[go: up one dir, main page]

EA028991B1 - Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA028991B1
EA028991B1 EA201591506A EA201591506A EA028991B1 EA 028991 B1 EA028991 B1 EA 028991B1 EA 201591506 A EA201591506 A EA 201591506A EA 201591506 A EA201591506 A EA 201591506A EA 028991 B1 EA028991 B1 EA 028991B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxo
tetrahydrobenzo
carboxamide
oxazepin
Prior art date
Application number
EA201591506A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591506A1 (ru
Inventor
Дипак Бандиопадхиаи
Патрик М. Эйдам
Питер Дж. Гоф
Филип Энтони Харрис
Дзае У. Дзеонг
Цзяньсин Кан
Брайан Уэйн Кинг
Шах Ами Лакдавала
мл. Роберт В. Маркис
Лара Кэтрин Лейстер
Аттик Рахман
Джоши М. Раманджулу
Кларк А. Сехон
мл. Роберт Сингхаус
Даохуа Чжан
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201591506A1 publication Critical patent/EA201591506A1/ru
Publication of EA028991B1 publication Critical patent/EA028991B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Описаны соединения, имеющие формулугде X, Y, Z, Z, Z, Z, R, R, m, A, L и В являются такими, как определено в настоящем документе, а также способы получения и применения этих соединений.

Description

изобретение относится к гетероциклическим амидам, которые ингибируют киназу КП, и к способам их получения и применения.
Уровень техники
Взаимодействующая с рецептором протеин-киназа 1 (КИ), первоначально именуемая ΚΙΡ, представляет собой серин/треонин протеинкиназу семейства ТКЬ, участвующую в сигнализации иммунной системы. Киназа ΚΙΡ1 представляет собой белок, содержащий КЫт-домен с Ν-концевым доменом киназы и С-концевым доменом смерти ((2005) Тгепйк ВюеЬет. δει. 30, 151-159). Домен смерти ΚΣΡ1 опосредует взаимодействие с другими белками, содержащими домен смерти, включая Рак и ΤΝΡΚ.-1 ((1995) Се11 81 513-523), ТКЛ1Ь-К1 и ТКЛ1Ь-К2 ((1997) ПппнпШу 7, 821-830) и ΤΚΆΌΌ ((1996) 1ттиш1у 4, 387-396), при этом домен Р1ит является определяющим для связывания других белков, содержащих домен Ρΐιίιη. таких как ТЫР ((2004) Ναι 1ттипо1. 5, 503-507), ΌΆΙ ((2009) ЕМВО Кер. 10, 916-922) и ΚΙΡ3 ((1999) 1. ΒίοΙ. СЬет. 274, 16871-16875); (1999) Сигг. ΒίοΙ. 9, 539-542), и проявляет многие свои эффекты через эти взаимодействия. ΚΙΡ1 является центральным регулятором клеточной сигнализации, а также участвует в опосредовании как путей, способствующих выживанию клетки, так и запрограммированной клеточной гибели, которые будут рассмотрены ниже.
Роль ΚΙΡ1 в клеточной сигнализации оценивали в различных условиях [включая ТЬК3 ((2004) Ναι 1ттипо1. 5, 503-507), ТЬК4 ((2005) 1. ΒίοΙ. СЬет. 280, 36560-36566), ТКА1Ь ((2012) ΐνΰο1. ЕриЬ, аЬеай о£ ргш1), РА8 ((2004) 1. Βίο1. СЬет. 279, 7925-7933)], но лучше можно понять в контексте опосредования нисходящих сигналов рецептора смерти ТОТК1 ((2003) Се11 114, 181-190). Связывание ТОТ-рецептора с ТОТ1 приводит к его олигомеризации и рекрутированию нескольких белков, включая линейный КбЗсвязанный полиубиквитиновый ΚΙΡ1 ((2006) Мо1. Се11 22, 245-257), ТКАР2/5 ((2010) 1. Мо1. Βίο1. 396, 528-539), ΈΚΑΟΌ ((2008) Ναι. ]ттипо1. 9, 1037-1046) и εΙΑΡκ ((2008) 1’гос. Ναί1. Асай. 8οΐ. И8А. 105, 11778-11783), на цитоплазматический концевой сегмент рецептора. Этот комплекс, который зависит от ΚΙΡ1, в качестве поддерживающего белка (т.е. киназа-независимый), называемый комплексом Ι, обеспечивает платформу для передачи сигналов, способствующей выживанию, посредством активации ΝΡΡΒ и МАР-киназных путей ((2010) δει. 81дпа1. 115, ге4). Альтернативно, связывание ТОТ1 со своим рецептором в условиях, способствующих деубиквитинилированию ΚΙΡ1 (посредством белков, таких как А20 и СУЬЭ или ингибирования сIАΡк), приводит к рецепторной интернализации и образованию комплекса ΙΙ или ЭКС (смерть-индуцирующий сигнальный комплекс) ((2011) Се11 Эеа1Ь Όίκ. 2, е230). Образование ΟΙδΟ который содержит ΚΙΡ1, ТКАОП, РАЭЭ и каспазу 8, приводит к активации каспазы 8 и началу запрограммированной гибели клеток, апоптозу, также киназа КИ-независимым путем ((2012) ΡΕΒδ 1 278, 877-887). В основном апоптоз представляет собой форму клеточной гибели, а также участвует в обычных процессах, таких как развитие и гомеостаз клетки.
В условиях, когда образуется ΟΙδί'.' и экспрессируется ΚΙΡ3, но апоптоз ингибируется (например, РАЭЭ/каспаэа 8 делеция, ингибирование каспазы или вирусная инфекция), существует третий киназа КИ-зависимый вариант. Поэтому ΚΙΡ3 может войти в этот комплекс, стать фосфорилированным посредством ΚΙΡ1 и инициировать каспаза-независимую программируемую некротическую смерть клеток путем активации МЬКЬ и ΡΟАМ5 ((2012) Се11 148, 213-227); ((2012) Се11 148, 228-243); ((2012) 1Ьос. №Ь. Асай. δοί. И8А. 109, 5322-5327). В отличие от апоптоза, программируемый некроз (не путать с пассивным некрозом, который не является программируемым) приводит к высвобождению дистрессассоциированных молекулярных паттернов (ПАМЬ) из клетки. Эти ЭЛМЬ способны обеспечивать "сигнал опасности" для окружающих клеток и тканей, вызывая провоспалительные ответы, включая активацию инфламмасомы, продуцирование цитокинов и клеточный рекрутинг ((2008) №1. Кеу. Iттиηο1 8, 279-289).
Нарушение регуляции киназа КИ-опосредованной запрограммированной гибели клеток было связано с различными воспалительными заболеваниями, что было продемонстрировано использованием КЛ-нокаутных мышей (у которых КИ-опосредованный запрограммированный некроз полностью заблокирован) и Некростатин-1 (инструмент ингибирования активности киназы ΜΡ1 с плохой пероральной биодоступностью). КЛ-нокаутные мыши показывали, что они защищены при воспалительном заболевании кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона) ((2011) №Ш.1ге 477, 330-334), псориазе ((2011) Iттишίу 35, 572-582), индуцированном отслоением сетчатки некрозе фоторецептора ((2010) ΡNЛδ 107, 21695-21700), пигментной дистрофии сетчатки ((2012) Ρτοα №11. Асай. 8сь, 109:36, 1459814603), церулин-индуцированном остром пенкркатите ((2009) Се11 137, 1100-1111) и сепсисе/синдроме системной воспалительной реакции (8ГО.8) ((2011) ЬптипЬу 35, 908-918). Некростатин-1, как было показано, является эффективным для облегчения ишемического поражения головного мозга ((2005) №1. СЬет. Βίο1. 1, 112-119), ретинальной ишемии/реперфузионного повреждения ((2010) 1. №игоксР Кек. 88, 1569-1576), болезни Хантингтона ((2011) Се11 ЭеаШ Όίκ. 2 е115), ишемического-реперфузионного повреждения почек ((2012) Кайпеу Ιηΐ. 81, 751-761), цисплатин-индуцированного повреждения почек ((2012) Кеп. Рай. 34, 373-377) и травматического повреждения мозга ((2012) №игосЬет. Кек. 37, 1849-1858). Другие заболевания или нарушения, регулируемые, по крайней мере, частично, КИ-зависимым апоптозом, некрозом или продуцированием цитокинов, включают гематологические злокачественные опухоли
- 1 028991
и злокачественных новообразований твердых органов ((2013) Сспсз Эсу. 27: 1640-1649), бактериальные инфекции и вирусные инфекции ((2014) Се11 Ηοδΐ & М1сгоЬе 15, 23-35) (включая, но ими не ограничиваясь, туберкулез и грипп ( (2013) Се11 153, 1-14) ) и заболевания лизосомального накопления (в частности, болезнь Гоше, Ыа1иге Мейюше Айуапсе Опйпе РиЬйсайоп, 19 1апиагу 2014, йо1:10.1038/пш.3449).
Эффективный селективный низкомолекулярный ингибитор киназы К1Р1 будет блокировать КГР1зависимый клеточный некроз и тем самым обеспечивать терапевтический эффект при заболеваниях или осложнениях, связанных с ИАМР, гибелью клеток и/или воспалением.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I)
в которой X представляет собой О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ, СО, СН2, СР2, СН(СН3), СН(ОН) или Ы(СН3);
Υ представляет собой СН2 или СН2СН2;
Ζ1 представляет собой Ν, СН или СК1;
Ζ2 представляет собой СН или СК2;
Ζ3 представляет собой Ν, СН или СК3;
Ζ4 представляет собой СН или СК4;
К1 представляет собой фтор или метил;
один из К2 и К3 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, галоген (Ц-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (С1-С4)алкокси, гидроксил, В(ОН)2, -СООН, галоген(С1-С4)алкилС(ОН)2-, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-8О2-, (С1-С4)алкил-8О2NΗС(О)-, (С1-С4)алкилС(О)NΗ-, ((С1-С4)алкил)((С1С4)алкил) ^(О)-, (С1-С4)алкилОС(О)-, (С1-С4)алкилС(О)^С1-С4)алкил)-, (С1-С4)алкил-ЖС(О)-, (С1-С4) алкокси(С2-С4)алкил-ЖС(О)-, (Сг-С4)алкокси(С2-С4)алкил-С(О)NΗ-, (Сг-С4)алкокси(С2-С4)алкил-ЖС (Θ)ΝΗ-, (С!-С4)алкил-8О2(С2-С4)алкил-ЖС(О)-, (С!-С4)алкил-ЖС(О)]МН-, (С--СТик1и-ОС(О)\Н-. гидрокси(С1-С4)алкилОС(О)NΗ-, 5-6-членный гетероциклоалкил-С(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил(С1-С4)алкил-NΗС(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкокси-, 3-6-членный циклоалкил, 5-6членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-С(О)NΗ,
где указанный 3-6-членный циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С4) алкила и - (С1-С4) алкил-С№
а другой из К2 и К3 представляет собой галоген или (С1-С6)алкил;
К4 представляет собой фтор, хлор или метил;
К5 представляет собой Н или метил;
А представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил, где карбонильный фрагмент и Ь 1,3 замещены на кольце А;
т равно 0 или т равно 1, и КА представляет собой (СГС4) алкил; и
Ь представляет собой О, 8, ΝΗ, Ν(ϋΗ3), СН2, СН2СН2, СН(СН3), СНР, СР2, СН2О, СН^(СН3), ΟΗ2ΝΗ или СН(ОН);
В представляет собой необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил;
где указанный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил незамещен или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4) алкила, (С1-С4) алкокси, галоген (С1-С4) алкокси, нитро и (С1С4)алкилС(О)-;
или фрагмент -Ь-В представляет собой (С3-С6)алкил, (С3-С6)алкокси, галоген (С3-С6)алкокси, (С3С6)алкенил или (С3-С6)алкенилокси;
или его соль, в частности, фармацевтически приемлемую соль.
Соединения, соответствующие формуле (I), или их соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли, являются ингибиторами киназы К1Р1.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу ингибирования киназы К1Р1, который включает контактирование клетки с соединением, соответствующем формуле (I), или его солью, в частности, фармацевтически приемлемой солью.
Изобретение также относится к способу лечения К1Р1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I), или его соли, в частности, фармацевтически приемлемой соли, пациенту (человеку или другому млекопитающему, в частности, человеку), нуждающемуся в таком лечении. Такие киназа КГР1-опосредованные заболевания или нарушения включают воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаз, отслоение сетчатки,
- 2 028991
пигментную дистрофию сетчатки, артрит (включая ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагру и 8оЛА), отторжение трансплантата, ишемическое реперфузионное повреждение твердых органов, рассеянный склероз и периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, соответствующее формуле (I), или его соль, в частности, фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения киназа К1Р1-опосредованного заболевания или расстройства, где композиция содержит соединение формулы (I) или его соль, в частности, фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Краткое описание рисунков
На фиг. 1А показано понижение температуры с течением времени у мышей после перорального предварительного введения дозы соединения по примеру 12 или носителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного ΤΝΡ и ζνΑΌ.
На фиг. 1В понижение температуры у мышей спустя 2,5 часа после перорального предварительного введения дозы соединения по примеру 12 или носителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного ΤΝΡ и ζνΑΌ.
На фиг. 2А показано понижение температуры с течением времени у мышей после перорального предварительного введения дозы соединения по примеру 12 или носителя с последующим внутривенным введением мышиного ΤΝΡ.
На фиг. 2В показано понижение температуры у мышей через 6 часов после перорального предварительного введения дозы соединения по примеру 12 или носителя с последующим внутривенным введением мышиного ΤΝΡ.
На фиг. ЗА показаны клеточные уровни АТФ в клетках мышиной фибросаркомы Ь929, предварительно обработанных соединением по примеру 77, с последующей обработкой ΤΝΡα + ОуЭ.
На фиг. ЗВ показаны клеточные уровни АТФ в клетках моноцитарного лейкоза человека И937, фибросаркомы, предварительно обработанных соединением из примера 77, с последующей обработкой ΤΝΡα + Ο\Ό.
На фиг. 4А показано понижение температуры с течением времени у мышей после перорального предварительного введения дозы соединения по примеру 161 или носителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного ΤΝΡ и ζνΑΌ.
На фиг. 4В показано понижение температуры у мышей через 6 ч после перорального предварительного введения дозы соединения по примеру 161 или носителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного ΤΝΡ и ζνΑΌ.
На фиг. 5А показано понижение температуры с течением времени у мышей после перорального предварительного введения дозы соединения по примеру 161 или носителя с последующим внутривенным введением мышиного ΤΝΡ.
На фиг. 5В показано понижение температуры у мышей через 6 часов после перорального предварительного введения дозы соединения по примеру 161 или носителя с последующим внутривенным введением мышиного ΤΝΡ.
На фиг. 6А показана клеточные уровни АТФ в мышиных клетках фибросаркомы Ь929, предварительно обработанных соединением по примеру 161 с последующей обработкой ΤΝΡα + Ο\Ό.
На фиг. 6В показана кривая 1С50 АТФ в клетках человеческих моноцитарного лейкоза И937, фибросаркомы, предварительно обработанных соединением по примеру 161, с последующей обработкой ΤΝΡα+Ο\Ό. Данные нормализованы до 10 мМ ΝΕΟ-1, который устанавливали на 10 0% выживание.
На фиг. 7 показан спектр порошковой рентгеновской дифракции (РХКО) кристаллической формы безводного (8)-5-бензил-^(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамида (свободное основание).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), в которой
X представляет собой О, 8, 80, 8О2, ΝΗ, СО, СН2, СР2, СН(СН3), СН(ОН) или Ν(0Η);
Υ представляет собой СН2 или СН2СН2;
Ζ1 представляет собой Ν, СН или СК1;
Ζ2 представляет собой СН или СК2;
Ζ3 представляет собой Ν, СН или СК3;
Ζ4 представляет собой СН или СК4;
К1 представляет собой фтор или метил;
один из К2 и К3 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, гидроксил, В(ОН)2, -СООН, галоген(С1-С4)алкил-С(ОН)2-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4) алкил-§02-, (С1-С4)алкил-δО2NΗС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)NΗ-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)^С(О)-, (С1С4)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)^С1-С4)алкил)-, (С1-С4)алкил-NΗС(О)-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкилΝΗί'.’(0)-. (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкил-С(О)NΗ-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкил-NΗС(О)NΗ-, (С1-С4)алкил- 3 028991
8О2(С2-С4)алкил-ННС(О)-, (С1-С4)алкил-МНС(О)МН-, (С1-С4)алкил-ОС(О)НН-. гидрокси(С1-С4)алкилΘΟ(Θ)ΝΗ-, 5-6-членный гетероциклоалкил-С(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-И-СДалкил-МНСЮ)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкокси-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарилφ)ΝΗ,
где указанный 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила и -(С1-С4) алкил-СЧ
а другой из К2 и К3 представляет собой галоген или (С1-С6) алкил;
К4 представляет собой фтор, хлор или метил;
К5 представляет собой Н или метил;
А представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил, где карбонильный фрагмент и Ь 1,3 замещены на кольце А;
т равно 0, или т равно 1, и КА представляет собой (С1-С4) алкил; и
Ь представляет собой О, δ, ΝΗ, Ν^Η), СН2, СН2СН2, СН(СНз), СНР, СР2, СН2О, СН2ЖСН3), ΟΗ2ΝΗ или СН(ОН);
В представляет собой необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил;
где указанный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил незамещен или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген (С1-С4)алкокси, нитро и (С1-С4) алкил-С(О)-;
или фрагмент -Ь-В представляет собой (С3-С6)алкил, (С3-С6)алкокси, галоген (С3-С6)алкокси, (С3С6)алкенил или (С3-С6)алкенилокси;
или его соль, в частности, фармацевтически приемлемую соль .
Альтернативные определения различных групп и групп заместителей формулы (I), представленных в описании, предназначены для конкретного описания каждого вида соединения, описанных в настоящем документе индивидуально, а также групп одного или нескольких видов соединений. Объем настоящего изобретения включает любое сочетание определений этих групп и заместителей групп. Соединениями по настоящему изобретению являются только те соединения, которые рассматриваются как "химически стабильные", что будет понятно специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин "алкил" означает насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую определенное число атомов углерода. Термин " (С1-С4) алкил" относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Типичные алкилы включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Когда обозначение заместителя, такого как "алкил", используется в сочетании с обозначением другого заместителя, например, такого как в "гидрокси (С1-С4)алкил" или "арил(С1-С4)алкил", термин связывающего заместителя (например, алкил) охватывает дивалентную группу, где точка присоединения осуществляется через этот заместитель. Примеры "арил(С1-С4)алкильных" групп включают, но ими не ограничиваются, бензил (фенилметил), 1-метилбензил (1-фенилэтил) и фенетил (2-фенилэтил). Примеры "гидрокси(С1-С4)алкильных" групп включают, но ими не ограничиваются, гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксиизопропил.
Термин "галоген(С1-С4)алкил" обозначает группу, имеющую один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, находящихся на одном или нескольких атомах углерода алкильного фрагмента, содержащего от 1 до 4 атомов углерода. Примеры "галоген(С1-С4)алкильной" группы включают, но ими не ограничиваются, -СР3 (трифторметил), СС13(трихлорметил), 1,1дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и гексафторизопропил.
Термин "алкенил" относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, имеющей, по меньшей мере, от 1 до 3 двойных связей углерод-углерод. Примеры включают этенил и пропенил.
Термин "алкокси" относится к "алкилокси-" группе, содержащей алкильный фрагмент, присоединенный через связывающий атом кислорода. Например, термин "(С1-С4)алкокси" означает насыщенный, линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, имеющий, по крайней мере, от 1 до 4 атомов углерода, присоединенный через связывающий атом кислорода. Типичные "(С1-С4)алкокси" группы включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, вторбутокси и трет-бутокси.
Термин "галоген(С1-С4)алкокси" относится к группе "галогеналкилокси-", содержащей фрагмент "галоген(С1-С4)алкил", присоединенный через связывающий атом кислорода, где галоген(С1-С4)алкил" относится к фрагменту, имеющему один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, находящихся на одном или нескольких атомах углерода алкильного фрагмента, содержащего от 1 до 4 атомов углерода. Типичные "галоген(С1-С4)алкокси" группы включают, но ими не ограничиваются, -ОСНР2 (дифторметокси), -ОСР3 (трифторметокси), -ОСн2СР3 (трифторэтокси) и -ОСН(СР3)2 (гексафторизопропокси).
- 4 028991
Карбоциклическая группа представляет собой циклическую группу, в которой все члены кольца представляют собой атомы углерода, которая может быть насыщенной, частично ненасыщенной (неароматической) или полностью ненасыщенной (ароматической). Термин "карбоциклический" включает циклоалкил и арильные группы.
Термин "циклоалкил" относится к неароматической насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей определенное число атомов углерода. Например, термин "(С3-С6) циклоалкил" относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу, имеющему от трех до шести атомов углерода в кольце. Типичные "(С3-С6)циклоалкильные" группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины "циклоалкилокси" или "циклоалкокси" относятся к группе, содержащей циклоалкильный фрагмент, указанный выше, присоединенный через связывающий атом кислорода. Типичные "(С3-С6) циклоалкилокси" группы включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Термин "арил" относится к группе или фрагменту, содержащему ароматический моноциклический или бициклический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода в кольце, и имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Примерами "арильных" групп являются фенил, нафтил, инденил и дигидроинденил (инданил). Обычно в соединениях по настоящему изобретению арил представляет собой фенил.
Гетероциклическая группа представляет собой циклическую группу, имеющую в качестве кольцевых членов атомы, по меньшей мере, двух различных элементов, где циклическая группа может быть насыщенной, частично ненасыщенной (неароматической) или полностью ненасыщенной (ароматической). Термины "гетероциклические" или "гетероциклил" включает гетероциклоалкильные и гетероарильные группы. Следует понимать, что термины гетероциклил, гетероциклил, гетероарил и гетероциклоалкил включают стабильные группы, где гетероатом азота в кольце необязательно окислен (например, гетероарильные группы, содержащие Ν-оксид, такие как оксопиридил (пиридил-Ы-оксид) и оксооксадиазолил (оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолил), или где гетероатом серы в кольце необязательно окислен (например, гетероциклоалкильные группы, содержащие сульфоны или сульфоксидные фрагменты, такие как тетрагидротиенил-1-оксид (тетрагидротиенил сульфоксид, тетрагидротиофенил сульфоксид) и тетрагидротиенил-1,1-диоксид (тетрагидротиенил сульфон)).
Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматической моноциклической или бициклической группе, содержащей 3-10 атомов в кольце, которая является насыщенной или имеет одну или несколько степеней ненасыщенности и содержит один или несколько (обычно один или два) гетероатомных заместителей, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры "гетероциклоалкильных" групп включают, но ими не ограничиваются, азиридинил, тииранил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиразолинил, имидазолидинил, имидазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, 1,3-диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,3-диоксанил, 1,4диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, 1,4-оксатиоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, морфолинил, тиоморфолинил, гексагидро-1Н-1,4-диазепинил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло[3,3,1]нонил, азабицикло[4,3,0]нонил, оксабицикло[2,2,1]гептил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил и 1,5,9-триазациклододецил.
Примеры "4-членных гетероциклоалкильных" групп включают оксетанил, тиетанил и азетидинил.
Термин "5-6-членный гетероциклоалкил" представляет собой неароматическую моноциклическую группу, которая является насыщенной или частично ненасыщенной, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, которая включает один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Типичные примеры 5-6-членных гетероциклоалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил и тиоморфолинил.
"Гетероарил" обозначает группу или фрагмент, содержащий ароматический моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Этот термин охватывает также бициклические гетероциклические арильные группы, содержащие либо арильный кольцевой фрагмент, конденсированный с гетероциклоалкильным кольцевым фрагментом, либо гетероарильный кольцевой фрагмент, конденсированный с циклоалкильным кольцевым фрагментом.
Иллюстративные примеры гетероарилов включают, но ими не ограничиваются, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил (пиридил), оксо-пиридил (пиридил-Ы-оксид), пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, бензофуранил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, бензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, дигидроиндолил, бензимидазолил, дигидробензимидазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, дигидробензоизотиазолил, индазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, бензотриазолил, триазолопиридинил, пиринил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизо- 5 028991
хинолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, 1,5-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1, 8-нафтиридинил и птеридинил.
Как используется в настоящем изобретении, "5-6-членный гетероарил" означает ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая по крайней мере один атомом углерода, и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Некоторые 5членные гетероарильные группы содержат один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы, и, необязательно, содержат 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атомов азота. Некоторые 6-членные гетероарильные группы содержат 1, 2 или 3 кольцевых гетероатомов азота. Примеры 5-членных гетероарильных групп включают фурил (фуранил), тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил и оксооксадиазолил. Выбранные 6-членный гетероарил группы включают пиридинил, оксо-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.
Бициклические гетероарильные группы включают 6,5-конденсированные гетероарильные (9членный гетероарил) и 6,6-конденсированные гетероарильные (10-членный гетероарил) группы. Примеры 6,5-конденсированных гетероарильных (9-членный гетероарил) групп включают бензотиенил, бензофуранил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, индолизинил, изобензофурил, 2,3дигидробензофурил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензтиадиазолил, бензотриазолил, 1,3-бензоксатиол-2-он-ил (2-оксо-1,3-бензоксатиолил), пиринил и имидазопиридинил.
Примеры 6,6-конденсированных гетероарильных (10-членный гетероарил) групп включают хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтридинил (1,5-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил), хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, тетрагидрохинолинил, циннолинил и птеридинил.
Если не указано иное, все бициклические кольцевые системы могут быть присоединены в любом подходящем положении на любом кольце.
Термины "галоген" и "гало" относятся к хлор, фтор, бром или йод заместителям. "Оксо" представляет собой фрагмент кислорода с двойной связью; например, в случае присоединения непосредственно к атому углерода, образует карбонильный фрагмент (С=О). "Гидрокси" или "гидроксил" означает радикал ОН. Используемый в настоящем документе термин "циано" относится к группе -ΟΝ.
Используемый в настоящем документе термин "необязательно замещенный" означает, что группа (такая как алкильная, циклоалкильная, алкокси, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа) или кольцо или фрагмент (такие как карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или фрагмент) могут быть замещены, или, группа, кольцо или фрагмент, как определено, могут быть замещены одним или несколькими заместителем(ями). В случае, когда группы могут быть выбраны из числа альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или различными.
Термин "независимо" означает, что, когда выбран более чем один заместитель из числа возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.
Термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, соразмерного разумному соотношению польза/риск.
Используемые в настоящем изобретении термины "соединение(я) по изобретению" или "соединение(я) по настоящему изобретению" означают соединение формулы (I), в частности, соединение любой из формул (Ιΐν), как определено в настоящем документе, в любой его форме, то есть, любой солевой или несолевой форме (например, в форме его свободной кислоты или основания, или в форме соли, в частности, фармацевтически приемлемой соли) и любой физической форме (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы), а также твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, специфические полиморфные формы, сольватные формы, включая гидратные формы (например, моно-, ди- и полугидраты)) и смеси различных форм.
Соответственно, в объем настоящего изобретения включены соединения формулы (I), в частности, соединения любой из формул (Ιΐν), как определено в настоящем документе, в любой его солевой или несолевой форме, и в любой его физической форме и смеси различных форм. Хотя указанные соединения включены в объем настоящего изобретения, должно быть понятно, что соединения формулы (I), в частности, соединения любой из формул (Ιΐν), как определено в настоящем документе, в любой его солевой или несолевой форме и в любой физической форме, могут иметь различные уровни активности, различную биодоступность и различную пригодность к обработке с целью получения лекарственного средства.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению X представляет собой О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ, СО, СНг, СР2, СН(СН3), Ν(ΟΗ3) или СН(ОН). В конкретном варианте осуществления X представляет собой О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ, СО, СН2 или Ν(ΤΉ3). В другом варианте осуществления X представляет собой 8, 8О, 8О2 или СО. В еще одном варианте определения X представляет собой СР2, СН(СН3) или СН(ОН). В дополнительном варианте определения X представляет собой О, СН2, ΝΗ или Ν(Ο43). В отдельных вариантах X представляет собой О или СН2. В некоторых вариантах осуществления
- 6 028991
X представляет собой О или СН2.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению Υ представляет собой СН2 или СН2СН2. В другом варианте определения Υ представляет собой СН2СН2. В некоторых вариантах определения Υ представляет собой СН2.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению Ζ1, Ζ2, Ζ3, и Ζ4 представляют собой, каждый, СН. В другом варианте определения Ζ1 представляет собой СК1, и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН. В дополнительном варианте определения Ζ1, Ζ2, и Ζ4 представляют собой, каждый, СН, и Ζ3 представляет собой СК3. В дополнительном варианте определения Ζ1, Ζ3, и Ζ4 представляют собой, каждый, СН, и Ζ2 представляет собой СК2. В еще одном варианте определения Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой, каждый, СН, и Ζ4 представляет собой СК4. В другом варианте определения Ζ1 и Ζ2 представляют собой СН, Ζ3 представляет собой СК3, и Ζ4 представляет собой СК4. В другом варианте определения Ζ1 и Ζ4 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК2, и Ζ3 представляет собой СК3. В другом варианте определения Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК2, и Ζ4 представляет собой СК4. В другом варианте определения Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой СК2, Ζ3 представляет собой СК3, и Ζ4 представляет собой СК4.
В еще одном варианте определения соединений по настоящему изобретению Ζ1 и Ζ3 представляют собой, оба, Ν, Ζ2 представляет собой СН, и Ζ4 представляет собой СН или СК4. В еще одном варианте определения соединений по настоящему изобретению, Ζ1 и Ζ3 представляют собой, оба, Ν, Ζ2 представляет собой СН или СК2, и Ζ4 представляет собой СН. В других вариантах определения Ζ1 представляет собой Ν, Ζ2 представляет собой СК2, и Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН. В других вариантах определения Ζ3 представляет собой Ν, и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению К1 представляет собой фтор. В другом варианте определения К1 представляет собой метил.
В одном варианте определения один из К2 и К3 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (С1-С4)алкокси, гидроксил, В(ОН)2, -СООН, галоген (С1-С4) алкил-С(ОН)2-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-8О2-, (С1-С4)алкил-δО2NНС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)NН-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил^С(О)-, (С1-С4)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)^С1-С4)алкил)-, (С1-С4)алкил-NНС(О)-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкил-NНС(О)-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкил-С(О)NН-, (С1 -С4)алкокси(С2-С4)алкил-NНС(О)NН-, (С1 -С4)алкил-8О2(С2-С4)алкил-ХНС(О)-, (С1 -С4)алкил-NНС(О)NН-, (С1-С4)алкилОС(О)NН-, гидрокси(С1-С4)алкилОС(О)NН-, 5-6-членный гетероциклоалкил-С(О)-, 5-6членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкил-NНС(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4) алкокси-, 3-6членный циклоалкил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-С(О)NН,
где указанный 3-6-членный циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила и -(Ц-СЦалкил-С^
а другой из К2 и К3 представляет собой галоген, циано или (С1-С6) алкил.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению один из К2 и К3 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, гидроксил, В (ОН)2, -СООН, галоген(С1-С4)алкилС(ОН)2-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-8О2-, (С1-С4)алкил8Ο2ΝΗ^Ο)-, (С1-С4)алкилС (О)1МН-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил^С(О)-, (С1-С4)алкилОС(О)-, (С1-С4) алкилС(О)ЖС’1-С-|)алкил)-. (С1-С4)алкил-ЖС(О)-, (С1-С4)алкокси(С2-С-|)алкил^НС(О)-. (С1-С4)алкокси (С2-С4)алкилС(О^Н-, (С1 -С4)алкокси(С2-С4)алкил-NΗС(Ο)NΗ-, (С1 -С4)алкил-8О2(С2-С4)алкил-ХНС(О)-, (С1-С4)алкил-NΗС(Ο)NΗ-, (С1-С4)алкил-ОС(О)NΗ-, гидроксЦЦ-СЦалкил-ОЦО^Н-, 5-6-членный гетероциклоалкил-С(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкил-ХНС(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкокси-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-С(О)МН,
где указанный 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила и -(С1 -Оалкил-ΟΝ;
а другой из К2 и К3 представляет собой галоген или (С1-С6)алкил.
В другом варианте определения К2 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (С1-С4)алкокси, гидроксил, В (ОН)2, -СООН, галоген(С1-С4)алкил-С(ОН)2-, (С1-С4) алкокси (С1-С4)алкокси, 3-5-членный циклоалкил или 5-6-членный гетероарил, где указанный 3-5-членный циклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен (С1-С3)алкильным заместителем; и Ζ3 представляет собой СН или СК3, и К3 представляет собой циано, (С1-С6)алкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен (С1-С3)алкильный заместителем. В другом варианте определения К2 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, гидроксил, В(ОН)2, -СООН, галоген(С1-С4)алкилС(ОН)2-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или 5-6-членный гетероарил, где указанный 5-6-членный гетероарил необязательно замещен (С1-С3)алкильным заместителем; и Ζ3 представляет собой СН.
В другом варианте определения К3 представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, В(ОН)2, -СООН, (С1-С4)алкил-8О2-, (С1-С4)алкил-δΟ2NΗС(О)-, (С1-С4)алкилС(О)ХН-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил^С(О)-, (С1-С4)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О^ (С1-С4)алкил)-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкилNΗС(Ο)NΗ-, (С1-С4)алкил-8О2(С2-С4)алкил-ХНС(О)-, (С1-С4)
- 7 028991
ηλκηλ-ΝΗΟ(Θ)ΝΗ-, (С1-С4)алкил-ОС(О)ХН-, гидрокси(С1-С4)алкилОС(О)ХН-, 5-6-членный гетероциклоалкил-С(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкил-NНС(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1С4)алкокси-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-С(О)NН, при этом указанный 5-6членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены (С1-С3)алкилом или -(С1С3)алкил-С№ и Ζ2 представляет собой СН.
В другом варианте определения К3 представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С4) алкил, (С1-С6)алкокси, В (ОН)2, -СоОН, (С1-С4) алкил-8О2-, (С1-С4)алкил-δ02NНС(0)-, (С1-С4)алкил-С(О)NН-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)^С(О)-, (С1-С4)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)^С1-С4)алкил)-, (С1-С4) алкокси(С2-С4)алкил-NНС(О)NН-, (С1 -С4)алкил-δО2(С2-С4)алкил-NНС(О)-, (С1 -С4)алкил-NНС(О)NН-, (С1-С4)алкил-ОС(О)NН-, гидрокси(С1-С4)алкил-ОС(О)NН-, 5-6-членный гетероциклоалкил-С(О)-, 5-6членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкил-NНС(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкокси-, 5-6членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-С(О)NН, при этом указанный 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены (С1-С3)алкилом или -Щ-СДалкил-С^ и Ζ2 представляет собой СН.
В конкретных вариантах определения К2 представляет собой фтор, хлор, бром, -ΟΝ, -СН3, -ОСН3, -ОСНР2, ОН, В(ОН)2, СР3С(ОН)2, СН3ОСН2СН2О-, циклопропил, 5Н-тетразол-5-ил, пиразол-3-ил или 5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил.
В других конкретных вариантах определения К2 представляет собой фтор, хлор, бром, -ΟΝ, -СН3, ОН, В(ОН)2, СР3С(ОН)2, СН3ОСН2СН2О-, 5Н-тетразол-5-ил, пиразол-3-ил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил.
В другом конкретном варианте определения К2 представляет собой хлор, бром, -ΟΝ, -СН3, ОН, В(ОН)2, СР3С(ОН)2, СН3ОСН2СН2О-, 5Н-тетразол-5-ил, пиразол-3-ил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил.
В конкретных вариантах определения К3 представляет собой фтор, хлор, бром, -ΟΝ, -ОСН3, -ОСНР2, В(ОН)2, -СООН, СНУО.-. ΟΗ3δΟ2ΝΗΟ(0)-, ΟΗ3Ο(Ο)ΝΗ-, (СН3^С(О)-, СЩОС(О)-, (СНэ)С(0ЖСН3)-, НОСЩСЩС^МН-, СНзОСН2СН2NНС(О)NН-, СНзδО2СН2СН2NНС(О)-, СН3СН2NНС(О)NН-, СН3ОС(О)NН-, морфолин-4-ил-СО-, пирролидин-1-ил-СН2СН2NНС(О)-, пиридин2-ил, тетрагидрофуран-2-ил-СН2О-, пирролидин-1-ил-СН2СН2О-, тетразол-5-ил, 1-(2-цианоэтил)тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метил-пиразол-3-ил, 1-метил-пиррол-4-илС(О)NН-, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил или 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил.
В других конкретных вариантах определения К3 представляет собой фтор, хлор, бром, -ОСН3, В(ОН)2, -СООН, СН38О2-, СН38О2МНС(О)-, ΟΗ3Ο(Ο)ΝΗ-, (СН3)^С(О)-, СН3ОС(О)-, (СН3)С(ОЖСН3)-, НОСН2СН2С(О)МН-, ΟΗ3ΟΟΗ2ΟΗ2ΝΗΟ(0)ΝΗ-, СНз8О2СН2СНЛНС(О)-, ΟΗ3ΟΗ2ΝΗΟ(Ο)ΝΗ-, сн3ос (Ο)ΝΗ-, морфолин-4-ил-СО-, пирролидин-1-ил-СН2СН2МНС(О)-, тетрагидрофуран-2-ил-СН2О-, пирролидин-1-ил-СН2СН2О-, тетразол-5-ил, 1-(2-цианоэтил)тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-метил-пиррол-4-ил-С(О)МН-, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил или 5-оксо-4,5-дигидро1.3.4- оксадиазол-2 -ил.
В других вариантах определения К3 представляет собой фтор, хлор, бром, -ОСН3, В(ОН)2, -СООН, СН38О2-, СН38О2МНС(О)-, 0Η30(Ο)ΝΗ-, (ΟΗ3)2ΝΟ(0)-, СН3ОС(О)-, (СН3)С(ОЖСН3)-, НОСН2СН2 0(Ο)ΝΗ-, ΟΗ3ΟΟΗ2ΟΗ2ΝΗΟ(Ο)ΝΗ-, ΟΗ3δΟ2ΟΗ2ΟΗ2ΝΗΟ(0)-, ΟΗ3ΟΗ2ΝΗΟ(Ο)ΝΗ-, ΟΗ3Ο0(Ο)ΝΗ-, морфолин-4-ил-СО-, пирролидин-1-ил-СН2СН2МНС(О)-, тетрагидрофуран-2-ил-СН2О-, пирролидин-1-илСН2СН2О-, тетразол-5-ил, 1-(2-цианоэтил)-тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, 1-метилпиразол-3ил, 1-метилпиррол-4-ил-С(О)МН- или 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению К4 представляет собой фтор, хлор, метил или трифторметил. В другом варианте определения К4 представляет собой фтор. В еще одном варианте определения К4 представляет собой метил.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению К5 представляет собой Н. В другом варианте определения К5 представляет собой метил.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению А представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил, где карбонильный фрагмент и Ь 1,3 замещены на кольце А.
В другом варианте определения А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода или серы и, необязательно, содержащий один или два атома азота; в частности, А представляет собой фенил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или оксадиазолил (более конкретно,
1.2.4- оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил). В другом варианте определения А представляет собой 5членный гетероарил, содержащий один атом азота и, необязательно, содержащий один, два или три дополнительных атома азота, в частности; А представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил (более конкретно, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил) или тетразолил. В некоторых вариантах определения А представляет собой триазолил. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, А представляет собой, в частности, 5 или 6-членный гетероциклоалкил, А представляет собой пиперидинил или пирролидинил. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А представляет собой 6-членную ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению, соответствую- 8 028991
щему формуле (II)
в которой
А1 представляет собой С,
А4 представляет собой С или Ν, и
А2, А3 и А5, каждый независимо, выбраны из СН, СКА, О, δ, Ν, ΝΗ и ΝΚΑ с образованием фурила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила или тетразолильного кольцевого фрагмента,
где указанный кольцевой фрагмент содержит 0 или 1 СКА и ΝΚΑ; и
где X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, К5, Ь и В являются такими, как определено в настоящем документе,
или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах определения А1 представляет собой С, А4 представляет собой С или Ν, и А2, А3 и А5, каждый, независимо, выбраны из СН, О, Ν и ΝΗ с образованием оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила или тетразолильного кольцевого фрагмента.
В других некоторых вариантах определения А1 и А4 представляют собой, каждый С, и А2, А3 и А5, каждый, независимо, выбраны из Ν и ΝΗ с образованием триазолильного кольцевого фрагмента.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, где А представляет собой пиперидинил или пирролидинил, может быть представлен формулой (III)
где 5 равно 0 или 1, А10 представляет собой N и X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, К5 КА, т, Ь и В являются такими, как определено в настоящем документе. В конкретных вариантах определения т равно 0, и А представляет собой незамещенный пиперидинильный или пирролидинильный фрагмент.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению т равно 0. В другом варианте определения т равно 1, и КА представляет собой (С1-С4)алкил, в частности, КА представляет собой (С1-С2)алкил. В некоторых вариантах определения КА представляет собой метил.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, где А представляет собой фенил, пиридинил или пиридинил-Ы-оксид, может быть представлен формулой (IV)
в которой
А6, А7, А8 и А9 представляют собой, каждый, СН;
один из А6, А7, А8 и А9 представляет собой СКА, а другие А6, А7, А8 и А9 представляют собой СН;
один из А6, А7, А8 и А9 представляет собой Ν, а другие А6, А7,
один из А6, А7, А8 и А9 представляет собой Ν-О, а другие А6, А7,
А8 и А9 представляют собой СН;
А8 и А9 представляют собой СН;
и X, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, К5, Ь и В являются такими, как определено в настоящем документе.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению Ь представляет собой О, δ, ΝΗ, Ν(ϋΗ3), СН2, СН2СН2, СН(СН3), СНЕ, СР2, СН2О, СНЖСЩ), СЦ-ΝΗ или СН(ОН). В другом варианте определения Ь представляет собой О, δ, Ν(ί'.Ή3). СН2, СН2СН2, СН(СН3), СЕ2, СН2О, СНЖСЩ) или СН(ОН). В другом варианте определения Ь представляет собой СН2О, СН2СН2, ΟΗ2ΝΗ или СН2И(СН3). В дополнительном варианте определения Ь представляет собой ^СНД, СН(СН3) или СН(ОН). В другом дополнительном варианте определения Ь представляет собой (К)СН(СН3). В еще одном варианте определения Ь представляет собой О, СН2 или ΝΗ. В одном конкретном варианте определения Ь представляет собой О. В другом конкретном варианте определения Ь представляет собой СН2.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению В представляет собой необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетеро- 9 028991
циклоалкил; где указанный (Сз-Сб)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил незамещен или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, (Ц-СДалкила, галоген(С1-С4)алкила, (Ц-СДалкокси, галоген (Ц-СДалкокси, нитро и (С1-С4)алкилС(О)-. В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению В представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления, В представляет собой необязательно замещенный пиразолил, тиенил, пиридинил (пиридил), оксо-пиридил, пиримидинил, изоксазолил, морфолинил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил, где пиразолил, тиенил, пиридинил (пиридил), оксопиридил, пиримидинил, изоксазолил, морфолинил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил необязательно замещен одним или двумя независимо выбранными (С1-С4)алкильными заместителями. В другом варианте определения В представляет собой необязательно замещенный пиразолил, тиенил, пиридинил (пиридил), оксопиридил, пиримидинил, изоксазолил, морфолинил или тетрагидрофуранил, где пиразолил, тиенил, пиридинил (пиридил), оксо-пиридил, пиримидинил, изоксазолил, морфолинил или тетрагидрофуранил необязательно замещен одним или двумя независимо выбранными (С1-С4)алкильными заместителями. В конкретных вариантах определения В представляет собой тиен-2-ил (тиофен-2-ил), 5-метилтиен-2-ил (5-метилтиофен2-ил), пиразол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4-метилпиразол-1-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, 2-оксо-пиридин-1-ил, 6-метилпиридин-3-ил или 2-метилпиримидин-5-ил.
В других конкретных вариантах определения В представляет собой тиен-2-ил (тиофен-2-ил), 5метил-тиен-2-ил (5-метил-тиофен-2-ил), пиразол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4-метилпиразол-1-ил,
3,5-диметилизоксазол-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, 2-оксо-пиридин-1-ил, 6-метилпиридин-3-ил и 2-метилпиримидин-5-ил.
В конкретных вариантах определения В представляет собой тиен-2-ил, пиразол-1-ил, 3,5диметилпиразол-1-ил, 4-метилпиразол-1-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, 2-оксопиридин-1-ил, 6-метилпиридин-3-ил и 2-метилпиримидин-5-ил.
В другом варианте определения соединений по настоящему изобретению В представляет собой незамещенный (С3-С6)циклоалкил или фенил. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, В представляет собой незамещенный циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В конкретном варианте определения В представляет собой незамещенный циклопентил или циклогексил. В другом конкретном варианте определения соединений по настоящему изобретению В представляет собой незамещенный фенил.
В другом конкретном варианте определения В представляет собой замещенный фенил. В одном варианте определения В представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген (С1-С4)алкокси, нитро и (С1-С4)алкилС(О)-. В других вариантах определения В представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкокси. В конкретных вариантах определения В представляет собой фенил, замещенный заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, йода, нитро, метил, этил, изопропил, трифторметил, метокси и -СОСН3. В конкретных вариантах определения В представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из йода, фтора, хлора, брома, метила и метокси.
В одном конкретном варианте определения В представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома и метила, в частности, В представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 фтор-заместителями. В конкретных вариантах определения В представляет собой циклопентил, циклогексил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-йодфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,5дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил или 4-метоксифенил. В других вариантах определения В представляет собой 2,3-дифторфенил или 2,6-дифторфенил.
В одном варианте определения соединений по настоящему изобретению фрагмент -Ь-В представляет собой (С3-С6) алкил, (С3-С6) алкокси, галоген (С3-С6) алкокси, (С3-С6) алкенил или (С3-С6) алкенилокси. В другом варианте определения фрагмент -Ь-В представляет собой (С3-С6) алкил, (С3-С6) алкокси или (С3-С5)алкенилокси. В конкретных вариантах определения -Ь-В представляет собой ОСН2СН=СН2, -СН2СН2СН2СН2СН3, -ОСН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2СН2СН(СН3)2. В других конкретных вариантах определения -Ь-В представляет собой ОСН2СН=СН2, СН2СН2СН2СН2СН3, -ОСН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН3 или -СН2СН(СН3)2.
Типичные соединения по настоящему изобретению включают соединения по примерам. Следует принять во внимание, что настоящее изобретение включает соединение формулы (I) в виде свободного основания и солей, например, в виде его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в
виде свободного основания. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в виде соли, в частности, фармацевтически приемлемой соли. Также необходимо принять во внимание, что в одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям по примерам в виде свободного основания. В другом варианте осуществления изобретение относится к
- 10 028991
соединениям по примерам в виде солей, в частности, фармацевтически приемлемой соли.
В частности, настоящее изобретение относится к (§)-5-бензил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду; (§)-5-бензил-Ы-(6-фтор-5-метил-4оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду и 5-бензил-Ы-(7бром-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду или их солям, в частности, фармацевтически приемлемой соли. В частности, настоящее изобретение относится к (8)-5бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду; (8)-5-бензил-М-(6-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамиду или 5-бензил-Ы-(7-бром-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-карбоксамиду или их фармацевтически приемлемым солям.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к (8)-5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду и (8)-5-бензил-Ы-(7-хлор-2-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к (8)-5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4] оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду или его соли, в частности, фармацевтически приемлемой соли. Соответственно, одно конкретное соединение по изобретению представляет собой (8)-5бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (свободное основание). В другом варианте определения соединение по изобретению представляет собой соль (8)-5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамида. В другом варианте определения соединение по изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль (8)-5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4] оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида. В другом варианте определения соединение по изобретению представляет собой соль добавления основания к (8)-5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду. В еще одном варианте определения соединение по изобретению представляет собой кристаллическую форму безводного (8)-5-бензил-Ы-(5метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (свободное основание), характеризуемого порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 7. В еще одном варианте определения конкретное соединение по изобретению представляет собой кристаллическую форму безводного (8)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (свободное основание), характеризуемого дифракционными данными, представленными в табл. 1.
Настоящее изобретение относится к (8)-5-бензил-М-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ] азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли. Соответственно, одно конкретное соединение по изобретению представляет собой (8)-5-бензил-Ы(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (свободное основание). В другом варианте определения соединение по изобретению представляет собой соль (8)-5бензил-М-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида.
В другом варианте определения соединение по изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль (8)-5-бензил-М-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида. В другом варианте определения соединение по изобретению представляет собой соль добавления основания к (8)-5-бензил-Ы-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду.
В конкретном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой
X представляет собой О, 8, 80, δθ2, ΝΗ, СО, СН2 или Ν(0Η3);
Υ представляет собой СН2 или СН2СН2;
Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН; или Ζ1 представляет собой СК1, и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН; или Ζ1, Ζ2 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН, и Ζ3 представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН, и Ζ представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН, и Ζ4 представляет собой СК4; или Ζ1 и Ζ2 представляют собой СН, Ζ3 предили Ζ1 и Ζ4 представляют собой СН, Ζ2 представляет
ставляет собой СК3, и Ζ4 представляет собой СК4
собой СК2, и Ζ3 представляет собой СК3; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК2 и Ζ представляет собой СК ; или Ζ представляет собой СН, Ζ представляет собой СК , Ζ представляет собой СК3, и Ζ4 представляет собой СК4; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой, оба, Ν, Ζ2 представляет собой СН, и Ζ4 представляет собой СН или СК4; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой, оба, Ν, Ζ2 представляет собой СН или СК2, и Ζ4 представляет собой СН; или Ζ1 представляет собой Ν, Ζ2 представляет собой СК4, и Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН; или Ζ3 представляет собой Ν, и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН;
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой фтор, хлор, бром, -ΟΝ, -СН3, -ОСН3, -0СНР2, ОН, В(ОН)2, СР3С(0Н)2, СН30СН2СН20-, циклопропил, 5Н-тетразол-5-ил, пиразол-3-ил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
К3 представляет собой фтор, хлор, бром, -ϋΝ, -ОСН3, -0СНР2, В(ОН)2, -СООН, СН3802-,
- 11 028991
СНз§О2МНС(О)-, СН;С(О)\Н-. (СЩ^С(О)-, СНзОС(О)-, (СНз)С(О)Ы(СНз)-, НОСН;СН;С(О)\Н-. СЩОСЩСЩ]ЖС(О)МЩ СН;8О2СН2СН2\НС(О)-. СН;СН2\НС(О)\Н-. СН;ОС(О)\Н-. морфолин-4ил-СО-, пирролидин-1-ил-СΗ2СΗ2NΗС(Ο)-, пиридин-2-ил, тетрагидрофуран-2-ил-СН2О-, пирролидин-1ил-СН2СН2О-, тетразол-5-ил, 1-(2-цианоэтил)-тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1метил-пиразол-3-ил, 1-метилпиррол-4-ил-С(О)NΗ-, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил или 5-оксо-4,5дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
К4 представляет собой фтор, хлор, метил или трифторметил;
К5 представляет собой Н или метил;
А представляет собой фенил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиперидинил, пирролидинил, фенил или пиридил;
т равно 0, или т равно 1, и КА представляет собой метил;
Ь представляет собой Θ, 8, ЩСЩ), СЩ, СЩСЩ, СН(СНз), -(К)СН(СНз), С?2, СЩО, СЩЩСЩ) или СН(ОН); и
В представляет собой тиен-2-ил, 5-метил-тиен-2-ил, пиразол-1-ил, з,5-диметилпиразол-1-ил, 4метилпиразол-1-ил, з,5-диметилизоксазол-4-ил, тетрагидропиран-з-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, 2-оксо-пиридин-1-ил, 6-метилпиридин-з-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2-фторфенил, зфторфенил, 4-фторфенил, 2-йодфенил, з-бромфенил, 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4дифторфенил, з,4-дифторфенил, з,5-дифторфенил, 4-метоксифенил, 2,з-дифторфенил или 2,6дифторфенил;
или -Ь-В-Кв представляет собой ОСЩСН=СЩ, -СЩСЩСЩСЩСНз, -ОСЩСЩСЩСНз,
-СЩСЩСНз, -СЩСЩСЩЦ или -СЩСЩСЩСЩЦ;
или его соль, в частности, его фармацевтически приемлемую соль.
В другом конкретном варианте определения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой
X представляет собой Θ, 8, 8О, 8О2, ΝΗ, СО, СН2 или ЩСЩ);
Υ представляет собой СН2 или СН2СН2;
Ζ1, Ζ2, 2з и Ζ4 представляют собой, каждый, СН; или Ζ1 представляет собой СК1, и Ζ2, 2з и Ζ4 представляют собой, каждый, СН; или Ζ1, Ζ2 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН, и Ζ3 представляет собой
о ι о л 'э 'э ι 'э о
СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН, и Ζ представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН, и Ζ4 представляет собой СК4; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК , и Ζ представляет собой СК ; или Ζ и Ζ представляют собой, оба, Ν, Ζ представляет собой СН, и Ζ4 представляет собой СН или СК4; или Ζ1 представляет собой Ν, Ζ2 представляет собой СК4, и Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН; или Ζ3 представляет собой Ν, и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН;
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой фтор, хлор, бром, -ΟΝ, -СНз, ОН, В(ОН)2, СРзС(ОЩ2, СЩОСЩСЩО-, 5Ηтетразол-5-ил, пиразол-з-ил или 5-метил-1,з,4-оксадиазол-2-ил;
Кз представляет собой фтор, хлор, бром, -ОСНз, В(ОН)2, СООН, СЩ8О2-, СΗ38О2NΗС(О)-, СЩС(О)МЩ (СНз)Ж(О)-, СНзОС(О)-, (СЩ)С(О)ЩСНз)-, НОСН2СЩС(О)МЩ ^ΘϋΗϋΗΝΗϋ (Θ)ΝΗ-, €Η38Θ2€Η2€Η2ΝΗ€(Θ)-, ϋ^ϋΗΝΗ^ΘΙΝΗ-, СЩОС(О)]ХЩ морфолин-4-ил-СО-, пирролидин1-ил-СΗ2СΗ2NΗС(О)-, тетрагидрофуран-2-ил-СН2О-, пирролидин-1-ил-СЩСЩО-, тетразол-5-ил, 1-(2цианоэтил)-тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-з-ил, 1-метил-пиразол-з-ил, 1-метилпиррол-4-илί'.'(Θ)ΝΗ-. 5-метил-1,з,4-оксадиазол-2-ил или 5-оксо-4,5-дигидро-1,з,4-оксадиазол-2-ил;
К4 представляет собой фтор, хлор, метил или трифторметил;
К5 представляет собой Н или метил;
А представляет собой фенил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,з,4оксадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,з-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиперидинил, пирролидинил, фенил или пиридил;
т равно 0, или т равно 1, и КА представляет собой метил;
Ь представляет собой Θ, 8, ЩСЩ), СЩ, СН2СН2, СН(СНз), СР2, СН2О, СЩЩСЩ) или СН(ОН); и
В представляет собой тиен-2-ил, 5-метилтиен-2-ил, пиразол-1-ил, з,5-диметилпиразол-1-ил, 4метилпиразол-1-ил, з,5-диметилизоксазол-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, 2оксо-пиридин-1-ил, 6-метилпиридин-з-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2-фторфенил, з-фторфенил, 4-фторфенил, 2йодфенил, з-бромфенил, 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, з,4дифторфенил, з,5-дифторфенил или 4-метоксифенил;
или -Ь-В-Кв представляет собой ОСЩСН=СЩ, -СЩСЩСЩСЩСНз, -ОСЩСЩСЩСНз,
-СЩСЩСНз, -СЩСЩСЩЬ или -СЩСЩСЩСЩЦ;
или его соль, в частности, его фармацевтически приемлемую соль.
В другом конкретном варианте определения настоящее изобретение относится к соединению фор- 12 028991
Ζ3 и Ζ4 предмулы (I), в которой:
X представляет собой О, СН2, N4 или Ы(СН3);
Υ представляет собой СН2 или СН2СН2;
1 2 3 4 1 1 2
Ζ , Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН; или Ζ представляет собой СК , и Ζ , ставляют собой, каждый, СН; или Ζ1, Ζ2 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН, и Ζ3 представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН, и Ζ представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН, и Ζ4 представляет собой СК4; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК , и Ζ представляет собой СК ; или Ζ и Ζ представляют собой, оба, Ν, Ζ представляет собой СН, и Ζ4 представляет собой СН или СК4; или Ζ1 представляет собой Ν, Ζ2 представляет собой
СК4,
СН;
и Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН; или Ζ3 представляет собой Ν, и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой
СР3С(ОН)2, СН3ОСН2СН2О-, 5НК1 представляет собой метил;
К2 представляет собой хлор, бром, -ΟΝ, -СН3, ОН, В(ОН)2, тетразол-5-ил, пиразол-3-ил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
К3 представляет собой фтор, хлор, бром, -ОСН3, В(ОН)2, СООН, СН38О2-, СН3ЗО2NНС(О)-, СН;С(ОЛ'Н-. (СН3)^С(О)-, СН3ОС(О)-, (СН3)С(ОЖСН3)-, НОСН2СН2С(О)1МН-, СН3ОСН2СН^С (О)1МН-, СН38О2СН2СН^С(О)-, С11;С1 ΙΝ 1С(О)Ю Ι-. СН3ОС(О)1МН-, морфолин-4-ил-СО-, пирролидин1-ил-СΗ2СΗ2NΗС(О)-, тетрагидрофуран-2-ил-СН2О-, пирролидин-1-ил-СН2СН2О-, тетразол-5-ил, 1-(2цианоэтил)тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-метилпиррол-4-илС(О)NΗ- или 5-оксо-4,5-дигидро-1, 3, 4-оксадиазол-2-ил;
К4 представляет собой фтор или метил;
А представляет собой фенил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиперидинил, пирролидинил, фенил или пиридил;
т равно 0, или т равно 1, и КА представляет собой метил;
Ь представляет собой О, 8, ЖСН3), СН2, СН2СН2, СН(СН3), СР2, СН2О, СН^(СН3) или СН(ОН); и
В представляет собой тиен-2-ил, пиразол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4-метилпиразол-1-ил, 3,5диметилизоксазол-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, 2-оксо-пиридин-1-ил, 6метилпиридин-3-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-йодфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 4-хлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, или 4-метоксифенил;
или -Ь-Б представляет собой ОСЩСШСЩ -СН2СН2СН2СН2СН3, -ОСН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН3 или -СН2СН(СН3)2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом конкретном варианте определения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где X представляет собой О или СН2. Υ представляет собой СН2; Ζ1, Ζ2 и Ζ4 представляют со3 3 1 3 4 2
бой, каждый, СН, и Ζ представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН, и Ζ
2 1 2 3 4 4
представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН, и Ζ представляет собой СК ; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК2, и Ζ4 представляет собой СК4; К2 представляет собой фтор, хлор, бром, или -СН3; К3 представляет собой 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил; К4 представляет собой фтор; К5 представляет собой Н или метил; А представляет собой триазолил; т равно 0; Ь представляет собой СН2; и В представляет собой циклопентил или фенил; или его соль, в частности, фармацевтически приемлемую соль.
Соединения по настоящему изобретению содержат один или сколько асимметрических центров (также называемые хиральным центром), таких как хиральный углерод, или хиральный -8О-фрагмент. Стереохимия хирального углеродного центра, присутствующего в соединениях по настоящему изобретению, как правило, представлена в названиях соединений и/или в химических структурах, описанных в настоящем изобретении. Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или несколько хиральных центров, могут присутствовать в виде рацемических смесей, смесей диастереоизомеров, энантиомерно обогащенных смесей, диастереомерно обогащенных смесей, или в виде энантиомерно или диастереомерно чистых конкретных стереоизомеров.
Индивидуальные стереоизомеры соединения по настоящему изобретению могут быть разделены (или смеси стереоизомеров могут быть обогащены) с использованием методов, известных специалистам в данной области. Например, такое разделение может быть осуществлено (1) путем образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) путем селективного взаимодействия со стереоизомер-специфическим реагентом, например, путем ферментативного окисления или восстановления; или (3) путем газожидкостной хроматографии или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, на хиральном носителе, таком как силикагель со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Специалисту в данной области будет понятно, что, когда желаемый стереоизомер преобразуется в другую химическую структурную единицу одним из описанных выше способов разделения, для выделения желаемой формы необходима дополнительная стадия. Кроме того,
- 13 028991
конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы путем асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования одного энантиомера в другой путем асимметричной трансформации.
Изобретение также включает различные формы дейтерированных соединений по настоящему изобретению, конкретным примером которых является Ν-[ (3§)-7-дейтерированный-1-метил-2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1 -бензазепин-3 -ил] -5 -(фенилметил) -1Н-пиразол-3 -карбоксамид. Каждый используемый атом водорода, присоединенный к атому углерода, может быть независимо замещен атомом дейтерия. Специалисту в данной области известно, каким способом синтезировать формы дейтерированных соединений по настоящему изобретению. Например, α-дейтерированные α-аминокислоты являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами (см., например: Е1стс5. Υ. апб Кадиаг88ои, и. 1. Сйет. §ос, Регкт Тгапз. 1, 1996, 6, 537-40). Использование таких соединений может обеспечить получение соединений, в которых атом водорода на хиральном центре замещен атомом дейтерия. При получении дейтерированных аналогов соединений по настоящему изобретению могут быть использованы другие коммерчески доступные дейтерированные исходные вещества (см., например, метил-б3амин, доступный от фирмы А1бпсН Сйет1са1 Со., Мйтаикее, XVI) или они могут быть синтезированы стандартными способами, использующими дейтерированные реагенты (например, восстановлением с использованием дейтерида лития-алюминия или бордейтерида натрия, или посредством обмена металлгалоген с последующим гашением Ό2Θ или метанол-б3).
Специалисту в данной области будет понятно, что сольваты (в частности, гидраты) соединения формулы (I), в частности, соединение любой из формул (Ιΐν), включая сольваты солей соединения формулы (I), в частности, соединение любой из формул (Ιΐν), могут быть образованы, если молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку в процессе кристаллизации. В объем настоящего изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические солевые и/или гидратные формы.
В случае, когда описанное соединение или его соль приводится в качестве примера или иллюстрируется структурой, следует понимать, что соединение или его соль, включая сольваты (в частности, гидраты), могут существовать в кристаллических формах, некристаллических формах или в виде их смесей. Соединение или его соль или сольваты (в частности, гидраты), также могут демонстрировать полиморфизм (т.е. способность существовать в различных кристаллических формах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как "полиморфы". Следует понимать, что, когда описанное соединение или его сольваты (в частности, гидраты) приводятся в качестве примера или иллюстрируется структурой, они также включают все полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но отличаются упаковкой, геометрическим расположением атомов и другими описательными свойствами состояния кристаллического тела. Следовательно, полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как: форма, плотность, твердость, деформативность, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно имеют разные точки плавления, ИК-спектры и порошковые рентгеновские дифрактограммы, которые могут быть использованы для идентификации. Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные полиморфные формы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки условий, используемых при кристаллизации/перекристаллизации соединения. Хорошо известно и понятно специалистам в данной области техники, что используемый аппарат, влажность, температура, ориентация кристаллов порошка и другие параметры, используемые при получении порошковой рентгеновской дифрактограммы (РХКЭ), может вызвать некоторые изменения вида, интенсивности и положений линий в дифрактограмме. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, которая "по существу соответствует" дифрактограмме, изображенной на фигуре, представленной в настоящем документе, является порошковой рентгеновской дифрактограммой, которую будет анализировать специалист в данной области техники, для представления соединения, имеющего кристаллическую форму, аналогичную кристаллической форме соединения, которое дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, изображенную на фигуре. Например, порошковая рентгеновская дифрактограмма может быть идентична дифрактограмме, изображенной фиг. 7, или, более вероятно, может быть несколько иной. Такая порошковая рентгеновская дифрактограмма не обязательно показывает каждую из линий дифрактограмм, представленных в настоящем документе, и/или может показать незначительное изменение вида, интенсивности или сдвига положения указанных линий, обусловленное различиями в условиях, связанных с получением данных. Специалист в данной области способен определить, имеет ли образец кристаллического соединения аналогичную форму или отличную от формы соединения, описанного в настоящем документе, путем сравнения их порошковых рентгеновских дифрактограмм. Например, специалист в данной области техники может сравнить порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца кристаллической формы безводного (8)-5-бензил-^(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамида (свободное основание) с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 7, и, используя опыт и знания в данной области, сможет легко определить, соответствует ли в значительной степени порошковая рентгеновская дифрактограмма образца порошковой рентгеновской дифрактограмме, представленной на фиг. 7. Если порошковая рентгеновская дифрактограмма в значительной степени соответствует фиг. 7, форма образца может быть легко и точно определена как
- 14 028991
имеющая форму, аналогичную кристаллической форме безводного (§)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (свободное основание), описанного в настоящем документе. Аналогично, специалист в данной области способен определить, соответствует ли, примерно, заданный угол дифракции (выраженный в °2θ), полученный из порошковой рентгеновской дифрактограммы, положению приведенного значения.
Из-за своего потенциального применения в медицине соли соединений формулы (I), в частности, соединение любой из формул (ПУ), предпочтительно, является фармацевтически приемлемым. Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли добавления кислоты или основания.
Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый" означает соединение, которое является подходящим для фармацевтического применения. Солями и сольватами (например, гидраты и гидраты солей) соединений по изобретению, которые пригодны для применения в медицине, являются такие соли и сольваты, где противоион или ассоциированный растворитель является фармацевтически приемлемым. Соли и сольваты, имеющие нефармацевтически приемлемые противоионы или ассоциированные растворители, включены в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных соединений при получении других соединений по изобретению и их солей и сольватов.
Соли могут быть получены ίη δίΐιι во время конечного выделения и очистки соединения формулы (I), в частности, соединения любой из формул (1=1У). Если основное соединение формулы (1-1У) выделяют в виде соли, соответствующая форма свободного основания этого соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку соли неорганическим или органическим основанием, соответствующим неорганическим или органическим основанием, имеющим более высокий рКа, чем форма свободного основания соединения. Аналогичным образом, если описанное соединение, содержащее карбоновую кислоту или другую кислотную функциональную группу, выделяют в виде соли, соответствующая форма свободной кислоты этого соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку соли неорганической или органической кислотой, предпочтительно, неорганической или органической кислотой, имеющей более низкий рКа, чем форма свободной кислоты соединения. Настоящее изобретение также относится к преобразованию одной соли соединения по настоящему изобретению, например, гидрохлоридной соли, в другую соль соединения по настоящему изобретению, например, в соль серной кислоты.
Соли соединений формулы (I), в частности, соединения формулы (11У), содержащие основной амин или другую основную функциональную группу, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области, таким как обработка свободного основания кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей, образованных таким образом, включают ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, камфорат, камфора-сульфонат (камзилат), капрат (деканоат), капроат (гексаноат), каприлат (октаноат), карбонат, бикарбонат, циннамат, цитрат, цикламат, додецилсульфат (эстолат), этан-1,2-дисульфонат (эдисилат), этансульфонат (эзилат), формиат, фумарат, галактарат (мукат), гентизат (2,5-дигидроксибензоат), глюкогептонат (глюцептат), глюконат, глюкоронат, глутамат, глутарат, глицерофосфорат, гликолят, гиппурат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, изобутират, лактат, лактобионат, лаурат, малеат, малат, малонат, манделат, метансульфонат (мезилат), нафталин-1,5дисульфонат (нападизилат), нафталинсульфонат (напсилат), никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, дифосфат, пропионат, пироглутамат, салицилат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундецилената, 1-гидрокси-2-нафтоат, 2,2дихлорацетат, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), 2-оксоглутарат, 4-ацетамидобензоат и 4аминосалицилат.
Соли описанных соединений, содержащих карбоновую кислоту или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены путем взаимодействия с подходящим основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью основания, которое дает фармацевтически приемлемый катион, который включает соли щелочных металлов (в частности, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (в частности, кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а также соли, полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабеэтиламин, Ν,Ν'-бисдегидроабеэтиламин, глюкамин, Ν-метилглюкамин, коллидин, холин, хинин, хинолин, и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин. В одном варианте осуществления, фармацевтически приемлемая соль добавления основания к соединению формулы (I) представляет собой его натриевую или калиевую соль.
Поскольку соединения по настоящему изобретению предназначены для использования в фармацевтических композициях, будет легко понять, что каждое из них, предпочтительно, представлено по существу в чистом виде, например, чистота составляет по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 75% и предпочтительно по меньшей мере 85%, в частности по меньшей мере 98% (массовых % от общей массы). Неочищенные препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях.
- 15 028991
Общие способы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами синтеза, представленными на схемах ниже, или опираясь на знания квалифицированного химика-органика. Представленный на этих схемах синтез применим для получения соединений по настоящему изобретению, имеющих множество различных групп К, с использованием соответствующих предшественников, которые, при необходимости, соответствующим образом защищены для достижения совместимости с реакциями, описанными в настоящем документе. Последующее удаление защитных групп, при необходимости, дает соединения в основном описанного типа. Поскольку схемы приведены только с соединениями формул (Ι-ΐν), они иллюстрируют процессы, которые могут быть использованы для получения соединений по настоящему изобретению.
Промежуточные соединения (соединения, используемые в получении соединений по изобретению) могут также присутствовать в виде солей. Таким образом, применительно к промежуточным соединениям, фраза "соединение(я) формулы (номер)" означает соединение, имеющее структурную формулу или его фармацевтически приемлемую соль.
(8)-И-(4-Оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)карбоксамиды могут быть получены общим способом, представленным на схеме 1. Вое-Ь-серин может быть конденсирован с соответствующим замещенным 1-фтор-2-нитробензолом с основанием с последующим восстановлением нитрогруппы до амина и циклизацией до Вос-защищенного (8)-3-амино-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-она с использованием амидного конденсирующего агента. Защитная группа Вос может быть удалена в кислотных условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с помощью амидного связующего агента. Вос-защищенный (§)-3-амино-2,3-дигидробензо[Ь][1,4] оксазепин-4(5Н)-он может быть также метилирован с получением Вос-защищенного (8)-3-амино-5метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-она, у которого затем может быть удалена защитная группа в кислотных условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента.
(К)-Ы-(4-Оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)карбоксамиды могут быть получены общим способом, представленным на схеме 2. Вос-Ь-цистеин может быть конденсирован с соответствующим замещенным 1-фтор-2-нитробензолом с основанием, с последующим восстановлением нитрогруппы до амина и циклизацией до Вос-защищенного (К)-3-амино-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]тиазепин4(5Н)-она с использованием амидного конденсирующего агента. Вос-защитная группа может быть удалена в кислых условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента. Вос-защищенный (К)-3-амино-2,3дигидробензо[Ь][1,4]тиазепин-4(5Н)-он может также быть метилирован с получением Вос-защищенного (К)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]тиазепин-4(5Н)-она, у которого затем может быть удалена защитная группа в кислотных условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента.
- 16 028991
(8)-И-(2-Оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-3-ил)карбоксамиды могут быть получены общим способом, представленным на схеме 3. 3-Аминоанилин может быть конденсирован с соответствующим замещенным 1-фтор-2-нитробензолом с основанием с последующим восстановлением нитрогруппы до амина и циклизацией до Вос-защищенного (8)-3-амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-2(3Н)-она с использованием амидного конденсирующего агента. Вос-защитная группа может быть удалена в кислых условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента. Вос-защищенный (8)-3-амино-4,5дигидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-2(3Н)-он может также быть метилирован с метилйодидом, используя гидрид натрия в качестве основания с получением Вос-защищенного (8)-3-амино-1-метил-4,5-дигидро1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-2(3Н)-она, у которого затем может быть удалена защитная группа в кислотных условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента. Альтернативно, Вос-защищенный (8)-3-амино-4,5дигидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-2(3Н)-он может также быть метилирован с помощью метилйодида карбонат калия в качестве основания в этаноле с получением Вос-защищенного (8)-3-амино-5-метил-4,5дигидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-2(3Н)-она, у которого затем может быть удалена защитная группа в кислотных условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента.
(8)-Ы-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)карбоксамиды могут быть получены общим способом, представленным на схеме 4. Вое-Ь-серин может быть конденсирован с 4,6дихлорпиримидин-5-амином в присутствии основания, такого как триэтиламин, с последующей циклизацией до Вос-защищенного (8)-7-амино-4-хлор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она с использованием амидного конденсирующего агента. Хлорид может быть удален восстановлением путем гидрирования с катализатором палладий на угле. Вос-защитная группа может затем быть удалена в
- 17 028991
кислотных условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента. Альтернативно, Вос-защищенный (8)-7амино-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он может быть метилирован в присутствии основания, подвергнут удалению защитной группы в кислотных условиях, и полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента с получением (§)-Ы-(5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-7-ил)карбоксамидов (схема 4, К=Н). Если хлорид не удаляется, то эта последовательность может быть повторена с получением соответствующих (§)-Ы-(4-хлор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)карбоксамидов (схема 4, К=С1).
(8)-И-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил) карбоксамиды могут быть получены общим способом, представленным на схеме 5. Соответственным образом, замещенный тетралон может быть преобразован в 1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-2-он или путем реакции Шмидта, опосредованной кислотой, с азидом натрия, или перегруппировкой Бекмана соответствующих кетоксимов, образованных в результате реакции с гидроксиламином. Затем 1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-2-он может быть преобразован в α-йодбензолактам путем опосредованного йодтриметилсиланом йодирования, потом преобразованием в α-азидобензолактам с помощью азида натрия, и последующее восстановление по Штаудингеру с помощью трифенилфосфина дает α-аминобензолактам. Рацемизация/разделение α-аминобензолактама может быть осуществлено с использованием Ь-пироглутаминовой кислоты и 5-нитросалицилальдегида с получением (§)-3-амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она, как описано ЛгтЧгопд с1. а1. в Те1таЬе6гои Ьейетк 1994, стр. 3239-42. Затем этот амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента. Альтернативно, амин может быть защищен защитной группой Вос, затем метилирован по лактамному азоту с метилйодидом с последующим удалением защитной группы в кислотных условиях. Полученный свободный амин может быть конденсирован с соответствующей кислотой с использованием амидного конденсирующего агента.
5-замещенный-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновые кислоты могут быть получены общим способом, представленным на схеме 6. Соответствующим образом замещенный ацетогидразин подвергали конден- 18 028991
сации с этил 2-этокси-2-иминоацетатом в этаноле. Затем полученный этил 2-амино-2-(2-замещенный гидразоно)ацетат нагревали в чистом виде или в растворителе с высокой температурой кипения, таком как ксилол, что приводило к циклизации в этиловый эфир 5-замещенный-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты. Потом он может быть гидролизован с использованием водного основания, например, гидроксида лития в ТГФ и воде.
Схема 6
5-Бензил-1Н-пиразол-3-карбоновые кислоты могут быть получены в соответствии со способом, показанным на схеме 7. Соответствующим образом замещенный бензилметилкетон подвергали конденсации с диэтилоксалатом в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия в этаноле. Затем полученный этил 5-(замещенный-фенил)-2,4-диоксопентаноат подвергали конденсации с гидразином в этаноле, что приводило к циклизации в этил 5-замещенный бензил-1Н-пиразол-3-карбоксилат. Потом он может быть гидролизован с использованием водного основания, например, гидроксида лития в ТГФ и воде.
5-Метил-1-замещенный-1Н-пиразол-3-карбоновые кислоты могут быть получены в соответствии с способом, показанным на схеме 8. Этил 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат подвергали алкилированию в присутствии основания, такого как гидроксид калия, с соответствующим алкилирующим агентом, таким как алкил или арилбромид, с получением смеси желаемого этил 5-метил-1-пропил-1Н-пиразол-3карбоксилата и нежелательного региоизомера этил 3-метил-1-замещенный-1Н-пиразол-5-карбоксилат этил оксалата. Этил 5-метил-1-замещенный-1Н-пиразол-3-карбоксилаты могут быть выделены с помощью хроматографии, а затем гидролизованы с помощью водного основания, например, гидроксида лития в ТГФ и воде с получением 5-метил-1-пропил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот.
Схема 8
«1
Соединения по настоящему изобретению могут быть, в частности, использованы для лечения киназа К1Р1-опосредованных заболеваний или расстройств. Такие киназа К1Р1-опосредованные заболевания или расстройства представляют собой заболевания или расстройства, которые опосредуются активацией киназы К1Р1 и, по существу, представляют собой заболевания или расстройства, где ингибирование киназы К1Р1 обеспечило бы лечебный эффект. Соединения по настоящему изобретению могут быть, в частности, использованы для лечения заболеваний/расстройств, которые, вероятно, будут контролироваться, по крайней мере, частично, программируемым некрозом, в частности, воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаза, отслоения сетчатки, пигментной дистрофии сетчатки, дегенерации желтого пятна, воспаления поджелудочной железы, атопического дерматита, артрита (включая ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагру, §оЛЛ), систем- 19 028991
ной красной волчанки (δΗΕ), синдрома Шегрена, системной склеродермии, антифосфолипидного синдрома (АРБ), васкулита, остеоартрита, повреждения/заболеваний печени (безалкогольный стеатогепатит, алкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные заболевания печени и желчных путей, первичный склерозирующий холангит (РБС)), нефрита, целиакии, аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, отторжения трансплантата, ишемического реперфузионного повреждения твердых органов, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции (δΣΚδ), нарушения мозгового кровообращения (СVΑ), инфаркта миокарда (Μ!), болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, аллергических заболеваний (включая астму и атопический дерматит), рассеянного склероза, диабета по типу I, гранулематоза Вегенера, легочного саркоидоза, болезни Бехчета, лихорадочного синдрома, ассоциированного с интерлейкин-1-превращающим ферментом ОСЕ, также известный как каспаза-1), хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), синдрома, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухолей (ΤКΑРδ), и периодонтита.
Соединения по настоящему изобретению могут быть, в частности, использоваться для лечения заболеваний/расстройств, которые, вероятно, будут контролироваться, по крайней мере, частично, программируемым некрозом, апоптозом или продукцией воспалительных цитокинов, в частности, воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаза, отслоения сетчатки, пигментной дистрофии сетчатки, дегенерации желтого пятна, воспаления поджелудочной железы, атопического дерматита, артрита (включая ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагру, системный ювенильный идиопатический артрит (БоЛА), псориатический артрит), системной красной волчанки (δΕΕ), синдрома Шегрена, системной склеродермии, антифосфолипидного синдрома (АРБ), васкулита, остеоартрита, повреждения/заболевания печени (безалкогольный стеатогепатит, алкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные заболевания печени и желчных путей, первичный склерозирующий холангит (РБС), ацетаминофеновая токсичность, гепатотоксичность), повреждения/поражения почек (нефрит, трансплантат почки, хирургическая операция, введение нефротоксичных препаратов, например, цисплатина, острое повреждение почек (АКЦ), целиакии, аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (аутоиммунная ЕР), отторжения трансплантата, ишемического реперфузионного повреждения твердых органов, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции (δΓΚδ), нарушения мозгового кровообращения (СVΑ, инсульт), инфаркта миокарда (Μ!), атеросклероза, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза (АББ), аллергических заболеваний (включая астму и атопический дерматит), рассеянного склероза, диабета по типу I, гранулематоза Вегенера, легочного саркоидоза, болезни Бехчета, лихорадочного синдрома, ассоциированного с интерлейкин-1-превращающим ферментом ОСЕ, также известный как каспаза-1), хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), периодического синдрома, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (ТКАРБ), периодонтита, синдрома дефицита ΝΕΜΌ (синдром дефицита гена незаменимого модулятора ΝΕ-каппа-В (также известный как ЖК гамма или ЖКО)), дефицита ΗОI^-1 ((также известный как КВСК1), дефицита полуокисленной убиквитин-лигазы-1 ЖР2), синдрома дефицита белкового комплекса ЬИВАС (линейный комплекс лигазы-убиквитина), гематологических злокачественных новообразований и злокачественных новообразований твердых органов, бактериальных инфекций и вирусных инфекций (такие как туберкулез и грипп) и заболеваний лизосомального накопления (в частности, болезнь Гоше, и включая ОМ2-ганглиозидоз, альфа-маннозидоз, аспартилглюкозаминурия, болезнь накопления эфиров холестерина, хроническая недостаточность гексозаминидазы А, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фабри, фукозидоз, галактосиалидоз, ОМ1-ганглиозидоз, муколипидоз, болезнь накопления сиаловой кислоты у детей, недостаточность гексозаминидазы А у детей, болезнь Краббе, недостаточность кислой лизосомной липазы, метахроматическая лейкодистрофия, мукополисахаридозы, множественная сульфатазная недостаточность, болезнь Ниманна-Пика, восковидные липофусцинозы нейронов, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандгоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Вольмана).
Лечение вышеуказанных заболеваний/расстройств может относится, более конкретно, к устранению повреждения органов или ущерба, причиненного в результате указанных заболеваний. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть, в частности, использованы для устранения повреждения или поражения тканей головного мозга после ишемического поражения головного мозга или травматического повреждения головного мозга, или для устранения травмы или повреждения ткани сердца после инфаркта миокарда, или для устранения повреждения или поражения ткани головного мозга, ассоциированных с болезнью Хантингтона, болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона, или для устранения повреждения или поражения ткани печени, ассоциированного с безалкогольным стеатогепатитом, алкогольным стеатогепатитом, аутоиммунным гепатитом, аутоиммунными заболеваниями печени и желчных путей, или первичным склерозирующим холангитом. Кроме того, лечение заболеваний/расстройств, выбранных из описанных в настоящем документе, могут относится, более конкретно, к устранению повреждения или поражения ткани печени, ассоциированной с введением чрезмерной дозой ацетаминофена, или для устранения повреждения или поражения почечной ткани в результате трансплантата почки или введения нефротоксичных препаратов или веществ, например, цисплатина.
- 20 028991
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться, в частности, для лечения воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаза, отслоения сетчатки, пигментной дистрофии сетчатки, артрита (включая ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагру и 8оЛА), отторжения трансплантата, ишемического реперфузионного повреждения твердых органов, рассеянного склероза и/или периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться, в частности, для лечения воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаза, отслоения сетчатки, пигментной дистрофии сетчатки, артрита (включая ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагру и системный ювенильный идиопатический артрит (8оЛА)), отторжения трансплантата, и/или ишемического реперфузионного повреждения твердых органов.
Лечение патологических состояний, опосредованных ΚΤΡ1, или, более широко, лечение иммунноопосредованных заболеваний, таких как, но ими не ограничиваясь, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, предупреждение отторжения трансплантата и т.п., может быть достигнуто с использованием соединения по настоящему изобретению в качестве монотерапевтического средства или двухкомпонентного или многокомпонентного комбинированного терапевтического средства, в частности, для лечения рефрактерных случаев, например, в сочетании с другими противовоспалительными и/или анти-ΤΝΡ средствами, которые можно вводить в терапевтически эффективных количествах, как известно в данной области.
Соединения любой из формул (Ιΐν) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами.
Комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, включает введение по меньшей мере одного соединения любой из формул (ΙΙν) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, одно терапевтически активное средство. Предпочтительно, комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением включают введение, по меньшей мере, одного соединения любой из формул (ΙΙν) или его фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного терапевтически активного средства. Соединение(я) любой из формул (ΙΙν) и их фармацевтически приемлемые соли, и другой терапевтически активный(е) агент(ы) можно вводить совместно в одной фармацевтической композиции или раздельно, и при раздельном введении, введение может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соединения(ий) по любому из формул (ΙΙν) и их фармацевтически приемлемые соли, и другой(ие) терапевтически активное(ые) средство(а), и относительное время введения дозы выбирают таким образом, чтобы достичь желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Таким образом, в дополнительном аспекте обеспечивается сочетание, содержащее соединение по любой из формул (Ι-Ιν) или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными средствами. В одном аспекте предложено сочетание, содержащее (8)-5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными средствами. В другом аспекте предложено сочетание, содержащее (8)-5-бензил-Ы-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными средствами. Таким образом, в одном аспекте настоящего изобретения соединение любой из формул (ΙΙν) или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любой из формул (ΙΙν) или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть использованы в сочетании с или включать одно или несколько других терапевтических средств, например, противовоспалительное средство и/или анти-ΤΝΡ средство.
Например, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в сочетании с другими противовоспалительными средствами для любого из вышеуказанных показаний, включая кортикостероиды для перорального или местного введения (такие как преднизон (Эс11а5опс®) и будезонид), антиΤΝΡ средства (включая анти-ΤΝΡ биологические средства), препараты 5-аминосалициловой кислоты и мезаламина, гидроксихлорохин, тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин), метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин, ингибиторы 1АК (тофацитиниб), анти-1Ь6 биологические препараты, анти-1Ь1 или 1Ь12 или 1Ь23 биологические препараты (устекинумаб (81е1ага®)), антиинтегриновые средства (натализумаб (ΤνδαΡπ®)), анти-СЭ20 или СЭ4 биопрепараты и другие ингибиторы цитокинов или биопрепараты для Т-клеточных или В-клеточных рецепторов или интерлейкинов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в сочетании с другими противовоспалительными средствами для любого из вышеуказанных показаний, включая кортикостероиды для перорального или местного введения (такие как преднизон (Оекакоие®) и будезонид), анти-ΤΝΡ средства (включая анти-ΤΝΡ биологические средства), препараты 5-аминосалициловая кислота и мезаламин, гидроксихлорохин, тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин), метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, пимекролимус,
такролимус), микофенолокислота (Се11Сер1®), ингибиторы тΤΟΚ (темсиролимус, эверолимус), ин- 21 028991
гибиторы 1ЛК (тофацитиниб), (Хе^ап®)), ингибиторы 8ук (фостаматиниб), анти-1Ь-6 биологические препараты, анти-1Ь1 (анакинра (ΚίηοΓΟΙ®), канакинумаб (11аг18®), рилонацепт (Агса1у§1®)), анти-1Ь-12 и 1Ь23 биологические препараты (устекинумаб (§1с1ага®)), анти-1Ь17 биологические препараты (секукинумаб), анти-СЭ22 (эпратузумаб), антиинтегрины (натализумаб (ТукаЪгь®)), ведолизумаб (Ейуую®)), анти-ГРЫа (суфалимумаб), анти-СЭ20 или СЭ4 биологические препараты и другие ингибиторы цитокинов или биологические препараты для Т-клеточных или В-клеточных рецепторов или интерлейкинов.
Примеры подходящих противовоспалительных биологических средств включают АсЮтга® (моноклональное анти-1Ь6К антитело (тАЪ)), моноклональные анти-СО20 антитела (ритуксимаб (Кйихап®) и офатумумаб (Аг/егга®)), абатацепт (Огепаа®), анакинра (К1псгс1®), устекинумаб (§1с1ага®) и белимумаб (Веп1у81а®). Примеры других подходящих противовоспалительных биологических средств включают АсЮтга® (тоцилизумаб, анти-1Ь6К МАБ), анти-СО20 моноклональных антител (ритуксимаба (Ккихап®) и офатумумаб (Аг/егга®)), абатацепт (Огепаа®), анакинра (Кшеге!®), канакинумаб (11аг18®), рилонацепт (Агса1у81®), секукинумаб, эпратузумаб, суфалимумаб, устекинумаб (§1е1ага®) и белимумаб (Веп1у§1а®). Примеры подходящих анти-ΤΝΕ биологических средств включают этанецерпт (ЕЫВКЕЬ®), адалимумаб (Нит1га®), инфликсимаб (КЕМ1САЭЕ®), цертолизумаб (СппАа®) и голимумаб (8ίιηροπί®).
Соответственно, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу ингибирования киназы ΚΙΡ1, включающий контактирование клетки с соединением по изобретению. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного киназой ΚΙΡ1 (в частности, заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), в частности, соединения любой из формул (Ιΐν), или его соли, в частности, фармацевтически приемлемой соли, человеку, нуждающемуся в таком лечении.
В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного киназой ΚΙΡ1 (в частности, заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе), включающему введение терапевтически эффективного количества (8)5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в таком лечении. В другом конкретном варианте определения изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного киназой ΚΙΡ1 (в частности, заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе), включающему введение терапевтически эффективного количества (8)-5-бензил-Ы-(7хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1, 2, 4-триазол-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в таком лечении.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению по изобретению для применения в терапии. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (Ι), в частности, соединению любой из формул (ΙΙν) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (Ι), в частности, соединению любой из формул (Ιΐν) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении киназа ΚΙΡ1опосредованного заболевания или расстройства (в частности, заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе).
В частности, настоящее изобретение относится к соединению, описанному в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к (8)-5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. Настоящее изобретение также относится к (8)-5-бензил-Ы-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ] азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по изобретению для применения при лечении киназа КЛ-опосредованного заболевания или расстройства. В частности, настоящее изобретение относится к соединению, описанному в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении киназа КЛ-опосредованного заболевания или расстройства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι), в частности, соединению любой из формул (ΙΙν) или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении заболеваний/расстройств, которые, вероятно, будут контролироваться, по крайней мере, частично, программируемым некрозом, апоптозом или продукцией воспалительных цитокинов, в частности, воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаза, отслоения сетчатки, пигментной дистрофии сетчатки, дегенерации желтого пятна, воспаления поджелудочной железы, атопического дерматита, артрита (включая ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагра, системный ювенильный идиопатический артрит (8оЛА)), системной красной волчанки (8ЬЕ), синдрома Шегрена, системной склеродермии, антифосфолипидного синдрома (ΑΡ8), васкулита, остеоартрита, поражения/заболевания печени (безалкогольный стеатогепатит, алкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные заболевания печени и желчных
- 22 028991
путей, первичный склерозирующий холангит (Р8С)), нефрита, целиакии, аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (аутоиммунная ΙΤΡ), отторжения трансплантата, ишемического реперфузионного повреждения твердых органов, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции (8ΙΚ8), нарушения мозгового кровообращения (САЛ. инсульт), инфаркта миокарда (ΜΙ), атеросклероза, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза (АЬ8), аллергических заболеваний (включая астму и атопический дерматит), рассеянного склероза, диабета по типу Ι, гранулематоза Вегенера, легочного саркоидоза, болезни Бехчета, лихорадочного синдрома, ассоциированного с интерлейкин-1-превращающим ферментом ОСЕ, также известный как каспаза-1), хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), периодического синдрома, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (ТКАР8), периодонтита, синдрома дефицита НЕМО (синдром дефицита гена незаменимого модулятора ΝΡ-каппа-В (также известный как ΙΚΚ гамма или ΙΚΚΟ)), дефицита ΗОI^-1 ((также известный как РБСК1), дефицита полуокисленной убиквитинлигазы-1 ΙΚΡ2), синдрома дефицита белкового комплекса ЬиВАС (линейный комплекс лигазыубиквитина), гематологических злокачественных новообразований и злокачественных новообразований твердых органов, бактериальных инфекций и вирусных инфекций (таких как туберкулез и грипп) и заболеваний лизосомального накопления (в частности, болезнь Гоше, и включая От2-ганглиозидоз, альфаманнозидоз, аспартилглюкозаминурия, болезнь накопления эфиров холестерина, хроническая недостаточность гексозаминидазы А, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, фукозидоз, галактосиалидоз, ОМ1-ганглиозидоз, муколипидоз, болезнь накопления сиаловой кислоты у детей, недостаточность гексозаминидазы А у детей, болезнь Краббе, недостаточность кислой лизосомной липазы, метахроматическая лейкодистрофия, мукополисахаридозы, множественная сульфатазная недостаточность, болезнь Ниманна-Пика, восковидные липофусцинозы нейронов, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандгоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Вольмана), где лечение вышеуказанных заболеваний/расстройств может относится, более конкретно, к устранению повреждения или поражения органов, причиненных в результате указанных заболеваний.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении воспалительного заболевания кишечника. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении болезни Крона. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении неспецифического язвенного колита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении псориаза. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении отслоения сетчатки. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении пигментной дистрофии сетчатки. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении артрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении ревматоидного артрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении спондилоартрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении подагры. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении системного ювенильного идиопатического артрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении отторжения трансплантата. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении ишемического реперфузионного повреждения твердых органов.
Настоящее изобретение относится, например, к применению соединения формулы (Ι), в частности, соединению любой из формул (ΙΙν) или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве активного терапевтического вещества. Более конкретно, оно относится к применению соединений, описанных в настоящем документе, для лечения киназа К1Р1-опосредованного заболевания или расстройства. Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы (Ι), в частности, соединения любой из формул (Ι-Ιν) или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве активного терапевтического вещества при лечении человека, страдающего киназа К1Р1-опосредованным заболеванием или расстройством.
Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (Ι), например, соединения любой из формул (ΙΙν) или его соли, в частности, фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении киназа ЫР1-опосредованного заболевания или
- 23 028991
расстройства, например, заболеваний и расстройств, описанных в настоящем документе. В частности, изобретение также относится к использованию соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении киназа КГР1-опосредованного заболевания или расстройства, например, заболеваний и расстройств, описанных в настоящем документе. Более конкретно, изобретение также относится к применению (8)-5-бензил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, при производстве лекарственного средства для применения при лечении киназа КГР1-опосредованного заболевания или расстройства, например, заболеваний и расстройств, описанных в настоящем документе. Изобретение, кроме того, относится к применению (8)-5-бензил-Ы-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для применения при лечении киназа КГР1-опосредованного заболевания или расстройства, например, заболеваний и расстройств, описанных в настоящем документе. Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы (I), в частности, соединения любой из формул (ПУ), или его фармацевтически приемлемой соли, при производстве лекарственного средства для применения при лечении человека, страдающего К1Р1-опосредованным заболеванием и расстройством, и нуждающегося в таком лечении.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы (I), в частности, соединения любой из формул (ЫУ) или его фармацевтически приемлемой соли, при получении лекарственного средства для использования в лечении заболеваний/расстройств, которые, вероятно, будут регулироваться, по крайней мере, частично, программируемым некрозом, апоптозом или продукцией воспалительных цитокинов, в частности, в лечении воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаза, отслоения сетчатки, пигментной дистрофии сетчатки, дегенерации желтого пятна, воспаления поджелудочной железы, атопического дерматита, артрита (включая ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагра, системный ювенильный идиопатический артрит (8оЛА)), системной красной волчанки (8ЬЕ), синдрома Шегрена, системной склеродермии, антифосфолипидного синдрома (АР8), васкулита, остеоартрита, повреждения/заболеваний печени (безалкогольный стеатогепатит, алкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные заболевания печени и желчных путей, первичный склерозирующий холангит (Р8С)), нефрита, целиакии, аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (аутоиммунная ПР), отторжения трансплантата, ишемического реперфузионного повреждения твердых органов, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции (8ГЕ8), нарушения мозгового кровообращения (СУА, инсульт), инфаркта миокарда (МГ), атеросклероза, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза (АЬ8), аллергических заболеваний (включая астму и атопический дерматит), рассеянного склероза, диабета по типу I, гранулематоза Вегенера, легочного саркоидоза, болезни Бехчета, лихорадочного синдрома, ассоциированного с интерлейкин-1-превращающим ферментом ОСЕ, также известный как каспаза-1), хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ), периодического синдрома, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (ТКАР8), периодонтита, синдрома дефицита ΝΕΜΟ (синдром дефицита гена незаменимого модулятора ΝΡ-каппа-В (также известный как ГКК гамма или ГККС)), дефицита НОГЕ-1 ((также известный как РБСК1) дефицит полуокисленной убиквитин-лигазы-1 ШР2), синдрома дефицита белкового комплекса ЬИВАС (линейный комплекс лигазы-убиквитина), гематологических злокачественных новообразований и злокачественных новообразований твердых органов, бактериальных инфекций и вирусных инфекций (такие как туберкулез и грипп) и заболеваний лизосомального накопления (в частности, болезнь Гоше, и включая Сш2-ганглиозидоз, альфа-маннозидоз, аспартилглюкозаминурию, болезнь накопления эфиров холестерина, хроническая недостаточность гексозаминидазы А, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, фукозидоз, галактосиалидоз, СМ1-ганглиозидоз, муколипидоз, болезнь накопления сиаловой кислоты у детей, недостаточность гексозаминидазы А у детей, болезнь Краббе, недостаточность кислой лизосомной липазы, метахроматическую лейкодистрофию, мукополисахаридозы, множественную сульфатазную недостаточность, болезнь Ниманна-Пика, восковидные липофусцинозы нейронов, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандгоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Вольмана), где лечение вышеуказанных заболеваний/расстройств может относится, более конкретно, к устранению повреждения или поражения органов, причиненных в результате указанных заболеваний.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания кишечника. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении болезни Крона. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении неспецифического язвенного колита. В другом варианте осуществления настоящее изо- 24 028991
бретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении псориаза. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении отслоения сетчатки. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении пигментной дистрофии сетчатки. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении артрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении ревматоидного артрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении спондилоартрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении подагры. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении системного ювенильного идиопатического артрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении отторжения трансплантата. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в лечении ишемического реперфузионного повреждения твердых органов.
Терапевтически "эффективное количество" означает такое количество соединения, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для эффективного лечения, как определено в настоящем документе. Таким образом, например, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), в частности, соединения любой из формул (КГУ) или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой количество средства согласно изобретению, которое при введении человеку, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для модуляции и/или ингибирования активности киназы ΚΣΡ1, при котором болезненное состояние, которое опосредовано этой активностью, уменьшается, облегчается или предотвращается. Количество определенного соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет зависеть от факторов, таких как конкретное соединение (например, активность (ρΚ.'50). эффективность (ЕС50) и биологический период полувыведения конкретного соединения), болезненное состояние и его тяжесть, характеристики (например, возраст, размер и вес) пациента, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычным специалистом в данной области техники. Кроме того, длительность лечения и период времени введения (период времени между введениями доз и время введения доз, например, перед/во время/после приема пищи) соединения будет изменяться в зависимости от характеристик млекопитающего, нуждающегося в лечении (например, вес), конкретного соединения и его свойств (например, фармакокинетические свойства), заболевания или расстройства и его тяжести, и конкретной композиции и применяемого способа введения, но, тем не менее, могут быть определены специалистом в данной области.
"Лечение" или "обработка" означают, по меньшей мере, ослабление заболевания или расстройства у пациента. Способы лечения для ослабления заболевания или расстройства включают использование соединений в настоящем изобретении любым обычным приемлемым путем, например, для предотвращения, замедления, профилактики, терапии или лечения ΚΙΡ1 киназа-опосредованного заболевания или нарушения, как описано выше.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом введения, включая и системное введение, и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение путем ингаляции. Парентеральное введение относится к способам введения, иным чем энтеральный, чрескожный способ или путем ингаляции, и, как правило, относится к инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное и подкожное введение или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента или вдыханию через рот или через носовые проходы. Местное введение включает нанесение на кожу.
Соединения по изобретению можно вводить однократно или в соответствии с режимом дозирования, где ряд доз вводят через различные интервалы времени в течение заданного периода времени. Например, дозы могут вводится один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить до тех пор, пока не будет достигнут желаемый терапевтический эффект, или в течение неопределенного времени для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как поглощение, распределение и период полувыведения, которые могут быть определены специалистом в данной области.
- 25 028991
Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая длительность таких режимов введения, для соединения по настоящему изобретению зависят от заболевания или расстройства, подлежащего лечению, тяжести заболевания или расстройства, подлежащего лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, истории болезни пациента, подвергаемого лечению, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, которые находятся в рамках знаний и опыта специалиста в данной области. Специалисту в данной области также будет понятно, что соответствующие режимы дозирования могут потребовать корректировки с учетом индивидуальной реакции пациента на режим дозирования или с течением времени, ввиду изменения индивидуальных потребностей пациента. Суммарные суточные дозы находятся в диапазоне от 1 до 2000 мг, предпочтительно суммарные суточные дозы находятся в диапазоне от 1 до 250 мг.
Для применения в терапии перед введением пациенту соединения по изобретению будут, как правило, но не обязательно, включены в состав фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
В одном варианте осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая (8)-5бензил-^(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (свободное основание) и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В другом варианте осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая (8)-5-бензил-^(5метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В другом варианте осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (8)-5-бензил-^(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол3-карбоксамид (свободное основание), дающий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, представленную на фиг. 7, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В другом варианте осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (8)-5бензил-^(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (свободное основание), характеризуемый дифракционными данными, представленными в табл. 1, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В одном варианте осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая (8)-5-бензил^-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (свободное основание) и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В другом варианте осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая (8)-5-бензил-^(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть изготовлены и упакованы в нефасованном виде, при этом эффективное количество соединения по изобретению может быть извлечено и затем получено пациентом, например, в виде порошков, сиропов и растворов для инъекций. Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены и упакованы в виде стандартной лекарственной формы. При пероральном применении, например, может вводится одна или несколько таблеток или капсул. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению (то есть, соединения формулы (I), в частности, соединения любой из формул (Ιΐν) или его соли, в частности, фармацевтически приемлемой соли). При получении в виде стандартной лекарственной формы фармацевтические композиции могут содержать от 1 до 1000 мг соединения по настоящему изобретению.
Как предусмотрено в настоящем документе, для эффективного лечения киназа ЫР1-опосредованного заболевания или расстройства, стандартные лекарственные формы (фармацевтические композиции), содержащие от 1 мг до 1000 мг соединения по изобретению, могут вводится один, два, три или четыре раза в день, предпочтительно, один, два или три раза в день, и, более предпочтительно, один или два раза в день.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат одно соединение по изобретению. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции по изобретению содержат более одного соединения по настоящему изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции по данному изобретению могут дополнительно содержать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.
Как используется в настоящем изобретении, "фармацевтически приемлемый наполнитель" означает вещество, композицию или носитель, используемый в придании формы или консистенции композиции. Каждый наполнитель при смешивании должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции таким образом, чтобы избежать взаимодействий, которые могут в значительной степени понизить эффективность соединения по изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые могут дать фармацевтические композиции, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, несомненно, каждый наполнитель должен иметь достаточно высокую чистоту, чтобы быть фармацевтически приемлемым.
- 26 028991
Соединения по изобретению и фармацевтически приемлемые наполнитель или наполнители будут, как правило, представлены в лекарственной форме, подходящей для введения пациенту желаемым способом введения. Обычные лекарственные формы включают вещества, подходящие для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разведения; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как аэрозоли и растворы; и (6) местного введения, такие как крема, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пенки и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества будут меняться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, пригодные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут обеспечивать в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны на основе их способности содействовать получению однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны на основе их способности содействовать получению стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны на основе их способности содействовать транспортировке или переносу соединения или соединений по настоящему изобретению после введения пациенту из одного органа или участка организма в другой орган или участок организма. Некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны на основе их способности повышать соблюдение больным режима и схемы приема лекарственных средств.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают следующие виды вспомогательных веществ: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, способствующие "скольжению", гранулирующие вещества, образующие покрытие вещества, смачивающие вещества, растворители, вспомогательные растворители, суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие вкус и аромат вещества, красители, вещества, предотвращающие слипание, увлажнители, хелатирующие вещества, пластификаторы, загустители, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные вещества. Специалисту в данной области будет понятно, что определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут обеспечивать более, чем одну функцию, и могут обеспечивать альтернативные функции, в зависимости от того, какое количество наполнителя присутствует в композиции, и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции.
Специалисты, обладающие знаниями и опытом в этой области техники, имеют возможность выбора подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в соответствующих количествах для использования в настоящем изобретении. Кроме того, существует ряд источников информации, которые доступны специалистам в данной области, где подробно описаны фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, и они могут быть использованы при выборе подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примеры включают РепппдЮгА Ркагтасеикса1 8с1спсс5 (Маек РиЪИзкшд Сотрапу), Тке НапбЪоок οί Ркагтасеикса1 АббФуез (Со\\ег РиЪИзЫпд Ыткеб) и Тке Напбкоок ок Ркагтасеикса1 Ехс1р1еп1:8 (1ке Атепсап Ркагтасеикса1 Аззоаакоп апб 1ке Ркагтасеикса1 Рге88).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в РетнщЮгА Ркагтасеикса1 8с1епсе8 (Маск РиЪкзЫпд Сотрапу).
Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания кристаллического (8)5-бензил-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (свободное основание), имеющего порошковую рентгеновскую дифрактограмму, представленную на фиг. 7, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. В другом варианте осуществления представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания кристаллического (8)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (свободное основание), характеризуемого дифракционными данными, представленными в табл. 1, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетки или капсулы, содержащей эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическая целлюлоза), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическая целлюлоза). Твердая перо- 27 028991
ральная лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрия гликолят крахмала, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, однако они предоставляют методологические указания специалисту в данной области по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Несмотря на то, что описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области будет понятно, что могут быть осуществлены различные изменения и модификации без отступления от сущности и объема изобретения.
Реакции, описанные в настоящем документе, применимы для получения соединений по изобретению, имеющих различные группы заместителей (например, К1, К2 и т.д.), как определено в настоящем документе. Специалисту в данной области будет понятно, что, если конкретный заместитель не совместим со способами синтеза, описанными в настоящем документе, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакций получения желаемого промежуточного или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы введения и удаления защитных групп различных заместителей, с использованием таких подходящих защитных групп, хорошо известны специалистам в этой области техники; их примеры можно найти в Т. Огееие апб Р. Аи18, Рго1сс11пд Огоирк ίη СЬет1са1 8уп1Не515 (3-е издание), 1оЬп \УПеу & 8опк, ΝΥ (1999).
Названия промежуточных и конечных соединений, описанных в настоящем документе, были получены с использованием программы, генерирующей названия химических соединений, АСЭ/Ште Рго ν6.02, доступной от фирмы Абуапсеб СНепиЧгу Оеуе1ортеп1. 1пс., 110 Υоη§е 51гее1. 14'1' Р1оог, ТогоШо, ОгИапо, Сапаба, М5С 1Т4 (НТТР: //\у\у\у.асб1аЬ5.сот/), или программы, генерирующей названия химических соединений, в СЬетЭгате, 5>1гис1=№те Рго 12.0 как части СНетВюОгазу ИИга, доступной от фирмы СатЬпбдеЗоП. 100 СатЬпбдеРагк Опус, СатЬпбде, МА 02140 И8А (\у\у\у.сатЬпбде5оП.сот).
Специалисту в данной области будет понятно, что эти программы в некоторых случаях могут указать структурно изображенное соединение как таутомер этого соединения. Следует понимать, что любая ссылка на соединение или структурно изображенное соединение охватывает все таутомеры таких соединений и любые смеси этих таутомеров.
В следующих экспериментальных описаниях могут быть использованы следующие аббревиатуры:
Аббревиатура Значение
АсОН уксусная кислота
водн. водный
ВОС, 6ВОС трет-бутоксикарбонил
Насыщенный солевой раствор насыщенный водный раствор хлорида натрия
ВиОН бутанол
СБС13 дейтерированный хлороформ
сш 1,1 '-карбонилдиимидазол
СН2С12 или ϋΟΜ метиленхлорид или дихлорметан
СНзСЫ или МеСЫ ацетонитрил
сн3ын2 метиламин
д день
ПАЗТ трифторид диэтиламиносеры
ПСЕ 1,2-дихлорэтан
псм 1,2-дихлорметан
ΠIЕА или ϋIΡΕΑ диизопропил этиламин
ϋΜΑ диметилацетамид
ΌΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ЕБС 1-этил-З-(3-диметиламинопропил) карбодиимид
- 28 028991
Экв . эквиваленты
Еб этил
Ε63Ν или ТЭА триэтиламин
ЕЪО диэтиловый эфир
ЕбОАс этилацетат
ГСС колоночная флэш-хроматография
ч, час час(ы)
идти О- (7-азабензотриазол-1-ил) -Ν, Ν, Ν', Ν' тетраметилуроний гексафторфосфат
НС1 соляная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
1С1 монохлорид йода
2-ΡΚ2ΝΕ(; Ν', Ν' -диизопропилэтиламин
КОС-Ви трет-бутсксид калия
КОН гидроксид калия
ЖХМС совместная масс-спектрометрия в сочетании с жидкостной хроматографией
ЫН0М5 гексаметилдисилазид лития
ыон гидроксид лития
Ме метил
МеОН или СНзОН метанол
МдЗО4 сульфат магния
мин минута(ы)
М5 масс-спектр
цм микроволновой
ЫаВЩ борогидрид натрия
ЫагСОз карбонат натрия
ЫаНСОз бикарбонат натрия
ЫаОН гидроксид натрия
Ыа25О4 сульфат натрия
ЫВ5 N-бромеукцинимид
Ν2Η2 гидразин
ЫН4С1 хлорид аммония
ΝΗ4ΟΗ гидроксид аммония
ЬИСЪ'бНзО гексагидрат хлорида никеля (II)
ΝΜΡ ^метил-2-пирролидон
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Ρά/С палладий на угле
РН фенил
РОС1з фосфорилхлорид
Пси фунт-сила на квадратный дюйм
гт или гхп смесь реакционная смесь
к.т. комнатная температура
Насыщ. насыщенный
зт исходное вещество
ТЭА триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ΤΜΕΏΑ тетраметилэтилендиамин
ΤΜ8Ι триметилсилил йодид
ΤΜ3Ν3 триметилсилил азид
ТЗР 2/-4, б-трипропил-1, 3,5,2,4,6триоксатрифосфоринан-2,4, б-триоксид
Ск или Κί время удерживания
- 29 028991
Получение 1. (8)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-(2-нитрофенокси)пропионовая кислота
МаН Сг%н
К суспензии гидрида натрия (9,75 г, 244 ммоль) в ДМФ (250 мл) в течение 10 мин при 0°С по каплям добавляли раствор (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропионовой кислоты (25 г, 122 ммоль) в 50 мл ДМФ. Наблюдали бурное выделение газа. После того, как выделение газа прекратилось, при 0°С добавляли по каплям неразбавленный 1-фтор-2-нитробензол (12,85 мл, 122 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (1000 мл) и 0,5 М раствора НС1 (1000 мл). Слои разделяли, органический слой промывали водой (3 х 400 мл), насыщенным солевым раствором (400 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, используя 0-10% МеОН в ОСМ, с получением (§)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2нитрофенокси)пропионовой кислоты (32 г, 76 ммоль, 62,3% выход) в виде полутвердого вещества красновато-желтого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,88 (дд, Л=8,46, 1,64 Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 1Н), 7,06-7,15 (м, 2Н), 5,68 (ушир.д, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 4,60-4,72 (м, 1Н), 2,07 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н). М8 (т/ζ) 325,13 (М-Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
- 30 028991
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали с использованием (§)-3-амино-2-((трет-бутоксикарбонил)амино) пропионовой кислоты, как описано 8сой В. Ноу! е1. а1. в патентной заявке νθ 2008/106077.
Получение 2. (§)-3-(2-Аминофенокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовая кислота
Раствор (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2-нитрофенокси)пропионовой кислоты (32 г, 98 ммоль) и Р6/С (2,82 г, 2,65 ммоль) в метаноле (500 мл) гидрировали с использованием аппарата Парра при давлении 4,29 атм (60 пси) при комнатной температуре в течение 2 ч. Данные ТСХ (10% МеОН в ОСМ, Κί: 0,4) показывали полное преобразование всего исходного вещества, и реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали метанолом (130 мл, 3 раза), и объединенный фильтрат концентрировали с получением (§)-3-(2-аминофенокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовой кислоты (32 г, 95 ммоль, 97% выход) в виде полутвердого вещества светло-коричневого цвета. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 7,42 (ушир.с, 1Н), 6,74 (д, ί=7,1 Гц, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 6,57-6,62 (м, 1Н), 6,47 (тд, ί=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,40 (д, .1 4,3 Гц, 1Н), 4,24 (дд, ί=9, 5, 4,9 Гц, 1Н), 4,00 (дд, ί=9,6, 3,5 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н). М8 (т/ζ) 295,19 (МН+), 222,15 (группа -!ВиО).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
- 31 028991
Получение 3. (8)-трет-Бутил(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)карбамат
К раствору (8)-3-(2-аминофенокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовой кислоты (23 г, 78 ммоль) и ЭРЕА (14,91 мл, 85 ммоль) в ДМСО (230 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при 10°С, в течение 15 мин добавляли по частям НАТи (29,5 г, 78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (900 мл) (в результате чего образовывалось твердое вещество) и перемешивали при 18°С в течение 20 мин. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали избыточным количеством воды (3 раза) и сушили в вакууме (высоком вакууме) с получением (8)-трет-бутил(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил) карбамата (18 г, 61,6 ммоль, 79% выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ТСХ: 50% ЕЮАс в гексане; КР: 0,55. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,92 (с, 1Н), 6,99-7,21 (м, 5Н), 4,17-4,45 (м, 3Н), 1,36 (с, 9Н). М8 (т/ζ): 179,16 ([М-ВОС]+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 4. (8)-трет-Бутил(7-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил) карбамат
К суспензии (8)-трет-бутил(7-фтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (0,89 г, 2,70 ммоль) и К2СО3 (0,3 92 г, 2,84 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли раствор ΜеI (0,161 мл, 2,57 ммоль) в ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной темпе- 32 028991
ратуре в течение ночи, затем добавляли дополнительное количество 0,74 экв. Ме1 и К2СО3, и реакцию контролировали с помощью ЖХМС. Реационную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали водой (2*), насыщенным водным ΝΗ4Ο и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью РСС [ЕЮАс/Нех: 15-50%] с получением желаемого продукта (640 мг, 76%). 'ΐ I ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,44 (дд, >9,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,10 (тд, >8,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,23-4,42 (м, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 1,35 (с, 9Н). М8 (т/ζ) 211, 1 ([М-ВОС]+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 5. (8)-трет-Бутил(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)карбамат
К раствору (8)-трет-бутил(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ] [1, 4]оксазепин-3-ил)карбамата (30 г, 108 ммоль) и Сз2СО3 (49,2 г, 151 ммоль) в ДМФ (300 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли по каплям метилйодид (8,09 мл, 129 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Данные ТСХ (30% ЕЮАс в гексане; КЕ 0,4) показывали завершение реакции. Реакционную смесь выливали в холодную воду (1500 мл), в которой образовалось твердое вещество, полученное твердое вещество фильтровали, остаток на фильтре промывали водой (два раза) и сушили в вакууме с получением сырого соединения. Это соединение растирали в 5% ЕьО в гексане (300 мл) с получением (8)-трет-бутил(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (19 г, 62,7 ммоль, 58,1% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,47 (дд, >7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,23-7,33 (м, 2Н), 7,14-7,21 (м, 2Н), 4,254,41 (м, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 1,34 (с, 9Н). М8 (т/ζ) 193,33 ([М-ВОС]+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 6. (8)-3-Амино-7-фтор-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)-он трифторацетат
К суспензии (8)-трет-бутил(7-фтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (105,0 мг, 0,354 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) добавляли ТФУ (0,191 мл, 2,481 ммоль). Реакционная смесь сразу становилась гомогенной, и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре и контролировали с помощью ЖХМС (около 2 ч). Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром, затем концентрировали при пониженном давлении (повторяли 3 раза) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Образец однократно азеотропно отгоняли с толуолом. Предполагался количественный выход.
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
- 33 028991
Получение 7. 4,5-Дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-он
К раствору 3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она (4,55 мл, 34,2 ммоль) в метансульфоновой кислоте (40 мл), охлаждаемому на бане со льдом и солью, 5 частями в течение 15 мин добавляли азид натрия (2,5 г, 38,5 ммоль). Наблюдали умеренное выделение газа. Смесь перемешивали при охлаждении в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на лед и перемешивали в течение 10 мин. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и гексаном и сушили с получением 6,10 г твердого вещества коричневого цвета. 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,51 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,29 (м, 2Н), 7,04-7,12 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,68 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,04-2,19 (м, 4Н) ; М8 (т/ζ) 162,0 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 8. 3-Йод-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-он
К смеси 4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она (10,6 г, 65,8 ммоль) в ИСМ (150 мл), охлаждаемой на бане с ледяной водой, добавляли ТМЕЭА (29,8 мл, 197 ммоль), затем по каплям в течение 20 мин добавляли ТМ81 (26,9 мл, 197 ммоль). Смесь перемешивали при охлаждении в течение 60 мин, добавляли йод (25,03 г, 99 ммоль) и смесь перемешивали при охлаждении в течение еще 60 мин. Реакцию гасили 5% №282Оз и перемешивали 15 мин. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 11,3 г твердого вещества коричневого цвета. Слои фильтрата разделяли. Органические слои концентрировали до твердого состояния, растирали в диэтиловом эфире, и твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 5,52 г твердого вещества светло-коричневого цвета (87% выход, обе партии). 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 9,93 (с, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,09-7,17 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=9,1,
- 34 028991
6,8 Гц, 1Н), 2,52-2,81 (м, 4Н) ; М8 (т/ζ) 288,0 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 9. 3-Амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-он
Стадия 1 ΝθΝ3
Стадия 2 РРИэ смола
Стадия 1. К раствору 3-йод-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-она (16,8 г, 58,5 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ДМФ) (100 мл) добавляли азид натрия (4,57 г, 70,2 ммоль) (слабый экзотермический эффект), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок образовывался через 30 мин. К реакционной смеси добавляли лед и затем разбавляли 300 мл воды. Дополнительно выпадал осадок, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Отфильтровывали твердое вещество коричневого цвета, промывали водой и использовали как таковое на следующей стадии (не сушили, поскольку на следующей стадии присутствовала вода). Небольшое количество сушили для анализа НЯМР. 1Н ЯМР (ДМСОά6) δ: 10,05 (с, 1Н), 7,20-7,33 (м, 2Н), 7,06-7,17 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=11,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,65-2,81 (м, 2Н), 2,41 (тт, 1=12,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,04-2,17 (м, 1Н) ; М8 (т/ζ) 203,0 (М+Н+).
Стадия 2. К раствору 3-азидо-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-она в ТГФ (120 мл) добавляли 1,0 мл воду и РРй3 смолу (загрузка 21,5 г, 3 ммоль/г, 1,1 экв. , 64,4 ммоль, ЛИпсН). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления смолы, промывали ТГФ, и фильтрат концентрировали. Твердое вещество растирали в смеси 10% ОСМ/диэтиловый эфир, фильтровали и сушили с получением твердого вещества коричневого цвета (9,13 г, 85% выход за 2 стадии). !Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,68 (ушир.с, 1Н), 7,18-7,29 (м, 2Н), 7,04-7,13 (м, 1Н), 6, 96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н),
3,13 (дд, 1=11,4, 7,8 Гц, 1Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 2,27 (тт, 1=12,9, 7,7 Гц, 1Н), 1,70-1,83 (м, 1Н), 1,62 (ушир.с, 2Н); М8 (т/ζ) 177, 0 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 10 (8)-3-амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-он
о
К раствору 3-амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-она (24,1 г, 127 ммоль) в изопропаноле (300 мл) при 70°С добавляли Ь-пироглутаминовую кислоту (16,42 г, 127 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин. Дополнительно добавляли 400 мл изопропанола для облегчения перемешивания. Затем добавляли 2-гидрокси-5-нитробензальдегид (0,638 г, 3,82 ммоль), и смесь перемешивали при 70°С в течение 3,5 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали, промывали изопропанолом и гексаном. Твердое вещество сушили с получением твердого вещества коричневого цвета в виде соли пироглутаминовой кислоты (33 г, 84%). % энантиомерного избытка = 97,4% @ 220 нм и 97,8% @ 254 нм. М8 (т/ζ) 177,0 (М+Н+).
(8)-3-амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-он, соль пироглутаминовой кислоты (33 г), подщелачивали минимальным количеством концентрированной МН40Н и четыре раза экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои концентрировали до твердого вещества, которое растирали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили с получением твердого вещества светло-оранжевого/коричневого цвета в виде свободного основания (19,01 г, 81%). 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,70 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,30 (м, 2Н), 7,05-7,13 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 1=11,5, 8,0 Гц, 1Н), 2,56-2,73 (м, 2Н), 2,28 (тт, 1=12,9, 7,6 Гц, 1Н), 2,04 (ушир.с, 2Н), 1,69-1,83 (м, 1Н); М8 (т/ζ) 177, 0 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
- 35 028991
Получение 11. (8)-3-Амино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-он, НС1 соль
Стадия 1 ВОС2О, ТЕА
Стадия 2 Ме1, С52СО3 Стадия 3 Юдиоксан
)"-ΝΗ2
Стадия 1. К смеси (8)-3-амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она (0,615 г, 3,49 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли ТЭА (0,730 мл, 5,24 ммоль) и ВОС2О (0,851 мл, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли водой и слои разделяли. Органические вещества концентрировали и сушили с получением 950 мг (8)-трет-бутил(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамата в виде твердого вещества кремового цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,71 (с, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,08-7,15 (м, 1Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 3,87 (дт, 1=12,1, 8,2 Гц, 1Н), 2,61-2,70 (м, 2Н), 2,19 (ддд, 1=12,0, 8,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 1,34 (с, 9Н) ; М8 (т/ζ) 277 (М+Н+).
Стадия 2. К смеси карбоната цезия (1,592 г, 4,89 ммоль) и (8)-трет-бутил(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамата (950 мг, 3,40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (10 мл) добавляли йодметан (0,262 мл, 4,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем добавляли воду (30 мл), и смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и гексаном и сушили с получением 800 мг (8)-трет-бутил(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамата в виде твердого вещества кремового цвета. Ή ЯМР (ДМСО-66) δ: 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,86 (дт, 1=11,6, 8,3 Гц, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,60-2,66 (м, 2Н), 2,01-2,13 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н) ; М8 (т/ζ) 291 (М+Н+).
Стадия 3. К раствору (8)-трет-бутил(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил) карбамата (800 мг, 2,73 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли НС1 (4,0 М в диоксане) (4,0 мл, 16,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрировали и сушили с получением 670 мг (8)-3-амино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она, НС1 соль, в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 8,33 (ушир.с, 3Н), 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 3,62 (дд, 1=11,4, 8,1 Гц, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 2,70-2,77 (м, 2Н), 2,44 (ддд, 1=12,1, 8,0, 4,2 Гц, 1Н), 2,07-2,17 (м, 1Н); М8 (т/ζ) 191 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 12. 8-Бром-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-он
Стадия 1 ΝΗ,ΟΗ - НС!
О
Стадия 1: К раствору ацетата натрия (7,47 г, 91 ммоль) в воде (13,33 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (6,33 г, 91 ммоль), затем этанол (40 мл) и 7-бром-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он (10,25 г, 45,5 ммоль). Взвесь белого цвета нагревали при 80°С в течение 45 мин. Реакционную смесь убирали от источника тепла, перемешивали в течение 10 мин, затем выливали на лед и перемешивали до тех пор, пока весь лед не растаял. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением твердого вещества белого цвета (10,58 г, 95%). 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 11,29 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,66 (дт, 1=16,9, 6,3 Гц, 4Н), 1,74 (кв, 1=6,4 Гц, 2Н) ; М8 (т/ζ) 240/242 (М+Н+), спектр расщепления брома.
Стадия 2. К метансульфоновой кислоте (100 мл) добавляли пентоксид фосфора (9,70 г, 68,3 ммоль), и смесь нагревали при 90°С в течение 1,5 ч. Удаляли от источника тепла и частями добавляли оксим 7бром-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она (10,58 г, 43,2 ммоль) в течение 10 мин. Смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь удаляли от источника тепла и выливали на лед, затем медленно добавляли 50% мас./мас. №ЮН. а также лед для контроля температуры. Полученный осадок перемешивали в течение 10 мин, фильтровали, промывали водой и сушили с получением порошка розового цвета, кото- 36 028991
рый имел чистоту 80% (9,81 г, 74%). 'ΐ I ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,61 (с, 1Н), 7,19-7,32 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 2,66 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,04-2,21 (м, 4Н); Μδ (т/ζ) 240/242 (М+Н+), спектр расщепления брома.
Получение 13. (К)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-((2-нитрофенил)тио)пропионовая кислота
К раствору (К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-меркаптопропионовой кислоты (5,02 г, 22,69 ммоль) в воде (32 мл) добавляли NаΗСО3 (5,72 г, 68,1 ммоль), перемешивая при 25°С, медленно добавляли раствор 1-фтор-2-нитробензола (3,20 г, 22,69 ммоль) в этаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Анализ методом ЖХМС показывал завершение реакции. Этанол удаляли в вакууме, и полученную водную фазу разбавляли водой (50 мл), промывали эфиром (2x1000 мл), (в отброшенной эфирной фазе анализ ЖХМС показывал незначительное количество продукта). Водную фазу подкисляли до рН 4 с помощью 1н. водной ΗΟ и экстрагировали ЭСМ (2x300 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2БО4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (К)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-3-((2нитрофенил)тио)пропионовой кислоты желтого цвета (7 г, 20,4 ммоль, 90 % выход). Μδ (т/ζ) 343 (М+Н+).
Получение 14. (К)-3-((2-Аминофенил)тио)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)пропионовая кислота
К раствору (К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((2-нитрофенил)тио)пропионовой кислоты (0,8 г, 2,337 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли хлорид аммония (0,250 г, 4,67 ммоль) и цинк (1,52 8 г, 23,37 ммоль) при 25°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь нагревали до 75°С в течение 2 ч. Затем полученную смесь непосредственно фильтровали через целит, и целит промывали кипящим МеОН (2x100 мл). Объединенное органическое вещество частично концентрировали в вакууме (25 мл), и остаток оставляли на ночь при комнатной температуре. Твердые соли удаляли фильтрованием, затем к фильтрату добавляли ЭСМ (100 мл) и воду (100 мл), полученную органическую фазу промывали водой (3x100 мл), сушили над №2БО4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (К)-3-((2-аминофенил)тио)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино) пропионовой кислоты (700 мг, 2,241 ммоль, 96 % выход). Μδ (т/ζ) 313 (М+Н+).
Получение 15. (К)-трет-Бутил(4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)карбамат
К раствору (К)-3-((2-аминофенил)тио)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино) пропионовой кислоты (3,3 г, 10,56 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли гидрохлорид Ν1-( (этиламино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (2,228 г, 11,62 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли 4-метилморфолин (1,742 мл, 15,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Анализ ЖХМС показывал продукт и завершение реакции. Удаляли весь ЭСМ и добавляли 200 мл ЕЮАс, и смесь промывали водой, 0,1н. ΗΟ (воды.), NаΗСО3 (водн.) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №2БО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Очистка с помощью ЕСО (элюируя 0-70% ЕЮАс в гексане) давала чистое указанное в заголовке соединение (К)-трет-бутил(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)карбамат (1,5 г, 5,10 ммоль, 48,2 % выход). 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ = 7,73-7,57 (м, 1Н), 7,39 (тд, 1=1,4, 7,6 Гц, 2Н), 7,27-7,03 (м, 2Н), 5,58 (ушир.с, 1Н), 4,49 (дт, 1=7,2, 11,8 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 1=6,7, 11,0 Гц, 1Н), 2,95 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,42 (с, 9Н). Μδ (т/ζ) 295 (М+Н+).
Получение 16. (К)-3-Амино-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]тиазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид
К раствору (К)-трет-бутил(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)карбамата (100 мг, 0,340 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли ΗΟ (0,425 мл, 1,699 ммоль, 4М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Анализ ЖХМС показывал отсутствие исходного вещества в продукте. Удаляли все растворители, и твердое вещество промывали эфиром, и использовали твердое
- 37 028991
вещество без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 195 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 17. (К)-трет-Бутил(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)карбамат
К раствору (К)-трет-бутил(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [1, 4]тиазепин-3-ил)карбамата (200 мг, 0,679 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (5 мл) добавляли Сз2СО3 (332 мг, 1,019 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли ΜеI (0,051 мл, 0,815 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и анализ методом ЖХМС показывал завершение реакции. Добавляли ЕЮАс и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Удаляли весь растворитель с получением указанного в заголовке соединения (К)-трет-бутил(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)карбамата (200 мг, 0,649 ммоль, 95% выход). М8 (т/ζ) 309 (М+Н+).
Получение 18. (К)-3-Амино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]тиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид
К раствору (К)-трет-бутил(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)карбамата (290 мг, 0,940 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли НС1 (7,05 мл, 28,2 ммоль, 4М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Анализ ЖХМС показывал отсутствие исходного вещества в продукте. Удаляли все растворители, и твердое вещество (200 мг, 87%) промывали эфиром и гексаном и использовали без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 209 (М+Н+).
Получение 19. (8)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4] оксазепин-7-карбоновая кислота
К раствору сложного эфира (500,0 мг, 1,427 ммоль) в ТГФ (16 мл)/вода (5 мл) добавляли ЬЮН (2,141 мл, 2,141 ммоль) в виде раствора в воде (1,0 мл). Через 3 ч реакционную смесь выливали в холодную воду (70 мл), затем дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водную фазу подкисляли до рН~3, затем дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс для экстракции желаемого продукта. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали, затем концентрировали в вакууме. Твердое вещество азеотропно отгоняли дважды с помощью толуола, затем концентрировали до конечного твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии. Дополнительная очистка не предусматривалась. Выход: 456 мг (90%) твердое вещество белого цвета. М8 (т/ζ) 337,3 (М+Н+).
Получение 20. (8)-трет-Бутил(7-(гидразинкарбонил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4] хазепин-3-ил) карбамат
К суспензии (8)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4] оксазепин-7-карбоновой кислоты (228 мг, 0,678 ммоль) в сухом ЭСМ (5,5 мл) добавляли СЭ! (115 мг,
- 38 028991
0,712 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин, затем эту смесь медленно по каплям добавляли в отдельный перемешиваемый раствор безводного гидразина (217 мг, 6,78 ммоль) в 3,0 мл сухого ЭСМ при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь разбавляли ЭСМ, потом промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки образца над №ь8О4 и концентрирования твердый продукт имел достаточную чистоту для использования на следующей стадии, (164 мг, 69%). 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 9,84 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,55 (ушир.с, 1Н), 4,30-4,41 (м, 4Н), 3,31 (с, 3Н), 1,34 (с, 9Н). М8 (т/ζ) 351,3 (М+Н+).
Получение 21. (8)-трет-Бутил(5-метил-4-оксо-7-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4] оксазепин-3 -ил)карбамат
К раствору (8)-трет-бутил(7-(гидразинкарбонил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]хазепин-3-ил)карбамата (191,0 мг, 0,545 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (3,0 мл) добавляли ТЭА (0,114 мл, 0,818 ммоль), затем ΟΌΙ (97 мг, 0,600 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали холодной разбавленной НС1, водой (2х) и насыщенным солевым раствором.
Органическую фазу сушили над №-ь8О+ фильтровали, затем концентрировали в вакууме. Остаток промывали небольшим количеством ЭСМ, затем фильтровали и собирали в виде белого порошка и далее использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (150,0 мг, 80%). 'Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 12,67 (ушир.с, 1Н), 7,83 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,32-4,45 (м, 3Н), 1,35 (с, 9Н). М8 (т/ζ) 377,3 (М+Н+).
Получение 22. (8)-3-Амино-5-метил-7-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидробензо [Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид
К раствору (8)-трет-бутил(5-метил-4-оксо-7-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (40,0 мг, 0,106 ммоль) в ЭСМ (1,0 мл) добавляли раствор 4М НС1 в 1,4-диоксане (0,531 мл, 2,126 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем дважды азеотропно отгоняли с толуолом с получением желаемого продукта. М8 (т/ζ) 277,1 (М+Н+).
Получение 23. (8)-3-(5-Бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазепин-7-карбоновая кислота
К раствору (8)-метил 3-(5-бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-карбоксилата (332 мг, 0,762 ммоль) в ТГФ (6 мл)/вода (2,0 мл) добавляли ЫОН (1,144 мл, 1,144 ммоль) в виде раствора в воде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водную фазу подкисляли до рН ~3,0, потом экстрагировали ЕЮАс. Последнюю органическую фазу сушили над №-ь8О+ потом фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества. Твердое вещество нагревали в толуоле, затем декантировали с получением конечного твердого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. !Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 13,18 (ушир.с, 1Н), 8,87 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 6Н), 6,55 (с, 1Н), 4,87 (дт, 1=11,8, 7,7 Гц, 1Н), 4,64 (дд, 1=11,6, 10,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н). М8 (т/ζ) 422,3 (М+Н+).
Получение 24. (8)-5-Бензил-Н-(7-(гидразинкарбонил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид
К суспензии (8)-3-(5-бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазепин-7-карбоновой кислоты (178,0 мг, 0,422 ммоль) в ЭСМ (6,0 мл) добавляли ΟΌΙ (75 мг, 0,465 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Затем
- 39 028991
смесь медленно по каплям добавляли к раствору гидразина (0,199 мл, 6,34 ммоль) в 0,50 мл ЭСМ. Через 1 ч анализ методом ЖХМС показывал приблизительно 7 9%-ное преобразование в желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, потом промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки образца над №2§О4 и концентрирования твердый продукт имел достаточную чистоту для использования на следующей стадии. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,86 (с, 1Н), 8,90 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,27-7,38 (м, 6Н), 6,55 (с, 1Н), 4,85 (дт, 1=11,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 1=11,6, 10,1 Гц, 1Н), 4,54 (ушир.с, 2Н), 4,44 (дд, 1=9,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н). М§ (т/ζ) 436,2 (М+Н+).
Получение 25. (§)-5-Бензил-Н-(7-(гидразинкарбонил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
К раствору (§)-метил 3-(5-бензил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-7-карбоксилата (191,0 мг, 0,440 ммоль) в МеОН (5,0 мл) добавляли гидразин моногидрат (0,058 мл, 1,199 ммоль) в виде раствора в МеОН (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем ее разбавляли Е1ОЛс и разделяли с помощью воды.
Органическую фазу сушили над №2§О4, фильтровали, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием РСС (МеОН-ЭСМ: 0-7,0%]) с получением желаемого продукта (119,0 мг, 62,3%). 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 13,22 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,18-7,34 (м, 6Н), 6,37 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,84 (дт, 1=11,6, 7,8 Гц, 1Н), 4,48-4,62 (м, 3Н), 4,36-4,47 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н). М§ (т/ζ) 435,2 (М+Н+).
Получение 26. (§)-трет-Бутил (7-((2-цианоэтил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ъ][1,4] оксазепин-3 -ил)карбамат
К суспензии (§)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4] оксазепин-7-карбоновой кислоты (185,0 мг, 0,550 ммоль) в ЭСМ (5,0 мл) по каплям в течение 1 мин добавляли Пхлор-Ν,Ν, 2-триметилпроп-1-ен-1-амин (88 мг, 0,660 ммоль) в виде раствора в ЭСМ (0,10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и она становилась гомогенным раствором. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем добавляли по каплям 3аминопропаннитрил (154 мг, 2,200 ммоль) в виде раствора в ЭСМ (0,25 мл). Спустя 10 мин ледяную баню удаляли, затем добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты, и смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, затем сушили над №2§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью РСС [ЕЮЛс-Нех: 45-80%] с получением желаемого продукта (190,0 мг, 89%). М§ (т/ζ) 389,3 (М+Н+).
Получение 27. (§)-трет-Бутил (7-(1-(2-цианоэтил)-1Н-тетразол-5-ил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ъ][1,4] оксазепин-3 -ил)карбамат
К раствору (§)-трет-бутил (7-((2-цианоэтил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (188,0 мг, 0,484 ммоль) и пиридина (0,243 мл, 3,00 ммоль) в ЭСМ (2,0 мл) добавляли пентахлорид фосфора (161 мг, 0,774 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,0 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ТМ§^ (0,257 мл, 1,936 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Через 20 ч добавляли 5,0 экв. М§-Ы3, затем 3,0 экв. пиридина. Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 45°С в течение ~4 ч. Реакционную смесь осторожно гасили сначала несколькими каплями насыщенного водного раствора NаΗСΟ3, затем через 5 мин добавляли избыток NаΗСΟ3, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли и промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Органический раствор сушили над №2§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью РСС (ЕЮЛс-Нех: 50 -70 %) с получением желаемого продукта (152,0 мг, 72%). !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,87 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,73-4,87 (м, 2Н), 4,35-4,54 (м, 3Н), 3,24 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,36 (с, 9Н). М§ (т/ζ) 414,3 (М+Н+).
Получение 28. (§)-3-(5-(3-амино-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-7-ил)-1Н- 40 028991
тетразол-1-ил)пропаннитрил, соль трифторуксусной кислоты
К раствору (8)-трет-бутил (7-(1-(2-цианоэтил)-1Н-тетразол-5-ил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (152 мг, 0,368 ммоль) в ОСМ (1,0 мл) добавляли ТФУ (0,50 мл, 6,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме до остатка, который подвергали азеотропной отгонке с толуолом с получением твердого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии (149,0 мг, 95%). М8 (т/ζ) 314,2 (М+Н+).
Получение 29. (8)-3-(5-Бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-N-(2-цианоэтил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4] оксазепин-7 -карбоксамид
К суспензии (8)-3-(5-бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [1,4]оксазепин-7-карбоновой кислоты (87,0 мг, 0,206 ммоль) в ОСМ (2,0 мл) в течение 1 мин добавляли по каплям 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (33,1 мг, 0,248 ммоль) в виде раствора в ОСМ (0,10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и она становилась гомогенным раствором. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем добавляли по каплям 3аминопропаннитрил (57,9 мг, 0,826 ммоль) в виде раствора в ОСМ (0,25 мл). Ледяную баню удаляли, затем добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты, и смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью РСС (ЕЮАс-Ηοχ: 60-8 0%) с получением желаемого продукта (67,0 мг, 68,5 %). М8 (т/ζ) 474,4 (М+Н+).
Получение 30. (8)-трет-бутил (5-метил-7-(N,N-диметилкарбамоил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь][1,4] оксазепин-3 -ил)карбамат
К раствору (8)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,297 ммоль ДМСО (2,0 мл) добавляли ΌΙΕΑ (0,109 мл, 0,624 ммоль), затем ΗΑΤυ (113 мг, 0,297 ммоль). Спустя 5 мин добавляли диметиламин (0,156 мл, 0,312 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью РСС [ЕЮАс-Ηβχ: 15-50%] с получением желаемого продукта (44,0 мг, 40,7%). 1Н ЯМР (ДМСО-ά..) δ: 7,53 (д, >1,8 Гц, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Η), 7,21-7,25 (м, 1Η), 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,274,44 (м, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 2,99 (ушир.с, 6Н), 1,35 (с, 9Н). М8 (т/ζ) 364, 0 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 31. Трифторацетат (8)-3-амино-N,N,5-триметил-4-оксо-2,3,4,5-теΊрагидробензо [Ь][1,4] оксазепин-7 -карбоксамида
К суспензии (8)-трет-бутил (5-метил-7-(N,N-диметилкарбамоил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (46,0 мг, 0,113 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) добавляли ТФУ (0,175 мл, 2,269
- 41 028991
ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и с помощью ЬС/Μδ определяли завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток использовали без дополнительной очистки и использовали напрямую на следующей стадии. Μδ (т/ζ) 264,0 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 32. (8)-ди-трет-Бутил-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3,7диил)дикарбамат
Смесь (8)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-карбоновой кислоты (78,0 мг, 0,232 ммоль), дифенилфосфорилазида (ΌΡΡΆ) (0,070 мл, 0,325 ммоль), ТЭА (0,091 мл, 0,649 ммоль) и 1ВиОН (0,439 мл, 4,59 ммоль) в толуоле сначала нагревали при температуре 70°С в течение 30 мин, затем при температуре 100°С в течение ночи. Через 20 мин наблюдалось образование небольшого количества желаемого продукта; реакционную смесь оставляли стоять в течение ночи, и реакция завершалась. Растворитель удаляли в вакууме, затем остаток очищали с помощью РСС [Е/Н 25%]. (Никакой обработки не требовалось, и образец хорошо очищался на колонке); 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,47 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,30-4,39 (м, 1Н), 4,20-4,26 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,35 (с, 9Н). Μδ (т/ζ) 408,3 (М+Н+).
Получение 33. ^)-3,7-Диамино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-он
К суспензии (Д)-ди-трет-бутил (5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3,7-диил) дикарбамата (75,0 мг, 0,184 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл) добавляли НС1 (0,782 мл, 3,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривали, затем остаток подвергали азеотропной отгонке с толуолом с получением твердого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; предполагался количественный выход. Μδ (т/ζ) 208, 1 (М+Н+).
Получение 34. ^)-Ы-(7-Амино-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5бензилизоксазол-3 -карбоксамид
Раствор 5-бензилизоксазол-3-карбоновой кислоты (37,4 мг, 0,184 ммоль) и НАТИ (77 мг, 0,202 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) (1 мл) перемешивали в течение 1 ч. Данную смесь медленно добавляли ко второй смеси из (9,0 экв.) Ν-метилморфолина, (0,182 мл, 1,656 ммоль) и (Д)-3.7-диамино-5-метил-2.3дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-она, 2 гидрохлорида (51,5 мг, 0,184 ммоль). Данные ЖХМС показывали преимущественное присутствие одного продукта 70% плюс бис-связанного 23%. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия и фильтрования образец концентрировали в вакууме и очищали с помощью РСС [ЕЮАс-Нех: 20-60%]. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,78 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м, 5Н), 6,87 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,43 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,77-4,87 (м, 1Н), 4,36-4,44
(м, 1Н), 4,20-4,27 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н). Μδ (т/ζ) 393,2 (М+Н+).
Получение 35. (Д)-трет-Бутил (3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [1,4]оксазепин-7 -ил)(метил)карбамат
К суспензии (Д)-ди-трет-бутил (5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3,7-диил)
- 42 028991
дикарбамата (60,0 мг, 0,147 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли С§2СО3 (48,0 мг, 0,147 ммоль), затем Ме1 (9,21 мкл, 0,147 ммоль). Реакционную смесь объединяли со второй порцией реакционной смеси в 40 мг, и обе порции обрабатывали вместе. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4 и фильтровали. Концентрированный остаток очищали с помощью ЕСС (ЕЮАс-Нех: 15-35%) с получением 86,0 мг смеси желаемого продукта с небольшим количеством исходного вещества (7:3 согласно данным ЬС/М8), которое использовали на следующей стадии. М8 (т/ζ) 422,4 (М+Н+).
Получение 36. (8)-3-Амино-5-метил-7-(метил-амино)-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-он
Ме
К смеси (8)-трет-бутил (3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазепин-7-ил)(метил)карбамата с первой стадии (86,0 мг, 0,204 ммоль) в ОСМ (3,0 мл) добавляли НС1 (1,020 мл, 4,08 ммоль) в виде 4М НС1 раствора в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем дополнительно добавляли 0,5 мл 4М НС1 в 1,4диоксане и перемешивание продолжали 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, потом подвергали азеотропной отгонке с толуолом с получением остатка в виде твердого вещества, содержащего желаемый продукт, который использовали непосредственно на следующей стадии. М8 (т/ζ) 222, 1 (М+Н+).
Получение 37. пропионовая кислота
(8)-3-((5-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)
К суспензии 4,6-дихлорпиримидин-5-амина (0,402 г, 2,448 ммоль) и триэтиламина (0,751 мл, 5,39 ммоль) в ВиОН (10 мл) при комнатной температуре добавляли (8)-3-амино-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)пропионовую кислоту (0,5 г, 2,448 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С. После нагревания в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли дополнительно 10 мл ВиОН и ЕЮН (15 мл). После нагревания в течение 2 дней (внимание: еще остается некоторое количество исходного вещества), реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли водой и ЕЮАс. После разделения водный раствор экстрагировали ЕЮАс (х2), и затем водный раствор подкисляли 1н. НС1 (рН в области 3). После экстракции ЕЮАс (х3) объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4. После фильтрования и упаривания в вакууме получали (8)-3-((5-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовую кислоту (430 мг, 1,296 ммоль, 52,9 %ный выход) в виде твердого вещества бледно-коричневатого цвета, которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 332,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 12,67 (ушир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,24 (тд, 1=8,0, 5,3 Гц, 1Н), 3,71-3,82 (м, 1Н), 3,55-3,68 (м, 1Н), 1,35-1,41 (м, 9Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способом, аналогичным описанным выше, используя 4,6-дихлор2-метилпиримидин-5-амин и 2-хлор-5-фтор-3-нитропиридин в ДМСО в качестве растворителя при 70°С.
Получение 38. (8)-трет-Бутил (4-хлор-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин7-ил)карбамат
К раствору (8)-3-((5-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовой кислоты (300 мг, 0,904 ммоль) и НАТО (378 мг, 0,995 ммоль) в ДМСО (4,0 мл) при комнатной
- 43 028991
температуре добавляли ΌΙΕΑ (0,237 мл, 1,356 ммоль). Через 5 ч при комнатной температуре добавляли дополнительно 378 мг НАТИ и 0,24 мл ΌΙΕΑ. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (х3). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором и сушили над М§8О4. После фильтрования и упаривания в вакууме сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Βίο1аде, 25 г картридж, 10%-60% ЕЮАс в гексане) с получением (8)-трет-бутил (4-хлор-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)карбамата (125 мг, 0,394 ммоль, 43,6%-ный выход) в виде бесцветного твердого вещества. М8 (т/ζ) 314,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,49 (с, 1Н), 8,148,22 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,23-4,34 (м, 1Н), 3,41-3,51 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Получение 39. (8)-трет-бутил (6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил) карбамат
К суспензии (8)-трет-бутил (4-хлор-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7ил)карбамата (300 мг, 0,956 ммоль) в ЕЮН (5 мл), ЕЮАс (5,00 мл) и МеОН (7,5 мл) при комнатной температуре добавляли Ρά/С (153 мг, 0,143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 из баллона в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ЕЮАс и МеОН. Объединенный фильтрат упаривали в вакууме и осадок твердого вещества (8)-трет-бутил (6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)карбамата (260 мг, 0,912 ммоль, 95 %-ный выход) использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 280,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,32 (с, 1Н), 9,41 (ушир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,36-4,50 (м, 1Н), 3,53-3,63 (м, 1Н), 3,40-3,52 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали из (8)-трет-бутил (4-хлор-2,5-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)карбамата способами, аналогичными описанным выше.
Получение 40. (8)-трет-Бутил (4-хлор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4] диазепин-7-ил)карбамат
К раствору (8)-трет-бутил (4-хлор-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7ил)карбамата (0,7 г, 2,231 ммоль) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли NаΗ (0,094 г, 2,343 ммоль). Через 30 мин выдерживания при комнатной температуре добавляли йодметан (0,146 мл, 2,343 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч 20 мин. Добавление воды вызывало выпадение осадка. Твердое вещество фильтровали и сушили при температуре 50°С в вакуумной печи с получением (8)-третбутил (4-хлор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)карбамата (620 мг, 1,797 ммоль, 81 %-ный выход) в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 328,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,18 (с, 1Н), 8,09 (ушир.д, 1Н), 7,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,38-4,48 (м, 1Н), 3,37-3,54 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 41. (8)-трет-Бутил (7-бром-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамат
К смеси (8)-3-амино-7-бром-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она (800 мг, 3,14 ммоль) в ИСМ (20 мл) добавляли NЕΐ3 (0,656 мл, 4,70 ммоль) и ВОС2О (0,764 мл, 3,29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли Н2О (20 мл). Органический слой отделяли и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Гсо СотЫЛа^Н (20%-80% ЕЮАс/гексан; 40 г колонка Кеб18ер). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получе- 44 028991
нием желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (900 мг, 81%-ный выход). 'Н ЯМР (СЭС1з) δ м.д. 9,21 (с, 1Н), 7,з2 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8Д 2,0 Гц, 1Н), 6,8з (д, 1=8,з Гц, 4Н), 5,68 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,17-4,з1 (м, 1Н), 2,76-2,95 (м, 1Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 1,94-2,01 (м, 1Н), 1,з9 (с, 9Н); М8 (т/ζ): з55 (М+Н+).
Получение 42. трет-Бутил (7-циано-2-оксо-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-з-ил)карбамат
Трет-бутил (7-бром-2-оксо-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-з-ил)карбамат (200 мг, 0,56з ммоль), цианид цинка (99 мг, 0,845 ммоль), Рй2йЬаз (258 мг, 0,282 ммоль) и 8-РНоз (277 мг, 0,676 ммоль) смешивали в 5 мл-ой пробирке для микроволновой печи. Пробирку з раза продували Ν2 и затем добавляли 2 мл ДМФ. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению с использованием Етгуз ОрΙίιηίζοΓ (150 Вт, нормальное поглощение, 120°С, 20 мин). Смесь затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью 1зсо СотЫЛазН (20-50% ЕЮАс/гексан; 40 г колонка КеФ8ер). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде масла коричневого цвета. Это масло лиофилизовали с получением твердого вещества бледно-желтого цвета (14 6 мг, 86%-ный выход). 1Н ЯМР (СЭС1з) δ м.д. 9,18 (с, 1Н), 7,47-7,59 (м, 2Н),
7,1з (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,50 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,26 (дт, 1=11,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,84-з,00 (м, 1Н), 2,62-2,79 (м, 2Н), 1,98-2,12 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н); М8 (т/ζ) : з02 (М+Н+).
Получение 4з. з-Амино-2-оксо-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-7-карбонитрил
К смеси трет-бутил (7-циано-2-оксо-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-з-ил)карбамата (70 мг, 0,2з4 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли ИС1 (4н. в диоксане) (0,з1 мл, 1,2з ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и сушили. Указанное сырое вещество использовали на следующей стадии без очистки (47 мг, 100%-ный выход). М8 (т/ζ) : 202 (М+Н+).
Получение 44. (8)-трет-Бутил (2-оксо-7-(1Н-тетразол-5-ил)-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-зил)карбамат
(8)-трет-Бутил (7-циано-2-оксо-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-з-ил)карбамат (100 мг, 0,зз2 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл) и затем добавляли азид натрия (64,9 мг, 0,999 ммоль) и хлорид аммония (5з,8 мг, 1,006 ммоль). Смесь выдерживали при 120°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат затем концентрировали и остаток очищали с помощью 1зсо СотЫЛазН (2-10% МеОИ/СШСк 10% №4з в МеОН; 12 г колонка КеФ8ер). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (114 мг, 100%-ный выход). М8 (т/ζ): з45 (М+Н+).
Получение 45. (8)-з-Амино-7-(1Н-тетразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(зН)-он
(8)-трет-Бутил (2-оксо-7-(1Н-тетразол-5-ил)-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-з-ил)карбамат (114 мг, 0,зз2 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл) и затем добавляли ΗΟ (4н. в диоксане, 0,8з мл). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до получения твердого вещества не совсем белого цвета. М8 (т/ζ): 245 (М+Н+).
Получение 46. трет-Бутил (7-бром-2-оксо-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-з-ил)карбамат
К смеси з-амино-7-бром-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(зН)-он (1,7 г, 6,66 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли ΝΕΪ3 (1,з9з мл, 10,00 ммоль) и ВОС2О (1,625 мл, 7,00 ммоль). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой, и органический слой отделяли, концентрировали и сушили в высоком вакууме в течение 16 ч. Указанное сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (2,з6 г, 100 %-ный выход). М8 (т/ζ) : з55 (М+Н+).
- 45 028991
Получение 47. трет-Бутил (7-бром-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамат
К смеси карбоната цезия (3,04 г, 9,33 ммоль) и трет-бутил (7-бром-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин-3-ил)карбамата (2,36 г, 6,66 ммоль) в смешанном растворе из 1 мл ДМФ и ТГФ (50 мл) добавляли йодметан (0,500 мл, 8,00 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью ксо СотЬШакЬ (10-50% ЕЮАс/гексан; 330 г колонка РсШ8ср). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,6 г, 65%-ный выход). 'Н ЯМР (СОС13) δ м.д. 7,44 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,47 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,23 (дт, 1=11,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 2,73-2,91 (м, 1Н), 2,49-2,65 (м, 2Н), 1,87-2,03 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н); М8 (т/ζ): 369 (М+Н+).
Получение 48. 1,1-Диметилэтил (1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил)карбамат-й1
трет-Бутил (7-бром-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамат (80 мг, 0,217 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ и затем охлаждали до температуры -78°С. При температуре -78°С добавляли по каплям Ν-бутиллитий (2,5М в гексане) (0,217 мл, 0,542 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин и затем гасили с помощью МсОЭ. Смесь промывали насыщ. №НС.’О3 (водн.). Органический слой отделяли и очищали с помощью ксо СотЬШакЬ (20%-80% ЕЮАс/гексан; 12 г Колонка РсШ8ср). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (64 мг, 100%-ный выход). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1,41 (с, 9Н) 1,95 (дд, 1=7,45, 3,92 Гц, 1Н) 2,51-2,68 (м, 2Н) 2,732,98 (м, 1Н) 3,41 (с, 3Н) 4,19-4,34 (м, 1Н) 5,37-5,64 (м, 1Н) 7,11-7,24 (м, 2Н) 7,23-7,38 (м, 1Н); М8 (т/ζ): 292 (М+Н+).
Получение 49. 3-Амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он-й1
1,1-Диметилэтил (1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил)карбамат-й1 (64 мг) растворяли в 2 мл ОСМ и затем добавляли по каплям 0,54 мл НС1 (4н. в диоксане). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем концентрировали, и сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (35 мг, 84%-ный выход). М8 (т/ζ): 192 (М+Н+).
Получение 50. трет-Бутил (1-метил-2-оксо-7-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь] азепин-3 -ил)карбамат
3-амино-1-метил-7-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он (100 мг, 0,271 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ и затем охлаждали до температуры -78°С. При температуре -78°С добавляли по каплям Ν-бутиллитий (2,5М в гексане, 0,271 мл, 0,677 ммоль). Эту смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин, и затем при температуре -78°С добавляли по каплям этил 2,2,2трифторацетат (0,129 мл, 1,083 ммоль). После добавления смесь становилась бесцветным раствором. Эту смесь выдерживали при -78°С в течение 1 ч и затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили МеОН и затем промывали насыщенным ИН4С1 (водн.). Органический слой отделяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью ксо СотЫЛахН (20-80% ЕЮАс/гексан; 40 г колонка РсШ8ср). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде масла желтого цвета (24 мг, 23%-ный выход). М8 (т/ζ) : 404 (М+Н+).
1,1-Диметилэтил [1-метил-2-оксо-7-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-3-ил]карбамат (125 мг, 0,324 ммоль) растворяли в ОСМ (2 мл) и затем добавляли НС1 (4н. в диоксане) (0,809 мл, 3,24 ммоль). Раствор желтого цвета выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Этот раствор затем концентрировали с получением 3-амино-1-метил-7-(2,2,2-трифтор-1,1дигидроксиэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в виде масла желтого цвета (92 мг, 100%-ный
- 46 028991
выход). М8 (т/ζ) : 304 (М+Н+).
Получение 51. (8)-трет-Бутил (2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [Ъ]азепин-3 -ил)карбамат
(8)-трет-Бутил (7-бром-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)карбамат (200 мг, 0,563 ммоль), бис(пинаколато)дибор (157 мг, 0,619 ммоль), аддукт Р6С12 (6рр£)-СН2С12 (46,0 мг, 0,056 ммоль) и ацетат калия (182 мг, 1,858 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь помещали в Етгук ОрЛпи/ег (150 Вт, нормальное поглощение, 120°С, 10 мин). Реакционную смесь затем распределяли между Н2О и ОСМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали до остатка коричневого цвета. Этот остаток очищали с помощью Исо СотЫПаьН (10%-80% ЕЮАс/гексан; 40 г колонка КеШ8ер). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (82 мг, 36 %-ный выход). М8 (т/ζ) : 402 (М+Н+).
Получение 52. (8)-3-Амино-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-1Н-бензо [Ъ]азепин-2(3Н)-он
(8)-трет-Бутил (2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [Ъ]азепин-3-ил) карбамат (82 мг, 0,205 ммоль) растворяли в 2 мл ЭСМ и затем добавляли по каплям НС1 (4н в диоксане, 1,408 мл, 5,63 ммоль). Реакционный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор затем концентрировали до масла желтого цвета (62 мг, 100 %-ный выход). М8 (т/ζ) : 302 (М+Н+).
Получение 53. (8)-5-Бензил-^(2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
В перемешиваемый магнитной мешалкой раствор 5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (41,7 мг, 0,205 ммоль) в 5 мл ЭСМ при комнатной температуре добавляли 4-метилморфолин (66,4 мг, 0,657 ммоль) и ΗΑΤυ (94 мг, 0,246 ммоль). К этой смеси добавляли раствор (8)-3-амино-7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-она (62 мг, 0,205 ммоль) в 2 мл ЭСМ. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Сырую смесь затем очищали с помощью Исо СотЫйакй (20%-50% ЕΐΟΑс/гексан; 40 г колонка КеШ8ер). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (65 мг, 65%-ный выход). М8 (т/ζ) : 488 (М+Н+).
Получение 54. (8)-3-Амино-8-гидрокси-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)-он
(8)-трет-Бутил (8-метокси-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)карбамат (300 мг, 0,973 ммоль) растворяли в ЭСМ (15 мл) и охлаждали на бане сухой лед/солевой раствор, затем добавляли трибромид бора (2,92 мл, 2,92 ммоль), и реакционную смесь перемешивали охлаждали в течение 10 мин. Удаляли ледяную баню и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли еще 2,0 мл ВВг3 и перемешивали в течение 45 мин, затем добавляли еще 2 мл ВВг3 и перемешивали в течение еще 20 мин. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, гасили с помощью 5 мл насыщ.
NаΗСΟ3 и энергично перемешивали в течение 5 мин. рН водной фазы был ~7-8. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали смесью 10% МеОН/ЭСМ: оба органических слоя содержали примеси и водный слой содержал основной продукт. Концентрировали водную фазу с получением 2,4 г сырого твердого продукта (содержащий неорганические соли). Использовали на следующей стадии. М8 (т/ζ) 195, 0 (М+Н+).
Получение 55. (8)-3-Амино-5-метил-7-(1Н-пиразол-3-ил)-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)он
- 47 028991
(8)-3-Амино-7-бром-5-метил-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)-он (50,5 мг, 0,186 ммоль), (1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (31,3 мг, 0,279 ммоль), карбонат натрия (59,2 мг, 0,559 ммоль) и Рб(РРй3)4 (21,53 мг, 0,019 ммоль) объединяли в ОМЕ (2 мл) и воде (0,7 мл), и реакционную смесь нагревали при 85°С на масляной бане в течение 3 ч. Спустя 2 ч добавляли дополнительно Рб(РРй3)4 (15 мг) и бороновую кислоту (15 мг). После 3 ч на масляной бане реакционную смесь помещали в микроволновый реактор при температуре 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между смесью 10% МеОН/ОСМ и водой. Концентрировали органические продукты и очищали с помощью Вю1аде (колонка с силикагелем 4 г; 0,5-5% МеОН/ОСМ (плюс ΝΉ^^, 15 мин) с получением 30 мг масла бледно-желтого цвета с 60%-ным выходом. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,79 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 1,72 (ушир.с, 2Н); М8 (т/ζ) 259,1 (М+Н+).
Получение 56. (8)-3-Амино-5-метил-7-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)он
(8)-3-Амино-7-бром-5-метил-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)-он (100 мг, 0,369 ммоль), 1Н-пиразол (50,2 мг, 0,738 ммоль) и карбонат калия (153 мг, 1,107 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (2,0 мл), и смесь дегазировали в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем добавляли йодид меди(1) (35,1 мг, 0,184 ммоль) и №,№-диметилэтан-1,2-диамин (0,020 мл, 0,184 ммоль), и смесь нагревали при 100°С в течение 3 дней. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и смесью 10% МеОН/ОСМ и слои разделяли. Концентрировали органические продукты и очищали с помощью Вю1аде (колонка с силикагелем 12 г; 0,5-3% МеОН/ОСМ (плюс NН4ОН), 15 мин; 3-4,5%, 3 мин; 4,5% 5 мин) с получением 18 мг твердого вещества светло-желтого цвета с 19%-ным выходом. 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,54 (д, 6=2,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,546,59 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1=9, 9, 7,6 Гц, 1Н), 4,02 (т, 1=10,7 Гц, 1Н), 3,68 (ушир.с, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 1,75 (ушир.с, 2Н) ; М8 (т/ζ) 259,1 (М+Н+).
Получение 57. (8)-трет-Бутил (2-оксо-8-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [Ъ] азепин-3 -ил)карбамат
Полимерно связанный РРй3 (3 ммоль/г загрузка, 2,5 экв. 330 мг), (8)-трет-бутил (8-гидрокси-2-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)карбамат (130 мг, 0,400 ммоль) и 2-(пирролидин-1-ил)этанол (0,094 мл, 0,800 ммоль) объединяли в ТГФ (4 мл). Далее добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (184 мг, 0,800 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли еще 0,5 экв. следующих реагентов: полимерно связанный РРй3, ди-трет-бутилазодикарбоксилат и 2-(пирролидин-1-ил)этанол и перемешивали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой из целита, промывали смесью 10% МеОН/ОСМ. Фильтрат концентрировали, распределяли между ИСМ и 6н. №ЮН и слои разделяли. Сырой продукт концентрировали и очищали с помощью Βίο1аде (колонка с силикагелем 4 г; 1-5% МеОН/ОСМ (плюс N4^^, 15 мин) с получением 74 мг пены белого цвета с 46%-ным выходом. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,64 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,96-4,10 (м, 2Н), 3,88 (дт, 1=11,9, 8,3 Гц, 1Н), 2,77 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 2,09-2,22 (м, 2Н), 1,95-2,07 (м, 2Н), 1,62-1,71 (м, 5Н), 1,34 (с, 9Н) ; М8 (т/ζ) 390,3 (М+Н+).
Получение 58. Бутил 4-бутоксипиколинат
- 48 028991
К смеси 4-хлорпиколиновой кислоты (1 г, 6,35 ммоль) и бутан-1-ола (5,80 мл, 63,5 ммоль) добавляли серную кислоту (0,101 мл, 1,904 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и нейтрализовали с помощью раствора 1н ЫаОН до значения рН 5-6, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (х3). После сушки над Мд§04, фильтрации и упаривания в вакууме остаток очищали с помощью ВЮаде (50 г картридж, от 0 до 40% ЕЮАс в гексане) с получением бутил 4-бутоксипиколината (7 65 мг, 3,04 ммоль, 48,0%-ный выход). М8 (т/ζ) 252,1 (М+Н+). 'ΐ I ЯМР (СЭС13) δ: 8,55 (д, 1=6, 1 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=5,7, 2,7 Гц, 1Н), 4,42 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,77-1,87 (м, 4Н), 1,43-1,57 (м, 4Н), 0,97-1,03 (м, 6Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 59. Этил 2-амино-2-(2-(2-(3-фторфенил)ацетил)гидразоно)ацетат
2-(3-Фторфенил)ацетогидразин (2,90 г, 17,22 ммоль) и этил 2-этокси-2-иминоацетат (2,5 г, 17,22 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи, полученную суспензию фильтровали. Твердый продукт белого цвета промывали ЕЮН и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения этил 2-амино-2-(2-(2-(3фторфенил)ацетил)гидразоно)ацетата (3 г, 11,23 ммоль, 65,2 %-ный выход), которое использовали без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 268 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 60.Этил 5-(3-фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
Этил 2-амино-2-(2-(2-(3-фторфенил)ацетил)гидразоно)ацетат (3 г, 11,23 ммоль) в сосуде помещали на предварительно нагретую масляную баню при температуре 200°С в течение 15 мин. Расплаву давали охладиться, осадок твердого вещества помещали в МеОН (20 мл), и затем растворитель упаривали. Образовавшееся твердое вещество белого цвета суспендировали в эфире (30 мл), перемешивали в течение 10 мин, фильтровали, промывали эфиром (40 мл), и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения этил 5-(3-фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,2 г, 4,81 ммоль, 42,9%-ный выход), которое использовали без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 250 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
- 49 028991
Получение 61. 5-Бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты
н
К раствору этил 5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (8,29 г, 35,85 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли раствор гидроксида лития (2,00 г, 84 ммоль) в воде (20 мл). Смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТГФ и добавляли конц. НС1 до значения рН ~2, при котором выпадал в осадок твердый продукт. Суспензию перемешивали в течение 15 мин на бане лед/вода, фильтровали, промывали холодной водой и сушили в вакууме с получением 6,93 г (80%-ный выход) гидрохлорида 5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты. М8 (т/ζ) 204 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 62. Этил 1-(3-фторбензил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
К раствору этил 1Н-имидазол-4-карбоксилата (1 г, 7,14 ммоль), С§2С03 (2,56 г, 7,85 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ДМФ) (5 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,349 г, 7,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Данные ЖХМС показывали завершение реакции с получением продукта. Добавляли 150 мл ЕЮАс и экстрагировали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Να280.·|. Все растворители упаривали с получением сырого продукта в виде этил 1-(3-фторбензил)1Н-имидазол-4-карбоксилата (1,7 г, 6,85 ммоль, 96%-ный выход). М8 (т/ζ) 250 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 63. 1-(3-Фторбензил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Свежеполученный гидроксид лития (34,2 мл, 68,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору
- 50 028991
комнатной температуры этил 1-(3-фторбензил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1,7 г, 6,85 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и данные ЖХМС показывали завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и затем растворяли в Н2О (10 мл). Добавляли по каплям 2н. НС1 до значения рН 3. Твердый продукт белого цвета, который выпал в осадок из реакционной смеси, отфильтровывали и промывали холодной Н2О. Твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке продукта, 1-(3фторбензил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,2 г, 79,5%). М8 (т/ζ) 221 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 64. Этил 5-(4-фторфенил)-2,4-диоксопентаноат
К раствору 1-(4-фторфенил)пропан-2-она (25 г, 164 ммоль) диэтилоксалата (28,8 г, 197 ммоль) в толуоле (300 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С добавляли трет-бутоксид калия (23,97 г, 214 ммоль) в толуоле (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение еще 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХМС указывали, что реакция завершалась. Весь толуол удаляли, остаток растворяли в воде, нейтрализовали до значения рН 6 и дважды экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу объединяли и промывали насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Удаляли все растворители с получением указанного в заголовке соединения, используемого без дополнительной очистки (32 г, 77%). М8 (т/ζ) 253 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 65. Этил 5-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Гидразин (1,095 мл, 34,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору комнатной температуры этил 5-(4-фторфенил)-2,4-диоксопентаноата (8 г, 31,7 ммоль) в этаноле (100 мл) в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (масляная баня, 95°С) до завершения реакции судя по данным ВЭЖХ (3 ч). Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (загрузка твердого вещества, Нсо, 0-45% ЕЮАс в гексане). Объединяли только чистые фракции и концентрировали с получением продукта в виде этил 5-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (4 г, 16,11 ммоль, 50,8%-ный выход). М8 (т/ζ) 249 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 66. 5-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
- 51 028991
Свежеполученный 2М водный раствор ЫОН (64,5 мл, 129 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору комнатной температуры этил 5-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (4 г, 16,11 ммоль) в ТГФ (65 мл) в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, и данные ЖХМС показывали завершение реакции на 70%. Нагревали до 50°С в течение 2 ч, и реакция завершалась. Реакционную смесь концентрировали и затем растворяли в 20 мл Н2О. К перемешиваемому водному раствору добавляли по каплям 2н. НС1 до значения рН 4. Твердый продукт белого цвета, который выпадал в осадок из реакционной смеси, отфильтровывали и промывали холодной Н2О. Твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи (при температуре 40°С) с получением указанного в заголовке продукта в виде 5-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (3 г, 85%). Μδ (т/ζ) 221 (М+Н+). 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 12,59-13,70 (м, 1Н), 7,01-7,41 (м, 4Н), 6,46 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 67. Этил 5-метил-1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
К раствору этил 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (607 мг, 3,94 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли КОН (221 мг, 3,94 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционная смесь преобразовывалась в суспензию, затем добавляли 1-(бромметил)-4-метилбензол (729 мг, 3,94 ммоль) и нагревали с обратным холодильником. После выдерживания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали обработке Вю1аде (картридж 5 г/предварительно увлажненный 5% ЕЮАс/Нех/элюент: 5-25% ЕЮАс, затем 25% ЕЮАс/Нех) с получением этил 5-метил-1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (833 мг, 3,16 ммоль, 80 %-ный выход) в виде желаемого продукта региоизомера этил 3-метил-1-(4-метилбензил)-1Нпиразол-5-карбоксилата (58 мг, 0,220 ммоль, 5,59 %-ный выход). Этил 5-метил-1-(4-метилбензил)-1Нпиразол-3-карбоксилат: !Н ЯМР (СОС13) δ: 7,13 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 6,62 (ушир.с, 1Н), 5,36 (ушир.с, 2Н), 4,42 (дд, 1=7,1, 1,3 Гц, 2Н), 2,34 (ушир.с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 1,35-1,50 (м, 3Н); Μδ (т/ζ) 259,1 (М+Н+). Региоизомер этил 3-метил-1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат: 1Н ЯМР (СЭС13,) δ: 7,05-7,24 (м, 4Н), 6,66 (ушир.с, 1Н), 5,67 (ушир.с, 2Н), 4,19-4,42 (м, 2Н), 2,32 (д, 1=3,0 Гц, 6Н), 1,27-1,40 (м, 3Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
- 52 028991
Получение 68. 5-Метил-1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил 5-метил-1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (830 мг, 3,21 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) и воды (3,0 мл) добавляли гидроксид лития, Н2О (539 мг, 12,85 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Водный раствор разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 1н. НС1 (примерно 5,1 мл) до значения рН 3-4. Образовавшееся твердое вещество белого цвета собирали и сушили в вакуумной печи с получением 5-метил-1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (670 мг, 2,88 ммоль, 90%-ный выход) в виде твердых веществ белого цвета. Μδ (т/ζ) 231,1 (М+Н+). 1Н ЯМР (ДМС0-й6) δ: 12,58 (ушир.с, 1Н), 7,16 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
- 53 028991
Получение 69. Этил 2-бензил-2Н-тетразол-5-карбоксилат
К раствору натриевой соли этил 2Н-тетразол-5-карбоксилата (800 мг, 4,85 ммоль) в ДМФ (8 мл) при комнатной температуре добавляли (бромметил)бензол (1,151 мл, 9,69 ммоль). После перемешивания в течение 4 8 часов при комнатной температуре в реакционную смесь добавляли Εΐ3Ν (1,013 мл, 7,27 ммоль), затем перемешивали в течение в течение ночи. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4. После фильтрования и концентрирования остаток подвергали обработке на ВЮаде (50 г картридж, заполненный силикагелем; элюент: 5-15% ЕЮАс, затем 15% ЕЮАс/Нех) с получением этил 2-бензил-2Н-тетразол-5-карбоксилата (342 мг, 1,473 ммоль, 30,4% выход, неоптимизированный) в виде основного продукта: М§ (т/ζ) 233,1 (М+Н+); 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,36-7,46 (м, 5Н), 6,05 (с, 2Н), 4,40 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,33 (т, 3Н). Региоизомер этил 1-бензил-1Н-тетразол-5-карбоксилат (87 мг, 0,375 ммоль, 7,73 %-ный выход) получали в виде побочного продукта: 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,29-7,43 (м, 5Н), 5,92 (с, 2Н), 4,44 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,33 (т, 3Н) (Внимание: также было получено небольшое количество смеси обоих продуктов).
Следующий промежуточный продукт, используемый при получении указанного в заголовке соединения по примеру, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 70. 2-Бензил-2Н-тетразол-5-карбоновая кислота
К раствору этил 2-бензил-2Н-тетразол-5-карбоксилата (338 мг, 1,455 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (3,00 мл) добавляли ЫОН (183 мг, 4,37 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме, и оставшийся водный раствор подкисляли 1н. НС1 (в области рН ~2-3). Выпадало в осадок небольшое количество твердого вещества белого цвета. После собирания твердых продуктов водный раствор помещали в вытяжной шкаф и давали воде медлен- 54 028991
но упариваться. Получали дополнительное количество твердого вещества белого цвета (далее повторяли эту стадию еще два раза. Примечание: в воде обнаруживалось еще некоторое количество продукта). Объединенное твердое вещество сушили в вакуумной печи при 50°С с получением 2-бензил-2Нтетразол-5-карбоновой кислоты (167,4 мг, 0,820 ммоль, 56,3 %-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. М8 (т/ζ) 205,0 (М+Н+). !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 14,30 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,49 (м, 5Н), 6,03 (с, 2Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 71. Этил 5-(дифтор(фенил)метил)изоксазол-3-карбоксилат
Этил 5-бензоилизоксазол-3-карбоксилат (630 мг, 2,57 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорэтана (ОСЕ) и затем при температуре 0°С добавляли по каплям раствор ΟΛ8Τ (0,944 мл, 7,71 ммоль) в 2 мл ОСЕ. Реакционную смесь выдерживали при 50°С в течение 16 ч, и потом смесь концентрировали. Образовавшийся остаток коричневого цвета очищали с помощью 1§со СотЬШакк (10 %-30 % ЕЮАс/гексан; 80 г Есо Колонка Кеб18ер). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде масла желтого цвета (207 мг, 31 %-ный выход). 1Н ЯМР (СОС13) δ м.д. 7,56-7,64 (м, 2Н), 7,45-7,56 (м, 3Н), 6,87 (с, 1Н), 4,45 (кв, 1=7,2 Гц, 4Н), 1,41 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); М8 (т/ζ) : 268 (М+Н+).
Получение 72. 5-(Дифтор(фенил)метил)изоксазол-3-карбоновая кислота
Этил 5-(дифтор(фенил)метил)изоксазол-3-карбоксилат (207 мг, 0,775 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ и затем добавляли моногидрат гидроксида лития (48,8 мг, 1,162 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления по каплям раствора 4н. НС1/диоксан. Потом смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до масла желтого цвета (185 мг, 100 %-ный выход). М8 (т/ζ) : 240 (М+Н+).
Получение 73. 5-(Гидрокси(фенил)метил)изоксазол-3-карбоновая кислота
Этил 5-бензоилизоксазол-3-карбоксилат (400 мг, 1,631 ммоль) растворяли в 5 мл МеОН и затем добавляли №-1ВН.-| (93 мг, 2,447 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь концентрировали и затем распределяли между насыщ. NаНСО3 (водн.) и ОСМ. Органический слой концентрировали и растворяли в 1 мл ТГФ. К этому раствору в ТГФ добавляли водный раствор ЫОН (1,2 мл, 50 мг/мл раствор). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 час. В смесь добавляли раствор НС1 (0,8 мл, 4н. в диоксане). Органический слой отделяли и концентрировали до масла желтого цвета (190 мг, 53 %-ный выход). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ м.д. 7,26-7,54 (м, 6Н), 6,50 (с, 2Н), 5,91 (с, 1Н); М8 (т/ζ): 220 (М+Н+).
Получение 74. Этил 5-бензилизоксазол-3-карбоксилат
Раствор этил 2-хлор-2-(гидроксиимино)ацетата (39,1 г, 258 ммоль) приливали к раствору проп-2-ин1-илбензола (10 г, 86 ммоль) и триэтиламина (29,4 мл, 430 ммоль) в СН3СИ (300 мл). После стояния в течение ночи при температуре 80°С растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт растворяли в ЕЮАс (2 00 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением этил 5-бензилизоксазол-3-карбоксилата (6 г, 25,9 ммоль, 30%-ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета. Использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) : 232 (М+Н+).
Получение 75. 5-Бензилизоксазол-3-карбоновой кислоты
- 55 028991
Раствор этил 5-бензилизоксазол-3-карбоксилата (6 г, 25,9 ммоль) приливали к раствору гидроксида натрия (2,1 мл, 78 ммоль) в метаноле (100 мл) и воде (10 мл). После стояния в течение 2 ч при температуре 20°С растворитель удаляли в вакууме. Остаток подкисляли разбавленной ΗΟ (20 мл) и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом натрия. Упаривание в вакууме давало 5бензилизоксазол-3-карбоновую кислоту (3,2 г, 15,31 ммоль, 59,0 %-ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ' Н ЯМР (ДМСО-66) δ м.д. 14,0 (ушир.с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 6,6 (с, 1Н), 4,2 (с, 2Н); Μδ (т/ζ): 204 (М+Н+).
Получение 76. (Б)-3-Амино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-он гидрохлорид С(^-"Н-Всс МС.
К раствору (Б)-трет-бутил (5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (28 г, 96 ммоль)) в ΩΟ’Μ (300 мл) добавляли 4М ΗΟ (71,8 мл, 287 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители упаривали досуха с получением сырого соединения, которое растирали в диэтиловом эфире (200 мл), фильтровали и сушили в вакууме с получением гидрохлорида (Б)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-она (22,2 г, 97 ммоль, 101%-ный выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. Μδ (т/ζ): 193,20 (М+Н+).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
Получение 77. 5-(4-Хлорбензил)изоксазол-3-карбоновая кислота
К раствору 1-(4-хлорфенил)пропан-2-она (10 г, 59,3 ммоль) в ТГФ (150 мл) на ледяной бане по частям добавляли ΝαΗ (1,423 г, 59,3 ммоль) в течение 30 мин. При комнатной температуре в течение 1 ч добавляли диметил оксалат (7,0 г, 59,3 ммоль), и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ЕЮАс, который промывали водой. Водную фазу отделяли и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над №2БО4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил 5-(4-хлорфенил)-2,4-диоксопентаноата (15 г, 50,1 ммоль, 84 %-ный выход) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (т/ζ) : 255/257 (М+Н+).
К раствору метил 5-(4-хлорфенил)-2,4-диоксопентаноата (5 г, 19,63 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,364 г, 19,63 ммоль) и затем под контролем смесь перемешивали при 78°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ЕЮАс, который промывали водой. Водную фазу отделяли и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили
- 56 028991
над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил 5-(4-хлорбензил)изоксазол3-карбоксилата (4,7 г, 16,81 ммоль, 86 %-ный выход) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (т/ζ): 252/254 (М+Н+).
К раствору метил 5-(4-хлорбензил)изоксазол-3-карбоксилата (100 мг, 0,397 ммоль) в ТГФ (5 мл) на ледяной бане добавляли раствор NаОΗ (15,89 мг, 0,397 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в воде. Водный раствор подкисляли путем добавления 1н. ΗΟ до значения рН 2-3. Образовавшееся твердое вещество, которое выпало в осадок, собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением чистой 5-(4-хлорбензил)изоксазол-3карбоновой кислоты (90 мг, 0,360 ммоль, 91%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. М8 (т/ζ) : 238/240 (М+Н+).
Получение 78. 5-((Метил(фенил)амино)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
К смеси этил 1-ацетил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (2 г, 10,19 ммоль) и ΝΒ8 (1,996 г, 11,21 ммоль) в СС14 (20 мл) при комнатной температуре добавляли пероксиангидрид бензойной кислоты (0,123 г, 0,51 ммоль), затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Данные ЖХМС показывали наличие продукта с небольшим количеством оставшегося исходного вещества. Удаляли весь растворитель, и остаток очищали с помощью флеш хроматографии путем загрузки твердого вещества (элюируя 030% этилацетата в гексане) с получением продукта. Объединяли фракции и удаляли все растворители с получением сырого продукта в виде этил 1-ацетил-5-(бромметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,6 г, 5,82 ммоль, 57,1%-ный выход) М8 (т/ζ) 232/234 (М+Н+, -ацетил).
К раствору Ν-метиланилина (42,9 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 20°С добавляли ΝαΗ (21,84 мг, 0,546 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли этил 1-ацетил-5(бромметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (100 мг, 0,364 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Данные ЖХМС указывали, что реакция завершалась. Реакцию гасили каплей воды, и растворители удаляли досуха. Сырой этил 1-ацетил-5-((метил(фенил)амино)метил)-1Нпиразол-3-карбоксилат (100 мг, 91%) использовали для гидролиза без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 260 (М+Н+ -ацетил).
К раствору этил 1-ацетил-5-((метил(фенил)амино)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (110 мг, 0,365 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли раствор Ε^Η (1,825 мл, 3,65 ммоль) в воде (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем нагревали в течение 50°С в течение 4 ч, за это время данные ЖХМС показывали, что гидролиз завершался. Охлаждали до температуры 0°С и добавляли 1н. ΗΟ до значения рН 2. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме. 5((Метил(фенил)амино)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (80 мг, 95%) использовали как таковую без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) = 231 (М+Н+).
Получение 79. 5-(3-Фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты
Свежеполученный ΕΏΗ (11,03 мл, 22,07 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору комнатной температуры этил 5-(3-фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,1 г, 4,41 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, и данные ЖХМС показывали, что реакция завершалась. Реакционную смесь концентрировали и затем растворяли в 10,0 мл Н2О. Добавляли по каплям 2н. ΗΟ до значения рН 4. Твердый продукт белого цвета, который выпадал в осадок из реакционной смеси, отфильтровывали и промывали холодной Н2О. Твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке продукта, 5-(3фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (750 мг, 3,39 ммоль, 77%-ный выход). М8 (т/ζ) 222 (М+Н+).
Получение 80. (8)-трет-Бутил (1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-3-ил) карбамат
К суспензии ΝαΗ (72,1 мг, 1,803 ммоль) в ТГФ (25 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при
- 57 028991
комнатной температуре в течение 5 мин добавляли по каплям раствор (8)-трет-бутил (2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (500 мг, 1,803 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем в течение 2 мин добавляли по каплям йодметан (0,114 мл, 1,821 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь гасили водой (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x75 мл). Органический слой сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали с получением сырого продукта (700 мг). Его очищали с помощью колонки с силикагелем, используя 25-50% ЕЮАс в гексане, с получением (8)трет-бутил (1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (340 мг, 1,162 ммоль, 64 %-ный выход) в виде твердого вещества кремового цвета. М8 (т/ζ) 192, 15 ( [М-ВОС]+Н+).
Получение 81. (8)-Трет-бутил (1,5-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3ил)карбамат
К раствору (8)-трет-бутил (2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (167 мг, 0,602 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли С§2СО3 (785 мг, 2,409 ммоль), затем Ме1 (0,113 мл, 1,807 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли ЕЮАс и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колонки Ыо1аде (от 10 до 60% ЕА/гексан) с получением (8)трет-бутил (1,5-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (123 мг, 0,403 ммоль, 66,9%-ный выход).
Получение 82. (8)-трет-бутил (1-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3-ил) карбамат
Мб
К суспензии (8)-трет-бутил (2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (500 мг, 1,803 ммоль) и карбоната калия (336 мг, 2,434 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли йодметан (1,240 мл, 19,83 ммоль). Реакционную смесь герметически закрывали и нагревали 80°С с использованием микроволновой печи СЕМ в течение 40 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (600 мг). Сырой продукт очищали с помощью (100-200 меш) флеш хроматографии на силикагеле с использованием смеси 20-40% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением (8)-трет-бутил (1-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (390 мг, 1,298 ммоль, 72,0%-ный выход). ТСХ: 30% ЕЮАс в гексане; КТ: 0,35. М8 (т/ζ) 290,21 (М+Н+).
Получение 83. 2-(4-Фтор-3-нитрофенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
Суспензию 4-фторбензогидразида (18 г, 117 ммоль) в 1,1,1-триэтоксиэтане (85 мл, 467 ммоль) нагревали при 150°С. После нагревания с обратным холодильником в течение 24 ч при температуре 150°С реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего выпадал твердый продукт. После продувки азотом в течение 2-3 мин осадок твердого вещества обрабатывали смесью 1-2% этилового эфира в гексане. После отбора и промывания гексаном с последующей сушкой в вакууме при температуре 50°С получали 2-(4-фторфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (17,80 г, 99 ммоль, 85%-ный выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: М8 (т/ζ) 179,0 (М+Н+); 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,97-8,10 (м, 2Н), 7,38-7,51 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н).
К суспензии (частичный раствор, близкий по цвету к темно-красному) 2-(4-фторфенил)-5-метил1,3,4-оксадиазола (2 г, 11,23 ммоль) в концентрированной (дымящая) Н28О4 (8 мл) при температуре 0°С добавляли азотную кислоту (1,394 мл, 28,1 ммоль) (цвет раствора менялся до оранжево-желтого). Спустя 30 мин при температуре 0°С реакционный раствор выливали в холодную воду (примерно 300 мл). Осадок твердого вещества собирали путем фильтрования и промывали водой. Твердое вещество светлокоричневого цвета сушили в вакуумной печи при 50°С в течение ночи с получением 2-(4-фтор-3нитрофенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (2,28 г, 10,22 ммоль, 91 %-ный выход); м8 (т/ζ) 224,0 (М+Н+); !Н ЯМР (ДМСО-йб) δ: 8,61 (дд, 1=7,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,38 (ддд, 1=8,8, 4,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=11,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,62 (с, 3Н).
Следующие промежуточные соединения, используемые для получения указанных в заголовке соединений по примерам, синтезировали способами, аналогичными описанным выше.
- 58 028991
Получение 84. (8)-3-Амино-5-метил-8-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)-он, бис-гидрохлоридхлорид
Смесь (8)-этил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (0,45 г, 1,235 ммоль) и безводный гидразин (0,465 мл, 14,82 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, затем полученный остаток суспендировали в этиловом эфире, фильтровали и промывали этиловым эфиром, содержащим 5% этанола, с получением (8)-трет-бутил (8-(гидразинкарбонил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (253,0 мг, 58,5 %); М8 (т/ζ) : 351,3 (М+Н+).
Суспензию (8)-трет-бутил (8-(гидразинкарбонил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4] оксазепин-3-ил)карбамата (253,0 мг, 0,722 ммоль) в 1,1,1-триэтоксиэтане (2896 мкл, 15,89 ммоль) нагревали при 150°С в атмосфере азота. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После охлаждения выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрования, затем промывали небольшим количеством этилового эфира с получением (8)-трет-бутил (5-метил-8-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (165,0 мг, выход 61%). 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 7,89 (дд, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,66-7,78 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,42 (ушир.с, 3Н), 3,33 (ушир.с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,35 (с, 9Н); М8 (т/ζ): 375,3 (М+Н+).
К раствору (8)-трет-бутил (5-метил-8-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (165,0 мг, 0,441 ммоль) в ОСМ (3,0 мл) добавляли раствор 4М НС1 в 1,4-диоксане (1,653 мл, 6,61 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси выпадал в осадок твердый продукт, и его собирали путем фильтрования, затем промывали этиловым эфиром с получением (8)-3-амино-5-метил-8-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)-она, бис гидрохлорид хлорид соли (150,0 мг, 89%). М8 (т/ζ): 275,1 (М+Н+).
Получение 85. Этил 2-амино-2-(2-(2-фенилацетил)гидразоно)ацетат
К раствору 2-фенилацетогидразина (20 г, 133 ммоль) в этаноле (75 мл) и диэтиловом эфире (250 мл) добавляли этил 2-этокси-2-иминоацетат (20 г, 138 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Через 10 мин начинал образовываться осадок. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением этил 2-амино-2-(2-(2-фенилацетил) гидразоно)ацетата (27,85 г, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. М8 (т/ζ) 250 (М+Н+).
Получение 86. Этил 5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
Этил 2-амино-2-(2-(2-фенилацетил)гидразоно)ацетат (27,85 г, 109 ммоль) суспендировали в ксилоле (300 мл) и нагревали при 170°С в течение 24 ч с насадкой Дина-Старка. Сначала образовывалась очень густая смесь, которая становилась бледно-желтого цвета и гомогенизировалась по мере протекания реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в осадок выпадал твердый продукт. Добавляли диэтиловый эфир, и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин на бане лед/вода. Твердое вещество отфильтровывали, промывали смесью диэтиловый эфир и гексан и сушили с получением этил 5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (24,67 г, 95%-ный выход) в виде твердого вещества
- 59 028991
белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. Μδ (т/ζ) 232 (М+Н+).
Получение 87. (З)-трет-бутил (б,8-дифтор-7-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин3-ил)карбамат
К раствору 1,3,5-трифтор-2-метилбензола (6,0 г, 41,1 ммоль) в серной кислоте (46,0 мл, 862 ммоль), перемешиваемому при температуре -10°С в течение 10 мин добавляли по каплям смесь азотной кислоты (1,835 мл, 41,1 ммоль) и серной кислоты (15,32 мл, 287 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -10 до 15°С в течение 1,5 ч, в процессе чего согласно данным ТСХ происходило исчезновение исходного продукта. Реакционную смесь выливали в воду со льдом (500 мл), экстрагировали ЭСМ (250 мл), и органический слой промывали водой (100 мл), сушили над безводным Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали с получением 1, 3, 5-трифтор-2-метил-4-нитробензола (6,9 г, 31,3 ммоль, 76 %-ный выход) в виде жидкости желтого цвета. ТСХ: 20% ЕЮАс в гексане; КТ: 0,65. ОСМ3 (т/ζ) 191 (М+).
К раствору 1,3,5-трифтор-2-метил-4-нитробензола (6,9 г, 36,1 ммоль) и ΝαΗ (2,89 г, 72,2 ммоль) в ДМФ (70 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С в течение 5 мин добавляли по каплям раствор (3)-2-( (трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропионовой кислоты (7,41 г, 36,1 ммоль) в ДМФ (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0-25°С в течение 3 ч, в процессе чего согласно данным ТСХ происходило исчезновение исходного продукта. Затем добавляли 0,5М НС1 (250 мл), и водный фазу экстрагировали ЕЮАс (500 мл). Органический слой промывали водой (100 мл х 2), затем насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным Ыа23О4, фильтровали и концентрировали с получением сырых (3)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3(3,5-дифтор-2-метил-6-нитрофенокси)пропионовой кислоты и (3)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-3(3,5-дифтор-4-метил-2-нитрофенокси)пропионовой кислоты (смесь 1:1) (12 г, 32 ммоль, 89%-ный выход) в виде смолы желтого цвета. Это сырой продукт использовали на следующей стадии. ТСХ: 10% МеОН в ЭСМ; КТ: 0,3. М3 (т/ζ) 375 (М-Н+).
К раствору соединения (3)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифтор-2-метил-6-нитрофенокси)пропионовой кислоты и (3)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифтор-4-метил-2-нитрофенокси) пропионовой кислоты (1:1) (12 г, 32 ммоль) в метаноле (250 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре в течение 5 мин частями добавляли палладий на угле (2,55 г, 2,392 ммоль). Содержимое перемешивали в атмосфере водорода под давлением 4,29 атм (60 пси) при температуре 25°С в течение 3 ч, в процессе чего согласно данным ТСХ происходило исчезновение исходного продукта. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывали избытком метанола (300 мл) и концентрировали с получением сырого соединения (3)-3-(2-амино-3,5-дифтор-4-метилфенокси)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропионовой кислоты и (3)-3-(2-амино-3,5-дифтор-6-метилфенокси)-2-((третбутоксикарбонил)амино) пропионовой кислоты (смесь 1:1) (9 г, 92%-ный выход). ТСХ: 10% МеОН ίη ЭСМ; КТ: 0,4. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору соединения (3)-3-(2-амино-3,5-дифтор-4-метилфенокси)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)пропионовой кислоты и (3)-3-(2-амино-3,5-дифтор-6-метилфенокси)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)пропионовой кислоты (1:1) (9 г, 26,0 ммоль) и ΌΙΕΑ (6,81 мл, 39,0 ммоль) в ДМСО (90 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при 20°С в течение 5 мин частями добавляли НАТи (9,88 г, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч, в процессе чего согласно данным ТСХ происходило исчезновение исходного продукта. Реакционную смесь гасили водой (500 мл), экстрагировали ЕЮАс (300 мл), и органический слой сушили над безводным Ыа23О4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Его очищали с помощью преп. ВЭЖХ с получением региоизомерной смеси (З)-трет-бутил (6,8-дифтор-7-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)карбамата и (З)-трет-бутил (6,8-дифтор-9-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)карбамата (1,98 г, 23%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Желаемый региоизомер
- 60 028991
выделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЫга1рак-1С (250*30*5,0 мк), подвижная фаза: нгексан:1РА (80:20), скорость потока: 30 мл/мин) региоизомерной смеси (2,57 г, 7,8 ммоль) с получением (8)-трет-бутил (6,8-дифтор-7-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (710 мг, 27%-ный выход) в виде твердого вещества кремового цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,8 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 4,35 (м, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 1,35 (с, 9Н). М8 (т/ζ) 329 (М+Н+).
Получение 88. 7-Хлор-9-фтор-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-он
К раствору 6-хлор-8-фтор-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она (3,2 г, 16,11 ммоль) в этаноле (32 мл) и воде (16 мл), перемешиваемому в атмосфере воздуха при комнатной температуре, одновременно добавляли ацетат натрия (2,64 г, 32,2 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорид (2,239 г, 32,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакцию отслеживали с помощью ТСХ с использованием 20%-ного этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы (элюирование два раза). По завершении реакции реакционную смесь упаривали досуха и добавляли 25 мл воды. Суспензию перемешивали в течение 5 мин и фильтровали, промывали водой (10 мл), гексаном (10 мл) и сушили в вакууме с получением 6-хлор-8-фтор-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он оксима (3,35 г, 15,68 ммоль, 97%-ный выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, в качестве смеси 1: 1 син и анти стереоизомеров. М8 (т/ζ) 214/216 (М+Н+).
К раствору 6-хлор-8-фтор-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он оксима (3,2 г, 14,98 ммоль) и ТЭА (6,26 мл, 44,9 ммоль) в ОСМ (90 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при 5°С частями добавляли тозилхлорид (8,57 г, 44,9 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции (отслеживание с помощью ТСХ, 20% этилацетат в гексане) реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ОСМ (2x90 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (2x50 мл), и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт добавляли на колонку с силикагелем и элюировали смесью гексан/ЕЮАс. Собранные фракции продукта: при элюировании 5-6% ЕЮАс концентрировали при пониженном давлении с получением 6-хлор-8-фтор-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он О-тозил оксим (3,0 г, 6,61 ммоль, 44,1 %-ный выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета как неопределенная смесь 4:1 син и анти стереоизомеров. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 7,95 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н) ; М8 (т/ζ) 368/370 (М+Н+).
К раствору 6-хлор-8-фтор-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он 0-тозил оксима (3 г, 8,16 ммоль) в этаноле (150 мл) и воде (80 мл) добавляли ацетат калия (17,61 г, 179 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживание реакции с помощью ТСХ 30% этилацетат в гексане) реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении для удаления этанола, оставшийся водный слой дополнительно разбавляли водой (5 мл) и охлаждали в течение 30 мин при 5°С. Образовавшийся твердый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой, гексаном и сушили в вакууме с получением 7-хлор-9-фтор-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она (1 г, 4,16 ммоль, 51,0%ный выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,43 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н) ; М8 (т/ζ) 213/215 (М+Н+).
Пример 1.
Способ А. (К)-5-Бензил-^(5-метил-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол3-карбоксамид
К раствору 5-бензилизоксазол-3-карбоновой кислоты (208 мг, 0,919 ммоль) в ОСМ (30 мл) добавляли гидрохлорид Ю-((этиламино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (129 мг, 0,674 ммоль) и 1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-1-ол гидрат (103 мг, 0,674 ммоль), затем 4-метилморфолин, (0,202 мл, 1,839 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли гидрохлорид (Κ)-3амино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]тиазепин-4(5Н)-она (150 мг, 0,613 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Данные ЖХМС показывали образование продукта, и реакция завершалась. Полностью удаляли ОСМ и добавляли 200 мл ЕЮАс, и смесь промывали водой, 0,1н. водным НС1, водным №-1НСО3, и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Очистка 18СО (элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане) давала указанное в заголовке соединения как (К)-5-бензил^(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид. Остаток растирали в эфире и гексане. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали гексаном и собирали (200 мг, 83%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ = 8,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=4,0
- 61 028991
Гц, 2Н), 7,44-7,19 (м, 6Н), 6,52 (с, 1Н), 4,62-4,43 (м, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,52 (дд, 1=6,8, 11,4 Гц, 1Н), 3,713,44 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н). М8 (т/ζ) 394 (М+Н+).
Пример 2.
Способ В. (К)-5-Бензил-Ю(5-метил-1,1-диоксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3ил)изоксазол-3 -карбоксамид
К раствору (К)-5-бензил-Ю(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамида (69 мг, 0,175 ммоль) в ИСМ (15 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (101 мг, 0,438 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°С и нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили холодным 1н. водным раствором №ЮН. После экстракции ИСМ объединенный органический раствор промывали 2,5%-ным водным раствором №282О3 и насыщенным солевым раствором. После сушки над М§8О4, фильтрования и концентрирования остаток подвергали обработке с помощью колоночной хроматографии (18СО 40 г, элюент: 5%-50% ЕЮАс/Нех) с получением (К)-5бензил-Ю(5-метил-1,1-диоксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,141 ммоль, 80 %-ный выход) в виде смолы. Растирание в ИСМ и гексане давало твердое вещество белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ = 9,14 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,06-7,90 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,49-7,19 (м, 5Н), 6,52 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,72 (дт, 1=7,5, 11,2 Гц, 1Н), 4,22(с, 2Н), 4,14-3,95 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н). М8 (т/ζ) 426 (М+Н+).
Пример 3 и 4.
Способ С. 5-Бензил-Ю((18,3К)-5-метил-1-оксидо-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин3-ил)изоксазол-3-карбоксамид и 5-бензил-Ю((1К,3К)-5-метил-1-оксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]тиазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид
К раствору (К)-5-бензил-Ю(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамида (75 мг, 0,191 ммоль) в ИСМ (15 мл) при температуре 0°С добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (54,8 мг, 0,238 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°С и нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили холодным 1н. водным раствором №ЮН. После экстракции ИСМ объединенный органический раствор промывали 2,5%-ным водным раствором №-ь82О3 и насыщенным солевым раствором. После сушки над М§8О4, фильтрования и концентрирования остаток подвергали обработке с помощью колоночной хроматографии (18СО 40 г, элюент: от 0% до 40%, затем до 60% ЕЮАс/Нех) с получением 2 изомеров в качестве 5-бензил-Ю((1К,3К)-5-метил-1-оксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамида (64 мг, 0,156 ммоль, 82%-ный выход)) и 5-бензил-Ю ((18,3К)-5-метил-1-оксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид (14 мг, 0,034 ммоль, 17,94% выход.
5-Бензил-Ю((18,3К)-5-метил-1-оксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамида. М8 (т/ζ) 410 (М+Н+). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ = 9,06 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,887,75 (м, 1Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,42-7,20 (м, 4Н), 6,54 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,73 (дт, 1=7,6, 11,1 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н),3,83 (дд, 1=7,5, 14,5 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=11,1, 14,4 Гц, 1Н), 3,25 (с, 3Н).
5-Бензил-Ю((1К,3К)-5-метил-1-оксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид. М8 (т/ζ) 410 (М+Н+). Ή ЯМР (ДМСО-ά..) 8,89-9,19 (м, 1Н), 7,56-7,86 (м, 4Н), 7,227,48 (м, 5Н), 6,51 (с, 1Н), 4,45-4,65 (м, 2Н), 4,13-4,35 (м, 3Н), 3,30 (с, 3Н).
Пример 5.
Способ Ό. 3-Бензил-Ю((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоксамид
К суспензии гидрохлорида (8)-3-амино-5-метил-2,3- дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-она (100 мг, 0,437 ммоль) и Е1^ (0,152 мл, 1,093 ммоль) в ТГФ (4 мл) при температуре 0°С добавляли 4- 62 028991
нитрофенил карбонохлоридат (97 мг, 0,481 ммоль). Через 45 мин добавляли 3-бензилпиперидин (0,085 мл, 0,481 ммоль) и Е13Ы (0,091 мл, 0,656 ммоль) и нагревали при комнатной температуры. После выдерживания 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли МеОНДМСО (2 мл, 1:1). После фильтрования через шприцевой фильтр АсгоШкс СК 25 мм с мембраной 0,2 мкМ ΡΤРΕ раствор очищали с помощью ВЭЖХ (\Уа1егк„ колонка: \Уа1егк 8ипйге 30x150 мм, элюент: ацетонитрил:вода ТФУ 50-100%, скорость потока: 50 мл/мин) с получением 3-бензил-И-( (8)-5-метил-4оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида (52,2 мг, 0,123 ммоль, 28,2% выход, неоптимизированный) в виде смеси диастереомеров. М8 (т/ζ) 393,9 (М+Н+). После разделения с использованием хиральной колонки (СЫга1рак Ы-Н, элюент: Со-растворитель: ГБА, % сорастворителя: 30% ПостаИс, скорость потока = 4 мл/мин), два диастереизомера были получены без указания абсолютной стереохимии на С-3 пиперидина. Изомер А (9,9 мг): 1Н ЯМР (СИС13) δ: 7,14-7,36 (м, 9Н), 5,50 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,86 (дт, 1=11,1, 6,8 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=9,7, 7,5 Гц, 1Н), 4,16 (дд, 1=11,2, 9,7 Гц, 1Н), 3,87 (дт, 1=13,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,72-3,81 (м, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 2,88 (ддд, 1=12,9, 11,4, 3,2 Гц, 1Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,45 (дд, 1=13,6, 8,1 Гц, 1Н), 1,65-1,81 (м, 3Н), 1,36-1,46 (м, 1Н), 1,06-1,18 (м, 1Н). М8 (т/ζ) 393,9 (М+Н+). Изомер В (13,9 мг) : !Н ЯМР (СИС13) δ: 7,09-7,73 (м, 9Н), 5,51 (ушир.с, 1Н), 4,79-4,92 (м, 1Н), 4,59-4,70 (м, 1Н), 4,10-4,20 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 2,77-2,93 (м, 1Н), 2,40-2,67 (м, 3Н), 1,63-1,81 (м, 3Н), 1,38-1,49 (м, 1Н), 1,06-1,20 (м, 1Н). М8 (т/ζ) 393,9 (М+Н+).
Пример 6.
Способ Е. (8)-5-Бензил-Н-(8-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)изоксазол-3 -карбоксамид
Полимерно связанный ΡΡ1ι3, (загрузка 1,6 ммоль/г, 2,5 экв. 268 мг), (8)-5-бензил-Ы-(8-гидрокси-4оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид (65 мг, 0,171 ммоль) и 2метоксиэтанол (0,027 мл, 0,343 ммоль) объединяли в ТГФ (3 мл). Далее добавляли ди-третбутилазодикарбоксилат (79 мг, 0,343 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли ТФУ (0,066 мл, 0,857 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали смесью 10% МеОН/ИСМ и концентрировали. Сырой продукт распределяли между ИСМ и насыщ. NаНСΟ3, и слои разделяли. Органические продукты концентрировали и очищали с помощью флеш хроматографии, ΒίοΡι^ (колонка с силикагелем 4 г; 0,5-3% МеОН/ИСМ (плюс ΝΗ.-ОН), 15 мин), с получением 37 мг пены белого цвета с 48%-ным выходом. 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 9,92 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 5Н), 7,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,70-6,79 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,80 (дт, 1=10,8, 7,4 Гц, 1Н), 4,50 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 1=10,5, 6,7 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,01-4,13 (м, 2Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н) ; М8 (т/ζ) 438,3 (М+Н+).
Пример 7. 5-Бензил-Н-(1-гидрокси-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)изоксазол-3 -карбоксамид
Бензил (2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамат (400 мг, 1,233 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ, и затем добавляли Ск2СО3 (1,0 г, 3,08 ммоль), затем метилйодид (0,116 мл, 1,850 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем очищали с помощью Есо СотЬШакЬ (15-80% ЕЮАс/гексан; 40 г Есо Колонка КеШ8ер). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением бензил (1-метил-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамата в виде масла желтого цвета (290 мг, 70%-ный выход). Ή ЯМР (СИС13) δ м.д. 7,53-7,72 (м, 2Н), 7,26-7,44 (м, 6Н), 7,21 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,14 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,02-5,18 (м, 2Н), 4,95 (ддд, 1=12,6, 6,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,33 (дд, 1Н), 2,94 (дд, 1=19,3, 12,8 Гц, 1Н); М8 (т/ζ): 339 (М+Н+).
Бензил (1-метил-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил) карбамат (290 мг, 0,857 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл). Добавляли палладий на угле (10 мас.% загрузка, 91 мг, 0,857 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водоро- 63 028991
да из баллона. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до масла желтого цвета, которое затем при выдерживании в высоком вакууме в течение 16 ч становилось твердым веществом белого цвета с получением 3-амино-1-метил-3,4-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2,5-диона (158 мг, 90 %-ный выход). Ίί ЯМР ^ОН-О,) δ м.д. 7,60-7,88 (м, 2Н), 7,23-7,59 (м, 2Н), 4,50-4,72 (м, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 3,113,38 (м, 1Н), 2,08-2,31 (м, 1Н); Μδ (т/ζ): 205 (М+Н+).
5-Бензилизоксазол-3-карбоновую кислоту (29,8 мг, 0,147 ммоль) растворяли в ΩΕΜ (2 мл), и затем добавляли Ν-гидроксибензотриазол (24,75 мг, 0,162 ммоль) и ЕЭС (31,0 мг, 0,162 ммоль). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли Ν-метилморфолин (0,057 мл, 0,514 ммоль) и 3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1,4(5Н)-дион (30 мг, 0,147 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и остаток очищали с помощью Есо СотЫЛаЛ (10%-50% ЕЮАс/гексан; 24 г колонка Гсо Ке^ер). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 5-бензил-Ы-(5-метил-1,4диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамида в виде прозрачного масла, которое превращалось в твердое вещество белого цвета при стоянии в высоком вакууме в течение 16 ч (42 мг, 73%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д.: 3,00 (дд, 1=19,33, 12,76 Гц, 1Н) 3,39-3,48 (м, 4Н) 4,13 (с, 2Н) 5,26 (ддд, 1=12,76, 6,44, 3,79 Гц, 1Н) 6,35 (с, 1Н) 7,19-7,43 (м, 7Н) 7,55-7,72 (м, 2Н) 7,99 (д, 1=6,57 Гц, 1Н); Μδ (т/ζ): 390 (М+Н+).
5-Бензил^-(5-метил-1,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид (20 мг, 0,051 ммоль) растворяли в 2 мл МеОН и затем при комнатной температуре добавляли №1ВН4 (2,91 мг, 0,077 ммоль). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между насыщ. №НСО3 (водн.) и ΩΕΜ. Органический слой концентрировали, и остаток очищали с помощью Есо СотЫЛаЛ (1 %-10 % МеОН/СН2С12, 10% ΝΉΐ3 в МеОН; колонка 4 г Кеά^δер). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 5-бензил-^(1-гидрокси-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамида в виде прозрачного масла (14 мг, 70%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 2,34 (д, 1=4,55 Гц, 1Н) 2,44 (ддд, 1=12,13, 10,86, 7,58 Гц, 1Н) 2,67 (тд, 1=11,68, 8,21 Гц, 1Н) 3,43 (с, 3Н) 4,12 (с, 2Н) 4,51 (дт, 1=10,48, 7,89 Гц, 1Н) 5,06 (т, 1=3,66 Гц, 1Н) 6,32 (с, 1Н) 7,13-7,45 (м, 8Н) 7,67 (дд, 1=6,69, 2,15 Гц, 1Н) 7,81 (д, 1=7,07 Гц, 1Н) ; Μδ (т/ζ) : 392 (М+Н+).
Пример 8. ^)-5-Бензил-^(5-метил-4-оксо-7-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид
Стадия 1. ^)-5-Бензил^-(7-(1-(2-цианоэтил)-1Н-тетразол-5-ил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид. К раствору (δ)-3 -(5-бензилизоксазол-3 -карбоксамидо)-Н-(2-цианоэтил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-карбоксамида (69,0 мг, 0,146 ммоль) и пиридина (0,071 мл, 0,874 ммоль) в ΟΕ'Μ (2,0 мл) добавляли пентахлорид фосфора (45,5 мг, 0,219 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,0 ч, затем дополнительно добавляли 0,25 экв. ЛСЕ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ΤΜδΝ3 (0,110 мл, 0,831 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Через 20 ч в реакционную смесь добавляли дополнительно 4,0 экв. ΤΜδ-Ν3 и 3,0 экв. пиридина. Реакционную смесь осторожно гасили несколькими каплями насыщенного водного раствора NаНСО3, через 5 мин еще избыток NаНСО3. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли и промывали 10 %-ным водн. раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью РСС (ЕЮАс-Нех: 50 -70 %). Μδ (т/ζ) 499, 3 (М+Н+).
Стадия 2. ^)-5-Бензил-Н-(5-метил-4-оксо-7-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
К раствору ^)-5-бензил-Н-(7-(1-(2-цианоэтил)-1Н-тетразол-5-ил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамида (42,0 мг, 0,084 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли 2,0М №ЮН (0,051 мл, 0,101 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем гасили холодной 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и далее концентрировали в вакууме. Полученный твердый продукт использовали без дополнительной очистки (36,0 мг, 96%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,92 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,39 (м, 6Н), 6,55 (с,
- 64 028991
1Н), 4,87-4,96 (м, 1Н), 4,67 (дд, ί=11,6, 10,1 Гц, 1Н), 4,49 (дд, ί=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н). М8 (т/ζ) 446,3 (М+Н+).
Пример 9. (8)-3-(5-Бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-Х-(метилсульфонил)-4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ][1,4] оксазепин-7 -карбоксамид
К суспензии (8)-3-(5-бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазепин-7-карбоновой кислоты (60,0 мг, 0,142 ммоль) в ОСМ (2,0 мл) добавляли 1-хлор-Н,Ы,2триметилпроп-1-ен-1-амин (22,83 мг, 0,171 ммоль) в виде раствора в ОСМ (0,10 мл) по каплям в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и раствор становился гомогенным. Данную смесь добавляли по каплям к смеси метансульфонамида (54,2 мг, 0,570 ммоль), ТЭА (0,079 мл, 0,570 ммоль) и ОМАР (1,044 мг, 8,54 мкмоль) в 1,0 мл ОСМ, и перемешивание продолжали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и далее концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью РСС [МеОН-ЭСМ: 0-4,0 %] с получением желаемого продукта (26,0 мг, 36,6%). 1Н ЯМР (ДМСОб6) δ: 8,82 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 6Н), 7,20 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,84 (дт, 1=11,6, 7,8 Гц, 1Н), 4,59 (дд, 1=11,7, 10,0 Гц, 1Н), 4,42 (дд, >9,7, 7,7 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,32 (ушир.с, 3Н), 2,95 (с, 3Н). М8 (т/ζ) 499, 1 (М+Н+).
Пример 10.
Способ Р. (8)-5-Бензил-Х-(7-фтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол3-карбоксамид
К раствору 5-бензилизоксазол-3-карбоновой кислоты (79 мг, 0,390 ммоль) и Э1ЕА (0,186 мл, 1,064 ммоль) в ДМСО (1 мл) одной порцией добавляли НАТИ (135 мг, 0,355 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин к смеси добавляли по каплям раствор соли трифторуксусной кислоты (8)-3-амино-7-фтор-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-4(5Н)-она (110,0 мг, 0,355 ммоль) в ДМСО (1 мл). Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ЖХМС показывал, что все еще оставалось исходное вещество. Добавляли дополнительное количество Э1ЕА (0,20 мл) и НАТИ (0,11 г), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. затем промывали водой (3х), ХН4С1 и насыщенным солевым раствором. После сушки раствора над Ыа28О4 и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью РСС [ЕЮАс/Нех: 25-60%] с получением желаемого продукта (50 мг, 37%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,21 (с, 1Н), 8,88 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 5Н), 7,17 (дд, >8,6, 5,6 Гц, 1Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 6,55-6,59 (м, 1Н), 4,83 (дт, 1=10,5, 7,5 Гц, 1Н), 4,38-4,53 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н). М8 (т/ζ) 382, 9 (М+Н+).
Пример 11.
Способ О. (8)-5-Бензил-Х-(7-(3-изопропилуреидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4] оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид
К раствору (8)-Х-(7-амино-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-бензилизоксазол-3-карбоксамида (50,0 мг, 0,112 ммоль) в ДМФ (0,50 мл) при температуре 0°С добавляли 2изоцианатопропан (0,023 мл, 0,235 ммоль). Через 2 дня добавляли дополнительное количество 2изоцианатопропана (0,023 мл, 0,235 ммоль), и реакция продолжалась. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали избытком насыщ. раствор ХН4С1, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и далее концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью РСС [ЕЮАс/Нех-45-80%]. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,83 (д, 1==8,3 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н) , 7,25-7,38 (м, 5Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,05-7,09 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,06 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,83 (дт, 1=11,4, 8,1 Гц, 1Н), 4,46-4,53 (м, 1Н), 4,33 (дд, >9,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 1,11 (с, 3Н), 1,09 (с, 3Н). М8 (т/ζ) 478,2 (М+Н+).
- 65 028991
Пример 12.
Способ Н. (8)-5-Бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид
Смесь гидрохлорида (8)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-она (4,00 г, 16,97 ммоль), гидрохлорида 5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (4,97 г, 18,66 ммоль) и ЭША (10,37 мл, 59,4 ммоль) в изопропаноле (150 мл) интенсивно перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (ТЗР) (50% по массе в ЕЮАс) (15,15 мл, 25,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем гасили водой и концентрировали для удаления изопропанола. Образовавшиеся сырой продукт растворяли в ЕЮАс и промывали 1М НС1, насыщ. раствором NаΗСОз и насыщенным солевым раствором. Органические продукты концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (колонка с силикагелем 220 г; 20-90% ЕЮАс/гексан, 15 мин; 90%, 15 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены светло-оранжевого цвета (5,37 г, 83%). 'Н ЯМР (МеОН-й4) δ: 7,40-7,45 (м, 1Н), 7,21-7,35 (м, 8Н), 5,01 (дд, 1=11,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,60 (дд, 1=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 1=11,4, 9,9 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н) ; М8 (т/ζ) 378,3 (М+Н+).
Альтернативное получение
К раствору гидрохлорида (8)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазепин-4(5Н)-она (100 г, 437 ммоль), гидрохлорида 5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (110 г, 459 ммоль) в ЭСМ (2,5 л) при 15°С добавляли ЭРЕА (0,267 л, 1531 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и при температуре 15°С медленно добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6триоксид >50 мас.% в этилацетате (0,390 л, 656 ммоль). После перемешивания в течение 60 мин при комнатной температуре данные ЖХМС показывали, что реакция завершилась, после чего ее гасили водой, распределяли между ЭСМ и промывали 0,5н. водн. НС1 (2 л), насыщенным водным раствором NаΗСОз (2 л), насыщенным солевым раствором (2 л) и водой (2 л). Органическую фазу отделяли и добавляли активированный уголь (100 г) и сульфат натрия (200 г). Темный раствор встряхивали в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде пены рыжевато-коричневого цвета (120 г). Продукт сушили в высоком вакууме при температуре 50°С в течение 16 ч. Данные 1Н ЯМР показывали наличие 4-5 мас.% этилацетата. Образец растворяли в ЕЮН (650 мл) и перемешивали в течение 30 мин, после чего растворитель удаляли с использованием роторного испарителя (водяная баня Т=45°С). Продукт сушили в высоком вакууме в течение 16 час при комнатной температуре (118 г, 72%-ный выход). Продукт затем сушили в высоком вакууме в течение 50°С в течение 5 часов. Данные 1Н ЯМР показывали присутствие <1% ЕЮН и отсутствие этилацетата. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 4,12 (с, 2Н), 4,31-4,51 (м, 1Н), 4,60 (т, 1=10,36 Гц, 1Н), 4,83 (дт, 1=11,31, 7,86 Гц, 1Н), 7,12-7,42 (м, 8Н), 7,42-7,65 (м, 1Н), 8,45 (ушир.с, 1Н), 14,41 (ушир.с, 1Н). М8 (т/ζ) 378 (М+Н+).
Кристаллизация: (8)-5-Бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (100 мг) растворяли в 0,9 мл толуола и 0,1 мл метилциклогексана при 60°С, затем энергично перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 4 дней. Через 4 дня выделяли твердое вещество не совсем белого цвета (76 мг, 76%-ный выход). Порошковая рентгеновская дифрактограмма (РХКЭ) указанного продукта представлена на фиг. 7, и соответствующие дифракционные данные представлены в табл. 1.
Анализ методом порошковой рентгеновской дифракции проводили с использованием дифрактометра РАЫапа1уйса1 Х'Рей Рго, снабженного рентгеновской трубкой с медным анодом, программируемыми щелями и детектором Х'Се1ега1ог с никелевым фильтром. Напряжение генератора и ток были установлены на 45 кВ и 40 мА, соответственно, чтобы генерировать порошковую дифракцию с использованием Κα-излучения меди в диапазоне от 2-40°2θ. Испытательный образец слегка растирали в агатовой ступке пестиком и образовавшийся тонкий порошок помещали на кремниевую пластинку с нулевым фоном.
- 66 028991
Таблица 1
Пример 13.
Способ I. (3)-5-Бензил^-(2-оксо-7-(1Н-пиразол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид
(3)-5-Бензил-^(7-бром-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид (60 мг, 0,136 ммоль), трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилат (40,1 мг, 0,136 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (29,8 мг, 0,026 ммоль) и К2СО3 (107 мг, 0,775 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь помещали в Етгук Орΐ^т^ζе^ (150 Вт, нормальное поглощение) и подвергали микроволновому облучению при температуре 130°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Аа1егк Зипйге 30x150 мм, 26-60% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ), 50 мг/мл). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли, нейтрализовали с помощью NаНСО3 и затем концентрировали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (6 мг, 11 %-ный выход). !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ м.д. 10,05 (с, 1Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,65-7,75 (м, 2Н), 7,19-7,42 (м, 5Н), 7,07 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,38 (дт, 1=11,2, 7,9 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 2,66-2,90 (м, 2Н), 2,42-2,51 (м, 1Н), 2,28 (ушир.с, 1Н); М3 (т/ζ) : 428 (М+Н+).
Пример 14. (3)-3-(5-Бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [ 1,4]оксазепин-7 -карбоновая кислота
К раствору (3)-метил 3-(5-бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-карбоксилата (332 мг, 0,762 ммоль) в смеси ТГФ (6 мл)/вода (2,0 мл) добавляли ЫОН (1,144 мл, 1,144 ммоль) в виде раствора в воде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем дважды экстрагировали ЕЮАс. Водную фазу подкисляли до рН ~3,0 потом экстрагировали ЕЮАс. Последнюю органическую фазу сушили над №23О4, потом фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества. Твердое вещество нагревали в толуоле, затем декантировали с получением конечного твердого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 13,18 (ушир.с, 1Н), 8,87 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 6Н), 6,55 (с, 1Н), 4,87 (дт, 1=11,8, 7,7 Гц, 1Н), 4,64 (дд, 1=11,6, 10,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н). М3 (т/ζ) 422,3 (М+Н+).
Пример 15.
Способ 1. (3)-^(7-ацетамидо-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-бензилизоксазол-3-карбоксамид
- 67 028991
(§)-И-(7-ацетамидо-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-бензилизоксазол-3-карбоксамид. К раствору (§)-Ы-(7-амино-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазепин3-ил)-5-бензилизоксазол-3-карбоксамида (60,0 мг, 0,153 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при температуре 0°С добавляли ΌΙΕΆ (0,061 мл, 0,352 ммоль), затем АсС1 (10,87 мкл, 0,153 ммоль). Протекание реакции отслеживали с помощью ЖХМС. Наличие желаемого количества продукта в реакционной смеси определялось через 10 мин, при этом весь исходный продукт израсходовался. Реакционную смесь концентрировали до твердого продукта. Твердое вещество суспендировали в небольшом количестве ЭСМ и 1 мл 25% ЕЮАс/Нех.
Суспензию слегка нагревали, затем охлаждали и фильтровали, собирая твердый продукт. Твердое вещество промывали этиловым эфиром. Выход = 56 мг твердого порошка; ЯМР показывал наличие большого количества примесей, поэтому образец подвергали обработке на РСС [МеОНЮСМ: 0-3,0%]. выход = 18 мг. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,11 (с, 1Н), 8,86 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,25-7,42 (м, 6Н), 7,15 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,84 (дт, 1=11,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,49-4,56 (м, 1Н), 4,35 (дд, 1=9,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н). М§ (т/ζ) 435,3 (М+Н+).
Пример 16.
Способ К. (§)-(3-(5-Бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [Ъ]азепин-7-ил)бороновая кислота
(§)-5-Бензил-Н-(2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (65 мг, 0,133 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ и затем добавляли периодат натрия (28,5 мг, 0,133 ммоль), затем НС1 (1н. в Н2О, 0,041 мл, 1,334 ммоль). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали с помощью Псо СотЫПа^Н (2%-10% МеОН/СН2С12, 10% ЯЕ13 в МеОН; 40 г колонка КеФ§ер). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла, которое затем лиофилизовали до твердого вещества белого цвета (36 мг, 67%-ный выход). Ίί ЯМР (400 МГц, МеОП-6.,) δ м.д. 2,11-2,32 (м, 1Н) 2,57-2,74 (м, 1Н) 2,74-2,89 (м, 1Н) 2,97 (тд, 1=13,33, 7,96 Гц, 1Н) 4,12-4,22 (м, 2Н) 4,49-4,65 (м, 1Н) 6,98-7,17 (м, 1Н) 7,19-7,43 (м, 5Н) 7,51-7,66 (м, 1Н) 7,71 (ушир.с, 1Н); М§ (т/ζ): 406 (М+Н+).
Пример 17. (§)-(3-(3-Бензил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ] азепин-8-ил)бороновая кислота
К смеси (§)-3-амино-8-бром-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-она (1,0 г, 3,92 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли ТЭА (0,820 мл, 5,88 ммоль) и ВОС2О (0,956 мл, 4,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и происходило выпадение осадка. Добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 5 мин, и твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 869 мг (§)- 68 028991
трет-бутил (8-бром-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Слои фильтрата разделяли, и органические продукты концентрировали до твердого продукта. Твердое вещество растирали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили с получением 390 мг твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход =87%. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,81 (с, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,86 (дт, 1=12,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,56-2,72 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 2,06 (тд, 1=12,3, 7,3 Гц, 1Н), 1,34 (с, 9Н); Μδ (т/ζ) 355/357 (спектр расщепления брома) (М+Н+).
В смесь (Ъ)-трет-бутил (8-бром-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамата (385 мг, 1,084 ммоль), ацетата калия (532 мг, 5,42 ммоль) и бис (пинаколато) дибора (330 мг, 1,301 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) в течение 5 мин барботировали азот, затем добавляли аддукт Р6С12 (ИррГ) -СН2С12 (89 мг, 0,108 ммоль), и смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом, и фильтровали через слой из целита. Слои фильтрата разделяли. Органические продукты концентрировали и очищали с помощью Вю1аде (10 г колонка с силикагелем, 10-50% Е/Н, 10 мин; 70%, 5 мин) с получением 344 мг (Ъ)-трет-бутил (2-оксо-8-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)карбамата в виде твердого вещества коричневого цвета с 77% выходом. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,70 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,83 (дт, 1=11,9, 8,3 Гц, 1Н), 2,68 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,34 (с, 9Н), 1,30 (с, 12Н) ; Μδ (т/ζ) 403,4 (М+Н+).
К смеси (Ъ)-трет-бутил (2-оксо-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил) карбамата (70 мг, 0,174 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (218 мкл, 0,870 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, концентрировали для удаления растворителей с получением ^)-3-бензил-Н-(2-оксо-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, который использовали "как таковой" на следующей стадии. Μδ (т/ζ) 303, 3 (М+Н+).
Раствор 3-бензил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (38,7 мг, 0,191 ммоль) и НАТи (79 мг, 0,209 ммоль) в ίΉ3ΟΝ (1 мл) и ДМСО (0,3 мл) перемешивали в течение 40 мин. Затем его добавляли к смеси Ν-метилморфолина (0,067 мл, 0,609 ммоль) и ^)-3-амино-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она (с первой стадии) в СΗзСN (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. При энергичном перемешивании медленно добавляли воду (5 мл). Выпадал твердый осадок, и его перемешивали в течение 5 мин, фильтровали и сушили с получением 60 мг твердого вещества светло-желтого цвета с 7 0%-ным выходом. 1Н ЯМР (МеОН-64) δ: 7,58 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,27-7,37 (м, 4Н), 7,19-7,26 (м, 4Н), 6,49 (ушир.с, 1Н), 4,54 (дд, 1=11,6, 8,1 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 2,98 (тд, 1=13,2, 8,0 Гц, 1Н), 2,75-2,83 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,16-2,28 (м, 1Н), 1,36 (с, 12Н); Μδ (т/ζ) 487, 5 (М+Н+).
К раствору ^)-3-бензил-Н-(2-оксо-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (45 мг, 0,093 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли фенилбороновую кислоту, полимерно связанную [5 экв. 0,46 ммоль, 170 мг (предполагается загрузка 2,6 ммоль/г), загрузка 2,6-3,2 ммоль/г], и конц. НС1 (0,039 мл, 0,463 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакция протекала не совсем полностью, поэтому добавляли дополнительное количество фенилбороновой кислоты, полимерно связанную (50 мг), и смесь перемешивали еще 4 часа, затем фильтровали для удаления смолы и концентрировали. Добавляли воду (3 мл), и образовавшееся твердое вещество фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии (колонка с силикагелем 4 г; 50-100% этилацетат/гексан, затем 10% метанол/этилацетат) с получением 9 мг (δ)(3-(3-бензил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-8-ил)бороновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета с 33%-ным выходом. 1Н ЯМР ^еОН-бд) δ: 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,28-7,36 (м, 4Н), 7,21-7,26 (м, 3Н), 6,48 (ушир.с, 1Н), 4,56 (дд, 1=11,2, 8,0 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 2,92-3,03 (м, 1Н), 2,73-2,81 (м, 1Н), 2,63 (ушир.с, 1Н), 2,20 (м, 1Н) ; Μδ (т/ζ) 405,4 (М+Н+).
Следующие соединения были получены путем конденсации соответствующих амина и кислоты с использованием указанного способа.
- 69 028991
Пр. Название Структура Ж ЯМР 145 (М+Н г Спо соб
’-Н ЯМР (ДМСО-сй; б:
8,88 (д, 6=8,1 Гц,
1Н) , 7, 78 (Д, 6 =2,3
(5)-5-бензил-Ы-
Гц Λ 1Н) , 7,46 (ДД,
(7-бром-5-
6=8, 3, 2,3 ГЦ, 1Н),
метил-4-оксо- V?
7,24 -7,40 (м, 5Н) ,
2,3,4,5- 7,19 Сд, 6=8,6 Гц, 456/
18 тетрагидробензо 458 Р
хХ ΙΗ) , 6, 55 (с, 1Н) ,
[Ь][1,4]оксазеп
ГУ” 4,85 (ДТ, 6=11,7,
ин-3- ЧУ
> 7,9 Гц, 1Н), < , 54-
ил)изоксазол-3- 4,64 (м, 1Н> , 4, 41
карбоксамид
(ДД, 6=9, 9 , 7,8 Гц,
ΙΗ) , 4,22 (с, 2Н) ,
3,30 (с, ЗН)
Щ ЯМР (ДМСО-бб δ:
13,18 (с, 1Н) , 8, 09
(3)-Ν-(7-бром- (Да σ=8, ι Гц, 1Н) ,
5-метил-4-оксо- 7,76 (д, 6=2,3 Гц,
2,3,4,5- 0 1Н) , 7, 46 (дд,
тетрагидробензо Л=8, 6, 2,5 Гц, 1Н), 469/
19 [Ь][1,4]оксазеп °=Ч 7,19 Сд, 6=8,6 Гц, Р
дн 471
ин-3-ил)-3-(4- ί )==0 X», Вг 1Н) , 7,11 (с, 4Н) ,
метилбензил)- б, 32 -б,36 (м, 1Н) ,
1Н-пиразол-5- 4,79 -4,89 (м, 1Н),
карбоксамид 4,50 -4,59 (м, 1Н) ,
4,39 (дд. 6=9,7, 7,7
Гц, 1Н), 3,93 (с,
2Н), 3,30 (с, ЗН)
ЯМР (СОС12 6:
8,25 (ушир.с, 1Н) ,
(5)-З-бензил-Н- 7,24-7,42 (м, 6Н) ,
(7-бром-5- 7,17-7,23 (м, 2Н) ,
метил-4-оксо- им-К 0 7,08 (д, 6=8,6 Гц,
2, 3, 4,5- 1Н), 6,55 (с, 1Н) ,
оУ 455/
20 тетрагидробензо 5,14 (дт, 6= 11, б, Р
[Ь][1,4]оксазеп □'""У 1 >0 7,6 Гц, 1Н), 4, 61 457
/У Ч
ин-3-ил)-1Н- (дд, 6=9,7, 7, > Гц,
пиразол-5- Вг 1Н), 4,31 (ДД,
карбоксамид 6=11,6, 9,9 Гц, 1Н) ,
4,03 (с, 2Н), 3,39
(с, ЗН)
ЯМР (ДМСО-ф) δ:
9,79 (с, 1Н>, 9,56
(с, 1Н), 8,73 (д,
(5)-5-бензил-И-
σ=8,ι гц, ιη). 7,23-
(8-гидрокси-4-
г ч 7,41 (м, 5Н>, 6, 91
оксо-2,3,4,5-
(д, 6=8,3 Гц, 1Н) ,
тетрагидробензо 'У
21 о=/ ЗН) , 380 Р
[Ь] [1,4]оксазеп ΝΗ
ин-3- X 4,79 (дт, 6= 11, 1,
но С/ 7,3 Гц, 1Н), 4, 47
ил)изоксазол-3-
(τ, σ=ιο,6 гц. 1Н) ,
карбоксамид
4,38 (дд, 6= Ю, 4,
7,1 Гц, 1Н), 4,22
(с, 2Н)
Щ ЯМР (ДМСО-бй) δ:
12,94 (с, 1Н), 8, 87
(д, σ=8,3 Гц, 1Н) ,
(5)-5-бензил-Н-
7,88 (д, 6=2,С Гц,
(5-метил-4-
1Н), 7,81 (д, 6=2,0
оксо-7-(1Н-
Гц, 1Н), 7,73 (дд,
пиразол-3-ил)- X
σ=8,2, 1,9 Гц, 1Н),
2,3,4,5- о=/
22 ΝΗ 7,20-7,39 (м, 7Н) , 444 Р
тетрагидробензо сХ'Хо
6, 81 (ушир.м, 1Н) ,
[Ь] [1,4]оксазеп Г'
ЧУ 6,55 (с, 1Н), 4,84-
ин-3- г
V N 4,96 (м, 1Н) , 4,54-
ил)изоксазол-3- 1ЧН
4, 66 (м, 1Н) , 4, 36-
карбоксамид
4,47 (м, 1Н>, 4,22
(с, 2Н), 3,36 (с.
ЗН)
- 70 028991
23 (3)-5-бензил-Ы(5-м.етил-4оксо-7-(1Нпиразол-1-ил)2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3ил)изоксазол-3карбоксамид У о о=/ °/Л-° А щ ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 444 Γ
8, 90 ΙΗ) , Гц, σ=2,5 7, 80 7, 39 β, 60 (θ, 7=ιι, 4,61 10,1 (ДД, ΙΗ) , 3, 38 (Д, 8, 58 ΙΗ), Гц, (μ, (μ, (μ, ΙΗ) , 6, 8 (ДД Гц, 7=9, 4,22 (с, 3 7=8,3 (Д, 7 7, 94 ΙΗ) , 7 2Η) , 7 6Η) , 6 ΙΗ), 4,91 0 Гц, , 7=1 ΙΗ) , 9, 7,8 (ο, Η) Гц, =2,0 (Д, ,73,24, 566,55 (дт, ΙΗ) , 1, 6, 4, 44 Гц, 2Η) ,
Ш ямр (дмсо-а6 δ:
10,03 (с, ΙΗ) , 8,72
(3)-5-бензил-Ы-
II ι (д, σ=7, ε Гц, ΙΗ) ,
(8-бром-2-оксо- у5"
ЛЭ 7,25- 7,40 (μ, 7Η) ,
2, 3, 4,5-
7,21 (Д, 7=2,0 ГЦ, 440/
24 тетрагидро-1Н- Γ
__< ΙΗ) , 6, 5/ (с, ΙΗ) , 442
бензо[Ь]азепин-
4,28- 4,40 (μ, ΙΗ),
3-ил)изоксазол- ί Г
Μ 4,21 ( С , 2Η) , 2 , 61-
3-карбоксамид
2,78 (μ, 2Η) , 2 ,25-
2, 38 (Μ, 2Η)
ΧΗ ЯМР (МеОН-64 δ:
7, 36 (дд, 7=8,0, 1, 9
Гц, ΙΗ) , 7,23- 7,31
(3)-Ν-(8-бром-
(Μ, 2Η) , 7,06- 7, 16
2-оксо-2,3,4,5-
V (Μ, 4Η) , 6,45 (С,
тетрагидро-1Н-
бензо[Ь]азепин- ΙΗ) , 4 55 (дд, 453/
25 о=у 7=ιι, 6, 8 1 Гц, ΙΗ) , Γ
3-ил)-3-(4- 455
Γλ=Γ, 3, 98 (С, 2Η) , 2 ζ 84-
метилбензил)- «А Α
2, 96 (Μ, ΙΗ) , 2 , 74-
1Н-пиразол-5- V
2, 83 (μ, ΙΗ) , 2 ,57-
карбоксамид
2,70 (Μ, ΙΗ) , 2, 31
(θ, 3Η) , 2,20 (Μ,
ΙΗ)
- 71
028991
ΙΗ), 2,65-2,85 (м, 2Η), 2,34-2,46 (Μ, ΙΗ) , 2,18-2,32 (μ, ΙΗ)
30 (5) -5-бензил-14(2-оксо2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь]азепин3-ил)тиофен-2карбоксамид 2° ΝΗ ΧΗ ЯМР (ДМСО-άβ) 8: 9,83 (с, ΙΗ), 8,47 (д, 7=8,1 Гц, ΙΗ), 7,72 (д, 7=3,8 Гц, ΙΗ), 7,19-7,36 (μ, 7Η), 7,10-7,18 (μ, ΙΗ), 7,03 (Д, 7=7,6 Гц, ΙΗ), 6,92 (д, й=3,5 Гц, ΙΗ), 4,34 (μ, ΙΗ), 4,14 (с, 2Η), 2,72 (μ, 2Η), 2,28 (μ, 2Η) 377 Г
31 (5)-б-бензил-Ν(2-оксо-8-(2(пирролидин-1ил)этокси)2,3,4,5тетрагидро- ΙΗбензо [Ь]азепин3-ил)изоксазол3-карбоксамид о ,ΝΗ λ υ ΐΗ ЯМР (ДМСО-дй) δ: 9,87 (с, ΙΗ), 8,64 (д, 7=7,8 Гц, ΙΗ), 7,26-7,40 (μ, 5Η) , 7,19 (д, 7=8,3 Гц, ΙΗ) , β,73 (дд, 7=8,3, 2,8 Гц, ΙΗ), 6,59 (д, 7=2,5 Гц, ΙΗ), 6,54 (с, ΙΗ), 4,29-4,41 (Μ, ΙΗ), 4,21 (с, 2Η), 3,964,12 (μ, 2Η), 2,78 (τ, 7=5,7 Гц, 2Η), 2,60-2,71 (μ, 2Η) , 2,52 (Μ, 4Η), 2,212,35 (μ, 2Η), 1,69 (дт, 7=6,7, 3,2 Гц, 4Η) 475 Г
32 5-бензил-Ы((35)-2-оксо-8((тетрагидрофур ан-2ил)метокси)2,3,4,5- Ч ΝΗ ( \=О !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) 5: 4 62 Г
9,87 (с, (Д, 7=7,8 7,25-7,40 7,19 (д, 1Н), бу 7=8,3, 2, 6,60 (д, 1Н), 6,54 4,35 (дт 8,3 Гц, 1Н), 8,64 Гц, 1Н), (м, 5Н) , 7=8,3 Гц, 73 (дд, > Гц, 1Н), 7=2,5 Гц, (с, 1Н), , 7=11,2, 1Н), 4,21
Р ГМН (с, 2Н), 4,10-4,18
тетрагидро-1Н- V (м, 1Н), 3,83-4,00
бензо[Ь]азепин- г° (м, 2Н) , 3,74-3,83
3-ил)изоксазол- ό 3,63-3,72
(м, 1Н) ,
3-карбоксамид
(м, 1Н), 2,65 (дд,
7=9,5, 5,7 Гц, 2Н),
2,19-2,36 (м, 2Н),
1,94-2,05 (м, 1Н),
1, 77-1,93 (м, 2Н),
1,57-1,73 (м, 1Н)
1Н ЯМР (МеОН-сМ) δ:
8,41 (д, 7=7,1 Гц,
(3)-1-(4- 1Н), 8,30 (с, 1Н),
метилбензил)-Ν- 7,15-7,39 (м, 8Н),
(2-оксо- ч 7,09 (д, 7=7,8 Гц,
2,3,4,5- δ <-Ν 1Н), 5,55-5,64 (м,
33 тетрагидро-1Н- ί 2Н), 4,53-4,64 (м, 376 Г
бензо[Ъ]азепин- МН 1Н), 2, 96 (дд,
3-ил)-1Н-1,2,3- 7=13,4, 8, 1 Гц, 1Н) ,
\-ΝΗ
триазол-4- р 2,73-2,84 (м, 1Н) ,
карбоксамид 2,57-2,71 (м, 1Н),
2,33 (с, ЗН), 2,19-
2,29 (м, 1Н)
(3)-1-(4- !Н ЯМР (МеОН-сМ) δ:
фторбензил) -14- % 8,40-8,46 (м, 1Н),
(2-оксо- 8,36 (с, 1Н), 7,38-
2,3,4,5- 7,45 (м, 2Н), 7,28-
34 380 Г
тетрагидро-1Н- 7,36 (м, 2Н), 7,19-
бензо[Ь]азепин- -X ΝΗ 7,24 (м, 1Н), 7,07-
3-ил)-1Н-1,2,3- О 0 7,17 (м, ЗН), 5,64
триазол-4- (с, 2Н), 4,53-4,62
- 72 028991
- 73
028991
- 74 028991
47 (3)-5-бензил-Ы(8-фтор-2-оксо2, 3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь] азепин3-ил)-1,3,4оксадиазол-2карбоксамид 3 °ΥΛΝ?' С й !Н ЯМР (МеОН-04) δ: 7,27-7,40 (м, 6Н) , 6,96 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,87 (дд, σ=9, 6, 2,5 Гц, 1Н) , 4,54 (дд, 7=11,9, 8,1 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 2,90 (дд, 7=13,4, 7, 8 Гц, 1Н) , 2,76-2,83 (м, 1Н) , 2,52-2,64 (м, 1Н) , 2,26-2,37 (м, 1Н) 381 Н
48 (3)-1-бензил-Ы(8-фтор-2-оксо2, 3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь]азепин3-ил)-1Н-1,2,3триазол-4карбоксамид О ХН ЯМР (ДМСО-άβ) 8: 10,07 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н) , 8,39 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,297,42 (м, 6Н), 7,00 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 7=9,9, 2,5 Гц, 1Н) , 5,65 (с, 2Н), 4,38 (дт, 7=11,6, 8,0 Гц, 1Н) , 2, 63-2,80 (м, 2Н), 2,21-2,47 (м, 2Н) 380 н
49 (3)-5-бензил-Ы(1-метил-2оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид 1 ХН ЯМР (МеОН-Л4) δ: 7,22-7,45 (м, ЮН), 4,54 (дд, 7=11,6, 7,8 Гц, 1Н), 4,144,20 (м, 2Н), 3,42 (с, ЗН), 2,84-2,96 (м, 1Н), 2,70-2,78 (м, 1Н), 2,50-2,63 (м, 1Н), 2,12-2,24 (м, 1Н) 376 н
50 (3)-1-бензил-Ы(8-фтор-1метил-2-оксо2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин3-ил)-1Н- О > !Н ЯМР (МеОН-04) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,25-7,44 (м, 6Н), 7,19 (дд, 7=9,9, 2,5 Гц, 1Н) , 6, 96-7,08 (м, 1Н) , 5,25 (с, 2Н), 4,51 393 А
имидазол-4карбоксамид (дд, 7=11,4, 7,8 Гц,
1Н), 2,722,452,07- 3,40 (с, 2,91 (м, 2,59 (м, 2,21 (м, 1 ЗН), 2Н) , 1Н) , 4)
1Н ЯМР (МеОН-Ц4) δ:
8,57 (с, 1Н), 7,31-
(3)-1-бензил-Ы- 7,42 7,20
(м, 6Н),
(8-фтор-1-
метил-2-оксо- ν гЛЛ (дд, 7=9,9, 2, 8 Гц,
2,3,4,5- V-" 1Н) , 7=8,4 7,03 , 2,1 Гц, (тд, 1Н) ,
51 тетрагидро-1Н- „ин 394 А
/ ''-50 5,48 (с, 2Н), 4,54
бензо[Ь]азепин- (дд, 7=11,5, 8, 0 Гц,
3-ил)-1Н-1,2,4-
|1 1Н) , 3,41 (с, ЗН) ,
триазол-3- 2,71- 2,89 (м, 2Н),
карбоксамид
2,49- 2,62 (м, 1Н),
2,13- 2,24 (м, 1Н)
!Н ЯМР (МеОН-04) 8:
7,25- 7,39 (м, 6Н) ,
(3)-5-бензил-Ы-
7,20 (дд, 7=9,! , 2, 5
(8-фтор-1- Гц, 1Н), 7,03 (тд,
метил-2-оксо- О 7=8,4 , 2,1 Гц, 1Н),
2,3,4,5-
4,54 (дд, 7= 11,4,
52 тетрагидро-1Н- <% -I 'ν 394 А
Ύ N 7,8 Гц, 1Н) , 4, 17
бензо[Ъ]азепин-
3-ил)-4Н-1,2,4- (с, 2Н), 3,41 (с,
ЗН), 2,71-2,9] (м,
триазол-3карбоксамид 2Н), 2,48-2,62 (м,
1Н) , 2,12-2,24 (м,
1Н)
!Н ЯМР (МеОН-а4) δ:
8,57 (с, 1Н), 7,32-
(3)-1-бензил-Ы-
(1-метил-2- 7,44 (м, 8Н), 7,24-
оксо-2, 3,4,5- 7,31 (м, 1Н), 5,48
(с, 2Н), 4,54 (дд,
тетрагидро-1Н- г
53 бензо[Ъ]азепин- 7=11 4, 7,8 Гц, 1Н) , 376 А
3, 42 (с, ЗН), 2,83-
3-ил)-1Н-1,2,4-
2,93 (м, 1Н), 2,68-
триазол-3карбоксамид 2,79 (м, 1Н), 2,49-
2,63 (м, 1Н) , 2,12-
2,25 (м, 1Н)
- 75
028991
54 (5)-5-бензил-Ы(8-хлор-2-оксо2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид ч ΗΝ-ί, νν с/ Ш ЯМР (МеОН-0.4) δ: 7,24-7,37 (μ, 7Η), 7,22 (дд, 1=8,1, 2,0 Гц, ΙΗ), 7,13 (д, 1=2,0 Гц, ΙΗ), 4,57 (дд, 1=11,6, 8,1 Гц, ΙΗ), 4,17 (с, 2Η), 2,87-3, 00 (μ, ΙΗ) , 2,75-2,84 (Μ, ΙΗ), 2,59-2,70 (μ, ΙΗ), 2,16-2,29 (м, ΙΗ) 396/ 398 Η
55 (3)-Ν-(8-хлор2- оксо-2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь] азепин3- ил)-5-(4фюрбензил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид Хх νί с/ н ΐΗ ЯМР (ΜβΟΗ-ά.4) δ: 7,26-7,40 (Μ, 4Η), 7,19-7,26 (μ, ΙΗ), 7,13 (с, ΙΗ), 7,017,11 (μ, 2Η>, 4,57 (дд, 1=11,4, 8,1 Гц, ΙΗ), 4,16 (с, 2Η), 2,86-3,01 (μ, ΙΗ), 2,75-2,85 (μ, ΙΗ), 2,58-2,73 (Μ, ΙΗ), 2,14-2,30 (μ, ΙΗ) 414/ 416 Η
56 (5)-Ν-(8-хлор2- оксо-2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь] азепин3- ил)-5-(3фторбензил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид ίί /-=5 1 ΧΗ ЯМР (МеОН-6.4) δ: 7,31-7,39 (Μ, 2Η), 7,22 (дд, 1=8,1, 2,3 Гц, ΙΗ), 6,96-7,16 (μ, 4Η), 4,57 (дд, σ=ιι,6, 8,ι гц, ίη), 4,19 (с, 2Η), 2,93 (тд, 1=13,3, 8,0 Гц, ΙΗ), 2,80 (дд, 1=13,9, 6,8 Гц, ΙΗ), 2,58-2,71 (м, ΙΗ), 2,19-2,29 (μ, ΙΗ) 414/ 416 Η
57 (δ)-Ν-(8-хлор2- оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин3- ил)-5-(4метилбензил)4Н-1,2,4триазол-3- 3 ны—/ νν ο Ш ЯМР (МеОН-<+4) δί 7,33 (д, 1=8,1 Гц, ΙΗ), 7,22 (дд, 1=8,1, 2,0 Гц, ΙΗ), 7,12-7,19 (μ, 5Η) , 4,57 (дд, 1=11,6, 8,1 Гц, ΙΗ) , 4,12 (С, 2Η), 2,87-2,99 410/ 412 Η
карбоксамид (м, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,57-2,71 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,17-2,28 (м, 1Н)
58 (5)-Ν-(8-φτορ2- оксо-2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь]азепин3- ил)-5-(4фторбензил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид о Н,^ о Ш ЯМР (МеОН-04) 8: 7,27-7,44 (м, ЗН), 7,02-7,15 (м, 2Н), 6,96 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,82-6,90 (м, 1Н), 4,58 (дд, 1=11,6, 8,1 Гц, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 2,862,99 (м, 1Н), 2,79 (дд, 1=13,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,59-2,73 (м, 1Н), 2,13-2,27 (м, 1Н) 398 Н
59 (5)-Ν-(8-фтор2- оксо-2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ъ]азепин3- ил)-5-(4метилбензил)4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид к „у !Н ЯМР (МеОН-04) 8: 7,34 (дд, 1=8,3, 6,3 Гц, 1Н), 7,10-7,23 (м, 6Н) , 6, 96 (тд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=9,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,58 (дд, 1=11,6, 8,1 Гц, 1Н) , 4,12 (с, 2Н) , 2,92 (тд, 1=13,5, 7,8 Гц, 1Н), 2,79 (дд, 1=13,9, 6,8 Гц, 1Н), 2,58-2,70 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,142,26 (м, 1Н) 394 н
60 (5)-Ν-(8-фтор2- оксо-2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ъ]азепин3- ил)-5-(3фторбензил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид ίί 1Н ЯМР (МеОН-34) δ: 7,28-7,41 (м, 2Н), 6,93-7,18 (м, 4Н), 6,81-6,92 (м, 1Н), 4,58 (дд, 1=11,4, 8,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 2,90 (дд, 1=13,3, 7,7 Гц, 1Н), 2,73-2,85 (м, 1Н), 398 н
- 76 028991
2,58-2,72 (м, 2,15-2,29 (м, 1Н 1н),
Ν22077-36-Α1: Щ ЯМР
(ДМСО-бб) δ: 10,36
(5)-б-бензил-Ν-
(4-оксо-7- (с, 1Н), 8,92 (д,
1=7,8 Гц, 1Н), 7,49
(трифторметил)- О
(д, 1=2,0 Гц, 1Н) ,
2,3,4,5-
ΟϊΑ"--2 7,44 (дд, 1=8,3, 1,8 431, Г
61 тетрагидробензо ΝΗ
[Ь][1,4]оксазеп Гц, 1Н), 7,25- 7, 38 9
( /г" (м, 6Н), 6,59 (с,
ин-3-
1Н), 4,86 (ддд,
ил)изоксазол-3- 1=9,5, 8,0, 5,6 Гц,
карбоксамид
1Н), 4,44-4,57 (м,
2Н) , 4,23 (с, 2Н
1Н ЯМР (ДМСО-άδ) δ
5)-5-бензил-Ы- м.д. 13,75-15,37 (м,
(7,9-дифтор-2- 1Н), 9,97 (с, 1Н) ,
оксо-2,3,4,5- 9 8,06-8,97 (м, 1Н) ,
тетрагидро-1Н- 6,93-7,69 (м, 6Н) ,
62 х- мА 398 н
бензо[Ь]азепин- 4,24-4,59 (м, 1Н),
3-ил)-4Н-1,2,4- 4,14 (ушир.с, 2Н) ,
триазол-3- 2,68-2,95 (м, 2Н) ,
карбоксамид 2,32-2,46 (м, 1Н) ,
2,25 (ушир.с, 1Н)
!Ц ЯМР (ДМСО-дй δ:
10,01 (с, 1Н), 8,79
(5)-б-бензил-Ν-
(8-метил-4- (д, 1=8,1 Гц, 7,26-7,39 (м, 1Н) , 5Н) ,
оксо-2,3,4,5- \ 'ζ
6,94-7,02 (м, ЗН) ,
тетрагидробензо ΐ И 377,
63 [Ъ][1,4]оксазеп 6,57 (с, 1Н) 4 ,75- 9 Р
ин-3- ХХ 4,83 (м, 1Н) 4 , 45-
___С 4,52 (м, ΙΗ) , ί ,36-
ил)изоксазол-3- 4,42 (м, 1Н), 4,23
карбоксамид
(с, 2Н), 2,27 (с,
ЗН) .
(3)-Ν-(1-метил- хн ямр (дмсо-а«,
2-оксо-2,3,4,5- д 400МГц): δ = 13,16
тетрагидро-1Н- (с, 1Н), 7,91 (Д,
64 бензо[Ь][1,4]ди 1=7,6 Гц, 1Н), 7,29 390 Г
азепин-3-ил)-5(4- (д, 1=7,6 Гц, 6,88-7,20 (м, 1Н) , 8Н) ,
метилбензил)- 6,34 (с, 1Н), 5, 39
1Н-пиразол-3карбоксамид (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,46-4,87 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н) , 3,373,49 (м, 1Н) , 2,662,76 (м, ЗН), 2,26 м.д. (с, ЗН)
65 (5) -5-бензил-14(6-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3ил)изоксазол-3карбсксамид „о О °Ж ХН ЯМР (ДМСО-а«) δ: 9,70 (с, 1Н), 8,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,24-7,39 (м, 5Н) , 7,01-7,15 (м, ЗН), 6,56 (с, 1Н), 4,78 (дт, 1=11,4, 8,1 Гц, 1Н) , 4,54 (т, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 1=10, 1, 8, 1 Гц, 1Н) , 4,22 (с, 2Н), 2,27 (с, ЗН). 377, 9 Г
66 (5) -5-бензил-14(9-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензс [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3ил)изоксазсл-3карбоксамид о ж !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 10,02 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 7,25-7,39 (м, 5Н), 7,02-7,08 (м, 2Н), 6,91-6,96 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,78 (дт, 1=11,1, 7,9 Гц, 1Н) , 4,44-4,58 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН) 378, 2 Р
67 (3)-3-(5бензилизсксазол -3карбоксамидо)5-метил-Ы-(2(метилсульфонил ) этил)-4-оксс2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп карбоксамид А !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 8,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,84 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,26-7,38 (м, 6Н), 6,54 (с, 1Н), 4,85 (дт, 1=11,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,604,68 (м, 1Н), 4,44 (дд, 1=9,7, 7,7 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 526, 9 Г
- 77 028991
3,65-3,73 (м, 2Н),
3,39 2Н) , 3, 05 (т, 6=6,7 Гц, 3,34 (с, ЗН), (с, ЗН)
Щ ЯМР (ДМСО-άέ) б:
68 (3)-3-(5бензилизоксазол -3карбоксамидо)5-метил-4-оксоΝ- (2(пирролидин-1ил)этил)2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-7карбоксамид 0%* У’ г-> 0 8,88 8,59 7,95 (дд, 1Н), бН), 4,85 7,8 4,67 (ДД, 1Н), 3,372,561,69 4Н) (д, 1Н), 8,52(м, 1Н), 7,91(м, 1Н), 7,75 1=8,3, 2,0 Гц, 7,25-7,40 (м, 6,55 (с, 1Н), (дт, σ=ιι,6, Гц, 1Н), 4,58(м., 1Н) , 4,43 1=9,9, 7,6 Гц, 4,22 (с, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 2,64 (м, 2Н), (т, 1=3,3 Гц, 518, 0 Г
1Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ:
(3)-5-бензил-Ы- 10,18 (с, 1Н), 8,89
(7-метил-2- (д. 1=6,8 Гц, 1Н),
69 оксо-1,2,3,4тетрагидропирид о [2,3Ь][1,4]оксазепи н-3- 0 п-7 X 7,45 Гц, (м, (м, 1Н), (дд, 6=7,7, 1,4 1Н), 7,26-7,39 5Н), 7,01-7,07 1Н), 6,59 (с, 4,77-4,86 (м, 379, 2 г
ил)изоксазол-3- 1Н), 4,43-4,52 (м,
карбоксамид 2Н) , 4,24 (с, 2Н),
2,35 (с, ЗН)
1Н ЯМР (600 МГц,
5- ДМСО- сЦ) δ: 10,06 (с,
(гидрокси(фенил 1Н), 8,62 (д, 1=8,69
) метил)-Ν- О Гц, 1Н), 7,31-7,37
70 ( (5)-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп 0" ΝΗ О"> 6-“° (М, (м, (м, (м. 2Н), 7,23-7,29 1Н), 7,08-7,18 4Н) , 6,87-6,95 1Н), 6,40 395, 1 г
ин-3-ил)тиофен- (ушир .с, 1Н), 5,92
2-карбоксамид (ушир .с, 1Н), 4,81
(дт, 6=10,39, 8,03
Гц, 6=10 1Н) , 1Н) . 1Н), 4,45 (тд, 67, 4,72 Гц, 4,35-4,42 (м,
Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ:
10,06 (с, 1Н), 8,85
(д, 6=8,1 Гц, 1Н) ,
(3)-5-бензил-Ы- 7,26 -7,39 (м, 5Н),
(7-метокси-4- 7, 08 (д, 6=8,8 Гц,
оксо-2,3,4,5- 1Н) , 6,71 (дд,
71 тетрагидробензо 6=8, 8, 3,0 Гц, 1Н) , 394,
[Ь] [1,4]оксазеп Хо 6, 67 (д, 6=2,8 Гц, 2
ин-3- 1Н) , 6,57 (с, 1Н),
ил)изоксазол-3- г —о 4, 81 (дт, 1=11,2,
карбоксамид 7,7 Гц, 1Н), 4,35-
4,50 (м, 2Н), 4,23
(с, 2Н), 3,73 (с,
ЗН) .
ТН ЯМР (ДМСО-с1б) δ:
8, 94 1Н) , (д, 6=8,1 Гц, 8,04 (д, 6=2,0
(5) -5-бензил-14-
(5-метил-7- Гц, 1Н), 7,83 (дд,
о 6=8, 3, 2,3 Гц, 1Н) ,
(метилсульфонил 7,48 (д, 6=8,3 Гц,
)-4-оксо-
2,3,4,5- 1Н) , 7,26-7,38 (м, 456,
72 тетрагидробензо 6 >о /" ум. 5Н) , 6,55 (с, 1Н), 1 Г
[Ъ] [1,4]оксазеп 4,89 (дт, 6=11,6,
ОХ 7, 8 Гц, 1Н), 4,66-
ин-3- о'х 4,72 (м, 1Н), 4,50
ил)изоксазол-3- (дд, 6=9,9, 7,6 Гц,
карбоксамид
1Н) , 4,22 (с, 2Н),
3,37 (с, ЗН), 3,31
(с, ЗН). [456,1].
(3)-5-бензил-Ы- ΐΗ ЯМР (СОС1>) δ:
(5-метил-7- 7,75 (д, 6=7,1 Гц,
(морфолин, -4- о 9 1Н) , 7,31-7,39 (м,
карбонил)-4- X 6Н) , 7,22-7,25 (м, 491,
73 оксо-2,3,4,5- V. ,ΝΗ 2Н) , 6,32 (с, 1Н), Г
тетрагидробензо 5, 06 (дт, 6=11,2, 2
[Ь] [1,4]оксазеп 7,2 Гц, 1Н), 4,75
ин-3- (дд, 6=9,7, 7,2 Гц,
ил)изоксазол-3- 1Н) , 4,31 (дд,
- 78
028991
карбоксамид 7=11,1, 10,1 Гц,
1Н) , 3,75 3,46 4,13 (с, 2Н), (ушир.с, 8Н), (с, ЗН) .
1Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ:
10,42 (с, 1Н) , 8,88
(5)-5-бензил-Ы- (д, 7=7,6 Гц, 1Н),
(4-оксо- о 8,35 (с, 1Н), 8,12
2,3,4,5- (Д, 7=5,3 Гц, 1Н),
тетрагидропирид чу 7,24- 7,40 (м, 5Н), 365,
74 о[4,3-Ь] 0А 7,02 (д, 7=5,6 Гц, 2 Г
[1,4]оксазепин- .? Ао /"4-ΝΗ 1Н), 6,61 (с, 1Н),
3-ил)изоксазол- Ни 4,82 (тд, 7=8,0, 3,3
3-карбоксамид ГЦ, 1Н), 4,40-4,52
(м, 2Н), 4,24 (с,
2Н) .
Ш ЯМР (ДМСО-сЦ) δ:
8,77 (д, 7=7,8 Гц,
1Н) , 7,19-7,38 (м,
(5)-5-бензил-Ы-
(5,б-диметил-4- 7Н) , 7,08 (д, 7=7,6
Гц, 1Н), 6,55 (с,
оксо-2,3,4,5- Ν-Ο 1Н) , 4,74-4,82 (м,
тетрагидробензо 392,
75 [Ь] [1,4]оксазеп Пчн 1Н), 4,47 (дд, 1 Г
ин-3- /ГА 7=11 1, 10,1 Гц,
ил)изоксазол-3- 1Н), 4,27 (дд,
ЧпСλ 7=ю 0, 8,0 Гц, 1Н),
карбоксамид
4,22 (с, 2Н), 3,13
(с, ЗН), 2,32 (с,
ЗН)
!Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ:
8,86 (д, 7=8,1 Гц,
(5)-3-(5- 1Н),
7,56 (д, 7=2,0
бензилизоксазол
Гц, 1Н), 7,24-7,39
-3- (м, 7Н), 6,55 (с,
карбоксамидо)- „7 1Н), 4,88 (дт,
76 Ν,Ν,5-триметил- Άη 7=11 449, Г
4, 7,9 Гц, 1Н),
4-оксо-2,3,4,5- 4,57 2
4,65 (м, 1Н),
тетрагидробензо
[Ь] [1,4]оксазеп г 4,44 (дд, 7=10,0,
0 7,7 Гц, 1Н), 4,22
ин-7-
(с, 2Н), 3,32 (с,
карбоксамид ЗН), 2,98 (д, 7=13,6
Гц, 6Н).
77 (5)-5-бензил-Ы(5-метил-4оксо-2, 3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3ил)изоксазол-3карбоксамид !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 8,85 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 7=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 7Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н) , 4,83 (дт, 7=11,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,58 (дд, 7=11,6, 9,9 Гц, 1Н), 4,39 (дд, 7=9,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН) 378, 3 Г
78 (5)-метил 3—(5— бензилизоксазол -3карбоксамидо)5-метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп карбоксилат ,4 ч !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 8,90 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м, 6Н), 6,55 (с, 1Н), 4,87 (дт, 7=11,7, 7,8 Гц, 1Н), 4,66 (дд, 7=11,6, 9,9 Гц, 1Н), 4,47 (дд, 7=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,88 (с, ЗН). 436, 4 Г
79 5) -5(циклопентилмет ил)-Ν-(5-метил7-(5-метил1/3,4оксадиазол-2ил)-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид А" 04° 0 1Н ЯМР (ДМСО-сЦ, 400МГц): δ = 8,66 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,22-7,44 (м, 6Н), 7,07-7,17 (м, 1Н), 6,96-7,06 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,32 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 4,65 (дт, 7=11,7, 7,0 Гц, 1Н) , 4,22 (с, 2Н), 3,47-3,69 (м, 2Н), 3,33 м.д. (с, ЗН) 452 Н
- 79 028991
80 (5)-5-бензил-Ы(5-метил-4 оксо-7-(5-оксо4,5-дигидро1/3,4оксадиазол-2ил)-2,3,4, 5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3ил)изоксазол-3карбоксамид г ,р “У τη ямр (дмсо-йб) δ 8,33-8,57 (м, 1Н), 8,04 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,91 (дт, σ=η,6, 7,6 гц, ίη) , 4,69 (с, 1Н), 4,51 (дд, σ=9,7, 7,5 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 2,72 (д, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,18-2,31 (м, 1Н), 1,40-1,80 (м, 5Н), 1,07-1,31 (м, ЗН) 4 62, 2 Г
81 (3)-5-бензил-Ы(7-фтор-5метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид °"С ' дх г !Н ЯМР (ДМСО-йб) δ: 13,22 (ушир.с, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,47 (дд, Д=9,9, 2,8 Гц, 1Н) , 7, 19-7,34 (м, 6Н) , 7, 09-7,16 (м, 1Н), 6,37 (ушир.с, 1Н) , 4,8 4 (дт, 7=11,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,47-4,56 (м, 1Н), 4,35-4,42 (м, 1Н), 3,98 (ушир.с, 2Н), 3,30 (с, ЗН). 395, 2 Г
82 (3)-Ν-(7-фтор5-метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-5-(4метилбензил)1Н-пиразол-3карбоксамид / „ 0 N ' 0 !Н ЯМР (ДМСО-йб) δ: 13,18 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 7=9,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 7=9,0, 5,7 Гц, 1Н) , 7, 09-7,15 (м, 5Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 4,8 4 (дт, 7=11,4, 8,1Гц, 1Н), 4,46-4,56 (м, 1Н), 4,35-4,42 (м, 1Н), 3,93(ушир.с, 409, 3 Г
2Н) , 2,26 3,30 (с,ЗН), (с, ЗН).
!Н ЯМР (ДМСО-йб) δ:
8,69 (с, 1Н), 8,61
(Д, 7=8,3 Гц, 1Н),
(3)-1-бензил-Ы- 7,48 (дд, 7=9,9, 3,0
(7-фтор-5- Гц, 1Н), 7,32-7,41
83 метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп „0” Р (м, 7=9, 0 7,13 ГЦ, 5Н), 7,27 (дд, , 5,7 Гц, 1Н) , (тд, 7=8,5, 3,0 1Н), 5,66 (с, 396, Г
ин-3-ил)-1Н- 2Н) , 4,88 (дт,
1,2,3-триазол- 7=11, 6, 7,9 Гц, 1Н) ,
4- карбоксамид 4, 60 (дд, 7=11,5,
10,0 Гц, 1Н), 4,40
(дд, 7=9,9, 7,8 Гц,
1Н) , 3,31 (с, ЗН) .
ХН ЯМР (ДМСО-йб) δ:
8, 01 (д, 7=7,8 Гц,
(3)-1-бензил-Ы- 1Н) , 7,90 (д, 7=1,3
(7-фтор-5- у-' Гц, 1Н), 7,75 (д,
метил-4-оксо- 7=1,3 Гц, 1Н) , 7,46
84 2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп °-р (дд, 1Н) , 6Н) , 7=9,7, 2,9 Гц, 7,25-7,39 (м, 7,13 (тд, 395, 3 Г
ин-3-ил)— 1Н— V '· 7=8,5 , 2,9 Гц, 1Н) ,
имидазол-4- 5,23 (с, 2Н) , 4,83
карбоксамид (дт, 7=11,3, 7,9 Гц,
1Н) , 4,37-4,50 (м,
2Н) , 3,31 (с, ЗН) .
85 (3)-5-бензил-Ы(7-(1-(2цианоэтил)— 1Н— тетразол-5-ил)5-метил-4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид οΎ У® Ν Ν о ХН ЯМР (ДМСО-йб) δ: 13,23 (ушир.с, 1Н), 8,11 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,89 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 7=8,2, 2,1 Гц, 1Н) , 7,48 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, ЗН), 6,38 (с, 1Н), 4,95 (дт, σ=11,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,74- 498, 4 Г
- 80
028991
- 81
028991
92 (5)-Ν-(7-φτορ5-метил-4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-5-(4метилбензил)4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид у С·^1* ο’ΝΗ Р !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 14.31 (с, 1Н), 8,41 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=9,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=9,0, 5,7 Гц, 1Н) , 7, 07-7,20 (м, 5Н) , 4,85 (дт, 7=11,3, 7,9 Гц, 1Н), 4,544,70 (м, 1Н), 4,40 (дд, 7=9,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3.31 (с, ЗН). 410, 2 Н
93 (3)-Ν-(6-фтор5-метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-5-(3фторбензил)-4Н1,2,4-триазол3- карбоксамид ъ !Н ЯМР (ДМСО-бй) δ: 8, 50 (ушир.с, 1Н) , 7,25-7,44 (м, ЗН), 7,06-7,17 (м, 4Н), 4,89 (дт, 7=11,6, 7,8 Гц, 1Н), 4,64 (т, 7=10,7 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 7=9,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,23 (д, ЗН). 414, 2 Н
94 (5) -5-бензил-14(4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)фуран2- карбоксамид о оАГ" ο-ν ΝΗ ХН ЯМР (ДМСО-бб) δ: 10,10 (с, 1Н), 8,39 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7, 30-7,38 (м, 2Н) , 7,22-7,30 (м, ЗН), 7,09-7,18 (м, 5Н), 6,30 (д, 7=3,3 Гц, 1Н), 4,76-4,86 (м, 1Н), 4,44-4,53 (м, 1Н), 4,35-4,42 (м, 1Н), 4,06 (с, 2Н) 363 Г
95 (5)-3(метил(фенил)ам ино)-Ν-(4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3ил)бензамид „О •у А ХН ЯМР (ДМСО-бб) δ: 10,07 (с, 1Н), 8,64 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,27-7,49 (м, 5Н), 7,09-7,21 (м, 5Н), 6,97-7,08 (м, ЗН), 4,88 (дт, 7=10,7, 7,7 Гц, 1Н), 4,47- 388 Г
4,56 (м, 1Н), 4,374,45 (м, 1Н), 3,30 (с, ЗН)
96 (5)-1-(4фторбензил)-Ν(4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Н1,2,3-триазол4-карбоксамид 1Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 10,15 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 7=8,4, 5,6 Гц, 2Н), 7,23 (т, 7=8,9 Гц, 2Н), 7,14 (с, 4Н), 5,66 (с, 2Н), 4,84 (дт, 7=10,5, 7,3 Гц, 1Н), 4,494,58 (м, 1Н), 4,394,47 (м, 1Н) 382 Г
97 (3)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-4феноксипиколина МИД у У От™* !Н ЯМР (СБС13) 3: 8,89 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 8,43 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 7=2,3 Гц, 1Н), 7,347,44 (м, 2Н), 7,127,26 (м, 5Н), 7,017,10 (м, 2Н), 6,93 (ДД, 7=5,7, 2,7 Гц, 1Н), 5,05 (дт, 7=11,3, 7,4 Гц, 1Н), 4,72 (дд, 7=9,7, 7,5 Гц, 1Н), 4,29 (дд, 7=11, 1, 9,9 Гц, 1Н), 3,42 (с, ЗН) 390 А
98 (5)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-3фенокси бензамид ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) 8: 8,75 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, ЗН), 7,38-7,46 (м, 2Н), 7,13-7,37 (м, 5Н), 7,04 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 4,91 (дт, 7=11,7, 8,2 Гц, 1Н), 4,51-4,60 (м, 1Н), 4,40 (дд, 1=9,8, 7,8 Гц, 1Н), 389 Г
- 82 028991
3,31 (с, ЗН)
99 З-бензил-Ν((3)-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3ил)пиперидин-1карбоксамид (Смесь диастереомеров) !Н ЯМР (ДМСО-Эб) δ: 9,93 (ушир .с, 1Н) , 7,02-7,34 (м, 9Н), 6,56 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,54 (дт, 7=10,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,23-4,44 (м, 2Н), 3,69-3,93 (м, 2Н), 2,64-2,85 (м, 1Н), 2,53-2,60 (м, 1Н), 2,34-2,48 (м, 2Н), 1,51-1,72 (м, ЗН), 1,17-1,40 (м, 1Н), 0,99-1,17 (м, 1Н) 380 ϋ
100 (5)-5-(4клорбензил)-Νί 5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3ил)изоксазол-3карбоксамид С1 ,ΝΗ оА ό- 1Н ЯМР (ДМСО-Эб) δ: 8,88 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 7=7,7, 1,6 Гц, 1Н) , 7,38-7,45 (м, 2Н), 7,19-7,38 (м, 5Н), 6,56 (с, 1Н), 4,84 (дт, 7=11,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 4,40 (дд, 7=9,8, 7,8 Гц, 1Н) , 4,24 (с, 2Н), 3,31 (с, ЗН) 412 Г
101 (3)-1-бензил-5метил-Ν-(5метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид ΝΗ 1Н ЯМР (ДМСО-Н6) δ: 8,07 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 7=7,7, 1,9 Гц, 1Н) , 7,26-7,40 (м, 5Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,13 (д, 7=7,0 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,84 (дт, 7=11,5, 7,8 Гц, 1Н), 4,50-4,60 (м, 1Н), 4,41 (дд, 7=9,7, 7,7 Гц, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,22 391 г
(с, ЗН)
!Н ЯМР (ДМСО-бй) δ:
14,17 (ушир.с, 1Н),
10,03 (с, 1Н), 8,34
(5)-5- (д, 7=7,5 Гц, 1Н),
(циклопентилмет 7,00 (д, 7=10,8 Гц,
ил)-Ν-(6-фтор- О и 1Н), 6,90 (с, 1Н),
102 8-метил-4-оксо2, 3, 4,5- 0^ 4,86 (дт 7,6 Гц, , 7=11,0, 1Н), 4,60 388, Г
тетрагидробензо -А (т, 7=10, 7 Гц, 1Н) , 3
[Ъ] [1,4]оксазеп 4,47 (дд, 7=9,9, 7,4
ин-3-ил)-4Н- Гц, 1Н), 2,74 (д,
1,2,4-триазол- 7=7,3 Гц, 2Н), 2,31
3-карбоксамид (С, ЗН), 2,20-2,30
(м, 1Н), 1,46-1,76
(м, 6Н), 1,14-1,28
(Μ, 2Н)
!Н ЯМР (СОС13) δ:
7,27-7,34 (м, 4Н) ,
и 7,15-7,26 (м, 5Н) ,
о 5,24 (д, 7=6,6 Гц,
1Н) , 4 88 (дт,
З-бензил-Ν- °-<н
((3)-5-метил-4- 7=11,2, 7 0 Гц, 1Н) ,
оксо-2,3,4,5- ,Л>° 4,63 (дд, 7=9,7, 7,5
Гц, 1Н), 4,16 (дд,
тетрагидробензо
103 [Ъ][1,4]оксазеп Отдельнь 7=11,2, 9 3,44-3,55 7 Гц, 1Н) , (м, 2Н) , 380 0
ин-3- диастереомер.
ил)пирролидин- Абсолютная 3,42 (с, ЗН), 3,27-
3,36 (м, 1Н) , 3,01-
1-карбоксамид
положении СЗ 3,09 (м, (Д, 7=7,6 1Н), 2,71 Гц, 2Н),
2,44-2,54 (м, 1Н) ,
1,96-2,06 (Μ, 1Н) ,
1,61-1,71 (м, 1Н)
З-бензил-Ν- ХН ЯМР (СОС1>) б:
((3)-5-метил-4- О 7,27-7,34 (Μ, 4Н),
оксо-2,3,4,5- Г4" 7,15-7,26 (м, 5Н) ,
тетрагидробензо °~с 5,27 (д, 7=6,6 Гц,
104 380 Р
[Ь][1,4]оксазеп 1Н) , 4 87 (дт,
ин-3- 7=11,2, 7 0 Гц, 1Н>,
ил)пирролидин- ч® 4 4,64 (дд, 7=9,7, 7,5
1-карбоксамид Отдельный Гц, 1Н), 4,17 (дд,
83
028991
диастереомер. Абсолютная стереохимия в положении СЗ пирролидина неизвестна. 7=11,2, 9,7 Гц, 1Н), 3,46-3,57 (м, 2Н), 3,42 (с, ЗН), 3,30 (тд, 7=9,1, 7,3 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 7=9,6, 7,8 Гц, 1Н), 2,67-2,74 (м, 2Н), 2,43-2,56 (м, 1Н), 1,94-2,06 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 1Н)
105 Ν-((5)-5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-3фенокси пирролидин-1карбоксамид О <%"О ч (Смесь диастереомеров) !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,18-7,33 (м, 5Н), 6,90-6,99 (м, ЗН), 6,38 (т, 7=8,8 Гц, 1Н) , 5,03 (ушир.с, 1Н), 4,54-4,66 (м, 1Н), 4,36-4,45 (м, 1Н), 4,30-4,22 (м, 1Н), 3,37-3,62 (м, 4Н), 3,30 &3. 28 (два с, ЗН), 2,032,19 (м, 2Н) 382 ϋ
106 (5)-1-((ΙΗпиразол— 1— ил)метил)-5метил-Ν-(5метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид У !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 8,08 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 7=1,3 Гц, 1Н) , 7,50 (дд, 7=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 7=14,7, 7,4, 7,4, 1,9 Гц, 2Н), 7,227,26 (м, 1Н), 6,416,47 (м, ЗН), 6,306,35 (м, 1Н) , 4,83 (дт, 7=11,4, 8,0 Гц, 1Н), 4,48-4,57 (м, 1Н), 4,41 (дд, 7=9,9, 7,7 Гц, 1Н) , 3,32 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН) 381 Г
107 (3)-1-бензил-5метил-Ν-(2оксо-2,3,4,5тетрагидро- 1Е- !Н ЯМР (ДМСО-Дб δ: 7, 88 1Н), 5Н) , ЗН) , Гц, 1Н) , 375 Г
10, 00 (д, 7,257,097,04 1Н) , (с, 1Н), 7=7,8 Гц, 7,41 (м, 7,22 (м, (д, 7=7,5 6,47 (с,
бензо[Ь]азепин-
5,40 (с, 2Н), 4,34
3-ил)-1Н-
/ Υ~ΝΗ (дт, 7=11,5, 7,8 Гц,
пиразол-3- Н-Э
1Н) , 2,64-2,85 (м,
карбоксамид
2Н), 2,37-2,49 (м,
1Н) , 2,13-2,30 (м,
4Н)
!Н ЯМР (ДМСО-Дб δ:
13,22 (ушир.с, 1Н) ,
(3)-З-бензил-Ν- 8,11 (ушир.с, 1Н) ,
(5-метил-4- 7,50 (д, 7=7,5 Гц,
оксо-2,3,4,5- 1Н) , 7,18-7,36 (м,
108 тетрагидробекзо 0. к 8Н) , 6,41 (ушир.с, 377 Г
[Ь] [1,4]оксазеп ΝΗ 1Н) , 4,83 (ДТ,
ин-3-ил)-1Н- 7=11, 4, 7,8 Гц, 1Н) ,
пиразол-5- V/ '· 4,51 (т, 7=10,7 Гц,
карбоксамид 1Н) , 4,35-4,42 (м,
1Н), 3,98 (с, 2Н),
3, 31 (с, ЗН)
!Н ЯМР (ДМСО-сЦ δ:
8,07 (д, 7=8,0 Гц,
(3)-5-метил-К- 1Н), 7,87 (дд,
(5-метил-4- 7=6, 9 , 1,6 Гц, 1Н) ,
оксо-2,3,4,5- 7,44- 7,53 (м, 2Н),
тетрагидробекзо н 7,21- 7,36 (м, ЗН) ,
[Ь][1,4]оксазеп 7 /Л 6,40- 6,47 (м, 2Н) ,
109 ин-3-ил)-1-((2- 6,33 (тд, 7=6,8, 1,3 408 Г
оксопиридин- о' Гц, 1Н), 6,14 (с,
1(2Н)- сХ° 2Н), 4,83 (дт,
ил)метил)— 1Н— 7=11, 4, 8,0 Гц, 1Н) ,
пиразол-3- 4,46- 4,56 (м, 1Н) ,
карбоксамид 4,41 (дд, 7=9,8, 7, 8
Гц, 1Н), 3,32 (с,
ЗН), 2,47 (с, ЗН)
84
028991
110 (3)-5-метил-Ы(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1-(4метилбензил)1Н-пиразол-3карбоксамид X !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 8,06 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, Д=7,7, 1,6 Гц, 1Н) , 7,21-7,37 (м, ЗН) , 7,17 (д, 7=8,0 Гц, 2Н) , 7,03 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,84 (дт, 7=11,5, 7,9 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 7=11,4, 9,9 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 7=9,8, 7,8 Гц, 1Н) , 3,32 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН) 405 Г
111 (5)-1-((3,5диметил- 1Н— пиразол-1ил)метил)-5метил-Ν-(5метил-4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид Λ χχ χχ ХН ЯМР (ДМСО-άβ) б: 8,01 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 7=7,7, 1,9 Гц, 1Н) , 7,22-7,36 (м, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 6,24 (с, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 4,81 (дт, 7=11, 3, 7, 8 Гц, 1Н) , 4,37-4,55 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 2,48 (с, 6Н), 2,07 (с, ЗН) 409 Г
112 (5)-3- (4метилбензил)-Ν(4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-5карбоксамид ХН ЯМР (ДМСО-άβ) б: 13,18 (ушир.с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,10 (ушир.с, 1Н) , 7,027,27 (м, 8Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 4,724,87 (м, 1Н) , 4,344,53 (м, 2Н), 3,93 (ушир.с, 2Н) , 2,27 (с, ЗН) 377 Г
113 (5)-1-бензил-5метил-Ν-(4оксо-2,3,4,5тетрагидрсбензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид +р Ο·^ΛΝΗ 6-“ !н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 10,15 (с, 1Н), 8,09 (д, Э=7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,42 (м, ЗН), 7,09-7,19 (м, 6Н) , 6,52 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,81 (дт, Л=10,4, 7,2 Гц, 1Н), 4,40-4,53 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН) 377 Е
114 (3)-5-метил-Ы(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1-(2метилбензил)1Н-пиразол-3карбоксамид 7 Я С ΝΗ Лл УЛ !Н ЯМР (ДМСО-дб) δ: 8,02 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, σ=7,7, 1,6 Гц, 1Н) , 7,07-7,38 (м, 6Н), 6,53 (с, 1Н), 6,40 (д, Э=7,5 Гц, 1Н) , 5,39 (с, 2Н), 4,83 (дт, 7=11,5, 7,8 Гц, 1Н), 4,46-4,57 (м, 1Н), 4,41 (дд, Э=9,9, 7,7 Гц, 1Н) , 3,31 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН) 405 Е
115 (3)-1-(2,5дифторбензил)5-метил-Ы-(5метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид Xсхл !Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,05 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, σ=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,21-7,38 (м, 5Н), 6,76 (ДДД, 7=8,8, 5,6, 3,1 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,83 (дт, σ=11, 4, 8, 0 Гц, 1н) , 4,48-4,57 (м, 1Н), 4,40 (дд, Д=9,8, 7,8 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН) 427 Е
- 85
028991
116 (5)-1-бензил-5метил-Ν-(1метил-2-оксо2, 3, 4,5тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид ΝΗ ΧΗ ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 7,89 (д, 7=7,8 Гц, ΙΗ), 7,23-7,42 (μ, 7Η) , 7,12 (Д, 7=7,0 389 Г
Гц, 2Η), 6,46 ΙΗ), 5,39 (с, 4,34 (дт, 7=) 7,8 Гц, ΙΗ), (с, 3Η), 2,63(м, 2Η), 2,35 σ=12,8, 7,4 Гц, 2,21 (с, ЗН), 2 2,20 (м, ΙΗ) (с, 2Н) , 1,5, 3, 31 2, 80 (тт, 1Н) , , 06-
ΧΗ ЯМР (ДМСО-άβ δ:
8,47 (Д, 7=1,8 Гц,
ΙΗ), 8,07 (д, 7 =8, 3
(3)-5-метил-Ы- Гц, ΙΗ), 7,68 (дд,
(5-метил-4- 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н) ,
оксо-2,3,4,5- / 7,44-7,53 (μ, 2Н) ,
тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп лР 7,21-7,36 (Μ, 6,49 (с, ΙΗ), ЗН) , 5,45
117 ин-3-ил)-1-((6- (с, 2Η), 4,84 (дт, 406 Г
метилпиридин-З- 7=11,4, 7,8 Гц, 1Н),
ил)метил)-1Н- 4,53 (дд, 7=11,5,
пиразол-3- 10,0 Гц, ΙΗ), 4,40
карбоксамид (дд, 7=9,8, 7,8 Гц,
ΙΗ), 3,31 (с, ЗН) ,
2,54 (с, ЗН), 2,28
(с, ЗН)
ХН ЯМР (ДМСО-άβ δ:
8,04 (д, 7=8,0 Гц,
(5)-5-метил-Ы- 1Н), 7,51 (дд,
(5-метил-4- 7=7,7, 1,6 Гц, 1Н) ,
оксо-2,3,4,5- 7,20-7,37 (м, 6Н) ,
тетрагидробензо £4 - 7,13 (д, 7=7,0 Гц,
118 [Ъ][1,4]оксазеп 2Н), 6,34 (о, 1Н) , 405 Г
ин-3-ил)-1- 4,85 (дт, 7=11,4,
фенетил-1Н- 8, 0 Гц, 1Н), 4 , 51-
пиразол-3- 4,60 (м, 1Н), 4,43
карбоксамид (дд, 7=9,7, 7,7 Гц,
1Н), 4,29 (т, ύ =7,2
Гц, 2Н) , 3,33 (с,
ЗН) , гц, ЗН) 3, 08 2Н , (т, 7=7,2 1,97 (с,
!Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ:
8,07 (дд, 7=7,9, 2,4
ГЦ, 1Н) , 7,48-7,54
(м, 1Н) , 7,23-7,39
5-метил-Ы- ((5)- (и, 6Н), 7,17 (д,
5-метил-4-оксо- уО 7=8,0 Гц, 1Н) , 2Н) , 6,46 5,68 (д,
2,3,4,5-
тетрагидробензо ж 7=7,0 Гц, 1Н) , 4,81-
4, 91 (м, 1Н), 4,57
119 [Ъ] [1,4]оксазеп 405 Г
ин-3-ил)-1-(1- ί /----О (ддд, 7=11,4, 9,9,
Г’\-/
ν,Γх 4, 3 Гц, 1Н), 4,45
фенилэтил)— 1Н-
пиразол-3- (Смесь (ДД, 7=9, , 7,8 Гц,
карбоксамид диастереомеров) 1Н) , 3,33 (о, ЗН),
2, 17 (с, ЗН), 1,85
(ДД, 7=6, , 3,8 Гц,
ЗН, на самом деле
два дублета из
диастереомеров)
1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ:
8, 60 (с, 2Н), 8,08
(Д, Д=8, 0 Гц, 1Н),
(5)-5-метил-Ы-
(5-метил-4- 7, 50 (дд, 7=7,7, 1,9
(Им Гц, 1Н), 7,20-7,36
оксо-2,3,4,5- (и, 6,47 (с,
ЗН),
тетрагидробензо
1Н) , 5,41 (с, 2Н),
[Ъ] [1,4]оксазеп
120 ин-3-ил)-1-((2- 4,83 (дт 7=11,5, 407 Г
ΝΗ 7, 9 Гц, 1Н), 4,54
метилпиримидин- „Л Ρθ (ДД, 7=11, 4, 9,9 Гц,
5-ил)метил)-1Н-
1Н) , 4, 40 (дд,
пиразол-3- 7=9, 8 , 7, Гц, 1Н),
карбоксамид
3,31 (с, ЗН), 2,62
(с, ЗН) , 2,32 (с,
ЗН)
- 86 028991
121 (5)-1-(3,5дифторбензил)5-метил-Н-(5метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид Л 0 00 !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 427
8, 11 1Н) , 7=7, 7, 17 6,78 6, 51 (с, σ=ιι 4, 55 9, 9 (дд, 1Н) , 2,24 (д, 7=8,0 Гц, 7,50 (дд, 8, 1,8 Гц, 1Н) , -7,37 (м, 4Н) , -6,88 (м, 2Н), (с, 1Н), 5,44 2Н), 4,84 (дт, 5, 7,9 Гц, 1Н), (дд, 7=11,4, Гц, 1Н), 4,41 7=9,8, 7,8 Гц, 3,32 (с, ЗН), (с, ЗН)
ХН ЯМР (ДМСО-йб) δ:
8, 03 (д, 7=8,0 Гц,
(5)-1-(2- 1Н) , 7,50 (дд,
фторбензил)-5- 7=7, 7, 1,9 Гц, 1Н) ,
метил-Ν-(5- 7, 15 -7,44 (м, 6Н),
метил-4-оксо- Γ"Υ 6, 93 (тд, 7=7,7, 1,5
122 2, 3,4,5тетрагидробензо 0 Гц, 1Н) , 1Н), 6,50 (с, 5,44 (с, 2Н), 409 г
[Ь] [1,4]оксазеп 4, 83 (дт, 7=11,5,
ин-3-ил)-1Н- ζγ 7, 8 Гц, 1Н), 4,48-
пиразол-3- 4, 58 (м, 1Н), 4,40
карбоксамид (дд, 7=9,8, 7,8 Гц,
1Н) , 3,31 (с, ЗН),
2,26 (с, ЗН)
ХН ЯМР (ДМСО-йе) б:
8, 09 (д, 7=8,0 Гц,
(5)-1-(3,4- 1Н) , 7,39-7,52 (м,
дифторбензил)- 2Н) , 7,20-7,37 (м,
5-метил-Ы-(5- 4Н) , 6,96 (ДДД,
метил-4-оксо- ,хг 7=6, 1, 4,0, 2,0 Гц,
123 2, 3,4,5тетрагидробензо о 1Н) , 5, 40 6,49 (с, 1Н), (с, 2Н), 4,84 427 г
[Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)— 1Н— (дт, 1Н) , 7=11,5, 7,9 Гц, 4,50-4,59 (м,
пиразол-3- 1Н) , 4,41 (дд,
карбоксамид σ=9, 8, 7,8 Гц, 1Н),
3, 32 (с, ЗН), 2,24
(с, ЗН)
124 (5)-1-бензил-Ы(1-метил-2оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[Ъ]азепин3-ил)— 1Н— пиразол-4карбоксамид о к"/ !Н ЯМР (ДМСО-дй) δ: 8.28 (с, 1Н), 8,25 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7, 90 (с, 1Н) , 7,207,43 (м, 9Н), 5,35 (с, 2Н), 4,37 (дт, 7=11,2, 8, 4 Гц, 1Н) , 3.29 (с, ЗН), 2,662,74 (м, 2Н) , 2,122,23 (м, 2Н) 375 Г
125 (5)-3-(4фторбензил)-Ν(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-5карбоксамид 0 050 70 !Н ЯМР (ДМСО-йб) δ: 13,23 (ушир.с, 1Н), 8, 09 (ушир.с, 1Н) , 7,50 (дд, 7=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,20-7,37 (м, 5Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 6,37 (ушир.с, 1Н) , 4,83 (дт, 7=11,3, 8,0 Гц, 1Н) , 4,50 (т, 7=11,0 Гц, 1Н), 4,39 (дд, 7=9,7, 7,9 Гц, 1Н) , 3, 98 (ушир.с, 2Н) , 3,31 (с, ЗН) 395 Г
126 (5)-1-(2,4дифторбензил)5-метил-Н-(5метил-4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид 0 70 !Н ЯМР (ДМСО-дй) δ: 8,02 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 7=7,7, 1,6 Гц, 1Н) , 7,20-7,37 (м, 4Н) , 7,00-7,15 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,83 (дт, 7=11,5, 7,8 Гц, 1Н), 4,48-4,56 (м, 1Н), 4,40 (дд, 7=9,8, 7,8 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН) 427 г
87
028991
127 (5)-1-(2фторбензил)-5метил-Ν-(2оксо-2,3,4,5тетрагидро- ΙΗбензо [Ъ]азепин3-ил)-ΙΗпиразол—3— карбоксамид О. А>4 !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 9,99 (ушир.с, 1Н), 393 г
7,78-7,94 7,11-7,48 6,88-7,10 6,50 (уш 5,43 (уш 4,25-4,42 2,64-2,85 2,38-2,61 2,05-2,22 (м, 1Н), (м, 6Н), (м, 2Н), ир . с, 1Н) , ир.с, 2Н), (м, 1Н), (м, 2Н), (м, 4Н), (м, 1Н)
Ш ЯМР (ДМСО-сЦ) 8:
8,22 (ушир.с, 1Н),
(3)-3-(2,4- 7,50 (дд, 6=7,7, 1,6
дифторбензил)- Гц, 1Н), 7,19-7,40
Ν-(5-метил-4- с (м, 5Н), 7,Об (тд,
оксо-2, 3,4,5- А 1=8,5, 1, 8 Гц, 1Н),
128 тетрагидробензо 6,41 (ушир .с, 1Н), 413 г
[Ь] [1,4]оксазеп 4,83 (дт, 6=11,5,
ин-3-ил)-1Н- 8,0 Гц, 1Н), 4,51
пиразол-5- О х (т, 6=10, 8 Гц, 1Н),
карбоксамид 4,38 (дд, 6=9,8, 7,8
Гц, 1Н), 3,98 (с,
2Н), 3,31 (с, ЗН)
!Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ:
(3)-1-(2- 8,37 (д, 1Н), 8,30
фторбензил)-Ν- (с, 1Н), 7,91 (с,
(5-метил-4- 1Н) , 7 ,52 (дд,
оксо-2, 3,4,5- 6=7,8, 1, 8 Гц, 1Н),
129 тетрагидробензо °Ч~ 7,37-7,45 (м, 1Н), 395 г
[Ь] [1,4]оксазеп Т V 0 7,18-7,36 (м, бН),
ин-3-ил)-1Н- 14 5,42 (с, 2Н), 4,89
пиразол-4- (дт, 6=11 7, 8,2 Гц,
карбоксамид 1Н), 4,30-4,48 (м,
2Н), 3,30 (с, ЗН)
(3)-З-бензил-Ν- Щ ЯМР (ДМСО-сЦ) δ:
(4-оксо- ( / 10,13 (с, 1Н), 8,19
2,3,4,5- ηνΑ—^ (ушир.с, 1Н), 7,10-
130 тетрагидробензо 7,36 (м, ЮН), 6,44 363 г
[Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нпиразол-5- чЧ° Μ (ушир.с, 1Н) , 4,8 0 (дт, σ=10,2, 7,4 Гц, 1Н), 4,37-4,51 (м,
карбоксамид 2Н), 3,99 (с, 2Н)
131 (3)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1-(4метилбензил)1Н-пиразол-4карбоксамид 6 А" θ'" д чА Ча 1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ: 8,33 (д, 6=8,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,51 (д, 6=7,8 Гц, 1Н), 7,10-7,37 (м, 7Н) , 5,30 (с, 2Н), 4,834,94 (м, 1Н) , 4,304,49 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН) 391 Г
132 (5) -1-бензил-14(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-ΙΗпиррол—3— карбоксамид О χΧ ό^° ХН ЯМР (ДМСО-аб) δ: 7,91-7,98 (м, 1Н), 7, 48-7, 53 (м, 1Н) , 7,42 (т, 6=1,9 Гц, 1Н), 7,19-7,39 (м, 8Н) , 6,86 (т, 6=2,5 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 6=2, 8, 1,8 Гц, 1Н) , 5,13 (с, 2Н), 4,88 (дт, 6=11,9, 8,2 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 6=11,8, 9,8 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 6=9,8, 7,8 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН) 773 (2М+ Ыа) г
133 (5)-1-(2,5дифторбензил)5-метил-Ы-(2оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин3-ил)-ΙΗпиразол—3карбоксамид ГЧ Ж ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 9,99 (с, 1Н), 7,87 (д, 6=7,5 Гц, 1Н), 7,21-7,40 (м, 4Н), 7,13-7,20 См, 1Н), 7,03 (д, 6=7,8 Гц, 1Н), 6,77 (ДДД, 6=8,7, 5,6, 3,3 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н) , 5,42 (с, 2Н), 4,33 (дт, 6=11,5, 7,9 Гц, 1Н), 2,64-2,82 (м, 2Н) , 2,37-2,48 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН) , 2,17 (тд, 6=12,0, 411 г
- 88
028991
- 89 028991
140 (3)-1-бензил-Ы(4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензс [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Нимидазол-4карбоксамид сП Р ХН ЯМР (ДМСО-а«) δ: 363 Г
10,17 (с, (Д, 0=7,8 7,95 (С, (с, 1Н), (м, 5Н) , (м, 4Н), 2Н), 4,71 1Н), 4,38 2Н) 1Н) , Гц, 1Н), 7,257,035,25 -4,84 -4,48 8,06 1Н) , 7, 80 7,45 7,24 (с, (м, (м,
1Н ЯМР (ДМСО-дй δ:
10,01 (с, 1Н) , ,83-
(3)-1-бензил-Ы- 7,92 (м, 2Н) , 7,72
(2-оксо- (с, 1Н), 7,24- 7, 43
2, 3,4,5- ''η (м, 7Н), 7, 12- 7,20
/
141 тетрагидро-1Н- оР (м, 1Н), 7, 03 (Д, 361 Г
бензо[Ь]азепин- ΝΗ 0=7,8 Гц, 1Н) , 5,23
3-ил)-1Н- '’Р-мД0 (С, 2Н), 4,32 (ДТ,
имидазол-4- V·' 0=11,4, 7, 9 Гц, 1Н) ,
карбоксамид 2,65-2,84 (м, 2Н) ,
2,40-2,50 (м, 1Н) ,
2,10 (тд, 1Н)
хн ямр (дмсо-а« δ:
8,66 (с, 1Н), 8,57
(3)-Ν-(5-метил-
(д, о=8,о Гц, 1Н) ,
4-сксо-2,3,4,5-
X 7,48-7,54 (м, 2Н) ,
тетрагидробензс
р/ 7,17-7,36 (м, 6Н) ,
[Ъ] [1,4]оксазеп у
5,60 (с, 2Н), 4, 86
142 ин-3-ил)-1-(4- 392 г
(дт, 0=11, 5, 7, 9 Гц,
метилбензил)-
1Н-1,2,3- η0 1Н) , 4,60 (т, 0= 10, 8
Гц, 1Н), 4,40 (ДД,
триазол-4-
0=9,7, 7,9 Гц, 1Н) ,
карбоксамид
3,31 (с, ЗН) , 2,28
(с, ЗН)
(3)-1- (4- !Н ЯМР (ДМСО-дй δ:
фторбензил)-Ν- г 8,70 (с, 1Н) , 8, 59
(5-метил-4- Р (Д, 0=8,3 Гц, 1Н) ,
сксо-2,3,4,5- νλν .Р 7,51 (дд, 0=7,7, 1,4
143 396 Г
тетрагидробензо °ДН Гц, 1Н) , 7,43 (дд,
[Ь][1,4]оксазеп О'-'Л 0=8,4, 5,6 Гц, 2Н) ,
ин-3-ил)-1Н- 7,18-7,37 (м, 5Н) ,
1,2,3-триазол- 5,65 (с, 2Н), 4,86
4-карбоксамид (дт, 0=11,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,61 (т, 0=10,7 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 0=9,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,32 (с, ЗН)
144 (3)-2-(2,5дифторбензил)Ν- (4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-2Нтетразол-5карбоксамид ур Д2Х !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 10,17 (с, 1Н), 9,15 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,51 (м, 1Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,09-7,19 (м, 4Н), 6,10 (с, 2Н), 4,804,90 (м, 1Н) , 4,57 (т, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 1Н) 401 Г
145 (3)-2-бензил-Ы(4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-2Нтетразол-5карбоксамид О' дыР рХ 1Н ЯМР (ДМСО-сС) δ: 10,17 (с, 1Н) , 9,14 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,46 (м, 5Н), 7,10-7,18 (м, 4Н), 6,05 (с, 2Н) , 4,86 (дт, 0=10,5, 7,3 Гц, 1Н), 4,57 (т, 0=10,7 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 1Н) 365 Г
146 (3)-5-бензил-Ы(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2карбоксамид д. Р Ко' дР Сп !Н ЯМР (ДМСО-сС) δ: 9,43 (ушир.с, 1Н), 7,52 (дд, 0=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,21-7,41 (м, 8Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), 4,65 (дд, 0=11,6, 9,9 Гц, 1Н), 4,35-4,45 (м, ЗН), 3,31 (с, ЗН) 379 Г
147 (3)-5-бензил-Ы(4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2карбоксамид О оД"Р др 1Н ЯМР (ДМСО-сС) δ: 10,17 (с, 1Н) , 9,43 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7, 42 (м, 5Н), 7,11-7,17 (м, 4Н), 4,79 (дт, 0=10,5, 7,3 Гц, 1Н) , 4,56 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 365 Г
- 90
028991
4,44 (дд, Д=10,5, 6,5 Ги, 1Н), 4,39 (с, 2Н)
148 (3)-З-бензил-Ν(4-хлор-5метил-6-оксо6,7,8,9тетрагидро- 5Нпиримидо[4,5— Ь] [1,4]диазепин -7-ил)-1Нпиразол-5карбоксамид ΗΝ ν ρ °-Р ДА» !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 13,23 (ушир.с, 1Н), 8,22-8,31 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н) , 8,02 (ушир.с, 1Н), 7,297,34 (м, 2Н), 7,217,27 (м, ЗН) , 6,41 (ушир.с, 1Н), 4,804,92 (м, 1Н), 3,99 (ушир.с, 2Н) , 3,64 (ушир.с, 1Н), 3,393,50 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН) 412 Г
149 (3)-З-бензил-Ν(4-илор-б-оксоб, 7,8,9тетрагидро-5Нпиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин -7-ил)— 1Н— пиразол-5карбоксамид . о УУ б? Щ ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 13,24 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,35 (д, Ц=7,0 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,05 (д, σ=β,0 Гц, 1Н), 7,197,37 (м, 5Н) , 6,43 (с, 1Н), 4,73 (т, Ц=7,5 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,59-3,69 (м, 1Н), 3,42-3,53 (м, 1Н) 398 г
150 (3)-1-(3фторбензил)-Ν(4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)— 1Н— 1,2,3-триазол4-карбоксамид -уУ У !Н ЯМР (ДМСО-а«) δ: 10,14 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,60 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (я, σ=7,ι гц, ιη), 7, 06-7,28 (м, 7Н) , 5,70 (с, 2Н), 4,774,92 (м, 1Н) , 4,484,61 (м, 1Н), 4,394,48 (м, 1Н) 382 г
151 (5)-5-бензил-Ы(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1,2, 4оксадиазол-3карбоксамид О рА (рр *Н ЯМР (ДМСО-Эб) δ: 9,10 (д, Ц=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, ά=7,8, 1,8 Гц, 1Н) , 7,21-7,41 (м, 8Н), 4,84 (дт, 7=11,4, 7,9 Гц, 1Н), 4,62 (дд, σ=11,5, 10,0 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,42 (дд, 7=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН) 379 Г
152 (5)-З-бензил-Ν(б-оксо6,7,8,9тетрагидро-5Нпиримидо[4,5— Ь][1,4]диазепин -7-ил)-1Нпиразол-5карбоксамид ΗΝ. Р о Гр,й Ν-' !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 13,22 (ушир.с, 1Н), 10,25 (с, 1Н) , 8,20 (с, 1Н), 8,09 (ушир.с, 1Н), 7,958,04 (м, 2Н), 7,297,35 (м, 2Н), 7,207,28 (м, ЗН) , 6,43 (с, 1Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 1Н) 364 Г
153 (5)-З-бензил-Ν(5-метил-6оксо-б,7,8,9тетрагидро-5Нпиримидо[4,5— Ь] [1,4]диазепин -7-ил)-ΙΗпиразол—5— карбоксамид !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 9,08 (ушир .с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,197,36 (м, 6Н), 6,44 (с, 1Н), 4,78-4,89 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,55-3,70 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН) 378 Г
154 (5)-1-бензил-М(5-метил-боксо-б,7,8,9тетрагидро-5Нпиримидо[4,5— Ь][1,4]диазепин -7-ил)-1Н- ,,Р рб"Ν'' !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 9,10 (ушир .с, 1Н), 8,87 (с, 1Н) , 8,52 (с, 1Н), 8,42-8,49 (м, 2Н), 7,30-7,43 (м, 5Н) , 5,51 (с, 2Н), 4,82-4,89 (м, 379 Г
- 91
028991
1,2,4-триазол3-карбоксамид 1Н), 3,58-3,71 2Н), 3,34 (с, ЗН (м,
(3)-5-бензил-Ы-
(4-оксо- ГД 1Н ЯМР (ДМСО-бй δ:
2,3,4,5- г 10,17 (с, 1Н), 9, 07
тетрагидробензо ΐ л (д, 6=8,0 Гц, 1Н) ,
155 365 Г
[Ь] [1,4]оксазеп 7,08-7,46 (м, 9Н) ,
ин-3-ил)-1,2,4- 4,76-4,89 (м, 1Н) ,
оксадиазол-3- 4,37-4,61 (м, 4Н)
карбоксамид
ХН ΝΜΡ. (400 ΜΗζ,
СОС13) δ м.д. 4, 34
(5)-5- (Т, 1Н) 4,79 (ДД,
(дифтор(фенил)м
6=10,36, 6,57 Гц,
етил)-Ν-(4- г\
1Н) 5,09 (ДТ,
оксо-2,3,4,5- /
о X/ σ=10,55, 6,60 Гц,
156 тетрагидробензо 400 А
1Н) 6,87 (с, 1Н)
[Ь] [1,4]оксазеп ин-3ил)изоксазол-3карбоксамид О- 7,05-7,10 (м, 7,13-7,23 (м, 7,45-7,68 (м, 1Н) ЗН) 5Н)
7,83 (д, 6=6,82 Гц,
1Н) 8,26 (с, 1Н)
1Н ЯМР (400 МГц,
СДС1з) δ м.д. 3,46
(5)-5- (с, ЗН) 4,28 (дд,
(дифтор(фенил)м
етил)-Ν-(5- σ=11,12, 9,85 Гц,
дд 1Н) 4,76 (дд,
метил-4-оксо-
157 2,3,4,5- р 6=9,85, 7,33 Гц, 5,04 (дт, σ=11 1Н) , 12, 414 А
тетрагидробензо О'-Д'"” 6, 83
7,07 Гц, 1Н)
[Ь] [1,4]оксазеп А®
ин-3- (с, 1Н) 7,18- 7,32
(м, 5Н) 7,45- 7,56
ил)изоксазол-3- (м, ЗН) 7,56- 7, 64
карбоксамид
(м, 2Н) 7,83 (Д,
6=6,82 Гц, 1Н)
(5)-5-(3- !Н ЯМР (400 МГц,
бромбензил)-Ν- СОС13) δ м.д. 3, 34
(5-метил-4- .Ν (с, ЗН) 3,91 (с, 2Н)
158 оксо-2,3,4,5- л/Г 4,21 (дд, 6=11 , 37, 455 А
тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп 0?° 9,85 Гц, 1Н) (дд, 6=9,85, 4, 59 7, 58
ин-3-ил)— 1Н— Гц, 1Н) 5,06 (ДТ,
пиразол-3карбоксамид 6=11,49, 7,64 1Н) 6,43 (с, 7,00-7,21 (м, 7,21-7,32 (м, 8,07 (д, 6=7,58 1Н) 12,45 (уши 1Н) Гц, 1Н) 6Н) 2Н) Гц, р.с,
!Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-бб) δ м.д. 3, 31
(5)-5-(4- 2Н)
(с, ЗН) 3,97 (с,
бромбензил)-Ν-
(5-метил-4- Вг 4,39 (дд, 6=9 , 60,
( г 7,83 Гц, 1Н) 4,52
оксо-2,3,4,5- N н 1Н)
(т, 6=10,74 Гц,
159 тетрагидробензо Λ г/ 455 А
[Ь] [1,4]оксазеп '-д 4,83 (д, 6=11,62 Гц,
ΝΗ
о^Д 1Н) 6,38 (с, 1Н)
ин-3-ил)-1Н- А
ГН 7,09-7,40 (м, 5Н)
пиразол-3- дд/ λ 7,43-7,62 (м, ЗН)
карбоксамид
8,08 (д, 6=8,08 Гц,
1Н) 13,22 (с, 1Н
!Н ЯМР (400 МГц,
СОС1г) δ м.д. 2 , 02-
2,75 (м, 2Н) 2 ,77-
5-бензил-Ы-(7- 4,12
3,09 (м, 2Н)
бром-2-оксо- /Д (дт,
(с, 2Н) 4,66
2,3,4,5- М А л
6=11,18, 7,67 Гц,
160 тетрагидро-1Н- О 442 Г
1Н) 6,34 (с, 1Н)
бензо[Ь]азепин- ΐ V
6,91 (д, 6=8,34 Гц,
3-ил)изоксазол- В в 1Н) 7,23-7,39 (м,
3-карбоксамид 5Н) 7,39-7,49 (м,
ЗН) 7,68 (д, 6= 6, 82
Гц, 1Н)
- 92 028991
Пример 161. (8)-5-Бензил-№(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамид
Получение 1. Указанное в заголовке соединение получали путем конденсации соответствующих амина и кислоты с использованием способа Н.
Получение 2. К раствору (8)-3-амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-2(3Н)-она (50 г, 284 ммоль), 5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (72,1 г, 355 ммоль) в дихлорметане (1500 мл) добавляли Ι4ΡΓΑ (173 мл, 993 ммоль) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, и при температуре 15°С медленно добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (236 мл, 397 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество фильтровали, и твердое вещество промывали ЭСМ. Твердое вещество сушили в вакууме при 50°С в течение ночи. После фильтрования концентрировали на роторном испарителе, и к липкому остатку добавляли достаточное количество холодной воды и перемешивали, медленно выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета собирали, и твердый продукт промывали водой и этиловым эфиром. Твердое вещество сушили в вакууме при 50°С в течение 3 дней с получением продукта (8)-5-бензил-^(2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (общий выход: 102 г, 282 ммоль, 99 %-ный выход). !Н ЯМР (МеОН-^) δ: 7,18-7,48 (м, 8Н), 7,10 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н). М8 (т/ζ) 362 (М+Н+).
К раствору (8)-5-бензил-№(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамида (35 г, 97 ммоль) в ^МΑ (700 мл) при температуре 0°С добавляли NС8 (14,87 г, 111 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли вторую порцию NС8 (3,88 г, 29,1 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч. Затем добавляли третью порцию NС8 (1,293 г, 9,68 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Реакционную смесь затем гасили холодной водой. Твердый продукт белого цвета собирали путем фильтрования и три раза промывали водой 3 с получением (8)-5-бензил-^(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол3-карбоксамида (36 г, 91 ммоль, 94 %-ный выход). Продукт сушили на воздухе в течение ночи. Дополнительную очистку проводили суспендированием (8)-5-бензил-^(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[Ъ]азепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (10 г, 25,3 ммоль) в горячем метаноле (500 мл) в течение 1 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и твердое вещество 2 раза промывали метанолом (75 мл) с получением продукта (7 г, 70%-ный выход). *Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,06 (с, 1Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,18-7,40 (м, 7Н), 7,05 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,32 (дт, 1=11,5, 7,9 Гц, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 2,63-2,80 (м, 2Н), 2,37-2,49 (м, 1Н), 2,25 (ушир.с, 1Н). М8 (т/ζ) 396/398 (М+Н+).
Следующие соединения получали путем конденсации соответствующих амина и кислоты с использованием указанного способа.
162 (5)-5-бензил-Ы(7-бром-2-оксо2,3,4,5тетрагидро- ΙΗбензо [Ь]азепин3-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид ВАРГ™ ΐΗ ЯМР (400 МГц, МеОБ64) δ м.д. 2,17 (м, 1Н) 2,65 (м, 1Н) 2,72-2,81 (м, 1Н) 2,86-3,00 (м, 1Н) 4,03 (с, 2Н) 4,55 (дд, σ=11,62, 8,08 Гц, 1Н) 6,47 (с, 1Н) 7,01 (д, 7=8,34 Гц, 1Н) 7,23 (д, 7=7,58 Гц, ЗН) 7,30 (д, 7=6,82 Гц, 2Н) 7,46 (дд, 7=8,46, 2,15 Гц, 1Н) 7,53 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 440 Г
163 (3)-5-бензил-Ы(7-бром-2-оксо2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ъ]азепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3- ΐΑ О=5Г .а еДГ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ м.д. 2,66-2,80 (м, 2Н) 3,39 (м, 2Н) 4,12 (ушир.с, 2Н) 4,24-4,42 (м, 1Н) 6,99 (д, 7=8,34 Гц, 442 Н
- 93 028991
карбоксамид 1Н) 7,16-7,41 (м, 5Н) 7,47 (дд, 7=8,34, 2,27 Гц, 1Н) 7,57 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 10,06 (с, 1Н)
164 (3)-5-бензил-Ы(б-фтор-8метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазеп ин-3-ил)-4Н1,2,4-триазолЗ-карбоксамид рр °Р„” Др 1Н ЯМР (ДМСО-дй) δ: 14,38 (ушир.с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,42 (ушир.с, 1Н), 7,217,38 (м, 5Н), 7,00 (д, 7=10,8 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,85 (дт, 7=11,1, 7,6 Гц, 1Н), 4,57-4,68 (м, 1Н), 4,45 (дд, 7=9,9, 7,4 Гц, 1Н), 4,13 (ушир.с, 2Н), 2,30 (с, ЗН) 396, 2 Г
165 (3)-5-бензил-Ы(7-циано-2оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид 4’ %·-_ΝΗ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ м.д. 2,34 (м, 2Н) 2,62-2,87 (м, 2Н) 4,12 (ушир.с, 2Н) 4,23-4,48 (м, 1Н) 7,19 (д, 7=8,34 Гц, 1Н) 7,21-7,39 (м, 5Н) 7,75 (дд, 7=8,21, 1,89 Гц, 1Н) 7,83 (д, 7=1,77 Гц, 1Н) 8,30 (ушир.с, 1Н) 10,38 (с, 1Н) 387 Г
166 (5) -5-бензил-14(2-оксо-7-(1Нтетразол-5-ил)2, 3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь] азепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид О и ο4'ΝΗ !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ м.д. 2,20-2,39 (м, 1Н) 2,44 (м, 1Н) 2,75-2,85 (м, 2Н) 4,11 (с, 2Н) 4,39 (дт, 7=11,37, 7,83 Гц, 1Н) 7,12 (д, 7=8,34 Гц, 1Н) 7,207,38 (м, 5Н) 7,91 (дд, 7=8,21, 1,89 Гц, 1Н) 7,97 (д, Д=1,52 Гц, 1Н) 8,32 (ушир.с, 430 Г 1
ΙΗ) 10,12 (с, 1Н)
ЯМР (400 МГц, ДМСО-
аб) δ м.д. 1,42 (д,
(3) - 5-бензил-14- σ=7, 83 Гц, 1Н) 1,80-
(2-ОКСО-7-(1Н- 1, 96 (м, 1Н) 1,97-
пиразол-4-ил)- л- -1 2,11 (м, 1Н) 2,11-
2,3,4,5- ’-ί—ΝΗ
О — 2,27 (м, 1Н) 3,35 (с,
167 тетрагидро-1Н- ΝΗ 428 Г
бензо[Ъ]азепин- ί V» 2Η) 3,82 (дд,
σ=ιι ,49, 7,96 Гц, 1Н)
3-ил)-4Н-1,2,4- ίί
6,29 (д, 7=8,08 Гц,
триазол-3карбоксамид 1Η) 6,38-6,59 (м, 5Н)
6, 65 -6,82 (м, 2Н)
7, 19 (ушир.с, 2Н)
!Η ЯМР (400 МГц,
5-бензил-Ы-(1- СРС1 2) δ м.д. 2,11 (м,
метил-2-оксо-7- 2Н) 2,51-2,70 (м, 2Н)
(2,2,2-трифтор-
3,44 (с, ЗН) 4,00 (с,
1,1- ΓΧ
Η 2Н) 4,68 (дт,
дигидроксиэтил) 7=11 ,56, 7,86 Гц, 1Н)
168 -2,3,4,5- 489 Г
тетрагидро-1Н- 6, 50 (с, 1Н) 7,14-
бензо[Ь]азепин- 7,32 (м, 6Н) 7,37 (д,
7=8, 34 Гц, 1Н) 7,96
3-ил)-1Н-
(с, 1Н) 8,05 (д,
пиразол-3- 7=8, 34 Гц, 1Н) 8,22
карбоксамид
(Д, σ=7,83 Гц, 1Н)
!Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ:
(3) -5-бензил-14-
( 5-метил-7-(5- 8,45 (ушир.с, 1Н),
8,04 (д, 7=1,5 Гц,
метил-1,3,4- »ο 1Н), 7,88 (дд, 7=8,3,
оксадиазол-2-
ил)-4-оксо- 1, 8 Гц, 1Н), 7,45 (д,
7=8, 5 Гц, 1Н>, 7,23- 460,
169 2,3,4,5- <4° 7,37 2 Г
(м, 5Н), 4,91
тетрагидробензо
(дт, 7=11,5, 7,8 Гц,
[Ь] [1,4]оксазеп
ин-3-ил)-4Н- 1Н), 4,62-4,81 (м,
1,2,4-триазол- 1Н) , 4,49 (дд, 7=9,4,
7,9 Гц, 1Н>, 4,14
3-карбоксамид
(ушир.с, 2Н), 3,39
(с, ЗН), 2,61 (с, ЗН)
- 94 028991
170 (3)-1-бензил-Ы(7-бром-2-оксо2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь]азепин3-ил)-1Н-1,2,4триазол-3карбоксамид о X о 0νΝ'Ζ '5 .ХУ" Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО- 442 Г
66) б=и 2, 48 2,79 (ДТ, Гц, 6, 99 1Н) 7, 47 2,40 6=2, δ м.д. 2,22 (т, ,62 Гц, 1Н) 2,37(м, 1Н) 2,63(м, 2Н) 4,32 6=11,43, 7,80 1Н) 5,48 (с, 2Н) (д, 6=8,34 Гц, 7,27-7,42 (м, 5Н) (дд, 6=8,46, Гц, 1Н) 7,57 (д, 27 Гц, 1Н) 8,29
(Д, 6=7,58 Гц, 1Н)
8, 82 (с, 1Н) 10,07
(с, 1Н)
Щ ЯМР (400 МГц, МеОО-
Ν-[(35)-7- 64) δ м.д. 2,10-2,21
дейтерио -1- (м, 1Н) 2,54 (ушир.с,
метил-2-оксо- 1Н) 2,68-2,81 (Μ, 1Н)
2,3,4,5- и У 2, 86 (дд, 6=13,26,
171 тетрагидро-1Н1-бензазепин-Зил]-5(фенилметил)- X 4χο οχ_ΧΝχ 7, 96 ЗН) (дд, Гц, Гц, 1Н) 3,41 (с, 4,02 (с, 2Н) 4,52 6=11,62, 7,83 1Н) 6,45 (ушир.с, 376 А
1Н-пиразол-3- 1Н) 7,23 (д, 6=7,33
карбоксамид Гц, ЗН) 7,26-7,35 (м,
4Н) 7,35-7,44 (м, 2Н)
Щ ЯМР (СОС13) δ: 7,80
(ушир.с, 1Н) , 7,70
172 (К) -5-бензил-Ы(4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]тиазепи н-3ил)изоксазол-3карбоксамид уУ х»° (дд, 6=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 7,18 -7,48 (м, 5Н), 7,14 (дд, 6=7,8, 1, 3 Гц, 1Н) , 6, 33 (с, 1Н), 4,86 (дт, 6=11,7, 7,0 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,98(дд, 6=11,1, 6,6 380 А
Гц, 1Н), 3,04 (т,
б=п ,4 Гц, 1Н)
173 (5)-3-бутоксиΝ-(4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4] оксазеп ин-3ил)бензамид 0 ΧΝΗ X ТН ЯМР (ДМСО-бб) δ: 10,08 (ушир.с, 1Н), 8,67 (д, 6=8,0 Гц, 1Н>, 7,42 (д, 6=4,5 Гц, 4Н), 7,16 (ушир. с, 6Н) ,4,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,334,67 (м, 2Н), 4,02 (ушир.с, 2Н) , 1,72 (д, 6=5, 0 Гц, 2Н) , 1,30-1,56 (м, 2Н), 0,77-1,06 (м, ЗН) 355 Г
174 (5)-5-(4метоксибензил)Ν- (4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4] оксазеп ин-3-ил)тиофен2-карбоксамид А0; Щ ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 10,07 (с, 1Н), 8,528,69 (м, 1Н) , 7,69 (д, 6=3, 8 Гц, 1Н) , 7,05-7,28 (м, 6Н), 6,78-7,01 См, ЗН), 4,67-4,94 См, 1Н), 4,46 (с, 2Н) , 4,08 (с, 2Н), 3,72 (с, ЗН) 409 Г
175 (К)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]тиазепи н-3-ил)-3феноксибензамид 0 У0 Ш ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 8,91 (д, 6=7,8 Гц, 1Н>, 7,56-7,75 (м, 4Н>, 6,92-7,55 (м, 8Н>, 4,58 (дт, 6=12,1, 7,4 Гц, 1Н) , 3,52 (дд, 6=11,4, 7,1 Гц, 2Н), 3,29 (с, ЗН) 405 А
176 (3)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4] оксазеп ин-3-ил)-5-(4метилбензил)1Н-пиразол-3карбоксамид о о-Х^ чу ч Щ ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 13,18 (ушир.с, 1Н) , 8,40-8,72 (м, 1Н), 8,05 (д, 6=7,8 Гц, 1Н> / 7,50 (дд, 6=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,017,40 (м, 6Н), 6,34 (ушир.с, 1Н) , 5,76 (с, 1Н), 4,72-5,01 (м, 1Н), 4,25-4,68 (Μ, 2Н), 3,93 (ушир.с, ЗН) , 2,26 (с, ЗН) 391 А
- 95
028991
177 (5)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-5пентил-1Н— пиразол-3карбоксамид сА О н 9 оф-~ ΝΗ Ж -Ν \ Г 1 щ ямр (дмсо-а6) 13,04 357 Г
(с, 1=8, (ДД, 1Н), ЗН) , Гц, (м, (м, (м, (м, (м, 1=6, 1Н), 0 Гц, •1=7, 7, 0 б, 38 1Н), 1Н) , 2Н) , ЗН), 2Н) , 6Н) , 9 Гц, 8,06 (д, 1Н), 7,50 7, 1,6 Гц, 8-7,41 (м, (д, 1=1,5 4,71-4,97 4,28-4,64 2,49-2,56 1,46-1,80 1, 12-1,43 0,86 (т, ЗН)
!Н ЯМР (ДМСО-сЦ) 8,15
(д, 1=8, 0 Гц, 1Н),
7, 82 -8,01 (м, 2Н) ,
(3)-1-(2- 7,51 (дд, 1=7,7, 1,6
йодбензил)-Ν- Гц, 1Н) , 7,19-7,45
(5-метил-4оксо-2,3,4,5- у А, (м, 1=7, 4Н) , 7, 1, 7,11 (тд, 5 Гц, 1Н),
178 тетрагидробензо б, 65 -6,83 (м, 2Н), 503 Р
[Ь][1,4]оксазеп ох ΝΗ Ж 5,45 (с, 2Н), 4,85
ин-3-ил)— 1Н— >0 (дт, 1=11 5, 7,9 Гц,
пиразол-3- РХ \ 1Н) , 4 ,55 (дд,
карбоксамид 1=11 ,5, 10 ,0 Гц, 1Н),
4, 40 (дд, 1=9,8, 7,8
Гц, 1Н) , 3,16-3,40
(м, ЗН)
ХН ЯМР (ДМСО-а«) δ:
(5)-3-(4- 9, 14 (д, 1=8,0 Гц,
метоксифенетил) 1Н) , 7,53 (дд, 1=7,8,
-Ν-(5-метил-4- гг 1, θ Гц, 1Н) , 6,96-
оксо-2,3,4,5- О Г'"' 7,41 (м, 5Н), 6,75-
179 тетрагидробензо о- 6, 97 (м, ЗН) , 4,83 422 Г
[Ь] [1,4]оксазеп с/~ =-0 (ДТ, 1=11 5, 8,0 Гц,
ин-3- чА N 1Н) , 4,31-4,68 (м,
ил)изоксазсл-5- 2Н) , 3,64-3,78 (м,
карбоксамид ЗН) , 3,31 (с, ЗН),
2, 83 -3, 07 (м, 4Н)
180 (5)-5-изобутилΝ- (5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3ил)изоксазсл-3карбоксамид «•°Г ΝΗ ХРо ХН ЯМР ( 8,86 (д, 1Н), 7,52 1,6 Гц, 7,44 (м, (с, 1Н), 1=11,6, 8, 4,61 (дд, Гц, 1Н), 1=9,7, 7, 3,31 (с, (Д, 1=7,1 2,00 (дт, Гц, 1Н), 0 ЦМСО-сА) 1=8,1 (ДД, 1= 1Н) ‘ ЗН), 4,85 0 Гц, 1=11,6, 4,41 7 Гц, ЗН) , ГЦ, 1=13,5, 91 (Д, δ: Гц, -7,7, , ю6,58 (дт, 1Н), 9, 9 (ДД, 1Н), 2,71 2Н) , 6, 8 6Н) 344 Р
Ш ЯМР (ДМСО-Эб) 13,04
(ушир.с, 1Н) , 8, 09
(ушир.с, 1Н), 7,51
(5)-5-изобутил- (ДД, 1=7, 7, 1,9 Гц,
Ν- (5-метил-4- н V- 1Н), 7,09-7,43 (м,
оксо-2,3,4,5- Аг ЗН), 6,39 (ушир.с,
тетрагидробензо 1Н) , 4 84 (дт,
181 1 343 Р
[Ь][1,4]оксазеп ο-"χΝΗ 1=11,5, 7, 9 Гц, 1Н) ,
ин-3-ил)— 1Н- /Л-" 4,27-4,65 (м, 2Н) ,
пиразол-3- ЧА ' 2,48 (д, 1=7,0 Гц,
карбоксамид ЗН) , 1 88 (дт,
1=13,6, 6, 8 Гц, 2Н) ,
1,09-1,41 (м, 1Н) ,
0,67-1,06 (м, 6Н)
!Н ЯМР (ДМСО-Эй) 8, 11
(д, 1=8,0 Гц, 1Н) ,
7,51 (дд, 1=7,7, 1, 9
(5)-Ν-(5-метил- Гц, 1Н), 7,16- 7,44
4-оксо-2,3,4,5- (м, 311) , 6, 42 (с,
тетрагидробензо РХ 1Н) , 4 84 (ДТ,
[Ь][1,4]оксазеп Г 1=11,5, 7, 9 Гц, 1Н) ,
182 ΧΝΗ 329 Г
ин-3-ил)-5- Ги 4,25-4,67 (м, 2Н) ,
прспил-1Н- хУл 3,32 (с, ЗН), 2,58
ЧА '
пиразол-3- (т, 1=7,4 Гц, 2Н) ,
карбоксамид 1,51-1,69 (м, 2Н) ,
1,20-1,30 (м, ОН) ,
0,88 (т, 1=7,3 Гц,
ЗН)
- 96 028991
- 97 028991
- 98
028991
пиразол-3карбоксамид 4,63 (м, 2Н), 4,02 (ушир.с, 2Н)
198 (3)-2-бензил-Ы(5-метил-4оксо-2, 3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3ил)оксазол-4карбоксамид X χχ !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) 8,56 (с, 1Н), 8,24 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 7=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,12-7,43 (м, 8Н), 4,83 (дт, 7=11,6, 7,9 Гц, 1Н), 4,57 (дд, 7=11,5, 10,0 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 7=9,9, 7,8 Гц, 1Н) , 4,22 (с, 2Н), 3,20-3,38 (м, ЗН) 378 А
199 5-метил-Ы-((5)5-метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1( (тетрагидрофур ан-2-ил)метил)1Н-пиразол-3карбоксамид А X X Ν-Д ЧХ " Ж ЯМР (СРС1з) 5,50 (д, 7=8, 1 Гц, 1Н) , 7,77 (д, 7=7,1 Гц, 1Н), 6,98-7,39 (м, ЗН), 6,47 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 4,97-5,40 (м, 1Н) , 4,51-4,85 (м, 1Н), 3,94-4,47 (м, ЗН) , 3,64-3,94 (м, 1Н), 3,44 (д, 7=1,3 Гц, ЗН), 2,212,42 (м, ЗН), 2,05 (с, 2Н), 1,63-1,95 (м, 2Н) , 1,18-1,41 (м, 2Н) 385 А
200 (5) -1-бензил-14(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазеп ин-3-ил)-ΙΗимидазол—4— карбоксамид ,ΝΗ Гр- !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 7,98 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,89 (д, 7=1,3 Гц, 1Н), 7,75 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 7= 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,16-7,42 (м, 7Н) , 5,23 (с, 2Н), 4,81 (дт, 7=11,2, 7,9 Гц, 1Н) , 4,27-4,60 (м, 2Н), 3,22 -3,43 (м, ЗН) 377 А
201 (5)-5-(3фторбензил)-Ν(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-ΙΗпиразол—3карбоксамид А о-Н" ХС ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) (ушир.с, 1Н), 13,23 8, 08 1Н) , Гц, (м, (м, 1Н) , 1Н) , 2Н) , 3,15- 395 А
(д, 7, 50 1Н) , 4Н) , ЗН) , 4,724,274,01 3, 43 7=7, 8 Гц, (д, 7=7,6 7,16-7,43 6,91-7,16 6,41 (с, 4,97 (м, 4,63 (м, (с, 2Н), (м, ЗН)
(5)-5-(3- !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) 13,22
фторбензил)-Ν- (с, 1Н), 10,13 (с,
(4-ОКСО- X 1Н) , 8,10 (д, σ=7, б
2,3,4,5- л У Гц, 1Н), 7,24 -7,58
202 тетрагидробензо X (м, 2Н), 6,94 -7,22 381 А
[Ь] [1,4]оксазеп о·""·- ΝΗ (м, 6Н), 6,43 (с,
ин-3-ил)— 1Н- сХ° 1Н) , 4,71-4,94 (м,
пиразол-3- 1Н) , 4,37-4,54 (м,
карбоксамид 2Н) , 4,02 (с, 2Н)
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 1
8, 60 (Д, 7=8,3 Гц,
1Н) , 7,71 (д, 7=3, 8
Гц, 1Н), 7,50 (дд,
(5) -5-бензил-14-
(5-метил-4- О 7=7,7 , 1,6 Гц, 1Н),
оксо-2,3,4,5тетрагидробензо 7, 15 -7,38 (м, 8Н) ,
203 б, 95 (Д, 7=3,8 Гц, 393 А
1Н) , 4,84 (ДТ,
[Ъ][1,4]оксазеп ? Ч
7=11, 7, 8,1 Гц, 1Н) ,
ин-3-ил)тиофен- 4,50 (дд, 7= 11,7,
2-карбоксамид
10,0 Гц, 1Н) ,
4, 37(дд, 7=9,9, 7, 8
Гц, 1Н), 4,15 (с,
2Н) , 3,30 (с, ЗН)
(5)-1-(3- !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
фторбензил) -Ν- 4-, 66) б 9,37 (нет, 1Н) ,
(5-метил-4- О 7, 99 (Д, 7=7,83 Гц,
оксо-2,3,4,5- Χν -X 1Н) , 7,91 (д, 7 =1, 26
204 395 А
тетрагидробензо ,ΝΗ Гц, 1Н), 7, 79(д,
[Ь][1,4]оксазеп Д=1,01 Гц, 1Н), 7,00-
ин-3-ил)— 1Н— 7,59 (м, 8Н), 5,25
имидазол-4- (с, 2Н), 4,81 (дт,
- 99 028991
карбоксамид σ=8,02, 11,24 Гц, 2-4,57 (μ, (Д, 7=4,29
ΙΗ) , 2Η) , 3 Гц, 3 4,3 , 32 Η)
205 (5)-1-(3фторбензил)-Ν(2-оксо2,3,4,5тетрагидро- 1Нбензо[Ь]азепин3-ил)-1Нимидазол-4карбоксамид .4 А ,ΝΗ 44 ΝΗ ΙΗ ЯМР (ДМСО-сЦ) 9,83 (с, ΙΗ), 8,44 (д, 7=8,3 Гц, ΙΗ), 7,898,13 (μ, ΙΗ), 7,77 (с, ΙΗ), 6,69-7,57 (μ, 7Η), 5,76 (с, ΙΗ) , 5,50 (с, 2Η) , 4,23-4,50 (Μ, ΙΗ), 2,61-2,84 (μ, 2Η), 2,13-2,37 (μ, 2Η) 379 А
ΐΗ ЯМР (ДМСО-сЦ) 7,97
(д, σ=7,8 Гц, ΙΗ) ,
206 (3)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1-(4метилбензил)1Н-имидазол-4карбоксамид ,0 ,ΝΗ До 7, 87 ΙΗ) , Гц, σ=7, б 6, 975,76 (С, σ=ιι, 4,21- (Д, 7, 72 ΙΗ) , , ι, 7,41 (С, 2Η) , 2, 7, 4,59 7=1,0 Гц, (д, 7=1,3 7,49 (дд, 8 Гц, ΙΗ), (м, 6Η), ΙΗ), 5,17 4,81 (дт, 9 Гц, ΙΗ), (Μ, 2Η), 391 А
3, 34 (С, 3Η), 2,27
(с, 3Η)
(3)-5- (4- 4 ЯМР (ДМСО-сЦ)
метилбензил)-Ν- 13,95 -14,91 (Μ, ΙΗ),
(4-оксо- О 10,16 (С, ΙΗ), 8,51
2, 3,4,5- 04 (ушир .С, ΙΗ), 7,08-
207 тетрагидробензо ο^~ΝΗ 7,52 (Μ, 7Η), 4,80 364 А
[Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-4Н- ΑΑ Д Υ-ΝΗ (дт, ΙΗ) , 7=10,5, 7,1 Гц, 4,35-4,64 (Μ,
1,2,4-триазол- 2Η) , 4,12 (с, 2Η),
3-карбоксамид 2, 51 (с, 3Η)
(3)-Ν-(5-метил- 4 ΐΗ ЯМР (ДМСО-сЦ)
208 4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп 0 ο^0"ΝΗ ΝΗ 14, 13 8, 316, 82- -14,72 (Μ, ΙΗ), 8,77 (μ, ΙΗ), 7,66 (μ, 8Η), 392 А
ин-3-ил)-5-(4- ДА- 4, 83 (ДТ, 7=11,6, 7,9
метилбензил)- А Γα, ΙΗ) , 4,29-4,72
4Н-1,2,4триазол- 3 карбоксамид (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,10-3,45 (м, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
209 (5)-5-(4фторбензил)-Ν(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид А ΝΗ ΑΑ» Д0 ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) 14,08-14,88 (м, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 6,84-7,75 (м, 8Н), 4,83 (дт, 7=11,6, 7,9 Гц, 1Н) , 4,60 (т, 7=10,7 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 7=9,9, 7,8 Гц, 1Н) , 4,12 (с, 2Н) , 3,00-3,47 (м, ЗН) 396 А
210 (5)-5-(3фторбензил)-Ν(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид €А ДД Ш ЯМР (ДМСО-сЦ) 14,09-14,89 (м, 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 6,75-7,62 (м, ЗН), 4,83 (дт, 7=11,4, 7,8 Гц, 1Н) , 4,60 (т, 7=10,6 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 7=9,7, 7,7 Гц, 1Н) , 4,16 (с, 2Н), 3,32 (с, ЗН) 396 А
211 (5)-1-(3фторбензил)-Ν(5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Н1,2,3-триазол4-карбоксамид 0 А ДД ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) 8,72 (с, 1Н), 8,58 (д, 7=8,1 Гц, 1Н) , 7,077,65 (м, 8Н), 5,68 (с, 2Н), 4,87 (д, 7=11,6 Гц, 1Н), 4,60 (ДД, 7=11,6, 9,9 Гц, 1Н) , 4,40 (дд, 7=9,9, 7,8 Гц, 1Н), 3,213,41 (м, ЗН) 396 А
212 (3)-5-бензил-Ы(7-клор-5метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазеп ин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид 0 N Д А □4“ ,ΝΗ АЬ а ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОάβ) 61213,93-15,01 (м, 1Н) , 8,22-8,73 (м, 1Н) , 7,66 (д, 7=2,53 Гц, 1Н), 7,06 -7,45 (м, 6Н) , 4,74-5,11 (м, 1Н) , 4,54-4,70 (м, 1Н), 4,42 (дд, 7=7,58, 9,85 Гц, 1Н), 412 А
100 028991
3,14-3,46 (м, ЗН)
213 (5)-1-бензил-Ы(7-клор-5метил-4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Н— имидазол-4карбоксамид Р °ί'Ν С1 Щ ЯМР (ДМСО-άβ) 8,00 (д, Д=8, 1 Гц, 1Н) , 7,90 (д, 7=1,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, 7=1,3 Гц, 1Н) , 7,64 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,147,51 (м, 7Н), 5,23 (о, 2Н) , 4,83 (дт, 7=11,4, 7,8 Гц, 1Н), 4,28-4,64 (м, 2Н), 3,26-3,39 (м, ЗН) 411 А
214 (5)-1-бензил-Ы(7-хлор-5метил-4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-1Н— 1,2,3-триазол4-карбоксамид °«Л' рр° а ХН ЯМР (ДМСО-άβ) 8,70 (С, 1Н), 8,60 (Д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, Я=2,3 Гц, 1Н), 7,10-7,52 (м, 6Н), 5,66 (с, 2Н), 4,88 (дт, 7=11,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 7=11,5, 10,0 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 7=9,7, 7,7 Гц, 1Н), 3,22-3,40 (м, ЗН) 412 А
215 (5)-5-бензил-Ы(7-хлор-5метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)— 1Н— пиразол-3карбоксамид м С1 ХН ЯМР (ДМСО-άβ) 13,21 (с, 1Н) , 8,10 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,06-7,51 (м, 5Н), 6,37 (д, 7=1,8 Гц, 2Н), 4,84 (дт, 7=11,6, 7,9 Гц, 1Н), 4,31-4,67 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,183,41 (м, ЗН) 411 А
216 (5)-Ν-(4-оксо2, 3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4]оксазеп ин-3-ил)— 3— фенокси бензамид о/О 0^0 Ж Щ ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 10,06 (с, 1Н), 8,75 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 2Н), 7,38-7,45 (м, 2Н), 7,09-7,24 (м, 6Н), 375 А
7,01-7,06 (м, 2Н), 4,81-4,93 (м, 1Н), 4,50 (дд, 7=11,5, 10,6 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 7=10,6, 7,0 Гц, 1Н)
217 (5)-Ν-(4-оксо2, 3, 4,5тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазеп ин-3-ил)-5пентил-ΙΗпиразол- 3карбоксамид у" С'ЖН /=Л Λ-Ο !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δί 13,01 (ушир.с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,06 (д, 7=7,8 Гц, 1Н) , 7,10-7,18 (м, 4Н), 6,39 (д, 7=1,8 Гц, 1Н), 4,76-4,83 (м, 1Н), 4,39-4,49 (м, 2Н) , 2,60 (т, 7=7,6 Гц, 2Н) , 1,59 (кв, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,191,36 (м, 4Н), 0,86 (т, σ=6,9 Гц, ЗН) 343 А
218 (3)-Ν-(4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-3(фениламино) бензамид ΗΝ.Ο д ' о., р и ? "" ^___νη о у~о сХн Ш ЯМР (400 МГц, ДМСОάβ) δ 10,06 (с, 1Н), 8,57 (д, σ=8,34 Гц, 1Н) , 8,35 (с, 1Н) , 7,54 (с, 1Н), 7,33 (д, σ=5,05 Гц, 2Н), 7,20-7,29 (м, ЗН), 7,11-7,19 (м, 4Н), 7,09 (д, г=7,58 Гц, 2Н) , 6,86 (т, 7=7,20 Гц, 1Н), 4,84-4,93 (м, 1Н) , 4,47-4,57 (м, 1Н) , 4,38-4,46 (м, 1Н) 374 А
219 (5)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазеп ИН-З-ИЛ)-5феноксифуран-2карбоксамид Х< О—; °", И ' о" \,о 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОάβ) δ 8,44 (д, 1Н), 7,51 (дд, 7=1,77, 7,83 Гц, 1Н), 7,46 (т, 7=8, 08 Гц, 2Н) , 7, 23-7,36 (м, ЗН), 7,22 (д, Я=3,54 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (м, 1Н) , 5,88 (д, 7=3,54 379 А
101
028991
Гц, 1Н), 4,84 6=8,08, 11,62 1Н), 4,54 6=9,85, 11,62 1Н), 4,36 6=7,71, 9,98 Гц, 3,33 (с, ЗН) (дт, Гц, (дд, Гц, (дд, 1Н) ,
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
сЦ) δ 8,73 (д, 6= 8,34
Гц, 1Н), 8,16 (дд,
6=1,26, 4,80 Гц, 1Н) ,
7,85-7,93 (м, 1Н) ,
7,73 (д, 6=8,08 Гц,
(3)-Ν-(5-метил- 1Н), 7,63 (т, 6= 1, 89
4-оксо-2,3,4,5- η О''··.--' Гц, 1Н), 7,50(м, 2Н), 7,34 7,57 (дд,
тетрагидробензо о Г"'1
2Н), 7,26-7,32 (м,
220 [Ь] [1,4]оксазеп 390 А
1Н), 7,21-7,26 (М,
ин-3-ил)-3- л>° 1Н), 7,13-7,18 (м.
(пиридин-2-
1 ιΙ 1Н), 7,10 (д, 6= 8, 34
илокси)бензамид
Гц, 1Н), 4,92 (дт,
6=8,12, 11,81 Гц,
1Н), 4,56 (дд,
6=9,98, 11,75 Гц,
1Н), 4,40 (дд,
6=7,71, 9,98 Гц, 1Н),
3,31 (с, ЗН)
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
бб) δ 8,77 (д, 6= 8,53
Гц, 1Н), 7,96
(ушир.с, 2Н), " ,56-
(3)-Ν-(5-метил- 7,72 (м, 2Н), 7,54
4-оксо-2,3,4,5- Л 'о (дд, 6=1,76, 7,78 Гц,
тетрагидробензо 1Н), 7,22-7,39 (М,
221 [Ь] [1,4]оксазеп о. / 1 ЗН), 4,94 (дт, 396 А
ин-3-ил)-3- 6=8,22, 11,67 Гц,
(морфолино сг 1Н), 4,58 (дд,
метил)бензамид 6=9,91, 11,67 Гц,
1Н), 4,43 (дд,
6=7,91, 9,91 Гц, 1Н) ,
4,36 (ушир.с, 1Н) ,
3,79-4,04 (м, 2Н) ,
3,59-3,77 (μ, 3,32 (ушир.с, 5Η) ЗН) ,
ΣΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-
бб) δ 8,78 (д, 6= 8,28
Гц, ΙΗ), 7,73 (д.
6=8,03 Гц, ΙΗ), ’ /61-
7,69 (м, ΙΗ), 7 , 56-
7,60 (Μ, ΙΗ), 7,55
(3)-Ν-(5-метил-
(д, σ=5,52 Гц, 1Н) ,
4-оксо-2,3,4,5-
7,53 (д, 6=1,51 Гц,
тетрагидробензо гЭ
о А С ΙΗ), 7,51 (Д, 6= 1,76
[Ь][1,4]оксазеп
222 г, ίί Ί Гц, ΙΗ), 7,37 (с. 457 А
ин-3-ил)-3-(3- °-г-ЛЛ
ЛН ΙΗ), 7,26-7,36 (м,
(триф т орме тил) о \-о
С Ν 2Η), 7,21-7,26 (м.
фенокси) ί. ιί ’·
ΙΗ), 4,91 (ДТ,
бензамид
6=8,16, 11,80 ГЦ,
ΙΗ), 4,56 (дд.
6=10,04, 11,80 Гц,
ΙΗ), 4,40 (дд.
6=7,78, 9,79 Гц, 1Н),
3,31 (с, ЗН)
!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-
бб) δ 8,64 (д, 6= 8, 53
Гц, 1Н), 7,52 (ДД,
6=1,76, 7,78 Гц, 1Н) ,
7,33-7,43 (м, ЗН),
7,32 (т, 6=2,51 Гц,
(3)-3-
1Н), 7,26-7,31 (м,
(циклопентилокс Γ--,
Λ - 1Н), 7,21-7,26 (м,
и)-Ν-(5-метил-
,- ' 1Н), 7,10 (дт.
4-оксо-2,3,4,5- о, Α 3
223 6=1,98, 7,59 Гц, 1Н) , 381 А
тетрагидробензо .ΝΗ
9 \«ο 4,90-4,98 (м, 1Н) ,
[Ъ][1,4]оксазеп 1 Ν
ί '' 4,84-4,90 (м, 1Н) ,
ин-3-
4,58 (дд, 6=9 /91,
ил)бензамид
11,67 Гц, 1Н), 4,40
(дд, 6=7,78, 9,79 ГЦ,
1Н) , 3,31 (с, ЗН),
1,84-1,99 (м, 1Н),
1,65-1,77 (м, ЗН),
1,53-1,65 (м, 2Н)
102
028991
224 (5)-Ν-(5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][Ι,4]оксазеп ин-3-ил)-2фенокси изоникотинамид о.....0 1 С.Х? ΛΝΗ ' У С/' !Η ЯМР (400 МГц, ДМСОсЦ) δ 9,03 (д, 1=8,34 390 А
Гц, ΙΗ), 8,30 1=5,05 Гц, ΙΗ) , 7,55 (μ, 2Η>, 7,47 (μ, 2Η), (с, ΙΗ), 7,27 (Μ, 2Η), 7,21 (μ, 2Η), 7,13 (μ, 2Η), 4,91 1=7,99, 11,81 ΙΗ), 4,56 1=10,11, 11,62 ΙΗ), 4,44 1=7,83, 9,85 Гц, 3,32 (с, ЗН) (Л, 7, 47,417,39 -7,37 -7,27 -7,19 (ДТ, Гц, (дд, Гц, (дд, 1Н) ,
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-
сЦ) δ 8,47 (д, 1 Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,52 1=1,76, 7,78 Гц, =8,28 -7,66 (дд, 1Н) ,
(3)-5-(4-
7,26-7,35 (м, 2Н),
бромфенокси)-Ν- I1 В'
(5-метил-4- Λ " 7,23 (ς, 1=2,76 гц,
1Н), 7,13-7,19 (м,
оксо-2,3,4,5- О.Х
225 тетрагидробензо 1Н), 5,96 (д, 1 =3, 76 459 А
ΝΗ
О _ Υ'° Гц, 1Н), 4,84 (ДТ,
[Ь] [1,4]оксазеп
1=8,16, 11,80 Гц,
ин-3-ил)фуран- X 1Н), 4,54 (дд,
2-карбоксамид
1=10,04, 11,54 Гц,
1Н), 4,36 (дд,
1=7,78, 9,79 Гц, 1Н) ,
3,31 (с, ЗН), 2,08
(с, 1Н)
(3)-5-((4- *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
метил-1Н- сЦ) δ 8,48 (д, 1Н),
пиразол-1- .Λ../” 7,54 (с, 1Н), 7,52
ил)метил)-Ν-(5- (дд, 1=1,89, 7,71 Гц,
226 метил-4-оксо- οχ> 1Н), 7,28-7,36 (м, 381 А
2,3,4,5- ΝΗ Ο_ .-° 2Н), 7,21-7,28 (м,
тетрагидробензо 2Н), 7,15 (Д, 1 =3, 54
[Ь] [1,4]оксазеп X ' Гц, 1Н), 6,51 (Д,
ин-3-ил)фуран- 1=3,54 Гц, 1Н), 5,33
2-карбоксамид (с, 2Н), 4,84 (дт,
1=8,27, 11,75 Гц,
1Н), 4,54 (дд,
1=9,85, 11,62 Гц,
1Н), 4,37 (дд,
1=7,71, 9,73 Гц, 1Н) ,
3,31 (с, 2Н) , 2,00
(с, 2Н)
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
сЦ) δ 8,59 (д, 1= 8,28
Гц, 1Н), 8,21 (с,
(3)-5-((3,5-
1Н), 7,52 (дд,
диметилизоксазо 1=1,76, 7,78 Гц, 1Н) ,
л-4-ил)метил)- .... ο
Ν-(5-метил-4- 7,20-7,42 (м, 7Н) ,
5,74 (с, 2Н), 4,87
227 оксо-2,3,4,5- 1,54 412 А
(дт, 1=8,03, 1
тетрагидробензо οζ ' "·
1 ''° Гц, 1Н), 4, 59 (дд,
[Ь] [1,4]оксазеп 1=10,04, 11,54
ГЦ,
ин-3-ил)тиофен- 1Н), 4,40
(дд,
2-карбоксамид
1=7,91, 9,91 Гц, 1Н) ,
3,31 (с, ЗН), 1,21
(д, 1=6,27 Гц, 1Н
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
сЦ) δ 8,41 (д, 1= 7,78
Гц, 1Н), 8,16 (с,
1Н), 7,51 (дд,
(3)-2-бензил-Ы- 1=1,88, 7,65 Гц, 1Н),
(5-метил-4- 7,38 (д, 1=4,52 Гц,
оксо-2, 3,4,5- ЗН), 7,29-7,37 (м,
228 тетрагидробензо °χΧ.3 4Н), 7,27 (тд, 394 А
[Ь] [1,4]оксазеп 1=1,88, 7,84 Гц, 1Н) ,
ин-3-ил)тиазол- < ΓΝχ 4,86 (дт, 1=7 , 87,
4-карбоксамид 11,36 Гц, 1Н), 4 , 54-
4,64 (м, 1Н) , 4,45
(дд, 1=7,78, 9,79 Гц,
1Н), 4,42 (с, 2Н) ,
2,08 (с, 1Н)
103
028991
104 028991
(с, 1Н), (с, ЗН) 2,26 м.д.
ХН ЯМР (ДМСО-06,
400МГц): δ = 8,66 (д,
(3)-5-бензил-Ы- 7=7,8 Гц, 1Н) , 7 , 22-
(1-метил-2- 7,44 (м, 6Н) , 7 , 07-
оксо-2,3,4,5- о V 7,17 (м, 1Н) , 6 , 96-
235 тетрагидро-1Н- 7,06 (м, 2Н) , 6,55 377 Г
бензо[Ь][1,4]ди ΝΗ (с, 1Н), 5, 32 (д,
азепин-3- 7=4,5 Гц, 1Н) , 4,65
ил)изоксазол-3- Ό Ме (дт, σ=ιι, 7, 7,0 ГЦ,
карбоксамид 1Н) , 4,22 (с, 2Н) ,
3,47-3,69 (м, 2Н) ,
3,33 м.д. с, ЗН)
ХН ЯМР (ДМСО-бб) δ:
9,93 (с, 1Н), 8,65
(5) -5-бензил-14- (д, 7=7,6 Гц, 1Н) ,
(2-оксо- О 7,23-7,40 (м, 7Н) ,
2, 3,4,5- 7,11-7,19 (м, 1Н) ,
й // 362,
236 тетрагидро-1Н- 7,04 (д, 7=7,6 Гц, Г
0
бензо[Ь]азепин- 1Н), 6,54 (С, 1Н) ,
3-ил)изоксазол- О” 4,27-4,48 (м, 1Н) ,
3-карбоксамид 4,21 (с, 2Н) , 2 , 63-
2,83 (м, 2Н) , 2 , 17-
2,39 (м, 2Н)
ХН ЯМР (ДМСО-бб) δ:
14,53 (ушир.с, 1Н) ,
(5)-Ν-(6-фтор- 10,02 (с, 1Н), 8,49
8-метил-4-оксо- (ушир.с, 1Н) 6 , 97-
2, 3,4,5- 7,03 (м, 1Н), 6,90
тетрагидробензо (с, 1Н), 6,73 (д,
[Ъ] [1,4]оксазеп 7=з,з гц, 1Н) , 6 , 61- 416,
237 Г
ин-3-ил)-5-((5- °'~ΛΝΗ 6,65 (м, 1Н), 4,85 2
метил тиофен-2- (дт, σ=ιι, 4, 7,6 Гц,
ил)метил)-4Н- 1Н), 4,63 (т, 7= 10,7
1,2,4-триазол- Гц, 1Н), 4,46 (дд,
3- карбоксамид σ=ιο,ι, 7, 3 Гц, 1Н),
4,23 (с, 2Н), 2,38
(с, ЗН), 2 30 (с, ЗН)
238 (5)-5-бензил-Ы(8-метокси-1— метил-2-оксо2,3,4,5тетрагидро- ΙΗбензо [Ь] азепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид Ο,/-ΝΗ Ху У МеО ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО<&) δ м.д. 14,35 (ушир.с, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н) 7,237,33 (м, 6Н) 6,99 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 7=8,28, 2,26 Гц, 1Н) 4,31-4,44 (м, 1Н) 4,12 (ушир.с, 2Н) 3,79 (с, ЗН) 3,31 (с, ЗН) 2,56-2,68 (м, 2Н) 2,25-2,40 (м, 1Н) 2,14 (с, 1Н) 406, 2 Н
239 (5)-5-(3фторбензил)-Νί 8-метокси-1— метил-2-оксо2,3,4,5тетрагидро-ΙΗбензо [Ь] азепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид СУ “•Г" У ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОсУ б м.д. 14,31 (ушир.с, 1Н), 8,21 (ушир.с, 1Н) 7,37 (я, σ=7,4 Гц, 1Н) 7,25 (д, 7=8,5 Гц, 1Н) 7,03-7,19 (м, ЗН) 6,93-7,03 (м, 1Н) 6,84 (дд, 7=8,28, 2,26 Гц, 1Н) 4,274,43 (м, 1Н) 4,15 (ушир.с, 2Н) 3,79 (с, ЗН) 3,31 (с, ЗН) 2,59-2,71 (м, 2Н) 2,32 (д, 7=8,03 Гц, 1Н) 2,08 (с, 1Н) 424, 2 Н
240 (3)-5-бензил-Ы(6,8-дифтор-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4]оксазеп ин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол3-карбоксамид !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 14,45 (ушир.с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,207,37 (м, 6Н), 7,04 (дт, 7=9,3, 2,3 Гц, 1Н), 4,90 (дт, 7-=11,2, 7,5 Гц, 1Н), 4,67 (т, 7=10,7 Гц, 1Н), 4,51 (дд, 7=10,1, 7,1 Гц, 1Н), 4, 13 (с, 2Н) . 400, 2 н
105
028991
(£)-5хзопентил-Ы- (5метил-7-(5метил-1,3,4оксадиазол-2ИЛ)-4-ОКСО- μ щи/ У"" Щ ЯМР (ДМСО-<Ц) 14, 16 (ушир.с, б: 1Н) , 1Н), ги, 8,5, (д, 4,91 Гц, 440,
8,33-8,45 6,04 (д, 1Н), 7,89 1,9 Гц, 1 σ=δ,3 гц (дт, 7=11 (м, σ=ι, 8 (дд, Д= Н), 7,45 1Н>, ,5, 7,8
241 0-γΝΗ Н
2,3, 4,5- 1Н), 4,69 (т, э= Н,7 2
тетрагидробензо нА ' Гц, 1Н), 4,51 (ДД,
V
[Ь] [1,4]оксазеп ΐ σ=9,6, 7 6 Гц, 1Н),
ин-3-ил)-4Н- 3,39 (с, ЗН), 2,73
1,2,4-триазол- (д, 7-7, 6 Гц, 2Н) ,
3-карбоксамид 2,61 (о, ЗН) , 1 ,50-
1,63 (м, ЗН), 0,91
(д, 7=6,3 Гц, бН)
Ш ЯМР (ДМСО-сЦ) б:
14,41 (ушир.с, 1Н) ,
(5) -5-бензил-Ь1- 8,53 (ушир.с. 1Н) ,
(5-метил-8-(5- 7,91 (дд, 7=8,3, 2, 0
метил-1,3,4- ги, 1Н), 7,78 (Д,
оксадиазол-2- О 7=2,0 Гц 1Н), 7,71
ил)-4-оксо- <Д, 7=8, 3 Гц, 1Н) ,
460,
242 2,3,4,5- у 7,22-7,36 (м, 5Н) , 2 Р
тетрагидробензо о'-'Ч 4,89 (дт, 7=11,6, 7, 9
ж сА .Ло
[Ь][1,4]оксазеп Гц, 1Н), 4,71 (т,
ин-3-ил)-4Н- 7=10,7 Ги , 1Н) , 4,52
1,2,4-триазол- (дд, 7=9 7, 7,7 Ги,
3-карбоксамид 1Н) , 4,13 (с. 2Н) ,
3,36 (о, ЗН), 2,60
(с, ЗН).
Следующие соединения получали путем указанного способа окисления.
243 5-бензил-Ы-( (ЗК)1-оксидо-4-оксо2, 3, 4,5тетрагидробензо[Ь ] [ 1,4]тиазепин-3ил)изоксазол-3карбоксамид о- ЯМР (400МГц, ДМСО-Эб) δ = 10,34 (ушир.с, 1Н), 9,24-8,70 (м, 1Н), 7, 87-7,52 (м, 2Н), 7,48-7,12(м, бН), б,53 (с, 1Н), 4, 88-4,55 (м, 1Н), 396 С
4,22 (с, ЗН), 4,03 (дд, 7=7,6, 14,4 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 7=11,0,14,5 Гц, 1Н)
244 (К)-б-бензил-Ν(1,1-диоксидо-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ] [ 1,4] тиазеп.ин-3ил)изоксазол-3карбоксамид „X О. ЙА ДЧН сА° *Н ЯМР (МеОН-04) 8,06 (дд, 7=7, 8, 1,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, 7=1,5 Гц, 1Н) , 7, 48-7,68 (м, 1Н), 7,15-7,45 (м, 8Н), 6,41 (с, 1Н), 4,97 (дд, 7=11,6, 7,3 Гц, 1Н), 4,10-4,31 (м, 2Н), 3,89-4,07 (м, 2Н) 412 В
Следующие соединения получали путем ацилирования или добавления изоцианата соответствующего амина с использованием указанного способа.
- 106 028991
245 (£)-метил (3-(5бензилизоксазол3-карбоксамидо)5-метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ] [ 1,4]оксазепин7-ил)карбамат X °-у~ин ^3 Ш ЯМР (ДМСО-бЦ δ: 451,2 1
9,30 (с, 1Н), (д, 7=8,1 Гц, 7.55 (д, 1=2,3 1Н), 7,25-7,38 6Н), 7,15 1=8,8 Гц, 6.55 (с, 1Н), (дт, 1=11,5, Гц, 1Н) , 4,49(м, 1Н), 4,35 1=9,9, 7,8 1Н) , 4,22 (с, 3,68 (о, ЗН), (с, ЗН). 8,85 1Н) , ГЦ, (м, (д, 1Н) , 4,83 8, 0 4,56 (дд, Гц, 2Н) , 3,26
(5)-5-бензил-Ы- О щ ямр (дмсо-ац δ:
(5-метил-7-(1- 9,96 (с, 1Н) , 8,86
метил-1Н-пиразол- (д, 1=8,3 Гц, 1Н) ,
246 4-карбоксамидо)- 0 8,31 (о, 1Н), 8,02 501, 4 1
4-оксо-2,3,4,5- (с, 1Н), 7,83 (Д,
тетрагидробензо[Ь А 1=2,3 Гц, 1Н) ,
][1,4]оксазепин- кк 7,58 (дд, 1= 8,8,
- 107 028991
Следующие соединения получали путем конденсации по Сузуки с использованием указанного способа.
Следующие соединения получали путем конденсации соответствующих амина и кислоты с использованием указанного способа.
- 108 028991
252 (3)-5-бензил-Ы(2,5-диметил-боксо-6,7,8,9тетрагидро-5Нпиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин7-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид А N ’Н Хин °=( "ΐ >=° мАг’1. «АД “· Щ ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 14,45 (ушир. с, 1Н), 8,37 (ушир.о, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,84 (д, 0=7,3 Ги, 1Н), 7,15-7,40 (м, 5Н), 4,63 (т, 0=7,5 Гц, 393 Г
1Н), 2Н) , 1Н), 1Н), 2,33 4,13 (ушир.с,
3,57-3,67 3,41-3,50 3,31 (с, (с, ЗН) (м, (м, ЗН) ,
(3)-5-бензил-М- Ή ЯМР (ДМСО-Дб ) δ:
(З-фтор-1-метил- О 14,40 (ушир.с, 1Н),
2-оксо-2,3,4,5- „У 8,37 (ушир.о, 1Н),
тетрагидро-1Н- Ν'
о=УГ ,νη 8,02 (Д, 0-2,5 Гц,
253 пиридо[2,3-Ь] 1Н), 7,74 (дд, 396 г
[1,4] диазегтин- 3- нДуо σ=9,6 г 2,3 Гц, 1Н) ,
ил)-4Н-1,2,4- νΑ-Λ А Г ме 7,22- 7,38 (м, 5Н) ,
триазол-3- V Р 6, 44 (Д, 0=6,6 Гц,
карбоксамид 1Н), 4,72 ддд.
0=11,5, 6,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н) , 3,74 (ддд, 0=11,0, 6,7, 4,5 Гц, 1Н), 3,44-3,55 (м, 1Н), 3,29 (с, ЗН)
254 (3)-5-бензил-Н(7-бром-5-метил4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид У ΗΝ-Ά.. Ο^Αν' Λ ,ΝΗ 0 Вг щ ямр (дмсо-а6) δ: 8, 38-8,66 (м, 1Н), 7,77 (д, 0=2, 5 Гц, 1Н), 7,02-7,60 (м, 7Н), 4,85 (дт, 0=11,6, 7,8 Гц, 1Н) , 4,62 (т, σ=ιο,7 гц, 1Н), 4,41 (дд, 0=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,18-3,43 (м, ЗН) 456/ 458 Н
255 5-бензил-14- (7(1Н-пиразол-4ил)-5-метил-4оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид А ηνΆ, /=А Ао / Л— N у/ \ ΙΓΛ А ХН ЯМР (СРС1г) δ: 8,10 (д, 0=7,3 Гц, 1Н) , 7,85 (с, 2Н) , 7,12-7,47 (м, 8Η), 5, 12 (ушир.с, 1Н), 4,63-4,82 (м, 1Н), 4,32 (т, 0=10,5 Гц, 1Н) , 4,21 (с, 2Н) , 3,48 (с, ЗН) 444 I
256 ( (3)-Ν-ίб-фтор-8метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ] [ 1,4]оксазепин3-ил)-5-(2фторбензил)-4Н1,2,4-триазол-Зкарбоксамид А ην-4, Μ6-νχ“ΝΗ ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) 6: 14,49 (нет, 1Н) , 10,00 (с, 1Н) , 8,28-8,68 (м, 1Н), 6, 73-7,53 (м, бН), 4,84 (дт, 0=11,1, 7,6 Гц, 1Н), 4,61 (т, 0=10,6 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 0=10,1, 7,3 Гц, 1Н), 4,15 (с, 2Н) , 2,30 (с, ЗН) 414 н
- 109 028991
257 (5)-З-бензил-Ν(8(дифторметокси)5-метил-4-оксо2, 3, 4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид °-сш ТН ЯМР (ДМСО-Фб) δ: 14,37 (ушир.с, 1Н) , 8,42 (д, Д=8,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 7=8,8 Гц, 1Н) , 7,09-7,38 (м, 8Н) , 4,85 (дт, 7=11,6, 7,8 Гц, 1Н), 4,62 (т, й=10,9 Гц, 1Н) , 4,44 (дд, 7=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН) 444 Г
258 (3)-Ν-<5-метил-7(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-5-(тиофен2-илметил)-4Н1,2,4-триазол-Зкарбоксамид /МН ί НА 466 Г
259 (3)-1-бензил-Ы(5-метил-7-(5метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-1Н-1,2,4триазол-3карбоксамид X Л Очень широкие сигналы, наблюдаемые при ХН ЯМР в ДМСО-Нб. 460 г
260 (3)-5-бензил-Ы(8-циклопропил-5метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид X 1Н ЯМР (ДМСО-йб) 8:14,34 (ушир.с, 1Н), 8,33 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,22-7,61 (м, 7Н) , 6,84-7,03 (Μ, 1Н), 4,08-5,08 (м, ЗН), 4,01 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 0, 58-1, 46 (м, 5Н) 418 н
261 (5)-Ν-(7-циано5,8-диметил-4оксо-2, 3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-5-(4метилбензил)-4Н1,2,4-триазол-3карбоксамид X !н ЯМР (ДМСО-Нс 14,31 (ушир.с, ) 8: 1Н), Гц, 1Н) , 7, 14 (м, 1Н) , 4, 09 (с, ЗН) , 431 Н
8,39 1Н), 7,34 (м, 1Н), 4,45 (с, ЗН), 2,27 (д, 7=7,1 8,02 (с, (с, 1Н), 4Н), 4,86 4,68 (м, (м, 1Н), 2Н), 3,33 3,31 (с, (с, ЗН)
!Н ЯМР (ДМСО-Нс ) δ:
14,56 (ушир.с, 1Н),
262 (5)-14-( 6-фтор-8метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-5-(тиофен2-илметил)-4Н1,2,4-триазол-3карбоксамид С 4 10,02 (с, 1Н), 8,53 (ушир .с, 1Н) , 7,377,43 (м, 1Н), 6,877,03 (м, ЗН), 6,486,59 (м, 1Н), 4,85 (дт, 7=11,4, 7,6 Гц, 1Н), 4,63 (т, 7=10,7 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 7=10,1, 7,3 Гц, 1Н), 4,33 402 Г
(с, 2Н), 2,30 (с,
ЗН)
!Н ЯМР (ДМСО-Нб ) δ:
(5)-5-бензил-Ы- 10,01 (ушир.с, 1Н),
(б-хлор-4-оксо- о 8,51 (ушир.с, 1Н) ,
2,3,4,5- г 7, 17 7,48 (м, 9Н) ,
263 тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4- ο^ΝΗ хЯ 4,81 7,9 (т, (дт, 7=11,3, Гц, 1Н), 4,66 7=10,7 Гц, 1Н), 399 Н
триазол-3- АС 4,47 (дд, 7= 9, 9,
карбоксамид 7,8 Гц, 1Н), 4, 12
(с, 2Н)
(5)-Ν-(5-метил-4- !Н ЯМР (ДМСО-си ) 8:
оксо-2,3,4,5- X 14,18 (ушир.с, 1Н) ,
тетрагидробензо[Ь 8,37 (ушир.с, 1Н),
264 ] [1,4]оксазепин- 7,52 (д, 7=7,5 Гц, 392 Г
3-ил)-5-фенетил4Н-1,2,4-триазол- 4? 1Н) , 8Н) , 7,11-7,40 4,79-4,90 (м, (м,
3-карбоксамид 1Н), 4,54-4,63 (м,
110 028991
ΙΗ) , ΙΗ) , 3, 05 4,39-4,48 (μ, 3,33 (с, 3Η), (ушир.с, 4Η)
(3)-5-бензил-Ы- !Η ЯМР (ДМСО-бй) δ:
(7- 14,35 (ушир.с, ΙΗ) ,
(дифторметокси)- Ν Г 8, 43 (ушир.с, ΙΗ),
5-метил-4-оксо- 7, 06 -7,49 (μ, 9Η),
2,3,4,5- 4, 86 (дт, 7=11,3,
265 тетрагидробензо[Ь χΧ 8, 0 Гц, ΙΗ), 4,55- 444 Г
][1,4]оксазепин- 4,68 (μ, ΙΗ), 4,35-
3-ил)-4Н-1, 2,4- 4, 47 (μ, ΙΗ), 4,13
триазол-3- (ушир.с, 2Η), 3,32
карбоксамид (с, 3Η)
ΧΗ ЯМР (ДМСО-бй) δ:
14,24 (ушир. с, ΙΗ) ,
10,01 (ушир.с, ΙΗ),
(3)-5-(2- 8, 38 (ушир.с, ΙΗ),
циклопентилэтил)- 6, 99 (дд, 7=10,7,
Ν-(6—фтор—8— 1, 1 Гц, ΙΗ), 6,90
метил-4-оксо- (С, ΙΗ) , 4,85 (дт,
266 2,3,4,5- σ=ιι 1, 7,6 Гц, 402 Г
тетрагидробензо[Ь ΙΗ) , 4,61 (τ,
][1,4]оксазепин- -0""и σ=ιο 6 Гц, ΙΗ),
3-ил)-4Н-1,2,4- 4, 46 (дд, 7=10,1,
триазол-3- 7,3 Гц, ΙΗ), 2,74
карбоксамид (τ, 7=7,3 Гц, 2Η) ,
2, 31 (с, ЗН), 1,66-
1,79 (м, 6Н), 1,44-
1, 62 (м, 5Н)
ΧΗ ЯМР (ДМСО-бй) δ:
10,09 (с, ΙΗ), 8,25
(5)-Ν-(7-хлор-2- (ушир.с, ΙΗ), 7,45
оксо-2,3,4,5- (Д, 7=2,3 Гц, 1Н),
тетрагидро-1Н- о 7,35 (дд, 7=8,3,
бензо[Ь]азепин-3- 2, 5 Гц, 1Н), 7,05
267 ил)-5- (Д, 7=8,3 Гц, 1Н), 388 Н
(циклопентилметил 4, 33 (дт, 7=11,6,
)-4Н-1,2,4- ,Χ/'Η 7, 8 Гц, 1Н), 3,09-
триазол-3- 3,56 (м, 2Н), 2,24
карбоксамид (ДТ, σ=15,1, 7,5
Гц, 2Н), 1,37-1,86
(м, 5Н) , 1,01-1,34
(м, ЗН)
268 (5)-5-бензил-Ы(5,8-диметил-7(5-метил-1,3, 4оксадиазол-2-ил)4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ъ ] [ 1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид у “Υ" У !Н ЯМР (ДМСО-Дй) δ: 8,29-8,63 (м, 1Н), 7,91 (о, 1Н), 7,097,52 (м, 7Н), 4,90 (дт, 7=11,6, 7,7 Гц, 1Н) , 4,67 (ушир.с, 1Н), 4,46 (дд, 7=9,9, 7,3 Гц, 1Н), 4,12 (ушир.с, 2Н), 3,32 (с, ЗН) , 2,54-2,68 (м, 6Н) 474 Г
269 Ν- ( (3)-б-фтор-8метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ ] [1,4]оксазепин3-ил)-5((тетрагидро-2Нругап-3ил)метил)-4Н1,2,4-триазол-Зкарбоксамид У уУ (Смесь диастереомеров) Сложный ХН ЯМР изза присутствия смеси диастереоизомеров 404 Г
270 (5)-5(циклопентилметил )-Ν-(5,8-диметил7-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид А Х" у А !Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 8,26-8,44 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,90 (дт, 7=11,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 4,48 (дд, 7=9,7, 7,5 Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,72 (д, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,58-2,65 (м, 6Н), 2,19-2,30 (м, 1Н), 1,43-1,80 (м, 8Н) 466 А
111
028991
112 028991
(м, 1Н) , 4,45 (дд, σ=ιο,ο, 7,з гц, 1Н) , 4,18 (ушир.с, 2Н) , 2,30 (с, ЗН)
277 (5)-5-бензил-Ы(9-фтор-8-метил2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин-3ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид 1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 9,95 (с, 1Н), 6,967,41 (м, 8Н), 4,264,50 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 2,67-2,98 (м, ЗН), 2,15-2,35 (м, 4Н) 394 Н
278 (5)-5(циклопентилметил )-Ν-(5-метил-7(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)4-ОКСО-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 14,20 (ушир.с, 1Н), 8.42 (ушир.с, 1Н) , 8,02 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н) , 7.43 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,91 (дт, 7=11,6, 7,6 Гц, 1Н) , 4,67 (т, 7=10,7 Гц, 1Н), 4,51 (дд, 7=9,9, 7,6 Гц, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,72 (д, 7=7, 6 Гц, 2Н) , 2, 69 (с, ЗН), 2,25 (дт, 7=15,0, 7,6 Гц, 1Н), 1,47-1,75 (м, 6Н), 1,14-1,29 (м, 2Н) 452 Н
279 (5)-Ν-(5-метил-7(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4-фенокси пиколинамид А !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 8,67 (м, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 7,29-7,07 (м, ЮН), 5,04 (м, 1Н) , 4,29-4, 49 (м, 2Н) , 2,62-2,93 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН) 472 н
280 (3)-5-бензил-Ы(8-метокси-5метил-7-(5-метил1,3,4-оксадиазол2- ил)-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3- ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид „уР X -г 1Н ЯМР (ДМСО-άό) δ: 7,88 (с, 1Н), 7,127,43 (м, 6Н), 4,91 (с, 1Н), 4,61-4,73 (м, 1Н), 4,46-4,57 (м, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН) , 3,31 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН) 490 А
281 (5)-5-бензил-Ы(5-метил-7-(3метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)4-оксо-2, 3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид у !Н ЯМР (ДМСО-άό) δ: 8,53 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 8,16 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,21-7,36 (м, 6Н), 4,91 (дт, 7=11,6, 7,7 Гц, 1Н), 4,68-4,75 (м, 1Н), 4,51 (дд, 7=9,8, 7,3 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН) 460 Е
282 ((8)-5(циклопентилметил )-Ν-(5-метил-7(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид °х X А 1Н ЯМР (ДМСО-άό) δ: 8,46 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,92 (дт, 7=11,5, 7,7 Гц, 1Н), 4,67-4,76 (м, 1Н), 4,52 (дд, 7=9,8, 7,5 Гц, 1Н), 3,40 (с, ЗН) , 2,72 (д, 7=7,5 Гц, 2Н) , 2,44 (с, ЗН), 2,24 (дт, 7=15,2, 7,6 Гц, 1Н), 1,45-1,73 452 Г
113
028991
(м, 6Н), 1,14-1,25 (м, 2Н)
283 (3)-5-бензил-Ы(5-метил-4-оксо7-(пиридин-2-ил)2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид .ЫН уГ ' ЯМР (ДМСО-^6) 5: 14,43 (ушир.с, 1Н), 8,67-8,71 (м, 1Н), 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,17 (д, Д=2,3 Гц, 1Н), 8,00-8,09 (м, 2Н), 7,92 (тд, 0=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,21-7,41 (м, 7Н), 4,91 (дт, 3=11,6, 7,7 Гц, 1Н), 4,604,69 (м, 1Н), 4,46 (дд, 0-9,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,40 (с, ЗН) 455 Г
284 (3)-5-бензил-Ы(6,8-дифтор-7метил-4-оксо2,3,4,5тетрагидробензо[Ь ][1,4]оксазепин3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид ΝΗ Щ ЯМР (ДМСО-аб) δ: 10,09 (ушир.с, 1Н), 8,49 (д, 0=7,0 Гц, 1Н), 7,19-7,38 (м, 5Н), 7,02 (дд, г=9,8, 1,5 Гц, 1Н) , 4,87 (дт, 0=11,3, 7,5 Гц, 1Н), 4,64 (т, 0=10,7 Гц, 1Н), 4,4$ (дд, 0=10,0, 7,3 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 2,15 (с, ЗН) 414 Е
285 (5)-Ν-(З-хлор-Эфтор-З-оксоЗгЗ^^тетрагидро-1Нбензо[Ь] азепин3-ил)-5(циклопен ти лме тил )-4Н-1,2,4триазол-3карбоксамид ли .3?” Р ЯМР (ДМСО-аб) δ: 14,14 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,22 (д, 0=7, 5 Гц, 1Н) , 7,43-7,54 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,36 (дт, σ=11,3, 7,9 Гц, 1Н), 2,62-2,88 (м, 4Н), 2,34-2,48 [м, 1Н), 2,19-2,32 (м, 2Н), 1,44-1,78 (м, 6Н), 1,10-1,29 406/ 408 Е
(м, 2Η)
Пример 286.
НС1
С использованием способа, описанного в примере 12, (8)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[Ь][1,4] оксазепин-4(5Н)-он гидрохлорид (220 мг, 0,96 ммоль) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом 5(1-фенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (256 мг, 1,0 ммоль) с получением ^((8)-5-метил4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1-фенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (330 мг, 89%-ный выход) в виде смеси 2-х диастереоизомеров. Разделение 2-х диастереоизомеров осуществляли с использованием жидкостной хроматографии СЮоп ЬС, элюируя смесью 20:80 ЕЮАс/гексан с 0,1% ЭЕА. 2 диастереоизомера были разделены с диастереизомерным избытком >99% и выходом 138 мг каждого.
^((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((8)-1-фенилэтил)-4Н-1,2,4- 114 028991
триазол-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,51 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,08-7,45 (м, 8Н), 4,84 (дд, 1=11,2, 8,0 Гц, 1Н), 4,52-4,72 (м, 1Н), 4,25-4,49 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 1,63 (д, 1=7,3 Гц, 3Н). М8 (т/ζ) 392 (М+Н+).
Ы-((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((К)-1-фенилэтил)-4Н-1,2, 4-триазол-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,45 (ушир.с, 1Н), 7,51 (дд, 1=7,7,1,9 Гц, 1Н), 7,12-7,42 (м, 9Н), 4,76-4,94 (м, 1Н), 4,53-4,70 (м, 1Н), 4,28-4,49 (м, 2Н), 3,26-3,42 (м, 3Н), 1,63 (д, 1=7,3 Гц, 3Н). М8 (т/ζ) 392 (М+Н+).
Фармацевтические композиции
Пример А. Таблетки получали с использованием обычных способов и состав был следующим:
Ингредиент
Соединение
Микрокристаллическая целлюлоза Лактоза
Натрия крахмал гликолят
Стеарат магния
Всего
Количество на таблетку 5 мг
100 мг
100 мг
30 мг
2 мг
2 37 мг
Пример В. Капсулы получали с использованием обычных способов и состав был следующим:
Ингредиент Количество на таблетку
Соединение 15 мг
Сухой крахмал 178 мг
Стеарат магния 2 мг
Всего 195 мг
Биологические исследования Биологические исследования ΐη νϊΐΐ'ο
Анализ связывания на основе флуоресцентной поляризации был разработан для количественного взаимодействия новых тестируемых соединений на АТФ-связывающем кармане ΚΙΡ1 путем конкуренции с флуоресцентно меченным АТФ-конкурентным лигандом. О8Т-К1рК1 (1-375) очищали из бакуловирусной системы экспрессии, и использовали при конечной аналитической концентрации, составляющей 10 нм. Флуоресцирующий меченый лиганд (14-(2-{[3-({2-{[4-(цианометил)фенил]амино}-6-[(5циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-4-пиримидинил}амино)пропил]амино}-2-оксоэтил)-16,16,18,18тетраметил-6,7,7а,8а,9,10,16,18-октагидробензо[2",3"]индолизино[8",7":5',6']пирано[3',2':3,4]пиридо[1,2а]индол-5-ий-2-сульфонат (полученный описанным ниже способом) использовали при конечной аналитической концентрации, составляющей 5 нМ. Как фермент, так и лиганд подготавливали в растворах в 50 мМ НΕΡΕ8, рН 7,5, 10 мМ ЫаС1, 50 мМ М§С12, 0,5 мМ ΌΤΤ и 0,02% СНАГ8. Тестируемые соединения получали в чистом ДМСО, и 100 нл распределяли в отдельные лунки многолуночного планшета. Потом 5 мкл О8Т-К1рК1 (1-375) добавляли к исследуемым соединениям при удвоенной аналитической конечной концентрации, и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. После инкубации 5 мкл раствора меченного флуоресцирующего лиганда добавляли к каждому реакционному раствору при удвоенной конечной аналитической концентрации, и инкубировали при комнатной температуре в течение не менее 15 мин. Наконец, образцы считывали на приборе, способном измерять флуоресцентную поляризацию. Ингибирование исследуемого соединения выражали в процентах (%) ингибирования внутренних аналитических контролей. Для исследований зависимости концентрация-ответ, нормализованные данные выравнивали, и значение р1С50 определяли использованием обычных методов. Для определения среднего значения, значения р1С50 усредняли в течение как минимум 2 экспериментов.
Как определено с использованием указанного выше способа, соединения по примерам 1-286 показывали значение р1С50 в диапазоне приблизительно 5,0-9,0. Например, соединения по примерам 12, 91, 102, 161, 163 и 169 ингибируют киназу ΚΙΡ1 в указанном выше способе при среднем р1С50 приблизительно 7,6, 7,6, 7,8, 7,9, 7,9 и 7,2 соответственно. Результатом дальнейшего исследования было незначительное изменение указанного среднего р1С50 для этих соединений (пример 161 (7,7) и пример 169 (7,3)).
Получение (14-(2-{[3-({2-{[4-(цианометил)фенил]амино}-6-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-4-пиримидинил}амино)пропил]амино}-2-оксоэтил)-16,16,18,18-тетраметил-6,7,7а,8а,9,10,16,18октагидробензо[2",3"]индолизино[8",7":5',6']пирано[3',2':3,4]пиридо[1,2-а]индол-5-ий-2-сульфоната
- 115 028991
Раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (А1Га, 12,25 г, 66,8 ммоль), 3-амино-5-циклопропил-1Н-пиразола (ИиогосЬет 8,23 г, 66,8 ммоль) и триэтиламина (11,2 мл, 80,4 ммоль) в этаноле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере аргона (баллон). Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Раствор промывали водой и сушили ЩаУО4), фильтровали и выпаривали с получением твердого вещества бежевого цвета. Чистый продукт получали в виде белого кристаллического твердого вещества после перекристаллизации из ацетонитрила. Можно было получить вторую порцию. Из двух серий, выполненных в аналогичных условиях, 29,0 г (88%) 2,6дихлор-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин. Продукт содержал ~10% ацетонитрила, но все равно был использован в следующей стадии.
Суспензию (5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-(2,6-дихлор-пиримидин-4-ил)амина (25,8 г, 0,1 моль) и 4-аминофенилацетонитрила (А1Га 13,91 г, 0,11 моль) в диизопропилэтиламине (А1Га, 342 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере аргона (баллон). Полученную смолистую суспензию растворяли в ΌΡΜ, промывали водой и сушили ЩаДО4), фильтровали и концентрировали. Когда Όί','Μ уменьшался до небольшого объема, вещество оставляли стоять, и продукт осаждался из раствора. После фильтрования и промывки ΌΡΜ, получали образование 2-(4-((4-хлор-6-((5-циклопропил-1Н-пиразол-3ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)фенил)ацетонитрила в виде порошка бежевого цвета (10,6 г, 30,3%).
Смесь {4-[4-хлор-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино]фенил}ацетонитрила (1,54 г, 4,2 ммоль) и трет-бутил ^(2-аминопропил)карбамата (АШг1сН, 2,20 г, 12,6 ммоль, 3,0 экв) нагревали при 115°С в течение 16 ч в атмосфере аргона (баллон). Полученное стекловидное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (толщина кремниевого слоя, по крайней мере, 25 см, элюент = ΌΟ’Μ 5% МеОН в ^СΜ). Восстановленное исходное вещество является первой желтой полосой для элюирования из колонки (элюент ~2% МеОН в ΌΡΜ), и продукт элюировали, когда вторая желтая полоса переместилась через колонку (элюент ~ 4% МеОН в ДХМ). Полосу пурпурного цвета элюировали сразу после того, как почти весь продукт был элюирован. Оптимальным элюентом для ТСХ анализа фракций является смесь ЕЮАс/петролейный эфир. Первичные фракции продукта контаминированы минимальным количеством вещества с самым большим КГ, тогда как конечные фракции продукта содержат минимальное количество вещества с самым коротким КГ. Поэтому только средние фракции продукта объединяли. Получали трет-бутил(3-((2-((4-(цианометил)фенил)амино)-6-((5-циклопропил1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)пропил)карбамат в виде пены желтого цвета (0,7 г, 33,0%).
Трет-бутил(3-((2-((4-(цианометил)фенил)амино)-6-((5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)пропил)карбамат (20 мг, 0,040 ммоль) растворяли в растворе ледяной воды (0,1 мл) в трифторуксусной кислоте (ТРА) (1,9 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и оставили в общей сложности на 2 ч. Избыток кислоты удаляли при пониженном давлении, и маслянистый остаток растирали с несколькими частями сухого эфира. Твердый остаток высушивали при пониженном давлении. Μδ (т/ζ) 403 (М+Н+). Аналитическая С18 ВЭЖХ показывала только один основной компонент. Выход 2-(4-((4-((3-аминопропил)амино)-6-((5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)фенил)ацетонитрила оценивали приблизительно 98%.
Соль трифторуксусной кислоты 2-(4-((4-((3-аминопропил)амино)-6-((5-циклопропил-1Н-пиразол-3ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)фенил)ацетонитрила (3,2 мг, 6,18 мкмоль) и соль трифторуксусной кислоты 14-{2-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-2-оксоэтил}-16,16,18,18-тетраметил-6,7,7а,8а,9,10, 16,18-октагидробензо[2",3"]индолизино[8",7":5',6']пирано[3',2':3,4]пиридо[1,2-а]индол-5-ий-2-сульфоната
- 116 028991
(2,6 мг, 3,37 мкмоль) помещали в 2 мл-овую пробирку Эппендорфа и добавили ДМФ (200 мкл). Смесь перемешивали до тех пор, пока все твердое вещество не растворилось, и затем смесь подщелачивали добавлением Э1РЕА (2 мкл, 0,011 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха и повторно растворяли в смеси ДМСО/МеОН (<1 мл), фильтровали (0,2 мкм) и переносили на препаративную колонку РЬепотепех Лир11ег С18 и элюировали со следующим градиентом (А = 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, В = 0,1% ТФУ/90% ацетонитрила/10% воды). Скорость потока = 10 мл/мин, АИ(ЕОП) = 20/10 (214 нм). Целевой компонент элюировали в двух фракциях. Обе фракции объединяли и упаривали досуха с получением 1,4 мг 14- (2-{ [3-({2-{[4-(цианометил)фенил]амино}-6-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-4-пиримидинил} амино)пропил]амино}-2-оксоэтил)-16,16,18,18-тетраметил-6,7,7а,8а,9,10,16,18-октагидробензо[2",3"] индолизино [8",7":5',6'] пирано [3',2':3,4]пи ридо [1,2-а] индол-5 -ий-2 -сульфоната.
Получение О8Т-К1рК61: Н15.С8Т.ТЕУ.К1РК1 1-375.
Ген К1РК1 [рецептор (Т№К.8Р)-взаимодействующий серин-треонин киназа 1] клонировали из кДНК надпочечников человека.
Праймеры разрабатывали со ссылкой на последовательность NМ_003804,3 с добавленной направленной меткой САСС ΚοζαΚ для клонирования в рЕЭТК/ТЕУ/О-ТОРО. Са1е\\ау® ЬК клонирование использовали для сайт-специфического рекомбинирования К1РК1 в 5',3'-направлении к Ν-концевому Н18С8Т, содержащемся в целевом векторе рОЕ8Т8-НЦ.С8Т в соответствии с протоколом, описанным Ιηνίйодеп. Стоп-кодон вводили после аминокислоты 375 с помощью набора для мутагенеза ЦшкСЬапде 8йа!адепе в соответствии с протоколом производителя и получали рЭЕ8Т8.Н|5.С8Т.ТЕУ.Нитап К1РК1 1375. Бакуловирус Нй.С8Т.Теу.1штап К1РК1 1-375 был создан с использованием системы Вас 1о Вас (1пуйгодеп) в соответствии со указаниями производителя. Трансфекцию клеток насекомого 8ройор!ега Ггид1регйа (8Г9) выполняли с использованием Ридепе 6 (КосЬе) в соответствии с протоколом производителя. Инфицированные бакуловирусом Н|5.С8Т.ТЕУ.Нитап К1РК1 1-375 клетки насекомых (В11Ск) подготавливали в процессе синтеза бакуловируса в соответствии с работой Оа\ай ХУахПко апй 8 Ей^агй Ьее, Т1Р8: Тйег1е88 1пГес1ей Се11ь Ргекегуайоп апй 8са1е ир, ВюРгосеккшд 1оигпа1 Ра11 2006 стр. 29-32. Клетки 8Г9 20 л выращивали в бессывороточной среде 8РХ от Нус1опе, (НуС1опе ЬаЬогаФпек, 925 \Уей 1800 8оЩН Ьодап, И1аЬ 84321) при 27°С в одноразовых биореакторах с плотностью посева 8х106 клеток/мл при скорости качания 25 колебаний в мину, воздушный поток от 18 до 22 в биореакторе реакторе (\УАУЕ ВюгеаСог, 8у51ет 20/50 ЕН). Клетки выращивали при 27°С. Инфицированные бакуловирусом Н18.С8Т.ТЕУ.Ьитап К1РК1 1-375 клетки насекомых (В11С) использовали для инфицирования 8Г9 при плотности клеток 1,7-2,4х106 2 мл ВИС (1х107 клеток/мл) добавляли к клеткам 20 л. Скорость качания повышали до 25 колебаний в мину при инфицировании. Сбор осуществляли через 72 ч после инфицирования с помощью У1аГиде. Остаток взвешивали, одноразовый биореактор герметически закрывали и замораживали при температуре -80°С.
50 г клеточного остатка ресуспендировали в 250 мл буфера для лизиса (50 мМ Трис, рН 7,5, 250 мМ №С1, 1 мМ ОТТ и таблетки Сотр1е1е Рго!еа§е 1пЫЬйог (1/50 мл, от КосНе П1адпо8Йс8). Клетки подвергали лизису путем обработки ультразвуком на льду, 3х30" при уровне мощности 4 с использованием большого зонда соникатора Вгапкоп. Затем суспензию осветляли центрифугированием при 15000 об в мин в течение 30 мин при 4°С. Лизат отделяли декантацией от нерастворимого остатка, и пробу связывали с 10 мл глутатион-агарозы (Р1егсе) в течение 2 ч при 4°С с осторожным переворачиванием "вверх дном". Потом гранулы загружали в колонку и промывали исходным буфером для лизиса (отсутствие ингибиторов протеазы) и затем элюировали 20 мМ восстановленного глутатиона в 50 мМ Трис, рН 8.
Фракции, идентифицированные с помощью 8Э8-РАСЕ как содержащие представляющий интерес белок, объединяли (общий объем 10 мл), концентрировали до около 5 мл и загружали в 300 мл колонку 8ΌΧ200 8ЕС (СЕ НеаНЬсаге), которая была уравновешена смесью 50 мМ Трис, рН 7,5, 150 мМ №С1, 1 мМ ДТТ и 10% глицерина. Белок гйр1 элюировали в виде димера из колонки 8ЕС.
Концентрацию белка определяли методом Бредфорда с использованием БСА в качестве стандарта. Выход составлял 12,5 мг на 0,63 мг/мл. Чистота составляла >95%, что было определено путем сканирования ДСН-ПААГ-геля, окрашенного красителем Кумасси.
Анализ методом ЖХМС показывал, что основной вид утратил Ν-концевой метионин, подвергся ацетилированию и имел один фосфорилированный сайт. Белок делили на аликвоты и замораживали при 80°С для использования в случае необходимости.
Биологическое исследование ΐη νίνο
Эффективность ингибиторов К1Р1 может быть проверена на мышах ш угуо с использованием модели ТЮТ-зависимого синдрома системной воспалительной реакции (Эирге/, Ь., е1 а1. 2011. 1ттиш1у 35(6):908-918). Модель может быть использована в длительной терапии (используя только ТОТ1 внутривенно), что приводит к прекращению исследования в течение ~7 ч (при методических рекомендациях 1АСИС в случае падения температуры), или кратковременной терапии (используя ТОТ1 плюс ингибитор каспаз ^АЭ внутривенно), которую необходимо прекратить в течение ~3 ч (при методических рекомендациях 1АСИС в случае падения температуры). ТОТ1 (или ТЮТ^УАО) индуцированные проявления
- 117 028991
включают падение температуры, продуцирование многочисленных цитокинов (включая ГЕ-6, ГЕ-1Ь, ΜΓΡ1β и ΜΣΡ2) на периферии, воспаление печени и кишечника, и увеличение маркеров клеточной смерти (ЛДГ и КФ) и поражения печени (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови. Ингибирование этих ΤΝΕ (или ΤΝΕ/ζνΆΩ) индуцированных проявлений может быть показано путем перорального или интраперитонеального предварительного введения доз выбранных соединений по настоящему изобретению.
Каждое исследуемое соединение испытывается на ΤΝΕ/ζνΛΩ и ΤΝΕ (в чистом виде) варианте модели. Например, мышам (7 мышей в группе) перорально предварительно вводили дозы носителя или исследуемого соединения 50 мг/кг за 15 мин до внутривенного введения мыши ΤΝΕ (30 мкг/мышь) и ζVΛ^ (0,4 мг/мышь) одновременно. Понижение температуры у мышей измеряли с помощью ректального зонда. Согласно протоколу ^СИС исследование прекращали, когда в контрольной группе температура снижалась на 7 градусов. Типичные данные, выраженные в зависимости от времени, или на момент времени, соответствующему 2,5 ч, представлены на фиг. 1А, 1В, 4А и 4В, соответственно. Все данные представлены в виде: среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения. Данные для исследуемых соединений в этой модели представлены в табл. 2.
Таблица 2
Помимо модели 'ТОР^УАВ, каждое соединение также тестировали на ΤΝΕ (в чистом виде) модели. Для ΤΝΕ (в чистом виде) варианте модели мышам (7 мышей в группе) предварительно перорально вводили дозы носителя или исследуемого соединения 50 мг/кг за 15 мин до внутривенного введения мыши ΤΝΕ (30 мкг/мышь). Пример ΤΝΕ (в чистом виде) модели в зависимости от времени, и на момент времени, соответствующему 6 часам, можно видеть на фиг. 2А, 2В, 5А и 5В, соответственно. Все данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Данные для тестируемых соединений в этой модели представлены в табл. 3.
Таблица 3
Пример № Доза (мг/кг) О. о Ингибирование
12 50 87
20 50 51
161 50 82
190 50 56
235 50 73
Биологическое исследование клетки ίη \йго
Эффективность ингибиторов ΚΣΡ1 может быть проверена ίη νίΙΐΌ на мышах с использованием клеток И937 моноцитарного лейкоза человека или клеток Ь929 фибросаркомы мыши в исследовании некроптоза (Не, δ. е1 а1. 2009. Се11 137(6): 1100-1111). Клетки выдерживали в среде ΡΡΜΕ дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина. Для исследования клетки суспендировали в 5е5 клеток/мл в не содержащей фенол красный среде КΡΜI с добавлением 1%
- 118 028991
фетальной бычьей сыворотки, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина. Тридцать пять (35) мкл клеточной суспензии распределяли на аликвоты на белый аналитический микропланшет с половинным объемом лунок. Пять (5) мкл каждой ρνΩ (конечная концентрация 50 мкМ) или соединения добавляли к клеткам и инкубировали при 37°С в течение от 30 мин до 1 ч. После инкубации к клеткам добавляли 5 мкл ΤΝΡα (конечная концентрация 100 нг/мл), и образцы инкубировали в течение ночи. На следующий день определяли клеточные уровни АТФ с помощью набора Се11 Тйег-01о ЬитшеБсей Се11 VIаЬПйу кН (поставляемого фирмой Бготеда Согрогайоп, Маййоп, ХУйсопйп, США). Например, клетки Ь929 (фиг. 3А) или И937 (фиг. 3В) обрабатывали носителем или 10 мкМ соединения по примеру 77. Например, клетки Ь929 (фиг. 6А) или И937 (фиг. 6В) обрабатывали носителем или указанными концентрациями соединения по примеру 161. Жизнеспособность измеряли по количественным клеточным уровням АТФ с использованием набора Се11 Тйег-С1о кй. Все данные представлены в виде: среднее значение ± стандартное отклонение от среднего значения.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, соответствующее формуле (I)
    в которой X представляет собой О, 8, 8О, 8О2, ЫН, СО, СР2, СН(СН3), СН(ОН) или Ы(СН3);
    Υ представляет собой СН2 или СН2СН2;
    Ζ1 представляет собой Ν, СН или СК1;
    Ζ2 представляет собой СН или СК2;
    Ζ3 представляет собой Ν, СН или СК3;
    Ζ4 представляет собой СН или СК4;
    К1 представляет собой фтор или метил;
    один из К2 и К3 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, гидроксил, В(ОН)2, -СООН, галоген(С1-С4)алкил-С(ОН)2-, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-8О2-, (С1-С4)алкил-8О2ЫНС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)ЫН-, ((С1-С4)алкил) ((С1С4)алкил)ЫС(О)-, (С1-С4)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)Ы(С1-С4)алкил)-, (С1-С4)алкил-ЫНС(О)-, (С1С4)алкокси(С2-С4)алкил-ЫНС(О)-, (С1 -С4)алкокси(С2-С4)алкил-С(О)ЫН-, (С1 -С4)алкокси(С2-С4)алкилЫНС(О)ЫН-, (С1-С4)алкил-8О2(С2-С4)алкил-ЫНС(О)-, (С1-С4)алкил-ЫНС(О)ЫН-, (С1-С4)алкил-ОС(О)ЫН-, гидрокси(С1-С4)алкил-ОС(О)ЫН-, 5-6-членный гетероциклоалкил-С(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил(С1-С4)алкил-ЫНС(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкокси-, 3-6-членный циклоалкил, 5-6членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-С(О)ЫН,
    где указанный 3-6-членный циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила и -(С1-С4)алкил-СЫ;
    а другой из К2 и К3 представляет собой галоген или (С1-С6)алкил;
    К4 представляет собой фтор, хлор или метил;
    К5 представляет собой Н или метил;
    А представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил, где карбонильный фрагмент и Ь 1,3 замещены на кольце А;
    т равно 0 или т равно 1, КА представляет собой (С1-С4) алкил; и
    Ь представляет собой О, 8, ЫН, Ы(СН3), СН2, СН2СН2, СН(СН3), СНР, СР2, СН2О, СН2Ы(СН3), СН2ЫН или СН(ОН);
    В представляет собой необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил;
    где указанный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил незамещен или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген (С1-С4)алкокси, нитро и (С1-С4) алкилС(О)-;
    или фрагмент -Ь-В представляет собой (С3-С6)алкил, (С3-С6)алкокси, галоген (С3-С6)алкокси, (С3С6)алкенил или (С3-С6)алкенилокси;
    где указанный 5-6-членный гетероциклоалкил представляет собой неароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, которая включает один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и 5-6-членный гетероарил представляет собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая по меньшей мере один атом углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
    - 119 028991
    или его соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где
    X представляет собой О,
    8, 8О, 8О2, ΝΗ, СО, СР2, СН(СН3), СН(ОН) или Ы(СН3);
    Υ представляет собой СН2 или СН2СН2;
    Ζ1 представляет собой Ν, СН или СК1;
    Ζ2 представляет собой СН или СК2;
    Ζ3 представляет собой Ν, СН или СК3;
    Ζ4 представляет собой СН или СК4;
    К1 представляет собой фтор или метил;
    один из К2 и К3 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, гидроксил, В(ОН)2, -СООН, галоген(С1-С4)алкил-С(ОН)2-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4) алкил-8О2-, (С1-С4)алкил-8О2ХНС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)МН-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил^С(О)-, (С1С4)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)^С1-С4)алкил)-, (С1-С4)алкил-МНС(О)-, (С1-С4)алкокси(С2С4)алкилХНС(О)-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкил-С(О)ХН-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкил-ХНС(О)МН-, (С1С4)алкил-8О2(С2-С4)алкил-ННС(О)-, (С1-С4)алкил-ХНС(О)МН-, (С1-С4)алкил-ОС(О)МН-, гидрокси(С1-С4) алкил-ОС(О)МН-, 5-6-членный гетероциклоалкил-С(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкилМНС(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкокси-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-С(О)МН,
    где указанный 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила и -(С1-С4) алкил-С^
    а другой из К2 и К3 представляет собой галоген или (С1-С6)алкил;
    К4 представляет собой фтор, хлор или метил;
    К5 представляет собой Н или метил;
    А представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил, где карбонильный фрагмент и Ь 1,3 замещены на кольце А;
    т равно 0 или т равно 1, и КА представляет собой (С1-С4) алкил; и
    Ь представляет собой О, 8, NΗ, К(СН3), СН2, СН2СН2, СН(СН3), СНР, СР2, СН2О, СН^(СН3), СН;\Н или СН(ОН);
    В представляет собой необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил;
    где указанный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил незамещен или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген (С1-С4)алкокси, нитро и (С1-С4) алкилС(О)-;
    или фрагмент -Ь-Β представляет собой(С3-С6)алкил, (С3-С6)алкокси, галоген(С3-С6)алкокси, (С3-С6) алкенил или (С3-С6)алкенилокси.
  3. 3. Соединение или соль по п.1 или 2, где Υ представляет собой СН2.
  4. 4. Соединение или соль по любому из пп. 1-3, где
    Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН;
    Ζ1 представляет собой СК1 и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН;
    Ζ1, Ζ2, и Ζ4 представляют собой, каждый, СН и Ζ3 представляет собой СК3;
    Ζ1, Ζ3, и Ζ4 представляют собой, каждый, СН и Ζ2 представляет собой СК2;
    Ζ1, Ζ2, и Ζ3 представляют собой, каждый, СН и Ζ4 представляет собой СК4;
    Ζ1 и Ζ2 представляют собой СН, Ζ3 представляет собой СК3 и Ζ4 представляет собой СК4;
    Ζ1 и Ζ4 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК2 и Ζ3 представляет собой СК3;
    Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК2 и Ζ4 представляет собой СК4;
    Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой СК2, Ζ3 представляет собой СК3 и Ζ4 представляет собой СК4;
    Ζ1 и Ζ3 представляют собой оба Ν, Ζ2 представляет собой СН и Ζ4 представляет собой СН или СК4;
    Ζ1 и Ζ3 представляют собой оба Ν, Ζ2 представляет собой СН или СК2 и Ζ4 представляет собой СН;
    Ζ1 представляет собой Ν, Ζ2 представляет собой СК2 и Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН; или
    Ζ3 представляет собой Ν и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН.
  5. 5. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где Ζ1 и Ζ3 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой СК2 и Ζ4 представляет собой СК4.
  6. 6. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН.
  7. 7. Соединение или соль по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, В(ОН)2, -СООН, (С1-С4)алкил-8О2-, (С1-С4)алкил-8О2МНС(О)-, (С1-С4) алкил-С(О)МН-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил^С(О)-, (С1-С4)алкил-ОС(О)-, (С1-С4)алкил-С(О)^С1-С4) алкил)-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкил-ХНС(О)МН-, (С1-С4)алкил-8О2(С2-С4)алкил-МНС(О)-, (С1-С4)алкилМНС(О)МН-, (С1-С4)алкил-ОС(О)ХН-, гидрокси(С1-С4)алкил-ОС(О)МН-, 5-6-членный гетероциклоалкил- 120 028991
    С(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4)алкил-МНС(О)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(С1-С4) алкокси-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-С(О)МН, при этом указанный 5-6членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены (С1-С3)алкилом или -(С1С3)алкил-СК
  8. 8. Соединение или соль по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой галоген, циано, (С1-С6)алкил, гидроксил, В(ОН)2, -СООН, галоген(С1-С4)алкилС(ОН)2-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или 5-6членный гетероарил, где указанный 5-6-членный гетероарил необязательно замещен (С1-С3)алкильным заместителем.
  9. 9. Соединение или соль по любому из пп.1-8, где
    А представляет собой фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или оксадиазолил; или
    А представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил или тетразолил; или
    А представляет собой пиперидинил, пирролидинил, фенил или пиридил.
    где А1 и А4 представляют собой, каждый, С и А2, А3 и А5, каждый, независимо выбраны из Ν и ΝΉ, и образуют триазолильную кольцевую группу.
  10. 11. Соединение или соль по любому из пп.1-10, где Ь представляет собой СН2.
  11. 12. Соединение или соль по любому из пп.1-11, где
    В представляет собой необязательно замещенный пиразолил, тиенил, пиридинил, оксопиридил, пиримидинил, изоксазолил, морфолинил или тетрагидрофуранил, где пиразолил, тиенил, пиридинил, оксопиридил, пиримидинил, изоксазолил, морфолинил или тетрагидрофуранил необязательно замещен одним или двумя независимо выбранными (С1-С4)алкильными заместителями; или
    В представляет собой незамещенный (С3-С6)циклоалкил или фенил; или
    В представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси, нитро и (С1С4)алкилС(О)-.
  12. 13. Соединение или соль по любому из пп.1-11, где В представляет собой незамещенный фенил.
  13. 14. Соединение или соль по любому из пп.1-11, где В представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 фтор-заместителями.
  14. 15. Соединение или соль по любому из пп.1-10, где -Ь-В представляет собой (С3-С6)алкил, (С3С6)алкокси или (С3-С5)алкенилокси.
  15. 16. Соединение или соль по п.1, где
    X представляет собой О, δ, δО, δО2, ΝΉ, СО или Ν(Ο43);
    Υ представляет собой СН2 или СН2СН2;
    Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН; или Ζ1 представляет собой СК1 и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН; или Ζ1, Ζ2 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН и Ζ3 представляет собой СК ; или Ζ , Ζ , и Ζ представляют собой, каждый, СН и Ζ представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН и Ζ4 представляет собой СК4; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК3 и Ζ4 представляет собой СК4; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой оба Ν, Ζ2 представляет собой СН и Ζ4 представляет собой СН или СК4; или Ζ1 представляет собой Ν, Ζ2 представляет собой СК4, и Ζ и Ζ представляют собой СН; или Ζ представляет собой Ν и Ζ , Ζ и Ζ представляют собой СН;
    К1 представляет собой метил;
    К2 представляет собой фтор, хлор, бром, -ΟΝ, -СН3, -ОН, В(ОН)2, СР3С(ОН)2-, СН3ОСН2СН2О-, 5Нтетразол-5-ил, пиразол-3-ил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
    К3 представляет собой фтор, хлор, бром, -ОСН3, В(ОН)2, -СООН, СН^О2-, СН^О2ХНС(О)-, С11;С(О)\11-, (СН3)2КС(О)-, СН3ОСЮ)-, (СН3)С(О)К(СН3)-, НООДСВДО^-, СН3ОСН2СН2 Ν^^ΝΉ-, СН^О2СН2СН2]МНС(О)-, С1ЕС1ΙΝΊ 1С(О)\1 N СН3ОС(О)1МН-, морфолин-4-ил-СО-, пирролидин-1-ил-СН2СН2ХНС(О)-, тетрагидрофуран-2-ил-СН2О-, пирролидин-1-ил-СН2СН2О-, тетразол-5-ил, 1-(2-цианоэтил)тетразол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-метилпиррол-4-илС(О)NН-, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил или 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
    К4 представляет собой фтор, хлор, метил или трифторметил;
    К5 представляет собой Н или метил;
    А представляет собой фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиперидинил, пирролидинил, фенил или пиридил;
    т равно 0 или т равно 1, и КА представляет собой метил;
    - 121 028991
    Ь представляет собой О, δ, К(СН3), СН2, СН2СН2, СН(СН3), СР2, СН2О, СЩ^СЩ) или СН(ОН); и В представляет собой тиен-2-ил, 5-метил-тиен-2-ил, пиразол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4метилпиразол-1-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, 2оксопиридин-1-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2иодфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 3,5-дифторфенил или 4-метоксифенил;
    или -Ь-В-КВ представляет собой -ОСН2СН=СН2, -СН2СН2СН2СН2СН3, -ОСН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2СН2СН(СН3)2.
  16. 17. Соединение или соль по любому из пп.1-5 или 7-16, где К2 представляет собой фтор.
  17. 18. Соединение или соль по любому из пп.1-5 или 7-17, где К4 представляет собой фтор.
  18. 19. Соединение или соль по п.1, где X представляет собой О; Υ представляет собой СН2; Ζ1, Ζ2 и Ζ4
    представляют собой, каждый, СН и Ζ3 представляет собой СК3; или Ζ1, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каж2 2 1 2 3 4
    дый, СН и Ζ представляет собой СК ; или Ζ , Ζ и Ζ представляют собой, каждый, СН и Ζ представляет собой СК4; или Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК2 и Ζ4 представляет собой СК4; К2 представляет собой фтор, хлор, бром или -СН3; К3 представляет собой 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил; К4 представляет собой фтор; К5 представляет собой Н или метил; А представляет собой триазолил; т равно 0; Ь представляет собой СН2 и В представляет собой циклопентил или фенил.
  19. 20. Соединение или его соль по любому из пп.1-19, где соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
  20. 21. Соединение или его соль по п.1, согласно формулы (II)
    где X представляет собой О;
    Ζ1 и Ζ3 представляют собой СН, Ζ2 представляет собой СК2 и Ζ4 представляет собой СК4;
    К2 представляет собой фтор, хлор, бром или -СН3;
    К4 представляет собой фтор;
    К5 представляет собой Н или метил;
    Ь представляет собой СН2;
    В представляет собой незамещенный фенил;
    А1 и А4 представляют собой, каждый, С и А2, А3 и А5, каждый независимо, выбраны из Ν и ΝΗ и образуют триазолильную кольцевую группу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.21, где К2 представляет собой фтор.
  22. 23. Соединение или соль по п.1, согласно формулы (II)
    где X представляет собой NΗ или Ν(ί.Ή3);
    Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый, СН;
    К5 представляет собой Н или метил;
    Ь представляет собой СН2;
    В представляет собой незамещенный фенил или В представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 фтор-заместителями; и
    А1 и А4 представляют собой, каждый, С и А2, А3 и А5, каждый независимо, выбраны из Ν и ΝΗ и образуют триазолильную кольцевую группу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 24. Фармацевтическая композиция для лечения киназа ЫР1-опосредованного заболевания или расстройства, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.20-23 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
  24. 25. Соединение, которое представляет собой
    - 122 028991
    (К)-5-бензил-№(5-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-з-ил)изоксазол-з-карбоксамид;
    (К)-5-бензил-№(5-метил-1,1-диоксидо-4-оксо-2Д4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-з-ил)изоксазол-з -карбоксамид;
    5-бензил-№((18,зК)-5-метил-1-оксидо-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-з-ил)изоксазол-з -карбоксамид;
    5-бензил-№((1К,зК)-5-метил-1-оксидо-4-оксо-2Д4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-з-ил)изоксазол-з -карбоксамид;
    з-бензил-№((8)-5-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(8-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-з -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(5-метил-4-оксо-7-(1Н-тетразол-5-ил)-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-зил)изоксазол-з -карбоксамид;
    (8)-з-(5-бензилизоксазол-з-карбоксамидо)-5-метил-№(метилсульфонил)-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо [Ь][ 1,4] оксазепин-7 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(7-фтор-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-з-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(7-(з-изопропилуреидо)-5-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-зил)изоксазол-з -карбоксамид;
    (8)-з-(5-бензилизоксазол-з-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-карбоновая кислота;
    (8)-№(7-ацетамидо-5-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)-5-бензилизоксазол-з -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(7-бром-5-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-зкарбоксамид;
    (8)-№(7-бром-5-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)-з -(4-метилбензил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид;
    (8)-з-бензил-№(7-бром-5-метил-4-оксо-2Д4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(8-гидрокси-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-зкарбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(5-метил-4-оксо-7-(1Н-пиразол-з-ил)-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил) изоксазол-з -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(5-метил-4-оксо-7-(1Н-пиразол-1-ил)-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил) изоксазол-з -карбоксамид;
    (8)-1-бензил-№(5-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)-1Н-1,2,4-триазол-зкарбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(4-оксо-7-(трифторметил)-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазолз-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(8-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-з-карбоксамид;
    (8)-№(1-метил-2-оксо-2,з,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-з-ил)-5-(4-метилбензил)-1Нпиразол-з -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(6-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-з-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(9-метил-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-з-карбоксамид;
    (8)-з-(5-бензилизоксазол-з-карбоксамидо)-5-метил-№(2-(метилсульфонил)этил)-4-оксо-2,з,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4] оксазепин-7 -карбоксамид;
    (8)-з-(5-бензилизоксазол-з-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-№(2-(пирролидин-1-ил)этил)-2,з,4,5тетрагидробензо [Ь] [1,4] оксазепин-7 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(7-метил-2-оксо-1,2Д4-тетрагидропиридо[2,з-Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-зкарбоксамид;
    5-(гидрокси(фенил)метил)-№((8)-4-оксо-2Д4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)тиофен-2карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(7-метокси-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил)изоксазол-з-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(5-метил-7-(метилсульфонил)-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з-ил) изоксазол-з -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-№(5-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-4-оксо-2,з,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-з -ил)изоксазол-з -карбоксамид;
    - 12з 028991
    (Б)-5-бензил-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(5,6-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3карбоксамид;
    (δ)-3-(5-бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-N,N,5-триметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]
    оксазепин-7-карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (Б)-метил-3-(5-бензилизоксазол-3-карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]
    оксазепин-7-карбоксилат;
    (Б)-5-(циклопентилметил)-Н-(5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-7-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь][ 1,4] оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(7-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол3-карбоксамид;
    (Б)-Н-(7-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(4-метилбензил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (Б)-1-бензил-Н-(7-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид;
    (Б)-1-бензил-Н-(7-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-И-(7-(1-(2-цианоэтил)-1Н-тетразол-5-ил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (Б)-1-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-7-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(7-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(6-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3карбоксамид;
    (Б)-1-бензил-Н-(6-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(6-фтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(6-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (Б)-Н-(7-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(4-метилбензил)4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (Б)-Н-(6-фтор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(3-фторбензил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (Б)-5-бензил-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)фуран-2-карбоксамид;
    (Б)-3-(метил(фенил)амино)-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)бензамид;
    (Б)-1-(4-фторбензил)-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид;
    (Б)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4-феноксипиколинамид; (Б)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-3-феноксибензамид; 3-бензил-Н-((Б)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид; (Б)-5-(4-хлорбензил)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)изоксазол-3карбоксамид;
    (Б)-1-бензил-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (Б)-5-(циклопентилметил)-Н-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    3-бензил-Н-((Б)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)пирролидин-1карбоксамид;
    3-бензил-Н-((Б)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)пирролидин-1карбоксамид;
    N-((δ)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-3-феноксипирролидин-1карбоксамид;
    (Б)-1-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил) -1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (Б)-3-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-5- 124 028991
    карбоксамид;
    (8)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((2-оксопиридин1(2Н)-ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (8)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(4-метилбензил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-((3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-3-(4-метилбензил)-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (8)-1-бензил-5-метил-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (8)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2-метилбензил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-(2,5-дифторбензил)-5-метил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((6-метилпиридин3 -ил)метил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-фенетил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    5-метил-Н-((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((2-метилпиримидин-5 -ил)метил) -1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-(3,5-дифторбензил)-5-метил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-(2-фторбензил)-5-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-(3,4-дифторбензил)-5-метил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-3-(4-фторбензил)-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (8)-1-(2,4-дифторбензил)-5-метил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-3-(2,4-дифторбензил)-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид;
    (8)-1-(2-фторбензил)-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    (8)-3-бензил-И-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (8)-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    (8)-1-бензил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
    (8)-3-(4-фторбензил)-Ы-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (8)-2-(2,5-дифторбензил)-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-те1рагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-2Нтетразол-5 -карбоксамид;
    (8)-4-бутокси-Ы-(5-метил-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамид; (8)-4-(циклопентилокси)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамид;
    (8)-2-бензил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-те1рагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-2Н-тетразол-5карбоксамид;
    (8)-1-бензил-И-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(4-метилбензил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид;
    (8)-1-(4-фторбензил)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид;
    (8)-2-(2,5-дифторбензил)-И-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-2Н-тетразол-5карбоксамид;
    (8)-2-бензил-И-(4-оксо-2,3,4,5-те1рагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-2Н-тетразол-5-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-И-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-те1рагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамид;
    - 125 028991
    ^)-5-бензил-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид;
    ^)-3-бензил-Н-(4-хлор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид;
    ^)-3-бензил-Н-(4-хлор-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    ^)-1-(3-фторбензил)-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид;
    ^)-5-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамид;
    ^)-3-бензил-Н-(6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид;
    ^)-3-бензил-Н-(5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид;
    ^)-1-бензил-Н-(5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)-1Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    ^)-5-бензил-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
    ^)-5-(дифтор(фенил)метил)-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3карбоксамид;
    ^)-5-(дифтор(фенил)метил)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    ^)-5-(3-бромбензил)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    ^)-5-(4-бромбензил)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    ^)-5-бензил-Н-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    ^)-5-бензил-Н-(5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4] оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    ^[^)-7-дейтеро-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]-5-(фенилметил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
    (К)-5-бензил-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    ^)-3-бутокси-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)бензамид;
    ^)-5-(4-метоксибензил)-Н-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)тиофен-2карбоксамид;
    (К)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)-3-феноксибензамид;
    ^)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    ^)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пентил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    ^)-1-(2-иодбензил)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол3-карбоксамид;
    ^)-3-(4-метоксифенетил)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
    ^)-5-изобутил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    ^)-5-изобутил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид;
    ^)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-1Н-пиразол-3карбоксамид;
    ^)-1-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;
    ^)-3-(аллилокси)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)бензамид;
    ^)-3-бутокси-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)бензамид;
    ^)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-6-феноксипиколинамид;
    ^)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-3-фенетил-1Н-пиразол-5карбоксамид;
    ^)-1-метил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(феноксиметил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    ^)-5-бензил-Н-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-3 -ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид;
    - 126 028991
    (8)-5-(2-фторбензил)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(5-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазоцин-4-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-((метил(фенил)амино)метил)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид;
    (8)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тиофен-2-илметил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(2-фторбензил)-Ы-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (8)-2-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)оксазол-4-карбоксамид;
    5-метил-М-((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    (8)-5-(3-фторбензил)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(3-фторбензил)-Ы-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)тиофен-2-карбоксамид;
    (8)-1-(3-фторбензил)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(4-метилбензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-5-(4-метилбензил)-N-(4-оксо-2,3,4,5-теΊрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид;
    (8)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(4-метилбензил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(4-фторбензил)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(3-фторбензил)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-(3-фторбензил)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-М-(7-хлор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамид;
    (8)-1-бензил-М-(7-хлор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-1-бензил-М-(7-хлор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-М-(7-хлор-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-1Н-пиразол3-карбоксамид;
    (8)-Ы-(4-оксо-2,3,4,5-те1рагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-3-феноксибензамид;
    (8)-М-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пентил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (8)-Ы-(4-оксо-2,3,4,5-те1рагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-3-(фениламино)бензамид;
    (8)-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-феноксифуран-2-карбоксамид;
    (8)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-3-(пиридин-2-илокси)бензамид;
    (8)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-3-(морфолинометил)бензамид;
    (8)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-3-(3-(трифторметил)фенокси)
    бензамид;
    (8)-3-(циклопентилокси)-Н-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)бензамид;
    (8)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-2-феноксиизоникотинамид;
    (8)-5-(4-бромфенокси)-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-те1рагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)фуран-2карбоксамид;
    - 127 028991
    (8)-5-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)фуран-2-карбоксамид;
    (8)-5-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)тиофен-2-карбоксамид;
    (8)-2-бензил-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)тиазол-4-карбоксамид;
    (8)-2-(4-бромбензил)-Ы-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)тиазол-4карбоксамид;
    (8)-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-3-(п-толилокси)бензамид;
    (8)-5-(циклогексилметил)-Ы-(5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-М-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-М-(1-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (8)-Н-(1,5-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-3-ил)-5-(4-метилбензил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-И-( 1 -метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь] [ 1,4]диазепин-3 -ил)изоксазол-3 карбоксамид;
    (8)-Н-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((5-метилтиофен-2ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-изопентил-М-(5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо
    [Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(5-метил-8-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]
    оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    5-бензил-Ы-((3К)-1-оксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (К)-5-бензил-Ы-( 1,1 -диоксидо-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]тиазепин-3 -ил)изоксазол-3 карбоксамид;
    (8)-метил(3 -(5-бензилизоксазол-3 -карбоксамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [ 1,4] оксазепин-7-ил)карбамат;
    (8)-5-бензил-Н-(5-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо
    [Ь][1,4]оксазепин-3-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(5-метил-7-(Ы-метилацетамидо)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(7-(3-метоксипропанамидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ь][1,4] оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-М-(7-(3-этилуреидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(7-(3-(2-метоксиэтил)уреидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-М-(2,5-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-7-ил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(8-фтор-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(7-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    5-бензил-Н-(7-(1Н-пиразол-4-ил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-Н-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2-фторбензил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(8-(дифторметокси)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-Н-(5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин3 -ил)-5 -(тиофен-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-1-бензил-М-(5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]
    оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Н-(8-циклопропил-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-Н-(7-циано-5,8-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(4-метилбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    - 128 028991
    (8)^-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тиофен-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(6-хлор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид;
    (8)^-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенетил-4Н-1,2,4-триазол3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(7-(дифторметокси)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-(2-циклопентилэтил)-^(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(5,8-диметил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ъ][1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    ^((8)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((тетрагидро-2Нпиран-3-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-(циклопентилметил)-^(5,8-диметил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5тетрагидробензо [Ъ] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(9-фтор-7-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(циклопентилметил)-^(9-фтор-7-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ъ][1,4]диазепин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-(2,6-дифторбензил)^-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(5-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]
    оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-(2,3-дифторбензил)^-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(циклопентилметил)-^(5-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)^-(5-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин3-ил)-4-феноксипиколинамид;
    (8)-5-бензил^-(8-метокси-5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(5-метил-7-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4] оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(циклопентилметил)-^(5-метил-7-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(5-метил-4-оксо-7-(пиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(6,8-дифтор-7-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    ^((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((8)-1-фенилэтил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    ^((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((К)-1-фенилэтил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(7-(3-этилуреидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(7-(3-(2-метоксиэтил)уреидо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(2,5-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ъ][1,4]диазепин-7-ил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(8-фтор-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3-Ъ][1,4]диазепин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(7-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(7-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)^-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2-фторбензил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил^-(8-(дифторметокси)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)^-(5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ъ][1,4]оксазепин3 -ил)-5 -(тиофен-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    - 129 028991
    (8)-1-бензил-Ю(5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]
    оксазепин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(8-циклопропил-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-Ю(7-циано-5,8-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(4-метилбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-Ю(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тиофен-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(6-хлор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид;
    (8)-Ю(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенетил-4Н-1,2,4-триазол3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(7-(дифторметокси)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-(2-циклопентилэтил)-Ю(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(5,8-диметил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    Ю((8)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((тетрагидро-2Нпиран-3 -ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(циклопентилметил)-Ю(5,8-диметил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь][1,4] оксазепин-3 -ил) -4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(9-фтор-7-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(циклопентилметил)-Ю(9-фтор-7-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-(2,6-дифторбензил)-Ю(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(5-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4] оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(2,3-дифторбензил)-Ю(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(циклопентилметил)-Ю(5-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-Ю(5-метил-7-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин3-ил)-4-феноксипиколинамид;
    (8)-5-бензил-Ю(8-метокси-5-метил-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] [ 1,4]оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(5-метил-7-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4] оксазепин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-(циклопентилметил)-Ю(5-метил-7-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(5-метил-4-оксо-7-(пиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    (8)-5-бензил-Ю(6,8-дифтор-7-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3 -карбоксамид;
    Ю((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((8)-1-фенилэтил)-4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамид; или
    Ю((8)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-5-((К)-1-фенилэтил)-4Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 26. Соединение, которое представляет собой
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.26, которое представляет собой (8)5-бензил-Ю(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.
    - 130 028991
  27. 28. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.26, дающее порошковую рентгеновскую дифрактограмму в соответствии с
EA201591506A 2013-02-15 2014-02-14 Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназы EA028991B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361765664P 2013-02-15 2013-02-15
US201361790044P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/IB2014/059004 WO2014125444A1 (en) 2013-02-15 2014-02-14 Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591506A1 EA201591506A1 (ru) 2016-01-29
EA028991B1 true EA028991B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=50151350

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792039A EA031971B1 (ru) 2013-02-15 2014-02-14 Гетероциклические амины в качестве ингибиторов киназы
EA201591506A EA028991B1 (ru) 2013-02-15 2014-02-14 Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792039A EA031971B1 (ru) 2013-02-15 2014-02-14 Гетероциклические амины в качестве ингибиторов киназы

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9556152B2 (ru)
EP (4) EP3508484B1 (ru)
JP (3) JP6321045B2 (ru)
KR (2) KR102267977B1 (ru)
CN (3) CN105121432B (ru)
AU (1) AU2014217453B2 (ru)
BR (4) BR122017002951A2 (ru)
CA (1) CA2900695C (ru)
CL (1) CL2015002279A1 (ru)
CR (3) CR20190512A (ru)
CY (2) CY1120320T1 (ru)
DK (2) DK3342771T3 (ru)
DO (3) DOP2015000196A (ru)
EA (2) EA031971B1 (ru)
ES (3) ES2672530T3 (ru)
HK (3) HK1249100A1 (ru)
HR (2) HRP20180900T1 (ru)
HU (2) HUE053215T2 (ru)
IL (3) IL240280B (ru)
LT (2) LT3342771T (ru)
MA (1) MA44820B1 (ru)
MX (3) MX360715B (ru)
MY (2) MY178552A (ru)
NZ (1) NZ628447A (ru)
PE (1) PE20151752A1 (ru)
PH (4) PH12015501675A1 (ru)
PL (2) PL3342771T3 (ru)
PT (2) PT3342771T (ru)
RS (2) RS57332B1 (ru)
SG (1) SG11201505796TA (ru)
SI (2) SI3342771T1 (ru)
SM (2) SMT202100083T1 (ru)
TR (1) TR201808112T4 (ru)
TW (4) TWI638815B (ru)
UA (1) UA118259C2 (ru)
UY (1) UY35330A (ru)
WO (1) WO2014125444A1 (ru)
ZA (1) ZA201505267B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2800652C2 (ru) * 2019-05-31 2023-07-25 Медшайн Дискавери Инк. Бициклическое соединение в качестве ингибитора rip-1 киназы и его применение

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI638815B (zh) 2013-02-15 2018-10-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（一）
JP2017524028A (ja) * 2014-08-21 2017-08-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬剤としてのｒｉｐ１キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
US10183940B2 (en) * 2014-11-14 2019-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
WO2016094846A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods
RU2017131862A (ru) 2015-02-13 2019-03-13 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ (S)-5-БЕНЗИЛ-N-(5-МЕТИЛ-4-ОКСО-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ОКСАЗЕПИН-3-ИЛ)-4H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДА
BR112017018643B1 (pt) 2015-03-02 2024-02-27 Evotec Se Derivados de tetra-hidrotiazepina bicíclicos úteis, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, seu uso, e método in vitro ou ex vivo para a produção de células imunes ativadas
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
CA2990564A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic amide derivative
CN112979660A (zh) * 2015-07-02 2021-06-18 豪夫迈·罗氏有限公司 二环内酰胺和其应用方法
CN108200760B (zh) 2015-07-22 2022-04-01 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的苯并二氮杂䓬衍生物
WO2017069279A1 (ja) * 2015-10-23 2017-04-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10709692B2 (en) 2015-12-04 2020-07-14 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
WO2017109724A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
KR20180114910A (ko) * 2016-02-05 2018-10-19 데날리 테라퓨틱스 인크. 수용체-상호작용 단백질 키나제 1의 억제제
US10898469B2 (en) 2016-02-26 2021-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazolylamide derivative
WO2018007973A2 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Process and intermediates for preparing benzoxazepines
JP7349359B2 (ja) * 2016-10-17 2023-09-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
TW201831464A (zh) 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
JP6890179B2 (ja) 2016-12-02 2021-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二環式アミド化合物及びその使用方法
PT3552017T (pt) 2016-12-09 2022-05-04 Denali Therapeutics Inc Compostos úteis como inibidores de ripk1
US11072607B2 (en) * 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
WO2018117196A1 (ja) 2016-12-20 2018-06-28 大日本住友製薬株式会社 がん幹細胞を標的とする医薬
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
IL268737B2 (en) 2017-02-16 2024-02-01 Enanta Pharm Inc Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
BR112019017738A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou composição farmacêutica, método para tratar câncer em um humano, e, composto
JOP20190233A1 (ar) * 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
EP3612223B1 (en) * 2017-04-17 2024-07-31 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Treating male senescence
AU2018269743B2 (en) 2017-05-17 2024-01-11 Denali Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
US10752598B2 (en) 2017-06-07 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
PT3652178T (pt) * 2017-07-14 2024-03-18 H Hoffnabb La Roche Ag Compostos bicíclicos de cetona e métodos de utilização dos mesmos
MX2020004084A (es) 2017-09-29 2020-07-29 Enanta Pharm Inc Agentes farmaceuticos como inhibidores del rsv para utilizar en combinacion.
EP3694858B1 (en) 2017-10-11 2023-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds for use as rip1 kinase inhibitors
MX2020003451A (es) 2017-10-31 2020-08-03 Hoffmann La Roche Sulfonas y sulfoxidos biciclicos y metodos de uso de los mismos.
CA3080138A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
WO2019123219A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salt form of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4h-1,2,4-triazole-3-carboxamide
US20230192676A1 (en) 2017-12-29 2023-06-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic Amides as Kinase Inhibitors
US10975094B2 (en) 2018-04-11 2021-04-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
CN112074519B (zh) 2018-04-20 2024-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为rip1激酶抑制剂用于治疗例如肠易激综合征(ibs)的化合物
CN110407770B (zh) * 2018-04-27 2022-12-30 复旦大学 3-取代-1,5-苯并氮杂䓬类化合物及其药物用途
US10975064B2 (en) * 2018-05-03 2021-04-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP3788044B1 (en) 2018-05-03 2023-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2019224773A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2019224774A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
CN110642874B (zh) * 2018-06-26 2023-03-28 中国科学院上海有机化学研究所 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
TW202019913A (zh) * 2018-06-26 2020-06-01 中國科學院上海有機化學研究所 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途
EP3594199B1 (en) * 2018-07-09 2020-07-01 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
CN109134448B (zh) * 2018-10-16 2020-11-27 中南大学湘雅医院 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
WO2020088194A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
CN111138448B (zh) 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
TW202043229A (zh) 2019-01-11 2020-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環酮化合物及其使用方法
KR102769633B1 (ko) * 2019-01-25 2025-02-19 베이징 사이텍-엠큐 파마슈티컬즈 리미티드 아실아미노 가교된 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 조성물 및 응용
CA3133300A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11179400B2 (en) 2019-04-09 2021-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
JP2022532252A (ja) 2019-05-17 2022-07-13 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドを含んでなるマトリックス組成物
SG11202113330VA (en) * 2019-05-31 2021-12-30 Medshine Discovery Inc Bicyclic compound as rip-1 kinase inhibitor and application thereof
US20210040115A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-11 Bisichem Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors
JP7493586B2 (ja) 2019-09-06 2024-05-31 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
KR20220042204A (ko) * 2019-09-06 2022-04-04 리겔 파마슈티칼스, 인크. Rip1 억제 화합물 및 그를 제조 및 사용하는 방법
IL291665B1 (en) 2019-09-27 2025-03-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interaction with protein kinase I for the treatment of disease
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
PH12022550783A1 (en) 2019-10-04 2023-07-31 Enanta Pharm Inc Antiviral heterocyclic compounds
EP4055021A1 (en) 2019-11-07 2022-09-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic rip1 inhibitory compounds
CA3162605A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
AU2021225921A1 (en) * 2020-02-28 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of Receptor Interacting Protein Kinase I for the treatment of disease
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
AR122703A1 (es) 2020-07-01 2022-09-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
KR20230058068A (ko) * 2020-08-18 2023-05-02 허치슨 메디파르마 리미티드 피리미디논 화합물 및 이의 용도
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
CN114716427B (zh) * 2021-01-07 2024-04-26 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种作为rip抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2022171110A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Fused tricyclic compounds as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
AR125587A1 (es) 2021-03-11 2023-08-02 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores heterocíclicos de la quinasa de rip1
CN113045560B (zh) * 2021-03-30 2022-09-06 港科鹏禾生物(苏州)有限公司 一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN117098762A (zh) 2021-04-02 2023-11-21 基因泰克公司 用于制备双环酮化合物的方法
CN115246796A (zh) * 2021-04-27 2022-10-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
EP4329766A1 (en) * 2021-04-27 2024-03-06 Merck Sharp & Dohme LLC Ripk1 inhibitors and methods of use
KR20240135076A (ko) 2021-08-10 2024-09-10 애브비 인코포레이티드 니코틴아미드 ripk1 억제제
CN115806557B (zh) * 2021-09-14 2025-02-14 中国科学院上海有机化学研究所 抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
US20250019373A1 (en) * 2021-10-22 2025-01-16 Voronoi Inc. Aryl or heteroaryl derivative, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient for prevention or treatment of kinase-related diseases
CN113876778B (zh) * 2021-11-05 2023-04-14 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) Kw2449在制备改善类风湿性关节炎药物中的应用
EP4430037A1 (en) 2021-11-11 2024-09-18 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
KR20230100646A (ko) * 2021-12-24 2023-07-05 제일약품주식회사 Ripk1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP4463229A1 (en) 2022-01-12 2024-11-20 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide
CN118647617A (zh) 2022-03-16 2024-09-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
WO2023240379A1 (zh) * 2022-06-13 2023-12-21 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN117447460A (zh) * 2022-07-13 2024-01-26 南京天印健华医药科技有限公司 作为ripk1抑制剂的杂环化合物
WO2024040155A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
TW202423921A (zh) * 2022-08-22 2024-06-16 美商安塔製藥公司 稠合的雜雙環抗病毒劑
TW202444357A (zh) * 2023-01-23 2024-11-16 美商健臻公司 ４－（３，３－二氟－２，２－二甲基－丙醯基）－３，５－二氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｆ］［１，４］氧氮呯－９－甲腈之藥品調配物
WO2024233554A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
WO2024233544A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
WO2024233547A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
WO2025006250A1 (en) * 2023-06-26 2025-01-02 Eli Lilly And Company Dosage regimens for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases using ly3871801

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004098589A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- bromo - 5 - (2- chloro - benzoylamino) - 1h - pyrazole - 3 - carboxylic acid amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2007075772A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 President And Fellows Of Harvard College Compounds, screens, and methods of treatment

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5239065B2 (ru) 1971-11-17 1977-10-03
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US5206234A (en) 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
JP3358069B2 (ja) 1991-12-24 2002-12-16 武田薬品工業株式会社 三環性複素環類、その製造法及び剤
WO1996040656A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Merck & Co., Inc. Novel n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
WO1998041510A1 (fr) * 1997-03-14 1998-09-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives du benzolactame et compositions medicamenteuses les contenant
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
FR2781483A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU6071400A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amide derivatives
AU784646B2 (en) 1999-11-18 2006-05-18 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
AU2001253090A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of abeta protein production
CN1434803A (zh) 2000-04-03 2003-08-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白质产生抑制剂的环内酰胺
AU783857B2 (en) 2000-06-01 2005-12-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production
DE10054279A1 (de) 2000-11-02 2002-05-16 Apotech Res & Dev Ltd Verwendung von Liganden von Todesrezeptoren oder RIP zur Auslösung des Caspase-unabhängigen Zelltods und Verbindungen zur Inhibition des Caspase-unabhängigen Zelltods
WO2002100327A2 (en) 2001-05-16 2002-12-19 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1620567A1 (en) 2003-04-15 2006-02-01 Hans-Jürgen Thiesen Method for diagnosing rheumatoid arthritis or osteoarthritis
US20080019909A1 (en) 2003-09-17 2008-01-24 Francis Ka-Ming Chan Modulation of Programmed Necrosis
EP1640012A1 (de) 2004-09-24 2006-03-29 Salama, Zoser B. nat.rer.Dr. Pharmazeutisches Mittel enthaltend Blutbestandteile 10 kDa und deren Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von Defekten des Immunsystems
US20060067942A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Salama Zoser B Pharmaceutical agent comprising amino acids, peptides, proteins and/or fractions and fragments thereof and the use of same in the prophylaxis and treatment of immune system deficiency in humans and animals
FR2894968B1 (fr) 2005-12-20 2008-02-22 Trophos Sa Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
FR2899108B1 (fr) 2006-03-31 2012-02-03 Trophos Utilisation de derives du cholest-4-en-3-one pour l'obtention d'un medicament cytoprotecteur
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
FR2907783A1 (fr) 2006-10-30 2008-05-02 Trophos Sa Nouveaux composes chimiques, leurs procedes de synthese et leur utilisation a titre de medicament, particulierement a titre de medicament cytoprotecteur, neuroprotecteur ou cardioprotecteur
US20080226645A1 (en) 2007-01-10 2008-09-18 Wyeth Methods and compositions for assessment and treatment of asthma
CA2677331A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Merck & Co., Inc. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
JP5239065B2 (ja) 2007-04-20 2013-07-17 株式会社大一商会 遊技機
EP2192838A4 (en) 2007-08-15 2011-07-27 Harvard College HETEROCYCLIC NEKROPTOSIS HEMMER
FR2934596B1 (fr) 2008-07-30 2015-04-10 Trophos Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
US8257921B1 (en) 2008-12-22 2012-09-04 Schering Corporation NRIP1 regulation of apolipoprotein A1
WO2010075290A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
EP3000468A1 (en) 2008-12-23 2016-03-30 President and Fellows of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
FR2940650B1 (fr) 2008-12-29 2017-01-27 Trophos Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant,et procede de preparation
US7622106B1 (en) 2009-03-06 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Necrosis assay
KR101155506B1 (ko) 2009-07-08 2012-06-15 고려대학교 산학협력단 활성산소조절 유전자를 이용한 ｔｎｆ-알파 유도 질병의 치료제 및 예방제의 스크리닝 방법
EP2519260A2 (en) 2009-12-31 2012-11-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Novel modulators of trail signalling
WO2011112588A2 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating inflammatory disorders
WO2011133964A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells
EP2593425B1 (en) 2010-07-16 2018-10-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
US20120022116A1 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Huayun Deng Compositions and methods for the treatment of pathological condition(s) related to gpr35 and/or gpr35-herg complex
WO2012061045A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving retinal ganglion cells
WO2012125544A2 (en) 2011-03-11 2012-09-20 President And Fellows Of Harvard College Necroptosis inhibitors and methods of use therefor
WO2013013826A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Necroptosis inhibitors for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
WO2013043662A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Marv Enterprises Llc Method for the treatment of multiple sclerosis
CN102343102A (zh) 2011-10-19 2012-02-08 柳忠辉 激活素受体相互作用蛋白2基因在制备药物中的应用
JP6254090B2 (ja) 2011-10-21 2017-12-27 マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー 軸索再生および神経機能を促進するための方法および組成物
KR101410332B1 (ko) 2012-02-29 2014-06-24 코아스템(주) 중간엽 기질세포 배양용 항산화 조성물 및 이의 용도
ES2446494B1 (es) 2012-03-28 2015-03-16 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Aplicación terapéutica de necrostatina-1 en esteatohepatitis
WO2014022102A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Amgen Inc. Methods of using anti-apoptotic compounds to modulate one or more properties of a cell culture
CA2877223C (en) 2012-08-06 2019-08-27 Brainstorm Cell Therapeutics Ltd. Methods of generating mesenchymal stem cells which secrete neurotrophic factors
DK2938745T3 (da) 2012-12-26 2020-11-30 Koninklijke Philips Nv Vurdering af cellulær signalvejsaktivitet under anvendelse af lineær(e) kombination(er) af målgenekspressioner
WO2014126127A1 (ja) 2013-02-13 2014-08-21 国立大学法人北海道大学 ネクロプトーシス関連疾患の治療用医薬組成物及びその有効成分のスクリーニング方法
TWI638815B (zh) * 2013-02-15 2018-10-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（一）
AU2014223344A1 (en) 2013-02-27 2015-10-01 Massachusetts Institute Of Technology T cell balance gene expression, compositions of matters and methods of use thereof
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
JP2017524028A (ja) 2014-08-21 2017-08-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬剤としてのｒｉｐ１キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
KR20180114910A (ko) 2016-02-05 2018-10-19 데날리 테라퓨틱스 인크. 수용체-상호작용 단백질 키나제 1의 억제제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004098589A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- bromo - 5 - (2- chloro - benzoylamino) - 1h - pyrazole - 3 - carboxylic acid amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2007075772A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 President And Fellows Of Harvard College Compounds, screens, and methods of treatment

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2800652C2 (ru) * 2019-05-31 2023-07-25 Медшайн Дискавери Инк. Бициклическое соединение в качестве ингибитора rip-1 киназы и его применение

Also Published As

Publication number Publication date
DK3342771T3 (da) 2021-02-08
UY35330A (es) 2014-08-29
TWI638815B (zh) 2018-10-21
EP2956452B1 (en) 2018-03-21
TWI648273B (zh) 2019-01-21
ES2814556T3 (es) 2021-03-29
KR20150119174A (ko) 2015-10-23
CN106928203B (zh) 2020-02-07
US20170008878A1 (en) 2017-01-12
MX2015010572A (es) 2015-11-16
UA118259C2 (uk) 2018-12-26
HUE053215T2 (hu) 2021-06-28
EA201792039A1 (ru) 2018-01-31
PE20151752A1 (es) 2015-11-25
IL256502B (en) 2018-11-29
IL256500B (en) 2018-11-29
CN105121432A (zh) 2015-12-02
IL240280B (en) 2018-04-30
JP6321045B2 (ja) 2018-05-09
HRP20180900T1 (hr) 2018-07-13
MY195183A (en) 2023-01-11
WO2014125444A1 (en) 2014-08-21
NZ628447A (en) 2016-08-26
DK2956452T3 (en) 2018-06-06
HRP20210252T1 (hr) 2021-04-02
PH12018500342A1 (en) 2018-09-10
CN108774214B (zh) 2021-03-09
SMT201800289T1 (it) 2018-07-17
MA44820B1 (fr) 2020-06-30
JP6352571B1 (ja) 2018-07-04
EA201591506A1 (ru) 2016-01-29
TW201819368A (zh) 2018-06-01
CY1123915T1 (el) 2022-05-27
CR20150420A (es) 2015-10-19
SMT202100083T1 (it) 2021-03-15
CA2900695C (en) 2021-10-12
CY1120320T1 (el) 2019-07-10
LT3342771T (lt) 2021-03-10
SI3342771T1 (sl) 2021-04-30
US10940154B2 (en) 2021-03-09
BR122017002946A2 (pt) 2019-09-10
JP2018111712A (ja) 2018-07-19
MX360715B (es) 2018-11-13
PL2956452T3 (pl) 2018-08-31
KR102267977B1 (ko) 2021-06-21
PH12015501675A1 (en) 2015-10-19
JP2018150372A (ja) 2018-09-27
PH12018500343A1 (en) 2018-09-10
JP2016512488A (ja) 2016-04-28
CN106928203A (zh) 2017-07-07
MX373867B (es) 2025-03-04
TWI648274B (zh) 2019-01-21
TW201819369A (zh) 2018-06-01
MA44820A1 (fr) 2019-09-30
TR201808112T4 (tr) 2018-07-23
CA2900695A1 (en) 2014-08-21
DOP2018000089A (es) 2018-06-30
US20190262356A1 (en) 2019-08-29
RS61439B1 (sr) 2021-03-31
IL256500A (en) 2018-02-28
PL3342771T3 (pl) 2021-06-14
ES2672530T3 (es) 2018-06-14
HK1213545A1 (zh) 2016-07-08
BR112015019627A2 (pt) 2017-07-18
EP3342771A1 (en) 2018-07-04
ZA201505267B (en) 2017-08-30
SI2956452T1 (en) 2018-06-29
EP3508484A1 (en) 2019-07-10
CR20190512A (es) 2020-01-08
CR20190511A (es) 2020-01-08
IL240280A0 (en) 2015-09-24
ES2855135T3 (es) 2021-09-23
LT2956452T (lt) 2018-06-11
US10933070B2 (en) 2021-03-02
PH12018500341A1 (en) 2018-09-10
BR112015019627B1 (pt) 2022-08-30
US20150353533A1 (en) 2015-12-10
RS57332B1 (sr) 2018-08-31
MY178552A (en) 2020-10-16
PT2956452T (pt) 2018-06-01
MX373866B (es) 2025-03-04
EP2956452A1 (en) 2015-12-23
PT3342771T (pt) 2021-02-11
CN108774214A (zh) 2018-11-09
HK1253099A1 (zh) 2019-06-06
KR20190018558A (ko) 2019-02-22
HUE037763T2 (hu) 2018-09-28
US20180098998A1 (en) 2018-04-12
CN105121432B (zh) 2018-08-03
EP3375780A1 (en) 2018-09-19
TW201819370A (zh) 2018-06-01
TW201443042A (zh) 2014-11-16
IL256502A (en) 2018-02-28
US10292987B2 (en) 2019-05-21
EP3508484B1 (en) 2021-04-07
EP3342771B1 (en) 2020-11-25
EP3375780B1 (en) 2020-06-03
EA031971B1 (ru) 2019-03-29
US20170183332A1 (en) 2017-06-29
DOP2015000196A (es) 2016-05-15
US9556152B2 (en) 2017-01-31
TWI637951B (zh) 2018-10-11
AU2014217453B2 (en) 2016-04-14
BR122017002949A2 (pt) 2019-09-10
DOP2018000088A (es) 2018-10-31
HK1249100A1 (zh) 2018-10-26
KR102228764B1 (ko) 2021-03-18
US9624202B2 (en) 2017-04-18
BR122017002951A2 (pt) 2020-01-28
CL2015002279A1 (es) 2016-07-08
AU2014217453A1 (en) 2015-08-13
SG11201505796TA (en) 2015-08-28
US20190201413A1 (en) 2019-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028991B1 (ru) Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназы
CA3128155C (en) 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1h-pyrazole compounds having inhibitory activity on cdk2
EP3921317A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
CA2863132A1 (en) Isoquinoline and naphthyridine derivatives
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM