживали по ЖХ-МС, и давали проходить до полного преобразования перед добавлением следующих реагентов. Для синтезов, ссылающихся на методики в других примерах или способах, условия реакции (продолжительность реакции и температуры) могут варьироваться. В общем, ход реакции отслеживали по тонкослойной хроматографии или масс-спектрометрией и подвергали исследованию, когда уместно. Очистки могут варьироваться между экспериментами: в общем, соотношение растворителей и растворителя, применяющиеся для элюентов/градиентов выбирали таким образом, чтобы обеспечить соответствующие R_f или время удержания.

- 34 031201

Пример 1

Азетидин-1-ил[3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанон (1)

С1 С2

Стадия 1. Синтез этил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (С1).

Смесь пиридазин-3-амина (20 г, 210 ммоль) и этил 3-бром-2-оксопропаноата (82 г, 420 ммоль) в этаноле (300 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После удаления растворителя путём дистилляции, остаток загружали в 2 М гидрохлоридную кислоту (100 мл) и промывали этилацетатом. Водный слой подщелачивали до pH примерно 8 путём добавления водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали хлороформом; данный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: 20% этилацетат в петролейном эфире) давала продукт в виде коричневой масла. Выход: 8,0 г, 42 ммоль, 20%. ЖХ-МС m/z 192,0 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,53 (с, 1H), 8,39 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,01-8,04 (м, 1H), 7,12 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 1H), 4,48 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 2. Синтез этил 3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (C2).

N-Йодсукцинимид (24,6 г, 109 ммоль) добавляли в раствор C1 (19 г, 99 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Вводили дополнительный N-йодсукцинимид (1 эквивалент каждые 24 ч), и перемешивание продолжали в течение следующих 48 ч (всего 72 ч), до полного израсходования исходного вещества, которое отслеживали с помощью анализа тонкослойной хроматографии. После удаления растворителя в вакууме, остаток загружали в дихлорметан и промывали 1М гидрохлоридной кислотой и с водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; хроматография на силикагеле (элюент: 20% этилацетат в петролейном эфире) давала продукт в виде почти белого твердого вещества. Выход: 14,5 г, 45,7 ммоль, 46%. ЖХ-МС m/z 318,0 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,74 (дд, J=4,3, 1,3 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 1H), 4,35 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 3. Синтез этил 3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (C3).

Водный раствор карбоната натрия (3М, 8,4 мл, 25 ммоль) добавляли в смесь из C2 (2,00 г, 6,31 ммоль), (4-хлорфенил)бороновой кислоты (1,48 г, 9,46 ммоль) и [1,1'-бис-(дициклогексилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(П) (382 мг, 0,505 ммоль) в 1,4-диоксане (32 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, после чего ее распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием хроматографии на силикагеле (Градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) давала продукт. Выход: 1,25 г, 4,14 ммоль, 66%. ЖХ-МС m/z 302,0, 304,0 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,39 (дд, J=4,3, 1,5 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=9,3, 1,5 Гц, 1H), 7,65 (шд, J=8,5 Гц, 2H), 7,50 (шд, J=8,5 Гц, 2H), 7,17 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1H), 4,42 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 4. Синтез натриевой соли 3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоновой кислоты, (C4).

Раствор C3 (1,75 г, 5,80 ммоль) в метаноле (25 мл) и тетрагидрофуране (25 мл) добавляли в водный раствор гидроксида натрия (2 М, 25 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученное в результате твердое вещество собирали путём фильтрования и промывали холодной водой (2x25 мл), получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 1,50 г, 5,07 ммоль, 87%. ЖХ-МС m/z 274,0, 276,0 [M+H]⁺.

Стадия 5. Синтез азетидин-1-ил[3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона (1).

Соединение C4 (1,40 г, 4,74 ммоль) смешивали с O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметиларония гексафторфосфата (HBTU, 2,92 г, 7,70 ммоль) и Н^диизопропилэтиламина (3,56 мл, 20,4 ммоль) в Н^диметилформамиде (75 мл). Через 2 мин, добавляли азетидина гидрохлорид (957 мг, 10,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме,

- 35 031201 остаток подвергали хроматографии на силикагеле (Градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) с последующим растиранием с этилацетатом (30 мл) при 50°С; данную смесь охлаждали до 0°C и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и холодным этилацетатом (15 мл). Затем перекристаллизация из этилацетата давала продукт в виде почти белого твердого вещества. Выход: 980 мг, 3,13 ммоль, 66%. ЖХ-МС m/z 313,2, 315,2 [M+H]⁺. 'll ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,41 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,10 (шд, J=9,2 Гц, 1H), 7,75 (ш д, J=8,6 Гц, 2H), 7,48 (ш д, J=8,6 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=9,2, 4,3 Гц, 1H), 4,46-4,57 (м, 2H), 4,17-4,28 (м, 2H), 2,28-2,39 (м, 2Н).

Пример 2

3-(4-Хлорфенил)-№-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид (2)

O-Бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметиларония гексафторфосфат (97%, 3,21 г, 8,21 ммоль) добавляли в смесь с карбоновой кислотой C4 (полученная тем же способом, что и C4, но в данном случае подкисляли гидрохлоридной кислотой, получая карбоновую кислоту вместо натриевой соли) (1,50 г, 5,48 ммоль) и ^№-диизопропилэтиламина (2,86 мл, 16,4 ммоль) в тетрагидрофурана (100 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин. Вводили циклопропиламин (0,77 мл, 11 ммоль), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (Градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане). Полученное в результате твердое вещество растирали с 10:1 смесью диэтилового эфира и дихлорметана, и затем чистили еще раз, применяя хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане), получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 1,39 г, 4,44 ммоль, 81%. ЖХ-МС m/z 313,3, 315,2 [M+H]⁺. 'll ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,46 (дд, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=9,3, 1,7 Гц, 1H), 7,71 (ш д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (ш д, J=8,6 Гц, 2H), 7,31 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 1H), 2,79-2,86 (м, 1H), 0,78-0,84 (м, 2H), 0,62-0,68 (м, 2Н).

Пример 3

Азетидин-1 -ил[3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанон (3)

F

Стадия 1. Синтез этил 3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (C5).

Смесь из C1 (500 мг, 2,6 ммоль), 5-бром-1,3-дифтор-2-метоксибензола (864 мг, 3,87 ммоль), и карбоната калия (866 мг, 6,27 ммоль) в ^№-диметилформамиде (10 мл) дегазировали азотом несколько раз. Добавляли палладия(11) ацетат (50 мг, 0,22 ммоль) и тетра(трифенилфосфин)палладия(0) (30 мг, 26 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. После добавления (50 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) объединенные органические слои концентрировали в вакууме и чистили применяя хроматографию на силикагеле, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 500 мг, 1,5 ммоль, 58%. ЖХ-МС m/z 334,0 [M+H]⁺.

Стадия 2. Синтез 3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоновой кислоты (С6).

В раствор С5 (500 мг, 1,5 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли раствор гидроксида лития (2 эквивалента) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, по- 36 031201 сле чего ее концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и подкисляли до pH 4 гидрохлоридной кислотой. После экстракции смесью дихлорметаном (3x30 мл), объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 500 мг количественный. ЖХ-МС m/z 305,9 [M+H]⁺.

Стадия 3. Синтез азетидин-1-ил[3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона (3).

Смесь из C6 (100 мг, 0,328 ммоль), азетидин гидрохлорид (45 мг, 0,48 ммоль), С-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметиларония гексафторфосфата (HATU, 186 мг, 0,489 ммоль), N.N-диизопропилэтиламина (126 мг, 0,975 ммоль) и Ы,Ы-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и чистили, применяя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi C18, 4 мкм Подвижная фаза A: 0,225% муравьиная кислота в воде; Подвижная фаза B: ацетонитрил; Градиент: от 33 до 53% B), получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 35,7 мг, 0,104 ммоль, 32%. ЖХ-МС m/z 344,9 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,63 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,56 (ш д, J=9,9 Гц, 2H), 7,39 (дд, j=9,4, 4,4 Гц, 1H), 4,46-4,53 (м, 2H), 4,01-4,07 (м, 2H), 4,01 (ш с, 3H), 2,22-2,32 (м, 2Н).

Пример 4

Ы-Циклопропил-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)имидазо[1 Д-^пиридазин^-карбоксамид (4)

Стадия 1. Синтез этил 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (C7).

Смесь из C2 (1,8 г, 5,7 ммоль), (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты (1,3 г, 8,4 ммоль), натрия карбоната (1,8 г, 17 ммоль) и 1,4-диоксана (30 мл) дегазировали несколько раз азотом. Добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(П) (30 мг, 40 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (4x100 мл) объединённые органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с использованием хроматографии на силикагеле давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 800 мг, 2,7 ммоль, 47%. ЖХ-МС m/z 299,7 [M+H]⁺.

Стадия 2. Синтез N-циклопропил-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (4).

Циклопропиламин (5 мл, 70 ммоль) добавляли в смесь из C7 (800 мг, 2,7 ммоль) и кальция хлорида (200 мг, 1,8 ммоль) в метаноле (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч, после чего ее разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Agella Venusil ASB C18, 5 мкм; Подвижная фаза A: 0,225% муравьиная кислота в воде; Подвижная фаза B: ацетонитрил; Градиент: от 29 до 49% B) давала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 430,3 мг, 1,39 ммоль, 51%. ЖХ-МС m/z 311,0 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 9,01 (с, 2H), 8,40 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=9,2, 1,7 Гц, 1H), 7,60 (ш с, 1H), 7,20 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1H), 4,10 (с, 3H), 2,88-2,95 (м, 1H), 0,84-0,91 (м, 2H), 0,66-0,72 (м, 2Н).

Пример 5

3-(6-Цианопиридин-3-ил)-N-циклопропилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (5)

- 37 031201

Стадия 1. Синтез этил 3-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (С8).

N-Бромсукцинимид (25,6 г, 144 ммоль) добавляли в 0°С раствор С1 (25,0 г, 131 ммоль) в дихлорметане (250 мл). Реакционной смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи, после чего реакцию гасили 10% водным раствором бисульфита натрия. Полученную в результате смесь разбавляли дополнительным дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и воды. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Растирание с трет-бутилметиловым эфиром давало продукт в виде розовосиреневого твердого вещества (25,4 г). Концентрирования фильтрата при пониженном давлении проводили с последующим растиранием с трет-бутилметиловым эфиром и гексанами, получая вторую партию продукта (6,46 г). Объединённый выход: 31,9 г, 118 ммоль, 90%. ЖХ-МС m/z 270,0, 272,0 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDClз) δ 8,55 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 1H), 4,53 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,49 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 2. Синтез 3-бром-N-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида (С9).

Смесь из С8 (27,0 г, 100 ммоль), циклопропиламина (25,0 мл, 349 ммоль) и кальция хлорида (12,2 г, 110 ммоль) в метаноле (250 мл) нагревали при 50°С в течение 3 дней, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Растирание остатка с диэтиловым эфиром и водой давало продукт в виде розового твердого вещества. Выход: 24,4 г, 86,8 ммоль, 87%. ЖХ-МС m/z 281,0, 283,0 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (ш с, 1H), 7,20 (дд, J=9,2, 4,4 Гц, 1H), 2,91-2,98 (м, 1H), 0,86-0,92 (м, 2H), 0,67-0,72 (м, 2Н).

Стадия 3. Синтез 3-(6-цианопиридин-3-ил)-N-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида (5).

В дегазационный раствор С9 (300 мг, 1,07 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (7 мл) и воде (2 мл) добавляли калия фосфат (80%, 849 мг, 3,20 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и затем обрабатывали [1,1'бис-(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпаладием(П), комплексом дихлорметана (97%, 53,9 мг, 64,0 мкмоль). Через 2 мин добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбонитрил (319 мг, 1,39 ммоль), и реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение ночи. Затем ей давали остыть до комнатной температуры и фильтровали через диатомитовую землю; отфильтрованный слой промывали этилацетатом, и объединенные фильтраты промывали водой. После того как органический слой концентрировали в вакууме, остаток чистили применяя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 50% до 100% этилацетата в гептане) получая белое твердое вещество (196 мг). Перекристаллизация из метанола давала продукт в виде бесцветных игл. Выход: 135 мг, 0,444 ммоль, 41%. ЖХ-МС m/z 305,1 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,41-8,46 (м, 2H), 8,01 (дд, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (ш с, 1H), 7,26 (дд, J=9,2, 4,4 Гц, 1H), 2,86-2,94 (м, 1H), 0,85-0,92 (м, 2H), 0,660,72 (м, 2Н).

Пример 6

N-Циклопропил-3-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид (6)

С9 6

Соединение С9 (1,90 г, 6,76 ммоль) смешивали с 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил^Д^триазоло^^^пиридином (1,82 г, 7,43 ммоль), [1,1'-бис-(дициклогексилфосфин)ферроцен]дихлорпаладием(П) (51,4 мг, 68,0 мкмоль) и 1,4-диоксаном (34 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (3 М, 9,0 мл, 27 ммоль) и реакционную смесь продували азотом в течение 15 мин, затем нагревали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сверхосадочную жидкость сразу фильтровали через слой диатомитовой земли, промывая 10% раствором метанола в этилацетате. Оставшиеся твердые вещества, распределяли между полу-насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл) и 10% раствором метанола в этилацетате при перемешивании в течение 5 мин; данную смесь также фильтровали через диатомитовую землю. Объединенные фильтраты разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл) и дополнительным 10% раствором метанола в этилацетате. Водный слой экстрагировали три раза 10% раствором метанола в этилацетате, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диатомитовой земле (4кратная по массе сырого продукта), применяя дихлорметан и метанол, и подвергали хроматографии на силикагеле (Градиент: от 0% до 20% метанола в этилацетате). Полученное в результате вещество (1,83 г) смешивали с метанолом (20 мл) и нагревали до 72°С в течение 20 мин; после охлаждения, смесь фильтровали и промывали метанолом, получая продукт в виде почти белого твердого вещества. Данное веще

- 38 031201 ство, как оказалось, было кристаллическим по данным порошковой рентгеновской дифрактографии. Выход: 1,66 г, 5,20 ммоль, 77%. ЖХ-МС m/z 320,2 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОХ δ 9,35 (дд, J=1,4, 1,3 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,61 (ш д, J=5 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,24 (дд, J=9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,93-7,99 (м, 2H), 7,44 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 1H), 2,82-2,90 (м, 1H), 0,64-0,70 (м, 4Н).

Пример 7 3-(4-Хлор-3-фторфенил)-№(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-акарбоксамид (7)

Стадия 1. Синтез этил 3-(4-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (C10).

Водный раствор карбоната натрия (3 М, 8,8 мл, 26 ммоль) добавляли в смесь из C2 (2,10 г, 6,62 ммоль), (4-хлор-3-фторфенил)бороновой кислоты (1,73 г, 9,92 ммоль) и [1,1'-бис-(дициклогексилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(П) (401 мг, 0,530 ммоль) в 1,4-диоксане (34 мл) и реакционную смесь нагревали при 85°C в течение ночи. Затем разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x250 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали в вакууме; очистка с использованием хроматографии на силикагеле (Градиент: от 5% до 100% этилацетат в гептане) давала продукт. Выход: 1,50 г, 4,69 ммоль, 71%. ЖХ-МС m/z 320,0, 322,0 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,43 (ш д, J=4,3 Гц, 1H), 8,11 (ш д, J=9,3 Гц, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,22 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 1H), 4,44 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 2. Синтез литиевой соли 3-(4-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-2-карбоновой кислоты (C11).

Смесь из C10 (700 мг, 2,2 ммоль) и лития гидроксида моногидрата (200 мг, 4,8 ммоль) в метаноле (100 мл) и воде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, для удаления метанола, и остаток промывали этилацетатом. Сбор полученного в результате твердого вещества фильтрованием давал продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 700 мг, количественный. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,56 (ш д, J=4 Гц, 1H), 8,13 (ш д, J=9 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=11 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,5, 8 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1Н).

Стадия 3. Синтез 3-(4-хлор-3-фторфенил)-№(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамида (7).

Смесь из C11 (200 мг, 0,67 ммоль) и С-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметиларония гексафторфосфата (500 мг, 1,3 ммоль) в ^М-диметилформамиде (5 мл) и ^М-диизопропилэтиламине (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 1-метил-Ш-пиразол-4-амин (200 мг, 2,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 2 ч, после чего ее разбавляли водой и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали этилацетатом и метанолом, получая продукт в виде розового твердого вещества. Выход: 130 мг, 0,351 ммоль, 52%. ЖХ-МС m/z 393,0 [M+Na⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДИСО-сЬ,) δ 10,76 (с, 1H), 8,64 (ш д, J=4,4 Гц, 1H), 8,26 (ш д, J=9,4 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,82 (ш д, J=10,7 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,3, 8,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,61 (ш д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H).

Пример 8

Азетидин-1-ил[3-(пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанон (8)

- 39 031201

Стадия 1. Синтез 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)пиразоло[1,5-я]пиридина (С12).

Смесь из 6-бромпиразоло[1,5-a]пиридина (1,5 г, 7,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолана (2,03 г, 7,99 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,27 г, 0,37 ммоль) и калия ацетата (2,2 г, 22 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) дегазировали в течение 10 мин, и затем нагревали при 100°C в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток разбавляли дихлорметаном, смешивали с диатомитовой землей (~5 г), и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0 до 50% этилацетата в гептане) давала продукт в виде зеленой жидкости. Выход: 1,35 г, 5,53 ммоль, 73%. ГХ-МС m/z 244 [M⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,86-8,87 (м, 1H), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 1,1 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,8, 1,1 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 1,37 (с, 12Н).

Стадия 2. Синтез азетидин-ЕилР-бромимидазоЦ^-ЭДпиридазин^-и^метанона (C13).

Смесь из азетидина гидрохлорида (1,73 г, 18,5 ммоль) и триэтиламина (2,57 мл, 18,5 ммоль) в безводном метаноле (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли соединение C8 (500 мг, 1,85 ммоль) и кальция хлорид (206 мг, 1,86 ммоль), реакционную емкость плотно закрывали, и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток распределяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении; хроматография на силикагеле (элюент: этилацетат) давала продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 357 мг, 1,27 ммоль, 69%. ЖХ-МС m/z 281,0, 283,0 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=9,2, 1,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=9,2, 4,4 Гц, 1H), 4,59-4,65 (м, 2H), 4,17-4,24 (м, 2H), 2,27-2,37 (м, 2Н).

Стадия 3. Синтез азетидин-1-ил[3-(пиразоло[1,5-я]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]метанона (8).

Колбу, содержащую раствор C13 (1,06 г, 3,77 ммоль) в толуоле (60 мл), вакуумировали под высоким вакуумом и затем заполняли азотом. Повторение вакуумирования/заполнения азотом проводили после каждого добавления, добавляли C12 (2,84 г, 11,6 ммоль), с последующим добавлением раствора фторида цезия (2,87 г, 18,9 ммоль) в воде (18 мл) и раствора бис-[ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладия(П) (335 мг, 0,473 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (9 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 23 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, и подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат, затем 5% метанол в дихлорметане). Данное вещество смешивали с продуктом из аналогичной реакции, которую проводили с C13 (200 мг, 0,71 ммоль) и чистили с использованием сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Princeton метансульфонамид, 5 мкм; Подвижная фаза: 4:1 диоксид углерода/метанол). Полученную в результате вещество перекристаллизировали из этанола, получая продукт в виде белого твердого вещества. Данное вещество, как оказалось, было кристаллическим по данным порошковой рентгеновской дифрактографии. Выход: 540 мг, 1,7 ммоль, 38%. ЖХ-МС m/z 319,1 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,07 (ш с, 1H), 8,40 (дд, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=9,3, 1,7 Гц, 1H), 7,63 (д, половина от AB квартета, J=9,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, половина от ABX картины, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,59-4,65 (м, 2H), 4,20-4,27 (м, 2H), 2,31-2,40 (м, 2Н).

Пример 9

3-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид (9)

Калия фосфат (80%, 1,42 г, 5,35 ммоль) добавляли в дегазированный раствор C9 (500 мг, 1,78 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл) и воды (5 мл), и смесь нагревали до 80°C. Вводили [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(П), комплекс дихлорметана (97%, 90,1 мг, 0,107 ммоль), и через 2 мин добавляли 2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (635 мг, 2,31 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 80°C в течение ночи, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомитовую землю. Отфильтрованный слой промывали этилацетатом, и объединенные фильтраты промывали водой; органический слой концентрировали в вакууме и чистили, применяя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 50 до 100% этилацетата в гептане). Перекристаллизация из метанола давала продукт в виде почти белого твердого вещества. Выход: 217 мг, 0,622 ммоль, 35%. ЖХ-МС m/z 349,1, 351,1 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,40 (дд, J=4,4, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (ш с, 1H), 7,50 (дд, J=8,9, 5,9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,6, 6,1 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 1H), 2,86-2,93 (м, 1H), 0,84-0,89 (м, 2H), 0,66-0,71 (м, 2Н).

- 40 031201

Используя методику, описанную выше для примеров 1-9, были синтезированы примеры 10-25. Смотрите табл. 1 для конкретных способов, которые использовались, а также данные относительно характеристики этих примеров.

Таблица 1. Способ получения, структура и физико-химические данные для примеров 10-25

Номер примера	Способ синтеза: Номер примера; Источник некоммерческих исходных веществ	Структура	¹H ЯМР (400 МГц, CDCI₃) δ (м.ч.); Масс-спектр, наблюдаемый ион m/z [М+Н]⁺, или время удержания ВЭЖХ; Масс-спектр m/z [М+Н]⁺(если не указано иное)
10	Пример 1; С11	CI Ск Л-у/ X/^N HN—<\|	¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (дд, 7=4,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 7=9,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,53-7,59 (м, 2Н), 7,33 (дд, 7=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,79-2,87 (м, 1Н), 0,78-0,85 (м, 2Н), 0,63-0,69 (м, 2Н); 331,1, 333,1
11	Пример 4¹; С8	CI rV^ci ду	8,40 (дд, 7=4,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 7=9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,93 (д, 7=1,9 Гц, 1Н), 7,70 (дд, половина от АВХ картины, 7=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,60 (ш с, 1Н), 7,58 (д, половина от АВ квартета, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 7=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 0,83-0,90 (м, 2Н), 0,64-0,71 (м, 2Н); 346,9
12	Пример 5; С9	Cl V^N HN—<3	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(₆) δ 8,54 (дд, 7=4,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (шд, 7=4,9 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 7=9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,37 (дд, 7=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 1,99-2,00 (м, ЗН), 0,62-0,65 (м, 4Н); 327,1, 329,1
13	Пример 7; С11	Cl Λ-ζ/ 4/¼ N^ О	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(₆) δ 8,62 (дд, 7=4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 7=9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 7=10,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 7=8,3, 8,0 Гц, 1Н), 7,59 (ш дд, 7=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 7=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 4,47-4,53 (м, 2Н), 4,004,07 (м, 2Н), 2,21-2,32 (м, 2Н); 330,8
14	Пример 4²; С1	/^ΝΎθ' yj ΓλΗ	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУе) δ 8,85 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,70 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 7=4,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,62 (шд, 7=4,6 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 7=2,1,2,0 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 7=9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 7=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,81-2,90 (м, 1Н), 0,63-0,70 (м, 4Н), 313,9

15	Пример 3; С1	yj Γ^Ν'η-Τ 4/¼ О	¹Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,83 (д, 7=1,9 Гц, 1Η), 8,68 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 7=4,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 7=2,4, 1,9 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 7=9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 7=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 4,574,62 (м, 2Н), 4,02-4,08 (м, 2Н), 2,24-2,33 (м, 2Н); 313,9
16	С1³	Λ Ο'^Ν ϋ	9,22 (ш с, 1Н), 8,40-8,44 (м, 2Н), 7,98-8,07 (м, 2Н), 7,86 (ш д, 7=9 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 7=9,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,68-4,75 (м, 2Н), 4,21-4,28 (м, 2Н), 2,34-2,44 (м, 2Н); 319,8
17	Пример 4⁴; С1	CN ΗΝ—0	2,55 минут⁵; 336,2
18	Пример 4⁴; С1	CN ΓΥΎ-Τ Ν-,	2,46 минут⁵; 336,2
19	Пример 2⁶; С1	CN ην—<^]	2,52 минут⁵; 336,1
20	Пример 8⁷; С13	CN 4/=Ν V 77	¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (дд, 7=4,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 7=9,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, 7=6,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 7=9,7 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 7=9,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,73-4,80 (м, 2Н), 4,12-4,20 (м, 2Н), 2,362,45 (м, 2Н), 2,08 (с, ЗН); 335,9

- 41 031201

21	Пример 7; С11	CI Ау/	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ФО, характеристические пики: δ 8,68 (ш д, 7=4,4 Гц, 1Н), 8,27 (ш д, 7=9 Гц, 1Н), 7,87 (шд, 7=11 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 7=8,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,57 (шд, 7=9 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 7=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,99 и 2,80 (2 ш с, всего ЗН), [0,31-0,42, 0,63-0,70 та 0,75-0,83 (3 м, всего 4Н)]⁸; 345,1
22	Пример 8; С9, С12	Yn hnY\|	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,01 (ш с, 1Н), 8,53 (дд, 7=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 7=9,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 7,74 (ш д, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 7=9,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 7=9,2, 4,4 Гц, 1Н), 6,67-6,70 (м, 1Н), 2,81-2,88 (м, 1Н), 0,79-0,86 (м, 2Н), 0,650,71 (м, 2Н); 341,0 [M+Na⁺]
23	Пример 6¹; С13	CN (V^f Wy Q	8,42 (дд, 7=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 7=9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,78-7,84 (м, 2Н), 7,72 (дд, 7=8,4, 6,3 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 7=9,2, 4,3 Гц, 1Н), 4,60-4,66 (м, 2Н), 4,21-4,27 (м, 2Н), 2,33-2,42 (м, 2Н); 322,2
24	Пример 5; С13	CN лЪ Yn О	8,41 (дд, 7=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 7=9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 7=8,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 7=8,2, 5,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 7=9,3, 4,4 Гц, 1Н), 4,73-4,80 (м, 2Н), 4,20-4,26 (м, 2Н), 2,36-2,45 (м, 2Н); 339,9
25	Пример 5⁹; С8	Cl ry Av? ^A-n hn—	2,64 минут¹⁰; 319

1. В данном случае, катализатор, используемый для реакции Сузуки, представляет собой дихлорбис-(трициклогексилфосфин)палладия(П).

2. Необходимый этил 3-(5-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2Ф]пиридазин-2-карбоксилат синтезировали с С1 и 3-бром-5-хлорпиридина, применяя способ, описанный для преобразования С1 в С5 в примере 3.

3. Соединение С1 преобразовывали в азетидин-1-ил(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)метанон применяя способ, описанный для преобразования С8 в С13 в примере 8.

Дальнейшая обработка в примере 16 была осуществленна, применяя химию, описанную для преобразования С1 в С5 в примере 3.

4. Реакция С1 с 4-бром-5-фтор-2-метилбензонитрилом при повышенной температуре в присутствии димера алилпалладия хлорида и тетрабутиламмония ацетата, давала необходимый этил 3-(4-циано-2фтор-5-метилфенил)имидазо[1 2Ф]пиридазин-2-карбоксилат.

5. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: 0,05% трифторуксусная кислота в воде (об./об.); подвижная фаза B: 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5,0% до 95% B, линейный в течение 4,0 мин; скорость потока: 2 мл/мин.

6. 3-(4-Циано-5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоновую кислоту получали из С1 и 4-бром-2-фтор-5-метилбензонитрила, применяя химию, описанную в примечаниях 4, с последующим гидролизом сложного эфира с гидроксидом лития.

7. Необходимую производную арилбороната получали с соответствующим арилбромидом с помощью реакции с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксабороланом в присутствии [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен] дихлорпалладия(П) и калия ацетата.

8. Спектр ¹Н ЯМР, полученный при повышенной температуре (80°С) давал следующие данные: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA характеристические пики: δ 8,66 (ш д, J=4 Гц, 1Н), 8,23 (ш д, J=9 Гц, 1Н), 7,85 (ш д, J=11 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (ш д, J=8 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=9,4 Гц, 1Н), 2,88-3,02 (ш с, 3Н), 0,28-0,61 (ш с, 4Н).

9. В данном случае, катализатор, использованный для реакции Сузуки представлял собой [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(П).

10. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: 0,0375% трифторуксусная кислота в воде; подвижная фаза B: 0,01875% трифторуксусная кислота в ацетонитриле; градиент: от 1 до 5% B в течение 0,6 мин; от 5 до 100% B в течение 3,4 мин; скорость потока: 0,8 мл/мин.

- 42 031201

Примеры 26-104 получали, применяя способы, аналогичные тем, что применяли для примеров 1-25, или применяя методологию, известную квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники.

Таблица 2. Структура и данные масс-спектрометрии для примеров 26-104

Номер примера	Структура	Масс-спектр, наблюдаемый ион m/z [M+H]⁺, если не указано иное
26	CI	314,9
27	Cl N—n О	326,9
28	Cl O'⁰¹	348,8
29	Cl N HN^_	354,9 [M+Na⁺]
30	Cl	326,9

31	Cl (5 4 o—	343,1, 345,1
32	Cl A<J> 'N—<\|	326,9
33	Cl о #^Ν'ΓΜ° \ HN—7	327,0
34	R__ FA-OI	333,0
35	F\_ УЛ^С1 HN^C]	330,9
36	/TV^CI HN^	312,9
37	Cl aJ/k Ά/ n hn-4A-	339,1

- 43 031201

38	NCo hnY]	320,1
39	/Гум rW HNY	320,1
40	Cl (^N*V hnY	331,0, 333,1
41	y HNY	311,1
42	yyCF₃ HNY	347,9
43	r-N ГуСРз Cxw О	347,9
44	Cl (У У?	367,0

45	Cl (' Л ,^F HN-<]	349,1
46	Cl лЧ j HN-<J	353,0 [M+Na⁺]
47	R Я rV^Ff^NX° 4/V V u	348,9
48	rW	315,9
49	ry 4/V V, c?	327,1, 329,1
50	Ο-η Лн 4/V V Q	321,1
51	Cl м/ 4/V V ϋ	327,1, 329,0

- 44 031201

52	Cl А'тХ° aYyiny о	330,9
53	F АуХ О	325,1
54	fO Vn '_n О	310,9
55	0 ck О	326,9
56	Cl »=N V ϋ	327,2
57	Cl X# · HCOOH %An hn^ (HLoh	393

58	Cl y# · cfscooh Αχ	354
59	Cl У? · CF3C00H АЛ /Я	354
60	Cl w к 4 F	331,1, 333,1
61	Cl A	349,0, 351,0
62	,n Cr^N %A Νγ О • HCOOH	331
63	0 Vn A Q • HCOOH	339

- 45 031201

64	Д>^С\| о	327
65	Cl CI^OJ/ £7	347
66	Cl\/ УуУ/ G •HCOOH	341
67	jh ry° Гтн° -v’n V c? •HCOOH	337
68	Cl Αχ J HN*<\|	348,9
69	^Cl ^F HN~<J	331,9
70	Cl У'Ди J HN-<J	344,8
71	Cl ^YVf / HN-<J	344,8
72	f'rC/ j HN—<j	328,9
73	0 cr& О	326,9
74	d¹ OH, О	319,8
75	V^FN Г €>° f'S'W’ OK 'N Ht, <	346,1
76	_N У СУ⁰ Cxw N-~. G	346,0
77	Hi O'° V £7	320,1

- 46 031201

78	v «ΥηνΎ	320,1
79	CN C'NVf	343,9 [M+Na⁺]
80	ιΑΑ-ΟΝ CtW HN^	318,2
81	Cl f^r^F tW HN^	319,0
82	Cl ЛУ° ΟΛ-ζΓ	357,1
83	Cl уУ^с\|/^ντμ° О	346,9
84	ХУ^С\| VV/⁰ Ο	312,9
85	CI ΗΝ^	300,8
86	F 0—F ζ^° Α ν+° VV V Q	359,1
87	F ,°Λ /⁴ N Γ^Ν'^Ν V? ^ΗΝ—V	346,1
88	/^Ν=1 (Гу° λΧ° ΗΝ^	320,1
89	Λ _θ'^ΝC^NrW ^^%Ι ΗΝ^	333,9
90	CN ΗΝ—<]	322,2

- 47 031201

91	CI fY^F N-~~. О	349,2
92	CN fY^FX HNX]	340,1
93	Ял :X i -°	323
94	Cl ^ν'^ΝΆ	305
95	Cl ΗΝ-γ	315
96	Cl ftw X^N Ηχ	337
97	Cl HN-6	347

98	CN HN^	324
99	CN ЯтХ / N HN—ς	338,1
100	Cl Y Л-Ц M^N HN^	351
101	Cl X° Λ ^AN HN—(^z 7 N=/	350,9
102	Cl Ύ^Ν HN^ t>	348,9 [M+Na⁺]
103	Cl ό ^^Ν'νΛ_α° η HN^j	339,0
104	^F\J^CI Уу Xn hnX	348,9

Аффинность связывания с PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D для соединений по представленному

- 48 031201 изобретению определяли, применяя следующий(е) биологический(е) анализ(ы):

Биологические анализы

Человеческую PDE4A3 кодирующую последовательность (аминокислоты со 2 по 825 из последовательности с номером доступа NP 001104779) клонировали в векторе экспрессии бакуловируса pFastBac (Invitrogen), сконструированного таким образом, чтобы включать N-терминальный His6 тег аффинности и с-терминальный FLAG тег аффинности для того, чтобы помочь в очистке. Рекомбинантный Bacmid выделяли и использовали, для трансфектирования клеток насекомого, для генерирования вирусной исходной линии. Для того, чтобы сгенерировать клеточную пасту для очистки, клетки насекомых инфицировали вирусной исходной линией, и клетки собирали через 72 ч после инфицирования. Клеточную пасту насекомых лизировали, и после центрифугирования супернатант серийно связывали с Ni-NTA агарозой (GE Healthcare) и элюировали с 250 мМ имидазола. Данный элюат разбавляли FLAG буфером (50 мМ Tris HCL pH 7,5, 100 мМ NaCl, 5% глицерина, 1 мМ TCEP с ингибитором протеазы) и серийно связывали с ant-FLAG M2 агарозой (Sigma) в течение ночи при 4°C. Агарозу упаковывали в колонку, промывали буфером и элюировали буфером содержащим элюат, применяя 250 мкг/мл Flag-пептида. Фракции анализировали, используя SDS-PAGE окрашивания Кумаси голубым и объединяли основываясь на чистоте. Объединенные фракции хроматографировали на S200 120 мл колонке (GE Healthcare) в 50 мМ Tris HCL pH 7,5, 150 мМ NaCl, 10% глицерина, 2 мМ TCEP с ингибитором протеазы. PDE4A3 фракции анализировали, применяя SDS-PAGE окрашивания Кумаси голубым, объединяли основываясь на чистоте, диализировали против 50 мМ Tris HCl pH 7,5, 100 мМ NaCl, 20% глицерина, 2 мМ TCEP, замораживали и хранили при -80°C.

Человеческую PDE4B1 кодирующую последовательность (аминокислоты с 122 по 736 из последовательности с номером доступа Q07343) с мутациями, которые в результате дают аминокислотные замещения S134E, S654A, S659A и S661A, клонировали в векторе экспрессии бакуловируса pFastBac (Invitrogen), сконструированного таким образом, чтобы включать N-терминальный His6 тег аффинности для того, чтобы помочь в очистке с последующим сайтом расщепления тромбином. Рекомбинантный Bacmid выделяли и использовали для трансфектирования клеток насекомых для генерирования вирусной исходной линии. Для того, чтобы генерировать клеточную пасту для очистки, клетки насекомых инфицировали вирусной исходной линией, и клетки собирали через 72 ч после инфицирования как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Клеточную пасту насекомых лизировали, и после центрифугирования супернатант хроматограировали на Ni-NTA агарозе (Qiagen), как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126.

Фракции элюирования Ni-NTA агарозы, содержащие PDE4, объединяли, разбавляли Q буфером A (20 мМ Tris HCl pH 8, 5% глицерина, 1 мМ TCEP), для уменьшения NaCl до ~100 мМ, и загружали в колонку Source 15Q (GE Healthcare). После промывания Q буфером A/10% буфером B до базовой линии, PDE4D элюировали градиентом от 10% до 60% буфера B (20 мМ Tris HCl pH 8, 1 М NaCl, 5% глицерина, 1 мМ TCEP). PDE4D фракции анализировали, применяя SDS-PAGE окрашивания Кумаси голубым, объединяли, основываясь на чистоте, замораживали и хранили при -80°C.

Человеческую PDE4C1 кодирующую последовательность (аминокислоты со 2 по 712 из последовательности с номером доступа NP 000914,2) клонировали в векторе экспрессии бакуловируса pFastBac (Invitrogen), сконструированного таким образом, чтобы включать N-терминальный His6 тег аффинности и с-терминальный FLAG тег аффинности для того, чтобы помочь в очистке. Рекомбинантный Bacmid выделяли и использовали для трансфектирования клеток насекомых, для генерирования вирусной исходной линии. Для того, чтобы генерировать клеточную пасту для очистки, клетки насекомых инфицировали вирусной исходной линией, и клетки собирали через 72 ч после инфицирования. Клеточную пасту насекомых лизировали, и после центрифугирования супернатант серийно связывали с Ni-NTA агарозы (GE Healthcare) и элюировали 250 мМ имидазола. Данный элюат разбавляли FLAG буфером (50 мМ Tris HCL pH 7,5, 100 мМ NaCl, 5% глицерина, 1 мМ TCEP с ингибитором протеазы) и серийно связывали с ant-FLAG M2 агарозы (Sigma) в течение ночи при 4°C. Агарозу упаковывали в колонку, промывали буфером и элюировали буфером, содержащим элюат применяя 250 мкг/мл Flag-пептида. Фракции анализировали, используя SDS-PAGE окрашивания Кумаси голубым, и объединяли, основываясь на чистоте. Объединенные фракции хроматографировали на S200 120 мл колонке (GE Healthcare) в 50 мМ Tris HCL pH 7,5, 150 мМ NaCl, 10% глицерина, 2 мм TCEP с ингибитором протеазы. PDE4C1 фракции анализировали, применяя SDS-PAGE окрашивания Кумаси голубым, объединяли, основываясь на чистоте, диализировали против 50 мМ Tris HCL pH 7,5, 100 мМ NaCl, 20% глицерина, 2 мм TCEP, замораживали и хранили при -80°C.

Часть человеческой PDE4D3 кодирующих последовательности (аминокислоты с 50 по 672 из последовательности с номером доступа Q08499-2) клонировали в векторе экспрессии бакуловируса pFastBac (Invitrogen), сконструированного таким образом, чтобы включать C-терминальный His6 тег аффинности для того, чтобы помочь в очистке, как описано в Seeger, TF et al., Brain Research 985 (2003) 113126. Рекомбинантный Bacmid выделяли и использовали для трансфектирования клеток насекомых, для генерирования вирусной исходной линии. Для того, чтобы генерировать клеточную пасту для очистки, клетки насекомых инфицировали, и клетки собирали через 72 ч после инфицирования. Клеточную пасту

- 49 031201 насекомых лизировали, и после центрифугирования супернатант хроматографировали на Ni-NTA агарозе (Qiagen), как описано в Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Фракции элюирования NiNTA агарозы, содержащие PDE4, объединяли, разбавляли Q буфером A (50 мМ Tris HCl pH 8, 4% глицерина, 100 мМ NaCl, 1 мМ TCEP, ингибитор протеазы, который не содержит ЕДТО (Roche)), чтобы уменьшить содержание NaCl до ~200 мМ, и загружали в Q сефарозную (GE Healthcare) колонку. После промывки Q буфером A до базовой линии, PDE4D элюировалы градиентом от 10% до 60% буфера B (50 мМ Tris HCl pH 8, 1 М NaCl, 4% глицерина, 1 мМ TCEP). PDE4D фракции анализировали, применяя SDS-PAGE окрашивания Кумаси голубым, объединяли, основываясь на чистоте, замораживали и хранили при -80°C.

Анализы PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 используют технологию сцинтилляционного анализа приближения (SPA), для измерения ингибирования активности человеческого рекомбинантного фермента PDE4A1, PDE4B3, PDE4C1 и PDE4D3 соединениями in vitro. Анализы PDE4A1, PDE4B3, PDE4C1, и PDE4D3 проводят параллельно, используя идентичные параметры, за исключением концентрации фермента (80 пМ PDE4A3, 40 пМ PDE4B3, 40 пМ PDE4C1 и 10 пМ PDE4D). Анализы осуществляют в 384-луночном формате с 50 мкл буфера для анализа (50 мМ TRIS pH 7,5; 1,3 ммоль MgCl₂; 0,1% Brij), содержащий достаточное количество PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D, для преобразования ~20% субстрата (1мкМ цАМФ, состоящего из 20 Hm 311-цАМФ + 980 Hm холодной цАМФ) и ряд ингибиторов. Реакции инкубируют в течение 30 мин при 25°C. Добавление 20 мкл 8 мг/мл шариков SPA из силиката иттрия (Perkin Elmer) останавливает реакцию. Планшеты герметично закрывают (TopSeal, Perkin Elmer), и шарикам дают осесть в течение 8 ч, после чего их считывают на Trilux Microbeta в течение ночи.

Таблица 3. Биологические данные для примеров 1-104

Номер Примера	Человеческий PDE4A FL; 1С₅₀ (нМ)^ь	Человеческий PDE4B FL; 1С₅₀ (нМ)^ь	Человеческий PDE4C FL; 1С₅₀ (нМ)^ь	Человеческий PDE4D FL; 1С₅₀ (нМ)^ь	Название по IUPAC
1	38,6	35,5^е	130	10300^е	азетидин-1-ил[3-(4хлорфенил)имидазо[1,2 -д]пиридазин-2ил]метанон
2	10,7	17,7	27,9	4340^е	3-(4-хлорфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
3	12,7	29,1	51,9	2410	азетидин-1-ил[3-(3,5дифтор-4метоксифенил)имидазо [1,2-д]пиридазин-2ил]метанон
4	187	380^е	561	>27100^е	Л/-циклопропил-3-(2метоксипиримидин-5ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
5	40,2	89,5	208	>26600	3-(6-цианопиридин-3ил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
6	64,4	49,3	326	4890^е	Л/-циклопропил-3([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
7	2,77	<1,89	2,35	34,5	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/-(1метил-1 /7-пиразол-4ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
8	20,0	41,3^е	64,9	5440^е	азетидин-1 -ил[3(пиразоло[1,5а]пиридин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон
9	3,83	10,5	40,9	1490	3-(4-хлор-2,5дифторфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид

- 50 031201

10	1,51	3,80°	6,84	590°	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-Ь]пиридазин-2карбоксамид
11	ND	1,60	ND	334°	Л/-циклопропил-3-(3,4дихлорфенил)имидазо[ 1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
12	14,4	35,8^C	89,6	5220°	3-(4-хлор-2метилфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
13	5,13	4,63°	17,3	669°	азетидин-1 -ил[3-(4хлор-3фторфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2ил]метанон
14	73,7	79,1^c	108	>8010^c	3-(5-хлорпиридин-3-ил)/Vциклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
15	264	252°	421	>23700°	азетидин-1 -ил [3-(5хлорпиридин-3ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон
16	ND	552	ND	>27500	азетидин-1 -ил[3([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон
17	89,9	175°	216	>18200°	3-(4-циано-2-фтор-5метилфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
18	55,0	150	147	8200	4-[2-(азетидин-1илкарбонил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-3-ил]-5фтор-2метилбензонитрил
19	16,9	13,6	98,4	645	3-(4-циано-5-фтор-2метилфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
20	6,70	5,74°	74,8	490°	4-[2-(азетидин-1илкарбонил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-3-ил]-2фтор-5метилбензонитрил

21	53,7	91,3°	170	>12300°	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/циклопропил-Л/метилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
22	27,6	58,9	71,2	1890	Л/-циклопропил-3(пиразоло[1,5а]пиридин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
23	15,1	30,5	45,8	4130	4-[2-(азетидин-1илкарбонил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-3-ил]-2фторбензонитрил
24	5,04	19,1	59,7	>2150	4-[2-(азетидин-1илкарбонил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-3-ил]-2,5дифторбензонитрил
25	38,6	140	150	4970	3-(4-хлор-5-фтор-2метилфенил)-Л/метилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
26	85,5	114	111	3800°	3-(4-хлорфенил)-Л/пропилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
27	742	609	768	5620°	[3-(4хлорфенил)имидазо[1,2 -д]пиридазин-2ил](пирролидин-1ил)метанон
28	15,6	31,7	49,0	393°	3-(3,5-дихлорфенил)-Л/пропилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
29	3,48	5,05	13,8	409°	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/пропилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
30	11,6	55,0	24,5	4000°	3-(4-хлорфенил)-Л/-(2метилциклопропил)ими дазо[1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
31	2820	2670	5810	>26200	[3-(4хлорфенил)имидазо[1,2 -д]пиридазин-2-ил](3метоксиазетид и н-1 ил)метанон
32	1030	419°	469	>30000°	3-(4-хлорфенил)-Л/циклопропил-Л/метилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид

- 51 031201

33	58,6	53,6	127	2330	3-(4-хлорфенил)-Л/-(1метилциклопропил)ими дазо[1,2-Ь]пиридазин-2карбоксамид
34	29,5	83,2^C	47,0	2110^е	3-(3-хлор-5фторфенил)-Л/пропилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
35	35,7	48,0	37,0	1220	3-(3-хлор-5фторфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
36	23,7	6,99	21,0	254	3-(3-хлорфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
37	127	75,3	161	2570	Л/-(бицикло[1,1,1]пент-1ил)-3-(4хлорфенил)имидазо[1,2 -д]пиридазин-2карбоксамид
38	ND	268	ND	11200	Л/-циклопропил-3(фуро[3,2-д]пиридин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
39	14,8	26,5	67,8	3820^b	3-(1,3-бензоксазол-5ил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
40	19,6	65,3	58,1	9020	3-(4-хлор-2фторфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
41	3,13	8,05	16,8	467	Л/-циклопропил-3-(3фтор-4метилфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
42	415	393^c	357	>12200^е	Л/-циклопропил-3-[2(трифторметил)пиридин -4-ил]имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
43	ND	270	ND	>16900	азетидин-1-ил{3-[2(трифторметил)пиридин -4-ил]имидазо[1,2д]пиридазин-2ил}метанон

44	ND	3,92	ND	320	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/-(2,2дифторциклопропил)им идазо[1,2-д]пиридазин2-карбоксамид
45	2,91	1,97	11,7	159	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/-[(1 R,2S)2фторциклопропил]имид азо[1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
46	15,2	12,3	39,3	971	3-(4-хлорфенил)-Л/[(1R,2S)-2фторциклопропил]имид азо[1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
47	7,37	3,90^е	23,9	334^е	азетидин-1 -ил[3-(4хлор-3,5дифторфенил)имидазо[ 1,2-д]пиридазин-2ил]метанон
48	768	322	212	>7670	3-(5-хлорпиридин-3-ил)Л/-пропилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
49	4,16	13,3	19,0	535^ь	азетидин-1 -ил[3-(3хлор-4метилфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2ил]метанон
50	28,1	116	235	3140	азетид и н-1 - ил [3-(2,3дигидро-1-бензофуран5-ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон
51	ND	42,9	ND	2810	азетидин-1 -ил[3-(4хлор-3метилфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2ил]метанон
52	24,3	37,3	113	5510	азетидин-1 -ил[3-(4хлор-2фторфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2ил]метанон
53	17,8	63,3	153	3110	азетидин-1 -ил[3-(4фтор-3,5диметилфенил)имидазо [1,2-б]пиридазин-2ил]метанон
54	103	107^е	136	>20000°	азетидин-1 -ил[3-(2фтор-4метилфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2ил]метанон

- 52 031201

55	176	200	>1550	>20900°	азетидин-1 -ил[3-(3фтор-4метоксифенил)имидазо [1,2-д]пиридазин-2ил]метанон
56	22,7	43,1^c	84,5	3930^е	азетидин-1 -ил[3-(4хлор-2метилфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2ил]метанон
57	ND	236	ND	>21800	3-(4-хлорфенил)-Л/-[2(2гидроксифенил)этил]им идазо[1,2-д]пиридазин2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
58	ND	43,3	ND	831	3-(4-хлорфенил)-Л/-(5метил-1,2-оксазол-Зил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид, трифторацетатная соль
59	ND	58,5	ND	749	3-(4-хлорфенил)-Л/-(2метил-2/7-1,2,3триазол-4ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид, трифторацетатная соль
60	269	196	287	>4930	[3-(4хлорфенил)имидазо[1,2 -д]пиридазин-2-ил](3фторазетидин-1ил)метанон
61	144	184	126	1930	[3-(4хлорфенил)имидазо[1,2 -д]пиридазин-2-ил](3,3дифторазетидин-1ил)метанон
62	ND	275	ND	11000	азетидин-1 -ил[3(хиноксалин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон, соль муравьиной кислоты
63	ND	17,7	ND	394	1-{3-[2-(азетидин-1илкарбонил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-3-ил]-4фторфенил}этанон, соль муравьиной кислоты
64	ND	24,2	ND	844	азетидин-1 -ил [3-(5хлор-2метилфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2ил]метанон

65	ND	71,9	ND	3720	азетид и н-1 - ил [3-(2,4дихлорфенил)имидазо[ 1,2-д]пиридазин-2ил]метанон
66	ND	41,0	ND	3390	азетидин-1 -ил[3-(3хлор-2,4диметилфенил)имидазо [1,2-д]пиридазин-2ил]метанон, соль муравьиной кислоты
67	ND	59,8	ND	2260	азетид и н-1 - ил [3-(2,3дигидро-1,4бензодиоксин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон, соль муравьиной кислоты
68	10,6	35,4	25,1	2620	3-(4-хлор-2фторфенил)-Л/-[(1 R,2S)2фторциклопропил]имид азо[1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
69	ND	116	ND	3330	3-(5-хлорпиридин-3-ил)/V-[(1/?,2S)-2фторциклопропил]имид азо[1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
70	36,4	31,0^е	90,0	5760^е	3-(4-хлор-2метилфенил)-Л/[(1R,2S)-2фторциклопропил]имид азо[1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
71	<0,669	2,82	2,00	113	3-(3-хлор-4метилфенил)-Л/[(1R,2S)-2фторциклопропил]имид азо[1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
72	ND	192	ND	6590	/V-[(1R,2S)-2фторциклопропил]-3-(2фтор-4метилфенил)имидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
73	165	495	1440	>24700	азетидин-1 -ил[3-(2фтор-4метоксифенил)имидазо [1,2-д]пиридазин-2ил]метанон

- 53 031201

74	ND	225	ND	10500	азетидин-1 -ил[3(пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон
75	10,5	5,99^c	24,9	104^c	Л/-циклопропил-3-[2(дифторметокси)пириди н-4-ил]имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
76	7,09	5,43^c	22,2	94,5^C	азетидин-1-ил{3-[2(дифторметокси)пириди н-4-ил]имидазо[1,2д]пиридазин-2ил}метанон
77	46,1	80,4^C	186	>16600^е	азетид и н-1 - ил [3-( 1,3бензоксазол-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон
78	ND	364	ND	6490	Л/-циклопропил-3(пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
79	48,8	190^c	297	>25400°	3-(4-циано-2фторфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
80	ND	344	ND	>25400	3-(5-циано-2метилфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
81	7,86	9,34^c	25,8	853^е	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/этилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
82	12,0	5,14	43,4	56,5	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/-(1/7пиразол-4ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
83	6,21	5,39	40,0	495	азетидин-1-ил [3-(3,4дихлорфенил)имидазо[ 1,2-д]пиридазин-2ил]метанон
84	16,7	7,84^c	44,4	977^е	азетидин-1-ил[3-(3хлорфенил)имидазо[1,2 -д]пиридазин-2ил]метанон

85	25,6	87,3^е	47,2	6700^е	3-(4-хлорфенил)-Л/этилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
86	5,83	7,72	25,0	179	азетид и н-1 - ил [3- (2,2дифтор-1,3бензодиоксол-5ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2ил]метанон
87	240	173	397	6790	Л/-циклопропил-3-[6(дифторметокси)пириди н-3-ил]имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
88	45,0	39,2^е	136	10400^е	3-(1,3-бензоксазол-6ил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
89	829	333	3760	>17200	Л/-циклопропил-3-(7метил[1,2,4]триазоло[1, 5-а]пиридин-6ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
90	21,4	43,7	25,5	2620	3-(4-циано-3фторфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
91	12,6	36,9	80,0	2250	азетидин-1 -ил[3-(4хлор-2,5дифторфенил)имидазо[ 1,2-д]пиридазин-2ил]метанон
92	5,52	21,0	42,5	>1440	3-(4-циано-2,5дифторфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид
93	62,9	276	134	4110	3-(4-хлор-2,5дифторфенил)-Л/метилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
94	24,9	253	65,0	5380	3-(4-хлор-3фторфенил)-Л/метилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
95	ND	306	ND	14800	3-(4-хлор-2метилфенил)-Л/этилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид

- 54 031201

96	4,58	33,2	29,2	908	3-(4-хлор-2,5дифторфенил)-Л/этилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
97	5,48	23,3	20,0	>1850	3-(4-хлор-5-фтор-2метилфенил)-Л/(пропан-2ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
98	26,6	62,7	107	3320	3-(4-циано-5-фтор-2метилфенил)-Л/этилимидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
99	19,8	36,2	138	1550	3-(4-циано-5-фтор-2метилфенил)-Л/(пропан-2ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
100	ND	49,1	ND	766	3-(4-хлор-2,5дифторфенил)-Л/(пропан-2ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
101	268^а	861	1179^а	>25900	3-(4-хлорфенил)-Л/(пиримидин-2ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
102	59,9	103	76,0	5010	3-(4-хлорфенил)-Л/(циклопропилметил)ими дазо[1,2-д]пиридазин-2карбоксамид
103	62,7	249	203	1550	3-(4-хлорфенил)-Л/-(1/7пиразол-5ил)имидазо[1,2д]пиридазин-2карбоксамид
104	<0,488	1,59	4,69	145	3-(4-хлор-3,5дифторфенил)-Л/циклопропилимидазо[1, 2-д]пиридазин-2карбоксамид

a. Значения представляют 1 определение

b. Значения представляют среднее геометрическое от 2-9 определений, если не указано иное.

c. Значения представляют среднее геометрическое от >10 определений

ND. Значение не определялось.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(4-хлорфенил)-N-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1 -ил[3 -(3,5-дифтор-4-метоксифенил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; N-циклопропил-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(пиразоло[1,5-н]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; 3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; N-циклопропил-3-(3,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона;

-(5 -хлорпиридин-3-H'i)-N -циклопропилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(5-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]метанона; азетидин-1 -ил[3 -([ 1,2,4]триазоло [1,5-a] пиридин-6-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-2-ил] метанона;

3- (4-циано-2-фтор-5-метилфенил)-N-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

4- [2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-5-фтор-2-метилбензонитрила; 3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

3- (4-хлор-3-фторфенил)-N-циклопропил-N-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; N-циклопропил-3-(пиразоло[1,5-a]пиридин-б-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

4- [2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-фторбензонитрила; 4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2,5-дифторбензонитрила; 3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлорфенил)-N-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; [3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](пирролидин-1-ил)метанона; 3-(3,5-дихлорфенил)^-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлорфенил)-N-(2-метилциклопропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида; [3-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил](3-метоксиазетидин-1-ил)метанона; 3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-N-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамида;

- 55 031201

-(4-хлорфенил)-Ы-( 1 -метилциклопропил)имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

-(3 -хлор-5-фторфенил)-Ы-пропилимидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

-(3 -хлор-5-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо [ 1 Д-^пиридазин^-карбоксамида;

-(3 -хлорфенил)-Ы-циклопропилимидазо [ 1 Д-^пиридазин^-карбоксамида;

Ы-(бицикло [1.1.1] пент-1 -ил) -3 -(4-хлорфенил)имидазо [1,2-b] пиридазин-2-карбоксамида;

Ы-циклопропил-3 -(фуро [3,2-b]пиридин-6-ил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

3-(1,3 -бензоксазол-5 -ил)-Ы-циклопропилимидазо [1,2-b] пиридазин-2-карбоксамида;

-(4-хлор-2-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо [ 1 Д-^пиридазин^-карбоксамида; Ы-циклопропил-3 -(3 -фтор-4-метилфенил)имидазо [ 1,2Ф]пиридазин-2-карбоксамида; N-циклопропил-3-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1 -ил{ 3-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил] имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-илЩетанона;

-(4-хлор-3 -фторфенил)-Ы-(2,2-дифторциклопропил)имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

-(4-хлор-3 -фторфенил)-Н-[(Ш^)-2-фторциклопропил]имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-N-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил]метанона;

-(5-хлорпиридин-3 -ил)-Ы-пропилимидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

азетидин-1 -ил[3 -(3 -хлор-4-метилфенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1 -ил[3 -(2,3-дигидро-1-бензофуран-5 -ил)имидазо [ Щ-^пиридазин^-ил^етанона; азетидин-1 -ил[3 -(4-хлор-3 -метилфенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1 -ил[3 -(4-хлор-2-фторфенил)имидазо [ 1 Д-^пиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1 -ил[3 -(4-фтор-3,5-диметилфенил)имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1 -ил[3 -(2-фтор-4-метилфенил)имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1 -ил[3 -(3 -фтор-4-метоксифенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

[3 -(4-хлорфенил)имидазо [ 1,2Ф]пиридазин-2-ил] (3 -фторазетидин-1 -ил)метанона;

[3 -(4-хлорфенил)имидазо [1,2-b] пиридазин-2-ил] (3,3 -дифторазетидин-1 -ил)метанона;

азетидин-1 -ил[3 -(5-хлор-2-метилфенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1 -ил[3 -(2,4-дихлорфенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(3-хлор-4-метилфенил)-N-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида; N-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2карбоксамида;

азетидин-1-ил[3 -(2-фтор-4-метоксифенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1 -ил[3 -(пиразоло [1,5-a] пиримидин-6 -ил)имидазо [1,2-b] пиридазин-2-ил] метанона; N-циклопропил-3-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида; азетидин-1-ил[3 -(4-хлор-2-метилфенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1-ил{ 3-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-илЩетанона; азетидин-1-ил[3 -(1,3-бензоксазол-6-ил)имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

Ы-циклопропил-3 -(пиразоло [ 1,5щ]пиримидин-6-ил)имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо [ 1,2Ф]пиридазин-2-карбоксамида;

3-(5-циано-2-метилфенил)-N-циклопропилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида;

-(4-хлор-3 -фторфенил)-Ы-этилимидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

-(4-хлор-3 -фторфенил)-N-(1H-пиразол-4-ил)имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

азетидин-1 -ил[3 -(3,4-дихлорфенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

азетидин-1 -ил[3 -(3 -хлорфенил)имидазо [ 1 Д-ЭДпиридазин^-ил^етанона;

-(4-хлорфенил)-Ы-этилимидазо [ Щ-^пиридазин^-карбоксамида;

азетидин-1 -ил[3 -(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5-ил)имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-ил^етанона; Ы-циклопропил-3-[6-(дифторметокси)пиридин-3 -ил]имидазо [ Щ-ЭДпиридазин^-карбоксамида;

-(1,3-бензоксазол-6-ил)-Ы-циклопропилимидазо [ 1,2Ф]пиридазин-2-карбоксамида;

Ы-циклопропил-3 -(7 -метил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5щ]пиридин-6-ил)имидазо [ 1,2Ф]пиридазин-2-карбоксамида;

-(4-циано-3 -фторфенил)-Ы-циклопропилимидазо [ 1,2Ф]пиридазин-2-карбоксамида; азетидинД-ил^-^-хлор^Д-дифторфенил^мидазоЦД-^пиридазин^-ил^етанона;

-(4-циано-2,5-дифторфенил)-Ы-циклопропилимидазо [ Щ-^пиридазин^-карбоксамида;

-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-Ы-метилимидазо [ 1,2Ф]пиридазин-2-карбоксамида;

-(4-хлор-3 -фторфенил)-Ы-метилимидазо [ Щ-^пиридазин^-карбоксамида;

-(4-хлор-2-метилфенил) -N-этилимидазо [1,2-b] пиридазин-2 -карбоксамида;

-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-Ы-этилимидазо [ 1,2Ф]пиридазин-2-карбоксамида; 3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида;

-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-Ы-этилимидазо [ Щ-^пиридазин^-карбоксамида;

3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида;

- 56 031201

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-№(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамида;

-(4-хлорфенил)-№(пиримидин-2-ил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамида;

-(4-хлорфенил)-№(циклопропилметил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамида;

-(4-хлорфенил)-№(1Н-пиразол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамида и

-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-№циклопропилимидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из азетидин-1 -ил[3 -(3 -хлор-2,4-диметилфенил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-ил]метанона, формиатной соли;

азетидин-1 -ил[3 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-ил] метанона, формиатной соли;

азетидин-1 -ил[3 -(хиноксалин-б-ил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-ил]метанона, формиатной соли;

-{ 3-[2-(азетидин-1 -илкарбонил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -ил] -4-фторфенил}этанона, формиатной соли;
3-(4-хлорфенил)-Щ2-(2-гидроксифенил)этил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамида, формиатной соли;

-(4-хлорфенил)-№(5 -метил-1,2-оксазол-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамида, трифторацетатной соли и

-(4-хлорфенил)-№(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамида, трифторацетатной соли.

3. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-№[(1К,28)-2-фторциклопропил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 3-(4-Хлор-5-фтор-2-метилфенил)-№(пропан-2-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 3-(6-Цианопиридин-3-ил)-№циклопропилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 4-[2-(Азетидин-1-илкарбонил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -ил] -2-фтор-5-метилбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 3-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-№циклопропилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент для лечения заболевания или состояния, которое выбирают из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания лёгких, воспаления, инсульта, астмы, церебрально-васкулярного заболевания и аллергического конъюнктивита.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент для лечения заболевания или состояния, которое выбирают из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания лёгких, воспаления, инсульта, астмы, церебрально-васкулярного заболевания и аллергического конъюнктивита.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент для лечения заболевания или состояния, которое выбирают из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания лёгких, воспаления, инсульта, астмы, церебрально-васкулярного заболевания и аллергического конъюнктивита.
11. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания или состояния, опосредованного PDE4B изоформой, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное заболевание или состояние выбирают из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания лёгких, воспаления, инсульта, астмы, церебральноваскулярного заболевания и аллергического конъюнктивита.
12. Способ по п.11, в котором заболевание или состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.
13. Способ по п.11, в котором заболевание или состояние представляет собой воспаление.