EA023156B1 - Устройство для доставки лекарств - Google Patents

Abstract

Предложено устройство для доставки лекарств, которое включает корпус устройства, множество твердых, прессованных таблеток, содержащих лекарство, и фиксирующую рамку. Корпус устройства включает канал резервуара для лекарства и канал фиксирующей рамки. В канале резервуара для лекарства находится множество твердых, прессованных таблеток, содержащих лекарство, а в канале фиксирующей рамки находится фиксирующая рамка. Таблетки, содержащие лекарство, могут представлять собой мини-таблетки, расположенные вдоль одной оси в канале резервуара для лекарства; промежуточное пространство, имеющееся между двумя любыми соседними таблетками лекарства, позволяет производить деформацию корпуса устройства. Также предложены системы и способы заполнения устройства для доставки лекарств. В одном из примеров осуществления способ включает расположение одной или более твердых лекарственных форм до впускного отверстия устройства для доставки лекарств и введение лекарственных форм в устройство под действием потока сжатого газа.

Description

В общем, настоящее изобретение относится к области контролируемой доставки лекарств и, в частности, к области техники, относящейся к имплантируемым медицинским устройствам для контролируемого высвобождения лекарства, и к лекарственным композициям, применяемым в имплантируемых медицинских устройствах.

Было разработано множество устройств и способов для локальной или местной доставки лекарств, которые позволяют отчасти решить проблемы, связанные с системной доставкой лекарств. Тем не менее, локальная доставка лекарственного средства в некоторые участки тканей может быть усовершенствована, в частности пролонгированная доставка лекарств из менее инвазивных устройств, вызывающих меньший дискомфорт у пациента.

Имплантация устройства для доставки лекарств в канал или полость тела, например в мочевой пузырь, придает некоторым видам лечения более высокую эффективность. Например, интерстициальный цистит (англ. 1и1ет8Ййа1 су8ЙЙ8, сокращенно 1С), синдром болезненного (раздраженного) мочевого пузыря (англ. ра1п£и1 ЫаББет куиБтоше, сокращенно РВ8) и хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (англ. сЬтошс ргоЧаШй/сНгошс реМс раш куиБтоше, сокращенно СР/СРР8) представляют собой хронические болезненные нарушения, которые часто лечат введением раствора лидокаина в мочевой пузырь посредством инстилляции (капельного введения); тем не менее, частые инстилляции, необходимые для долговременного устранения боли, сопряжены с неудобствами, дискомфортом и риском развития инфекции при катетеризации мочевого пузыря. Аналогично, лечение симптомов нейрогенного мочевого пузыря также может включать доставку лекарств в мочевой пузырь посредством периодической катетеризации, которая, наряду с другими недостатками, включает проблемы, перечисленные выше. Эти и другие терапевтические или профилактические виды терапии, включающие лечение острых послеоперационных болей, могут быть усовершенствованы посредством применения имплантируемых в мочевой пузырь устройств для доставки лекарственных средств, в частности, в тех случаях, в которых требуется локальная или местная доставка лекарства, например в случае непереносимости побочных эффектов, наблюдаемых при системной доставке лекарства, или при слишком низкой биодоступности лекарства при пероральном введении.

Имплантируемые устройства для доставки лекарств в мочевой пузырь известны, но имеют один или более недостатков. Некоторые из таких известных устройств содержат лекарственный раствор и способны переносить и высвобождать относительно небольшое количество лекарства, которое может быть доставлено лекарственной формой меньшего объема, например, в случае отсутствия растворителя или жидкого носителя лекарства. Примером такого устройства является нагнетательное устройство ИКО8, поставляемое 8Н Сотротайои, описанное в патентах И8 6171298, И8 6183461 и И8 6139535, которое может доставлять фармацевтические растворы, например раствор оксибутинина, применяемого для лечения гиперактивного мочевого пузыря, или митомицина С, применяемого для лечения рака мочевого пузыря. Желательно создать системы и устройства доставки лекарств, обеспечивающие высокое отношение объем лекарства:объем устройства.

Традиционные твердые лекарственные формы, главным образом, разработаны для перорального введения и системной доставки, а не для локальной доставки в мочевой пузырь. Твердые лекарственные формы могут быть непригодны для введения в имплантируемые устройства, в частности в очень маленькие устройства, размеры которых составляют порядка миллиметра или микрометра, то есть не обеспечивать надежного и воспроизводимого функционирования устройств. Кроме того, такие твердые лекарственные формы не предназначены для стерилизации или помещения в стерильные упаковки.

Соответственно, имеется необходимость создания усовершенствованного имплантируемого устройства для доставки лекарств, имеющего, например, достаточно малые размеры, позволяющие снижать дискомфорт и боль, связанные с введением и фиксацией устройства, что позволяет снижать количество хирургических или инвазивных процедур, требуемых для имплантации и доставки лекарств в течение определенного периода лечения, позволяет осуществлять контролируемую доставку в течение длительного времени, позволяет доставлять эффективное количество лекарственного средства в течение длительного времени в достаточно малом полезном объеме и может удерживаться в мочевом пузыре или другой полости или канале, и при этом не выводится или не удаляется до практически полного высвобождения помещенного в устройство лекарственного средства, даже в том случае, когда лекарственное средство доставляется в течение нескольких суток или недель.

Сущность изобретения

Один аспект изобретения относится к устройству для доставки лекарств, которое включает корпус устройства, множество твердых, прессованных таблеток, содержащих лекарство, и фиксирующую рамку. Корпус (основная часть) устройства включает канал резервуара для лекарства и канал фиксирующей рамки. В канале резервуара для лекарства находится множество твердых, прессованных таблеток, содер- 1 023156 жащих лекарство, а в канале фиксирующей рамки находится фиксирующая рамка. Наличие промежуточного пространства между двумя любыми соседними таблетками лекарства позволяет производить деформацию корпуса устройства. Таблетки, содержащие лекарство, могут представлять собой минитаблетки, расположенные по одной линии в канале резервуара для лекарства.

В некоторых примерах осуществления таблетки, содержащие лекарство, включают гидрохлорид лидокаина или лидокаин в виде основания в таблетированной форме.

Корпус устройства может включать трубку резервуара для лекарства и трубку фиксирующей рамки. Трубка резервуара для лекарства может ограничивать канал резервуара для лекарства, а трубка фиксирующей рамки может ограничивать канал фиксирующей рамки. Трубка фиксирующей рамки может располагаться по одной продольной оси с трубкой резервуара для лекарства и может быть присоединена к трубке резервуара для лекарства. В таких примерах осуществления трубка резервуара для лекарства и трубка фиксирующей рамки могут быть получены совместным формованием с помощью экструзии или литья. Обе трубки могут содержать водопроницаемый силикон. Корпус устройства может включать отверстие, сообщающееся посредством текучей среды с каналом резервуара для лекарства. Фиксирующая рамка может быть выполнена с возможностью самопроизвольно принимать скрученную форму. Фиксирующая рамка может содержать эластичную проволоку.

Другой аспект относится к способу заполнения устройства для доставки лекарств. Способ может включать расположение одной или более твердых лекарственных форм перед вводом в устройство для доставки лекарств и введение лекарственных форм в устройство для доставки лекарств под действием потока сжатого газа. Устройство для доставки лекарств может включать эластичную трубку. Размещение лекарственных форм перед вводом в устройство для доставки лекарств может дополнительно включать ориентацию лекарственных форм для их ввода в устройство для доставки лекарств и/или расположение лекарственных форм в ряд по одной оси перед впускным отверстием устройства для доставки лекарств. Введение лекарственных форм в устройство для доставки лекарств под действием потока сжатого газа может включать одну или более из следующих операций: подачу потока газа, имеющего избыточное положительное давление, в направлении впускного отверстия устройства для доставки лекарств; выдавливание содержимого шприца, заполненного воздухом; приложение вакуума к выходному отверстию устройства для доставки лекарств; и блокирование по меньшей мере одного отверстия устройства для доставки лекарств во избежание оттока сжатого газа.

Способ может дополнительно включать одну или более из следующих операций: предотвращение высыпания лекарственных форм из устройства для доставки лекарств; обтекание внешних периферических частей лекарственных форм потоком сжатого газа; фильтрование потока сжатого газа перед введением газа в устройство для доставки лекарств для удаления загрязняющих веществ и фильтрование потока сжатого газа после выпуска газа из устройства для доставки лекарств для удаления по меньшей мере части частиц лекарственного средства и/или частиц вспомогательного вещества (эксципиента), захваченных сжатым газом.

Другой аспект изобретения относится к системе заполнения устройства для доставки лекарств. Система может включать впускной канал, источник лекарственных форм и источник сжатого газа. Впускной канал сообщается с устройством для доставки лекарств и включает впускное отверстие для лекарственного средства. Источник лекарственных форм сообщается с впускным каналом через впускное отверстие для лекарственного средства. Источник сжатого газа, расположенный выше по потоку относительно впускного отверстия для лекарственного средства, сообщается с впускным каналом. Функция источника сжатого газа заключается в направлении потока сжатого газа через впускной канал.

Система может дополнительно включать клапан источника лекарственных форм, клапан для сжатого газа и контроллер. Функция клапана источника лекарственных форм заключается в селективном перекрывании или разрешении движения лекарственных форм через впускное отверстие для лекарственного средства. Функция клапана источника сжатого газа заключается в селективном перекрывании или пропускании потока сжатого газа через впускной канал. Функция контроллера состоит в управлении клапаном источника лекарственных форм и клапаном источника сжатого газа.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлена горизонтальная проекция примера осуществления устройства для доставки лекарств.

На фиг. 2 представлена горизонтальная проекция устройства для доставки лекарств, показанного на фиг. 1, помещенного в устройство для введения.

На фиг. 3 представлена горизонтальная проекция другого примера осуществления устройства для доставки лекарств.

На фиг. 4 представлена горизонтальная проекция устройства для доставки лекарств, показанного на фиг. 3, помещенного в устройство для введения.

На фиг. 5 показаны в поперечном разрезе виды корпуса устройства для доставки лекарств, представленного на фиг. 3, где на фиг. 5А и 5В показано различное размещение отверстия.

На фиг. 6 представлено перспективное изображение примера осуществления содержащей лекарство твердой таблетки, пригодной для имплантации или внутрипузырного введения.

- 2 023156

На фиг. 7 приведено сравнение размера примера осуществления устройства для доставки лекарств и приблизительного размера области мочепузырного треугольника (треугольника Льето).

На фиг. 8 показан пример осуществления секции резервуара для лекарства: на фиг. 8А представлена горизонтальная проекция, а на фиг. 8В представлен вид сбоку в поперечном разрезе.

На фиг. 9 показаны примеры форм фиксирующей рамки устройства для доставки лекарств.

На фиг. 10 показаны примеры конфигураций устройства для доставки лекарств, включающего по меньшей мере одну секцию доставки лекарственного средства и секцию фиксирующей рамки.

На фиг. 11 представлена блок-схема примера осуществления способа изготовления твердой таблетки, содержащей лекарство.

На фиг. 12 представлена блок-схема примера осуществления способа изготовления устройства для доставки лекарств.

На фиг. 13 представлена блок-схема примера осуществления способа заполнения устройства для доставки лекарств лекарственными формами.

На фиг. 14 представлен вид сбоку примера осуществления системы для заполнения устройства для доставки лекарств таблетками, содержащими лекарственное средство.

На фиг. 15 схематически представлен другой пример осуществления системы для заполнения устройства для доставки лекарств лекарственными формами.

На фиг. 16 представлено перспективное изображение другого примера осуществления системы для заполнения устройства для доставки лекарств лекарственными формами.

На фиг. 17 представлен в поперечном разрезе вид примера осуществления системы для заполнения устройства для доставки лекарств, показанного на фиг. 16.

На фиг. 18 показан способ имплантации устройства для доставки лекарств.

На фиг. 19 представлен разрез в сагиттальной плоскости тела пациента мужского пола, на котором изображено высвобождение устройства для доставки лекарств из устройства для его введения во время имплантации устройства для доставки лекарств в мочевой пузырь пациента.

Подробное описание изобретения

Предложены имплантируемые устройства, высвобождающие одно или более лекарственных средств в течение продолжительного периода времени, которые могут быть введены или имплантированы в просвет или полость органа тела пациента, например в мочевой пузырь или другой урогенитальный орган. Кроме того, описаны лекарственные формы, помещаемые в такие устройства, а также системы и способы получения таких лекарственных форм, и системы и способы заполнения имплантируемых устройств такими лекарственными формами. Рассмотренные в настоящем описании устройства, способы и лекарственные формы имеют усовершенствования по сравнению с устройствами, способами и лекарственными формами, описанными в патентной публикации И8 2009/0149833, опубликованной 11 июня 2009 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Имплантируемое устройство предназначено для введения и удержания в определенной области тела, например в мочевом пузыре. Устройство может быть гибким, то есть во время введения устройство может деформироваться, но после имплантации устройство не выводится, оказывая сопротивление усилию мочеиспускания или другим силам. В определенных примерах осуществления в имплантируемое устройство для доставки лекарств помещают одно или более лекарственных средств, находящихся в виде множества твердых лекарственных форм, например таблеток или гранул. Применение твердых лекарственных композиций позволяет (ί) снижать размеры имплантируемого устройства, доставляющего выбранную полезную массу (например, массу лекарства), или (ίί) повышать полезную массу, которая может быть высвобождена из устройства выбранного размера, или (ίίί) получать комбинацию перечисленных преимуществ.

Так, в предпочтительном примере осуществления, несмотря на заполнение твердым лекарственным средством, устройство, заполненное лекарством, имеет гибкую или деформируемую структуру, поскольку каждая лекарственная форма может перемещаться относительно соседних лекарственных форм. В частности, промежуточные пространства или промежутки между отдельными лекарственными формами могут образовывать структуру, которая позволяет устройству деформироваться, но при этом отдельные лекарственные формы сохраняют свою геометрическую форму. В одном из примеров осуществления устройство для доставки лекарств заполняют твердым лекарственным средством, располагая одну или более лекарственных форм вблизи впускного отверстия устройства для доставки лекарств и вводя лекарственные формы в устройство для доставки лекарств с помощью источника сжатого газа, например, посредством выдавливания воздуха из шприца, сообщающегося с устройством. Например, лекарственные формы могут быть расположены последовательно вдоль одной оси внутри узкого, продолговатого канала (трубки) резервуара для лекарства.

В определенных примерах осуществления устройство для доставки лекарств имеет малые размеры, например достаточно малые для введения с помощью устройства для введения через уретру в мочевой пузырь. Такое устройство может быть заполнено твердыми таблетками лекарства, представляющими собой мини-таблетки уменьшенных размеров. В предпочтительном примере осуществления таблетки лекарства значительно меньше традиционных таблеток, содержащих лекарственное средство, и, в отли- 3 023156 чие от традиционных, обычно широких и плоских таблеток, таблетки, содержащие лекарство, могут быть узкими и продолговатыми и/или могут иметь плоские, а не выпуклые торцевые поверхности. Таблетки также могут, в основном, состоять из лекарства и небольшого количества вспомогательных веществ или вовсе не содержать вспомогательных веществ, то есть несмотря на их малые размеры таблетки содержат относительно большое количество лекарственного средства. Устройство для доставки лекарств может контролировать высвобождение лекарства в организм, и, таким образом, таблетка, содержащая лекарство, может включать небольшие количества вспомогательных веществ или вовсе не содержать вспомогательных веществ, контролирующих высвобождение лекарства. Напротив, вспомогательные вещества, содержащиеся в таблетках, могут быть добавлены в основном или исключительно для облегчения таблетирования. Таким образом, в отличие от известных внутрипузырных устройств, например губчатых или сетчатых структур, в которых доля, заполненная лекарством, составляет от 1 до 10 мас.%, в устройство согласно изобретению может быть помещено повышенное полезное количество лекарства в пересчете на объем или массу устройства, например по меньшей мере 50 мас.% лекарства.

В определенных примерах осуществления устройство для доставки лекарств может доставлять лидокаин или другой аналог кокаина локально в мочевой пузырь в течение относительно длительного периода времени, обеспечивая лечение определенного состояния, например 1С/РВБ, нейрогенного мочевого пузыря или боли, например послеоперационных болей. В таких примерах осуществления устройство может быть заполнено лидокаином, находящимся в твердой форме, например, в виде множества дискретных таблеток. Изобретение относится к композициям для таких твердых таблеток, а также к способам их получения.

Устройство может быть имплантировано нехирургическим путем и может доставлять лекарство в течение длительного времени после имплантации как пассивно, так и локально. Имплантация устройства в мочевом пузыре позволяет устранять различные недостатки традиционных способов лечения, например, доставки посредством инстилляции, которую следует периодически повторять; доставки с помощью традиционных устройств, которые нужно пополнять после имплантации; доставки с помощью катетеров, которая способствует миграции бактерий в мочевой пузырь; и системной доставки, связанной с возможностью развития побочных эффектов и понижением количества лекарственного средства, доставляемого к целевому участку. Напротив, устройство согласно изобретению может быть имплантировано один раз и может высвобождать лекарство в течение продолжительного периода времени без хирургического вмешательства или частых вмешательств, что снижает возможность проникновения инфекции и развития побочных эффектов, повышает количество лекарственного средства, доставляемого локально или местным образом в мочевой пузырь, и повышает качество жизни пациента во время лечения.

I. Имплантируемое устройство для доставки лекарств

В общем, устройство для доставки лекарств включает две основные части или секции: секцию резервуара для лекарства и секцию фиксирующей рамки. Секция резервуара для лекарства может содержать лекарство, доставляемое в организм, а секция фиксирующей рамки может обеспечивать удержание устройства в организме.

Один из иллюстративных примеров осуществления устройства 100 для доставки лекарств представлен на фиг. 1. Устройство 100 включает секцию 102 резервуара для лекарства и секцию 104 фиксирующей рамки. Секция 102 резервуара для лекарства присоединена к отдельным точкам секции 104 фиксирующей рамки, но остальная часть этой секции отделена или отнесена от секции 104 фиксирующей рамки. На фиг. 1 показано устройство 100 в относительно более объемном виде, подходящем для удержания в организме, а на фиг. 2 показано устройство 100 в относительно менее объемном виде, подходящем для введения через канал 200 устройства для введения, например, цистоскопа или другого катетера. После введения в организм устройство 100 может принимать относительно более объемную форму, которая удерживает устройство для доставки лекарств в канале или полости тела.

Используемый в настоящем описании термин относительно более объемная форма или удерживающая форма, в общем случае, означает любую форму, подходящую для удержания устройства в предполагаемом участке имплантации, неограничивающие примеры которой включают форму кренделя, показанную на фиг. 1, подходящую для удержания устройства в мочевом пузыре. Аналогично, термин относительно менее объемная форма или форма для введения, в общем случае, означает любую форму, подходящую для введения устройства для доставки лекарств в организм, включающую линейную или вытянутую форму, показанную на фиг. 2, которая подходит для введения устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого устройства для введения, помещаемого в канал тела, например уретру. В одном из примеров осуществления устройство для доставки лекарств самопроизвольно принимает относительно более объемную форму, и в этом случае, устройство может быть подвергнуто деформации, либо вручную, либо с помощью внешней установки, в результате чего принимает относительно менее объемную форму, подходящую для введения в организм, и после введения устройство может самопроизвольно или самостоятельно возвращаться в исходную, относительно более объемную форму, подходящую для удержания в организме.

В частности, секция фиксирующей рамки может включать фиксирующую рамку, которая удерживает устройство в организме, например в мочевом пузыре. Фиксирующая рамка может иметь определен- 4 023156 ные предел упругости и модуль упругости, которые позволяют вводить устройство в организм в относительно менее объемной форме, и затем, уже в организме, устройство может вновь принимать относительно более объемную форму.

Устройство также может иметь модуль упругости достаточной величины, препятствующий возвращению устройства в относительно менее объемную форму после имплантации, что ограничивает или предотвращает случайное выведение устройства из организма под действием соответствующих сил. Например, могут быть выбраны такие характеристики фиксирующей рамки, которые способствуют удержанию устройства в относительно более объемной форме, несмотря на воздействие определенных сил, возникающих в мочевом пузыре, например гидродинамических сил, связанных с мочеиспусканием или сокращением мышцы-сжимателя. Это позволяет предотвращать или замедлять выведение устройства из мочевого пузыря, и, таким образом, устройство может высвобождать лекарство в мочевом пузыре в течение длительного периода времени. Такая конфигурация позволяет осуществлять доставку лекарства, например лидокаина, в мочевой пузырь в течение длительного периода лечения различных состояний, примеры которых включают интерстициальный цистит, нейрогенный мочевой пузырь или боль.

На фиг. 3 показан другой пример осуществления устройства 300 для доставки лекарств, которое включает секцию 302 резервуара для лекарства и секцию 304 фиксирующей рамки, и на фиг. 4 показано устройство 300, находящееся в рабочем канале 402 устройства 400 для введения. Секции 302, 304 резервуара для лекарства и фиксирующей рамки устройства 300 для доставки лекарств расположены вдоль одной оси и соединены друг с другом по всей длине.

В частности, устройство 300 для доставки лекарств включает эластичный или гибкий корпус 306 устройства, который ограничивает канал 308 резервуара для лекарства и канал 310 фиксирующей рамки. Канал 308 резервуара для лекарства выполнен с возможностью помещения в него лекарственной композиции, например множества твердых таблеток 312, и образует секцию 302 резервуара для лекарства. Канал 310 фиксирующей рамки выполнен с возможностью помещения в него фиксирующей рамки 314 и образует секцию 304 фиксирующей рамки. Показанные каналы 308, 310 отделены друг от друга; тем не менее, возможно применение других конфигураций.

Как показано на видах в поперечном разрезе, изображенных на фиг. 5, корпус 306 устройства включает трубку или стенку 322, которая ограничивает канал 308 резервуара для лекарства, и трубку или стенку 324, которая ограничивает канал 310 фиксирующей рамки. Трубки 322, 324 и каналы 308, 310 могут иметь, по существу, цилиндрическую форму, и при этом канал 308 резервуара для лекарства имеет относительно больший диаметр, чем канал 310 фиксирующей рамки; тем не менее, в зависимости от, например, количества доставляемого лекарства, диаметра фиксирующей рамки и параметров введения, например внутреннего диаметра устройства для введения, могут быть выбраны другие конфигурации. Корпус 306 устройства может представлять собой целостную конструкцию, полученную, например, формованием (литьем) или экструзией; тем не менее, возможно применение отдельной конструкции и сборного узла, включающего трубки 322, 324. Длина стенки 324, которая ограничивает канал 310 фиксирующей рамки, может совпадать с длиной стенки 322, которая ограничивает канал 308 резервуара для лекарства, то есть, как показано, длина канала 310 фиксирующей рамки совпадает с длиной канала 308 резервуара для лекарства; тем не менее, в других примерах осуществления одна из стенок может быть короче другой стенки. Кроме того, в показанном примере осуществления две стенки 322, 324 соединены по всей длине устройства; тем не менее, может быть применено дискретное крепление.

Как показано на фиг. 3, канал 308 резервуара для лекарства заполнен множеством лекарственных форм 312, расположенных последовательно. Например, в устройство может быть помещено приблизительно от 10 до приблизительно 100 лекарственных форм 312, например приблизительно от 30 до приблизительно 70 лекарственных форм 312 или, в частности, приблизительно от 50 до 60 лекарственных форм 312. Тем не менее, может быть использовано любое количество лекарственных форм. Канал 308 резервуара для лекарства включает впускное отверстие 330 и выпускное отверстие 332, которые показаны в виде практически круглых отверстий, расположенных на противоположных концах канала 308 резервуара для лекарства. Впускное отверстие 330 обеспечивает загрузку лекарственных форм 312 в канал 308 резервуара для лекарства во время заполнения и сборки устройства, например, под действием потока сжатого газа; в этом случае, выпускное отверстие 332 обеспечивает выпуск потока сжатого газа из канала 308 резервуара для лекарства. После загрузки лекарственных форм 312 впускное отверстие 330 и выпускное отверстие 332 закрывают по меньшей мере двумя концевыми заглушками 320. Концевые заглушки 320 могут представлять собой цилиндрические заглушки, вводимые во впускное отверстие 330 и выпускное отверстие 332, и внешний диаметр каждой заглушки несколько превышает внутренний диаметр канала 308 резервуара для лекарства, так что заглушки, по существу, перекрывают впускное отверстие 330 и выпускное отверстие 332 и плотно удерживаются в фиксированном положении. В некоторых случаях, во впускном отверстии 330 или в выпускном отверстии 332 может находиться множество концевых заглушек 320. Кроме того, можно не использовать концевые заглушки 320, и в этом случае, впускное отверстие 330 и выпускное отверстие 332 могут быть закрыты материалом, например адгезивом, который помещают в канал 308 резервуара для лекарства в пригодном для обработки виде и подвергают отверждению.

- 5 023156

В некоторых примерах осуществления таблетки 312 могут заполнять не весь канал 308 резервуара для лекарства. В таких примерах осуществления для заполнения оставшейся части канала 308 резервуара для лекарства может быть использован заполняющий материал. Например, таблетки 312 могут быть помещены в центральную часть канала 308 резервуара для лекарства, а заполняющий материал может быть помещен в остальные концевые участки канала 308 резервуара для лекарства. Заполняющий материал может быть введен в концевые участки канала 308 резервуара для лекарства после заполнения канала таблетками 312. Заполняющий материал может представлять собой полимерный адгезивный материал, например силиконовый адгезив. Адгезив может быть помещен в канал 308 резервуара для лекарства в пригодном для обработки виде и затем подвергнут отверждению. Подходящие адгезивы могут быть отверждены при комнатной температуре или под влиянием внешнего воздействия, например тепла. Примером подходящего адгезива на основе силикона является ΜΕΌ3-4213, поставляемый Νίΐ ТесЬио1оду ЬЬС. В некоторых случаях заполняющий материал может закрывать впускное отверстие 330 и выпускное отверстие 332; в этом случае, возможно наличие или отсутствие концевых заглушек 320. Заполняющий материал также может быть составлен из множества концевых заглушек 320, введенных в концевые участки канала 308 резервуара для лекарства.

После размещения лекарственных форм 312 между соседними лекарственными формами 312 могут быть образованы промежуточные пространства 316 или промежутки. Промежуточные пространства или промежутки 316 могут служить участками деформации или смещения устройства 300, позволяющими отдельным лекарственным формам 312 сохранять твердое состояние во время хранения и высвобождения. Таким образом, несмотря на заполнение твердым лекарством устройство 300 для доставки лекарств может быть относительно гибким или деформируемым, поскольку каждая лекарственная форма 312 может перемещаться относительно соседних лекарственных форм 312. Лекарственные формы 312, размещенные внутри канала 308 резервуара для лекарства, имеющегося в устройстве, могут иметь одинаковый состав или различные составы, и, в некоторых случаях, лекарственные формы 312, имеющие разные составы, могут находиться в отдельных резервуарах, разделенных аксиальными или радиальными перегородками, расположенными по длине канала 308 резервуара для лекарства.

В канал 310 фиксирующей рамки помещена фиксирующая рамка 314, которая может представлять собой эластичную проволоку, полученную из нитинола или другого сверхэластичного материала или материала, обладающего способностью к восстановлению формы. Фиксирующая рамка 310 может быть изготовлена с возможностью самопроизвольного восстановления формы, подходящей для удержания, например, показанную на изображении форму кренделя или другую скрученную форму.

Материал, применяемый для изготовления корпуса 306 устройства, может быть эластичным или гибким, позволяющим устройству 300 принимать любую форму, от формы, подходящей для введения, до формы, подходящей для удержания. Если устройство находится в форме, подходящей для удержания, секция 304 фиксирующей рамки может находиться внутри секции 302 резервуара для лекарства, как показано на иллюстрации; тем не менее, в других случаях, секция 304 фиксирующей рамки может быть расположена внутри, снаружи, выше или ниже секции 302 резервуара для лекарства. Гибкие свойства материала также позволяют корпусу 306 устройства изгибаться наружу или расширяться по всей окружности под действием потока сжатого газа, проходящего через канал 308 резервуара для лекарства во время его заполнения лекарством, как описано ниже. Материал, применяемый для изготовления корпуса 306 устройства, также может быть водопроницаемым или пористым, что позволяет солюбилизирующей (растворяющей) текучей среде проникать внутрь секции 302 резервуара для лекарства и солюбилизировать (растворять) лекарственные формы 312 после имплантации устройства. Для этой цели может быть применен, например, силикон или другой биосовместимый эластомерный материал.

Несмотря на то что на фиг. 1 это не показано, устройство 100 для доставки лекарства может быть заполнено одинаковыми лекарственными формами, и между лекарственными формами могут быть образованы промежуточные пространства или промежутки, обеспечивающие гибкость устройства 100.

В одном из примеров осуществления, в котором устройство для доставки лекарств предназначено для имплантации в мочевом пузыре, конструкция устройства для доставки лекарств позволяет вводить его (и необязательно извлекать) в мочевой пузырь через уретру с помощью цистоскопа. Таким образом, размеры и форма устройства позволяют ему проходить через узкий трубчатый канал устройства для введения, например катетера или цистоскопа. Обычно внешний диаметр цистоскопа для введения в уретру взрослого человека составляет приблизительно 5 мм, а диаметр рабочего канала составляет приблизительно 2,4 мм. Таким образом, устройство может иметь относительно небольшой размер. Например, при эластичной деформации устройства, в случае которой оно принимает относительно менее объемную форму, общий внешний диаметр устройства, предназначенного для введения в организм взрослого пациента, может составлять приблизительно менее 2,6 мм, например приблизительно менее 2,4 мм. Для пациентов детского возраста размеры устройства могут быть меньше, например пропорционально меньше, принимая во внимание разницу в анатомических размерах и/или дозировке лекарства между взрослыми пациентами и пациентами детского возраста.

Кроме возможности введения относительно небольшой размер устройства также может снижать дискомфорт пациента и травмирование мочевого пузыря. Например, относительно небольшой размер

- 6 023156 устройства может уменьшать раздражение мочепузырного треугольника (треугольника Льето), отвечающего за позывы к мочеиспусканию. Тем не менее, общий размер устройства превышает размер области мочепузырного треугольника, и, таким образом, устройство не может задерживаться или застревать в области треугольника. Например, обычно емкость мочевого пузыря взрослого человека составляет приблизительно 500 мл, и диаметр полностью заполненного мочевого пузыря составляет приблизительно 12,6 см. Область треугольника может быть приблизительно описана как треугольник, верхняя вершина которого представляет собой шейку мочевого пузыря, а две нижних вершины представляют собой отверстия уретры. На фиг. 7 представлен пример треугольника Т, приблизительно соответствующего треугольнику мочевого пузыря взрослого субъекта мужского пола. У субъектов мужского пола расстояние от шейки мочевого пузыря до одного из отверстий уретры составляет приблизительно 2,75 см, а расстояние между двумя отверстиями уретры составляет приблизительно 3,27 см. Таким образом, на фиг. 7 расстояние от верхней вершины до любой из нижних вершин составляет приблизительно 2,8 см, а расстояние между двумя нижними вершинами составляет 3,3 см. Размеры устройства 700 могут быть выбраны таким образом, что при наложении устройства 700 на треугольник Т, по существу, весь треугольник Т лежит внутри устройства 700. Устройство таких размеров не может застревать в области треугольника. Разумеется, размер устройства может быть различным в зависимости от размеров животного и соответственно области треугольника. Например, у взрослых субъектов женского пола расстояние между двумя отверстиями уретры составляет приблизительно 2,68 см, а расстояние от шейки мочевого пузыря до одного из отверстий уретры составляет приблизительно 2,27 см. У более мелких животных области треугольника могут быть меньше. Тем не менее, устройство также может иметь другие размеры относительно размеров области треугольника.

Кроме того, плотность устройства может быть менее плотности мочи или воды, и, таким образом, устройство может находиться в плавающем состоянии внутри мочевого пузыря. Такая флотация хоть и не является необходимой, может предотвращать контакт устройства с чувствительной областью треугольника мочевого пузыря вблизи шейки мочевого пузыря. Например, устройство может быть сконструировано из материалов с относительно низкой плотностью, или внутри устройства может находиться воздух или другой газ. Кроме того, внешняя поверхность устройства может быть мягкой и гладкой, без острых краев или углов.

Выбор точной конфигурации и формы имплантируемого устройства для доставки лекарств может зависеть от ряда факторов, которые включают конкретный участок введения или имплантации, способ имплантации, лекарственный и дозовый режим и терапевтическое применение устройства. Конструкция устройства может сводить к минимуму болезненные ощущений и дискомфорт пациента, обеспечивая при этом локальную доставку терапевтически эффективной дозы лекарства в требуемый участок ткани пациента, например в уротелиальную ткань.

Имплантируемое устройство для доставки лекарств может быть выполнено полностью или частично рассасывающимся, то есть после высвобождения лекарственной композиции эксплантация или извлечение устройства не требуется. Используемый в настоящем описании термин рассасывающийся (рассасываемый) означает, что устройство или его часть разлагается ίη νίνο посредством растворения, ферментативного гидролиза, эрозии или комбинации перечисленных механизмов. В одном из примеров осуществления разложение происходит в течение такого промежутка времени, который не накладывается на предполагаемую кинетику высвобождения лекарства из устройства. Например, существенное рассасывание устройства может не происходить до полного или, по существу, полного высвобождения лекарственной композиции. В другом примере осуществления устройство способно рассасываться, и высвобождение лекарственной композиции по меньшей мере частично контролируется характеристиками разложения или эрозионными характеристиками рассасывающегося корпуса устройства. В альтернативном варианте имплантируемое устройство для доставки лекарств может быть, по меньшей мере, частично нерассасывающимся. В некоторых примерах осуществления устройство изготовлено из материалов, подходящих для урологического применения, например подходящих для медицинского применения силикона (силикона), натурального латекса, ПТФЭ (политетрафторэтилена), ПТФЭ - эмульсионного полимера, РЬОА (ро1у(1асйс-со-д1усо1ю ааб), сополимера молочной и гликолевой кислот), ПГС (полиглицеринсебаката), нержавеющей стали, нитинола, сплава с1щ1оу (не ферромагнитного металлического сплава Со-Сг-Νί), полипропилена, полиэтилена, поликарбоната, сложного полиэфира, нейлона или их комбинаций.

После высвобождения лекарственной композиции устройство и/или фиксирующая рамка могут быть удалены, по существу, целыми или в виде множества кусочков. В одном из конкретных примеров осуществления устройство способно частично рассасываться, то есть после частичного рассасывания устройство рассыпается на нерассасывающиеся кусочки, достаточно малые для выведения из мочевого пузыря. Подходящие биосовместимые рассасывающиеся и нерассасывающиеся конструкционные материалы известны в данной области техники.

В предпочтительном примере осуществления устройство для доставки лекарств стерилизуют, например, после изготовления/сборки устройства, но до его имплантации. В некоторых случаях, устройство может быть подвергнуто стерилизации после его упаковки, например, воздействием на упаковку с

- 7 023156 устройством гамма-излучения или газообразного этиленоксида.

Секция резервуара для лекарства

В одном из примеров осуществления секция резервуара для лекарства устройства включает продолговатую трубку. Внутренняя часть трубки может ограничивать один или более резервуаров для лекарства, и в резервуаре (резервуарах) для лекарства может находиться лекарственная композиция. В другом примере осуществления секция резервуара для лекарства имеет форму, отличную от трубки.

Скорость высвобождения лекарства из секции резервуара для лекарства, в общем случае, контролируется характеристиками различных компонентов устройства, неограничивающие примеры которых включают материалы, размеры, площадь поверхности и конструкцию отверстий секции резервуара для лекарства, а также типом конкретной лекарственной композиции и общей массой загруженного лекарства.

Пример секции резервуара для лекарства представлен на фиг. 8А и 8В. Как показано на изображениях, в общем случае, секция 800 резервуара для лекарства включает корпус, образованный эластомерной трубкой 802. Трубка 802 ограничивает резервуар 804, который содержит множество таблеток 806. Концы трубки 802 могут быть закрыты герметизирующими структурами 808, описанными ниже. Трубка 802 может иметь по меньшей мере одно отверстие 810. В тех случаях, когда отверстие 810 имеется, отверстие 810 может быть закрыто разлагающейся с течением времени мембраной 812, которая может контролировать начальный момент высвобождения лекарственной композиции из резервуара. В некоторых случаях, по меньшей мере часть трубки 802 может быть окружена оболочкой или покрытием 814, контролирующим или снижающим скорость высвобождения, например, за счет уменьшения площади поверхности трубки, подверженной осмосу, или за счет снижения диффузии через стенку трубки. Для простоты, оболочки или покрытия 814 не показаны на фиг. 8В. Дополнительные примеры представлены на фиг. 1-4.

В одном из примеров осуществления секция резервуара для лекарства работает как осмотический насос. В таких примерах осуществления трубка может быть изготовлена из водопроницаемого материала, например силикона, или трубка может иметь пористую структуру, или трубка может включать комбинацию указанных материалов. После имплантации вода или моча проникает через стенку трубки, попадает в резервуар и поглощается лекарственной композицией. Под действием осмотического давления в резервуаре растворенное лекарство высвобождается с контролируемой скоростью из резервуара через одно или более отверстий. На скорость доставки и общие характеристики осмотического насоса влияют параметры устройства, например площадь поверхности трубки; проницаемость материала трубки по отношению к жидкостям; форма, размер, количество и расположение отверстий и профиль растворения лекарственной композиции, а также другие факторы. Скорость доставки может быть оценена, исходя из физико-химических параметров конкретной системы доставки лекарств, в соответствии с хорошо известными принципами, изложенными, например, в публикации ТНсси\УС5. 1. Рйагш. δει., 64(12): 1987-91 (1975). В некоторых примерах осуществления изначально скорость высвобождения из устройства может иметь нулевой порядок, после чего скорость высвобождения может понижаться, достигая ненулевого порядка; в этом случае, общий профиль высвобождения лекарства может быть определен, исходя из начальной скорости высвобождения нулевого порядка и общего количества высвобожденного лекарства.

Некоторые примеры конструкций осмотических насосов и уравнения для выбора таких конструкций описаны в патентной публикации υδ 2009/0149833.

В альтернативном примере осуществления принцип работы устройства может, по существу, заключаться в диффузии лекарства из трубки через (ί) одно или более дискретных отверстий, образованных в стенке трубки, или (и) через саму стенку трубки, которая может быть проницаема для лекарства или может иметь множество пор, изготовленных или имеющихся в стенке, пропускающих лекарство, или через (ш) комбинацию перечисленных средств. В тех примерах осуществления, в которых диффузия происходит через стенку, отверстие (отверстия) могут отсутствовать. Пример такого устройства описан ниже в примере 1. В других примерах осуществления принцип работы устройства может включать комбинацию осмоса и диффузии.

Секция резервуара для лекарства может быть изготовлена из эластомерного материала, обеспечивающего эластичную деформацию устройства для его введения в организм пациента, например при введении устройства через устройство для введения, например цистоскоп или катетер. Так, как более подробно описано ниже, для имплантации в мочевой пузырь трубка может быть подвергнута эластичной деформации вместе с фиксирующей рамкой.

В предпочтительных примерах осуществления секция резервуара для лекарства изготовлена из эластомерного и водопроницаемого материала. Примером такого материала является эластомерный и водопроницаемый силикон; тем не менее, могут быть применены другие биосовместимые материалы.

Длина, диаметр и толщина трубки может быть выбрана с учетом объема помещаемой лекарственной композиции, требуемой скорости высвобождения лекарства из трубки, предполагаемого участка имплантации устройства в организме, требуемой механической целостности устройства, требуемой скорости высвобождения или проницаемости для воды и мочи, индукционного периода, устанавливаемого до начала высвобождения, и требуемого способа или пути введения устройства в организм, а также других

- 8 023156 параметров. Толщина стенки трубки может быть определена на основании механических свойств и проницаемости материала трубки для воды, поскольку слишком малая толщина стенки трубки может не обеспечивать достаточной механической прочности, а слишком большая толщина стенки трубки может приводить к чрезмерно долгому индукционному периоду до начала высвобождения лекарства из устройства.

В одном из примеров осуществления корпус устройства не рассасывается. Он может быть сформован из трубки, полученной из силикона, пригодного для медицинского использования, известного в данной области техники. Другие примеры подходящих нерассасывающихся материалов включают синтетические полимеры, выбранные из простых полиэфиров, полиакрилатов, полиметакрилатов, поливинилпиролидонов, поливинилацетатов, полиуретанов, целлюлоз, ацетатов целлюлозы, полисилоксанов, полиэтилена, политетрафторэтилена и других фторированных полимеров, их сополимеров и их комбинаций.

В другом примере осуществления корпус устройства рассасывается. В одном из примеров осуществления рассасывающегося устройства трубка корпуса сформована из биоразлагаемого или биоразрушаемого полимера. Примеры подходящих рассасывающихся материалов включают синтетические полимеры, выбранные из полиамидов, сложных полиэфиров, сложных полиэфирамидов, полиангидридов, полиортоэфиров, полифосфазенов, псевдополиаминокислот, полиглицеринсебаката (ПГС), сополимеров и смесей перечисленных соединений. В предпочтительном примере осуществления рассасывающиеся синтетические полимеры выбраны из полимолочных кислот, полигликолевых кислот, сополимеров молочной и гликолевой кислот, поликапролактонов и их смесей. Другие отверждаемые биорассасывающиеся эластомеры включают производные поликапролактона (ПК), сложные полиэфирамиды (ПЭА) на основе аминоспиртов и полиоктандиолцитрат (ПОЦ). Для придания полимерам на основе поликапролактона эластомерных свойств может потребоваться введение дополнительных сшивающих агентов, например лизиндиизоцианата или 2,2-бис-(е-капролактон-4-ил)пропана.

В одном из примеров осуществления материал, образующий корпус устройства, может включать противомикробный материал, например полимерный материал, пропитанный серебром или другим противомикробным средством, известным в данной области техники.

Трубка секции резервуара для лекарства может быть, по существу, линейной и, в некоторых случаях, может иметь, по существу, цилиндрическую форму с круглым поперечным сечением; тем не менее, формы поперечных сечений могут представлять собой квадрат, треугольник, шестиугольник и другой многоугольник, а также другие формы.

Концы трубки могут быть герметично закрыты для ограничения выхода лекарства, например, с помощью герметизирующей структуры или другого герметизирующего средства. Герметизирующая структура может иметь любую форму, подходящую для закупоривания или закрывания конца трубки, например цилиндрическую 808, как показано на фиг. 8А, шаровую, дисковую или другую форму. Дополнительные примеры герметизирующих структур представлены на фиг. 1 и 3, где на фиг. 1 показаны герметизирующие структуры 116 шаровой формы, и на фиг. 3 показаны герметизирующие структуры 320 цилиндрической формы. В некоторых примерах осуществления диаметр герметизирующей структуры может превышать внутренний диаметр трубки, так что трубка, растягиваясь, плотно охватывает герметизирующую структуру, удерживая герметизирующую структуру, закупоривающую трубку, на месте. Пример показан на фиг. 8А. Герметизирующая структура может быть изготовлена из биосовместимого материала, неограничивающие примеры которого включают металл, например нержавеющую сталь, полимер, например силикон, керамику, сапфир или адгезив, или комбинации перечисленных веществ. Материал может быть биоразлагаемым или биоразрушаемым. Трубка также может быть заполнена адгезивом на основе силикона или другим клеем, подходящим для медицинского применения, в пригодном для обработки виде, после чего его подвергают отверждению внутри трубки, герметизируя ее конец.

В некоторых примерах осуществления трубка может включать множество резервуаров. Каждый резервуар может быть ограничен частью внутренней поверхности трубки и по меньшей мере одной перегородкой. Перегородка может представлять собой разделяющую структуру или заглушку, введенную в трубку, имеющую, например, цилиндрическую, сферическую, дисковидную или другую форму; в этом случае, поперечное сечение разделяющей структуры может быть большим, чем поперечное сечение трубки, что позволяет фиксировать разделяющую структуру в нужном месте и разделять соседние резервуары. Например, цилиндрическая заглушка 808, представленная на фиг. 8А, закупоривающая конец трубки, вместо этого может служить разделяющей структурой, отделяющей друг от друга два соседних резервуара, расположенных вдоль трубки. Перегородка может быть непористой или полупористой, нерассасывающейся или рассасывающейся и может быть получена из материала, описанного выше при рассмотрении цилиндрической заглушки 808. Перегородка также может быть сформована внутри трубки, например, литьем. Например, по всей длине трубки могут быть расположены одна или более перемычек, разделяющих резервуары, расположенные вдоль оси трубки, как показано в примерах 1-Ь на фиг. 10. Перегородка также может представлять собой структуру, соединяющую две разные трубки, образующие отдельные резервуары, как показано в примерах М-О на фиг. 10.

Множество резервуаров позволяет помещать две или более различных лекарственных композиций в разные резервуары, высвобождать одно лекарственное средство из разных резервуаров с различными

- 9 023156 скоростями или спустя разное время после имплантации, или осуществлять комбинацию указанных действий. Например, два разных резервуара могут иметь разные конфигурации, например, быть изготовлены из разных материалов, иметь разные проницаемости, различные количества или размещение отверстий (или не иметь отверстий), отверстия могут включать различные типы мембран, разлагающихся с течением времени, или резервуары могут иметь другие конфигурации или их комбинации. Два разных резервуара также могут содержать одинаковые или различные лекарственные композиции в одинаковой или различных формах (например, в жидкой, полутвердой и твердой форме) или комбинации композиций. Два разных резервуара также могут быть изготовлены с возможностью высвобождения лекарства в соответствии с различными механизмами высвобождения, например, при осмотическом проникновении через отверстия и посредством диффузии через стенку резервуара для лекарства, не имеющую отверстий. Кроме того, на разные секции одного резервуара для лекарства или на разные резервуары для лекарств, содержащие одинаковые или различные лекарственные композиции, могут быть нанесены покрытия или оболочки. Для получения требуемого профиля высвобождения определенного лекарства возможно применение комбинаций рассмотренных примеров осуществления и их модификаций.

Например, соответствующая конфигурация устройства позволяет устанавливать определенный момент начала высвобождения двух доз из разных резервуаров, например, при изготовлении частей трубки, ограничивающих разные резервуары, из разных материалов, при заполнении отверстия (отверстий) разных резервуаров разными разлагающимися с течением времени мембранами, при помещении в резервуары лекарств, имеющих разную растворимость, или при помещении в резервуары разных лекарственных форм, например жидкой формы для немедленного высвобождения и твердой формы, которая перед высвобождением должна подвергаться солюбилизации (растворению). Таким образом, одно лекарственное средство может высвобождаться из устройства в течение относительно короткого периода после имплантации, в то время как другое лекарственное средство, до начала высвобождения, может иметь длительный индукционный период.

В одном из примеров осуществления общий объем резервуара (или объединенных резервуаров) достаточен для помещения всего лекарства для локальной доставки в течение одного периода лечения, что снижает количество процедур, необходимых для лечения конкретного состояния.

Отверстия

В некоторых примерах осуществления устройство включает одно или более отверстий для выпуска лекарства, например, посредством осмоса, диффузии или их комбинации. Отверстия могут быть размещены вдоль трубки на расстоянии друг от друга, обеспечивая выпуск лекарственной композиции. Отверстия могут быть расположены в боковой стенке или на конце трубки. Отверстия могут сообщаться посредством текучей среды с одним или более резервуарами. Примеры осуществления отверстий секции резервуара для лекарства представлены на фиг. 1, 3 и 8 в виде отверстий 114, 318 и 810 соответственно.

Отверстие может быть расположено в средней части секции резервуара для лекарства или вблизи ее выпускного отверстия, что может затруднять заполнение секции резервуара для лекарства твердыми лекарственными формами, описанное ниже. Во избежание разрывов разлагаемых мембран, находящихся в отверстиях, отверстия могут быть расположены на расстоянии от той части трубки, которая изгибается во время введения устройства в организм.

В тех примерах осуществления, в которых устройство включает корпус устройства, ограничивающий резервуар для лекарства и каналы фиксирующей рамки, например, в примере осуществления, показанном на фиг. 3, отверстие или отверстия могут занимать различные положения в стенке канала резервуара для лекарства относительно стенки канала фиксирующей рамки. Например, как показано на фиг. 5А, отверстие 318 может быть образовано в стенке 322 канала резервуара 308 для лекарства на противоположенной стороне от стенки 324 канала 310 фиксирующей рамки. В альтернативном варианте, как показано на фиг. 5В, отверстие 318 может быть образовано в желобке или углублении, образованном между стенками 322, 324 канала 308 резервуара для лекарства и канала 310 фиксирующей рамки. При таком расположении отверстия 318 стенки 322, 324 служат буферами, не позволяющими располагать отверстие 318 непосредственно вблизи участка имплантации, например вблизи стенки мочевого пузыря, что снижает вероятность доставки большого количества лекарства в один конкретный участок. Тем не менее, такое размещение не является необходимостью и, кроме того, положение отверстия, показанное на фиг. 5А, может быть удобнее с точки зрения изготовления.

Выбор размера, количества и расположения отверстий может обеспечивать контролируемую скорость высвобождения лекарства. Устройство, в основном работающее как осмотический насос, может включать одно или более отверстий, размеры которых достаточно малы, чтобы снизить диффузию лекарства через отверстие (отверстия), но достаточно велики и подходящим образом расположены вдоль трубки, чтобы предотвратить нагнетание гидростатического давления в трубке. Перечисленные ограничения позволяют выбирать такие размеры и количества отверстий в одном устройстве (или резервуаре), которые обеспечивают заданную скорость высвобождения. В некоторых примерах осуществления диаметр отверстия составляет приблизительно от 20 мкм до приблизительно 500 мкм, например, приблизительно от 25 мкм до приблизительно 300 мкм и, в частности, приблизительно от 30 мкм до приблизительно 200 мкм. В одном из конкретных примеров, диаметр отверстия составляет приблизительно от 100

- 10 023156 мкм до приблизительно 200 мкм, например приблизительно 150 мкм. В тех примерах осуществления, в которых в основе действия устройства лежит диффузионный механизм, отверстия могут иметь приведенные или более значительные размеры. Одно устройство может содержать отверстия, имеющие два или более разных размера. Отверстие может быть круглым; тем не менее, возможны и допустимы другие формы, конфигурация которых обычно зависит от производственных параметров. Примеры способов получения отверстий включают механическую штамповку, лазерное сверление, лазерное выжигание и формование. Отверстия могут слегка сужаться от внешней поверхности к внутренней стороне трубки; отверстия могут быть изготовлены до или после заполнения трубки лекарством. Отверстия также могут быть образованы устройством для получения отверстий, которое располагают на конце трубки, например устройством прецизионного получения отверстий, включающим рубиновый или сапфировый фитинг, например, Βίτά Ртес18юп Опйсе, поставляемым §№188 1с\ус1 Сотрапу.

В некоторых примерах осуществления секция резервуара для лекарства может не иметь отверстий; в этом случае механизм высвобождения лекарства может быть не осмотическим, а, например, диффузионным, включающим диффузию через стенку секции резервуара для лекарства. Аналогично, секция резервуара для лекарства, содержащая множество дискретных резервуаров для лекарства, может включать отверстия, расположенные во всех или некоторых резервуарах для лекарства, или вовсе не иметь отверстий; в таких случаях, механизмы высвобождения из различных резервуаров для лекарства могут быть различными.

Разлагаемые мембраны

В одном из примеров осуществления для установления начального момента высвобождения лекарственной композиции поверх отверстия или в отверстии (например, при точном совпадении с отверстием) может быть расположена разлагаемая мембрана, т.е. разлагающаяся с течением времени мембрана. Разлагаемая мембрана может представлять собой покрытие, наносимое на всю или на часть внешней поверхности трубки, или представлять собой отдельную мембрану, расположенную на или внутри отверстия. Кроме того, для контролирования высвобождения из одного отверстия могут быть применены две или более разлагаемых мембраны. Мембраны могут быть получены, например, из рассасывающегося синтетического полимера (например, сложного полиэфира, полиангидрида или поликапролактона) или рассасывающегося биологического материала (например, холестерина, других липидов и жиров). Пример разлагаемой мембраны 812 показан на фиг. 8В, и дополнительное описание имеется в патентной публикации и§ 2009/0149833.

Лекарственная композиция

Лекарственная композиция может включать, по существу, любое терапевтическое, профилактическое или диагностическое средство, например средство, пригодное для локальной доставки в полость или канал тела или местной доставки вблизи полости или канала тела. Лекарственная композиция может состоять только из лекарства или может включать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Лекарство может быть биологическим соединением. Используемый в настоящем описании термин лекарство, относящийся к любому специфическому лекарству, рассмотренному в настоящем описании, включает его альтернативные формы, например солевые формы, свободные кислоты, свободные основания и гидраты. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества известны в данной области техники и могут включать скользящие вещества, модификаторы вязкости, поверхностно-активные вещества, осмотические средства, разбавители и другие неактивные ингредиенты композиции, предназначенные для облегчения проведения обработки, повышения стабильности, диспергируемости, смачиваемости и/или улучшения кинетики высвобождения лекарства.

В предпочтительном примере осуществления лекарственная композиция находится в твердом или полутвердом состоянии, снижающем общий объем лекарственной композиции, что, таким образом, уменьшает размер устройства, облегчая имплантацию. Полутвердая форма может представлять собой, например, эмульсию или суспензию, гель или пасту. Во многих примерах осуществления, а также для минимизации объема/размера устройства лекарственная композиция предпочтительно не включает или включает минимальное количество вспомогательного вещества.

В одном из примеров осуществления лекарство имеет высокую растворимость. Используемый в настоящем описании термин высокая растворимость относится к лекарству, растворимость которого превышает приблизительно 10 мг/мл воды при 37°С. В определенных примерах осуществления высвобождение лекарства с высокой растворимостью из резервуара для лекарства в основном происходит под действием осмотического давления через одно или более отверстий в боковой стенке эластичной трубки резервуара для лекарства; тем не менее, возможно применение других конфигураций.

В другом примере осуществления лекарство имеет низкую растворимость. Используемый в настоящем описании термин низкая растворимость относится к лекарству, растворимость которого составляет от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл воды при 37°С. В конкретном примере осуществления высвобождение лекарства с низкой растворимостью из резервуара для лекарства в основном или исключительно происходит за счет диффузии через взаимосвязанные поры или изготовленные отверстия, расположенные в боковой стенке эластичной трубки резервуара для лекарства. Пример такого устройства описан ниже в примере 1, в котором описано высвобождение моногидрата гидрохло- 11 023156 рида лидокаина, основания лидокаина или обоих этих веществ из устройств, имеющих одно отверстие, множество отверстий или не имеющих отверстий. В других примерах осуществления лекарство может иметь более высокую или более низкую растворимость. В одном из примеров осуществления введение лекарства в композицию позволяет повышать его условную растворимость в имплантационном окружении, например его условную растворимость в моче, находящейся в мочевом пузыре.

В одном из примеров осуществления имплантируемое устройство для доставки лекарств применяют для облегчения боли пациента. Для этой цели может быть применено множество анестезирующих средств, аналгетических средств и их комбинаций. В одном из примеров осуществления устройство применяют для доставки одного или более средств местной анестезии. Средство местной анестезии может представлять собой аналог кокаина. В определенных примерах осуществления устройства средство местной анестезии представляет собой аминоамид, сложный аминоэфир или их смесь. Возможно применение комбинаций различных аминоамидов или комбинаций различных сложных аминоэфиров. Некоторые примеры возможно применяемых аминоамидов включают лидокаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин, артикаин и ропивакаин. Некоторые примеры возможно применяемых сложных аминоэфиров включают бензокаин, прокаин, пропаракаин и тетракаин. Такие локальные анестетики обычно представляет собой слабые основания и может быть введены в композицию в виде соли, например гидрохлорида, для придания им растворимости в воде; тем не менее, анестетики также могут быть применены в виде свободного основания или гидрата.

В некоторых примерах осуществления аналгетическое средство включает опиоид. Некоторые примеры опиоидных агонистов включают алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, бензитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептацин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, фармацевтически приемлемые соли и смеси перечисленных препаратов. Также подходят другие опиоидные лекарственные средства, например мю, каппа, дельта и ноцицепционные агонисты опиоидных рецепторов.

Некоторые примеры других подходящих обезболивающих средств включают салициловый спирт, феназопиридина гидрохлорид, ацетаминофен, ацетилсалициловую кислоту, флуфенизал, ибупрофен, индопрофен, индометацин и напроксен.

В некоторых примерах осуществления устройство для доставки лекарств применяют для лечения воспалительных состояний, например интерстициального цистита, лучевого цистита, синдрома болезненного мочевого пузыря, простатита, уретрита, послеоперационных болей и почечных камней. Неограничивающие примеры конкретных лекарств, применяемых при лечении таких состояний, включают лидокаин, гликозаминогликаны (например, хондроитина сульфат, сулодексид), пентозанполисульфатнатрий (ППН), диметилсульфоксид (ДМСО), оксибутинин, митомицин С, гепарин, флавоксат, кеторолак или их комбинации. При лечении почечных камней выбор лекарства (лекарств) может обеспечивать устранение боли и/или ускорение растворения почечных камней.

В одном из конкретных примеров осуществления устройство для доставки лекарств применяют вместе с введением стента уретры, например, для облегчения боли, позывов к мочеиспусканию или частоты мочеиспускания, обусловленной введением стента в уретру. Неограничивающие примеры конфетных лекарств, применяемых для такого лечения, включают антимускариновые средства (М-холиноблокаторы), α-блокаторы, наркотики и феназопиридин и другие средства.

Устройство для доставки лекарств может быть применено, например, для лечения недержания мочи, частоты или позывов к мочеиспусканию, включая неотложное недержание мочи и нейрогенное недержание, а также тригонит. Лекарства, которые могут быть применены, включают антихолинергические средства, спазмолитические средства, антимускариновые средства, β-2 агонисты, альфа-адренергические средства, противосудорожные средства, ингибиторы захвата норэпинефрина, ингибиторы захвата серотонина, блокаторы кальциевых каналов, вещества, открывающие калиевые каналы, и миорелаксанты. Некоторые примеры лекарств, подходящих для лечения недержания, включают оксибутинин, 8оксибутинин, эмепрониум, верапамил, имипрамин, флавоксат, атропин, пропантелин, толтеродин, роциверин, кленбутерол, дарифенацин, теродилин, троспиум, гиосциамин, пропиверин, десмопрессин, вамикамид, клидиниум бромид, дицикломин НС1, гликопирроловый эфир аминоспирта, ипратропиум бромид, бромид 3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1,1-диметилпиперидиния (тсрсп/о1а1с). метскополамина бромид, скополамина гидробромид, иотропиум бромид, фезотеродин фумарат, ΥΜ-46303 (УатапоисЫ Со., .Гараи), ланперизон (Νίρροη Кауаки Со., .Гараи), инаперизон, N8-21 (Νίρροη 8Ыпуаки Опоп, Рогтепй, 1арап/Йа1у), N0-1800 (№рроп Сйетгрйаг Со., .Таран), ΖΌ-6169 Ыепеса Со., ИпДеб Кшдбот) и стилония

- 12 023156 йодид.

В другом примере осуществления устройство для доставки лекарств применяют для лечения рака мочевыводящих путей, например рака мочевого пузыря и рака простаты. Лекарства, которые могут быть применены для этого, включают антипролиферативные средства, цитотоксические средства, химиотерапевтические средства или их комбинации. Некоторые примеры лекарств, подходящих для лечения рака мочевыводящих путей, включают вакцину ВасШ Са1тейе Оиетш (ВСС), цисплатин, доксорубицин, валрубицин, гемцитабин, комплекс ДНК и клеток стенки микобактерий (англ. тусоЬас1епа1 се11 \ν;·ι11-ΟΝΛ сотр1ех, сокращенно МСС), метотрексат, винбластин, тиотепа, митомицин, флуороурацил, леупролид, диэтилстилбестрол, эстрамустин, мегестрол ацетат, ципротерон, флутамид, селективные модуляторы рецепторов эстрогеназ (т.е. §ЕКМ, например тамоксифен), ботулинические токсины и циклофосфамид. Лекарство может представлять собой биологическое вещество, и оно может включать моноклональное антитело, ингибитор ΤΝΕ (Титог №сто818 Рас1от, рус. фактор некроза опухолей), антилейкин или подобное вещество. Лекарство также может представлять собой иммуномодулятор, например агонист ТЬК (То11-йке гесерЮг. рус. Толл-подобный рецептор), включающий имиквимод или другой агонист ТЬК7. Лекарственная терапия может быть применена в сочетании с традиционной лучевой терапией или хирургическим удалением раковых тканей.

В другом примере осуществления внутрипузырное устройство для доставки лекарств согласно изобретению применяют для лечения инфекций мочевого пузыря, простаты и уретры. Для лечения таких инфекций в организм могут быть введены антибиотики, антибактериальные, противогрибковые, противопротозойные, антисептические, противовирусные и другие противоинфекционные средства. Некоторые примеры лекарств, применяемых для лечения инфекций, включают митомицин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, метанамин, нитрофурантоин, ампициллин, амоксициллин, нафциллин, триметоприм, сульфонамиды триметопримсульфаметоксазол, эритромицин, доксициклин, метронидазол, тетрациклин, канамицин, пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды.

В других примерах осуществления устройство согласно изобретению для доставки лекарств применяют для лечения фиброза урогенитального участка, например мочевого пузыря или матки. Некоторые примеры лекарств, применяемых для лечения фибром, включают пентоксифиллин (аналог ксантина), анти ΤΝΕ, анти ТОР средства, аналоги ОпКН, экзогенные прогестины, антипрогестины, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, даназол и НПВС (нестероидные противовоспалительные средства).

В различных примерах осуществления способов лечения имплантируемое устройство доставки содержит одно или более лекарств, например анальгезирующие средства или обезболивающие средства, например лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, прилокаин, артикаин и ропивакаин; антихолинергические средства; антимускариновые средства, например оксибутинин или пропиверин; ваниллоид, например капсайцин или резинифератоксин; антимускариновые средства, например, средства, воздействующие на М3 мускариновый ацетилхолиновый рецептор (тЛСйК.8); спазмолитические средства, включающие агонисты СЛВЛЬ, например баклофен; ботулинические токсины; капсайцины; альфа-адренергические антагонисты; противосудорожные средства; ингибиторы обратного захвата серотонина, например амитриптилин; и антагонисты фактора роста нервов. В различных примерах осуществления лекарственное средство может представлять собой средство, воздействующее на афферентные пути мочевого пузыря, или средство, воздействующее на эфферентную холинергическую передачу, описанные в публикации КеП/ е1 а1., 8р1иа1 Сотб 42:267-72 (2004).

Лекарства, возможно применяемые для лечения нейрогенного мочевого пузыря, могут быть разделены на два основных типа: лекарства для лечения спастического нейрогенного мочевого пузыря и лекарства для лечения вялого нейрогенного мочевого пузыря. В одном из примеров осуществления лекарство выбрано из известных средств, применяемых для лечения недержания, обусловленного неврологической гиперактивностью детрузора и/или плохо регулируемого детрузора. Примеры лекарств такого типа включают миорелаксанты мочевого пузыря (например, оксибутинин (антимускариновое средство с явно выраженным миорелаксирующим действием и местным анестезирующим действием)), пропиверин, импратропиум, тиотропиум, троспиум, теродилин, толтеродин, пропантелин, оксифенциклимин, флавоксат и трициклические антидепрессанты; лекарства, применяемые для блокирования нервов, иннервирующих мочевой пузырь и уретру (например, ваниллоиды (капсайцин, резинифератоксин), токсин ботулина-А); или лекарства, модулирующие силу сокращения детрузора, рефлекс мочеиспускания, регулирующие дисфункцию сфинктера детрузора (например, агонисты ОАВАЬ (баклофен), бензодиазапины). В другом примере осуществления лекарство выбрано из известных средств, применяемых для лечения недержания, обусловленного неврологической недостаточностью сфинктера. Примеры таких лекарств включают альфа-адренергические агонисты, эстрогены, бета-адренергические агонисты, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин). В другом примере осуществления лекарство выбрано из известных средств, применяемых для облегчения опустошения мочевого пузыря (например, альфаадренергических антагонистов (фентоламина) или холинергических средств). В другом примере осуществления лекарство выбрано из антихолинергических средств (например, дицикпомина), блокаторов кальциевых каналов (например, верапамила), тропановых алкалоидов (например, атропина, скополамина), ноцицептина/орфанина РО и бетанехола (например, т3 мускариновый агонист, эфир холина).

- 13 023156

Вспомогательное вещество лекарственной композиции может представлять собой материал матрицы, выбранный для модулирования или контролирования скорости высвобождения лекарства из резервуара. В одном из примеров осуществления материал матрицы может представлять собой рассасывающийся или нерассасывающийся полимер. В другом примере осуществления вспомогательное вещество включает гидрофобное или амфифильное соединение, например липид (например, жирные кислоты и их производные, моно-, ди- и триглицериды, фосфолипиды, сфинголипиды, производные холестерина и стероидов, масла, витамины и терпены). Лекарственная композиция может обеспечивать модулирование профиля высвобождения лекарства с течением времени или более непрерывный или устойчивый профиль высвобождения. Для других видов лечения могут быть применены другие лекарства и вспомогательные вещества.

В некоторых примерах осуществления лекарственная композиция находится в твердой форме. Например, лекарственная композиция может представлять собой множество твердых лекарственных форм, помещенных в секцию резервуара для лекарства, как описано ниже. Лекарственная композиция также может быть помещена в резервуар для лекарства в пригодном для обработки виде и затем может быть подвергнута отверждению.

Затем отвержденное лекарство может быть разделено на куски по всей длине резервуара для лекарства с образованием промежуточных пространств или промежутков, позволяющих деформировать устройство. Например, в тех примерах осуществления, в которых лекарственная композиция может быть расплавлена и отверждена, лекарственная композиция может быть расплавлена, впрыснута в резервуар для лекарства в расплавленном виде, отверждена в резервуаре для лекарства и разделена на куски в резервуаре для лекарства, что позволяет производить деформацию или смещение устройства. Лекарственная композиция также может быть экструдирована вместе с резервуаром для лекарства, может быть отверждена внутри резервуара для лекарства и затем может быть разделена на куски по всей длине резервуара для обеспечения деформации устройства.

В некоторых примерах осуществления лекарственную композицию формуют в виде твердых лекарственных форм, которыми заполняют секцию резервуара для лекарства. Каждая из лекарственных форм представляет собой твердый дискретный объект, который, по существу, сохраняет приданную ему определенную форму (при температуре и давлении, при которых устройство для доставки обычно находится во время сборки, хранения и других операций, проводимых до имплантации), лекарственные формы могут представлять собой таблетки, гранулы или горошины; тем не менее, возможны другие конфигурации. Например, на фиг. 6 показана твердая таблетка 312 для имплантации, содержащая лекарство, и на фиг. 3 и 4 представлено множество твердых лекарственных форм 312, помещенных в канал 308 резервуара для лекарства устройства 300 для доставки лекарств.

Таблетка может быть получена прямым компрессионным таблетированием, формованием или другими способами, известными в фармацевтике. На таблетки необязательно может быть нанесено покрытие из одного или более материалов, известных в данной области техники и применяемых для защиты таблеток от разрушительного действия кислорода или влаги во время перемещения таблеток, сборки и хранения устройства; для облегчения заполнения устройства; для получения эстетического вида или для облегчения, замедления или альтернативного контролирования характеристик растворения и высвобождения лекарства ίη νίνο.

В предпочтительном примере осуществления каждая лекарственная форма содержит относительно большую массовую долю лекарства и относительно низкую массовую долю вспомогательных веществ. Например, каждая лекарственная форма может включать более 50 мас.% лекарства. Высокое отношение содержащейся массы лекарства к размеру устройства позволяет помещать терапевтически эффективное количество лекарства в относительно небольшое устройство для высвобождения и высвобождать его в течение продолжительного периода времени после имплантации устройства. Так, лекарственные формы могут, по существу, не содержать вспомогательных веществ.

В тех примерах осуществления, которые включают одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, вспомогательные вещества могут способствовать введению твердых лекарственных форм в устройство. Например, вспомогательные вещества могут повышать скользящую способность лекарственных форм, то есть лекарственные формы могут скользить вдоль стенок внутреннего канала секции резервуара для лекарства. Вспомогательные вещества также могут облегчать введение терапевтического средства или средств в твердые таблетки, которыми может быть заполнена секция резервуара для лекарства. Вспомогательные вещества также могут влиять на кинетику высвобождения лекарства из устройства, например, повышая или ухудшая растворимость или скорость растворения лекарственных форм. Тем не менее, в некоторых примерах осуществления скорость высвобождения лекарства в основном контролируется характеристиками резервуара для лекарства, например толщиной и проницаемостью трубки для воды или мочи, в то время как выбор содержания вспомогательных веществ в лекарственных формах, в первую очередь, обусловлен характеристиками способа получения лекарственных форм, которые находятся в твердом состоянии и включают относительно высокую массовую долю лекарства.

Отдельные лекарственные формы могут, по существу, иметь любую выбранную форму и размер,

- 14 023156 которые подходят для помещения в устройство. В одном из примеров осуществления размеры и формы лекарственных форм таковы, что секция резервуара для лекарства может быть, по существу, заполнена выбранным количеством лекарственных форм. Форма поперечного сечения каждой лекарственной формы может, по существу, совпадать с формой поперечного сечения секции резервуара для лекарства. Например, как показано на фиг. 6, лекарственные формы 312 имеют, по существу, цилиндрическую форму, пригодную для помещения, по существу, в цилиндрический канал 308 резервуара для лекарства, представленный на фиг. 5. После загрузки, как показано на фиг. 3, лекарственные формы 312, по существу, заполняют канал 308 резервуара для лекарства, образующий секцию 302 резервуара для лекарства.

Внешние размеры лекарственных форм могут приблизительно совпадать, быть несколько меньше или несколько больше внутренних размеров секции резервуара для лекарства. В тех примерах осуществления, в которых внешние размеры лекарственных форм превышают внутренние размеры секции резервуара для лекарства, лекарственные формы могут быть введены в секцию резервуара для лекарства под действием потока сжатого газа, который вызывает расширение секции резервуара для лекарства, позволяя лекарственным формам перемещаться внутри этой секции. После перекрывания потока сжатого газа секция резервуара для лекарства может возвращаться в исходное состояние, фиксируя лекарственные формы на выбранных осевых участках. Использование лекарственных форм большего диаметра может повышать полезную емкость устройства и, таким образом, количество лекарства, которое может быть высвобождено из устройства для доставки лекарств, имеющего заданный размер. Например, внешний диаметр лекарственной формы 312, показанной на фиг. 6, несколько превышает внутренний диаметр канала 308 резервуара для лекарства, показанного на фиг. 5. Такие лекарственные формы 312 могут быть введены в канал 308 под действием потока сжатого газа, вызывающего радиальное расширение стенки 322 резервуара для лекарства, позволяющее лекарственным формам 312 перемещаться вдоль канала 308 резервуара для лекарства, и после перекрывания потока сжатого газа стенка 322 может возвращаться в исходное положение, фиксируя лекарственные формы 312 на выбранных осевых участках по всей длине канала 308, как показано на фиг. 3. В тех примерах осуществления, в которых внешние размеры лекарственных форм меньше внутренних размеров секции резервуара для лекарства, лекарственные формы могут в меньшей степени контактировать с секцией резервуара для лекарства. Таким образом, заполнение лекарственными формами может быть произведено под действием потока сжатого газа при относительно более низком давлении, поскольку, в этом случае, поток сжатого газа не должен преодолевать силу трения.

В некоторых примерах осуществления форма лекарственных форм позволяет размещать их в ряд внутри резервуара для лекарства. Форма поперечного сечения каждой лекарственной формы соответствует форме поперечного сечения резервуара для лекарства, и формы торцевых поверхностей каждой лекарственной формы могут соответствовать формам торцевых поверхностей соседних лекарственных форм. Таким образом, после заполнения резервуара для лекарства таблетками линия или ряд таблеток, включающий промежуточные пространства или промежутки между соседними лекарственными формами, может, по существу, заполнять резервуар для лекарства. Промежуточные пространства или промежутки позволяют подвергать устройство деформации или смещению, например, во время введения, но при этом позволяют отдельным лекарственным формам сохранять жесткую форму. Таким образом, несмотря на заполнение твердым лекарством устройство для доставки лекарств может быть относительно гибким или деформируемым, поскольку каждая лекарственная форма может перемещаться относительно соседних лекарственных форм.

На фиг. 6 показан пример, в котором лекарственная форма 312 имеет плоские круглые торцевые поверхности 326 и цилиндрическую боковую стенку 328. Таким образом, при заполнении цилиндрического канала 308 резервуара для лекарства, как показано на фиг. 3 и 4, лекарственная форма 312 может быть размещена по одной оси в ряд с другими лекарственными формами 312. При таком заполнении лекарственные формы 312, по существу, заполняют канал 308 резервуара для лекарства, и образованные между ними промежуточные пространства или промежутки 316 позволяют подвергать устройство деформации или смещению. Плоские торцевые поверхности 326 позволяют сгибать устройство в области промежутков и ограничивают объем или пространство внутри секции резервуара для лекарства, занимаемое промежуточными пространствами или промежутками 316. Таким образом, устройство может быть, по существу, заполнено твердым лекарством и при этом сохранять гибкость. Заполнение устройства множеством таблеток 312, например лекарственных таблеток, имеющих относительно одинаковый размер и форму, позволяет изготавливать устройство, имеющее ожидаемое поведение под действием сил, возникающих во время и после имплантации, и обеспечивающее заданные характеристики высвобождения лекарства после имплантации. Таким образом, одинаковые формы таблеток предпочтительно позволяют изготавливать медицинское изделие с высокой воспроизводимостью и, в общем случае, обеспечивают надежные и воспроизводимые характеристики высвобождения лекарства.

В некоторых примерах осуществления в отличие от традиционных таблеток, которые обычно имеют плоскую и широкую форму, лекарственные формы согласно изобретению имеют относительно большую высоту и небольшую ширину, лекарственные формы могут иметь высоту, достаточную для сохранения их ориентации после их помещения в резервуар для лекарства, что снижает вероятность их пере- 15 023156 ворачивания или качения. С другой стороны, лекарственные формы могут быть достаточно короткими для образования достаточных промежуточных пространств или промежутков, обеспечивающих сгибание устройства или перемещение по его длине. В частности, длина каждой из лекарственных форм может превышать ее ширину, то есть аспектное отношение высота:ширина превышает 1:1. Подходящие для лекарственных форм аспектные отношения могут находиться в диапазоне приблизительно от 3:2 до приблизительно 5:2; тем не менее, возможны другие аспектные отношения, включающие аспектные отношения, составляющие менее 1:1, как у традиционных таблеток. На фиг. 6 показан пример, в котором длина лекарственной формы 312 превышает ее диаметр.

В тех примерах осуществления, в которых твердые таблетки разработаны для введения или имплантации в канал или полость тела, например в мочевой пузырь, с помощью устройства для доставки лекарств, например устройства, подобного описанному выше и изображенному на фиг. 3, таблетки, содержащие лекарство, могут представлять собой мини-таблетки, размеры и формы которых подходят для их введения через естественный канал тела, например уретру. Согласно настоящему изобретению термин мини-таблетка в общем случае обозначает твердую таблетку, содержащую лекарство, имеющую, по существу, цилиндрическую форму, относительно планарные или плоские торцевые поверхности и, по существу, цилиндрическую боковую поверхность.

Пример мини-таблетки показан на фиг. 6. Диаметр торцевой поверхности 326 мини-таблетки 312 составляет приблизительно от 1,0 до приблизительно 3,2 мм, например приблизительно от 1,5 до приблизительно 3,1 мм. Длина мини-таблетки 312, измеряемая вдоль боковой поверхности 328, составляет приблизительно от 1,7 мм до приблизительно 4,8 мм, например приблизительно от 2,0 мм до приблизительно 4,5 мм. Хрупкость таблеток может составлять приблизительно менее 2%. Примеры осуществления твердых таблеток и систем и способов их получения более подробно описаны ниже со ссылками на фиг. 11.

Секция фиксирующей рамки

Устройство для доставки лекарств может включать секцию фиксирующей рамки. Секция фиксирующей рамки сообщается с секцией резервуара для лекарства и обеспечивает удержание секции резервуара для лекарства в организме, например в мочевом пузыре. Секция фиксирующей рамки может включать фиксирующую рамку, которая может подвергаться деформации, переходя из относительно более объемной формы в относительно менее объемную форму. Например, фиксирующая рамка может самопроизвольно принимать относительно более объемную форму, может быть приведена в относительно менее объемную форму для введения в организм и может самопроизвольно возвращаться в относительно более объемную форму после введения в организм. Относительно более объемная форма фиксирующей рамки позволяет ей удерживаться в полости тела, а относительно менее объемная форма может быть придана фиксирующей рамке для введения в организм через рабочий канал устройства для введения, например, катетера или цистоскопа. Для достижения такого результата предел упругости, модуль упругости и/или константа пружины фиксирующей рамки могут быть выбраны таким образом, чтобы после имплантации устройство не принимало относительно менее объемную форму. Такая конфигурация может ограничивать или предотвращать случайное выведение устройства из организма под действием соответствующих сил. Например, устройство может удерживаться в мочевом пузыре во время мочеиспускания или при сокращении мышцы-сжимателя.

В предпочтительном примере осуществления фиксирующая рамка включает или состоит из эластичной проволоки. В одном из примеров осуществления эластичная проволока может включать биосовместимый сверхэластичный сплав или другой материал, имеющий способность к восстановлению формы, например сплав никеля и титана (например, нитинол), сплав титана и молибдена (например, Иехшт) или биоразлагаемые полимеры, способные к восстановлению формы, описанные в патенте И8 6160084, Ьаидег е1 а1. Эластичная проволока также может включать эластомер с относительно низким модулем упругости, с меньшей вероятностью вызывающий раздражение или язвы в мочевом пузыре или других участках имплантации, который может быть биоразлагаемым, что позволяет не извлекать устройство. Примеры эластомеров с низким модулем упругости включают полиуретан, силикон (силикон), стирольный термопластический эластомер и полиглицеринсебакат (ПГС). На эластичную проволоку может быть нанесено покрытие из биосовместимого полимера, например покрытие из одного или более силиконов, полиуретанов, стирольных термопластических эластомеров, 8ПЪек, Тесойех, С-йех и Регсийех.

Например, в примере осуществления, показанном на фиг. 1-2, фиксирующая рамка 104 включает эластичную проволоку 106, полученную из сверхэластичного сплава, например нитинола, имеющую полимерное покрытие 108, например оболочку из силикона. Аналогично, в примере осуществления, показанном на фиг. 3-4, фиксирующая рамка 314 представляет собой эластичную проволоку, полученную из сверхэластичного сплава, например нитинола, окруженную стенкой 324 канала 310 фиксирующей рамки, который образует вокруг фиксирующей рамки 314 защитную оболочку. Таким образом, стенка 324 может быть изготовлена из полимерного материала, например силикона.

В некоторых примерах осуществления канал фиксирующей рамки 310 может включать фиксирующую рамку 314 и заполняющий материал, например полимер-наполнитель. Примером заполняющего материала является адгезив на основе силикона, например ΜΕΌ3-4213, поставляемый №1 ТесЬио1оду

- 16 023156

ЬЬС; тем не менее, могут быть применены другие заполняющие материалы. Заполняющий материал может заполнять пустоты в канале 310 фиксирующей рамки вокруг фиксирующей рамки 314. Например, заполняющий материал может быть залит в канал 310 фиксирующей рамки вокруг фиксирующей рамки 314 и затем может быть подвергнут отверждению. Заполняющий материал может снижать способность канала 308 резервуара для лекарства к продольному растяжению, изгибанию или вращению вокруг фиксирующей рамки 314 и позволяет сохранять выбранную ориентацию канала 308 резервуара для лекарства относительно фиксирующей рамки 314. Тем не менее, наличие заполняющего материала не является необходимостью, и он может отсутствовать.

Если фиксирующая рамка находится в относительно более объемной форме, например в скрученных формах, показанных на фиг. 1 и 3, то устройство может принимать в пространстве размеры, затрудняющие его выведение из мочевого пузыря. Если фиксирующая рамка находится в относительно менее объемной форме, например в продолговатых формах, показанных на фиг. 2 и 4, то устройство может занимать площадь, подходящую для введения в организм, например, через рабочий канал устройства для введения. Свойства эластичной проволоки придают устройству свойства пружины, которая деформируется под действием сжимающей нагрузки, но самопроизвольно возвращается в исходную форму после снятия нагрузки. Полимерное покрытие может придавать внешней поверхности фиксирующей рамки относительную гладкость и мягкость, что снижает раздражение мочевого пузыря или другого участка имплантации.

Фиксирующая рамка, принимающая форму кренделя, может быть устойчивой по отношению к сжимающему усилию. По существу, форма кренделя включает два полукруга, имеющих общую большую дугу, каждый из которых имеет собственную малую дугу. При начальном сжатии кренделя большая дуга поглощает большую часть сжимающего усилия и начинает деформироваться, но при более сильном сжатии меньшие дуги перекрываются, и, затем, все три дуги оказывают сопротивление сжимающему усилию. Сопротивление сжатию устройства, в целом, повышается при перекрывании двух полукругов, препятствуя сжатию и уменьшению размеров устройства при сжатии мочевого пузыря во время мочеиспускания.

В тех примерах осуществления, в которых фиксирующая рамка включает материал, способный к восстановлению формы, материал, образующий рамку, может запоминать и самопроизвольно принимать относительно более объемную форму при нагревании устройства, например, до температуры тела, которую устройство принимает после введения в мочевой пузырь.

Фиксирующая рамка может принимать форму, в которой константа пружины достаточно высока для удержания устройства в полости тела, например в мочевом пузыре. Для этой цели может быть применен материал с высоким модулем упругости или низким модулем упругости, например полиуретан или силикон. В частности, при использовании материала с низким модулем упругости, фиксирующая рамка может иметь диаметр и/или форму, при которой константа пружины не позволяет устройству значительно деформироваться под действием усилия мочеиспускания. Например, фиксирующая рамка может включать один или более изгибов, витков, спиралей или их комбинаций, получаемых с целью достижения требуемой константы пружины, например константы пружины, составляющей приблизительно от 3 Н/м до приблизительно 60 Н/м или, в частности, приблизительно от 3,6 Н/м до приблизительно 3,8 Н/м. Такая константа пружины может быть получена с помощью одного или более из следующих способов: повышения диаметра эластичной проволоки, из которой изготавливают рамку, увеличения кривизны одного или более изгибов эластичной проволоки и придания эластичной проволоке дополнительных изгибов. Изгибы, витки или спирали рамки могут иметь множество конфигураций. Например, конфигурация рамки может включать завитки, например, одну или более петлю, завиток или полукруг. Как показано в примерах Л-О, представленных на фиг. 9, завитки могут быть соединены в линейном или радиальном направлении, могут закручиваться в одном или в разных направлениях, могут перекрываться или не перекрываться. Концы эластичной проволоки могут быть обработаны для предотвращения раздражения и повреждения тканей, например могут быть мягкими, тупыми, загнутыми внутрь, соединенными друг с другом или включать комбинацию перечисленных конфигураций. Рамка также может включать один или более кругов или овалов, расположенных в виде двухмерной или трехмерной конфигурации. Как показано в примерах Н-М на фиг. 9, рамка может включать множество концентрических овалов или кругов, как закрытых, так и открытых, имеющих одинаковые или разные размеры, перекрывающихся или не перекрывающихся и соединенных друг с другом в одной или более точках соединения. Рамка может представлять собой спираль с открытыми концами, представленную в примере Ν, или спираль с закрытыми концами.

Другие особенности устройства

Секция резервуара для лекарства может включать покрытие или оболочку, которая может быть, по существу, непроницаема для воды или относительно менее непроницаема для воды, чем секция резервуара для лекарства, что позволяет снижать или изменять площадь осмоса или диффузии с поверхности корпуса устройства. Это позволяет независимо контролировать или изменять скорость высвобождения лекарства при минимальном изменении требуемых характеристик устройства, например размера, формы, материалов, проницаемости, объема, полезного количества лекарства, гибкости, константы пружины и

- 17 023156 других параметров. Для получения требуемой скорости высвобождения покрытие или оболочка могут быть нанесены на весь корпус или любую часть корпуса устройства, и покрытие или оболочка может быть относительно однородным или иметь изменяемую толщину, размер, форму, положение, расположение, ориентацию и материалы, другие параметры и их комбинации. Кроме того, на различные участки корпуса устройства, вокруг одного резервуара для лекарства или различных резервуаров для лекарства, в которых находятся одинаковые или различные лекарственные композиции, может быть нанесено множество покрытий или оболочек. В тех случаях, в которых секция резервуара для лекарства представляет собой трубку, изготовленную из силикона, пример материала покрытия может включать парилен, а пример материала оболочки может включать полимер, например полиуретан или отверждаемый силикон, или другой биосовместимый материал покрытия или оболочки, известный в данной области техники. В некоторых примерах осуществления покрытие или оболочка может быть нанесена на трубку на участке между концом и отверстием, так что вода, проникающая в трубку вблизи ее конца, может протекать через секцию трубки, покрытую оболочкой, и вытекать из отверстия, что позволяет снижать или предотвращать изоляцию или застаивание лекарства под оболочкой. Примеры оболочек 814 представлены на фиг. 8А. Покрытия и оболочки, а также уравнения, применяемые для выбора их параметров, описаны в патентной публикации И8 2009/0149833.

В одном из примеров осуществления устройство включает по меньшей мере одну рентгеноконтрастную секцию или структуру, позволяющую медицинскому работнику обнаруживать или рассматривать (например, с помощью рентгеноскопии или флюороскопии) устройство во время процедуры имплантации или извлечения. В одном из примеров осуществления трубка изготовлена из материала, который включает рентгеноконтрастный наполнитель, например сульфат бария или другой рентгеноконтрастный материал, известный в данной области техники.

Рентгеноконтрастность может быть придана трубке из силикона посредством добавления рентгеноконтрастных наполнителей, например сульфата бария или другого подходящего материала во время изготовления трубки. Рентгеноконтрастный материал также может находиться в фиксирующей рамке. Например, как показано на фиг. 1-2, вокруг концов эластичной проволоки 106 может быть намотана платиновая проволока 110, покрытая материалом 112, придающим гладкость. Для ее обнаружения может быть применено ультразвуковое исследование. Для введения/извлечения нерассасывающегося устройства предпочтительным способом может являться флюороскопия, поскольку она позволяет медицинскому работнику, выполняющему процедуру, получать точное изображение положения и ориентации устройства в режиме реального времени.

В одном из примеров осуществления корпус имплантируемого устройства для доставки лекарств дополнительно включает по меньшей мере одно средство для извлечения, например структуру, облегчающую удаление устройства из полости тела, например, для удаления нерассасывающегося корпуса устройства после высвобождения лекарственной композиции.

Один из примеров средства извлечения представляет собой нить, изготовленную из биосовместимого материала. Нить может быть присоединена к средней части или концевой части устройства для доставки лекарств. В некоторых примерах осуществления нить имеет такую длину, что нить может быть выведена через уретру из мочевого пузыря на внешнюю часть тела; в этом случае после введения устройства в мочевой пузырь нижний конец нити может находиться снаружи тела. Нить также может быть более короткой, так что при введении устройства в мочевой пузырь нижний конец нити находится в уретре, на участке, доступном для врача. В любом случае устройство может быть извлечено из мочевого пузыря при протягивании устройства через уретру с помощью нити. В таких примерах осуществления диаметр нити может быть таковым, что нить комфортабельно размещается в уретре в течение периода имплантации. В других примерах осуществления размер нити позволяет полностью имплантировать ее в мочевой пузырь вместе с устройством; в этом случае нить обеспечивает локализацию и захват устройства, находящегося в мочевом пузыре, с помощью устройства для извлечения, вводимого в уретру, например цистоскопа или катетера.

В тех примерах осуществления, в которых нить присоединена к средней части устройства для доставки лекарств, устройство может складываться при попадании в устройство для извлечения или уретру. Складывание в средней части может облегчаться после высвобождения лекарства по меньшей мере из части или всего устройства для доставки лекарств. В тех примерах осуществления, в которых нить присоединена к концевой части устройства для доставки лекарств, устройство может перемещаться в виде, пригодном для введения, в котором его вводят в устройство для извлечения или уретру. Таким образом, в таких примерах осуществления форма для введения также может считаться формой для извлечения.

Примеры осуществления средств извлечения описаны в патентной публикации И8 2007/0202151 А1. В этих и в других примерах осуществления устройство может быть извлечено с помощью традиционных эндоскопических захватывающих устройств, например щипцов типа аллигатор, трех- или четырехзубцовых оптических щипцов. Например, если устройство имеет О-форму или закрученную секцию, устройство может быть удалено с помощью таких захватывающих устройств.

- 18 023156

Комбинация компонентов

Секция резервуара для лекарства и секция фиксирующей рамки сообщаются друг с другом, образуя устройство для доставки лекарств. Соединение может включать множество различных конфигураций. Например, секция резервуара для лекарства может быть присоединена к промежуточной части фиксирующей рамки. Секция резервуара для лекарства может включать первый и второй концевые участки, присоединенные к промежуточной части фиксирующей рамки. Концевые участки резервуара для лекарства могут заканчиваться вблизи рамки для фиксации в мочевом пузыре, концевые участки могут перекрывать рамку для фиксации в мочевом пузыре или могут включать комбинации рассмотренных конфигураций. На фиг. 1-2 показан пример одного из таких устройств 100. Ориентация секции резервуара для лекарства относительно секции фиксирующей рамки может быть таковой, что секция резервуара для лекарства лежит внутри периметра секции фиксирующей рамки, за пределами периметра секции фиксирующей рамки или может включать комбинацию этих конфигураций. Кроме того, множество секций резервуара для лекарства может быть присоединено к одной секции фиксирующей рамки, как показано в примерах А-Е на фиг. 10.

В других примерах осуществления секция резервуара для лекарства и секция фиксирующей рамки, по меньшей мере, частично расположены вдоль одной оси. Другими словами, секция резервуара для лекарства может лежать вдоль секции или по всей длине секции фиксирующей рамки, по существу, параллельно или совпадая с секцией фиксирующей рамки. Некоторые из таких примеров осуществления представлены на фиг. 10, где показаны в поперечном разрезе несколько альтернативных примеров осуществления. Как показано в примерах Р, О, Н и I, проволока фиксирующей рамки может проходить либо вдоль внешней поверхности стенки резервуара для лекарства, либо вдоль внутренней поверхности стенки резервуара для лекарства, через стенку резервуара для лекарства или внутри армированного участка внутри или снаружи стенки. Как показано в примерах I, К и Ь, эластичная проволока также может находиться внутри трубки и поддерживаться перемычкой, которая может разделять трубку на множество отделений. Перемычка может быть перфорированной или несплошной, что обеспечивает сообщение отделений друг с другом, или перемычка может быть, по существу, сплошной, так что отделения отделены друг от друга, образуя различные резервуары, в которых могут содержаться различные лекарственные композиции. В зависимости от примера осуществления перемычка может быть изготовлена из того же материала, что и трубка, или из материала, имеющего другую проницаемость для воды или мочи. Как показано в примерах М, N и О, эластичная проволока может быть соединена с множеством трубок, располагаясь вдоль или между трубками. Эластичная проволока может быть заключена внутри армированного участка, соединяя друг с другом множество дискретных трубок. Трубки могут содержать одинаковые или различные лекарственные композиции и могут быть изготовлены из одинаковых или различных конструкционных материалов, например материалов, различающихся по проницаемости для мочи или других водных или физиологических жидкостей.

В других примерах осуществления секция резервуара для лекарства и секция фиксирующей рамки могут представлять собой один и тот же компонент. В таких случаях устройство может включать трубку из силикона, конфигурация которой позволят получать величину константы пружины, достаточную для удержания устройства в организме, как описано выше. Также секция резервуара для лекарства может быть обернута вокруг секции фиксирующей рамки один или множество раз.

Рассмотренные в настоящем описании примеры осуществления могут быть объединены и изменены, образуя другие примеры устройств для доставки лекарств, соответствующие объему настоящего изобретения. Например, секция резервуара для лекарства может быть присоединена любым образом к любой части секции фиксирующей рамки. Устройство может включать множество секций резервуара для лекарства, единственная секция резервуара для лекарства может быть разделена перегородкой, или может быть использована комбинация этих конфигураций, которая обеспечивает доставку в организм множества различных лекарств, доставку в организм различных форм лекарств, доставку в организм лекарств с различными скоростями высвобождения или комбинацию перечисленных свойств.

Например, в примере осуществления, показанном на фиг. 3, устройство 300 для доставки лекарств подходит для доставки лекарств в мочевой пузырь. Внутренний диаметр канала 308 резервуара для лекарства может составлять приблизительно от 1,3 до приблизительно 3,3 мм, например приблизительно от 1,5 до приблизительно 3,1 мм; его внешний диаметр может составлять приблизительно от 1,7 до приблизительно 3,7 мм, например приблизительно от 1,9 до приблизительно 3,4 мм; и его длина может составлять приблизительно от 12 до 21 см, например приблизительно от 14 до 16 см. Канал 308 резервуара для лекарства может содержать приблизительно от 10 до 100 цилиндрических таблеток, например минитаблеток. Диаметр каждой мини-таблетки может составлять приблизительно от 1,0 до приблизительно 3,3 мм, например приблизительно от 1,5 до приблизительно 3,1 мм и длина может составлять приблизительно от 1,5 до приблизительно 4,7 мм, например приблизительно от 2,0 до приблизительно 4,5 мм. Содержание лидокаина в таких мини-таблетках может составлять приблизительно от 3,0 до приблизительно 40,0 мг. В одном из конкретных примеров диаметр мини-таблетки может составлять приблизительно 1,52 мм, длина - приблизительно от 2,0 до 2,2 мм и масса лидокаина - приблизительно от 4,0 до 4,5 мг. В другом конкретном примере диаметр мини-таблетки может составлять приблизительно 2,16 мм, длина - 19 023156 приблизительно от 2,9 до 3,2 мм и масса лидокаина - приблизительно от 11,7 до 13,1 мг. В другом конкретном примере диаметр мини-таблетки может составлять приблизительно 2,64 мм, длина - приблизительно от 3,5 до 3,9 мм и масса лидокаина - приблизительно от 21,3 до 23,7 мг. В другом конкретном примере диаметр мини-таблетки может составлять приблизительно 3,05 мм, длина - приблизительно от 4,1 до 4,5 мм и масса лидокаина - приблизительно от 32,7 до 36,9 мг. Тем не менее, возможны другие диаметры, длины и массы.

При соблюдении перечисленных диапазонов может быть сконструировано устройство, доставляющее приблизительно от 150 до 1000 мг лидокаина в мочевой пузырь, например приблизительно 200 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 800 мг лидокаина. Так, меньшее количество лекарства может быть высвобождено из устройства меньших размеров или из устройства, заполненного меньшим количеством таблеток, в котором оставшееся в устройстве пространство заполняют разделителем или заполняющим материалом. Концевые заглушки 320 могут представлять собой заглушки из силикона, имеющие соответствующий внешний диаметр.

Приведенные выше конкретные конфигурации представляют собой лишь возможные примеры осуществления устройства, которые могут быть созданы специалистом в данной области техники после прочтения настоящего описания.

II. Твердые таблетки

В предпочтительном примере осуществления твердые таблетки имеют относительно высокое массовое содержание лекарства или АФИ (активного фармацевтического ингредиента), что может быть, в частности, очень удобно для их использования в имплантируемом устройстве для доставки лекарств. После имплантации устройства для доставки лекарств таблетки подвергаются в устройстве растворению, и лекарство высвобождается из устройства в полость или канал тела, например в мочевой пузырь. Например, устройство для доставки лекарств может работать как осмотический насос, непрерывно высвобождающий лекарство в полость пузыря в течение продолжительного периода времени по мере растворения таблеток в устройстве. В другом примере устройство для доставки лекарств может работать в соответствии с диффузионным механизмом, непрерывно высвобождая лекарство в полость пузыря в течение продолжительного периода времени по мере растворения таблеток в устройстве.

Для получения максимального количества лекарства, которое может храниться и высвобождаться из данного устройства для доставки лекарств выбранного (небольшого) размера, таблетка, содержащая лекарство, предпочтительно включает высокую массовую долю лекарства или АФИ и пониженную или низкую массовую долю вспомогательного вещества, требуемого для изготовления таблеток и для облегчения сборки и использования устройства. Используемые в настоящем описании такие термины, как массовая доля, массовое процентное содержание и процентное содержание (мас.), относящиеся к лекарству или АФИ, относятся к лекарству или АФИ в используемой форме, например в солевой форме, в виде свободной кислоты, в виде свободного основания или в виде гидрата. Например, содержащая лекарство таблетка, которая содержит 90 мас.% лекарства в солевой форме, может включать менее 90 мас.% этого лекарства в виде свободного основания.

В одном из примеров осуществления лекарственная таблетка содержит более 50 мас.% лекарства. В предпочтительном примере осуществления 75% или более массы лекарственной таблетки составляет лекарство, а остальная часть включает вспомогательные вещества, например скользящие вещества и связующие вещества, облегчающие изготовление лекарственной таблетки. Используемый в настоящем описании термин высокая массовая доля, относящийся к лекарству или АФИ, означает, что вспомогательные вещества составляют менее 25 мас.%, предпочтительно менее 20 мас.%, более предпочтительно менее 15 мас.% и еще более предпочтительно менее 10 мас.% от массы лекарственной таблетки.

В одном из примеров осуществления выбор лекарственных и вспомогательных веществ и состава композиции таблеток обеспечивает их растворимость в воде, то есть лекарственная таблетка может растворяться в полости организма, высвобождая лекарство. В предпочтительном примере осуществления состав таблеток позволяет подвергать их стерилизации, как при нахождении внутри, так и снаружи устройства для доставки лекарств, не вызывая существенных или опасных изменений химического или физического состава таблеток. Такие таблетки могут сильно отличаться от традиционных таблеток, которые обычно содержат менее 50 мас.% активных ингредиентов в пересчете на массу лекарственной таблетки, в то время как остальная масса таблетки включает вспомогательные вещества, которые часто нерастворимы и/или могут быть непригодными для традиционных видов стерилизации. Кроме того, размеры и форма таблеток согласно изобретению позволяют вводить их в имплантируемое устройство для доставки лекарств. Например, таблетки могут представлять собой мини-таблетки, имеющие гораздо меньшие размеры, чем традиционные таблетки, что позволяет вводить такие таблетки через канал, например уретру, в полость, например мочевой пузырь. Пример осуществления твердых таблеток 312 для внутрипузырного введения или другой имплантации ίη νίνο представлен на фиг. 6.

Лекарственная таблетка включает лекарственное вещество и может включать вспомогательные вещества. Доля лекарственного вещества включает одно или более лекарств, в то время как доля вспомогательных веществ включает одно или более вспомогательных веществ. По массе содержание лекарственного вещества составляет относительно большую процентную долю таблетки, содержащей лекарство, по

- 20 023156 сравнению с долей вспомогательного вещества. В некоторых случаях доля лекарственного вещества составляет приблизительно 75% или более масс от массы таблетки, содержащей лекарство. В частности, доля лекарственного вещества может составлять приблизительно 80% или более масс от массы таблетки, содержащей лекарство. Например, доля лекарственного вещества может составлять приблизительно от 85% до приблизительно 99,9 мас.% от массы таблетки, содержащей лекарство. В некоторых примерах осуществления вспомогательные вещества могут полностью отсутствовать. Термин вспомогательное вещество известен в данной области техники, и некоторые примеры вспомогательных веществ, подходящих для получения таблеток согласно изобретению, могут включать такие ингредиенты, как связующие вещества, скользящие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие средства, окрашивающие вещества, наполнители или разбавители, покрытия и консерванты, а также другие ингредиенты, упрощающие изготовление, хранение или введение таблеток.

В одном из примеров осуществления доля лекарственного вещества включает по меньшей мере одно средство местной анестезии. Средство местной анестезии может быть выбрано из класса амидных анестетиков, класса сложноэфирных анестетиков или их комбинации. Примеры класса амидных анестетиков включают артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин и тримекаин. Примеры класса сложноэфирных анестетиков включают амилокаин, бензокаин, бутакаин, хлоропрокаин, кокаин, цикпометикаин, диметокаин, гексилкаин, ларокаин, меприлкаин, метабутоксикаин, ортокаин, пиперокаин, прокаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ризокаин и тетракаин. Также могут быть применены другие анестетики, например лонтокаин. Доля лекарственного вещества может включать другие лекарства, рассмотренные в настоящем описании, сами по себе или в комбинации со средством местной анестезии. Средство местной анестезии может представлять собой антимускариновое соединение, оказывающее анестезирующий эффект, например оксибутинин или пропиверин.

В предпочтительном примере осуществления таблетки включают лидокаин. Устройство для доставки лекарств, содержащее таблетки, которые в основном включают лидокаин, может быть полностью освобождено от лекарства в мочевом пузыре пациента, нуждающегося в лечении, например, интерстициального цистита, нейрогенного мочевого пузыря или болей. Описанное устройство также может быть использовано при лечении других заболеваний или состояний. В других примерах осуществления для лечения интерстициального цистита или других заболеваний и состояний мочевого пузыря могут быть применены другие лекарства как таковые или в комбинации с лидокаином.

При получении таблеток, лекарства и, необязательно, вспомогательные вещества могут изначально находиться в виде уплотняемых (прессуемых) порошков или смесей порошков. Предпочтительно выбирают такие лекарства и, необязательно, вспомогательные вещества, которые могут выдерживать процедуру стерилизации и при этом не подвергаться нежелательным изменениям химического состава или физических характеристик. Такие порошкообразные ингредиенты могут быть спрессованы в твердые таблетки, что повышает массу лекарства, которая может быть высвобождена из таблеток данного объема/размера. В одном из примеров осуществления анестезирующее средство или другое лекарство находится в виде водорастворимой соли. Например, лидокаин может находиться в виде моногидрата гидрохлорида. В другом примере осуществления лидокаин может находиться в виде лидокаинового основания.

В предпочтительном примере осуществления доля вспомогательных веществ в лекарственной таблетке включает по меньшей мере одно связующее вещество, скользящее вещество или их комбинацию. Связующее вещество удерживает частицы композиции вместе, в то время как скользящее вещество предотвращает прилипание частиц композиции к компонентам производственной установки, например матрицам и пуансонам таблеточного пресса. Связующие вещества и/или скользящие вещества могут быть смешаны лекарствами и превращены в твердые таблетки, содержащие лекарство, различными способами. В некоторых случаях вспомогательные вещества и лекарства смешивают и прессуют способом прямого прессования. В таких случаях доля вспомогательных веществ может включать связующее вещество, скользящее вещество или оба эти вещества. Каждое вспомогательное вещество может представлять собой сухой порошок, и такие порошки смешивают, получая композицию, которую подвергают прессованию.

В других случаях порошок лекарства может быть подвергнут гранулированию, а затем из него изготавливают таблетки, содержащие лекарство. В таких случаях доля вспомогательных веществ может включать как связующее вещество, так и скользящее вещество. Связующее вещество может быть применено для увеличения размера частиц лекарства перед формованием таблеток, в то время как скользящее вещество используют для снижения трения между таблеткой и компонентами производственной установки во время таблетирования. Например, лекарство может быть смешано со связующим веществом, и из смеси сформованы гранулы; гранулы могут быть смешаны со скользящим веществом, и полученная композиция может быть подвергнута прессованию в таблеточной машине. Поскольку при гранулировании лекарства со связующим веществом получают частицы большего размера, таблетки могут быть изготовлены с использованием меньшего количества скользящего вещества, что может снижать общее количество вспомогательных веществ, необходимых для получения твердых таблеток с помощью стабильно- 21 023156 го производственного способа. В таких случаях, в зависимости от того, каким образом вспомогательные вещества вводят в смесь, вспомогательные вещества могут представлять собой сухой порошок или жидкость. Например, доля связующего вещества может представлять собой сухой порошок, который смешивают с лекарством, или раствор, который напыляют на лекарственное вещество. Примеры осуществления способов получения твердых таблеток, содержащих лекарство, более подробно описаны ниже при рассмотрении фиг. 11.

Выбор содержания вспомогательных веществ зависит от условий подходящего способа изготовления, применяемого для получения таблеток, пригодных для предполагаемого применения. В частности, выбирают подходящий состав вспомогательных веществ, характеристики вспомогательных веществ, например количество, растворимость и содержание влаги в доле вспомогательных веществ, и способ смешивания вспомогательных веществ и лекарственного вещества. Правильный выбор композиции вспомогательных веществ позволяет получать твердые таблетки прессованием смеси, содержащей лекарство, при использовании подходящего усилия прессования и инжекции, без образования нежелательных отложений компонентов на технологическом оборудовании, например на плите (пресса) и матрицах. Кроме того, выбранное содержание вспомогательных веществ составляет меньшую часть массы лекарственной таблетки. В одном из примеров осуществления готовые таблетки, включающие выбранное содержание вспомогательных веществ, могут быть подвергнуты стерилизации (до или после помещения в устройство для доставки лекарств), могут иметь коммерчески оправданный срок хранения, их состав подходит для предполагаемого способа введения, они стабильны в предполагаемом окружении ίη νίνο и имеют требуемую кинетику высвобождения лекарства ίη νίνο.

В различных примерах осуществления содержание вспомогательных веществ выбирают с учетом параметров производства и/или с целью получения таблеток, имеющих требуемую растворимость или характеристики растворения, которые в сочетании со структурными характеристиками и характеристиками материалов резервуара для лекарства (например, материала и строения эластичной трубки) определяют профиль высвобождения лекарства из имплантируемого устройства.

В определенных примерах осуществления вспомогательные вещества включают водорастворимое связующее вещество и водорастворимое скользящее вещество.

Водорастворимые вспомогательные вещества обеспечивают растворение таблеток, содержащих лекарство, ίη νίνο, например, после введения в мочевой пузырь. В предпочтительном примере осуществления водорастворимое вспомогательное вещество представляет собой вещество, не скапливающееся в выпускном отверстии устройства для доставки лекарств, аналогичном рассмотренному выше в настоящем описании. Примеры подходящих водорастворимых связующих веществ включают поливинилпирролидон (т.е. повидон или ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полиэтиленоксид (ПЭО), полоксамер, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), другие связующие вещества или их комбинации. Примеры подходящих водорастворимых скользящих веществ включают лейцин, лаурилсульфат натрия, стеарат сахарозы, борную кислоту, ацетат натрия, олеат натрия, стеарилфумарат натрия и ПЭГ. Также могут быть применены другие связующие вещества и скользящие вещества как таковые, так и в комбинации с водорастворимыми связующими веществами и скользящими веществами, перечисленными выше, в частности, с такими связующими веществами и скользящими веществами, которые удовлетворяют дополнительным критериям, рассмотренным выше.

В конкретном примере осуществления связующее вещество представляет собой повидон. Повидон имеет высокую адгезионную способность в относительно небольших объемах, которая позволяет получать твердые таблетки, содержащие относительно высокую концентрацию лекарства. В частности, повидон подходит для агломерации лекарств, например, способом мокрого гранулирования, что может снижать количество скользящего вещества, требуемого для формования лекарственных смесей в виде твердых таблеток. Твердые таблетки, полученные с использованием повидона, часто имеют высокую прочность и не крошатся. Кроме того, в общем случае повидон растворим, что, в частности, может быть преимуществом при изготовлении таблеток для внутрипузырной имплантации, помещаемых в устройство для доставки лекарств, например, в осмотическое устройство для доставки лекарств, имплантируемое в водное окружение, например в мочевой пузырь. Повидон обеспечивает стабильную скорость растворения твердых таблеток и может усиливать солюбилизацию лекарства с ограниченной растворимостью из содержащих его таблеток. Кроме того, на повидон не действует изменения рН, и он стабилен в кислотной среде, что, в частности, делает повидон подходящим веществом для введения таблетки, предназначенной для имплантации в мочевом пузыре. Повидон также не вступает в обмен с ионными лекарственными веществами и их солями. Повидон доступен в широком диапазоне различных К-значений, которые, в общем случае, соответствую его молекулярной массе. Повидон, имеющий К-значение, составляющее от 29 до 32, подходит для применения в примерах осуществления настоящего изобретения; тем не менее, для этой цели может быть применен повидон, имеющий другие К-значения. Примеры коммерчески доступных сортов повидона включают Р1а8Йопе® (1йегпайопа1 δροοίαΐίν Ргойис18, ХУаупе, №\ν ίο 8еу) и КоШйоп™ (ΒΑδΡ Согрогайоп, ИогЬаш Рагк, №\ν йегкеу).

В одном из конкретных примеров осуществления связующее вещество представляет собой ГПЦ.

- 22 023156

Примером коммерчески доступной ГПЦ является К1исе1® (Лциа1оп. ХУПпиидЮп, Эе1а\уаге).

В других примерах осуществления могут быть применены другие связующие вещества как таковые или в комбинации с повидоном или ГПЦ. Некоторые связующие вещества могут быть применены для получения таблеток, которые подходят только определенным пациентам или для определенных терапевтических целей. Например, лаурилсульфат натрия подходит для получения твердых таблеток, но такие таблетки могут отрицательно воздействовать на раны или повреждения, если они имеются в стенке мочевого пузыря.

В одном из конкретных примеров осуществления скользящее вещество включает или состоит из ПЭГ, молекулярная масса которого составляет приблизительно от 4000 до 20000, предпочтительно приблизительно от 6000 до приблизительно 8000. Некоторые примеры включают ПЭГ 20М, ПЭГ 3350, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000 и МПЭГ-5000. В предпочтительном примере осуществления скользящее вещество представляет собой ПЭГ 8000, который, в общем случае, представляет собой воскообразный, легко текучий порошок, применение которого упрощает процесс получения таблеток. Температура плавления ПЭГ 8000 подходит для его введения в таблетки, имплантируемые в полость или канал тела для непрерывного высвобождения в течение продолжительного периода времени. В других примерах осуществления могут быть применены другие скользящие вещества как таковые или в комбинации с ПЭГ, например с ПЭГ 8000.

В некоторых случаях лекарственное вещество включает моногидрат гидрохлорида лидокаина или другое подходящее средство местной анестезии, в то время как вспомогательное вещество включает связующее вещество и скользящее вещество. Лекарственное вещество может в основном или полностью состоять из моногидрата гидрохлорида лидокаина. Связующее вещество может включать такое связующее вещество, как повидон, и, в некоторых случаях, связующее вещество может в основном или полностью состоять из повидона. Скользящее вещество может включать такое скользящее вещество, как высокомолекулярный ПЭГ, и, в некоторых случаях, скользящее вещество может в основном или полностью состоять из ПЭГ, например ПЭГ 8000.

В таких примерах осуществления содержание лекарственного вещества может составлять по меньшей мере 75% и, в частности, приблизительно от 85 до 95 мас.% от массы лекарственной таблетки, например приблизительно от 88% до приблизительно 96 мас.% от массы лекарственной таблетки, и, в некоторых случаях, приблизительно от 89% до приблизительно 92 мас.% от массы лекарственной таблетки. Содержание связующего вещества может составлять приблизительно от 1 до 10 мас.% от массы лекарственной таблетки, например приблизительно от 2% до приблизительно 3 мас.% от массы лекарственной таблетки, и в некоторых случаях приблизительно от 2,3% до приблизительно 2,7 мас.% от массы лекарственной таблетки. Содержание скользящего вещества может составлять приблизительно от 1 до 11 мас.% от массы лекарственной таблетки, например приблизительно от 4% до приблизительно 9 мас.% от массы лекарственной таблетки, и в некоторых случаях приблизительно от 5,5% до приблизительно 8,5 мас.% от массы лекарственной таблетки. В этих примерах осуществления лекарственное вещество может быть подвергнуто гранулированию вместе со связующим веществом, например, гранулированию в псевдоожиженном слое, после чего полученные гранулы смешивают в сухом состоянии со скользящим веществом и полученную композицию прессуют в виде твердых таблеток. Также возможны другие конфигурации.

В одном из примеров осуществления связующее вещество отсутствует; в этом случае лекарственное вещество может быть смешано со скользящим веществом в сухом состоянии и полученная композиция может быть подвергнута таблетированию способом прямого прессования. В таких примерах осуществления содержание лекарственного вещества может составлять приблизительно от 90% до приблизительно 97 мас.% от массового содержания лекарства, например приблизительно от 91% до приблизительно 96 мас.% от массового содержания лекарства, и в некоторых случаях приблизительно от 92% до приблизительно 95 мас.% от массового содержания лекарства. Скользящие вещества могут включать такое скользящее вещество, как высокомолекулярный ПЭГ, и в некоторых случаях скользящее вещество в основном или полностью состоит из ПЭГ, например ПЭГ 8000. В альтернативном варианте скользящие вещества могут включать такое скользящее вещество, как лейцин, и в некоторых случаях скользящее вещество в основном или полностью состоит из лейцина.

На фиг. 11 представлена блок-схема примера осуществления способа 1100 получения твердых таблеток, содержащих лекарство. В блоке 1102 производят смешивание всех лекарственных веществ и всех вспомогательных веществ, получая композицию ингредиентов, которую подвергают таблетированию. В блоке 1104 композицию ингредиентов подвергают таблетированию. В тех примерах осуществления, в которых твердые таблетки предназначены для помещения в устройство для доставки лекарств, аналогичное описанному выше со ссылками на фиг. 3, таблетки представляет собой мини-таблетки, размеры и формы которых пригодны для введения через естественный канал тела, например уретру, как описано выше при рассмотрении фиг. 6.

В некоторых примерах осуществления блока 1102 активный ингредиент и вспомогательные вещества смешивают непосредственно, получая композицию ингредиентов. Ингредиенты могут быть смешаны в сухом состоянии с использованием, например, Υ-смесителя. В других примерах осуществления

- 23 023156 блока 1102 композицию ингредиентов получают при выполнении по меньшей мере двух отдельных операций. При выполнении первой операции по меньшей мере часть активного ингредиента подвергают агломерации, получая частицы большего размера, обычно называемые гранулами. Активный ингредиент может быть подвергнут агломерации с помощью любого способа гранулирования, например мокрого гранулирования, сухого гранулирования, гранулирования в псевдоожиженном слое или их комбинации, как таковой или в присутствии вспомогательного вещества, например связующего вещества. Гранулирование активного ингредиента с образованием более крупных частиц уменьшает площадь поверхности вещества в целом, что позволяет уменьшать количество вспомогательных веществ, необходимых для проведения таблетирования композиции в блоке 1104. При выполнении второй операции гранулы смешивают с любыми оставшимися ингредиентами, получая композицию, подвергаемую таблетированию. Например, гранулы могут быть смешаны со скользящими веществами или другими вспомогательными веществами способом смешивания в сухом состоянии, например, в У-смесителе. Полученную композицию затем подвергают таблетированию в блоке 1104.

В тех примерах осуществления, в которых вспомогательные вещества включают связующее вещество и скользящее вещество, связующее вещество может быть добавлено при выполнении первой операции гранулирования активного ингредиента с образованием частиц большего размера, а скользящее вещество может быть добавлено при выполнении второй операции, после получения гранул. Гранулирование активного ингредиента позволяет добавлять относительно небольшое количество скользящего вещества, что снижает общую массовую долю вспомогательных веществ в готовых таблетках.

В предпочтительных примерах осуществления, по меньшей мере, лекарственное вещество и скользящее вещество представляют собой сухие порошки, в то время как связующее вещество может представлять собой порошок или раствор. Например, лекарственное вещество может быть порошком, который подвергают гранулированию с водным связующим веществом способом гранулирования в псевдоожиженном слое, и полученные гранулы могут быть смешаны в сухом состоянии со скользящим веществом с образованием композиции, которую затем подвергают таблетированию. В частности, гранулирование в псевдоожиженном слое включает предварительное перемешивание активного ингредиента в псевдоожиженном слое при пропускании воздуха, гранулирование активного ингредиента при распылении водного связующего вещества в слое псевдоожиженного порошка и последующую сушку гранулированного порошка до достижения требуемого содержания влаги. Тем не менее, могут быть применены другие способы гранулирования.

В тех примерах осуществления, в которых активный ингредиент содержит моногидрат гидрохлорида лидокаина, активный ингредиент может быть подвергнут гранулированию различными способами. Были проведены многочисленные исследования способов увеличения размеров частиц лидокаина, например агрегирование (слипание зёрен сыпучего материала), вальцевание и гранулирование в псевдоожиженном слое. Результаты этих исследований рассмотрены ниже в примерах 2-4. В целом, такие исследования показывают, что гранулирование в псевдоожиженном слое особенно подходит для гранулирования активного ингредиента, например порошкообразного моногидрата гидрохлорида лидокаина, в присутствии вспомогательного вещества, например водного раствора повидона.

В таких примерах осуществления готовят водный раствор повидона, например раствор концентрацией приблизительно от 5 мас.% до приблизительно 15 мас.% повидона. После введения лидокаина в псевдоожиженный слой лидокаин может быть нагрет до требуемой температуры. Требуемая температура может составлять приблизительно от 30 до приблизительно 50°С, например приблизительно от 33 до приблизительно 37°С. После нагревания лидокаина до требуемой температуры выполняют нанесение раствора при скорости распыления, составляющей приблизительно от 8 до приблизительно 15 г/мин, например приблизительно от 9,0 до приблизительно 11,5 г/мин. Раствор распыляют до тех пор, пока количество повидона не достигнет требуемого значения. После сушки полученной композиции в течение подходящего времени, например приблизительно 2 мин, получают гранулы.

Полученную композицию затем подвергают таблетированию в блоке 1104. Таблетирование композиции ингредиентов, в общем случае, включает прессование композиции ингредиентов с образованием твердых таблеток. В тех случаях, в которых композицию ингредиентов непосредственно смешивают в блоке 1102, таблетирование обычно называют прямым прессованием. Прессование также применяют для формования таблеток из композиций, полученных в этапах, которые включают операцию гранулирования.

В некоторых примерах осуществления блока 1104 таблетирование композиции ингредиентов включает обработку композиции на таблеточной машине, например роторной таблеточной машине. Таблеточная машина включает множество матриц и пуансонов. В матрицы помещается композиция ингредиентов и пуансоны, действующие с различным усилием, формуют из композиции ингредиентов твердые таблетки. Размер, форма и твердость твердых таблеток определяются размером и формой матриц и пуансонов, а также давлением впрыска и прессования, применяемым для приведения пуансонов в движение.

Твердая таблетка может иметь множество конфигураций, но в определенных примерах осуществления таблетка представляет собой мини-таблетку, описанную выше.

Для получения мини-таблеток плита пресса роторной таблеточной машины может работать с пресс- 24 023156 инструментами, размеры которых составляют приблизительно от 1,0 до приблизительно 3,5 мм, например приблизительно 1,3 до приблизительно 2,9 мм. В одном из конкретных примеров осуществления применяют пресс-инструменты размером 1,5 мм, и в другом конкретном примере осуществления применяют пресс-инструменты размером 2,6 мм. Для формирования плоских мини-таблеток пуансоны могут иметь по существу плоские поверхности. Исследования способов таблетирования выполняли, используя лидокаин. Результаты этих исследований приведены ниже в примерах 5-7.

После получения твердых таблеток таблетки могут быть помещены в устройство для доставки лекарств. Пример способа заполнения устройства таблетками описан ниже со ссылками на фиг. 13. После заполнения устройства устройство предпочтительно стерилизуют. Выбранный способ стерилизации не должен ухудшать физические свойства или отрицательно влиять на химический состав твердых таблеток или других компонентов устройства. Примеры подходящих способов стерилизации включают стерилизацию под действием гамма-излучения или этиленоксида; тем не менее, могут быть применены другие способы стерилизации. Например, может быть применена стерилизация гамма-излучением мощностью приблизительно от 8 кГрей до приблизительно 40 кГрей, например приблизительно 25 кГрей.

Процентное содержание активных ингредиентов в описанных выше таблетках превышает содержание вспомогательных веществ. Таблетки могут быть получены при помощи стабильного производственного способа с возможностью наращивания производительности, и такие таблетки подходят для предполагаемого применения. В частности, размер и форма таблеток пригодны для их введения и удобного размещения в одну линию внутри устройства для доставки лекарств, которое может быть введено в мочевой пузырь или другую полость, канал или участок ткани пациента минимально инвазивным способом.

Кроме того, таблетки могут быть подвергнуты стерилизации до или после заполнения/сборки устройства для доставки лекарств, и такие таблетки имеют коммерчески оправданный срок хранения. После имплантации таблеток, состав которых подходит для предполагаемого способа введения, они стабильны в кислотной среде и обеспечивают заранее заданную воспроизводимую кинетику высвобождения лекарства. Например, таблетки могут растворяться в мочевом пузыре, непрерывно высвобождая лекарство с подходящей, стабильной скоростью высвобождения в течение продолжительного периода времени.

Несмотря на то что выше были описаны мини-таблетки и другие твердые таблетки, включающие повышенную массовую долю лекарства или АФИ и пониженную массовую долю вспомогательных веществ, твердые таблетки могут содержать любую массовую долю лекарства, в частности, в тех случаях, когда таблетки включают, например, сильно действующее лекарство, стабилизирующий агент или агент, повышающий растворимость лекарства, или комбинации таких средств.

III. Способ получения устройства

На фиг. 12 представлена блок-схема примера осуществления способа 1200 получения имплантируемого устройства для доставки лекарств. В блоке 1202 получают устройство для доставки лекарств. В блоке 1204 получают множество таблеток. В блоке 1206 выполняют заполнение устройства для доставки лекарств таблетками.

В некоторых примерах осуществления получение устройства для доставки лекарств в блоке 1202 может включать один или более из следующих подэтапов: формование корпуса устройства, формование фиксирующей рамки, соединение корпуса устройства с фиксирующей рамкой и образование одного или более отверстий в корпусе устройства.

Формование корпуса устройства может включать формование гибкого корпуса, стенки которого ограничивают канал резервуара для лекарства и канал фиксирующей рамки. Например, корпус устройства может быть сформован из полимера, например силикона, экструзией или литьем. В частности, формование корпуса устройства может включать совместное формование двух трубок или стенок, которые, по существу, расположены вдоль одной оси и соединены вдоль продольного края. В альтернативном варианте, два канала могут быть сформованы по отдельности и соединены друг с другом, например, с помощью адгезива. Могут быть применены и другие способы формования корпуса устройства.

Формование фиксирующей рамки может включать формование эластичной проволоки, например, из сверхэластичного сплава или способного к восстановлению формы материала и программирование эластичной проволоки, придающее ей способность самопроизвольно принимать относительно более объемную форму. Для программирования эластичной проволоки с целью придания ей способности принимать более объемную форму может быть применена тепловая обработка. Например, фиксирующая рамка может быть получена формованием эластичной проволоки в виде формы кренделя с последующим нагреванием эластичной проволоки до температуры, превышающей 500°С, в течение времени, составляющего более 5 мин.

Соединение корпуса устройства с фиксирующей рамкой может включать введение фиксирующей рамки в канал фиксирующей рамки корпуса устройства. В некоторых примерах осуществления во время введения фиксирующей рамки в канал наружный (дистальный) конец фиксирующей рамки затуплен или на него надет гладкий шар большего поперечного сечения. Наличие такого шара может облегчать проведение фиксирующей рамки через канал фиксирующей рамки и защищать стенки корпуса устройства от повреждения. Также в некоторых примерах осуществления во время введения фиксирующей рамки кор- 25 023156 пус устройства может быть слегка сжат между двумя поверхностями. Сжатие корпуса устройства растягивает отверстие канала фиксирующей рамки, облегчая ее введение.

В некоторых примерах осуществления соединение корпуса устройства с фиксирующей рамкой дополнительно включает заполнение канала фиксирующей рамки заполняющим материалом после введения фиксирующей рамки. Заполняющий материал заполняет оставшуюся часть канала, не заполненную фиксирующей рамкой, снижая вероятность продольного растяжения корпуса устройства, а также вероятность перекручивания или вращения корпуса устройства вокруг фиксирующей рамки. Например, в канал фиксирующей рамки может быть впрыснут или залит силикон или другой полимер, который затем может быть подвергнут отверждению. В других примерах осуществления соединение корпуса устройства с секцией фиксирующей рамки может включать совместное формование обеих секций, например, при формовании корпуса устройства вокруг фиксирующей рамки.

Образование одного или более отверстий в корпусе устройства может включать лазерное сверление или механическую штамповку одного или более отверстий в корпусе устройства. Отверстия также могут быть образованы одновременно с корпусом устройства, например, формованием с наконечником для вдавливания, как описано в патенте и§ 6808522, ЮскаМк е1 а1.

В блоке 1204 производят формование таблеток, применяя пример осуществления способа 1100, описанного выше при рассмотрении фиг. 11; тем не менее, могут быть применены другие способы формования таблеток, содержащих лекарство.

В блоке 1206 таблетки помещают в устройство для доставки лекарств, применяя пример осуществления способа 1300, описанный ниже при рассмотрении фиг. 13. Могут быть применены и другие способы заполнения таблетками. Примеры осуществления систем заполнения твердым лекарством описаны ниже при рассмотрении фиг. 14-15.

Некоторые из этапов и подэтапов блоков 1202,1204 и 1206 могут быть выполнены в другом порядке или одновременно. Например, фиксирующая рамка может быть присоединена к корпусу устройства в блоке 1202, как до, так и после помещения лекарственных форм в корпус устройства в блоке 1206. Аналогично, отверстия могут быть образованы в корпусе устройства в блоке 1202, как до, так и после заполнения устройства таблетками в блоке 1206.

В некоторых примерах осуществления способ 1200 может дополнительно включать разделение канала резервуара для лекарства перегородками на множество дискретных резервуаров для лекарства; например, в блоке 1206 в канале резервуара для лекарства размещают одну или более разделяющих структур, чередующихся с участками, заполненными таблетками. В некоторых примерах осуществления способ 1200 может дополнительно включать герметизацию таблеток в корпусе устройства. Способ 1200 также может включать присоединение одной или более структур, контролирующих высвобождение, к каналу резервуара для лекарства, например оболочки или покрытия, нанесенного по меньшей мере на часть поверхности корпуса устройства, которое контролирует скорость высвобождения лекарства, или разлагаемой мембраны, расположенной поверх или в одном или более отверстиях, устанавливающей начало высвобождения лекарства из отверстия.

На фиг. 13 представлена блок-схема примера осуществления способа 1300 заполнения устройства для доставки лекарств лекарственными формами. В способе 1300 в устройство для доставки лекарств согласно одному из примеров осуществления, рассмотренных в настоящем описании, могут быть помещены лекарственные формы согласно одному из примеров осуществления, рассмотренных в настоящем описании; тем не менее, могут быть использованы другие устройства для доставки лекарств или другие лекарственные формы. В общем случае, устройство для доставки лекарств включает впускное отверстие и выпускное отверстие. Например, устройство для доставки лекарств может представлять собой гибкий канал, впускное отверстие может представлять собой отверстие в гибком канале и выпускное отверстие может представлять собой отверстие на выходе из гибкого канала.

В блоке 1302 одну или более лекарственных форм располагают перед вводом в устройство для доставки лекарств вблизи его впускного отверстия, например входного отверстия гибкого канала. Расположение лекарственных форм также может включать ориентацию лекарственных форм перед их вводом в устройство для доставки лекарств и перемещение по длине устройства для доставки лекарств. Например, лекарственные формы могут быть размещены в линию или ряд у впускного отверстия как с помощью автоматического оборудования подачи и ориентации, так и с помощью толкателя или вручную. Расположение лекарственных форм может включать расположение лекарственных форм между впускным отверстием и источником сжатого газа, например, при расположении источника сжатого газа выше по потоку относительно лекарственных форм. Источник сжатого газа может представлять собой традиционный шприц, заполненный воздухом, или любой другой пример осуществления источника газа, рассмотренный в настоящем описании.

В блоке 1304 лекарственные формы вводят в устройство для доставки лекарств под действием потока сжатого газа. Введение лекарственных форм в устройство для доставки лекарств может включать работу источника сжатого газа, аналогичного источнику, рассмотренному в настоящем описании. Источник сжатого газа может генерировать поток газа, имеющий положительное (избыточное) давление. Поток газа может вталкивать лекарственные формы в устройство для доставки лекарств. Например, ис- 26 023156 точник сжатого газа может представлять собой обычный шприц, заполненный воздухом, поршень которого перемещают, направляя поток воздуха в устройство для доставки лекарств. В некоторых примерах осуществления устройство для доставки лекарств может несколько расширяться под действием потока сжатого газа, облегчая заполнение устройства лекарственными формами. В тех случаях, в которых лекарственные формы расположены вдоль одной оси в канале держателя, находящегося у впускного отверстия устройства для доставки лекарств, введение лекарственных форм в устройство для доставки лекарств может включать направление струи газа из источника сжатого газа в держатель, где под действием струи газа лекарственные формы поступают из держателя во впускное отверстие. Введение лекарственных форм в устройство для доставки лекарств также может включать работу источника вакуума. Источник вакуума может создавать отрицательное давление (разрежение) газа, находящегося в устройстве для доставки лекарств, которое затягивает лекарственные формы в устройство для доставки лекарств, лекарственные формы могут вталкиваться в устройство потоком газа, имеющим избыточное давление, и затягиваться в устройство потоком газа, имеющим отрицательное давление. Введение лекарственных форм в устройство для доставки лекарств также может включать блокирование по меньшей мере одного отверстия устройства для доставки лекарств. Блокирование отверстия может предотвращать выпуск потока сжатого газа через это отверстие. Введение лекарственных форм в устройство для доставки лекарств может дополнительно включать фиксацию лекарственных форм. Например, лекарственные формы могут быть зафиксированы с помощью ограничителя (стопора), описанного выше.

Блоки 1302 и 1304 могут быть выполнены в другой последовательности. Например, устройство для доставки лекарств может быть заполнено в периодическом режиме; в этом случае блоки 1302 и 1304 могут чередоваться и повторяться. Общая доза лекарственных форм может быть разделена по меньшей мере на две группы; при этом первую группу располагают вблизи устройства для доставки лекарств в блоке 1302 и вводят в устройство для доставки лекарств в блоке 1304, а затем так же располагают и вводят вторую группу. Тем не менее, настоящее изобретение относится и к другим способам загрузки.

В некоторых примерах осуществления способ 1300 дополнительно включает блокирование впускного отверстия и выпускного отверстия устройства для предотвращения высыпания лекарственных форм в неизмененном виде из устройства для доставки лекарств. Блокирование также затрудняет проникновение веществ, например жидкости, находящейся в мочевом пузыре, из внешней среды в устройство для доставки лекарств через впускное отверстие и выпускное отверстие. В таких примерах осуществления блокирование впускного отверстия и выпускного отверстия может включать введение заглушки или другого предмета во впускное отверстие и выпускное отверстие. Введение заглушки может включать растяжение впускного отверстия или выпускного отверстия устройства для доставки лекарств вокруг заглушки, имеющей относительно больший диаметр или другой внешний размер, отличный от внутреннего диаметра или размера устройства для доставки лекарств, так что заглушка, по существу, заполняет впускное отверстие или выпускное отверстие и плотно прилегает к его краям. В тех примерах осуществления, в которых впускное отверстие и выпускное отверстие блокированы, лекарственные формы могут быть загружены в блоках 1302 и 1304 перед блокированием впускного и выпускного отверстия. Тем не менее, возможна другая последовательность действий. Например, после помещения лекарственных форм в участок, расположенный после отверстия устройства для доставки лекарств, выпускное отверстие может быть закупорено, поскольку после блокирования выпускного отверстия газ может выходить через расположенное выше отверстие.

На фиг. 14 представлен вид сбоку примера осуществления системы 1400 для заполнения устройства для доставки лекарств одной или более таблетками или другими лекарственными формами. Система 1400 может включать держатель 1420 устройства, источник 1422 лекарственных форм и источник 1424 сжатого газа. Система 1400 может быть применена для помещения лекарственных форм 1462 в канал 1460 резервуара для лекарства устройства для доставки лекарств; тем не менее, может быть произведена загрузка других устройств для доставки лекарств. Для простоты на фиг. 14 не показана секция фиксирующей рамки устройства для доставки лекарств.

Держатель 1420 устройства может удерживать канал 1460 резервуара для лекарства в ориентации, подходящей для заполнения. Пример держателя 1420 устройства может включать впускной канал 1426, установленный на впускном отверстии 1464 канала 1460 резервуара для лекарства, и выпускной канал 1428, установленный на выпускном отверстии 1466 канала 1460 резервуара для лекарства. Перед заполнением в источнике 1422 лекарственных форм может находиться одна или более лекарственных форм 1462. Примеры включают картридж, кассету, бункер для хранения, питательный бункер или комбинации этих и других устройств хранения. Из источника 1424 сжатого газа может быть подан поток газа при подходящем давлении, вталкивающий лекарственные формы 1462 в канал 1460 резервуара для лекарства. Пример источника 1424 сжатого газа может включать устройство, подающее сжатый поток инертного газа, например азота или аргона, или устройство, подходящее для компрессии окружающего воздуха, например компрессор. Также может быть применен обычный шприц, заполненный воздухом.

Как показано, впускной канал 1426 может включать секцию 1427 для впуска лекарства и секцию 1429 для впуска воздуха. Секция 1427 для впуска лекарства может сообщаться с источником 1422 лекарственных форм, а секция 1429 для впуска воздуха может сообщаться с источником 1424 сжатого газа.

- 27 023156

Для облегчения впуска потока сжатого газа во впускной канал 1426 секция 1429 для впуска воздуха может быть расположена под углом относительно канала устройства. Тем не менее, применение двух впускных секций не обязательно.

Противоположный от впускного отверстия конец впускного канала 1426 может быть соединен с впускным отверстием 1464 канала 1460 резервуара для лекарства, и лекарственные формы 1462 могут быть введены в канал 1460 резервуара для лекарства под действием потока сжатого газа. Выпускной канал 1428 может быть соединен с выпускным отверстием 1466 канала 1460 резервуара для лекарства, и поток сжатого газа может быть выпущен из канала 1460 резервуара для лекарства после загрузки лекарственных форм 1462.

Перед заполнением устройства для доставки лекарств лекарственными формами 1462 лекарственные формы 1462 могут быть перемещены из источника 1422 лекарственных форм в расположенную ниже по потоку секцию впускного канала 1426, так что при этом лекарственные формы 1462 располагаются у впускного отверстия 1464 канала 1460 резервуара для лекарства. В частности, лекарственные формы 1462 могут быть перемещены далее в направлении потока от впускного отверстия 1429 для воздуха, лекарственные формы 1462 могут быть перемещены далее в направлении потока от впускного отверстия 1429 для воздуха вручную, например, с помощью толкателя или под действием силы тяжести, как показано, или способ может быть, по меньшей мере, частично автоматизирован, как описано ниже при рассмотрении фиг. 15.

Итак, лекарственные формы 1462 располагают для введения в канал 1460 резервуара для лекарства. Лекарственные формы 1462 могут быть расположены вдоль одной оси последовательно, где каждая из лекарственных форм 1462 находится в ориентации, подходящей для ее проведения через канал 1460 резервуара для лекарства. Например, каждая из лекарственных форм 1462 может быть ориентирована таким образом, что ее цилиндрическая внешняя поверхность контактирует с цилиндрической внутренней поверхностью канала 1460 резервуара для лекарства, а плоские торцевые поверхности лекарственных форм 1462 могут контактировать с плоскими торцевыми поверхностями соседних лекарственных форм 1462. Для получения подходящей ориентации лекарственные формы 1462 могут быть переориентированы вручную, или способ ориентации лекарственных форм 1462 может быть автоматизирован, например, как описано ниже при рассмотрении фиг. 15.

Источник 1424 сжатого газа может быть расположен выше по потоку относительно лекарственных форм 1462 во впускном канале 1426. Например, секция 1429 для впуска воздуха может быть расположена на расстоянии от впускного отверстия 1464 канала 1460 резервуара для лекарства. Расстояние может быть достаточным для течения потока сжатого газа по направлению к лекарственным формам 1462, если лекарственные формы 1462 расположены во впускном канале 1426. Выбор расстояния может зависеть от, например, количества загружаемых лекарственных форм 1462 и длины каждой лекарственной формы 1462. Таким образом, лекарственные формы 1462 могут быть расположены между впускным отверстием 1429 для воздуха и впускным отверстием 1464 канала 1460 резервуара для лекарства, так что при работе источника 1424 сжатого газа поток сжатого газа вталкивает лекарственные формы 1462 в канал 1460 резервуара для лекарства.

Перед запуском источника 1424 сжатого газа в секцию 1427 для впуска лекарства может быть введена заглушка 1434. Заглушка 1434 может предотвращать обратное течение потока сжатого воздуха через секцию 1427 для впуска лекарства, обеспечивая прямое течение потока сжатого воздуха через впускной канал 1426 и вталкивание лекарственных форм 1462 в канал 1460 резервуара для лекарства.

Давление в источнике 1424 сжатого газа достаточно для введения лекарственных форм 1462 в устройство для доставки лекарств. Так, выбор давления может зависеть от следующих факторов, например, размера и формы канала 1460 резервуара для лекарства, материала, из которого изготовлен канал 1460 резервуара для лекарства, размера, формы, массы и содержания лекарственных форм 1462, количества лекарственных форм 1462, вводимых в канал 1460 резервуара для лекарства за один раз, длины канала 1460 резервуара для лекарства, через которую перемещаются лекарственные формы 1462, и количества и расположения отверстий 1470 вдоль канала 1460 резервуара для лекарства, других факторов или комбинаций перечисленных факторов. Давление может быть достаточным для расширения канала 1460 резервуара для лекарства по окружности. Таким образом, поток сжатого газа может обтекать наружные части лекарственных форм 1462 и выходить из канала 1460 резервуара для лекарства через выпускной канал 1428. Это также позволяет загружать лекарственные формы 1462, диаметр которых несколько превышает диаметр канала 1460 резервуара для лекарства, и после прекращения подачи потока сжатого газа канал 1460 резервуара для лекарства может принимать исходную форму, плотно фиксируя находящиеся внутри лекарственные формы 1462.

В одном из примеров осуществления на внутреннюю поверхность канала 1460 резервуара для лекарства нанесено порошковое покрытие, например, из микрочастиц лекарства, вспомогательного вещества или их комбинации. Порошковое покрытие может функционировать как скользящее вещество, понижающее трение между лекарственными формами 1462 и внутренней поверхностью канала 1460 резервуара для лекарства. В таких примерах осуществления источник 1424 сжатого газа может работать при более низком давлении. Порошковое покрытие может быть нанесено предварительной обработкой кана- 28 023156 ла 1460 резервуара для лекарства или при незначительном разрушении лекарственных форм 1462, перемещаемых по каналу 1460 резервуара для лекарства. На выходе из канала 1428 порошковое покрытие может быть отфильтровано.

В одном из примеров осуществления источник сжатого газа 1424 находится в рабочем соединении с одним или более фильтрами. Например, расположенный выше по потоку фильтр может фильтровать поток сжатого газа, поступающий в устройство для доставки лекарств, например, для удаления загрязняющих веществ, которые могут взаимодействовать с лекарственными формами 1462. В другом примере расположенный ниже по потоку фильтр может фильтровать поток сжатого газа, выходящий из устройства для доставки лекарств, например, в тех случаях, когда в газе может находиться порошкообразное лекарство и/или вспомогательные вещества.

Источник 1424 сжатого газа также может включать устройство 1436, создающее вакуум. Устройство 1436, создающее вакуум, может быть расположено после выпускного канала 1428 и сообщаться с выпускным отверстием 1468 канала 1460 резервуара для лекарства. Устройство 1436, создающее вакуум, может создавать отрицательное давление, извлекающее поток сжатого газа из выпускного отверстия 1468, дополнительно ускоряя заполнение. Тем не менее, устройство 1436, создающее вакуум, не является необходимым и может не применяться или может быть установлено только устройство 1436, создающее вакуум, и в этом случае, источник 1424 сжатого газа может не использоваться для подачи потока сжатого газа при избыточном давлении во впускное отверстие 1464 канала 1460 резервуара для лекарства.

В одном из примеров осуществления система 1400 также включает блокатор 1438 отверстия. Блокатор 1438 отверстия может быть расположен вблизи или в отверстии 1470 и предотвращать выпуск потока сжатого газа. Использование блокатора 1440 отверстия может быть нужно в тех случаях, когда отверстие 1470 расположено вблизи впускного отверстия 1464 или промежуточной секции канала 1460 резервуара для лекарства. В этих случаях поток сжатого газа может выходить через отверстие 1470 после расположения лекарственных форм 1462 у выпускного отверстия 1466 канала 1460 резервуара для лекарства. Если отверстие 1470 расположено вблизи выпускного отверстия 1466 или если лекарственные формы 1462 загружают в участок, расположенный после отверстия 1470, блокатор 1438 отверстия может отсутствовать.

В одном из примеров осуществления система 1400 также включает ограничитель 1440. Ограничитель 1440 позволяет фиксировать лекарственные формы 1462 в канале 1460 резервуара для лекарства. Например, ограничитель 1440 может фиксировать первую лекарственную форму 1462 приложением к ней силы, ограничивающей ее перемещение. Таким образом, первая лекарственная форма 1462 может быть зафиксирована в выбранном аксиальном положении, например, вблизи выпускного отверстия 1466 канала 1460 резервуара для лекарства. В свою очередь, перемещение последующих лекарственных форм 1462 может быть ограничено наличием предшествующих неподвижных лекарственных форм 1462.

Выбор конфигурации ограничителя 1440 может обеспечивать приложение к первой лекарственной форме 1462 адекватного усилия, фиксирующего, но не повреждающего лекарственную форму. Например, ограничитель 1440 может иметь достаточную контактную поверхность и жесткость. В частности, размер и форма контактной поверхности ограничителя 1440 должна быть достаточной для предотвращения перемещения первой лекарственной формы 1462, но при этом пропускать поток сжатого газа через канал 1460 резервуара для лекарства.

Так, пример осуществления ограничителя 1440, показанный на фиг. 14, включает лапку, выступающую в аксиальном направлении из выпускного канала 1428 в канал 1460 резервуара для лекарства, и выступ, направленный вверх от наружного конца лапки. Выступ может создавать упор для первой лекарственной формы 1462 во время ее перемещения через канал 1460 резервуара для лекарства. Контактная поверхность выступа может быть достаточно большой для остановки движения первой лекарственной формы 1462, но недостаточно большой для полной блокировки канала 1460 резервуара для лекарства, то есть поток сжатого воздуха может обтекать выступ и проходить в выпускной канал 1428.

Ограничитель 1440 также может быть образован торцевой поверхностью выпускного канала 1428, поверхность которой может контактировать с первой лекарственной формой, останавливая ее продвижение вперед. Площадь торцевой поверхности 1442 может быть увеличена за счет частичного перекрывания выпускного канала 1428, что может увеличивать контактную поверхность, ограничивающую перемещение первой лекарственной формы. В некоторых примерах осуществления торцевая поверхность может включать один или более вырезов или каналов, по которым может проходить поток сжатого газа, обтекающий лекарственные формы 1462, и отводиться из канала 1460 резервуара для лекарства. Выпускной канал 1428 также может иметь пористый концевой участок, который может служить ограничителем 1440 и фильтром, предотвращающим выход порошка, полученного при разрушении лекарства, из канала 1460 резервуара для лекарства. В других примерах осуществления ограничитель 1440 может представлять собой тонкую проволоку, диаметр которой несколько меньше внутреннего диаметра канала 1460 резервуара для лекарства, что может облегчать введение тонкой проволоки в канал 1460 резервуара для лекарства. Таким образом, тонкая проволока может останавливать первую лекарственную форму 1462 приблизительно на уровне промежуточной секции канала 1460 резервуара для лекарства, не препятствуя продвижению потока сжатого воздуха к выпускному отверстию 2908. С другой стороны, диа- 29 023156 метр тонкой проволоки может быть достаточно большим, то есть образовывать торцевую поверхность с площадью контакта, достаточной для остановки первой лекарственной формы, не повреждая ее или не придавая ей вращательный момент. Следует отметить, что в других примерах осуществления ограничитель 1440 может включать комбинацию описанных и других конфигураций.

На фиг. 15 представлен вид сбоку другого примера осуществления системы 1500 для заполнения устройства 1560 для доставки лекарств лекарственными формами 1562. Аналогично системе 1400, система 1500 может включать держатель 1520 устройства, источник 1522 лекарственных форм и источник 1524 сжатого газа.

Как указано выше, держатель 1520 устройства может удерживать устройство 1560 для доставки лекарств во время заполнения. В некоторых примерах осуществления держатель 1520 устройства может быть изготовлен с возможностью удержания выбранной формы устройства 1560 для доставки лекарств. Например, держатель 1520 устройства может иметь показанную кривизну. Использование такого держателя 1520 устройства возможно в тех случаях, в которых устройство 1560 для доставки лекарств включает эластичную проволоку, имеющую возможность самопроизвольно восстанавливать форму, подходящую для удержания, например форму кренделя. Кривизна держателя 1520 устройства может удерживать устройство 1560 в частично скрученном состоянии, так что устройство 1560 может быть заполнено при неполном распрямлении эластичной проволоки. Для простоты, эластичная проволока не показана.

Источник 1522 лекарственных форм может представлять собой приемник или ячейку для лекарства, например питательный бункер 1550. Источник 1522 лекарственных форм может сообщаться с впускным отверстием 1552 для лекарственного средства впускного канала 1526 держателя 1520 устройства. Источник 1522 лекарственных форм может быть расположен выше по потоку относительно впускного отверстия 1552 для лекарственного средства, так что лекарственные формы 1562 могут быть направлены во впускной канал 1526 из впускного отверстия 1552 для лекарственного средства, лекарственные формы 1562 могут быть введены из питательного бункера 1550 во впускное отверстие 1552 для лекарственного средства под действием силы тяжести. Например, питательный бункер 1550 может иметь форму воронки и может быть расположен выше впускного отверстия 1552 для лекарственного средства. В альтернативном варианте или дополнительно, лекарственные формы 1562 могут быть введены из питательного бункера 1550 во впускное отверстие 1552 для лекарственного средства под действием внешней силы.

В некоторых примерах осуществления между источником 1522 лекарственных форм и впускным отверстием 1552 для лекарственного средства расположена установка 1554 для ориентации. Установка 1554 для ориентации может представлять собой любое оборудование для работы с фармацевтическими или другими материалами, подходящее для последовательного расположения и ориентации лекарственных форм 1562 для удобного введения в устройство 1520 для доставки лекарств. Неограничивающие примеры установок для ориентации могут включать вибрационный питатель, гравитационный питатель, центробежный питатель, встроенный питатель, транспортеры или направляющие, или их комбинации.

В некоторых примерах осуществления источник 1522 лекарственных форм связан с клапаном 1556 источника лекарственных форм. Клапан 1556 источника лекарственных форм может быть расположен между источником 1522 лекарственных форм и впускным отверстием 1552 для лекарственного средства. Клапан 1556 источника лекарственных форм позволяет селективно перекрывать или останавливать движение лекарственных форм 1562 через впускное отверстие 1552 для лекарственного средства.

Источник 1524 сжатого газа может иметь любую из описанных выше конфигураций, а также другие конфигурации. В некоторых примерах осуществления источник 1524 сжатого газа сообщается с впускным каналом 1526 в точке, расположенной выше по потоку относительно впускного отверстия 1552 для лекарственного средства, и обеспечивает получение потока сжатого газа, имеющего избыточное давление. В некоторых примерах осуществления источник 1524 сжатого газа соединен с клапаном 1558 источника сжатого газа. Клапан 1558 источника сжатого газа может быть расположен выше по потоку относительно впускного отверстия 1552 для лекарственного средства. Клапан 1558 источника сжатого газа позволяет селективно перекрывать или пропускать поток сжатого газа через впускной канал 1526. Источник сжатого газа 1154 также может включать устройство для создания вакуума, расположенное ниже по потоку, которое создает отрицательное давление (разрежение).

В предпочтительных примерах осуществления система 1500 включает контроллер 1560. Функционирование контроллера 1560 может обеспечивать управление клапаном 1556 источника лекарственных форм и клапаном 1558 источника сжатого газа при заполнении устройства лекарственными формами 1562. Например, клапаны 1556, 1558 могут находиться в открытом и закрытом положении, таким образом, что поток сжатого газа перекрывается в процессе загрузки лекарственных форм 1562, и, наоборот, поток сжатого газа протекает при перекрывании загрузки лекарственных форм 1562. Например, клапаны 1556, 1558 могут попеременно находиться в открытом и закрытом положении в противофазе с соответствующими задержками по времени, которые требуются для компенсации задержек системы 1500 или геометрии системы 1500, или других параметров, или их комбинаций.

В другом примере осуществления функционирование контроллера 1560 также обеспечивает непосредственное управление источником 1524 сжатого газа. В таких примерах осуществления контроллер 1560 включает или перекрывает выпуск потока сжатого газа из источника 1524 сжатого газа. Такие при- 30 023156 меры осуществления могут включать или не включать клапан 1558 источника сжатого газа. В тех примерах осуществления, в которых источник 1524 сжатого газа включает устройство для создания вакуума, контроллер 1560 также может управлять устройством для создания вакуума. Функционирование контроллера 1560 может обеспечивать полное или частичное управление источником 1522 лекарственных форм и/или установкой 1554 для ориентации.

На фиг. 16 и 17 представлен другой пример осуществления системы 1600 для заполнения устройства для доставки лекарств лекарственными формами. В общем случае, система 1600 включает держатель 1602, образованный нижней деталью 1604 и деталью 1606 крышки. Нижняя деталь 1604 и деталь 1606 крышки совместно ограничивают канал 1608, в который помещают множество таблеток 1610. Форма канала 1608 позволяет удерживать в нем множество лекарственных форм 1610, последовательно расположенных вдоль одной оси. Например, канал 1608 может представлять собой, как показано, прямую линию или канал 1608 может иметь кривизну. Площадь поперечного сечения канала 1608 может слегка превышать площадь лекарственной таблетки 1610, что позволяет полностью вводить последовательность таблеток 1610 вовнутрь канала 1608.

Деталь 1606 крышки может быть съемной, что позволяет разъединять нижнюю деталь 1604 и деталь 1606 крышки и загружать таблетки 1610 в канал 1608. Деталь 1606 крышки также может быть съемным образом закреплена на нижней детали 1604, и, таким образом, после загрузки таблеток 1610, таблетки могут быть зафиксированы в канале 1608. Например, в детали 1606 крышки может находиться множество винтов, которые вставляют в отверстия с резьбой, расположенные в нижней детали 1604, или деталь 1606 крышки может иметь множество зажимов, которые закрепляют на нижней детали 1604. Также возможны другие конфигурации.

После соединения нижней детали 1604 и детали 1606 крышки канал 1608 находится в закрытом состоянии, за исключением впускного отверстия 1612, находящегося в задней части держателя 1602, и выпускного отверстия 1614, находящегося в передней части держателя 1602. При функционировании впускное отверстие 1612 может быть соединено с источником сжатого газа, а выпускное отверстие 1614 может быть соединено с впускным отверстием устройства для доставки лекарств. Во время работы источника сжатого газа газ может проходить через канал 1608, продвигая таблетки 1610 через выпускное отверстие 1614 держателя во впускное отверстие устройства для доставки лекарств.

Согласно изобретению может быть применен любой источник сжатого газа. В определенных примерах осуществления источник сжатого газа представляет собой шприц, заполненный воздухом, соединенный с впускным отверстием 1612 держателя 1600. Конец шприца может быть введен во впускное отверстие 1612, и воздух из шприца может быть выдавлен в канал 1608, выталкивая лекарственные формы 1610. Это один из способов загрузки устройства для доставки лекарств.

В некоторых примерах осуществления держатель 1602 дополнительно включает сопло 1616, облегчающее соединение канала 1608 держателя 1600 с впускным отверстием устройства для доставки лекарств. Сопло 1616 может быть расположено в передней части держателя 1600. В общем случае, размеры сопла 1616 соответствуют размерам устройства для доставки лекарств, так что устройство может быть размещено вокруг сопла 1616. В некоторых примерах осуществления форма внешней поверхности сопла 1616 позволяет производить фрикционную фиксацию устройства для доставки лекарств, способствующую удержанию устройства на сопле 1616. Например, сопло 1616 может иметь ребра, желобки, гофрированную поверхность или другие неровности. Сопло 1616 может иметь наконечник 1618, имеющий уменьшенное поперечное сечение, подходящее для введения сопла 1616 во впускное отверстие устройства для доставки лекарств. Наконечник 1618 может заканчиваться выпускным отверстием 1614, и канал 1608 может проходить от выпускного отверстия 1614 через наконечник 1618 и оставшуюся часть сопла 1616 к нижней детали 1604 и детали 1606 крышки. Во время работы источника сжатого газа таблетки 1610 могут проходить в канал 1608 через сопло 1616 и попадать из выпускного отверстия 1614 наконечника 1618 в устройство для доставки лекарств. Для простоты, на изображениях не показаны ни устройство для доставки лекарств, ни источник сжатого газа.

Примеры осуществления систем и способов, описанных выше, позволяют заполнять устройства для доставки лекарств таблетками или другими твердыми лекарственными формами. Поскольку лекарство, по существу, представляет собой твердое вещество, в относительно небольшое пространство может быть помещено относительно большое количество лекарства, что позволяет уменьшить размеры имплантируемого устройства, доставляющего выбранное полезное количество медикамента, повысить полезное количество, которое может быть высвобождено из устройства выбранного размера, или достичь обоих указанных результатов. Повышение полезной емкости и/или уменьшение размеров устройства может быть достигнуто без снижения гибкости устройства, позволяющей устройству принимать как менее объемную форму, подходящую для введения с помощью устройства для введения через канал тела, например через уретру, так и более объемную форму, подходящую для удержания в полости тела. Описанные системы и способы позволяют заполнять устройство множеством лекарственных форм в течение заданного времени относительно быстрым, эффективным и воспроизводимым образом. Например, в некоторых случаях способ заполнения может быть существенно автоматизирован.

IV. Применение и введение устройства

- 31 023156

Устройство может быть имплантировано в полость или канал тела, после чего оно может высвобождать одно или более лекарств для лечения одного или более состояний посредством локальной доставки к одной или более тканей, находящихся вблизи участка нахождения устройства и/или местной доставки к тканям, расположенным на определенном расстоянии от участка нахождения устройства. Высвобождение может быть контролируемым в течение продолжительного периода времени. После этого устройство может быть извлечено, может рассасываться или выводиться из организма.

В одном из примеров устройство имплантируют, перемещая устройство для доставки лекарств через устройство для введения и высвобождая устройство из устройства для введения в организме. В тех случаях, в которых устройство вводят в полость тела, например мочевой пузырь, после выхода устройства из устройства для введения в полость устройство принимает форму, подходящую для удержания, например развернутую или более объемную форму. Пример представлен на фиг. 18, на котором показано, как устройство 1800, покидающее устройство (устройства) 1802 для введения, принимает форму, подходящую для удержания. Устройство 1802 для введения может быть любым подходящим имеющим канал устройством, например катетером, уретральным катетером или цистоскопом. Если специально не указано обратное, в настоящем описании эти термины используются взаимозаменяемо. Устройство 1802 для введения может представлять собой коммерчески доступное устройство или устройство, специально адаптированное для работы с устройствами для доставки лекарств согласно настоящему изобретению.

После имплантации устройство может высвобождать лекарство. Устройство может обеспечивать продолжительное, непрерывное, прерывистое или периодическое высвобождение требуемого количества лекарства в течение определенного, заранее заданного периода времени. В некоторых примерах осуществления устройство может высвобождать требуемую дозу лекарства в течение продолжительного периода времени, например 12 ч, 24 ч, 5 суток, 7 суток, 10 суток, 14 суток или 20, 25, 30, 45, 60 или 90 суток или более. Скорость доставки и дозировка лекарства может быть выбрана в зависимости от типа применяемого лекарства и типа заболевания или состояния, подвергаемого лечению.

В тех примерах осуществления, в которых устройство содержит лекарство в твердой форме, вымывание лекарства из устройства происходит после растворения лекарства, находящегося внутри устройства. Физиологическая жидкость попадает в устройство, контактирует с лекарством и переводит лекарство в раствор, после чего растворенное лекарство диффундирует из устройства или вытекает из устройства под действием осмотического давления. Например, в тех случаях, в которых устройство имплантировано в мочевом пузыре, лекарство может растворяться при контакте с мочой.

Затем, устройство может быть извлечено из организма, например, в тех случаях, когда устройство не рассасывается или должно быть удалено по другим причинам. Применяемые для этой цели устройства для извлечения известны в данной области техники или могут быть выполнены согласно специальным требованиям. Устройство также может полностью или частично подвергаться биорассасыванию; в этом случае извлекать его не обязательно, поскольку устройство либо полностью подвергается рассасыванию, либо устройство разлагается в достаточной степени и может быть выведено из мочевого пузыря во время мочеиспускания. Извлечение или рассасывание устройства может не происходить до тех пор, пока не будет высвобождена некоторая часть лекарства или предпочтительно большая часть или все лекарство. При необходимости, во время проведения процедуры извлечения или позднее, может быть произведена имплантация нового устройства, заполненного лекарством.

На фиг. 19 показан пример имплантации устройства 1900 в мочевой пузырь взрослого субъекта мужского пола. Устройство 1902 для введения может быть введено через уретру в мочевой пузырь, и устройство 1900 может быть проведено через устройство 1902 для введения с помощью зонда или под действием потока скользящего вещества или другой текучей среды, например, до тех пор, пока устройство 1900 не будет выведено в мочевой пузырь. Таким образом, устройство имплантируют в мочевой пузырь взрослого человека или ребенка мужского или женского пола, нуждающегося в лечении.

Устройство может быть введено в мочевой пузырь пациента при проведении независимой процедуры или при проведении другой урологической или иной процедуры или операции, до, во время или после другой процедуры. Устройство может высвобождать одно или более лекарств, доставляемых локально и/или местным образом к тканям для лечения или профилактики, как перед проведением операции, так и после операции, или в обоих таких случаях.

В одном из примеров осуществления имплантируемое устройство, содержащее полезное количество лекарства, целиком вводят в мочевой пузырь для обеспечения локальной продолжительной доставки в мочевой пузырь эффективного количества по меньшей мере одного лекарства. После ίη νίνο введения устройства по меньшей мере часть находящегося в устройстве лекарства практически непрерывно высвобождается из устройства в течение продолжительного периода времени и доставляется в уротелий и, возможно, расположенные рядом ткани в количестве, эффективном для лечения или улучшения функционирования мочевого пузыря пациента. В предпочтительном примере осуществления устройство остается в мочевом пузыре, высвобождая лекарство в течение заранее заданного периода времени, например двух недель, трех недель, четырех недель, месяца или более.

В таких случаях, устройство может быть применено для лечения интерстициального цистита, лучевого цистита, тазовой боли, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, рака мочевого пузыря, нейро- 32 023156 генного мочевого пузыря, невропатической или не невропатической дисфункции сфинктера мочевого пузыря, инфекции, послеоперационной боли или других заболеваний, нарушений и состояний, которые лечат лекарствами, доставляемыми в мочевой пузырь. Устройство может доставлять лекарства, улучшающие функционирование мочевого пузыря, например емкость, эластичность и/или частоту неингибируемых сокращений мочевого пузыря, что снижает боль и дискомфорт в мочевом пузыре или других находящихся вблизи него областях, или оказывает другое действие или комбинацию действий. Устройство, вводимое в мочевой пузырь, также может доставлять терапевтически эффективное количество одного или более лекарств в другие урогенитальные участки организма, например в другие участки мочевыделительной или репродуктивной системы организма, неограничивающие примеры которых включают одну или обе почки, уретру, один или оба мочеточника, пенис, яички, один или оба семенных пузырька, один или оба семявыводящих протока, один или оба семяизвергательных канала, простату, вагину, матку, один или оба яичника или одну или обе фаллопиевых трубы, или в комбинации органов. Например, внутрипузырное устройство для доставки лекарств может быть применено для лечения почечных камней или фиброза, эректильной дисфункции и других заболеваний, нарушений и состояний.

В некоторых примерах осуществления внутрипузырное устройство для доставки лекарств вводят в мочевой пузырь пациента для местной доставки лекарства в один или более соседних урогенитальных участков. Устройство может высвобождать лекарство локально в мочевой пузырь и местным образом в другие участки, расположенные вблизи мочевого пузыря. Такая доставка может представлять собой альтернативу системному введению, которое может приводить к нежелательным побочным эффектам или недостаточной биодоступности лекарства.

В одном из примеров осуществления внутрипузырное устройство для доставки лекарств имплантируют в мочевой пузырь для локальной доставки средства местной анестезии, уменьшающего боль, имеющую любое происхождение, например, вызываемую заболеванием или нарушением урогенитальных тканей, или боль, вызванную любым воздействием на мочевой пузырь, например, оперативным вмешательством, катетеризацией, абляцией, имплантацией медицинского устройства, удалением камней или посторонних объектов или другими процедурами. Например, средство местной анестезии может быть высвобождено в мочевой пузырь для местной доставки в близлежащие ткани с целью уменьшения боли, имеющей любое происхождение, например послеоперационной боли, связанной с проникновением медицинского устройства в или через мочеточник, или другой послеоперационной боли, возникающей на участках, удаленных от мочевого пузыря.

В одном из конкретных примеров осуществления устройство, содержащее лидокаин, может быть введено в мочевой пузырь, и лидокаин может непрерывно высвобождаться из устройства в течение продолжительного периода времени. В одном из примеров осуществления локальную доставку лидокаина к уротелиальным тканям мочевого пузыря осуществляют из устройств согласно настоящему изобретению, которые при введении в мочевой пузырь позволяют создавать поддерживаемую концентрацию лидокаина, превышающую концентрацию, которая может поддерживаться в течение длительного периода времени посредством инсталляции, но при этом не создавать высокого пика начальной концентрации, наблюдаемого при инстилляции, и не создавать значительных системных концентраций. Это позволяет имплантировать устройства с небольшой загрузкой лекарства, что снижает риск возникновения системных эффектов при случайном разрушении устройства. Имплантация лидокаина в твердой форме позволяет дополнительно снижать размеры устройства, что снижает раздражение мочевого пузыря и дискомфорт пациента. Доставка лидокаина может быть выполнена без учета рН мочи. В одном из примеров осуществления устройство может содержать две загрузки лидокаина, высвобождаемые в разные моменты времени. Первая загрузка может быть адаптирована для относительно быстрого высвобождения, в то время как вторая загрузка может быть адаптирована для более длительного высвобождения. Например, первая загрузка может находиться в жидком виде или может находиться в относительно быстродействующем осмотическом насосе, например в трубке из силикона, имеющей относительно тонкую стенку, в то время как вторая загрузка может находиться в твердой форме или располагаться в осмотическом насосе с начальной задержкой или индукционным периодом перед высвобождением, например в трубке из силикона, имеющей относительно более толстую стенку. Таким образом, настоящее изобретение позволяет непрерывно высвобождать лидокаин в мочевой пузырь во время начальной фазы острой боли и в течение поддерживающей терапии. Такой способ позволяет компенсировать начальный индукционный период действия устройства.

Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены дополнительные неограничивающие примеры.

Пример 1. Диффузия лекарства через стенку резервуара для лекарства

Было проведено исследование технической применимости доставки лекарства через стенку резервуара для лекарства посредством диффузии. Устройства были изготовлены из силиконовых трубок, внутренний диаметр которых составлял приблизительно 0,060 дюйма (приблизительно 1,52 мм), внешний диаметр составлял 0,076 дюйма (приблизительно 1,93 мм), и длина - приблизительно 3 см. Устройства были заполнены твердыми таблетками лидокаина, общая масса которых достигала приблизительно 60 мг. В стенке трубки некоторых устройств был сделано отверстие диаметром 150 мкм. Эти устройства

- 33 023156 были заполнены твердыми таблетками, содержащими либо моногидрат гидрохлорида лидокаина, либо комбинацию моногидрата гидрохлорида лидокаина и лидокаинового основания. Другие устройства не имели отверстий и были заполнены твердыми таблетками лидокаинового основания. Устройства испытывали ίη νίΙΐΌ в воде приблизительно при 37°С. Полученные профили высвобождения показывают применимость высвобождения лекарства посредством диффузии через силиконовую стенку, не имеющую отверстия. Скорость высвобождения имела приблизительно нулевой порядок в течение приблизительно четырех суток, после чего скорость высвобождения снижалась, и кинетика варьировалась в зависимости от типа устройства.

Другое исследование было проведено для изучения практической применимости доставки лекарств из устройства через стенку резервуара для лекарства и через отверстие в стенке резервуара для лекарства. Устройства были изготовлены из силиконовых трубок длиной приблизительно 3 см. Устройства были заполнены твердыми таблетками лидокаинового основания, общая масса которых достигала приблизительно 60 мг. Пять устройств имели внутренний диаметр приблизительно 0,060 дюйма и внешний диаметр 0,076 дюйма. Первое устройство имело одно отверстие диаметром приблизительно 150 мкм, второе устройство имело два отверстия, каждое диаметром приблизительно 360 мкм, третье устройство имело тридцать отверстий, каждое диаметром приблизительно 360 мкм, четвертое устройство имело шестьдесят отверстий, каждое диаметром приблизительно 360 мкм, и пятое устройство не имело отверстий. Внутренний диаметр шестого устройства составлял приблизительно 0,062 дюйма (приблизительно 1,57 мм), внешний диаметр - 0,095 дюйма (приблизительно 2,4 мм), и это устройство не имело отверстий. Устройства испытывали ίη νίΙΐΌ в воде приблизительно при 37°С. Полученные профили высвобождения показывают, что лидокаин в виде основания может высвобождаться из силиконовых трубок, не имеющих отверстий, и что скорость высвобождения может быть повышена созданием в устройстве отверстий.

Пример 2. Исследование увеличения размера частиц лидокаина при проведении агрегирования

Другое исследование было проведено для определения практической применимости увеличения размера частиц моногидрата гидрохлорида лидокаина посредством агрегирования (увеличения размеров гранул путем сухой грануляции). В исследовании применяли плоскую скошенную матрицу размером 7/16 (приблизительно 11,11 мм). В одном случае была предпринята попытка агрегирования лидокаина без добавления вспомогательных веществ. При этом лидокаин не заполнял полость матрицы даже при использовании силового питателя. Затем получали композицию смешиванием лидокаина с ПВП. Композиция включала 97,1 мас.% лидокаина и 2,9 мас.% ПВП. Композицию подвергали агрегированию с получением гранул, средний размер которых составлял приблизительно 424 микрон. Тем не менее, при просеивании композиции получали большие потери. В частности, при просеивании гранул через сито с ячейками #30 меш, приблизительно 52% гранул проходили через сито, приблизительно 30% гранул оставались на сите, и оставшееся количество гранул представляло собой отходы просеивания. Такая обработка менее удобна из-за высокой доли образующихся при агрегировании отходов, неудовлетворительного распределения размеров частиц гранулированной композиции, трудностей при прессовании гранулированной композиции с получением подходящей для таблетирования плотности прессования и проблем при таблетировании, например слипания.

Пример 3. Исследование увеличения размера частиц лидокаина при прессовании с помощью вальцов

Еще одно исследование было проведено для определения практической применимости увеличения размера частиц моногидрата гидрохлорида лидокаина при прессовании с помощью вальцов. В одном случае, лидокаин прессовали с помощью вальцов без добавления вспомогательных веществ, получая гранулы, средний размер которых составлял приблизительно 666 микрон. При просеивании гранул через сито с ячейками #40 меш приблизительно 28% гранул проходили через сито и приблизительно 72% гранул оставались на сите. Затем получали композицию смешиванием лидокаина с ПВП. Композиция включала 97,1 мас.% лидокаина и 2,9 мас.% ПВП. Композицию подвергали вальцеванию, получая гранулы, средний размер которых составлял приблизительно 776 микрон. При просеивании гранул через сито с ячейками #40 меш, приблизительно 25% гранул проходили через сито и приблизительно 75% гранул оставались на сите. Гранулы были более прочными и содержали меньшее количество мелкого порока, чем гранулы, полученные только при простом вальцевании. Тем не менее, способ был признан неэффективным, поскольку перед проведением вальцевания гранулы подвергали гранулированию в псевдоожиженном слое.

Пример 4. Исследование увеличения размера частиц лидокаина посредством гранулирования в псевдоожиженном слое

Было проведено исследование технической применимости увеличения размера частиц лидокаина посредством гранулирования в псевдоожиженном слое. В каждом случае, моногидрат гидрохлорида лидокаина гранулировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем в присутствии вещества, способствующего гранулированию, либо воды, либо 10%-ного водного раствора ПВП. Записывали размер партии лидокаина и скорость распыления вещества, способствующего гранулированию, а также продолжительность гранулирования и количество полученного гранулированного материала. Результаты исследования приведены ниже в табл.1. В целом, результаты показывают, что лидокаин непригоден для гранулирова- 34 023156 ния в псевдоожиженном слое с использованием воды в качестве вещества, способствующего гранулированию, поскольку размеры частиц не увеличивались. Тем не менее, лидокаин пригоден для гранулирования в псевдоожиженном слое в присутствии водного раствора ПВП. Для правильного протекания гранулирования следует контролировать скорость распыления раствора ПВП и для предотвращения плавления лидокаина следует регулировать температуру подаваемого материала.

Таблица 1. Результаты исследования гранулирования лидокаина в псевдоожиженном слое

Активный ингредиент вещество, способствующее гранул ированию	Размер партии Скорость распыления Продолжительность опыта/ Количество	Результат
Лидокаин ЛИ вода	600 г 10 г/мин Не записывали	Слишком влажная среда гранулирования. Размер частиц был приемлемым, но при оседании происходила агломерация и образование агрегатов. Следует попытаться уменьшить скорость распыления.
Лидокаин ДИ вода	600 г 4*6 г/мин 25 мин/120 г	Партия слишком мала; улучшений в размерах частиц, текучести или легкости обработки не наблюдалось; в течение ночи образовывался конгломерат. Композиция была чуаствительна к присутствию влаги. Происходила агломерация и агрегирование. Следует попытаться увеличить размер партии и продолжительность обработки.
Лидокаин ДИ вода	1000 г 4,5-6,5 г/мин 54,5 мин/300 г	Улучшений в размерах частиц, текучести или легкости обработки не наблюдалось; в течение ночи образовывался конгломерат. Следует попытаться применить другое вещество, способствующее гранулированию.
Лидокаин 10% раствор ПВП	1000 г 4-6 г/мин 46 мин / 300 г	Удовлетворительный размер частиц, текучесть и легкость обработки. Закупоривание впускного фильтра, поскольку температура на вводе лежит выше температуры плавления лекарственного вещества. Следует проверить различные скорости распыления и более низкие температуры на вводе.
Лидокаин 10% раствор ПВП	1000 г 4,5-6,5 г/мин 50 мин / 300 г	Удовлетворительный размер частиц, текучесть и легкость обработки: повторная агломерация не наблюдалась
Лидокаин 10% раствор ГПЦ	1000 г 4,5-6,5 г/мин 51 мин / 275 г	Удовлетворительный размер частиц, текучесть и легкость обработки; повторная агломерация не наблюдалась

Пример 5. Исследование прямого прессования таблеток лидокаина

Было проведено исследование технической применимости формования таблеток лидокаина прямым прессованием порошка или смеси порошков. Различные составы таблеток испытывали с помощью таблеточного пресса КогесБ ХЬ. В исследовании также применяли лабораторную коническую мельницу и Vсмеситель. Одна из композиций состояла исключительно из лидокаина НС1 Н₂О (предоставлен §рес!гит СЬат1са1). Другие композиции включали относительно высокое массовое процентное содержание лидокаина и относительно низкое процентное содержание одного из нескольких вспомогательных веществ. В табл.2 приведены разные составы таблеток, размеры таблеток и результаты, полученные при прямом прессовании таблеток. Результаты исследования показывают, что таблетирование лидокаина облегчается при добавлении в таблетируемую композицию, по меньшей мере, некоторого количества вспомогательного вещества, например, для снижения усилия выталкивания, повышения текучести композиции и уменьшения остатка, прилипающего к деталям таблеточной установки.

Таблица 2. Результаты исследования прямого прессования лидокаина

№	масс.% Лидокаина	масс.% Вспомогательно го вещества	Размер таблетки	Результат
1	100% Лидокаин	нет	Вставка	Усилие выталкивания превышало усилие прессования.
2	95% Лидокаина	5% Бензоата натрия	0,25 дюйма*	Небольшой остаток на матрице. Небольшое прилипание.
3	95% Лидокаина	5% Ацетата натрия	0,25 дюйма	Небольшой остаток на матрице. Небольшое прилипание. Большее усилие выталкивания.
4	94,7% Лидокаина	5,3% Лейцина	0,25 дюйма	Небольшой остаток на плите. Меньшее усилие выталкивания.
5	92% Лидокаина	8% ПЭГ 8000	0,25 дюйма	Нет остатка на плите. Большее усилие выталкивания.
6	95% Лидокаина	5% Полоксамера 407	0,25 дюйма	Низкая текучесть при выдержке после смешивания.
7	95% Лидокаина	5% Полоксамера 188	0,25 дюйма	Низкая текучесть при выдержке после смешивания.

*0,25 дюйма приблизительно составляет 6,35 мм

Пример 6. Таблетирование лидокаина с различными вспомогательными веществами

Было проведено исследование технической применимости таблетирования лидокаина с различными вспомогательными веществами. В каждом случае на таблеточной машине из композиции, включающей различные количества моногидрата гидрохлорида лидокаина, повидона и ПЭГ 8000, получали [мини-] таблетки. Результаты исследования приведены ниже в табл. 3.

- 35 023156

Таблица 3. Результаты исследования таблетирования лидокаина

№	Композиция	Результат
1	Лидокаин (89,34%) Повидон (2,66%) ПЭГ 8000 (8,00%)	Обработка в течение 30 минут. Стабильна. Без задиров Хороший состав.
2	Лидокаин (92,23%) Повидон (2,77%) Лейцин (5,00%)	Прилипания нет. Усилие выталкивания превышало усилие прессования.
3	Лидокаин (95,15%) Повидон (2,85%) ПЭГ 8000 (2,00%)	Обработка в течение 15 минут. Прилипания нет. Небольшие колебания усилия прессования из-за недостаточного смазывания.
4	Лидокаин (89,34%) Повидон (2,66%) ПЭГ 8000 (8,00%)	Обработка в течение 60 минут без проблем. Предпочтительный состав.
5	Лидокаин (93,20%) Повидон (2,80%) ПЭГ 8000 (4,00%)	Обработка в течение пяти минут. Прилипания нет. Небольшие колебания усилия прессования из-за недостаточного смазывания.
6	Лидокаин (91,26%) Повидон (2,746%) ПЭГ 8000 (6,00%)	Обработка в течение 15 минут. Прилипания нет. Небольшие колебания усилия прессования из-за недостаточного смазывания.

Пример 7. Таблетирование различных лекарств без вспомогательных веществ

Были получены мини-таблетки из различных лекарственных веществ. При проведении первого испытания мини-таблетки получали из лидокаина (основания). При проведении второго испытания минитаблетки получали из моногидрата гидрохлорида бупивакаина. При проведении третьего испытания мини-таблетки получали из гидрохлорида мепивакаина. При проведении четвертого испытания минитаблетки получали из гидрохлорида оксибутинина. При проведении пятого испытания мини-таблетки получали из основания оксибутинина. В каждом таблеточном испытании успешно получали минитаблетки. Диаметр мини-таблеток составлял приблизительно 1,5 мм, длина - приблизительно 2 мм. Ни в одну из таблетируемых композиций не добавляли вспомогательные вещества.

Публикации, цитируемые в настоящем описании, и материалы, упоминаемые в них, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. После прочтения настоящего описания специалисту в данной области техники не составит труда произвести необходимые модификации и изменения в рассмотренных способах и устройствах. Предполагаемые модификации и изменения должны соответствовать объему изобретения, указанному в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Имплантируемая система для доставки лекарств, содержащая:

   устройство для доставки лекарств, включающее корпус устройства, включающий канал резервуара для лекарства и канал фиксирующей рамки, и фиксирующую рамку, помещенную в канал фиксирующей рамки; и множество твердых таблеток, помещенных в канал резервуара для лекарства устройства для доставки лекарств.
2. 2. Система по п.1, где между двумя любыми соседними таблетками лекарства имеется промежуточное пространство, которое способствует деформации корпуса устройства.
3. 3. Система по п.1, в которой таблетки содержат гидрохлорид лидокаина в таблетированной форме.
4. 4. Система по п.1, в которой таблетки содержат лидокаин в виде основания в таблетированной форме.
5. 5. Система по любому из пп.1-4, в которой таблетки представляют собой мини-таблетки, расположенные вдоль одной оси в канале резервуара для лекарства.
6. 6. Система по п.1, в которой корпус устройства включает трубку резервуара для лекарства, которая ограничивает канал резервуара для лекарства; и трубку фиксирующей рамки, которая ограничивает канал фиксирующей рамки, и трубка фиксирующей рамки расположена вдоль одной оси и соединена с трубкой резервуара для лекарства.
7. 7. Система по п.6, в которой трубка резервуара для лекарства и трубка фиксирующей рамки сформированы вместе экструзией или литьем.
8. 8. Система по п.7, в которой обе трубки содержат водопроницаемый силикон.
9. 9. Система по любому из пп.1-8, в которой корпус устройства имеет отверстие, сообщающееся с возможностью передачи текучей среды с каналом резервуара для лекарства.
10. 10. Система по п.1, в которой фиксирующая рамка содержит эластичную проволоку.
11. 11. Система по любому из пп.1-10, в которой фиксирующая рамка выполнена с возможностью самопроизвольного принятия формы кренделя.
12. 12. Система по п.1, в которой корпус устройства содержит силикон, полиуретан или их комбинацию.
13. 13. Система по п.1, выполненная с возможностью контролируемого высвобождения лекарства посредством диффузии через стенку корпуса устройства.
14. 14. Система по п.1, выполненная с возможностью контролируемого высвобождения лекарства через

    - 36 023156 отверстие в корпусе устройства, осуществляемого, по меньшей мере, частично под действием осмотического давления в канале резервуара для лекарства.
15. 15. Система по п.1, в которой твердые таблетки имеют аспектное отношение длина:ширина, которое превышает 1:1.
16. 16. Система по п.1, в которой каждая твердая таблетка имеет диаметр 1,0-3,2 мм и длину 1,7-4,8 мм.
17. 17. Система по п.1, в которой твердые таблетки имеют плоские торцевые поверхности и цилиндрические боковые поверхности.
18. 18. Система по п. 1, в которой корпус устройства выполнен из водопроницаемого или пористого материала, вследствие чего при нахождении системы в мочевом пузыре урина может проникать в канал резервуара для лекарства и растворять твердые таблетки.