[go: up one dir, main page]

EA024956B1 - Пиридазиноновые соединения и их применение в качестве ингибиторов daao - Google Patents

Пиридазиноновые соединения и их применение в качестве ингибиторов daao Download PDF

Info

Publication number
EA024956B1
EA024956B1 EA201490471A EA201490471A EA024956B1 EA 024956 B1 EA024956 B1 EA 024956B1 EA 201490471 A EA201490471 A EA 201490471A EA 201490471 A EA201490471 A EA 201490471A EA 024956 B1 EA024956 B1 EA 024956B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
hydroxypyridazin
hydroxy
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Application number
EA201490471A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490471A1 (ru
Inventor
Уильям Фарнаби
Шарлотт Филдхаус
Кэтрин Хейзел
Катрина Керр
Наташа Кинселла
Дэвид Ливермор
Кевин Мёрчент
Дэвид Миллер
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1114399.7A external-priority patent/GB201114399D0/en
Priority claimed from GB201118658A external-priority patent/GB201118658D0/en
Priority claimed from GBGB1203533.3A external-priority patent/GB201203533D0/en
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201490471A1 publication Critical patent/EA201490471A1/ru
Publication of EA024956B1 publication Critical patent/EA024956B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые солигде Rи Rявляются такими, как описано в настоящем описании, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии.

Description

Изобретение относится к производным пиридазинона, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии, в частности, для лечения или предупреждения состояний, связанных с ферментом оксидазой Ό-аминокислот (ΌΑΑΟ).
В последние десятилетия гипердопаминергическая теория обусловила открытие лекарств против шизофрении и дала известные лекарства, такие как клозапин и оланзапин. Эти эти лекарственные средства могут быть высокоэффективными против положительных симптомов шизофрении и обеспечивают значительное преимущество для многих пациентов, они не являются полным решением, обладая слабым эффектом или не обладая действием против отрицательных и когнитивных аспектов этого заболевания, и в некоторых случаях вызывая неблагоприятные профили побочных эффектов. Среди альтернативных гипотез, гиперглутаматергическая теория обладает гораздо большим достоинством, с первыми реальными данными, поступившими от применения РСР (фенилциклидина), МК801 или кетамина, прямых антагонистов рецептора Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), которые способны вызывать подобную шизофрении симптоматологию у здоровых добровольцев или ухудшение клинических признаков у пациентов с шизофренией. Однако прямое модулирование рецептора ΝΜΌΑ с использованием агонистов оказалось неудачным из-за эксайтотоксичности (избыточной стимуляции нейротрансмиттером), приводящей к нежелательным побочным эффектам. Альтернативный подход заключается в направлении совместных агонистов, необходимых для активации рецептора ΝΜΌΑ. Ими являются глицин и серии (Ό-8ΕΚ). В попытках усилить активность рецептора ΝΜΌΑ за счет применения ингибиторов транспорта глицина, были созданы клинические соединения (но до сих пор не имеющиеся в продаже лекарства). Ό-8ΕΚ представляет собой совместный агонист даже с большей эффективностью, чем глицин, и поэтому модулирование Ό8ΕΚ может представлять собой альтернативную стратегию. Одним из способов увеличения уровней Ό8ΕΚ является снижение активности ΌΑΑΘ, фермента, который удаляет его из синаптической щели.
В данной области техники известны ингибиторы фермента ΌΑΑΘ. Например, в публикации ЛЛадс с1 а1., Бигореап №игор8усЬорЬагтасо1о§у 2008,18, 200-214 описан Αδ-057278, низкомолекулярный ингибитор фермента ΌΑΑΘ. Точно так же, в публикации 8ратеу с1 а1., Вюотдашс & Μούίαη;·ι1 СЬепиНгу Бс11сг5. 2008, 18, 3386-3391 показано, что молекулы, содержащие небольшие гетероциклические кольца с группой карбоновой кислоты, могут ингибировать фермент ΌΑΑΘ. Ингибиторы ΌΑΑΘ, в которых нет группы карбоновой кислоты, были описаны в публикациях РеггагЮ с1 а1., I. Μβά. СЬет. 2008, 51, 33573359 и ОиркшЬег е1 а1., I. Μеά. СЬет. 2009, 52, 3576-3585. Дополнительные серии ингибиторов фермента ΌΑΑΘ с группой карбоновой кислоты, полученные компанией Зергасоге, описаны в \УО 2008/089453.
Ниже представлено описание нового класса соединений, которые представляют собой ингибиторы фермента ΌΑΑΟ, обладающие заданными профилями активности. Соединения настоящего изобретения обладают благотворным действием, селективностью и/или фармакокинетическими свойствами.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, представлено соединение формулы (I)
где К1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой группу -Χ-Υ-Κ3;
X и Υ, каждый независимо, представляют собой связь, -δ-, -ΝΚ4, или -СК4К5- при условии, что оба X и Υ не могут одновременно представлять собой связь, и при условии, что если оба X и Υ являются отличными от связи, то по меньшей мере один из X и Υ представляет собой -СК4К5-;
каждый К4 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкиловую группу; каждый К5 независимо представляет собой атом водорода, С1-С5 алкиловую группу;
К3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-6-циклоалкил и оксанил, которые сами необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила, С1-С5 галоалкила, С1-С6 алкокси, С1-С5 галоалкокси, СИ; или его фармацевтически приемлемая соль.
В контексте настоящего описания, если не указано иное, то алкиловая, алкениловая или алкиниловая группа заместителя, или алкиловый, алкениловый или алкиниловый фрагмент в группе заместителя может быть линейным или разветвленным. Примеры С1-С6 алкиловых групп/фрагментов включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метилпентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Примеры С2-С6 алкениловых групп/фрагментов включают этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил. Примеры С2-С6 алкиниловых групп/фрагментов включают этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил и 1-гексинил.
Точно так же, алкиленовая группа/фрагмент может быть линейным или разветвленным. Примеры С1-С6 алкиленовых групп/фрагментов включают метилен, этилен, н-пропилен, н -бутилен, н-пентилен, н- 1 024956 гексилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1-этилэтилен, 2-этилэтилен, 1-, 2- или 3метилпропилен и 1-, 2- или 3-этилпропилен. С1-С6 галоалкиловая или С1-С6 галоалкокси группа/фрагмент заместителя содержит, по меньшей мере, один атом галогена, например, один, два, три, четыре или пять атомов галогена, примеры которых включают фторметил, дифторметил, трифторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси или пентафторэтил. С1-С6 гидроксиалкиловая группа/фрагмент заместителя содержит, по меньшей мере, одну гидроксильную группу, например, одну, две, три или четыре гидроксильные группы, примеры которых включают -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН(ОН)СН2ОН, -СН(СН3)ОН и -СН(СН2ОН)2.
Алкиловые группы в С1-С6 алкиламиногруппе/фрагменте могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга.
В определении К3, насыщенная или ненасыщенная 3-10-членная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система может иметь алициклические или ароматические свойства, как и 4-6членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклический кольцевой заместитель. Ненасыщенная кольцевая система может быть частично или полностью ненасыщенной.
Во избежание неясности, если К3 представляет собой необязательно замещенную 3-10-членную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, то следует понимать, что настоящее изобретение не охватывает какие-либо неустойчивые кольцевые структуры или любые связи О-О, 0-8 или 8-8, и что заместитель, при его наличии, может быть присоединен к любому подходящему кольцевому атому. Фрагмент К3 может быть присоединен к любому гетероатому или углеродному атому, с образованием устойчивой структуры. Такие же комментарии относятся к необязательному 4-6-членному насыщенному или ненасыщенному гетероциклическому кольцевому заместителю в кольцевой системе К3.
Если описано, что какой-либо химический фрагмент или группа в формуле (I) необязательно замещена, следует понимать, что этот фрагмент или группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из указанных заместителей. Следует понимать, что количество и природу заместителей выбирают так, чтобы избегать стерически неприемлемых комбинаций.
В одном варианте реализации настоящего изобретения, К1 представляет собой атом водорода. X и
Υ, каждый независимо, представляют собой связь, атом кислорода или группу -8-, -ΝΚ4, АТ или -СК4К5-, при условии, что оба X и Υ не могут одновременно представлять собой связь, и при условии, что если оба X и Υ являются отличными от связи, то по меньшей мере один из X и Υ представляет собой -СК4К5-.
Каждый К4 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6, или С1-С4, или С1-С2 алкиловую, предпочтительно, метиловую группу.
Каждый К5 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6, или С1-С4, или С1-С2 алкиловую, предпочтительно, метиловую группу.
В одном варианте реализации настоящего изобретения X представляет собой связь, атом кислорода
АТ или группу -8-, -ΝΡ4.
или -СК4К5- (например, СН2 или СН(СН3)), а Υ представляет собой связь или -СК4К5- (например, СН2 или СН(СН3)), с учетом представленных выше условий.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, X представляет собой связь, атом кислорода или группу -8 или -СК4К5- (например, СН2 или СН(СН3)), а Υ представляет собой связь или
-СК4К5- (например, СН2 или СН(СН3)), с учетом представленных выше условий.
В другом варианте реализации настоящего изобретения X представляет собой -СК4К5- (например,
АТ или -СК4К5- (например,
СН2 или СН(СН3)), а Υ представляет собой связь, или группу -8-, -ΝΡ .
СН2 или СН(СН3)), с учетом представленных выше условий.
В следующем варианте реализации, X представляет собой группу -8-, -СНК4 (например, СН2 или
АТ
СН(СН3)) или ШШ-, а Υ представляет собой связь или группу -СНК (например, СН2), с учетом пред· ставленных выше условий.
В следующем варианте реализации, X представляет собой группу -8-, -ΝΕ4 (например, Ν(ΤΉ3))
АТ
-СНК4 (например, СН2 или СН(СН3)) или в частности, -СНК4, а Υ представляет собой группу
-СНК4 (например, СН2), с учетом представленных выше условий.
Конкретные примеры комбинаций X и Υ включают любую одну или более из следующих комбинаций:
- 2 024956
X Υ
5 сн2
сн2 5
сн2 сн2
5 СН(СН3)
сн2 СН(СН3)
СН(СН3) сн2
сн2 С(СН3)2
С(СН3)2 сн2
сн2 связь
связь сн2
циклопропил СВЯЗЬ
связь циклопропил
СН(СН3) СВЯЗЬ
связь СН(СН3)
Х(СН3) сн2
В одном варианте реализации настоящего изобретения предпочтительные комбинации X и Υ включают любую одну или более из следующих комбинаций:
В другом варианте реализации настоящего изобретения предпочтительно, чтобы оба X и Υ представляли собой СН2-.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения К3 может представлять собой фенил, пиридинил, С3-6-циклоалкил и оксанил, которые необязательно замещены одним-тремя заместителями (например, независимо одним, двумя или тремя заместителями), выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), СгСб, или С1-С4, или С,-С2 алкила, СгСб, или С1-С4, или С,-С2 галоалкила, СщС^ или С1-С4, или С1-С2 алкокси, С1-Сб, или С1-С4, или С1-С2 галоалкокси, -СЫ.
В одном варианте реализации настоящего изобретения К3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-б-циклоалкил и оксанил, необязательно замещенные, одним-тремя заместителями (например, независимо одним, двумя, тремя заместителями), выбранным из галогена (например, фтора, хлора или бром), циано, С1-С4 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галоалкила (например, дифторметила или трифторметила), С1-С4 алкокси (например, метокси или этокси), С1-С2 галоалкокси (например, дифторметокси или трифторметокси).
В другом варианте реализации настоящего изобретения, К3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-б-циклоалкил и оксанил, необязательно замещенные независимо одним, двумя, тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, циано, С1-С4 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галоалкила (например, дифторметила или трифторметила), С1-С4 алкокси (например, метокси или этокси, С4С2 галоалкокси (например, дифторметокси или трифторметокси).
В другом варианте реализации, К3 представляет собой 3-б-членную, предпочтительно, 5-б-членную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, такую как циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил или пиридинил, и эта кольцевая система необязательно замещена, одним-тремя заместителями (например, независимо одним, двумя, тремя, предпочтительно одним или двумя заместителями), выбранным из циано, фтора, хлора, метила, дифторметила, дифторметокси, трифторметила, трифторметокси и метокси.
Конкретные примеры К3 включают один или более из следующих заместителей в любой комбинации:
- 3 024956
Кольцевые заместители К* независимо выбраны из циано, галогена (например, фтора или хлора), метила, метокси, дифторметила, дифторметкоси, трифторметила или трифторметокси.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения
К1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой группу -Χ-Υ-Κ3;
X представляет собой группу -8 или -СНК4; и
Υ представляет собой группу -СНК4;
каждый К4 независимо представляет собой атом водорода или метиловую группу; и
К3 представляет собой фенил, пиридинил, С5-6-циклоалкил и оксанил, необязательно замещенные, одним-тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, трифторметила и метокси.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения
К1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой группу -Χ-Υ-К3;
X представляет собой группу -8, -СНК4 или а Υ представляет собой связь или группу -СНК4;
каждый К4 независимо представляет собой атом водорода или метиловую группу, предпочтительно атом водорода; и
К3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-6-циклоалкил и оксанил, необязательно замещенные, одним-тремя заместителями (предпочтительно независимо одним или двумя заместителями), выбранным из фтора, хлора, дифторметила, трифторметила, трифторметокси и метокси.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения
К1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой группу -Χ-Υ-К3;
X представляет собой группу -8, -ХК4, -СНК4 или а Υ представляет собой связь или группу -СНК4;
каждый К4 независимо представляет собой атом водорода или метиловую группу, предпочтительно атом водорода; и
К3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-6-циклоалкил и оксанил, необязательно замещенные, одним-тремя заместителями (предпочтительно независимо одним или двумя заместителями), выбранными из циано, фтора, хлора, дифторметила, дифторметокси, трифторметила, трифторметокси, метила и метокси.
Примеры соединений настоящего изобретения включают
4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
6-[(4-хлорбензил)сульфанил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(3-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(2-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(3,5-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
6-(2-циклогексилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(2-циклопропилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(2-циклопентилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогексил)этил]пиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-{2-[3-(дифторметил)фенил]этил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-бензил-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(3-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-(1-фенилциклопропил)пиридазин-3(2Н)-он,
- 4 024956
4-[2-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)этил]бензонитрил,
6-[2-(3 -фтор-4-метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
6-[2-(4-фтор-3 -метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
6-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-[2-(2-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
6-(4-(дифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(4-(трифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(3 -(дифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
6-[1 -(4-фторфенил)циклопропил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
6-[1 -(4-фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
4-гидрокси-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
6-((циклопропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-((циклогексилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(3-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(4 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-он, 6-(циклогексилметил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он, 6-(4-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он, 6-(2-хлор-6-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(2 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-он,
6-(3 -фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
6-(2-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(4 -метилбензил) -4 -гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
6-(3 -метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
4-гидрокси-6-(3 -(трифторметил)бензил)пиридазин-3 (2Н)-он,
4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-он,
4-гидрокси-6-[2-(оксан-4-ил)этил]пиридазин-3(2Н)-он,
6-{ [(4-фторфенил)метил] (метил)амино } -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он, 6-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он, 6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он, 6-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он,
6-(1 -фенилэтил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он,
6-(циклопропилметил)-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3 -он,
4-гидрокси-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}-2,3-дигидропиридазин-3-он,
6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он,
6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он,
6-{2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он,
6-{2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он,
6-{2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он,
4-гидрокси-6-(3 -метил-4-(трифторметил)фенетил)пиридазин-3 (2Н)-он, 3,4-бис(бензилокси)-6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)этил)пиридазин, 4-гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-он, 6-{2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он, 6-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он и фармацевтически приемлемые соли любых из этих соединений.
Следует отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет собой конкретный и независимый аспект настоящего изобретения.
В настоящем изорбетении дополнительно представлен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, который включает (ί) если X представляет собой атом серы или если X представляет собой связь, а Υ представляет собой атом серы - взаимодействие соединения формулы (II)
где На1 представляет собой атом галогена, такой как хлор, и К1 является таким, как описано в формуле (I), с соединением формулы (III), Ηδ-[Υ]ί-Κ3, где ΐ равен 0 или 1, и Υ и К3 являются такими, как опи- 5 024956 сано в формуле (I); или (νίίί) если X представляет собой -ΝΚ4, или если X представляет собой связь, а Υ представляет собой -ΝΚ4, - взаимодействие соединения формулы (II), описанного выше в пункте (ί), с соединением формулы (VIII), Κ4ΗΝ-[Υ]§-Κ3 где д равен 0 или 1, а Υ, К3 и К4 являются такими, как описано в формуле (I); или (х) если X представляет собой -СК4К5-, или если X представляет собой связь, а Υ представляет собой -СК4К5-, и каждый К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода или С1-С6 алкиловую группу, но одновременно не представляют собой С1-С6 алкиловую группу, - взаимодействие соединения формулы (II), описанного выше в пункте (ί), с соединением формулы (IXа), К4С(О)-^]й-К3, где й представляет собой 0, или Υ, К3 и К4 являются таким, как описано выше в формуле (I), с последующей реакцией гидрогенирования; или (χί) если каждый X и Υ независимо представляет собой -СНК4, - гидрогенирование соединения формулы (X)
где К1, К3 и К4 являются такими, как описано в формуле (I); или (χίν) если X представляет собой группу
5^ или если X представляет собой связь, а Υ представвзаимодействие соединения формулы (XIII) ляет собой группу
где 1 равен 0 или 1, а Υ, К1 и К3 являются такими, как описано в формуле (I), с дийодметаном и цинкмедным элементом;
и необязательно с последующим выполнением одной или более из следующих процедур: преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); снятие всех защитных групп;
образование фармацевтически приемлемой соли.
Способ (ί) может быть легко выполнен в органическом растворителе, таком как толуол, в присутствии палладиевого катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Ρά2(ΌΒΑ)3), и фосфорорганического соединения, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен ^а^рЕоз).
Реакция аминирования в способе (νίίί) может быть легко выполнена в органическом растворителе, таком как толуол, в присутствии (1) палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) (Ρά2(ΌΒΑ)3), (2) основания, такого как трет-бутоксид натрия, и (3) фосфорорганического соединения, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен ^а^рЕоз).
Способы (ίχ) и (х) могут быть легко выполнены в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, при низкой температуре (например, -78°С), в присутствии реагента, такого как бутиллитий.
Реакция гидрогенирования в способе (х) и способе (χί) может быть выполнена в соответствии с известными в данной области приемами, например, в присутствии органического растворителя, такого как этанол, с использованием газообразного водорода и катализатора палладия на углероде, при необходимости, в условиях кислотного катализа.
Способы (χίίί) и (χίν) аналогичны реакции циклопропанирования алкенов Симмонса-Смита, например, как описано в публикации Но\агй Н. §1тшопз, Копай.) Ό. 8тйй (1959) Α \е\у 8уп£йез13 о£ Сус1оргорапез I. Ат. Сйет. 8ос. 81 (16): 4256-4264.
Соединения формулы (IV), в которых Р1 представляет собой защитную группу, такую как -СН2СН2С(О)ОСН3, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II), описанной выше, с метил 3-сульфанилпропаноатом.
Соединения формулы (VII) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II), описанной выше, с диоксидом углерода в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, при низкой температуре (например, -78°С), в присутствии реагента, такого как бутиллитий.
Соединения формулы (X), в которых группы СК4 связаны двойной углерод-углеродной связью, могут быть получены по способам, аналогичным способу (χίί), описанному выше.
Соединения формулы (X), в которых группы СК связаны тройной углерод-углеродной связью, и каждый К4 представляет собой атом водорода, а К3 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую кольцевую систему, могут быть получены по следующей схеме реакции:
- 6 024956
Стадию 1 осуществлют взаимодействием пиридазинового соединения (в котором К1 является таким, как описано ранее в настоящем документе) с этинилтриметилсиланом в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Стадию 2 осуществляют с использованием карбоната калия в полярном растворителе, таком как метанол.
Стадию 3 осуществляют с использованием соединения формулы К3-Вг, где К3 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую кольцевую систему, как описано ранее в настоящем документе, в присутствии йодида меди (I) и соответствующего палладиевого катализатора.
Соединения формулы (X), в которых группы СК4 связаны тройной углерод-углеродной связью, и каждый К4 представляет собой атом водорода, а К3 представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую кольцевую систему, могут быть получены по следующей схеме реакции:
Стадию 4 осуществляют взаимодействием соединения формулы (II), описанной ранее в настоящем документе, с соединением формулы НС=С-К3, где К3 представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую кольцевую систему, как описано ранее в настоящем документе, в присутствии йодида меди (I) и соответствующего палладиевого катализатора.
Соединения формулы (XI) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II), описанной выше, с диметилформамидом в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, при низкой температуре (например, -78°С), в присутствии реагента, такого как бутиллитий, необязательно с последующей реакцией алкилирования.
Соединения формулы (XII) могут быть получены по такому же способу, который используют для получения соединений формулы (X).
Соединения формулы (XIII) могут быть получены по следующей схеме реакции:
Стадию а выполняют с использованием, например, цианида меди. Соединение формулы (II) является таким, как описано ранее в настоящем документе.
Стадию Ь выполняют с использованием реагента Гриньяра формулы К3-[У]1-М§Вг где 1, Υ и К3 являются такими, как описано в формуле (XIII).
Стадию с выполняют с использованием раствора реагента Теббе (бис(циклопентадиенил)-ц-хлор(диметилалюминий)-ц-метилентитан).
Соединения формул (II), (III), (V), (Уа), (VI), (VIII), (IX), (Ка) и (КЬ) имеются в продаже, хорошо известны в литературе или могут быть получены по известным методикам.
В настоящем изобретении дополнительно представлены некоторые новые промежуточные соединения, например, промежуточные соединения формулы (XXX)
- 7 024956
где Р1 и Р2, каждый независимо, представляют собой защитную группу (например, бензил), К20 представляет собой атом водорода или уходящую группу (например, триметилсилан, §1(СН3)3), и К1 является таким, как описано выше в формуле (I).
Специалистам в данной области понятно, что в способах настоящего изобретения для некоторых функциональных групп, таких как фенольные, гидроксильные или аминогруппы в реагентах, может потребоваться защита защитными группами. Так, получение соединений формулы (I) может включать на соответствующей стадии, снятие одной или более защитных групп.
Защита и снятие защиты функциональных групп описано в публикации 'РгоЮсОус Огоирк ίη Огдаше СНсппЛгу'. под редакцией Т\У.Р. МеОт1е, Р1епит Ргекк (1973) и в публикации 'Рго1сс6ус Огоирк ίη Огдате ЗуШБеык', 3е издание, Т.^. Огеепе апб Р.О.М. \УШк, ХУПеубтегкОепее (1999).
Соединения формулы (I), описанные выше, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, соли присоединения кислот, такие как гидрохлоридная, гидробромидная, бензолсульфонатная (безилатная), сахаринатная (например, моносахаринатная), трифторацетатная, сульфатная, нитратная, фосфатная, ацетатная, фумаратная, малеатная, тартратная, лактатная, цитратная, пируватная, сукцинатная, валератная, пропаноатная, бутаноатная, малонатная, оксалатная, 1-гидрокси-2нафтоатная (ксинафоатная), метансульфонатная или п-толуолсульфонатная соль.
В одном аспекте настоящего изобретения, соединения формулы (I) могут иметь одну или более радиоактивных меток. Такие радиоактивные метки могут быть внедрены с использованием реагентов, содержащих радиоактивную метку, при синтезе соединений формулы (I), или могут быть внедрены связыванием соединений формулы (I) с хелатирующими фрагментами, способными связываться с радиоактивным атомом металла. Такие варианты соединений с радиоактивной меткой могут быть использованы, например, в диагностических исследованиях с визуализацией.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть в форме гидратов или сольватов, которые образуют аспект настоящего изобретения. Такие сольваты могут быть образованы с обычными органическими растворителями, включая, но не ограничиваясь этим, спиртовые растворители, например, метанол, этанол или изопропанол.
Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров (включая атропизомеры) соединений формулы (I) и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также образует аспект настоящего изобретения. Особенно предпочтительны энантиомерно чистые формы.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью фармацевтических средств, в частности, в качестве ингибиторов фермента оксидазы Ό-аминокислот (ΌΆΆΟ), и поэтому могут быть использованы при лечении шизофрении и других психотических расстройств (например, психотического расстройства, психоза), деменции и других когнитивных расстройств, тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства), аффективных расстройств (например, депрессивных расстройств, основных депрессивных расстройств, биполярных расстройств, включая биполярное I и II, биполярную манию, биполярную депрессию), расстройств сна, расстройств, которые обычно впервые диагностируются в младенчестве, детстве или юности (например, расстройство дефицита внимания и расстройства разрушительного поведения), боли (например, невропатической боли) и нейродегенеративных расстройств (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера).
Таким образом, в настоящем изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как описано ранее в настоящем документе, для применения в терапии, в частности, для лечения состояний, развитие или симптомы которых связаны с активностью фермента ΌΑΑΟ.
В настоящем изобретении представлено также применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как описано ранее в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения состояний, развитие или симптомы которых связаны с активностью фермента ΌΑΑΟ.
В контексте настоящего описания, термин терапия включает также профилактику, если нет специальных указаний на обратное. Соответствующим образом следует толковать также термины терапевтический и терапевтически.
Профилактика, предположительно, особенно уместна при лечении людей, которые уже испытывали эпизод или иным образом считаются имеющими повышенный риск рассматриваемого расстройства или состояния. Субъекты с риском развития конкретного расстройства или состояния, как правило, включают тех, которые имеют семейный анемнез расстройства или состояния, или тех, которые генетическим тестированием или скринингом были идентифицированы как особенно подверженные развитию расстройства или состояния, или тех, которые находятся в продромальной фазе расстройства.
- 8 024956
В частности, соединения настоящего изобретения (включая фармацевтически приемлемые соли) могут быть использованы при лечении положительных симптомов шизофрении, шизофреноформного расстройства или шизоаффективного расстройства (например, голоса или галлюцинации), когнитивных расстройств (таких как деменция и ухудшенная познавательная способность), а также боли (такой как невропатическая боль).
В настоящем изобретении представлен также способ лечения, по меньшей мере, одного симптома или состояния, связанного с шизофренией, шизофреноформным расстройством, шизоаффективным расстройством и другими психотическими расстройствами (например, психотическим расстройством, психозом), деменцией и другими когнитивными расстройствами, тревожными расстройствами (например, основным тревожным расстройством), аффективными расстройствами (например, депрессивными расстройствами, основными депрессивными расстройствами, биполярными расстройствами, включая биполярное I и II, биполярной манией, биполярной депрессией), расстройствами сна, расстройствами, которые обычно впервые диагностируются в младенчестве, детстве или юности (например, расстройство дефицита внимания, расстройства аутического спектра и расстройства разрушительного поведения), болью (например, невропатической болью) и нейродегенеративными расстройствами (например, болезнью Паркинсона или Альцгеймера), который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано ранее в настоящем документе.
Такие симптомы и состояния включают, но не ограничиваясь этим, тревогу, волнение, враждебность, панику, нарушение питания, аффективный симптом, симптом изменения настроения, отрицательный и положительный психотический симптом, обычно связанный с психозом и нейродегенеративным расстройством.
Для вышеупомянутых терапевтических применений, вводимые дозы, конечно, варьируются в зависимости от используемого соединения, способа введения, заданного лечения и указанного расстройства. Например, дневная доза соединения настоящего изобретения, при ингаляции, может быть в диапазоне от 0,05 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг) до 100 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг). Альтернативно, если соединение вводят перорально, то дневная доза соединения настоящего изобретения может быть в диапазоне от 0,01 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг) до 100 миллиграмм на килограмм веса тела (мг/кг).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в чистом виде, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (1)/соль (активный ингредиент) смешан с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано ранее в настоящем документе, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В настоящем изобретении дополнительно представлен способ получения фармацевтической композиции настоящего изобретения, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано ранее в настоящем документе, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Стандартные способы для выбора и приготовления соответствующих фармацевтических композиций описаны, например, в публикации Рйатшасеийск -Тйе 8аепсе о£ Эокаде Ротш Оекщп, Μ. Е. АиИоп, СйитсйШ ЫушдкФпе, 1988.
Фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают стандартно используемые в области составления фармацевтических композиции и включают, но не ограничиваясь этим, сахара, сахарные спирты, крахмалы, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены перорально, парентерально, ингаляцией спрея, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Предпочтительно пероральное введение. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать любые стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители. Термин парентерально, используемый в настоящем документе, включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставный, внутрисиновиальный, внутристернальный, внутритекальный, внутритканевый и внутричерепный способ введения инъекций или инфузий.
- 9 024956
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, например, такого как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Суспензия может быть составлена в соответствии с методиками, известными в данной области, при помощи пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов (таких как, например, Тетееи 80) и суспендирующих агентов. Стерильные композиции для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые можно использовать, - манит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели могут быть использованы любые безвкусные нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны в производстве препаратов для инъекций, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в частности, в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергирующее средство, такие как описаны в публикации Рй. Не1у., или аналогичный спирт.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены перорально в любой лекарственной форме, приемлемой для перорального введения, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, порошки, гранулы и водные суспензии и растворы. Эти лекарственные формы приготавливают в соответствии с методиками, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют также смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул, применимые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При пероральном введении водных суспензий, активный ингредиент смешивают с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые подсластители и/или вкусовые добавки, и/или красители.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть получены смешиванием активного ингредиента с пригодным нераздражающим формообразующим средством, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного ингредиента. Такие материалы включают, но не ограничиваясь этим, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингаляцией. Такие композиции приготавливают в соответствии с методиками, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций, и они могут быть получены в виде растворов в физрастворе, с использованием бензилового спирта или других пригодных консервантов, ускорителей абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 вес.% (весовых процентов), более предпочтительно, от 0,05 до 80 вес.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 вес.%, и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 вес.% активного ингредиента, все весовые проценты рассчитаны в отношении общего веса композиции.
Соединения настоящего изобретения (то есть соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли) также могут быть введены вместе с другими соединениями, применяемыми для лечения указанных выше состояний и/или с серином.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к комплексным терапиям, в которых соединение настоящего изобретения или фармацевтическую композицию, или композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, вводят с другим терапевтическим агентом или агентами, и/или с серином для лечения одного или более состояний, указанных ранее. Такие терапевтические агенты могут быть выбраны из следующих:
(ί) антидепрессанты, такие как, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, ребоксетин, робаизотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилципромаин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(тт) нестандартные антипсихотические средства, включая, например, кветиапин и его активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(ттт) антипсихотические средства, включая, например, амисулприд, арипипразол, асенапин, бензизоксидил, бифепрунокс, карбамазепин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотригин, локсапин, мезоридазин, оланзапин, палиперидон, перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сулпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифлуоперазин, триметозин, вальпроат, вальпрое- 10 024956 вую кислоту, зопиклон, зотепин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(ίν) транквилизаторы, включая, например, алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы). Примеры транквилизаторов включают адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фозазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам и золазепам; и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(ν) антиконвульсивные средства, включая, например, карбазепин, вальпроат, ламотригин и габапентин, и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(νί) средства против болезни Альцгеймера, включая, например, донепезил, мемантин, такрин и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(νίί) средства против болезни Паркинсона, включая, например, депренил, Ь-допа, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ, такие как селегин и разагилин, ингибиторы сотР, такие как тасмар, ингибиторы А2, ингибиторы повторного захвата допамина, антагонисты ΝΜΌΑ, агонисты никотина и агонисты допамина, а также ингибиторы нейронной синтазы оксида азота, и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(νίίί) средства против мигрени, включая, например, алмотриптан, амантадин, бромкриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан и зомитриптан, и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(ίχ) средства против приступа, включая, например, абциксимаб, активазу, ΝΧΥ-059, цитиколин, кробенетин, десмотеплазу, репинотан, траксопродил и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(х) средства против недержания мочи, включая, например, дарафенацин, флавоксат, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин и толтеродин, и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(χί) средства против невропатической боли, включая, например, габапентин, лидодерм и прегаблин, и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(χίί) средства против ноцицептивной боли, такие как, например, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен и парацетамол, и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(χίίί) средства против бессонницы, включая, например, аллобарбитал, алонимид, амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, хлораль, клоперидон, клоретат, декскламол, этхлорвинол, этомидат, глутетимид, галазепам, гидроксизин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, низобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, ролетамид, триклофос, секобарбитал, залеплон и золпидем, и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(χίν) стабилизаторы настроения, включая, например, карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотригин, литий, оланзапин, кветиамин, вальпроат, вальпроевую кислоту и верапамил, и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы), и/или метаболит(ы);
(χν) лиганды 5НТ1В, такие как, например, соединения, описанные в УО 99/05134 и УО 02/08212;
(χνί) агонисты тС1иК2;
(χνίί) альфа-7-никотиновые агонисты, такие как, например, соединения, описанные в УО 96/006098, УО 97/030998, УО 99/003859, УО 00/042044, УО 01/029034, УО 01/60821, УО 01/36417, УО 02/096912, УО 03/087102, УО 03/087103, УО 03/087104, УО 2004/016617, УО 2004/016616 и УО 2004/019947;
(χνίίί) ингибиторы хемокинового рецептора ССК1; и (χίχ) дельта-опиоидные агонисты, такие как, например, соединения, описанные в УО 97/23466 и УО 02/094794.
В таких комбинированных продуктах используют соединения настоящего изобретения в пределах диапазона доз, описанного в настоящем документе, и другой фармацевтически активный агент в пределах разрешенных диапазонов доз и/или доз, описанных в публикации, на которую сделана ссылка.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлена комбинация (например, для лечения шизофрении, когнитивных расстройств или боли) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано ранее в настоящем документе, и одного или более агентов, выбранных из карбамазепина, оланзапина, кветиапина, верапамила, ламотригина, окскарбазепина, рисперидона, арипипразола, зипразидона и лития (лития карбоната).
В настоящем изобретении представлен также фармацевтический продукт, содержащий, в комбинации, препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано ранее в настоящем документе, и препарат второго активного ингредиента, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил,
- 11 024956 ламотригин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипразидон или литий, для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен набор, содержащий препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано ранее в настоящем документе, и препарат второго активного ингредиента, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотригин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипразидон или литий, и инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения указанных препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.
Далее настоящее изобретение дополнительно разъяснено со ссылкой на следующие иллюстративные примеры.
Способы, пригодные для синтеза соединений настоящего изобретения, иллюстрированы общими схемами, представленными ниже, и препаративными примерами, которые следуют за ними. Исходные материалы и реагенты, использованные при получении этих соединений, имеются в продаже у коммерческих поставщиков. Эти общие схемы являются лишь иллюстративными для способов, по которым могут быть синтезированы соединения настоящего изобретения, и в рамках этих схем могут быть сделаны различные модификации, которые понятны специалистам в данной области, обращающимся к настоящему описанию.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были записаны при 400 МГц; химические сдвиги (δ) записаны в миллионных долях. Спектры были записаны при помощи прибора Вгикег 400 Ауапсе, оснащенного 5 мм датчиком ВВРО или датчиком ИиЬ. Прибором управляли при помощи программы Вгикег Τορδρίπ 2.1, если не указано иное.
Чистоту анализировали при помощи СЭЖХ с УФ (фотодиодная матрица) обнаружением в широком диапазоне длин волн, обычно 220-450 нм, используя систему \Уа1ег5 Асс|ш1у ИРЬС, оснащенную колонками АссцШу ИРЬС ВЕН или Ηδδ С18 (внутренний диаметр 2,1 мм х длина 50 мм), которые эксплуатировали при 50 или 60°С. Подвижные фазы обычно состояли из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащей 0,05% муравьиной кислоты или 0,025% аммиака.
Масс-спектры записали на одиночном квадрупольном масс-спектрометре \Уа1ег5 δΟΌ. используя ионизацию при атмосферном давлении, если не указано иное.
Соединения очистили при помощи нормально-фазовой хроматографии на диоксиде кремния или оксиде алюминия, или при помощи методов обращенно-фазовой хроматографии, используя картридж Вю1аде или Но1и1е ΚΡΝΗ, картридж 8СХ и картриджи твердофазной экстракции 8СХ-2.
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) выполнили при помощи системы АцПеШ ТесЬпо1од1е8 серии 1100, обычно используя колонки \Уа1ег5 С18 с внутренним диаметром 19 мм и длиной 100 мм, с такими материалами как ХВпйде или 8ипр1ге, 5 мкм, при 20 мл/мин. Подвижные фазы обычно состояли из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащей 0,1% муравьиной кислоты или 0,1% аммиака, если не указано иное.
В следующих описаниях комнатная температура означает температуру в диапазоне от 20°С до
25°С.
Сокращения, использованыне в конкретных примерах, имеют следующие значения:
ДМСО - диметилсульфоксид;
ДМСО-й6 - дейтерированный диметилсульфоксид;
МеОН-й - дейтерированный метанол;
МеОН - метанол;
Μδ - масс-спектр;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
Рй2(ИВА)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
Μ§δΟ4 - сульфат магния;
ΧΑΝΤΡΗΟδ - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен;
ИВИ - 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин;
СНС13 - трихлорметан;
СИС13 - дейтерированный трихлорметан;
СИ2С13 - дейтерированный дихлорметан;
МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир;
ТГФ - тетрагидрофуран;
СО2 - диоксид углерода.
- 12 024956
1. Промежуточные соединения.
3,4,6-трихпррпиридаэин САЗ номер 6032-66-2
Промежуточное соединение 1. 3,4-бис(Бензилокси)-6-хлорпиридазин
Фенилметанол (6,72 г, 62,2 ммоль) по каплям добавили к суспензии гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле; 2,486 г, 62,2 ммоль) в тетрагидрофуране (общий объем: 100 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем охладили до 0°С, затем частями добавили 3,4,6-трихлорпиридазин (5,7 г, 31,1 ммоль) за 10 мин. Затем реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, затем вылили в воду и экстрагировали этилацетатом (два раза). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфат магния) и выпарили. Остаток очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 5-20% этилацетата в бензине, содержащем 5% тетрагидрофурана) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6хлорпиридазина (4,0 г, 12,24 ммоль, выход 39,4%) в качестве основного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ ррт 7.31-7.52 (т, 11Н) 5.51 (к, 2Н) и 5.31 (к, 2Н).
Промежуточное соединение 2. 3,4-бис(Бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазин
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций загрузили 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазин (Промежуточное соединение 1; 440 мг, 1,35 ммоль), ИВИ (1230 мг, 8,08 ммоль) и этинилбензол (413 мг, 4,04 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) для получения оранжевого раствора. Смесь продули азотом и добавили дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (47,3 мг, 0,067 ммоль) и йодид меди (I) (25,6 мг, 0,135 ммоль), затем смесь обрабатывали микроволновым излучением в течение 1 ч при 80°С. После охлаждения, полученную смесь разбавили этилацетатом и промыли насыщенным солевым раствором, а органический слой очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-30% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (320 мг, 0,815 ммоль, выход 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7.34-7.58 (т, 15Н), 7.06 (к, 1Н), 5.56 (к, 2Н) и 5.34 (к, 2Н). Μδ Ε8+: 393.
Промежуточное соединение 3. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(4-фторфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-4фторбензола с выходом 72%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7.67-7.76 (т, 2Н), 7.57 (к, 1Н), 7.29-7.53 (т, 12Н), 5.58 (8, 2Н) и 5.31 (8, 2Н). Μδ Ε8+: 410.
Схема 2
Промежуточное соединение 4. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(триметилсилил)этинил]пиридазин
В 20 мл пробирку для микроволновых реакций загрузили 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазин (промежуточное соединение 1, 3,06 ммоль) и этинилтриметилсилан (902 мг, 9,18 ммоль) в тетагидрофуране (5 мл) для получения оранжевого раствора. Реакционную смесь продули азотом, затем добавили
- 13 024956
ΌΒυ (2,77 мл, 18,36 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (107 мг, 0,153 ммоль) и йодид меди (I) (58,3 мг, 0,306 ммоль), и обрабатывали смесь микроволновым излучением в течение 1 ч при 80°С. После охлаждения, реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли насыщенным солевым раствором. Органический слой очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-30% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-((триметилсилил)этинил)пиридазина (838 мг, 2,16 ммоль, выход 70%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.08 - 7.28 (т, 11Н), 5.32 (5, 2Н), 5.06 (5, 2Н) и 0.08 (5, 9 Н) М8 Е8+: 389.
Промежуточное соединение 5. 3,4-бис(Бензилокси)-6-этинилпиридазин
ри 'о N
Карбонат калия (295 мг, 2,136 ммоль), 3,4-бис(бензилокси)-6-((триметилсилил)этинил)пиридазин (Промежуточное соединение 4; 830 мг, 2,14 ммоль) и метанол (10 мл) добавили к тетрагидрофурану (5 мл) для получения оранжевой суспензии. Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем разделили между насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой помыли насыщенным солевым раствором и выпарили, затем очистили остаток хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 10-50% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (530 мг, 1,68 ммоль, выход 78%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.31-7.53 (т, 11Н), 5.59 (5, 2Н), 5.30 (5, 2Н) и 4.53 (5, 1Н). М8 Е8+: 317.
Схема 3
Промежуточное пиридазин соединение 6. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил}
3,4-бис(Бензилокси)-6-этинилпиридазин (Промежуточное соединение 5; 530 мг, 1,68 ммоль) и 2бром-5-(трифторметил)пиридин (379 мг, 1,68 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (5 мл) для получения оранжевого раствора. Реакционную смесь продули азотом, а затем добавили триэтиламин (1,40 мл, 10,05 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (58,8 мг, 0,08 ммоль) и йодид меди (I) (31,9 мг, 0,17 ммоль), затем обрабатывали смесь микроволновым излучением в течение 1 ч при 80°С. После охлаждения, смесь разбавили этилацетатом и промыли насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали ίη уасио, а затем неочищенный остаток очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-50% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил) пиридин-2-ил]этинил}пиридазина (460 мг, 0,10 ммоль, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9.08 (5, 1Н), 8.34-8.38 (т, 1Н), 7.96-8.01 (т, 1Н), 7.70 (5 1Н), 7.33-7.53 (т, 10Н), 5.61 (5, 2Н) и 5.33 (5, 2Н). М8 Е8+: 462.
Схема 4
Промежуточное соединение 7. 6-Хлор-3,4-бис[(4-метоксибензил)окси]пиридазин
К раствору (4-метоксифенил)метанола (1,88 г, 13,63 ммоль) в тетрагидрофуране (7,89 мл) добавили раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (13,63 мл, 13,63 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч, смесь охладили до 0°С и частями добавили трихлорпиридазин (1,0 г, 5,45 ммоль) за период около 5-10 мин. Полученную смесь оставили перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч, а затем вылили в воду, экстрагировали в этилацетат, а объединенные органические слой высушили (сульфат магния). Затем раствор выпарили ίη уасио и очистили
- 14 024956 хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-40% этилацетата в бензине) для получения 6-хлор-3,4бис[(4-метоксибензил)окси]пиридазина (550 мг, 1,420 ммоль, выход 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й): δ 7.51 (5, 1Н), 7.38-7.45 (т, 4Н), 6.91-6.99 (т, 4Н), 5.39 (5, 2Н), 5.19 (5, 2Н) и 3.76 (5, 6Н).
Промежуточное соединение 8. 6-[(4-Хлорбензил)сульфанил1-3,4-бис[(4-метоксибензил)окси] пиридазин
Смесь 6-хлор-3,4-бис[(4-метоксибензил)окси]пиридазина (Промежуточное соединение 7; 550 мг, 1,42 ммоль), (4-хлорфенил)метантиола (248 мг, 1,56 ммоль), Ρά2(ΌΒΑ)3 (52,1 мг, 0,057 ммоль), XΑNΤРНО8 (65,8 мг, 0,114 ммоль) и основания Хюнига (этилдиизопропиламин; 404 мг, 3,13 ммоль) обрабатывали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Полученную смесь вылили в воду и экстрагировали в этилацетат, затем объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, а затем высушили (сульфат магния). Полученный раствор выпарили ίη уасио и очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-40% дихлорметана в бензине) для получения 6-[(4хлорбензил)сульфанил]-3,4-бис[(4-метоксибензил)окси]пиридазина (201 мг, 1,42 ммоль, выход 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й): δ 7.25-7.48 (т, 8Н), 6.88-6.95 (т, 4Н), 5.42 (5, 2Н), 5.08 (5, 2Н), 4.41 (5, 2Н) и 3.83 (5, 6Н). М8 Е8+: 509.
Промежуточное соединение 9. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил} пиридазин
В пробирку для микроволновых реакций загрузили 5-йод-2-(трифторметил)пиридин (617 мг, 2,260 ммоль), йодид меди (I) (39,1 мг, 0,205 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид (72,1 мг, 0,103 ммоль), 1,8-диазабициклоундец-7-ен (ΌΒυ; 1858 мкл, 12,33 ммоль) и тетрагидрофуран (6849 мкл). Затем реакционную смесь продули и вакуумировали азотом, а затем к ней добавили 3,4-бис(бензилокси)-6этинилпиридазин (Промежуточное соединение 5: 650 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С, обрабатывая микроволновым излучением в течение 1 ч. После охлаждения, реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой, и в это время образовалось твердое вещество, которое отфильтровали и отбросили. Затем органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (М§8О4), отфильтровали и концентрировали для получения коричневого маслянистого вещества. Это вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-100% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил}пиридазина в виде желтого аморфного вещества (выход = 10%). М8 Е8+: 462.
Промежуточное соединение 10. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(3-фторфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-3фторбензола. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.32-7.64 (т, 15Н), 5.56 (5, 2Н) и 5.30 (5, 2Н). М8 Е8+: 411.
Промежуточное соединение 11. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(2-фторфенил)этинил] пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-2фторбензола. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.63-7.76 (т, 1Н), 7.58 (5, 2Н), 7.30-7.50 (т, 12Н), 5.59(8, 2Н) И 5.32(8, 2Н). М8 Е8+: 411.
Промежуточное соединение 12. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(3,5-дифторфенил)этинил]пиридазин
- 15 024956
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-3,5дифторбензола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ 7.63 (5, 1Н), 7.32-7.52 (5, 13Н), 5.59 (5, 2Н) и 5.30 (5, 2Н). Μδ Εδ': 429.
Промежуточное соединение 13. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(3,4-дифторфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-3,4дифторбензола. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.52-7.67 (5, 1Н), 7.36-7.59 (5, 13Н), 5.58 (5, 2Н) и 5.31(8, 2Н). Μδ Εδ': 429.
Промежуточное соединение 14. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (Промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-3трифторметоксибензола (полученного так, как описано в опубликованной заявке на международный патент № АО 2005/94822, смотри получение 28). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.60-7.75 (т, 3Н), 7.317.57 (5, 12Н), 5.58 (5, 2Н) и 5.28 (5, 2Н). Μδ Εδ+: 477.
Промежуточное соединение 15. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 9) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-йод-3-(трифторметил)бензола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8.01 (5, Ьг, 1Н), 7.96 (ά, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.70-7.77 (т, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.29-7.52 (т, 10Н), 5.59 (5, 2Н), 5.31 (5, 2Н). Μδ Εδ': 461.
Промежуточное соединение 16. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил} пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 9) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 3-бром-5-трифторметилпиридина. Μδ Εδ': 462.
Промежуточное соединение 17. 3,4-бис(Бензилокси)-6-(циклогексилэтинил)пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и этинилциклогексана. !Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ2Ο12) δ 7.54-7.56 (т, 2Н), 7.33-7.48 (т, 8Н), 6.92 (5, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 5.17 (5, 2Н), 2.61-2.73 (т, 1Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 1.75-1.84 (т, 2Н), 1.52-1.67 (т, 4Н), 1.35-1.46 (т, 2Н). Μδ Εδ+: 399.
Промежуточное соединение 18. 3,4-бис(Бензилокси)-6-(циклопропилэтинил)пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и этинилциклопропана. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э.) δ 7.14-7.55 (т, 11Н), 5.53 (5, 2Н), 5.25 (5, 2Н), 1.57-1.67 (т, 1Н), 0.92-0.99 (т, 2Н), 0.77-0.84 (т, 2Н). М8 Е8+: 357.
Промежуточное соединение 19. 3,4-бис(Бензилокси)-6-(циклопентилэтинил)пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и этинилциклопентана. !Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.28-7.55 (т, 10Н), 6.82-6.90 (т, 1Н), 5.57 (5, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 2.792.94 (т, 1Н), 1.97-2.13 (т, 2Н), 1.49-1.86 (т, 6Н) М8 Е8+: 385.
Промежуточное соединение 20. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(4-метоксициклогекс-1-ен-1-ил)этинил] пиридазин
В пробирку для микроволновых реакций загрузили 4-метоксициклогекс-1-енила трифторметансульфонат (1069 мг, 4,11 ммоль), йодид меди (I) (16,83 мг, 0,09 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (54,6 мг, 0,05 ммоль), триэтиламин (1432 мкл, 10,27 ммоль) и сухой Ν,Ν-диметилформамид (6849 мкл). Реакционную смесь вакуумировали и продули азотом, и добавили раствор 3,4-бис(бензилокси)-6этинилпиридазина (промежуточное соединение 5; 650 мг, 2,06 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3 мл), затем эту смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 70°С в течение 1 ч. После охлаждения, полученную смесь разделили между этилацетатом и водой, а органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (М§§04), отфильтровали и концентрировали для получения коричневого маслянистого вещества. Это вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-75% этилацетата в бензине, для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-[(4-метоксициклогекс-1-ен1-ил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 20) в виде коричневого маслянистого вещества (860 мг, 85%). !Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.28-7.57 (т, 10Н), 6.90 (5, 1Н), 6.22 (Ьг 5, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 3.45-3.55 (т, 1Н), 3.31-3.38 (т, 3Н), 2.10-2.56 (т, 4Н), 1.88-1.97 (т, 1Н), 1.64-1.78 (т, 1Н). М8 Е8+: 427.
Промежуточное соединение 21. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(2,4-дифторфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-2,4дифторбензола.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.49-7.67 (т, 3Н), 7.31-7.51 (т, 8Н), 6.85-7.07 (т, 3Н), 5.70 (5, 2Н), 5.23 (5, 2Н). М8 Е8+: 429.
Промежуточное соединение 22. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{[3-(дифторметил)фенил]этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 9) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 3-бром-5-дифторметилпиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.65-7.85 (т, 2Н), 7.21-7.65 (т, 12Н), 6.99 (5, 1Н), 6.40-6.90 (т, 1Н, СНР2), 5.70 (5, 2Н), 5.24 (5, 2Н). М8 Е8+: 443.
Промежуточное соединение 23. 6-Бензил-3,4-бис(бензилокси)пиридазин
К раствору 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1: 0,22 г, 0,67 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (0,6 мл) добавили карбонат цезия (0,66 г, 2,01 ммоль) и [1,1'-бис (бифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,049 г, 0,067 ммоль). Затем реакционную смесь не- 17 024956 сколько раз продули и вакуумировали азотом, затем добавили 9-бензил-9-борабицикло[3.3.1]нонан (9ΒΒΝ; 4,02 мл, 2,01 ммоль). Затем реакционный сосуд закрыли и нагревали до б0°С в течение 1 часа. После охлаждения, полученную смесь разбавили этилацетатом и 5 раз промыли 1:1 смесью воды и насыщенного водного солевого раствора. Органическую часть высушили (М§§04), отфильтровали и концентрировали для получения оранжевого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-80% этилацетата в бензине) для получения 6бензил-3,4-бис(бензилокси)пиридазина в виде бесцветного маслянистого вещества (выход = 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 7.5б (ά, 1 = 7.33 Гц, 2Н), 7.12-7.48 (т, 13Н), б.55 (5, 1Н), 5.б4 (5, 2Н), 5.08 (5, 2Н), 4.17 (5, 2Н). М8 Е8+: 383.
Промежуточное соединение 24. 3,4-бис(Бензилокси)-б-((3-хлорфенил)этинил)пиридазин
К раствору 1-хлор-3-йодбензола (0,862 г, 3,б2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (11 мл) добавили йодид меди (I) (0,063 г, 0,33 ммоль), бис(трифенилфосфин)-палладия (II) хлорид (0,115 г, 0,16 ммоль) и 1,8-диазабициклоундец-7-ен (ΌΒυ; 2,97 мл, 19,72 ммоль). Затем реакционную смесь несколько раз продули и вакуумировали азотом, затем добавили 3,4-бис(бензилокси)-б-этинилпиридазин (промежуточное соединение 5; 1,04 г, 3,29 ммоль). Реакционный сосуд закрыли и нагревали до 80°С в течение 1 ч. После охлаждения, полученную смесь разделили между этилацетатом и водой. Объединенные органические части промыли водой (х2) и насыщенным солевым раствором, высушили (М§§04), отфильтровали и концентрировали для получения коричневого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-20% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-б-((3-хлорфенил)этинил)пиридазина в виде желтого твердого вещества (выход = 30%). Ή ЯМР (400 МГц, СОСН) δ 7.21-7.65 (т, 14 Н), 6.97 (5, 1Н), 5.70 (5, 2Н), 5.23 (5, 2Н). М8 Е8+: 427/429.
Промежуточное соединение 25. 3,4-бис(Бензилокси)-б-(1-фенилэтенил)пиридазин
Смесь 3,4-бис(бензилокси)-б-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1: 3 г, 9,18 ммоль), диоксана (32,1 мл) и воды (9,б4 мл) дегазировали, и к ней добавили моно(бис(ди-трет-бутил(4(диметиламино)фенил)фосфонио)палладия (IV)) дихлорид (0,195 г, 0,275 ммоль), карбонат цезия (10,14 г, 31,1 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-фенилэтенил)-1,3,2-диоксаборолан (3 г, 13,04 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение б ч, а после охлаждения ее разделили между дихлорметаном и водой. Органическую часть высушили (М§§04), отфильтровали и концентрировали для получения оранжевого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-60% этилацетата в бензине, для получения 3,4-бис(бензилокси)-б-(1-фенилэтенил)пиридазина в виде коричневого маслянистого вещества (выход = 91%).
Ή ЯМР (400 МГц, СНС13-а) δ 7.54-7.66 (т, 2Н), 7.24 - 7.44 (т, 13 Н), 6.72 (5, 1Н), 6.02 (5, 1Н), 5.70 (5, 2Н), 5.63 (5, 1Н), 5.11 (5, 2Н). М8 Е8+: 395.
Промежуточное соединение 26. 3,4-бис(Бензилокси)-6-(1-фенилциклопропил)пиридазин
К суспензии гидрида натрия (0,487 г, 12,17 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМСО (33,8 мл), перемешивая под азотом, 4 порциями добавили триметилсульфоксония йодид (2,68 г, 12,17 ммоль) за 20 мин. Через капельную воронку добавили раствор 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилэтенил)пиридазина (Промежуточное соединение 25; 3,2 г, 8,11 ммоль) в тетрагидрофуране (50,7 мл) за 90 мин, затем реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали, вылили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую часть высушили (М§§04), отфильтровали и концентрировали для получения коричневого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-50% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилциклопропил)пиридазина в виде желтого маслянистого вещества (выход = 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, СНСЬ-ά) δ 7.47-7.63 (т, 2Н), 7.227.46 (т, 11Н), 7.10-7.25 (т, 2Н), 6.40 (5, 1Н), 5.62 (5, 2Н), 4.97 (5, 2Н), 1.71-1.85 (т, 2Н), 1.25-1.38 (т, 2Н). М8 Е8+: 409.
- 18 024956
Схема 5а
«На1» обозначает галоген
Промежуточное соединение 27. 4-{2-[5,6-бис(Бензилокси)пиридазин-3-ил]этинил}бензонитрил
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 4-йодбензонитрила с выходом 73%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.67-7.81 (т, 4Н), 7.327.65 (т, 10Н), 7.08 (5, 1Н), 5.68 (5, 2Н) и 5.23 (5, 2Н). М8 Е8+: 418.
Промежуточное соединение 28. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(3-(фтор-4-метилфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 2-фтор-4-йод-1-метилбензола с выходом 67%.
Промежуточное соединение 29. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(4-(фтор-3-метилфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-фтор-4-йод-2-метилбензола с выходом 67%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.29-7.58 (т, 12Н), 6.99-7.08 (т, 2Н), 5.62 (5, 2Н), 5.17 (5, 2Н) и 2.29 (5, 3Н). М8 Е8+: 425.
Промежуточное соединение 30. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(3,4-диметоксифенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 4-йод-1,2-диметоксибензола с выходом 17%. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.52-7.61 (т, 2Н), 7.33-7.47 (т, 8Н), 7.18-7.26 (т, 1Н), 7.09-7.15 (т, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 5.69 (5, 2Н), 5.22 (5, 2Н) и 3.89-3.96 (т, 6Н). М8 Е8+: 453.
Промежуточное соединение 31. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил} пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 3-бром-5-(трифторметил)пиридина с выходом 31%. М8 Е8+: 462.
Промежуточное соединение 32. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-хлор-3-фтор-2-йодбензола. М8 Е8+: 445.
Промежуточное соединение 33. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]пиридазин
- 19 024956
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 2-бром-1,3-дифторбензола. М8 Е8+: 429.
Промежуточное соединение 34. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(4-хлорфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (Промежуточное соединение 5) и 1-хлор-4-йодбензола с выходом 70%. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.22-7.75 (т, 15Н), 5.45-5.68 (т, 2Н) и 5.30 (5, 2Н). М8 Е8+: 427.
Промежуточное соединение 35. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-хлор-2-йодбензола с выходом 59%. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.72-7.81 (т, 1Н), 7.61-7.68 (т, 1Н), 7.29-7.58 (т, 13Н), 5.58 (5, 2Н) и 5.32 (5, 2Н). М8 Е8+: 427 и 429.
Промежуточное соединение 36. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[4-(дифторметокси)фенил]этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-(дифторметокси)-4-йодбензола с выходом 58%. ’Н ЯМР (400 МГц, СО2С12) δ 7.60-7.69 (т, 2Н), 7.49-7.55 (т, 2Н), 7.32-7.48 (т, 8Н), 7.12-7.20 (т, 2Н), 7.03 (5, 1Н), 6.39-6.81 (т, 1Н), 5.63 (5, 2Н) и 5.14-5.22 (т, 2Н). М8 Е8+: 459.
Промежуточное соединение 37. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[4-(трифторметокси)фенил]этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-йод-4-(трифторметокси)бензола. М8 Е8+: 477.
Промежуточное соединение 38. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[3-(дифторметокси)фенил]этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил} пиридазина (промежуточное соединение 6) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-(дифторметокси)-3-йодбензола с выходом 87%. ’Н ЯМР (400 МГц, СО2С12) δ 7.29-7.56 (т, 13Н), 7.14-7.23 (т, 1Н), 6.39-6.79 (т, 1Н), 5.63 (5, 2Н) и 5.19 (5, 2Н). М8 Е8+: 459.
- 20 024956
Схема 5Ь
Промежуточное соединение 39. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-(3-(трифторметокси)фенил)этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-3(трифторметокси)бензола с выходом 37%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.25-7.79 (т, 15Н), 5.59 (з, 2Н) и 5.25-5.34 (т, 2Н). М8 Е8+: 477.
Промежуточное соединение 40. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 2) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-этинил-2(трифторметил)бензола с количественным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.86-7.94 (т, 2Н), 7.76-7.83 (т, 1Н), 7.67-7.74 (т, 1Н), 7.28-7.54 (т, 11Н), 5.59 (з, 2Н) и 5.30-5.37 (т, 2Н). М8 Е8+: 461.
Схема 6
Промежуточное соединение 41. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[1-(4-фторфенил)этенил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилэтенил)пиридазина (Промежуточное соединение 25), из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (Промежуточное соединение 1) и 2-(1-(4фторфенил)этенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана с выходом 92%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.54-7.64 (т, 2Н), 7.18-7.46 (т, 10Н), 6.94-7.07 (т, 2Н), 6.71 (з, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 5.70 (з, 2Н), 5.59 (з, 1Н) и 5.14 (з, 2Н). М8 Е8+: 413.
Промежуточное соединение 42. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[1-(4-фторфенил)циклопропил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилциклопропил)пиридазина (промежуточное соединение 26) из 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилэтенил)пиридазина (промежуточное соединение 41) с выходом 16%. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.48-7.60 (т, 2Н), 7.14-7.45 (т, 10Н), 6.95-7.07 (т, 2Н), 6.33 (з, 1Н), 5.62 (з, 2Н), 5.01 (з, 2Н), 1.73-1.82 (т, 2Н) и 1.22-1.34 (т, 2Н). М8 Е8+: 427.
Промежуточное соединение 43. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этенил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилэтенил)пиридазина (промежуточное соединение 25) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 4,4,5,5тетраметил-2-(1-(3-(трифторметил)фенил)этенил)-1,3,2-диоксаборолана с выходом 45%. М8 Е8+: 463.
- 21 024956
4,4,5,5-Т етраметил-2-( 1 -(3 -(трифторметил)фенил)этенил)-1,3,2-диоксаборолан получили следующим образом.
В колбу загрузили (1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)меди (II) хлорид (0,675 г, 1,38 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,133 г, 1,38 ммоль) и ТГФ (100 мл) и перемешивали под азотом в течение 10 мин. К этому раствору добавили бис(пинаколато)диборан (7,72 г, 30,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охладили до -78°С и через шприц добавили раствор 1-этинил-3-(трифторметил)бензола (4,7 г, 27,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) и МеОН (1,23 мл, 30,4 ммоль). Затем содержимое колбы перемешивали при -40°С (баня из ацетонитрила/СО2) в течение ночи. Утром реакционная смесь достигла комнатной температуры. Реакционную смесь охладили до -78°С, а затем отфильтровали через слой диоксида кремния и диатомовой земли (продаваемой под торговой маркой Целит) для получения коричневого раствора, который концентрировали, а остаток очистили хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-5% Εΐ2Ο в бензине, для получения 4,4,5,5тетраметил-2-(1-(3-(трифторметил)фенил)этенил)-1,3,2-диоксаборолана (2,15 г, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.74 (к, 1Н), 7.63-7.70 (т, 1Н), 7.48-7.53 (т, 1Н), 7.40-7.47 (т, 1Н), 6.09-6.20 (т, 2Н), 1.34 (к, 12Н).
Промежуточное соединение 44. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]пиридазин
В пробирку для микроволновых реакций загрузили 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазин (промежуточное соединение 1) (5 г, 15,30 ммоль), (Е)-4-(трифторметил)стирилбороновую кислоту (4,96 г, 22,95 ммоль), карбонат калия (7,40 г, 53,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,530 г, 0,459 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и продули азотом, затем добавили диоксан (3,40 мл) и нагревали смесь под вакуумом. Затем добавили воду (1,7 мл) и нагревали реакционную смесь при 120°С под микроволновым излучением в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой, а затем насыщенным солевым раствором, а объединенные органические слои высушили (Μ§δΟ4) и концентрировали ίη уасио для получения заданного соединения в виде оранжевого твердого вещества (5,6 г, 79%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7.85-7.94 (т, 2Н), 7.65-7.82 (т, 4Н), 7.28-7.55 (т, 11Н), 5.57 (к, 2Н) и 5.33 (к, 2Н). Μδ Εδ+: 463.
Схема 7
Промежуточное соединение 45. 5,6-бис(Бензилокси)-Ы-[(4-фторфенил)метил]пиридазин-3-амин
3,4-Бис(бензилокси)-6-хлорпиридазин (промежуточное соединение 1) (1 г, 3,1 ммоль), [1,1'-бис(дитрет-бутилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорид (0,100 г, 0,15 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,59 г, 6,1 ммоль) добавили к диоксану (10,2 мл). Полученную смесь продули азотом, затем добавили 4фторбензиламин (78 мг, 6,1 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч под микроволновым излучением. После охлаждения, неочищенную смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом, затем органические экстракты высушили (Μ§δΟ4) и концентрировали ίη уасио. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-100% этилацетата в бензине, для получения указанного в заголовке соединения. Μδ Εδ+: 416.
Промежуточное соединение 46. 5,6-бис(Бензилокси)-Ы-(циклопропилметил)-Н-метилпиридазин-3амин
Получили так, как описано для 5,6-бис(бензилокси)-Ы-[(4-фторфенил)метил]пиридазин-3-амина (промежуточное соединение 45) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение
1) и 1-циклопропил-Ы-метилметанамина с выходом 17%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.25-7.53 (т, 10Н),
6.29 (к, 1Н), 5.45 (к, 2Н), 5.15 (к, 2Н), 3.28-3.37 (т, 2Н), 3.07 (к, 3 Н), 0.91-1.03 (т, 1Н), 0.41-0.53 (т, 2Н) и
0.14-0.27 (т, 2Н). Μδ Εδ+: 376.
- 22 024956
Промежуточное соединение 47. 5,6-бис(Бензилокси)-М-(циклогексилметил)-М-метилпиридазин-3амин
Получили так, как описано для 5,6-бис(бензилокси)-Ы-[(4-фторфенил)метил]пиридазин-3-амина (промежуточное соединение 45) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 1-циклогексил-Ы-метилметанамина с выходом 26%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.27-7.50 (т, 10Н), 6.17 (к, 1Н), 5.43 (к, 2Н), 5.15 (к, 2Н), 3.14-3.20 (т, 2Н), 3.01 (к, 3Н) и 1.07-1.76 (т, 11Н). М8 Е8+: 418.
Схема 8
На1 обозначает галоген; Аг обозначает ароматический фрагмент. Промежуточное соединение 48. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(3-хлорфенил)метил]пиридазин
К перемешанному раствору 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) (1 г, 3,1 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (12,2 мл) добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,18 г, 0,153 ммоль) и (3-хлорбензил)цинка (II) хлорид (9,2 мл 0,5 М раствора в тетрагидрофуране, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 17 ч, а затем разделили между этилацетатом и водой. Органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором, а затем высушили, отфильтровали и концентрировали для получения желтого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очистили, используя 0-70% этилацетата в бензине, для получения указанного в заголовке соединения (310 мг, 23%). !Н ЯМР (400 МГц, СО2С12) δ 7.47-7.55 (т, 2Н), 7.29-7.44 (т, 8Н), 7.19-7.28 (т, 3Н), 7.09-7.17 (т, 1Н), 6.57-6.63 (т, 1Н), 5.57 (к, 2Н), 5.04-5.12 (т, 2Н) и 4.09-4.15 (т, 2Н). М8 Е8+: 417.
Промежуточное соединение 49. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(4-хлорфенил)метил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-[(3-хлорфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 48) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и (4хлорбензил)цинка (II) хлорида с выходом 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 7.47-7.55 (т, 2Н), 7.23-7.43 (т, 10Н), 7.12-7.19 (т, 2Н), 6.56 (к, 1Н), 5.56 (к, 2Н), 5.04-5.10 (т, 2Н) и 4.02-4.16 (т, 2Н). М8 Е8+: 417.
Промежуточное соединение 50. 3,4-бис(Бензилокси)-6-(циклогексилметил)пиридазин
К раствору 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) (1 г, 3,06 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0,063 г, 0,122 ммоль) в Ν-метилпирролидине (30,0 мл) под азотом добавили (циклогексилметил)цинка (II) бромид (0,5 М в тетрагидрофуране) (12,24 мл, 6,12 ммоль), и полученную коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревали при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь оставили остывать, разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органические слои высушили (М§§О4), отфильтровали, а растворитель удалили ίη уаеио для получения коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-30% этилацетата в бензине) для получения указанного в заголовке соединения (540 мг, 1,39 ммоль, выход 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС12) δ 7.50-7.61 (т, 2Н), 7.30-7.45 (т, 8Н), 6.56 (к, 1Н), 5.62 (к, 2Н), 5.20 (к, 2Н), 2.61-2.69 (т, 2Н), 1.53 -1.76 (т, 7 Н), 1.10-1.23 (т, 2Н) и 0.84-1.04 (т, 2Н). М8 Е8+: 389.
Промежуточное соединение 51. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазин
К раствору 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) (1 г, 3,06 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,117 г, 0,245 ммоль) и ацетата палладия (II) (0,027 г, 0,122 ммоль) в тетрагидрофуране (6,12 мл) под азотом добавили (4-фторбензил)цинка (II) бромид (9,18 мл, 4,59 ммоль), и полученную красно-коричневую смесь нагревали при 65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Орга- 23 024956 нические слои высушили (М§§04), отфильтровали, а растворитель удалили ίη уасио для получения коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния (элюируя 0-100% этилацетата в бензине) для получения указанного в заголовке соединения (663 мг, 1,61 ммоль, выход 97%). !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7.49-7.60 (т, 2Н), 7.23-7.44 (т, 8Н), 7.11-7.20 (т, 2Н), 6.92-7.02 (т, 2Н), 6.48 (5, 1Н), 5.62 (5, 2Н), 5.08 (5, 2Н) и 4.07-4.20 (т, 2Н). М8 Е8+: 401.
Промежуточное соединение 52. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]пиридазин С1
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 51) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и (2хлор-6-фторбензил)цинка (II) хлорида с выходом 23%.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.45-7.58 (т, 2Н), 7.12-7.43 (т, 10Н), 6.96-7.08 (т, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 5.61 (5, 2Н), 5.12 (5, 2Н) и 4.34 (5, 2Н). М8 Е8+: 435.
Промежуточное соединение 53. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(2-хлорфенил)метил]пиридазин α
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 51) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и (2хлорбензил)цинка (II) хлорида с выходом 38%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.48-7.62 (т, 2Н), 7.15-7.45 (т, 12Н), 6.62 (5, 1Н), 5.62 (5, 2Н), 5.11 (5, 2Н) и 4.29 (5, 2Н). М8 Е8+: 417.
Промежуточное соединение 54. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(3-фторфенил)метил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 51) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и (3фторбензил)цинка (II) хлорида с выходом 32%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 6.99-7.55 (т, 15Н), 5.435.58 (т, 2Н), 5.18-5.31 (т, 2Н) и 4.08-4.17 (т, 2Н). М8 Е8+: 401.
Промежуточное соединение 55. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(2-фторфенил)метил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 51) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и (2фторбензил)цинка (II) хлорида с выходом 77%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.23-7.51 (т, 12 Н), 7.097.23 (т, 3 Н), 5.48 (5, 2 Н), 5.14-5.29 (т, 2Н) и 4.13 (5, 2Н). М8 Е8+: 401.
Промежуточное соединение 56. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(4-метилфенил)метил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 51) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (Промежуточное соединение 1) и (4метилбензил)цинка (II) хлорида с выходом 45%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.05-7.50 (т, 15Н), 5.48 (5, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 3.99-4.07 (т, 2Н) и 2.23-2.28 (т, 3Н). М8 Е8+: 397.
Промежуточное соединение 57. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(3-метилфенил)метил]пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 51) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и (3метилбензил)цинка (II) хлорида с выходом 66%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.00-7.50 (т, 15Н), 5.315.62 (т, 2Н), 5.11-5.25 (т, 2Н), 3.97-4.14 (т, 2Н) и 2.21-2.29 (т, 3Н). М8 Е8+: 397.
Промежуточное соединение 58. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиридазин
- 24 024956
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 51) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и (3(трифторметил)бензил)цинка (II) хлорида с выходом 33%. 1Н ЯМР (400 МГц, СО2С12) δ ррт 7.47-7.54 (т, 4Н), 7.42-7.46 (т, 2Н), 7.29-7.42 (т, 8Н), 6.61 (5, 1Н), 5.56 (5, 2Н), 5.09 (5, 2Н) и 4.24 (Ъг 5, 2Н). Μδ Εδ+: 451.
Промежуточное соединение 58а. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}пиридазин
К раствору 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) (1 г, 3,06 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,143 г, 0,3 ммоль) и ацетата палладия (II) (0,034 г, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) под азотом добавили надосадочную жидкость цинкового реагента [полученного добавлением 1-(хлорметил)-3,5-бис(трифторметил)бензола (3 г, 11,43 ммоль) к суспензии магния (0,694 г, 28,6 ммоль) в растворе хлорида лития (28,6 мл, 14,28 ммоль) в тетрагидрофуране (1М) и хлорида цинка (II) (12,57 мл, 12,57 ммоль) в тетрагидрофуране, нагретом до 30°С для начала реакции, и перемешиванием в течение одного часа для завершения реакции], и полученную краснокоричневую смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органические слои высушили (Μ§δΟ4), отфильтровали, а растворитель удалили ίη уасио для получения коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-40% этилацетата в бензине, для получения указанного в заголовке соединения (520 мг, 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ 7.938.10 (т, 3 Н), 7.23-7.53 (т, 11), 5.49 (5, 2Н), 5.23 (5, 2Н) и 4.34 (5, 2Н). Μδ Εδ+: 519.
Промежуточное соединение 59. 4-{2-[5,6-бис(Бензилокси)пиридазин-3-ил]этинил}оксан-4-ол
3,4-бис(Бензилокси)-6-этинилпиридазин (Промежуточное соединение 5; 3,0 г, 9,49 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (24 мл) под атмосферой азота, и полученный раствор охладили до -78°С. Медленно добавили н-бутиллитий (23% раствор в гексане; 7,92 мл, 28,48 ммоль, 3,0 экв.) при -78°С, и полученную смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин. К реакционной массе медленно добавили дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (1,0 г, 10,44 ммоль, 1,1 экв.), и оставили смесь нагреваться до комнатной температуры. Затем неочищенную смесь вылили в насыщенный водный раствор хлорида аммония (300 мл), а продукт экстрагировали в этилацетат (100 мл х 2). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№2δΟ4) и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя 0-30% этилацетата в гексане) для получения заданного вещества (2,0 г, выход 501%).
Промежуточное соединение 60. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)этинил]пиридазин.
4-{2-[5,6-бис(Бензилокси)пиридазин-3-ил]этинил}оксан-4-ол (промежуточное соединение 59; 2,0 г,
- 25 024956
4,8 ммоль) растворили в дихлорметане (20 мл). К прозрачному раствору добавили триэтиламин (2,94 г, 28,82 ммоль, 6,0 экв.), затем добавили метансульфонилхлорид (1,64 г, 14,42 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, затем реакционную массу вылили в воду (200 мл) и экстрагировали продукт в этилацетат (100 мл х 2). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ыа28О4) и концентрировали ίη уасио для получения неочищенного указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 52%), которое использовали в этом виде на следующей стадии без дополнительной очистки.
Схема 11
Промежуточное соединение 61. 5,6-бис(Бензилокси)-Ы-[(4-фторфенил)метилъ-М-метилпиридазин3-амин.
5,6-бис(Бензилокси)-Ы-[(4-фторфенил)метил]пиридазин-3-амин (Промежуточное соединение 45; 0,7 г, 1,68 ммоль) растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) и охладили раствор до 0°С, затем добавили гидрид натрия (60 вес.% в парафине; 0,101 г, 2,53 ммоль, 1,5 экв.) под атмосферой азота. Реакционную смесь оставили нагреваться при комнатной температуре приблизительно на 30 мин и добавили йодметан (1,189 г, 8,43 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение одного часа, затем вылили в воду (100 мл), а органические материалы экстрагировали в этилацетат (50 мл х 2). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и концентрировали ίη уасио. Неочищенное соединение очистили колоночной хроматографией (силикагель, элюируя 0-50% этилацетата в гексане) для получения 5,6-бис(бензилокс)-^(4-фторбензил)^метилпиридазин-3-амина (0,51 г, выход 64%).
Промежуточное соединение 62. Этил 5,6-бис(бензилокси)пиридазин-3-карбоксилат
3,4-Бис(бензилокси)-6-хлорпиридазин (промежуточное соединение 1; 5,0 г, 15,33 ммоль) растворили в этаноле (75 мл) при комнатной температуре. Добавили ацетат натрия (2,52 г, 30,67 ммоль) и продували полученную суспензию азотом в течение 10 минут. Добавили дихлорметановый комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,877 г, 1,073 ммоль) и продували реакционную смесь газообразным монооксидом углерода. Через реакционную смесь продували дополнительное количество монооксида углерода в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем смесь перемешивали при 90°С, продувая монооксид углерода, в течение 2 ч. После завершения, реакционную массу вылили в воду (50 мл), затем добавили насыщенный солевой раствор (100 мл) и экстрагировали продукт в этилацетат (3х100 мл). Объединенные органические слои отделили, высушили (№28О4) и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-20% этилацетата в гексане) для получения 5,6-бис(бензилокси)пиридазин-3-карбоксилата (3,8 г, выход 68%). 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7.28-7.58 (т, 11Н), 5.73 (к, 2Н), 5.26 (к, 2Н), 4.46-4.52 (ц, 2 Н) и 1.44-1.48 (ΐ, 3Н).
Промежуточное соединение 63. 5,6-бис(Бензилокси)пиридазин-3-карбальдегид
Этил 5,6-бис(бензилокси)пиридазин-3-карбоксилат (промежуточное соединение 62; 3,8 г, 10,43 ммоль) растворили в ТГФ (95 мл) и охладили до 0-5°С под атмосферой азота. Добавили раствор диизобутил-алюминия гидрида в ТГФ (1 М, 21 мл, 20,8 ммоль) при 0-5°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения, реакционную смесь погасили добав- 26 024956 лением этилацетата, а затем насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную массу отфильтровали и экстрагировали в этилацетат (3x50 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ыа28О4) и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюируя дихлорметаном) для получения 5,6бис(бензилокси)пиридазин-3-карбальдегида (2,9 г, выход 87%).
Промежуточное соединение 64. (5,6-бис(Бензилокси)пиридазин-3-ил)(циклопропил)метанол он
ВпО N
5,6-бис(Бензилокси)пиридазин-3-карбальдегид (промежуточное соединение 63; 0,5 г, 1,562 ммоль) растворили в ТГФ (10 мл) и охладили до 0-5°С под атмосферой азота. Добавили раствор циклопропилмагния бромида в ТГФ (0,5 М, 4,7 мл, 2,34 ммоль) при 0-5°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения, реакцию погасили добавлением этилацетата и насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали в этилацетат (2x50 мл). Объединенные органические слои отделили и промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ыа28О4) и концентрировали ίη уасио. Неочищенное соединение очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-2% метанола в дихлорметане) для получения (5,6-бис(бензилокси)пиридазин-3-ил) (циклопропил)метанола (0,35 г, выход 61,9%). М8 Е8+: 363.
Промежуточное соединение 65. 3,4-бис(Бензилокси)-6-(циклопропилиденметил)пиридазин
ВпО N (5,6-бис(Бензилокси)пиридазин-3-ил)(циклопропил)метанол (промежуточное соединение 64; 0,34 г, 0,94 ммоль) растворили в дихлорметане (10,2 мл) и охладили при 0-5°С под атмосферой азота. К реакционной смеси добавили триэтиламин (0,474 г, 4,70 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,162 г, 1,401 ммоль) и оставили ее перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения, реакцию погасили, вылив смесь в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), и экстрагировали продукт в этилацетат (2x50 мл). Объединенные органические слои отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ыа28О4) и концентрировали ίη уасио. Неочищенное соединение очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% этилацетата в н-гексане) для получения 3,4бис(бензилокси)-6-(циклопропилиденметил)пиридазина (0,18 г, выход 56%). 1Н ЯМР (СО2С12) δ 7.28-7.57 (т, 10Н), 6.67 (5, 1Н), 6.23 (5, 1Н), 5.59 (5, 2Н), 5.14-5.19 (т, 2Н) и 1.90-2.05 (т, 4 Н). М8 Е8+: 345.
Промежуточное соединение 66. 4,4,5,5-Тетраметил-2-{1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1,3,2диоксаборолан
Смесь (1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)меди (II) хлорида (0,718 г, 1,469 ммоль), трет-бутоксида натрия (0,141 г, 1,469 ммоль) и ТГФ (106 мл) оставили перемешиваться под азотом в течение 10 мин. Добавили 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (8,21 г, 32,3 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь охладили до -78°С и через шприц добавили раствор 1-этинил-4-(трифторметил)бензола (5 г, 29,4 ммоль) в ТГФ (21,30 мл) и метанол (1,308 мл, 32,3 ммоль). Затем всю смесь перемешивали при -40°С при медленном нагревании до 20°С в течение ночи. Полученную смесь отфильтровали через слой диатомовой земли для получения коричневого раствора, который концентрировали ίη уасио. Остаток очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюируя 0-6% диэтилового эфира в бензине). Объединенные фракции подвергли дальнейшей очистке колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюируя 0-50% дихлорметана в бензине) для получения 4,4,5,5-тетраметил-2-{1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1,3,2-диоксаборолана в виде желтого твердого вещества (2,82 г, 32%). 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7.67-7.72 (т, 2Н) 7.61-7.66 (т, 2Н) 6.21 (т, 1Н) 6.11 (т, 1Н) и 1.28 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 67. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридазин
Получили по способу, описанному для 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилэтенил)пиридазина (промежуточное соединение 25) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и
4,4,5,5-тетраметил-2-{1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение 66) с выходом 48%. !Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7.72 (т, 2Н), 7.30-7.50 (т, 13 Н), 6.02 (5, 1Н), 5.87 (5, 1Н),
5.55 (5, 2Н) и 5.31 (5, 2Н). М8: Е8+: 463.
- 27 024956
Промежуточное соединение 68. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил} пиридазин
Получили по способу, описанному для 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилциклопропил)пиридазина (промежуточное соединение 26) из 3,4-бис(бензилокси)-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридазина (промежуточное соединение 67) с выходом 38%. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 7.65 (т, 2Н) 7.29-7.48 (т, 12Н) 6.90 (5, 1Н) 5.50 (5, 2Н) 5.19 (5, 2Н) 1.54-1.59 (т, 2Н) и 1.34-1.38 (т, 2Н). М8: Е8+: 477.
Промежуточное соединение 69. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этинил} пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-((3-метил-4-(трифторметил)фенил)этинил} пиридазина (промежуточное соединение 74) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-бром-2-хлор-4-(трифторметил)бензола с выходом 75%. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 8.11 (5, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.32-7.52 (т, 10Н), 5.60 (5, 2Н) и 5.33 (5, 2Н). М8: Е8+: 495.
Промежуточное соединение 70. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этинил} пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-((3-метил-4-(трифторметил)фенил)этинил} пиридазина (промежуточное соединение 74) из 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазина (промежуточное соединение 5) и 1-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензола с выходом 16%. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 7.908.00 (т, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 7.64 (5, 1Н) 7.30-7.53 (т, 10Н), 5.60 (5, 2Н) и 5.33 (5, 2Н). М8: Е8+: 479.
Промежуточное соединение 71. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(Е)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этенил] пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилэтенил)пиридазина (промежуточное соединение 25) из 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазина (промежуточное соединение 1) и 2-[(Е)-2-[3,5бис(трифторметил)фенил]этенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана с выходом 77%. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 8.38 (5, 2Н), 8.04 (5, 1Н), 7.82-7.89 (т, 1Н), 7.67-7.76 (т, 2 Н), 7.31-7.54 (т, 10Н), 5.58 (5, 2Н) и 5.32 (5, 2Н). М8: Е8+: 531.
Промежуточное соединение 72. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(Е)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этенил] пиридазин
Получили из 3,4-бис(бензилокси)-6-этенилпиридазина (промежуточное соединение 78) по способу, использованному для синтеза 3,4-бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этенил] пиридазина (промежуточное соединение 76) с выходом 36%. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 8.27 (т, 1Н), 8.14 (т, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.87 (т, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.47-7.55 (т, 5Н), 7.32 - 7.46 (т, 6 Н), 5.59 (5, 2Н) и 5.35 (5, 2Н).
Промежуточное соединение 73. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(Е)-2-[3,4-бис(трифторметил)фенил] этенил] пиридазин
- 28 024956
Смешали 3,4-бис(Бензилокси)-6-этенилпиридазин (промежуточное соединение 78: 0,578 г, 1,816 ммоль), карбонат цезия (0,887 г, 2,72 ммоль), трициклогексилфосфан дихлорпалладия (1:2) (0,067 г, 0,091 ммоль) и 4-хлор-1,2-бис(трифторметил)бензол (0,542 г, 2,179 ммоль). Реакционный сосуд вакуумировали и продули азотом, затем под вакуумом добавили толуол (6,05 мл) и перемешивали смесь под азотом, и нагревали до 140°С в течение 11 ч. После погашения насыщенным водным раствором хлорида аммония, полученную смесь разбавили дихлорметаном, пропустили через фазовый разделитель и концентрировали ίη уасио. Остаток очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюируя 0-50% этилацетата в бензине) для получения неочищенного 3,4-бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этенил] пиридазина, который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: Εδ+: 531.
Промежуточное соединение 74. 3,4-бис(Бензилокси)-6-((3-метил-4-(трифторметил)фенил)этинил) пиридазин
Смешали 3,4-бис(бензилокси)-6-этинилпиридазин (промежуточное соединение 5; 3,0 г, 9,48 ммоль), йодид меди (I) (0,181 г, 0,948 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид (0,333 г, 0,474 ммоль). Реакционный сосуд продули азотом, затем добавили 4-бром-2-метил-1-(трифторметил)бензол (2,493 г, 10,43 ммоль), 1,8-диазабициклоундец-7-ен (8,66 г, 56,9 ммоль) и тетрагидрофуран (32 мл), затем полученную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали в этилацетат (х2), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Μ§δΟ4) и концентрировали ίη уасио для получения темно-коричневого смолянистого вещества. Смолянистое вещество очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-50% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6((3-метил-4-(трифторметил)фенил)этинил)пиридазина в виде темно-коричневого маслянистого вещества (1,22 г, 27%). !Н ЯМР (СЮС12) δ 7.49-7.67 (т, 3Н), 7.33-7.46 (т, 10Н), 7.06 (5, 1Н), 5.64 (5, 2Н), 5.20 (5, 2Н) и 2.50 (5, 3Н). Μδ Εδ+: 475.
Промежуточное соединение 75. 3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил] этинил}пиридазин
Получили так, как описано для 3,4-бис(бензилокси)-6-((3-метил-4-(трифторметил)фенил)этинил} пиридазина (промежуточное соединение 74), используя 4-бром-2-хлор-1-(трифторметил)бензол, с выходом 98%. Ή ЯМР (СЮС12) δ 7.80 (5, 1Н), 7.71-7.76 (т, 1Н), 7.62 - 7.69 (т, 1Н), 7.52 (й, 1Н), 7.32-7.46 (т, 9 Н), 7.08 (5, 1Н), 5.64 (5, 2Н) и 5.22 (5, 2Н). Μδ Εδ+: 495.
Промежуточное соединение 76. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(Е)-2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил] этенил] пиридазин
Смешали 1-бром-2-метил-4-(трифторметил)бензол (1,144 г, 4,79 ммоль), 3,4-бис(бензилокси)-6этенилпиридазин (промежуточное соединение 78; 1,27 г, 3,99 ммоль), ацетат палладия (II) (0,045 г, 0,199 ммоль), триэтиламин (10,56 мл, 76 ммоль), три-о-толилфосфин (0,243 г, 0,798 ммоль) и ацетонитрил (8 мл). Реакционную смесь обрабатывали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин, затем погасили водой и экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Μ§δΟ4) и концентрировали ίη уасио для получения оранжевого смолянистого вещества. Это вещество очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюируя 030% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этенил]пиридазина в виде белого твердого вещества (1,04 г, 55%). 1Н ЯМР (СЭ2С12) δ 7.78 (й, 1Н), 7.71 (й, 1Н), 7.26-7.57 (т, 13 Н), 7.09 (Ьг. 5., 1 Н), 5.62 (5, 2Н), 5.28 (5, 2Н) и 2.52 (5, 3 Н). Μδ Εδ+: 477.
Промежуточное соединение 77. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(Е)-2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил] этенил]пиридазин
- 29 024956
Смесь 3,4-бис(бензилокси)-6-этенилпиридазина (промежуточное соединение 78; 1,09 г, 3,42 ммоль), три-о-толилфосфина (0,208 г, 0,685 ммоль), ацетата палладия (II) (0,038 г, 0,171 ммоль), 5-бром-1,3дифтор-2-(трифторметил)бензола (1,07 г, 4,11 ммоль), триэтиламина (9,07 мл, 65,1 ммоль) и ацетонитрила (10 мл) обрабатывали микроволновым излучением при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровали через диатомовую землю для удаления нерастворимого белого осадка, а фильтрат разделили между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органические слои высушили (Μ§δΟ4) и концентрировали ίη уасио, затем неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюируя 0-30% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[3,5дифтор-4-(трифторметил)фенил]этенил]пиридазина, указанного в заголовке соединения, в виде желтого твердого вещества (1,21 г, 71%). Ή ЯМР (СЭ2С12) δ 7.56 (ά, 2Н), 7.34-7.52 (т, 10Н), 7.27 (ά, 2Н), 7.09 (5, 1Н), 5.67 (5, 2Н) и 5.28 (5, 2Н). Μδ Εδ+: 499.
Промежуточное соединение 78. 3,4-бис(Бензилокси)-6-этенилпиридазин
Емкость, содержащую соединение 2,4,6-триэтенил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана с пиридином (1:1) (1,105 г, 4,59 ммоль), 3,4-бис(бензилокси)-6-хлорпиридазин (промежуточное соединение 1, 3 г, 9,18 ммоль) и карбонат калия (3,17 г, 22,95 ммоль), вакуумировали и продули азотом. Добавили диоксан (30 мл) и воду (3 мл) ίη уасио, и дегазировали реакционную смесь, затем добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,530 г, 0,459 ммоль). Затем полученную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч, а после остывания разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органические слои высушили (Μ§δΟ4), отфильтровали, а растворитель удалили ίη уасио для получения коричневого маслянистого вещества. Это вещество очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюируя 0-30% этилацетата в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6этенилпиридазина (1,1 г, выход 38%). !Н ЯМР (СЭС13) δ 7.51-7.65 (т, 2Н), 7.29-7.49 (т, 8Н), 6.82-6.98 (т, 2Н), 5.89-6.03 (т, 1Н), 5.67 (5, 2Н), 5.45-5.59 (т, 1Н) и 5.24 (5, 2Н). Μδ Εδ+: 319.
Промежуточное соединение 79. 3,4-бис(Бензилокси)-6-[(Е)-2-[3-(фтор-4-(трифторметил)фенил] этенил] пиридазин
Емкость, содержащую 3,4-бис(бензилокси)-6-этенилпиридазин (промежуточное соединение 78, 1,09 г, 3,42 ммоль), трис-(2-метилфенил)фосфан (0,208 г, 0,685 ммоль), 2-фтор-4-йод-1-(трифторметил)бензол (1,191 г, 4,11 ммоль) и ацетат палладия (II) (0,038 г, 0,171 ммоль) вакуумировали и добавили ацетонитрил (10 мл) и триэтиламин (9,07 мл, 65,1 ммоль) ίη уасио, а затем смесь продули азотом. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч и, после охлаждения, разбавили дихлорметаном и промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органические слои высушили (Μ§δΟ4), отфильтровали, а растворитель удалили ίη уасио для получения коричневого маслянистого вещества, которое очистили колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюируя 30-100% дихлорметана в бензине) для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этенил] пиридазина (1,1 г, 2,29 ммоль, выход 67%). Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.53-7.68 (т, 3Н), 7.31-7.53 (т, 12 Н), 6.97 (5, 1Н), 5.71 (5, 2Н) и 5.28 (5, 2Н). Μδ Εδ+: 481. 2.
Примеры
Схема А
Пример 1. 4-Гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он нет „РН
3,4-бис(Бензилокси)-6-(фенилэтинил)пиридазин (промежуточное соединение 2; 320 мг, 0,815 ммоль) растворили в этаноле и добавили палладий на углероде (87 мг, 0,815 ммоль), затем продули смесь
- 30 024956 и обработали газообразным водородом. Затем реакционную смесь отфильтровали и выпарили, а остаток очистили на диоксиде кремния, используя 0-10% метанола в дихлорметане, для получения красного твердого вещества. Его растерли с этанолом для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, а маточный раствор выпарили и растворили в минимальном количестве диметилсульфоксида и очистили С18, обращенно-фазовой хроматографией на диоксиде кремния для получения 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (31 мг, 0,14 ммоль, выход 17,6%).
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.80 (5, Ьг, 1Н), 10.7 (5, Ьг, 1Н), 7.15 - 7.30 (т, 6Н), 2.85-2.95 (т, 2Н) и 2.76-2.83 (5, 2Н). М8 Е8+: 217.
Пример 2. 6-[2-(4-Фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 3). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7.22-7.28 (т, 2Н), 7.05-7.13 (т, 2Н), 6.58 (5, 1Н), 2.85-2.94 (т, 2Н) и 2.73-2.79 (т, 2Н). М8 Е8+: 236.
Пример 3. 4-Гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-он
3,4-бис(Бензилокси)-6-{ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этинил}пиридазин (промежуточное соединение 6; 460 мг, 0,997 ммоль) растворили в этаноле и добавили палладий на углероде, затем продули смесь и обработали газообразным водородом. После завершения реакции, растворитель удалили ίη уасио для получения остатка, который очистили обращенно-фазовой хроматографией, используя 5-90% ацетонитрила в подкисленной воде (0,05% трифторуксусной кислоты), для получения, после перекристаллизации из смеси этанола и гептана, 4-гидрокси-6-(2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)пиридазин-3(2Н)она (136 мг, 0,48 ммоль, выход 48%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.66 (Ьг 5, 1Н), 10.72 (Ьг 5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 3.13-3.19 (т, 2Н) и 2.90-2.98 (т, 2Н) М8 Е8+: 286.
Пример 4. 6-[(4-Хлорбензил)сульфанил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он ,С1
К раствору 6-[(4-хлорбензил)сульфанил]-3,4-бис[(4-метоксибензил)окси]пиридазина (промежуточное соединение 8; 527 мг, 1,04 ммоль) в метаноле (5177 мкл) добавили раствор хлороводорода в диоксане (4,0 М, 5177 мкл, 20,71 ммоль) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 72 ч. Полученную смесь концентрировали ίη уасио для получения желтого твердого вещества, которое перекристаллизовали из этанола для получения 6-[(4-хлорбензил)сульфанил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она в виде белых кристаллов (153 мг, 56,9 ммоль, 55%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.99 (5, Ьг, 1Н), 10.6 (5, Ьг, 1Н), 7.35-7.46 (т, 4 Н), 6.53(5, 1Н) и 4.24 (5, 2Н). М8 Е8+: 269.
Пример 5. 4-Гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-он „СРз
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил}пиридазина (промежуточное соединение 9), за исключением того, что реакцию выполняли в смеси метанола и тетрагидрофурана (1:1). Полученный неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ в кислотных условиях для получения 4гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она в виде твердого вещества кремового цвета (выход 26%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.68 (Ьг 5, 1Н), 10.80 (5, Ьг, 1Н), 8.64 (5, 1Н), 7.92-7.98 (т, 1Н), 7.80-7.88 (т, 1Н), 6.61 (5, 1Н), 2.98-3.08 (т, 2Н) и 2.80 -2.88 (т, 2Н). М8 Е8+: 286.
Пример 6. 6-[2-(3-Фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
- 31 024956
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(3-фторфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 10), за исключением того, что реакцию выполняли в метаноле. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовали из смеси этанола и гептана для получения 6-[2-(3-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она в виде кристаллов кремового цвета (выход = 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.67 (Ьг 5, 1Н), 10.71 (Ьг 5, 1Н), 7.25-7.38 (5, 1Н), 6.95-7.15 (т, 3Н), 6.61 (5, 1Н), 2.88-2.95 (т, 2Н) и 2.73-2.81 (т, 2Н). М8 Е8+: 235.
Пример 7. 6-[2-(2-Фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(2-фторфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 11). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.69 (Ьг 5, 1Н), 10.77 (Ьг 5, 1 Н), 7.21-7.35 (т, 2Н), 7.08-7.21 (т, 2Н), 6.60 (5, 1Н), 2.852.95 (т, 2Н) и 2.72-2.79 (т, 2Н) М8 Е8+: 235.
Пример 8. 6-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(3,5-дифторфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 12). Неочищенный материал очистили на картридже обращенно-фазовой колоночной хроматографии (10 г, С18), элюируя 0-100% метанола и водой с кислотным модификатором, для получения бледно-оранжевого маслянистого вещества. Его перекристаллизовали из смеси этанола и гептана для получения твердого вещества персикового цвета (выход = 29%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.69 (Ьг 5, 1Н), 10.74 (Ьг 5, 1Н), 6.957.05 (т, 3Н), 6.60 (5, 1Н), 2.88-2.95 (т, 2Н) и 2.74-2.81 (т, 2Н). М8 Е8+: 253.
Пример 9. 6-[2-(3,4-Дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[2-(3,4-дифторфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 13). Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 5-100% ацетонитрила в воде с 0,05% муравьинокислым модификатором в воде. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.6 (5, Ьг, 1Н), 10.8 (5, Ьг, 1Н), 7.24-7.38 (т, 2Н), 7.02-7.09 (т, 1Н), 6.64 (5, 1Н), 2.84-2.92 (т, 2Н) и 2.72-2.81 (т, 2Н). М8 Е8+: 253.
Пример 10. 4-Гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этинил}пиридазина (промежуточное соединение 14). Остаток очистили на картридже обращенно-фазовой колоночной хроматографии (30 г, С18), элюируя 0100% этанола в воде с кислотным модификатором, а соответствующие фракции объединили и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовали из этилацетата/гептана для получения белого твердого вещества (выход = 23%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.67 (Ьг 5, 1Н), 10.71 (Ьг 5, 1Н), 7.35 7.45 (т, 1Н), 7.15-7.30 (т, 3Н), 6.51 (5, 1Н), 2.92-2.98 (т, 2Н) и 2.74-2.84 (т, 2Н). М8 Е8+: 301.
Пример 11. 4-Гидрокси-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этинил}пиридазина (промежуточное соединение 15), за исключением того, что реакцию выполняли в смеси метанола и тетрагидрофурана (2:1). Неочищенный
- 32 024956 материал очистили обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 5-80% ацетонитрила в воде с 0,05% муравьинокислым модификатором в воде. Неочищенный продукт перекристаллизовали из этанола / гептана для получения белого твердого вещества (выход = 27%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.7 (8, Ьг, 1Н), 10.7 (8, Ьг, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.49-7.53 (т, 3Н), 6.61 (8, 1Н), 2.95-3.01 (т, 2Н) и 2.77-2.81 (т, 2Н). Μ8 Е8+: 285.
Пример 12. 4-Гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-он
К раствору 3,4-бис(бензилокси)-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил}пиридазина (Промежуточное соединение 16, 1,5 г) в метаноле (10 мл) медленно добавили 10% палладий на углероде (0,04 г) под азотом, и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при комнатной температуре под атмосферой водорода. Полученную смесь отфильтровали через слой диатомовой земли Целит (торговая марка) под атмосферой азота и промыли метанолом, затем фильтрат концентрировали под вакуумом для получения неочищенного 3,4-бис(бензилокси)-6-(2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)этил)пиридазина (0,4 г, 0,86 ммоль). Его растворили в метаноле (10 мл) при комнатной температуре и медленно добавили 10% палладий на углероде (0,04 г) под атмосферой азота. Затем смесь перемешивали под водородом (200 Ρ8Ϊ) при комнатной температуре в течение ночи, затем отфильтровали через слой диатомовой земли Целит под азотом и промыли метанолом. Органический слой концентрировали ίη уасио для получения неочищенного продукта (0,2 г), который очистили препаративной ВЭЖХ для получения гомогенного 4гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она (0,03 г, выход 81,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.72 (8, Ьг, 1Н), 10.81 (8, Ьг, 1Н), 8.80 (8, 1Н), 8.75 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 6.63 (8, 1Н), 3.00-3.34 (т, 2Н) и 2.81-2.85 (т, 2Н). Μ8 Е8+: 286.
Пример 13. 6-(2-Циклогексилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-(циклогексилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 17), за исключением того, что реакцию выполняли в смеси метанола и тетрагидрофурана (1:1). Полученный неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ в кислотных условиях. Полученное твердое вещество перекристаллизовали из метил-трет-бутилового эфира и этилацетата для получения 6-(2-циклогексилэтил)-4гидроксипиридазин-3(2Н)-она в виде твердого вещества кремового цвета (выход 11%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.62 (Ьг 8, 1Н), 10.68 (Ьг 8, 1Н), 6.52 (8, 1Н), 2.39-2.48 (т, 2Н), 1.56-1.76 (т, 5Н), 1.381.49 (т, 2Н), 1.05-1.27 (т, 4Н), 0.80-0.97 (т, 2Н). Μ8 Е8+: 223.
Пример 14. 6-(2-Циклопропилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-(циклопропилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 18), за исключением того, что реакцию выполняли в этаноле. Полученный неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ в кислотных условиях для получения 6-(2-циклопропилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она в виде твердого вещества кремового цвета (выход 14%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а6) δ 6.55 (8, 1Н), 2.552.63 (т, 2Н), 1.45-1.54 (т, 2 Н), 0.67 - 0.75 (т, 1Н), 0.38-0.42 (т, 2Н) и - 0.04 - 0.06 (т, 2Н) Μ8 Е8+: 181.
Пример 15. 6-(2-Циклопентилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
н
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-(циклопентилэтинил)пиридазина (промежуточное соединение 19), за исключением того, что реакцию выполняли в смеси метанола и тетрагидрофурана (1:1). Полученный неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ в кислотных условиях для получения 6-(2-циклопентилэтил)-4гидроксипиридазин-3(2Н)-она после перекристаллизации из этанола и гептана в виде белого твердого вещества (выход 51%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.63 (Ьг 8, 1Н), 10.67 (Ьг 8, 1Н), 6.54 (8, 1Н), 2.412.48 (т, 2Н), 1.67-1.79 (т, 3Н), 1.41 - 1.63 (т, 6Н), 1.00-1.15 (т, 2Н). Μ8 Е8+: 209.
Пример 16. 4-Гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогекси)этил]пиридазин-3(2Н)-он
- 33 024956
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(4-метоксициклогекс-1-ен-1-ил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 20), за исключением того, что реакцию выполняли в метаноле. Полученный неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ в кислотных условиях для получения 4-гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогексил) этил]пиридазин-3(2Н)-она (смесь изомеров) в виде белого твердого вещества (выход 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.62 (з, 1Н), 10.66 (Ьг з, 1Н), 6.52-6.55 (т, 1Н), 3.21 и 3.18 (2 синглета, в целом 3 Н), 2.97-3.08 (т, 1Н), 2.40-2.47 (т, 2Н), 1.91-2.01 (т, 1Н), 1.70 - 1.80 (т, 2Н), 0.84-1.51 (т, 8 Н). М8 Е8+: 253.
Пример 17. 6-[2-(2,4-Дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(2,4-дифторфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 21), за исключением того, что реакцию выполняли в смеси этанола и тетрагидрофурана (1:1). Неочищенный материал очистили на картридже обращенно-фазовой хроматографии (25 г, С18), элюируя 5-100% ацетонитрила в воде с кислотным модификатором, а соответсвующие фракции объединили для получения желтого твердого вещества. Его перекристаллизовали из этанола для получения белого твердого вещества (выход = 26%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.69 (з, 1Н), 10.78 (Ьг з, 1Н), 7.24 - 7.40 (т, 1Н), 7.09-7.26 (т, 1Н), 6.93-7.07 (т, 1Н), 6.58 (з, 1Н), 2.82-2.97 (т, 2Н), 2.63 - 2.80 (т, 2Н). М8 Е8+: 253.
Пример 18. 6-{2-[3-(Дифторметил)фенил]этил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(3-(дифторметил)фенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 22), за исключением того, что реакцию выполняли в смеси этанола и тетрагидрофурана (1:1). Неочищенный материал очистили на картридже обращенно-фазовой хроматографии (25 г, С18), элюируя 5-100% ацетонитрила в воде с кислотным модификатором, а соответсвующие фракции объединили для получения бледно-оранжевого твердого вещества (выход = 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.69 (з, 1Н), 10.77 (Ьг з, 1Н), 7.33-7.47 (т, 5 Н), 6.79-7.18 (т, 1Н), 6.61 (з, 1Н), 2.89-3.00 (т, 2Н), 2.71-2.83 (т, 2Н). М8 Е8+: 267.
Пример 19. 6-Бензил-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он нет
К дегазированному раствору 6-бензил-3,4-бис(бензилокси)пиридазина (промежуточное соединение 23: 0,16 г, 0,418 ммоль) в метаноле (4,18 мл) добавили 10% палладий на углероде (0,045 г, 0,042 ммоль). Смесь дегазировали, вакуумировали и наполнили водородом из баллона. Через 1 ч реакционную смесь дегазировали и отфильтровали через слой диатомовой земли Целит, промывая метанолом, и концентрировали для получения желтого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очистили на картридже обращенно-фазовой хроматографии (25 г, С18), элюируя 5-100% ацетонитрила в воде с кислотным модификатором, а соответсвующие фракции объединили для получения твердого вещества кремового цвета (выход = 77%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.72 (Ьг з, 1Н), 10.78 (Ьг з, 1Н), 7.15-7.40 (т, 5 Н), 6.46 (з, 1Н),3.79(з, 2Н). М8 Е8+: 203.
Пример 20. 6-[2-(3-Хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(3-хлорметил)фенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 24), за исключением того, что реакцию выполняли в этилацетате. Неочищенный материал очистили на картридже обращенно-фазовой хроматографии (50 г, С18), элюируя 5-100% ацетонитрила в воде с кислотным модификатором, а соответсвующие фракции объединили для получения оранжевого твердого вещества. Его перекристаллизовали из этилацетата для получения белого твердого вещества (выход = 32%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.67 (з, 1Н), 10.72 (Ьг з, 1Н), 7.10-7.40 (т, 4 Н), 6.60 (з, 1Н), 2.823.05 (т, 2Н), 2.71-2.82 (т, 2Н). М8 Е8+: 251.
- 34 024956
Пример 21. 4-Гидрокси-6-(1-фенилциклопропил)пиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-(1-фенилциклопропил)пиридазина (промежуточное соединение 26), за исключением того, что реакцию выполняли в этилацетате. Неочищенный материал перекристаллизовали из этилацетата для получения розового твердого вещества (выход = 27%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.69 (5, 1Н), 10.74 (Ъг 5, 1Н), 7.13-7.39 (т, 5 Н), 6.32 (5, 1Н), 1.27-1.39 (т, 2Н), 1.10-1.24 (т, 2Н). М8 Е8+: 229.
Пример 22. 4-[2-(5-Гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)этил]бензонитрил
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (Пример 1) из 4-{2-[5,6-бис(бензилокси)пиридазин-3-ил]этинил}бензонитрила (Промежуточное соединение 27), за исключением того, что для гидрогенирования использовали смесь растворителей, составленную из тетрагидрофурана и метанола (1:1), а конечное соединение перекристаллизовали из тетрагидрофурана. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.59 (Ъг 5, 1Н), 10.66 (Ъг 5, 1Н), 7.56-7.78 (т, 2Н), 7.27-7.44 (т, 2Н), 6.52 (5, 1Н), 2.82-3.01 (т, 2Н) и 2.56-2.82 (т, 2Н). М8 Е8+: 242.
Пример 23. 6-[2-(3-Фтор-4-метилфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-[2-(3-фтор-4-метилфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 28), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, представляла собой этилацетат и метанол (1:1), а конечный продукт перекристаллизовали из этилацетата.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.67 (5, 1Н), 10.71 (Ъг 5, 1Н), 7.09-7.24 (т, 1Н), 6.85-7.07 (т, 2Н), 6.59 (5, 1Н), 2.80-2.93 (т, 2Н), 2.68-2.77 (т, 2Н) и 2.18 (5, 3Н). М8 Е8+: 249.
Пример 24. 6-[2-(4-Фтор-3-метилфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-[2-(4-фтор-3-метилфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 29), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, составили из этилацетата и метанола (1:1), а конечный материал перекристаллизовали из этилацетата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.67 (5, 1Н), 10.70 (Ъг 5, 1Н), 6.90-7.20 (т, 3Н), 6.58 (5, 1Н), 2.61-2.91 (т, 4Н) и 2.20 (5, 3Н). М8 Е8+: 249.
Пример 25. 6-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-[2-(3,4-диметоксифенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 30), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, представляла собой этанол и тетрагидрофуран (1:1), а конечный материал перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептана. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.66 (Ъг 5, 1Н), 10.69 (Ъг 5, 1Н), 6.76-6.94 (т, 2Н), 6.63-6.77 (т, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 3.59-3.82 (т, 6Н) и 2.60-2.91 (т, 4Н). М8 Е8+: 277.
Пример 26. 4-Гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-((3-(трифторметокси)фенил)этинил)пиридазина (промежуточное соединение 39), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, пред- 35 024956 ставлял собой этанол, а конечное соединение перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептана. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.67 (5, 1Н), 10.71 (Ьг 5, 1Н), 7.36-7.45 (т, 1Н), 7.13-7.30 (т, 3Н), 6.60 (5, 1Н), 2.88-2.99 (т, 2Н) и 2.73 - 2.82 (т, 2Н). М8 Е8+: 301.
Пример 27. 6-[2-(4-Хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-((4-хлорфенил)этинил)пиридазина (промежуточное соединение 34), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой тетрагидрофуран, а конечное соединение перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептана. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.66 (5, 1Н), 10.72 (Ьг 5, 1Н), 7.14-7.44 (т, 4Н), 6.58 (5, 1Н), 2.83 - 2.92 (т, 2Н) и 2.692.79 (т, 2Н). М8 Е8+: 251, 253.
Пример 28. 6-[2-(2-Хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-((2-хлорфенил)этинил)пиридазина (промежуточное соединение 35), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой этилацетат, а конечный материал перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептана. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.67 (5, 1Н), 10.73 (Ьг 5, 1Н), 7.14-7.46 (т, 4 Н), 6.58 (5, 1Н), 2.91-3.05 (т, 2Н) и 2.70-2.81 (т, 2Н). М8 Е8+: 251, 253.
Пример 29. 4-Гидрокси-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-((2-трифторметилфенил)этинил)пиридазина (промежуточное соединение 40), за исключением того, конечный продукт перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептана. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ12.66 (Ьг 5, 1Н), 10.79 (Ьг 5, 1Н), 7.35-7.74 (т, 4 Н), 6.56(5, 1Н), 2.97-3.11 (т, 2Н) и 2.71-2.82 (т, 2Н). М8 Е8+: 285.
Пример 30. 6-(4-(Дифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-((4-(дифторметокси)фенил)этинил)пиридазина (промежуточное соединение 36), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, составили из тетрагидрофурана и метанола, а конечный материал перекристаллизовали из 2-пропанола и гептанов. 1Н ЯМР (400 МГц, СП2С12) δ 7.17-7.24 (т, 2Н), 7.00-7.11 (т, 2Н), 6.55 (5, 1Н), 6.31-6.74 (т, 1Н), 2.91-3.00 (т, 2Н) и 2.81-2.91 (т, 2Н). М8 Е8+ 283.
Пример 31. 6-(4-(Трифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-((4-(трифторметокси)фенил)этинил)пиридазина (промежуточное соединение 37), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, составили из тетрагидрофурана и метанола, а конечное соединение перекристаллизовали из МТБЭ и гептана. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.70 (5, 1Н), 10.75 (Ьг 5, 1Н), 7.21-7.41 (т, 4Н), 6.61 (5, 1Н) и 2.672.99 (т, 4Н). М8 Е8+ 301.
Пример 32. 6-(3-(Дифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
- 36 024956
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-((3-(дифторметокси)фенил)этинил)пиридазина (промежуточное соединение 38), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, составили из тетрагидрофурана и метанола, а конечное соединение перекристаллизовали из смеси этанола и гептана. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ί..) δ 12.65 (Ъг 5, 1Н), 6.92-7.43 (т, 6 Н), 6.58 (5, 1Н), 2.83-2.97 (т, 2Н) и 2.70-2.84 (т, 2Н). Μδ Εδ+ 283.
Пример 33. 6-[1 -(4-Фторфенил)циклопропил1-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-[1-(4-фторфенил)циклопропил]пиридазина (промежуточное соединение 42), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой этилацетат, а продукт перекристаллизовали из смеси этилацетата и МТБЭ. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ 12.69 (5, 1Н), 10.77 (Ъг 5, 1Н), 7.26-7.42 (т, 2Н), 7.01-7.26 (т, 2Н), 6.32 (5, 1Н), 1.28-1.39 (т, 2Н) и 1.09-1.22 (т, 2Н). Μδ Εδ+: 247.
Пример 34. 6-[1-(4-Фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилэтенил)пиридазина (промежуточное соединение 41), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, состояла из этилацетата и тетрагидрофурана, а продукт перекристаллизовали из смеси гептана и МТБЭ. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ 12.75 (5, 1Н), 10.74 (Ъг 5, 1Н), 7.24-.35 (т, 2Н), 7.00-7.19 (т, 2Н), 6.43 (5, 1Н), 3.85-4.13 (т, 1Н) и 1.38-1.55 (т, 3 Н). Μδ Εδ+: 235.
Пример 35. 4-Гидрокси-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-(3-метилбут-1-инил)пиридазина (промежуточное соединение 43), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, составили из этилацетата и тетрагидрофурана, а продукт перекристаллизовали из гептана и МТБЭ. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ 12.79 (5, 1Н), 10.80 (Ъг. 5., 1Н), 7.47-7.66 (т, 4Н), 6.51 (5, 1Н), 4.02-4.25 (т, 1Н), 1.41-1.60 (т, 3Н) Μδ Εδ+: 285.
Пример 36. 4-Г идрокс и-6-{2-[4 -(трифторметил) фенил]этил} пиридазин-3 (2Н) -ОН
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из (Е)-3,4-бис(бензилокси)-6-(4-(трифторметил)стирил)пиридазина (промежуточное соединение 44), за исключением того, что продукт перекристаллизовали из смеси гептана и этилацетата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ 12.67 (5, 1Н), 10.73 (Ъг 5, 1Н), 7.58-7.68 (т, 2Н), 7.40-7.49 (т, 2Н), 6.61 (5, 1Н), 2.92-3.03 (т, 2Н) и 2.72-2.85 (т, 2Н) Μδ Εδ+: 285.
Пример 37. 6-((Циклопропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Суспензию 5,6-бис(бензилокси)-N-(циклопропилметил)-N-метилпиридазин-3-амина (промежуточное соединение 46; 2,44 ммоль) и палладия на углероде (наполнение 10 вес.% в пересчете на сухой вес; 0,259 г, 0,244 ммоль) в этилацетате (10 мл) перемешивали под атмосферой водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровали через картридж диатомовой земли, имеющейся в продаже под торговой маркой Целит, элюируя этилацетатом, тетрагидрофураном и метанолом. Фильтрат концентрировали ίη уасио для получения коричневого твердого вещества, которое растерли с этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (27,9 мг, 38%). 1Н
- 37 024956
ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11.81-11.98 (т, 1Н), 6.48 (к, 1Н), 3.12 (й, 2 Н), 2.84 (к, 3 Н), 0.84-1.01 (т, 1Н), 0.36-0.51 (т, 2Н) и 0.09-0.26 (т, 2Н). Μδ Εδ+ 196.
Пример 38. 6-((Циклогексилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по способу, описанному для 6-((циклопропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин3(2Н)-она (пример 37), используя 5,6-бис(бензилокси)-Ы-(циклогексилметил)-Х-метилпиридазин-3-амин (промежуточное соединение 47), но выполняя очистку обращенно-фазовой С18 хроматографией, элюируя 5-100% ацетонитрила в воде с 0,1% аммиачным модификатором в воде и ацетонитриле, для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-кремового цвета (45 мг, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 11.88 (Ьг к, 1Н), 6.44 (к, 1Н), 2.98-3.13 (т, 2Н), 2.82 (к, 3 Н), 1.52 -1.74 (т, 6 Н), 1.04-1.26 (т, 3 Н) и 0.82-0.99 (т, 2Н). Μδ Εδ+ 238.
Пример 39. 6-(3-Хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(3-хлорфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 48), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой этилацетат, а продукт перекристаллизовали из этилацетата. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.75 (к, 1Н), 10.83 (Ьг к, 1Н), 7.157.40 (т, 4Н), 6.52 (к, 1Н) и 3.81 (к, 2Н). Μδ Εδ+: 237 и 239.
Пример 40. 6-(4-Хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(4-хлорфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 49), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой этилацетат и тетрагидрофуран, а продукт перекристаллизовали из этилацетата. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.74 (к, 1Н), 10.81 (Ьг к, 1Н), 7.32-7.45 (т, 2Н), 7.16-7.32 (т, 2Н), 6.48 (к, 1Н) и 3.79 (к, 2Н). Μδ Εδ+: 237 и 239.
Пример 41. 6-(Циклогексилметил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
ХГО н
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-(циклогексилметил)пиридазина (Промежуточное соединение 50), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой этилацетат, а продукт перекристаллизовали из смеси МТБЭ и гептанов. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.64 (к, 1Н), 10.64 (Ьг к, 1Н), 6.51 (к, 1Н), 2.21-2.39 (т, 2Н), 1.44-1.72 (т, 6Н), 1.03-1.25 (т, 3Н) и 0.75-1.05 (т, 2Н). Μδ Εδ+: 209.
Пример 42. 6-(4-Фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(4-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 51), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой этилацетат, а продукт перекристаллизовали из смеси МТБЭ и гептанов. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.73 (к, 1Н), 10.79 (Ьг к, 1Н), 7.22-7.33 (т, 2Н), 6.96-7.18 (т, 2Н), 6.47 (к, 1Н) и 3.79 (к, 2Н). Μδ Εδ+: 221.
Пример 43. 6-(2-Хлор-6-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 52), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой тетрагидрофуран, а продукт перекристаллизовали из смеси МТБЭ и гептанов. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.66 (к, 1Н), 10.90 (Ьг к, 1Н), 7.31-7.48 (т, 2), 7.05-7.32 (т, 1Н), 6.55 (к, 1) и 4.00 (к, 2Н). Μδ Εδ+: 255, 257.
Пример 44. 6-(2-Хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
- 38 024956
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(2-хлорфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 53), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой тетрагидрофуран, а продукт перекристаллизовали из смеси МТБЭ и гептанов. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 12.72 (5, 1Н), 10.80 (Ъг 5, 1Н), 7.40-7.57 (т, 1Н), 7.20-7.42 (т, 3Н), 6.48 (5, 1Н) и 3.95 (5, 2Н). М8 Е8+: 237, 239.
Пример 45. 6-(3-Фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(3-фторфенил)метил]пиридазина (Промежуточное соединение 54), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой этанол, а продукт перекристаллизовали из смеси МТБЭ и гептанов. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 12.75 (5, 1Н), 10.82 (Ъг 5, 1Н), 7.25-7.44 (т, 1Н), 6.99-7.14 (т, 3 Н), 6.41-6.58 (т, 1Н) и 3.68-3.89 (т, 2Н). М8 Е8+: 221.
Пример 46. 6-(2-Фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(2-фторфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 55), за исключением того, что продукт перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептанов. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 12.71 (Ъг 5, 1Н), 10.85 (Ъг 5, 1Н), 7.26-7.37 (т, 2 Н), 7.12-7.22 (т, 2Н), 6.48 (5, 1Н) и 3.85 (5, 2Н). М8 Е8+: 221.
Пример 47. 6-(4-Метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(4-метилфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 56), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, составили из тетрагидрофурана и этилацетата, а продукт перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептанов. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 12.70 (Ъг 5, 1Н), 10.75 (Ъг 5, 1Н), 7.12 (5, 4 Н), 6.42 (5, 1Н), 3.64-3.82 (5, 2Н) и 2.26 (5, 3 Н). М8 Е8+: 217.
Пример 48. 6-(3-Метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он нет
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(3-метилфенил)метил]пиридазина (промежуточное соединение 57), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, составили из тетрагидрофурана и этилацетата, а продукт перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептана. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 12.71 (Ъг 5, 1Н), 10.78 (Ъг 5, 1Н), 7.14-7.25 (т, 1Н), 6.96-7.10 (т, 3Н), 6.44 (5, 1Н), 3.74 (5, 2Н) и 2.172.35 (т, 3Н). М8 Е8+: 217.
Пример 49. 4-Гидрокси-6-(3-(трифторметил)бензил)пиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-(3-(трифторметил)бензил)пиридазина (промежуточное соединение 58), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой этилацетат, а продукт перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептанов. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ ррт 10.68 (Ъг 5, 1Н), 7.40-7.70 (т, 4Н), 6.56 (5, 1Н) и 3.99 (5, 2Н). М8 Е8+ 271.
Пример 50. 4-Гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-он
- 39 024956
3,4-бис(Бензилокси)-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этинил}пиридазин (промежуточное соединение 31; 1,5 г, 3,25 ммоль) растворили в метаноле (10 мл) и добавили 10% палладий на углероде (0,04 г), затем продули смесь и обработали газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре под атмосферой водорода. Затем реакционную массу отфильтровали через слой целита под атмосферой азота и промыли метанолом. Фильтрат концентрировали ίη уасио, затем неочищенное вещество повторно растворили в метаноле (10 мл) и добавили 10% палладий на углероде (0,04 г), затем смесь продули и обработали газообразным водородом под давлением (200 рк1), перемешивая при комнатной температуре в течение ночи. После завершения, полученную смесь отфильтровали через целит под азотом и промыли метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом для получения неочищенного соединения (0,2 г), которое затем очистили препаративной ВЭЖХ для получения 4-гидрокси-6-(2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)этил)пиридазин-3(2Н)-она (0,03 г, выход 82%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12.72 (к, 1Н), 10.82 (к, 1Н), 8.75-8.80 (6, 2 Н), 8.10 (к, 1Н), 6.63 (к, 1Н), 3.30-3.04 (ΐ, 2 Н) и 2.81-2.85 (ΐ, 2 Н). ЬС-Μδ Ε8+: 286.
Пример 51. 4-Гидрокси-6-[2-(оксан-4-ил)этил1пиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[2-(3,4-дигидро-2Н-пиран-4-ил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 60), за исключением того, что давление газообразного водорода составляло 200 рк1 при комнатной температуре в течение ночи, а растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой метанол, и продукт очистили колоночной хроматографией (силикагель, элюируя 0-5% метанола в дихлорметане, для получения указанного в заголовке соединения (0,1 г, выход 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12.67 (к, 1Н), 10.72 (к, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 3.802-3.84 (ц, 2Н), 3.22-3.34 (ц, 2Н), 1.57-1.60 (6, 2Н), 1.43-1.52 (т, 4Н) и 1.19-1.24 (т, 3Н). ЬС-Μδ Ε8+: 225.
Пример 52. 6-{ [(4-Фторфенил)метил](метил)амино}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 5,6бис(бензилокси)^-[(4-фторфенил)метил]-№метилпиридазин-3-амина (промежуточное соединение 61), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой метанол, а продукт очистили растиранием в н-пентане (0,15 г, выход 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12.07 (к, 1Н), 10.6 (к, 1Н), 7.2-7.34 (т, 2Н), 7.12-7.18 (т, 2Н), 4.49 (к, 2Н) и 2.84 (к, 3Н). ЬС-Μδ Ε8+: 250.
Пример 53. 6-[2-(2,6-Дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 33), за исключением того, что смесь растворителей, использованных для гидрогенирования, представляла собой метанол, а конечный материал очистили препаративной ВЭЖХ (0,035 г, выход 24,8%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12.68 (к, 1Н), 10.78 (к, 1Н), 7.27-7.35 (т, 1Н), 7.03-7.07 (т, 2Н), 6.55 (к, 1Н), 2.90-2.94 (ΐ, 2 Н) и 2.69-2.73 (ΐ, 2 Н). ЬС-Μδ Εδ+: 253.
Пример 54. 6-2-(2-Хлор-6-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этинил]пиридазина (промежуточное соединение 32), за исключением того, что катализатор, использованный для гидрогенирования, представлял собой оксид платины, а растворитель представлял собой метанол, и конечный материал очистили препа- 40 024956 ративной ВЭЖХ (0,035 г, выход 24,8%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.68 (к, 1Н), 10.78 (к, 1Н), 7.277.35 (т, 1Н), 7.03-7.07 (т, 2Н), 6.55 (к, 1Н), 2.90-2.94 (ί, 2Н) и 2.69-2.73 (ί, 2Н). ЬС-М8 Е8+: 253.
Пример 55. 6-{ [3,5-бис(Трифторметил)фенил]метил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}пиридазина (промежуточное соединение 58а), за исключением того, что растворитель, использованный для гидрогенирования, представлял собой тетрагидрофуран, а конечное соединение перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептанов (выход 27%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.80 (Ъг к, 1Н), 10.95 (Ъг к, 1Н), 7.93-8.02 (т, 3Н), 6.60 (к, 1Н) И 4.05(8,2Н). М8 Е8+: 339.
Пример 56. 6-(1-Фенилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-он
Получили по такому же способу, как описан для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4-бис(бензилокси)-6-(1-фенилэтенил)пиридазина (промежуточное соединение 25), за исключением того, что после завершения реакции полученную смесь отфильтровали через Целит, промывая этанолом, а затем концентрировали ίη уаеио для получения оранжевого твердого вещества. Его очистили, сначала элюируя на обращенно-фазовой С18 хроматографической колонке (0-60% метанола в воде с кислотным модификатором), а после объединения и концентрирования соответствующих фракций, неочищенный продукт перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептанов для получения белого твердого вещества, и конечное соединение перекристаллизовали из смеси этилацетата и гептанов (выход 32%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.90 (Ъг к, 1Н), 10.80 (Ъг к, 1Н), 7.13 - 7.35 (т, 6Н), 3.99 (ц, 1Н) и 1.47 (б, 3Н). М8 Е8+: 217.
Пример 57. 6-(Циклопропилметил)-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он НО.„
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-(циклопропилиденметил)пиридазина (промежуточное соединение 65), за исключением того, что в качестве реакционного растворителя использовали метанол. Неочищенное соединение очистили препаративной ВЭЖХ для получения 6-(циклопропилметил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она (выход 46%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.69 (к, 1Н), 10.75 (к, 1Н), 6.63 (к, 1Н), 2.09-2.34 (б, 2Н), 0.89-0.99 (т, 1Н), 0.43-0.49 (т, 2Н) и 0.16-0.17 (т, 2Н). ЬС-М8 Е8+: 167.
Пример 58. 4-Гидрокси-6-{1-[4-(трифторметил)(фенил]циклопропил}-2,3-дигидропиридазин-3-он
Получили таким же образом, как 4-гидрокси-6-(2-фенетил)пиридазин-3(2Н)-он (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}пиридазина (промежуточное соединение
68) с выходом 20%. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12.76 (к, 1Н), 10.87 (Ъг. к., 1Н) 7.67 (т, 2Н), 7.47 (т, 2Н), 6.37 (к, 1Н), 1.38 - 1.42 (т, 2Н) и 1.23 - 1.28 (т, 2Н). М8: Е8+: 297.
Пример 59. 6-{2-[2-Хлор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этинил}пиридазина (промежуточное соединение
69) с выходом 11%. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12.68 (к, 1Н), 10.78 (Ъг. к., 1Н), 7.83 (к, 1Н), 7.64-.68 (т, 1Н), 7.55-7.59 (т, 1Н), 6.61 (к, 1Н), 3.05-3.11 (т, 2Н) и 2.80 (т, 2Н). М8: Е8+: 319.
Пример 60. 6-{2-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он
- 41 024956
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этинил}пиридазина (промежуточное соединение
70), за исключением того, что в качестве растворителя использовали ТГФ. Реакционную смесь отфильтровали через диатомовую землю, промывая дополнительным количеством тетрагидрофурана, и концентрировали ίη уасио. Остаток очистили колоночной хроматографией (картридж из диоксида кремния, С18; элюируя 0-65% ацетонитрила в воде с кислотным модификатором). Соответствующие фракции объединили и концентрировали ίη уасио для удаления ацетонитрила, затем водную часть экстрагировали этилацетатом (х2), высушили (М§§04) и концентрировали ίη уасио. Полученное твердое вещество перекристаллизовали из смеси метил-трет-бутилового эфира и гептана для получения 6-{2-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она в виде твердого вещества кремового цвета (выход 29%). !Н ЯМР ( ДМСО-б6) δ 12.67 (5, 1Н), 10.76 (Ьг. 5., 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.48-7.57 (т, 2Н), 6.61 (5, 1Н), 2.95-3.04 (т, 2Н) и 2.75 - 2.83 (т, 2Н) М8: Е8+: 303.
Пример 61. 6-{2-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этенил]пиридазина (промежуточное соединение
71) с выходом 49%. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12.69 (5, 1Н), 10.75 (Ьг. 5., 1Н), 7.96 (5, 2Н), 7.91 (5, 1Н), 6.64 (5, 1Н), 3.06 - 3.14 (т, 2Н) и 2.84 (т, 2Н). М8: Е8+: 353.
Пример 62. 6-{2-[2,4-бис(Трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этенил]пиридазина (промежуточное соединение
72) с выходом 31%. !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12.71 (5, 1Н), 10.80 (Ьг. 5., 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.79 (т, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 3.14 (т, 2Н), 2.77-2.86 (т, 2Н). М8: Е8+: 353.
Пример 63. 6-{2-[3,4-бис(трифторметил)(фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он
К раствору 3,4-бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этенил]пиридазина (промежуточное соединение 73, 227 мг, 0,428 ммоль) в ТГФ (4279 мкл) добавили палладий на углероде (45,5 мг, 0,043 ммоль), и вакуумировали и продули реакционный сосуд азотом (х3). Реакционную смесь перемешивали под атмосферой водорода в течение 4 ч, а полученную смесь отфильтровали через короткий слой диатомовой земли и концентрировали ίη уасио. Остаток очистили хроматографией (картридж из диоксида кремния, С18; элюируя 0-50% ацетонитрила в воде с щелочным модификатором). Соответствующие фракции объединили и концентрировали для удаления органических веществ, а водные фракции подкислили хлороводородной кислотой (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (х2), высушили (М§§04) и концентрировали ίη уасио для получения 6-{2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3дигидропиридазин-3-она в виде твердого вещества кремового цвета (39 мг, 26%). 1Н ЯМР ( ДМСО-б6) δ 12.69 (5, 1Н), 10.76 (Ьг. 5., 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.88-7.93 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 6.65 (5, 1Н), 3.04-3.12 (т, 2Н) и 2.83 (т, 2Н). М8: Е8+: 353.
Пример 64. 4-Гидрокси-6-(3-метил-4-(трифторметил)(фенетил)пиридазин-3(2Н)-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-((3-метил-4-(трифторметил)фенил)этинил)пиридазина (промежуточное соединение 74), за исключением того, что в качестве растворителя использовали ТГФ. Реакционную смесь отфильтровали через картридж из диатомовой земли, элюируя дополнительным количеством ТГФ и метанолом. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией (элюируя 5-100% водного ацетонитрила с кислотным буфером). Заданные фракции объ- 42 024956 единили и высушили заморозкой для получения бледно-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовали из метил-трет-бутилового эфира для получения белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а фильтрат и кристаллы по отдельности очистили препаративной ВЭЖХ. Две партии объединили и перекристаллизовали из смеси метил-трет-бутилового эфира и этилацетата для получения 4-гидрокси-6-(3-метил-4-(трифторметил)фенетил)пиридазин-3(2Н)-она в виде белого твердого вещества (31 мг, 4%). !Н ЯМР ι(Ί)ΌΙ)ι δ 7.51 (ά, 1Н), 7.22 (5, 1Н), 7.16 (ά, 1Н), 6.57 (5, 1Н), 2.94 - 3.02 (т, 2Н), 2.81 - 2.90 (т, 2Н) и 2.44 (5, 3 Н). Μδ Εδ+: 299. Т.пл. = 174-175°С.
Пример 65. 3,4-бис(Бензилокси)-6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)этинил)пиридазин
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-{2-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]этинил}пиридазина (промежуточное соединение 75), за исключением того, что в качестве растворителя использовали ТГФ. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой хроматографией (элюируя 5-100% ацетонитрила в воде с кислотным модификатором) для получения бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовали из смеси метил-трет-бутилового эфира и этилацетата для получения 3,4-бис(бензилокси)-6-((3-хлор-4(трифторметил)фенил)этил)пиридазина в виде белого твердого вещества (0,182 г, 17%). 1Н ЯМР ι(ΊλΟΙ)ι δ 7.67 (ά, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.33 (ά, 1Н), 6.63 (5, 1Н), 3.00-3.09 (т, 2Н) и 2.85-2.93 (т, 2Н). Μδ Εδ+: 319. Т.пл. = 169-170°С.
Пример 66. 4-Гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этенил]пиридазина (промежуточное соединение 76), за исключением того, что в качестве растворителя использовали ТГФ. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой хроматографией (элюируя 5-100% ацетонитрила с кислотным модификатором), а затем перекристаллизовали из смеси метил-трет-бутилового эфира и этилацетата для получения 4-гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-она в виде белого порошка (0,23 г, 36%). Ή ЯМР (СО2С12) δ, 7.42 (5, 1Н), 7.39 (ά, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 2.96-3.08 (т, 2Н), 2.77-2.90 (т, 2Н) и 2.38 (5, 3 Н). Μδ Εδ+: 299. Т.пл. = 170-172°С
Пример 67. 6-{2-[3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]этенил]пиридазина (промежуточное соединение 77), за исключением того, что в качестве растворителя использовали ТГФ. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой хроматографией (диоксид кремния, элюируя 5-100% ацетонитрила в воде с кислотным модификатором) для получения белого твердого вещества, которое перекристаллизовали из смеси метил-трет-бутилового эфира и этилацетата для получения 6-{2-[3,5-дифтор-4(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она в виде белого твердого вещества (0,079 г, 10%). Ίί ЯМР ι(ΊλΟΙ)ι δ 7.09 (ά, 2Н), 6.64 (5, 1Н), 3.00-3.10 (т, 2Н) и 2.82 - 2.96 (т, 2Н). Μδ Εδ+: 321. Т.пл. = 211-212°С.
Пример 68. 6-{2-[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил1этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-он
Получили так, как описано для 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она (пример 1) из 3,4бис(бензилокси)-6-[(Е)-2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этенил]пиридазина (промежуточное соединение 79) с выходом 60%. Твердое вещество очистили обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 5100% ацетонитрила в воде с кислотным модификатором, для получения 6-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)
- 43 024956 фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она с выходом 60%. 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 12.68 (5, 1Н), 10.76 (Ьг. 5., 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 6.61 (5, 1Н), 2.93-3.04 (т, 2Н) и 2.73 - 2.87 (т, 2Н). Μδ Εδ+: 303.
3. Биологическая эффективность соединений настоящего изобретения Ση уйго анализ фермента ΌΑΑΟ.
Функциональную активность соединений, ингибирующих фермент ΌΑΑΟ, определили, используя совместный продукт катализа Ό-серина, Н2О2, который может быть количественно измерен обнаружением красного реагента Αтρ1еx (торговая мака) (Iην^ΐ^οдеη). Реагент Αтρ1еx красный представляет собой бесцветное вещество, которое взаимодействует с пероксидом водорода (Н2О2) со стехиометрией 1:1 в присутствии перекиси водорода с образованием резоруфина с сильной флуоресценцией (максимум возбуждения/испускания = 570/585 нм). Изменения флуоресценции контролировали флуоресцентным планшет-ридером, Биу^^и (Регкш Ε1ιικγ), а увеличение активности ΌΑΑΟ легко обнаруживали при добавлении Ό-серина по подавлению этой реакции, наблюдаемой при использовании исследуемых соединений.
Человеческий фермент ΌΑΑΟ приобрели у компании Такейа Ркагтасеийса1 Сотрану (Осака), и каждую партию испытывали и использовали в концентрациях, дающих сравнимые уровни активности. Для каждой партии фермента измерили Кт Ό-серина для обеспечения сопоставимости; этот Кт использовали в последующих анализах.
В день анализа соединения серийно разбавили в ДМСО, затем разбавили 1:20 аналитическим буфером (20 мМ Тг15, рН 7,4). Порции по 5 мкл аналитического буфера добавили в лунки 384-луночного прозрачного планшета с черными стенками (Согитд), затем добавили 5 мкл разбавленного соединения при помощи автоматизированного устройства переноса с планшета на планшет, используя систему переноса жидкости Вгауо (ΑβίΚηΙ ΐесЬηο1οд^е5), затем во все лунки, кроме отрицательного контроля, добавили 5 мкл человеческого фермента ΌΑΑΟ, а затем 5 мкл 50 мМ Ό-серина (конечная концентрация 10 мМ). В конце во все лунки добавили красный реагент Αтρ1еx в соответствии с методикой производителя. Планшет инкубировали в течение 60 минут в темноте при 25°С, и измерили флуоресценцию в каждой лунке в планшет-ридере Εην^5^οη.
Значения КО, для соединений определили по исследованиям дозозависимой десятиточечной полулогарифмической шкалы и представили концентрацию соединения, необходимую для предупреждения 50% ингибирования активности ΌΑΑΟ в присутствии 10 мМ Ό-серина. Кривые зависимости от концентрации построили с использованием среднего значения для двух лунок в каждой точке данных, и анализировали построением нелинейной регрессии и четырехпараметрической кривой.
Результаты
№ Примера Средняя 1Сбо (нМ) № Примера Средняя 1Ся) (нМ)
1 10 2 10
3 21 4 3,7
5 30 6 9,7
7 13 8 11
9 10 10 22
11 16 12 23
13 31 14 41
15 16 16 52
17 13 18 14
19 12 20 8,4
21 21 22 13
23 14 24 6
25 45 26 22
27 13 28 20
29 45 30 18
31 20 32 16
33 23 34 26
35 41 36 19
37 220 38 20
39 13 40 12
41 99 42 15
43 26 44 22
45 18 46 15
47 26 48 12
49 23 50 23
51 30 52 130
53 19 54 14
55 760 56 32
57 380 58 61
59 19 60 15
61 57 62 29
63 15 64 13
65 13 66 12
67 10 68 19
- 44 024956
Эти результаты показывают, что соединения настоящего изобретения обладают мощной ингибирующей активностью против фермента ΌΆΆΘ. Исследованные выше соединения демонстрируют значения !С, существенно ниже 5 мкМ, а наиболее сильнодействующие соединения демонстрируют активность в отношении фермента ΌΆΆΘ со значениями Κ.'50 < 250 нМ. Соответственно, соединения настоящего изобретения предположительно обладают полезностью для предупреждения или лечения состояний, таких как рассмотрены выше, которые связаны с активностью фермента ΌΆΆΘ.
Кроме того, соединения настоящего изобретения обладают различными благоприятными фармакологическими и/или токсикологическими свойствами, по результатам испытаний в различных стандартных испытаниях таких параметров. Например, соединения настоящего изобретения демонстрируют одно или более потенциально полезных свойств для применения ίη νίνο, при их характеристике фармакологическими /или токсикологическими испытаниями, в том числе: взаимодействие с ЬЕКС (которое представляет собой показатель потенциальной кардиотоксичности и измеряет влияние соединения на ген специфических калиевых каналов сердца человека, с использованием, например, платформы Ра1сНХргс55 7000А); взаимодействие с СурР450 (которое может быть измерено в соответствии с директивами РИА для изучения взаимодействия лекарств (план исследования, анализ данных и указания для введения доз и маркировки) (сентябрь 2006 года), смотри \ν\ν\ν.№ι.8θν); фототоксичность (например, с использованием методики в соответствии с подробностями анализа, описанными в руководстве Организации экономического сотрудничества и развития для испытания химических веществ: 432 Ση УПго 3Т3 №и1га1 Кеа Ир1аке ρΐιοίοίοχίάΐχ 1е51. апрель 2004 года); определение фармакокинетических параметров (например, по ίη νίνο введению доз различными способами, с определением концентрации соединений в плазме по образцам венозной крови, с использованием методики ЖХ-МС/МС); и ίη νίνο связывание с рецептором (определенное, например, по методикам, основанным на публикации МеаИшЫ е1 а1, ΣουΓη3ΐ οί РИата^^^у аЫ Е\рептеШа1 ТЬегареиЬс5, 2007, 321, 1032). Эти стандартные испытания для характеристики молекул лекарств хорошо известны специалистам в данной области.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К’ представляет собой атом водорода; К2 представляет собой группу -Χ-Υ-К
    X и Υ, каждый независимо, представляют собой связь, -δ-, -ΝΡ4, —или -СК4К5- при условии, что оба X и Υ не могут одновременно представлять собой связь, и при условии, что если оба X и Υ являются отличными от связи, то по меньшей мере один из X и Υ представляет собой -СК4К5-;
    каждый К4 независимо представляет собой атом водорода или С’-С6 алкильную группу; каждый К5 независимо представляет собой атом водорода, С’-С6 алкильную группу;
    К3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-6 циклоалкил и оксанил, которые сами необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, С’-С6 алкила, С’-С6 галоалкила, С’-С6 алкокси, С’-С6 галоалкокси, ΟΝ;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X представляет собой связь или группу -δ-, -ΝΡ4,
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X представляет собой группу -δ или -СК4К5 - и Υ представляет собой связь или -СК4К5-.
    ΝΗ\ -СНК4 или и Υ представляет собой связь или группу -СНК4.
  4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что каждый К4 независимо представляет собой атом водорода или метильную группу.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К3 выбран из фенила, пиридинила, циклопропила, циклопентила, циклогексила.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридинил, С3-6 циклоалкил или оксанил.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что К3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-6 циклоалкил или оксанил, при этом К3 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, циано, С’-С4 алкила, С’-С2 галоалкила, С’-С4 алкокси, С’-С2 галоалкокси.
  8. 8. Соединение по п.6 или 7, отличающееся тем, что необязательные заместители выбраны из циано, фтора, хлора, дифторметила, дифторметокси, трифторметила, трифторметокси, метила и метокси.
    - 45 024956
  9. 9. Соединение формулы (I), описанное в п.1, выбранное из группы, состоящей из
    4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она,
    6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    6-[(4-хлорбензил)сульфанил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    6-[2-(3 -фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она, 6-[2-(2-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-[2-(3,5-дифторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    6-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    6-(2-циклогексилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(2-циклопропилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(2-циклопентилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогексил)этил]пиридазин-3(2Н)-она,
    6-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-{2-[3-(дифторметил)фенил]этил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-бензил-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-[2-(3 -хлорфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    4-гидрокси-6-( 1 -фенилциклопропил)пиридазин-3 (2Н)-она, 4-[2-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)этил]бензонитрила,
    6-[2-(3 -фтор-4-метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    6-[2-(4-фтор-3 -метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    6-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    6-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-[2-(2-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    6-(4-(дифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(4-(трифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(3 -(дифторметокси)фенетил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    6-[1 -(4-фторфенил)циклопропил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    6-[1 -(4-фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    6-((циклопропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-((циклогексилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(3-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(4 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-она, 6-(циклогексилметил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она, 6-(4-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она, 6-(2-хлор-6-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(2 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-она,
    6-(3 -фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она, 6-(2-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(4 -метилбензил) -4 -гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    6-(3 -метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    4-гидрокси-6-(3 -(трифторметил)бензил)пиридазин-3 (2Н)-она,
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она,
    4-гидрокси-6-[2-(оксан-4-ил)этил]пиридазин-3(2Н)-она,
    6-{ [(4-фторфенил)метил] (метил)амино}-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она, 6-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она, 6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она, 6-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она,
    6-(1 -фенилэтил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она,
    6-(циклопропилметил)-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3 -она,
    4-гидрокси-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    6-{2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    - 46 024956
    6-{2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    6-{2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    4-гидрокси-6-(3 -метил-4-(трифторметил)фенетил)пиридазин-3 (2Н)-она,
    3,4-бис(бензилокси)-6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)этил)пиридазина,
    4-гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    6-{2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    6-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она, и его фармацевтически приемлемые соли.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в п.1, который включает в случае, если X представляет собой атом серы или если X представляет собой связь, а Υ представляет собой атом серы, взаимодействие соединения формулы (II) где На1 представляет собой атом галогена и К1 является водородом, с соединением формулы (III),
    Н8-^||-К3’. где ΐ равен 0 или 1, и Υ и К3 являются такими, как описано в формуле (I);
    и необязательно с последующим выполнением одной или более из следующих процедур: преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
    снятие всех защитных групп;
    образование фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в п.1, который включает, в случае если X представляет собой -МК4 или если X представляет собой связь, а Υ представляет собой -МК4, взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (VIII), К4НЫ-^]6-К3, где д равен 0 или 1, а Υ, К3 и К4 являются такими, как описано в формуле (I);
    и необязательно с последующим выполнением одной или более из следующих процедур: преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); снятие всех защитных групп;
    образование фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в п.1, который включает в случае, если X представляет собой -СК4 К5- или если X представляет собой связь, а Υ представляет собой -СК4К5- и каждый К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу, но одновременно не представляют собой С1-С6 алкильную группу, с соединением формулы (Ка), К4С(О)-^]Ь-К3, где 1ι представляет собой 0 или 1 и Υ, К3 и К4 являются такими, как описано выше в формуле (I), с последующей реакцией гидрогенирования; и необязательно с последующим выполнением одной или более из следующих процедур: преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
    снятие всех защитных групп;
    образование фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в п.1, который включает в случае, если X представляет собой группу Л.
    ставляет собой связь, а Υ представляет собой группу или если X пред, взаимодействие соединения формулы (XIII)
    - 47 024956 где 1 равен 0 или 1, а Υ, К1 и К3 являются такими, как описано в формуле (I), с дийодметаном и цинкмедным элементом;
    и необязательно с последующим выполнением одной или более из следующих процедур: преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); снятие всех защитных групп;
    образование фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для ингибирования фермента оксидазы Ό-аминокислот (ΌΑΑΟ), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в любом из пп.1-9, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в любом из пп.1-9, для лечения состояния, развитие или симптомы которого связаны с активностью фермента оксидазы Ό-аминокислот (ΌΑΑΟ).
  16. 16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в любом из пп.1-9, для лечения шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, когнитивных расстройств или боли.
  17. 17. Комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в любом из пп.1-9, и одного или более агентов, выбранных из карбамазепина, оланзапина, кветиапина, верапамила, ламотригина, окскарбазепина, рисперидона, арипипразола, зипразидона и лития карбонат.
  18. 18. Соединение формулы (XXX) где Р1 и Р2, каждый независимо, представляют собой бензильную защитную группу, К20 представляет собой атом водорода или триметилсилановую уходящую группу и К1 является таким, как описано в формуле (I) в п.1.
EA201490471A 2011-08-22 2012-08-21 Пиридазиноновые соединения и их применение в качестве ингибиторов daao EA024956B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1114399.7A GB201114399D0 (en) 2011-08-22 2011-08-22 Novel compounds
GB201118658A GB201118658D0 (en) 2011-10-27 2011-10-27 Novel compounds
GBGB1203533.3A GB201203533D0 (en) 2012-02-29 2012-02-29 Novel compounds
PCT/GB2012/000672 WO2013027000A1 (en) 2011-08-22 2012-08-21 Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490471A1 EA201490471A1 (ru) 2014-05-30
EA024956B1 true EA024956B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=46758786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490471A EA024956B1 (ru) 2011-08-22 2012-08-21 Пиридазиноновые соединения и их применение в качестве ингибиторов daao

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9290456B2 (ru)
EP (1) EP2748149B9 (ru)
JP (1) JP6022573B2 (ru)
KR (1) KR101961851B1 (ru)
CN (1) CN103748079B (ru)
AP (1) AP2014007512A0 (ru)
AR (2) AR087607A1 (ru)
AU (1) AU2012298335B2 (ru)
BR (1) BR112014003906B1 (ru)
CA (1) CA2846204C (ru)
CL (1) CL2014000395A1 (ru)
CO (1) CO6910197A2 (ru)
CR (1) CR20140133A (ru)
CY (1) CY1117105T1 (ru)
DK (1) DK2748149T5 (ru)
DO (1) DOP2014000036A (ru)
EA (1) EA024956B1 (ru)
EC (1) ECSP14013215A (ru)
ES (1) ES2559631T3 (ru)
GE (1) GEP20156372B (ru)
HR (1) HRP20151310T2 (ru)
HU (1) HUE026691T2 (ru)
IL (1) IL230143A (ru)
JO (1) JO3115B1 (ru)
ME (1) ME02319B (ru)
MX (1) MX2014000783A (ru)
MY (1) MY180618A (ru)
PE (1) PE20141208A1 (ru)
PH (1) PH12014500405A1 (ru)
PL (1) PL2748149T3 (ru)
PT (1) PT2748149E (ru)
RS (1) RS54515B9 (ru)
SI (1) SI2748149T1 (ru)
SM (1) SMT201600023B (ru)
TW (1) TWI546289B (ru)
UY (1) UY34280A (ru)
WO (1) WO2013027000A1 (ru)
ZA (1) ZA201400153B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3006395C (en) 2008-11-07 2022-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
PL2691443T3 (pl) 2011-03-28 2021-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Sprzężone lipomery i ich zastosowania
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
KR20150000461A (ko) 2011-10-27 2015-01-02 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, ｎ-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체
US9212147B2 (en) * 2011-11-15 2015-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
WO2014025993A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 The Johns Hopkins University Inhibitors of d-amino acid oxidase
GB201222711D0 (en) * 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9956113B2 (en) 2013-03-12 2018-05-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and system for regulating core body temperature
GB201403944D0 (en) * 2014-03-06 2014-04-23 Takeda Pharmaceutical New use
KR102537686B1 (ko) * 2014-04-30 2023-05-30 위펑 제인 쳉 D-아미노산 옥시다제 억제제로서 공지된 화합물의 용도
EP4248988A3 (en) 2015-06-19 2023-11-29 Massachusetts Institute of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones and their use in compositions for delivering an agent to a subject or cell
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
US10336724B2 (en) * 2017-10-18 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof
US12403034B2 (en) 2019-01-31 2025-09-02 Flotherm, Inc. Sleeve-based body temperature regulation
CN109725092A (zh) * 2019-03-19 2019-05-07 北京和合医学诊断技术股份有限公司 检测血液中齐拉西酮含量的液相色谱分析方法
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
US20240408086A1 (en) 2021-03-01 2024-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of luvadaxistat for the treatment of cognitive impairment
US12502308B2 (en) 2021-07-01 2025-12-23 Flotherm, Inc. Flexible heating pads

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008115381A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-25 Schering Corporation Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU75958A1 (ru) 1976-10-08 1978-05-16
CH636632A5 (de) 1976-10-08 1983-06-15 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von schwermetallkomplexen.
GB2025416A (en) 1978-07-14 1980-01-23 Pfizer Ltd Mercaptopyridazinethione antifungal agents
GB8421427D0 (en) 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
EG18314A (en) 1985-09-26 1993-02-28 Squibb & Sons Inc Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines
US4743685A (en) 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
DK170088A (da) 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater
WO1989000423A1 (en) 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
JPH01202875A (ja) 1988-02-09 1989-08-15 Fujitsu Ltd 超伝導材料構造の製造方法
US5244890A (en) 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CA2020654A1 (en) 1989-07-07 1991-01-08 Yohko Akiyama Stabilized fgf composition and production thereof
ATE128006T1 (de) 1990-11-22 1995-10-15 Cerestar Holding Bv Verfahren zur herstellung von schokolade.
EP0544166A3 (en) 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
GB9219313D0 (en) 1992-09-11 1992-10-28 Kodak Ltd Method of forming a photographic colour image
AU7798994A (en) 1993-10-20 1995-05-08 Upjohn Company, The Pyrimidinones as antiarthritic and anti-inflammatories
HUT77352A (hu) 1994-08-24 1998-03-30 Astra Aktiebolag Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH092534A (ja) 1995-06-16 1997-01-07 Terada Seisakusho:Kk 茶貯蔵容器
JPH0925234A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 脳疾患改善剤
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
EP1007515A1 (en) 1997-08-22 2000-06-14 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
JP3363440B2 (ja) 1998-06-10 2003-01-08 明治製菓株式会社 脊髄小脳変性症治療剤および脊髄小脳変性症治療用組成物
HUP0105248A3 (en) 1998-10-27 2002-09-30 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors pyridazinone-derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active inaredient and process for preparation the compounds
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
JP2002028187A (ja) 2000-07-14 2002-01-29 Toto Ltd 車いす
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
US7179912B2 (en) 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
CN101486683B (zh) * 2000-09-18 2011-12-21 卫材R&D管理有限公司 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途
ATE438624T1 (de) 2000-12-28 2009-08-15 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
PT1395567E (pt) 2001-05-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil)benzamida e sua utilização para o tratamento da ansiedade da dor ou de distúrbios gastrointestinais
PT1397366E (pt) 2001-06-01 2007-04-30 Astrazeneca Ab Novo ligando para os receptores nicotínicos da acetilcolina úteis em terapia
WO2003047558A2 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Genset S.A. Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors
EP1466912B1 (en) 2002-01-18 2013-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
BR0309342A (pt) 2002-04-18 2005-02-15 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas
CN1325500C (zh) 2002-04-18 2007-07-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 呋喃基化合物
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
MXPA05011387A (es) 2003-04-23 2005-12-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirimidinonas y pirimidinotionas sustituidas.
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
UA84175C2 (ru) 2003-11-19 2008-09-25 Аррей Байофарма Инк. Гетероциклические ингибиторы мэк и их применение
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
BRPI0418244A (pt) * 2003-12-29 2007-04-17 Sepracor Inc composto, métodos para aumentar a concentração de d-serina e/ou diminuir a concentração de produtos tóxicos da oxidação de d-serina pela daao em um mamìfero, para tratar a esquizofrenia, para tratar ou prevenir a perda de memória e/ou cognição associadas com o mal de alzheimer, para tratar a ataxia ou para prevenir a perda da função neuronal caracterìstica de doenças neurodegenerativas, para intensificar a aprendizagem, memória e/ou cognição e para tratar dor neuropática, e, composição farmacêutica
EP1729771B1 (en) 2004-03-22 2009-10-14 Eli Lilly &amp; Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
CA2611562A1 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Trisubstituted amines as phosphodiesterase 4 inhibitors
TWI375669B (en) 2006-03-17 2012-11-01 Sumitomo Chemical Co Pyridazinone compound and use thereof
MX2008016525A (es) * 2006-06-30 2009-03-09 Sepracor Inc Inhibidores heterocíclicos fusionados de d-amino ácido oxidasa.
US7579370B2 (en) 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
AU2008206039A1 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Sepracor Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
AR064962A1 (es) 2007-01-22 2009-05-06 Syngenta Participations Ag Derivados de piridazina utiles como fungicidas
NZ579928A (en) 2007-03-28 2012-09-28 Apotex Technologies Inc Fluorinated derivatives of deferiprone
WO2008156607A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-24 Neurogen Corporation Substituted pyrimidinones
JP2009002534A (ja) 2007-06-19 2009-01-08 Denso Corp 熱交換器
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
US20100120740A1 (en) 2008-08-07 2010-05-13 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2010058314A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Pfizer Inc. Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof
US8916566B2 (en) 2009-02-05 2014-12-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds as phosphodiesterase inhibitors and methods of treating disorders
US20130065857A1 (en) 2009-10-12 2013-03-14 Baylor College Of Medicine Novel dxr inhibitors for antimicrobial therapy
ES2862931T3 (es) 2010-03-04 2021-10-08 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de la catecol O-metil transferasa y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos
AU2011223976B2 (en) 2010-03-04 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
KR101761963B1 (ko) 2010-03-04 2017-07-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
US20120046232A1 (en) 2010-06-22 2012-02-23 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for reducing relapse of addictive behavior
US20140243302A1 (en) 2011-06-27 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corporation Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
JP2013051513A (ja) 2011-08-30 2013-03-14 Minebea Co Ltd ダンパー及びそれを用いたスピーカ
US9212147B2 (en) 2011-11-15 2015-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
US8868710B2 (en) 2011-11-18 2014-10-21 Amazon Technologies, Inc. Virtual network interface objects
GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CA2901088C (en) 2013-02-21 2021-06-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Hydrazinylidene compounds intermediates and a production method for pyridazinone compounds
GB201403944D0 (en) 2014-03-06 2014-04-23 Takeda Pharmaceutical New use
JP5897196B1 (ja) 2015-10-05 2016-03-30 大同化成工業株式会社 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法
EP3354283B1 (en) 2017-06-20 2019-08-07 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
US10336724B2 (en) 2017-10-18 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof
AR119971A1 (es) 2019-09-16 2022-01-26 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazin-3(2h)-ona fusionados con azol
US20240408086A1 (en) 2021-03-01 2024-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of luvadaxistat for the treatment of cognitive impairment

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008115381A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-25 Schering Corporation Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012298335B2 (en) 2017-06-01
UY34280A (es) 2012-10-31
DK2748149T3 (en) 2016-01-25
CN103748079B (zh) 2016-03-16
MY180618A (en) 2020-12-03
US20180177780A1 (en) 2018-06-28
US11129828B2 (en) 2021-09-28
PE20141208A1 (es) 2014-09-19
CN103748079A (zh) 2014-04-23
CA2846204C (en) 2021-04-27
US20150030704A1 (en) 2015-01-29
BR112014003906B1 (pt) 2022-03-22
JP2014524461A (ja) 2014-09-22
CL2014000395A1 (es) 2014-12-05
TWI546289B (zh) 2016-08-21
MX2014000783A (es) 2014-04-14
HRP20151310T1 (xx) 2016-01-01
GEP20156372B (en) 2015-09-25
US20170173007A1 (en) 2017-06-22
CY1117105T1 (el) 2017-04-05
EA201490471A1 (ru) 2014-05-30
HK1194072A1 (en) 2014-10-10
AP2014007512A0 (en) 2014-03-31
ES2559631T3 (es) 2016-02-15
JO3115B1 (ar) 2017-09-20
US20130052281A1 (en) 2013-02-28
US9290456B2 (en) 2016-03-22
US10463663B2 (en) 2019-11-05
RS54515B9 (sr) 2020-12-31
SMT201600023B (it) 2016-02-25
IL230143A0 (en) 2014-03-06
KR20140054297A (ko) 2014-05-08
ME02319B (me) 2016-06-20
SI2748149T1 (sl) 2016-02-29
US20220008416A1 (en) 2022-01-13
HRP20151310T2 (hr) 2018-03-23
EP2748149A1 (en) 2014-07-02
EP2748149B1 (en) 2015-10-21
DK2748149T5 (en) 2017-04-24
BR112014003906A2 (pt) 2017-03-14
ES2559631T9 (es) 2018-03-13
EP2748149B9 (en) 2017-11-15
AR087607A1 (es) 2014-04-03
US12186313B2 (en) 2025-01-07
KR101961851B1 (ko) 2019-03-26
IL230143A (en) 2017-03-30
US9931340B2 (en) 2018-04-03
ECSP14013215A (es) 2014-05-31
PT2748149E (pt) 2016-02-04
JP6022573B2 (ja) 2016-11-09
CO6910197A2 (es) 2014-03-31
TW201313687A (zh) 2013-04-01
WO2013027000A1 (en) 2013-02-28
US20200121678A1 (en) 2020-04-23
RS54515B1 (sr) 2016-06-30
AR127309A2 (es) 2024-01-10
CA2846204A1 (en) 2013-02-28
HUE026691T2 (hu) 2016-07-28
PL2748149T3 (pl) 2016-04-29
AU2012298335A1 (en) 2014-01-30
ZA201400153B (en) 2015-12-23
NZ620239A (en) 2015-10-30
PH12014500405A1 (en) 2014-04-07
DOP2014000036A (es) 2014-06-30
CR20140133A (es) 2014-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024956B1 (ru) Пиридазиноновые соединения и их применение в качестве ингибиторов daao
CN105481789A (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
EP2729449A1 (en) 5- or 6 - substituted 3 - hydroxy - 2 ( 1h) - pyridinones as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors in therapy of diseases such as schizophrenia, cognitive disorder and pain
CA3134791A1 (en) Inhibitors of notch signalling pathway and use thereof in treatment of cancers
EP2751101A1 (en) Compounds useful as inhibitors of choline kinase
HK1194072B (en) Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors
NZ620239B2 (en) Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors