CN118647617A - 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本公开涉及稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为RIPK1激酶抑制剂的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。

Description

稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为RIPK1激酶抑制剂的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。

背景技术

坏死性凋亡(necroptosis)是一种程序性的细胞死亡，与细胞凋亡(apoptosis)不同，坏死性凋亡会发生细胞膜的破裂，造成损伤相关模式分子(DAMP)的释放，激活免疫细胞，进而引起强烈的免疫反应。激活的免疫细胞释放TNF-α等炎症细胞因子，反过来加剧细胞发生坏死性凋亡，最终引起组织损伤。坏死性凋亡发生的分子生物学机制为：RIPK1/RIPK3磷酸化MLKL，MLKL发生多聚化，聚集到细胞膜上引起膜破裂，造成细胞死亡。

RIPK1激酶活性的激活能够诱导细胞发生坏死性凋亡，并与多种人类自身免疫性疾病和神经退行性疾病相关联。细胞受到TNF等细胞因子刺激时，死亡受体被激活，招募RIPK1到细胞膜上，RIPK1发生泛素化，进一步招募其他蛋白形成complex I蛋白复合体。Complex I蛋白复合体能够激活NF-κB通路，促进细胞存活。在某些情况下，如RIPK1泛素化受到抑制时，RIPK1发生自我磷酸化，激活自身的活性，诱导细胞死亡。当存在活化的蛋白酶caspase 8时，细胞发生RIPK1依赖的细胞凋亡；蛋白酶caspase 8未活化时，细胞则发生坏死性凋亡。细胞存活还是死亡，由RIPK1磷酸化和泛素化的水平来精确调控。值得注意的是，细胞内存在很多RIPK1的负调控因子，防止RIPK1的过度激活。这些负调控因子的功能异常能够诱发多种疾病。例如，OPTN功能异常能够诱导肌萎缩性侧索硬化症(ALS或Lou Gehrig疾病或渐冻症)。

抑制RIPK1的激酶活性是安全的，而且在多种疾病模型中展现出很好的治疗效果。遗传学研究表明RIPK1双敲除的小鼠在出生后1-3天死亡，但RIPK1D138N等激酶活性丧失的基因敲入(kinase dead knock-in)的小鼠表型正常，暗示抑制RIPK1的激酶活性是安全的。遗传学或者化合物抑制RIPK1的激酶活性在多种疾病模型上展现出很好的疗效。这些疾病包括：局部缺血性心脏病、急性肾损伤和缺血性脑损伤等缺血性疾病；类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病等自身免疫性疾病；全身炎症反应综合征、胰腺炎和肝炎等炎症性疾病；肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。

公开的相关专利申请包括WO2020192562A1、WO2018148626A1、WO2021160109A1、WO2014125444A1、WO2016027253A1、WO2017109724A1、 WO2017004500A1、CN113773316A、WO2013006485A1和WO2017136727A2等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自杂芳基、环烷基、杂环基和多环芳基；

Z选自-C(O)-、-S(O)_r-、-NRⁿ¹-、-CR^z1R^z2-和-O-；

各个R¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R²相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R^a相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R³和R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R³和R⁴与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-OR^10b、环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基；

R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-OR^10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R⁷和R⁸与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；

R^z1和R^z2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R^z1和R^z2与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；

Rⁿ¹、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷和Rⁿ⁸在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者Rⁿ²和Rⁿ³、Rⁿ⁴和Rⁿ⁵及Rⁿ⁷和Rⁿ⁸分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b和R^10c在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

m为0、1、2、3、4、5或6；

n为2、3、4或5；

p为0、1或2；

q为1、2或3；

r为0、1或2；

t为0、1或2；且

v为0、1、2或3。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：q为1或2；优选地，q为1。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：p为0或1；优选地，p为1。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、R¹至R⁸、R^a、v、Z、n和m如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子和C_1-6烷基；优选地，R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；更优选地，R⁵和R⁶均为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子和C_1-6烷基；优选地，R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；更优选地，R⁷和R⁸均为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、R¹至R⁴、R^a、v、Z、n和m如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R³和R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子和C_1-6烷基，或者R³和R⁴与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基或3至6元杂环基；优选地，R³和R⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，或者R³和R⁴与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基；更优选地，R³和R⁴均为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：n为2或3；且各个R¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基；优选地，n为2；且两个R¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基；更优选地，n为2；且两个R¹相同或不同，且各自独立地为卤素或卤代C_1-6烷氧基；进一步优选地，n为2；且两个R¹中的一个为卤素，另一个为卤代C_1-6烷氧基；最优选地，n为2；且两个R¹中的一个为氟原子，另一个 为三氟甲氧基。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环A、R²、R^a、v、Z、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷、Rⁿ⁸、R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b、R^10c、t和m如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^2a选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^a、v、Z、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷、Rⁿ⁸、R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b、R^10c和t如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基；优选地，R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地为卤素或卤代C_1-6烷氧基；更优选地，R^1a为卤代C_1-6烷氧基，R^1b为卤素；最优选地，R^1a为三氟甲氧基，R^1b为氟原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R^2a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷氧基、-NRⁿ²Rⁿ³和-NRⁿ⁶C(O)R^9a；Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；R^9a选自C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；优选地，R^2a为-NRⁿ²Rⁿ³或-NRⁿ⁶C(O)R^9a；Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；R^9a为C_1-6烷基；更优选地，R^2a为-NRⁿ²Rⁿ³；Rⁿ²和Rⁿ³相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；最优选地，R^2a为-NH₂。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R²相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷氧基、-NRⁿ²Rⁿ³和-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a选自C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，且m为0、1、2、3或4；优选地，各个R²相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、-NRⁿ²Rⁿ³和-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a为C_1-6烷基或3至6元环烷基，且m为0、1、2、3或4；进一步优选地，各个R²相同或不同，且各自独立地为-NRⁿ²Rⁿ³或-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a为C_1-6烷基或3至6元环烷基，且m为0、1或2；进一步优选地，R²为-NRⁿ²Rⁿ³或-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a为C_1-6烷基，且m为0或1；更优选地，R²为-NRⁿ²Rⁿ³，Rⁿ²和Rⁿ³相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，且m为1；最优选地，R²为-NH₂，且m为1。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自5或6元单环杂芳基、8至10元多环杂芳基和8至10元多环芳基；优选地，环A选自吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡咯并三嗪基、5,6,7,8-四氢-三唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；更优选地，环A为[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为R²和m如通式(I)中所定义；优选地，选自 R²和m如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：选自

其中：H¹为氮原子或CR^H1；H²选自NR^H03、氧原子、硫原子和CR^H2；H³为氮原子或CR^H3；H⁴为氮原子或CR^H4；H⁵为氮原子或CR^H5；H⁶为氮原子或CR^H6；且H³、H⁴、H⁵和H⁶不同时为氮原子；

J¹为氮原子或CR^J1；J²为氮原子或CR^J2；J³为氮原子或CR^J3；J⁴为氮原子或CR^J4；J⁵为氮原子或CR^J5；J⁶为氮原子或CR^J6；J⁷为氮原子或CR^J7；且J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷不同时为氮原子；且J¹、J²、J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷中至少一个为氮原子；

Y¹为氮原子或CR^Y1；Y²为氮原子或CR^Y2；Y³为氮原子或CR^Y3；Y⁴为氮原子或CR^Y4；Y⁵为氮原子或CR^Y5；Y⁶为氮原子或CR^Y6；Y⁷为氮原子或CR^Y7；且Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷不同时为氮原子；且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷中至少一个为氮原子；

K¹为氮原子或CR^K1；K²为氮原子或CR^K2；K³为氮原子或CR^K3；K⁴为氮原子或CR^K4；K⁵为氮原子或CR^K5；K⁶为氮原子或CR^K6；K⁷为氮原子或CR^K7；K⁸为氮原子或CR^K8；且K⁴、K⁵、K⁶、K⁷和K⁸不同时为氮原子；且K¹、K²、K³、K⁴、K⁵、K⁶、K⁷和K⁸中至少一个为氮原子；

U¹为氮原子或CR^U1；U²为氮原子或CR^U2；U³为氮原子或CR^U3；U⁴为氮原子或CR^U4；U⁵为氮原子或CR^U5；U⁶为氮原子或CR^U6；U⁷为氮原子或CR^U7；U⁸为氮原子或CR^U8；且U⁴、U⁵、U⁶、U⁷和U⁸不同时为氮原子；且U¹、U²、U³、U⁴、U⁵、U⁶、U⁷和U⁸中至少一个为氮原子；

R^H0、R^J0、R^Y0、R^H1、R^H2、R^H3、R^H4、R^H5、R^H6、R^J1、R^J2、R^J3、R^J4、R^J5、R^J6、R^J7、R^Y1、R^Y2、R^Y3、R^Y4、R^Y5、R^Y6、R^Y7、R^U1、R^U2、R^U3、R^U4、R^U5、R^U6、 R^U7、R^U8、R^K1、R^K2、R^K3、R^K4、R^K5、R^K6、R^K7和R^K8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^H03为氢原子或C_1-6烷基；t、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷、Rⁿ⁸、R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b和R^10c如通式(I)中所定义；

优选地，R^H0、R^J0和R^Y0相同或不同，且各自独立地选自氢原子、-NRⁿ²Rⁿ³和-NRⁿ⁶C(O)R^9a；R^H1、R^H2、R^H3、R^H4、R^H5、R^H6、R^J1、R^J2、R^J3、R^J4、R^J5、R^J6、R^J7、R^Y1、R^Y2、R^Y3、R^Y4、R^Y5、R^Y6、R^Y7、R^U1、R^U2、R^U3、R^U4、R^U5、R^U6、R^U7、R^U8、R^K1、R^K2、R^K3、R^K4、R^K5、R^K6、R^K7和R^K8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁶和R^H03相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；且R^9a选自C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

更优选地，R^H0、R^J0和R^Y0相同或不同，且各自独立地选自氢原子、-NRⁿ²Rⁿ³和-NRⁿ⁶C(O)R^9a；R^H1、R^H2、R^H3、R^H4、R^H5、R^H6、R^J1、R^J2、R^J3、R^J4、R^J5、R^J6、R^J7、R^Y1、R^Y2、R^Y3、R^Y4、R^Y5、R^Y6、R^Y7、R^U1、R^U2、R^U3、R^U4、R^U5、R^U6、R^U7、R^U8、R^K1、R^K2、R^K3、R^K4、R^K5、R^K6、R^K7和R^K8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁶和R^H03相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；且R^9a为C_1-6烷基或3至6元环烷基；

最优选地，R^H0、R^J0和R^Y0均为-NH₂；R^H03为氢原子或C_1-6烷基；R^H1、R^H2、R^H3、R^H4、R^H5、R^H6、R^J1、R^J2、R^J3、R^J4、R^J5、R^J6、R^J7、R^Y1、R^Y2、R^Y3、R^Y4、R^Y5、R^Y6、R^Y7、R^U1、R^U2、R^U3、R^U4、R^U5、R^U6、R^U7、R^U8、R^K1、R^K2、R^K3、R^K4、R^K5、R^K6、R^K7和R^K8均为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：选自 R^H01、R^H01a、R^H02、R^H03、R^J01、R^J02、R^J03、R^H3、R^H4、R^H5、R^H6、R^H3a、R^H4a、R^H5a、R^H6a、R^1H3、R^1H4、R^1H5、R^1H6、R^J4、R^J5、R^J6、R^J7、R^1J4、R^1J5、R^1J6、R^K1、R^K2、R^K3、R^K6和R^K8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；t、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷、Rⁿ⁸、R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b和R^10c如通式(I)中所定义；

优选地；选自 R^H01、R^H01a、R^H02、R^H03、R^J01、R^J02和R^J03相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷氧基、-NRⁿ²Rⁿ³和-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a为C_1-6烷基或3至6元环烷基；R^H3、R^H4、R^H5、R^H6、R^H3a、R^H4a、R^H5a、R^H6a、R^1H3、R^1H4、R^1H5、R^1H6、R^J4、R^J5、R^J6、R^J7、R^1J4、R^1J5、R^1J6、R^K1、R^K2、R^K3、R^K6和R^K8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基；

更优选地，为R^J01选自氢原子、C_1-6烷基、-NRⁿ²Rⁿ³和-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a选自C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；R^J4、R^J5和R^J7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基；

进一步优选地，为R^J01为-NRⁿ²Rⁿ³或-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a为C_1-6烷基或3至6元环烷基；

进一步优选地，为R^J01为-NRⁿ²Rⁿ³或-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a为C_1-6烷基；

进一步优选地，选自 最优选地，为

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为环C和环D相同或不同，且各自独立地选自5或6元环烷基、5或6元杂芳基和5或6元杂环基，R²和m如通式(I)中所定义；优选地，为环D为5或6元杂芳基，环C为5或6元杂环基，R²和m如通式(I)中所定义；更优选地，为

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z选自-NRⁿ¹-、-CR^z1R^z2-和-O-，Rⁿ¹、R^z1和R^z2如通式(I)中所定义；优选地，Z选自-NRⁿ¹-、-CR^z1R^z2-和-O-，Rⁿ¹为氢原子或C_1-6烷基，R^z1和R^z2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，Z为-CR^z1R^z2-或-O-，R^z1和R^z2相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；最优选地，Z为-CH₂-或-O-。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R^a相同或不同，且各自独立地为卤素或C_1-6烷基；且v为0、1或2；优选地，各个R^a相同或不同，且各自独立地为卤素或C_1-6烷基；且v为0或1；更优选地，各个R^a相同或不同，且各自独立地为卤素；且v为0或1；最优选地，v为0。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rⁿ¹、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷和Rⁿ⁸在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；优选地，Rⁿ¹、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷和Rⁿ⁸在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^z1和R^z2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R^z1和R^z2相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；更优选地，R^z1和R^z2均为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b和R^10c在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C_1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b和R^10c在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6羟烷基，其中所述的C_1-6烷基任选被一个或多个卤素所取代；更优选地，R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b和R^10c在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，其中所述的C_1-6烷基任选被一个或多个卤素所取代。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡咯并三嗪基、5,6,7,8-四氢-三唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；n为2或3；且各个R¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基；Z为-CR^z1R^z2-和-O-，R^z1和R^z2相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；各个R²相同或不同，且各自独立地为-NRⁿ²Rⁿ³-或-NRⁿ⁶C(O)R^9a，Rⁿ²、Rⁿ³和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，R^9a为C_1-6烷基或3至6元环烷基，且m为0、1或2；各个R^a相同或不同，且各自独立地为卤素或C_1-6烷基，且v为0、1或2；R³和R⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，或者R³和R⁴与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基；R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；且R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地为卤素或卤代C_1-6烷氧基；v为0；Z为-CR^z1R^z2-和-O-，R^z1和R^z2相同或不同，且各自 独立地为氢原子或C_1-6烷基；R²为-NRⁿ²Rⁿ³，Rⁿ²和Rⁿ³相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，且m为1。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其盐：

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

R¹、R³至R⁸、R^a、v、Z、p、q和n如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其盐：

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

R¹、R³至R⁸、R^a、v、Z和n如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐：

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

R¹、R³、R⁴、R^a、v、Z和n如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其盐：

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

R^1a、R^1b、R^a、v和Z如通式(IV)中所定义。

表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

环A、R¹至R⁸、R^a、v、Z、p、q、m和n如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

环A、R¹至R⁸、R^a、v、Z、m和n如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IIIA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

环A、R¹至R⁴、R^a、v、Z、m和n如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IVA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

环A、R^1a、R^1b、R^a、v、R²、m和Z如通式(IV)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IVA)所示的化合物或其盐与通式(VB)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(V)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

R^1a、R^1b、R^a、v、R^2a和Z如通式(V)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制RIPK1激酶的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的疾病或病症选自CNS疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、缺血性疾病和癌症；所述的CNS疾病优选为神经退行性疾病。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希共济失调症、帕金森病、脊髓性肌肉萎缩症、中风、人类免疫缺陷病毒伴发的痴呆、自闭症、精神分裂症、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、全身性发作的幼年特发性关节炎、银屑病、皮炎、系统性红斑狼疮、全身炎症反应综合征、胰腺炎、脑炎、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、视网膜退行性疾病、视网膜脱离、视网膜色素变性、黄斑变性、胰腺炎、干燥综合征、 全身性硬皮病、实体器官缺血再灌注损伤、脑缺血、局部缺血性心脏病、急性肾损伤、缺血性脑损伤、败血症、糖尿病和动脉粥样硬化的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希共济失调症、帕金森病和脊髓性肌肉萎缩症的药物中的用途。

本公开进一步涉及一种抑制RIPK1激酶的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其中所述的疾病或病症选自CNS疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、缺血性疾病和癌症；所述的CNS疾病优选为神经退行性疾病。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希共济失调症、帕金森病、脊髓性肌肉萎缩症、中风、人类免疫缺陷病毒伴发的痴呆、自闭症、精神分裂症、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、全身性发作的幼年特发性关节炎、银屑病、皮炎、系统性红斑狼疮、全身炎症反应综合征、胰腺炎、脑炎、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、视网膜退行性疾病、视网膜脱离、视网膜色素变性、黄斑变性、胰腺炎、干燥综合征、全身性硬皮病、实体器官缺血再灌注损伤、脑缺血、局部缺血性心脏病、急性肾损伤、缺血性脑损伤、败血症、糖尿病和动脉粥样硬化的方法，优选治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希共济失调症、帕金森病和脊髓性肌肉萎缩症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作RIPK1激酶抑制剂。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表 A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症，其中所述的疾病或病症选自CNS疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、缺血性疾病和癌症；所述的CNS疾病优选为神经退行性疾病。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希共济失调症、帕金森病、脊髓性肌肉萎缩症、中风、人类免疫缺陷病毒伴发的痴呆、自闭症、精神分裂症、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、全身性发作的幼年特发性关节炎、银屑病、皮炎、系统性红斑狼疮、全身炎症反应综合征、胰腺炎、脑炎、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、视网膜退行性疾病、视网膜脱离、视网膜色素变性、黄斑变性、胰腺炎、干燥综合征、全身性硬皮病、实体器官缺血再灌注损伤、脑缺血、局部缺血性心脏病、急性肾损伤、缺血性脑损伤、败血症、糖尿病和动脉粥样硬化；优选用于治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希共济失调症、帕金森病和脊髓性肌肉萎缩症。

本公开所述的神经退行性疾病可以影响身体的许多活动，例如平衡、运动、说话、呼吸和心脏功能。神经退行性疾病可为遗传性疾病，也可以是医学疾病引起的，例如酒精中毒、肿瘤、中风、毒素、化学物质和病毒。

神经退行性疾病的非限制性实例包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS或Lou Gehrig疾病或渐冻症)、弗里德赖希共济失调症、亨廷顿舞蹈病、路易体疾病、帕金森病和脊髓性肌肉萎缩症。

本公开所述的CNS(中枢神经系统)疾病或病症的非限制性实例包括脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、糖尿病性神经病、聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、中风、Fahr病、门克斯病、威尔逊氏病、脑缺血和朊病毒症。

优选地，本公开所述的CNS(中枢神经系统)疾病或病症包括运动神经元疾病(MND)，所述运动神经元疾病是指人体运动神经元受损而逐渐进展的一组疾病，主要包括肌萎缩性侧索硬化症、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化和进行性肌萎缩。

优选地，本公开所述的缺血性疾病是指通常由于动脉血液供应阻塞而以低氧状态或血液供应不足导致组织缺氧为特征的疾病；该疾病发生的器官包括但不限于脑、心脏、肾脏和肝脏。缺血性疾病的非限制性实例包括缺血性脑损伤、脑缺 血、视网膜缺血/再灌注损伤、实体器官(如肾脏)缺血再灌注损伤。

优选地，本公开所述的癌症选自白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重链病、肉瘤、癌瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肾癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、头颈癌、结直肠癌、小肠癌、胆囊癌、儿科肿瘤、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、甲状腺癌、骨瘤、成神经细胞瘤、脑瘤和骨髓瘤；其中，所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌；所述的神经胶质瘤优选选自星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。

作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

术语说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C_1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己 基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C_1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C_1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C_1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)或优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。

所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。

所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置；

等。

术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双 键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：其连接点可在任意位置；

等。

术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：其连接点可在任意位置。

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环 原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)或优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。

所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：等。

术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：

等。

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)，更优选为8至10个环原子的芳基(即8至10元多环芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基 上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元单环杂芳基)或者优选具有8至10个环原子的杂芳基(即8至10元多环杂芳基)。

所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。

所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹唑啉基、咔唑基、吡咯并三嗪基、5,6,7,8-四氢-三唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：

等。

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。

术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。

术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。

术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

术语“甲叉基”指＝CH₂。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“羟基”指-OH。

术语“巯基”指-SH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

Ms指甲磺酰基。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。

本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。

本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：

如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，优选氘。

相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

在本公开化合物中，当一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即，至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即，至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即，至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即，至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即，至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即，至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即，至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即，至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即，至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即，至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即，至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即，至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即，至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即，至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即，至少99.5％的氘掺入)。

“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐在碱性条件，催化剂存在下发生suzuki偶联反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

环A、R¹至R⁸、Z、R^a、v、p、q、m和n如通式(I)中所定义。

方案二

本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐在碱性条件，催化剂存在下发生suzuki偶联反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

环A、R¹至R⁸、Z、R^a、v、m和n如通式(II)中所定义。

方案三

本公开通式(III)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐在碱性条件，催化剂存在下发生suzuki偶联反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

环A、R¹至R⁴、Z、R^a、v、m和n如通式(III)中所定义。

方案四

本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IVA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐在碱性条件，催化剂存在下发生suzuki偶联反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

环A、R^1a、R^1b、R²、R^a、v、m和Z如通式(IV)中所定义。

方案五

本公开通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IVA)所示的化合物或其盐与通式(VB)所示的化合物或其盐在碱性条件，催化剂存在下发生suzuki偶联反应，得到通式(V)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

X为卤素，优选为Br；

R^1a、R^1b、R^a、v、R^2a和Z如通式(V)中所定义。

以上合成方案中所述的suzuki偶联反应优选在碱性条件(例如碳酸钾)和金属催化剂存在下进行，所述金属催化剂优选选自[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；更优选为[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯。

以上合成方案中提供所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镉、氢氧化钠、一水合氢氧化锂、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，所述碱性条件的试剂为碳酸钾。

上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

7-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂庚环-5(2H)-酮1

第一步

2-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)乙烷-1-醇1c

将2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1a(1.50g，7.21mmol采用专利申请 US2006128691A1公开的实施例49的方法制备而得)、乙醇胺1b(660mg，10.80mmol)溶解于30mL甲醇溶液中，滴加一滴冰乙酸，室温搅拌5小时，加入硼氢化钠(546mg，14.43mmol)，室温搅拌1小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1c(1.2g，产率：65.76％)。

MS m/z(ESI):254.0[M+1]。

第二步

5-溴-2-氟-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺1e

将1c(220mg，0.87mmol)和5-溴-2-氟苯甲酸1d(200mg，0.91mmol，Adamas)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(350mg，2.70mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(500mg，1.32mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1e(210mg，产率：50.6％)。

MS m/z(ESI):454.1[M+1]。

第三步

7-溴-4-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂庚环-5(2H)-酮1f

将1e(210mg，0.46mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0-5℃，分批次加入氢化钠(50mg，1.25mmol，60％)，升温至室温反应1.5小时。将反应液慢慢倒入20mL冰水中淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物1f(110mg，产率：54.8％)。

MS m/z(ESI):434.1[M+1]。

第四步

4-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂庚环-5(2H)-酮1g

将1f(110mg，0.25mmol)、联硼酸频那醇酯(85mg，0.33mmol)、乙酸钾(85mg，0.87mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.021mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环中，氮气氛下，90℃反应2小时。减压浓缩，加入10mL水，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物1g(120mg)，不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):482.3[M+1]。

第五步

7-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氢苯 并[f][1,4]氧杂氮杂庚环-5(2H)-酮1

将1g(110mg，0.23mmol)和7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺1h(60mg，0.28mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环和4mL水中，加入[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.019mmol，admas)，加入碳酸钾(100mg，0.72mmol)，氮气氛下，加热至90℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温减压浓缩掉大部分溶剂，向反应液中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物1(35mg，产率：31.4％)。

MS m/z(ESI):488.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.58-8.56(m,1H),8.06(s,1H),7.96-7.94(m,1H),7.61(s,1H),7.41-7.38(m,3H),7.19-7.16(m,2H),6.04(brs,2H),4.86(s,2H),4.35-4.33(m,2H),3.71-3.69(m,2H)。

实施例2

8-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂庚环-1-酮2

第一步

2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基甲磺酸酯2b

将(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇2a(750mg,3.57mmol)和三乙胺(1.09g,10.77mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，室温缓慢滴加甲烷磺酰氯(614mg,5.36mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液加入20mL二氯甲烷稀释，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物2b(1.0g，产率：97.2％)。

第二步

8-溴-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂庚环-1-酮2d

将8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂庚环-1-酮2c(175mg,0.73mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温加入氢化钠(56mg，1.46mmol，60％)，反应液在室温搅拌1小时，随后滴加化合物2b(315mg,1.09mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，反应液在室温搅拌1小时。反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物2d(300mg，产率：95.2％)。

MS m/z(ESI):432.0[M+1]。

第三步

2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂庚环-1-酮2e

将2d(300mg，0.69mmol)、联硼酸频那醇酯(250mg，0.98mmol)、乙酸钾(240mg，2.44mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(51mg，0.07mmol)溶于20mL1,4-二氧六环中，氮气氛下，90℃反应2小时。减压浓缩，加入20mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物2e(332mg，产率：99.8％)，不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):480.3[M+1]。

第四步

8-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂庚环-1-酮2

将2e(332mg，0.69mmol)和化合物1h(178mg，0.84mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环和5mL水中，加入[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(52mg，0.07mmol，adamas)，加入碳酸钾(288mg，2.08mmol)，氮气氛下，加热至90℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温减压浓缩掉大部分溶剂，向反应液中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物2(150mg，产率：44.6％)。

MS m/z(ESI):486.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.59-8.58(d,1H),7.90-7.87(m,2H),7.65(s,1H),7.48-7.37(m,4H),7.22-7.21(d,1H),6.05(s,2H),4.81(s,2H),3.28-3.26(m,2H),3.73-3.70(m,2H),1.83-1.77(m,2H)。

生物学评价

测试例1：本公开化合物对HT29细胞坏死性凋亡的抑制作用

利用CTG的方法检测本公开化合物对HT29细胞坏死性凋亡的抑制作用，具体内容如下：

1、试剂与仪器

1.1试剂

1.2仪器

2、细胞及培养方法

HT29细胞购买于美国模式菌种收集中心(ATCC，HTB-38)，McCoy's 5A培养基(10％FBS)，37℃，5％二氧化碳的培养箱中培养。细胞培养密度维持在2×10⁴到8×10⁴细胞/cm²，一周传代2-3次。

3、化合物准备

a.测试化合物用DMSO溶解至2mM。

b.化合物起始浓度2mM，3倍稀释，10个浓度梯度。

c.用培养液将所有浓度化合物稀释100倍，备用。

4、实验步骤

a.细胞计数，用新鲜培养液调整细胞密度至1×10⁵/mL。

b.96孔板，每孔接种80μL细胞，37℃培养过夜。

c.每孔加入10μL化合物(第1列和12列加10μL 0.5％的DMSO)，37℃培养1小时。

d.用培养液配制TZA混合液(TNFα 0.2μg/mL，Z-VAD-FMK 2mM，AT-406 0.1mM)，每孔加入10μL TZA混合液(第1列加10μL培养液作为对照)，37℃培养24小时。

e.CellTiter-Glo试剂室温放置30min，每孔加入50μL CellTiter-Glo试剂，室温850rpm震荡2分钟。

f.将培养板室温静置半小时得到一个稳定的发光信号，之后用酶标仪进行读板检测。

g.通过Graphpad软件计算本公开化合物的IC₅₀值。

表1本公开化合物对HT29细胞坏死性凋亡的抑制作用

结论：本公开化合物对HT29细胞坏死性凋亡具有明显的抑制作用。

测试例2：本公开化合物对RIPK1激酶的抑制活性检测(ADP-Glo法)

利用ADP GLO的方法检测本公开化合物对RIPK1激酶的抑制活性，方法具体如下：

1、试剂与仪器

1)RIPK1激酶反应系统(包含RIPK1激酶，MBP，5×反应缓冲液，MnCl₂和DTT)(Promega，VA7592)

2)ADP-Glo激酶检测试剂盒(包含ADP-Glo试剂和激酶检测试剂)(Promega，V9101)

3)ATP溶液(10mM)(Thermofisher PV3227)

4)96孔小体积白板(Cisbio,66PL96100)

5)PHERA star酶标仪(BMG labtech)

2、实验方法

2.1试剂准备

a.反应缓冲液：使用5×反应缓冲液(Reaction buffer)配置含终浓度50μM DTT和4mM MnCl₂的反应缓冲液；

b.RIPK1激酶溶液：反应缓冲液配制终浓度为10ng/μL的RIPK1激酶溶液；

c.ATP和MBP混合底物：反应缓冲液分别配制终浓度60μM的ATP和终浓度0.6μg/μL的MBP，等体积混合配好的ATP和MBP；

d.化合物：起始浓度33.3μM，3倍稀释，9个浓度梯度。所有浓度化合物用反应缓冲液(Reaction buffer)稀释33.3倍，备用。

2.2实验步骤

a.96孔板，每孔加入2μL配制好的RIPK1酶溶液，第1列不加酶，加2μL的反应缓冲液。

b.每孔加2μL的化合物，第1和最后1列不加化合物，加DMSO作为对照，离心，混匀震荡2分钟，室温孵育10分钟。

c.每孔加入2μL ATP和MBP混合物底物，离心，混匀震荡2分钟，室温孵育90分钟。

d.每孔加6μL ADP-Glo试剂，离心，混匀震荡2分钟，室温孵育40分钟。

e.每孔加12μL激酶检测试剂，离心，混匀震荡2分钟，室温孵育40分钟。

f.PHERA star酶标仪读板，记录RLU(Relative luminescence unit)数值。

g.Graphpad软件作图，计算本公开化合物的IC₅₀值。

表2本公开化合物对RIPK1激酶的抑制活性

结论：本公开化合物具有明显的RIPK1激酶抑制活性。

测试例3本公开化合物在犬体内的药代动力学评价

1、摘要

以Beagle犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了Beagle犬灌胃给予实施例2化合物后不同时刻血浆中实施例2化合物的浓度。研究本公开化合物在Beagle犬体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、实验方案

2.1、实验药品

实施例2化合物。

2.2、试验动物

Beagle犬8只，雌雄各半，由江苏兆生源生物技术有限公司提供，生产许可证号为SCXK(苏)2018-0005。

2.3、药物配制

称取一定量的实施例2化合物，加入5％DMSO+30％PG+30％PEG400+35％生理盐水使其成0.4mg/mL的澄明溶液。

2.4、给药

实施例2化合物的给药剂量为2mg/kg，给药体积为5mL/kg。

3、操作

Beagle犬灌胃给药实施例2化合物，给药前0h及给药后15min、30min、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0h由前肢静脉采血0.5mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心2min(4℃)，1h内分离血浆，-80℃冰箱/干冰保存待测。给药后2h进食。

测定实施例2化合物给药后Beagle犬血浆中的实施例2化合物的含量：取给药后各时刻的Beagle犬血浆50μL，加入25μL内标溶液(喜树碱1μg/mL)和450μL乙腈，涡旋混合，离心10min(3700rpm)。取上清液0.5μL，进行LC/MS/MS分析。

4、药代动力学参数结果

表3本公开化合物的药代动力学参数

结论：本公开化合物在犬体内具有良好的药代吸收活性。

Claims (23)

1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

   其中：

   环A选自杂芳基、环烷基、杂环基和多环芳基；

   Z选自-C(O)-、-S(O)_r-、-NRⁿ¹-、-CR^z1R^z2-和-O-；

   各个R¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

   各个R²相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

   各个R^a相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

   R³和R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R³和R⁴与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；

   R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-OR^10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

   R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-OR^10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R⁷和R⁸与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；

   R^z1和R^z2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R^z1和R^z2与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；

   Rⁿ¹、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷和Rⁿ⁸在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者Rⁿ²和Rⁿ³、Rⁿ⁴和Rⁿ⁵及Rⁿ⁷和Rⁿ⁸分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

   R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b和R^10c在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

   m为0、1、2、3、4、5或6；

   n为2、3、4或5；

   p为0、1或2；

   q为1、2或3；

   r为0、1或2；

   t为0、1或2；且

   v为0、1、2或3。
2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：q为1。
3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

   其中：

   环A、R¹至R⁸、R^a、v、Z、n和m如权利要求1中所定义。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R⁵和R⁶均为氢原子。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

   其中：

   环A、R¹至R⁴、R^a、v、Z、n和m如权利要求1中所定义。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R³和R⁴均为氢原子。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：n为2；且两个R¹相同或不同，且各自独立地为卤素或卤代C_1-6烷氧基。
8. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：

   其中：

   R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRⁿ²Rⁿ³、-C(O)NRⁿ⁴Rⁿ⁵、-NRⁿ⁶C(O)R^9a、-C(O)R^9b、-OC(O)R^9c、-C(O)OR^10a、-OR^10b、-S(O)_tR^10c、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRⁿ⁷Rⁿ⁸、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

   环A、R²、R^a、v、Z、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶、Rⁿ⁷、Rⁿ⁸、R^9a、R^9b、R^9c、R^10a、R^10b、R^10c、t和m如权利要求1中所定义。
9. 根据权利要求8所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地为卤素或卤代C_1-6烷氧基。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自5或6元单环杂芳基、8至10元多环杂芳基和8至10元多环芳基；优选地，环A选自吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡咯并三嗪基、5,6,7,8-四氢-三唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；更优选地，环A为[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R²为-NRⁿ²Rⁿ³，Rⁿ²和Rⁿ³相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基，且m为1。
12. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：Z为-CH₂-或-O-。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R^a相同或不同，且各自独立地为卤素或C_1-6烷基，且v为0、1或2。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
15. 一种通式(IA)所示的化合物或其盐：

    其中：

    G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

    R¹、R³至R⁸、R^a、v、Z、p、q和n如权利要求1中所定义。
16. 根据权利要求15所述的通式(IA)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
17. 一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

    通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生偶联反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；

    其中：

    G为R^G为氢原子或C_1-6烷基；

    X为卤素，优选为Br；

    环A、R¹至R⁸、R^a、v、Z、p、q、m和n如权利要求1中所定义。
18. 一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于抑制RIPK1激酶的药物中的用途。
20. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防RIPK1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
21. 根据权利要求20所述的用途，其中所述的疾病或病症选自CNS疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、缺血性疾病和癌症；所述的CNS疾病优选为神经退行性疾病。
22. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希共济失调症、帕金森病、脊髓性肌肉萎缩症、中风、人类免疫缺陷病毒伴发的痴呆、自闭症、精神分裂症、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、全身性发作的幼年特发性关节炎、银屑病、皮炎、系统性红斑狼疮、全身炎症反应综合征、胰腺炎、脑炎、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、视网膜退行性疾病、视网膜脱离、视网膜色素变性、黄斑变性、胰腺炎、干燥综合征、全身性硬皮病、实体器官缺血再灌注损伤、脑缺血、局部缺血性心脏病、急性肾损伤、缺血性脑损伤、败血症、糖尿病和动脉粥样硬化的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希共济失调症、帕金森病和脊髓性肌肉萎缩症的药物中的用途。
23. 根据权利要求21所述的用途，其中所述的癌症选自白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重链病、肉瘤、癌瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肾癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、头颈癌、结直肠癌、小肠癌、胆囊癌、儿科肿瘤、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、甲状腺癌、骨瘤、成神经细胞瘤、脑瘤和骨髓瘤。