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KR102557319B1 - 상부 요로로의 약물의 국부적인 전달을 위한 장치 및 방법 - Google Patents

상부 요로로의 약물의 국부적인 전달을 위한 장치 및 방법 Download PDF

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KR102557319B1
KR102557319B1 KR1020177027835A KR20177027835A KR102557319B1 KR 102557319 B1 KR102557319 B1 KR 102557319B1 KR 1020177027835 A KR1020177027835 A KR 1020177027835A KR 20177027835 A KR20177027835 A KR 20177027835A KR 102557319 B1 KR102557319 B1 KR 102557319B1
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drug
bladder
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drug delivery
distal end
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제일 라리브-엘킨스
희진 이
홍 린 호 덕
콜린 믹스터
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타리스 바이오메디컬 엘엘씨
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Abstract

약물 전달 장치는 방광 말단부(108), 신장 말단부(110) 그리고 그들 사이에서 연장되는 약물 내강(106)을 갖는 가요성 세장형 몸체(102); 및 방광 말단부에 위치되며 약물(114)을 수용하고, 적어도 부분적으로 반투과성 벽(116)에 의하여 획정된 약물 저장조(104)를 포함한다.

Description

상부 요로로의 약물의 국부적인 전달을 위한 장치 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 3월 30일에 출원된 미국 가출원 제62/140,077호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 본 명세서에서 참고로 인용된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 약물 전달 장치 및 방법의 분야에 관한 것으로, 특히 신우, 요관 및/또는 방광을 포함하지만 이에 한정되지 않는 신체의 선택된 영역으로의 약물의 표적 전달을 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
상부 요로 감염(UTI), 상부 요로상피암종(UTUC) 및 관련된 합병증을 치료하기 위한 것과 같은, 상부 요로로의 약물 전달을 위한 현재의 접근법은 만족스럽지 않다. 예를 들어, 국소적인 요로 점적주입이 UTUC 치료에 사용되고 있으나, 이러한 점적주입은 단지 상대적으로 짧고 불충분한 약물 노출 기간 또는 체류 시간을 제공하는 단점을 겪는다(Audenet et al., "Upper Urinary Tract Instillations in the Treatment of Urothelial Carcinomas: A Review of Technical Constraints and Outcome" World J. Urol . 31(1):45-52(2013년 2월)). UTI는 현재 수일 또는 수주 동안 다량의 약물을 필요로 하는 전신성(예를 들어, 구강) 항생 물질 요법을 이용하여 치료되고 있으며, 이는 바람직하게 않게 신독성 및/또는 중복 감염과 약물 내성의 발생을 포함하는 부작용의 위험을 증가시킨다.
역열적 겔화 특성을 갖는 하이드로겔 중합체(냉온에서 액체 상태 및 체온에서 고체 상태)로 약물을 점적 주입함으로써 UTUC의 치료에서 약물 점적 주입 체류 시간을 개선하기 위한 노력이 제안되어 왔다. 그러나 이 하이드로겔 중합체는 여전히 비교적 짧은 유지 가능성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 따라서 종래의 점적 주입 치료와 유사하게, 치료 효과를 제공하기 위하여 충분한 기간(예를 들어, 1일 초과) 동안 약물을 치료 영역에 전달할 수 없는 것으로 여겨지고 있다.
요관 약물 전달 스텐트가 알려져 있다. 예를 들어, 일부 요관 스텐트는 약물-함침 중합체로 만들어져 있다. 그러나 이러한 시스템이 수용하고 전달할 수 있는 비교적 낮은 약물 페이로드(payload)로 인하여 이러한 매트릭스 재료 방출 시스템으로부터의 약물 방출은 일반적으로 만족스럽지 못하였다. 또한, 약물 방출은 달성될 수 있는 약물 방출 속도를 제한하는, 중합체 매트릭스로부터의 확산 및/또는 이의 저하에 의하여 제한된다. 매트릭스-약물 조성물의 기계적인 요구 조건은 장치가 수용할 수 있는 약물 페이로드의 총량을 더욱 제한한다.
다른 요관 스텐트형 장치가 미국 특허 제9,259,517호에 개시되어 있다. 이 장치는 풍선부(balloon portion)를 필요로 하며, 이는 방광 내에 위치하며 장치가 방광 내에서 배치된 후에 약물 용액으로 채워져야 한다. 이 특징은 안타깝게도 장치 사용 과정을 복잡하게 만든다. 약물 및 약물 방출에 필요한 모든 액체 비히클 모두를 수용하기 위하여 팽창된 풍선에 필요한 큰 체적으로 인하여, 약물 방출 기간 동안에 방광 내에 바람직하지 않게 크고 잠재적으로 견딜 수 없는(또는 적어도 환자에게 매우 불편한) 약물 저장조가 방광 내에 위치하는 것 또한 요구한다.
따라서 신우 영역으로 장시간 동안 효과적인 양으로 약물의 제어된 전달을 위한 새롭고 개선된 방법 및 장치를 제공하는 것이 바람직할 것이다. 장치가 환자의 방광 내로 삽입된 후에 장치의 약물 저장조 내로 액체 비히클을 탑재(load)하기 위한(또는 약물 저장조로부터 액체 비히클을 제거하기 위한) 부가적인 단계를 바람직하게는 요구하지 않고 이러한 약물 전달 장치 및 방법이 환자의 요관 내로 쉽게 삽입되고 이로부터 쉽게 제거되는 것이 바람직할 것이다.
한 양태에서, 약물 운반 장치가 제공되며, 이는 환자의 요관 내에서의 배치를 위하여 사용될 수 있다. 본 장치는 방광 말단부, 신장 말단부 및 방광 말단부와 신장 말단부 사이에서 연장된 약물 내강(drug lumen)을 갖는 가요성 세장형 몸체(flexible elongated body); 및 방광 말단부에 위치하며, 약물을 포함하고, 반투과성 벽에 의하여 적어도 부분적으로 획정된 약물 저장조를 포함하며, 약물 내강은 약물 저장조 내로의 제1 말단 개구 및 가요성 세장형 몸체의 신장 말단부에서의 제2 말단 개구를 가지며, 장치는, 사용시, 물이 반투과성 벽을 통하여 약물 저장조로 진입하는 것을 허락하여 삼투압을 생성하고 약물을 약물 내강을 통하여 약물 저장조로부터 그리고 제2 말단 개구를 통하여 장치 밖으로 펌핑하도록 구성된다.
다른 양태에서 치료 방법 및 이를 필요로 하는 환자에게 약물을 투여하는 방법이 제공된다. 일 실시예에서, 본 방법은, 방광 말단부, 신장 말단부 및 방광 말단부와 신장 말단부 사이에서 연장된 약물 내강을 갖는 가요성 세장형 몸체를 포함하되, 방광 말단부는 반투과성 벽에 의하여 적어도 부분적으로 획정되고 약물을 수용하는 약물 저장조를 포함하는 약물 전달 장치를 장치의 방광 말단부가 환자의 방광 내에 위치되고 장치의 신장 말단부가 환자의 신장 내에 위치되도록 환자의 요도와 방광을 통하여 그리고 환자의 요관들 중 적어도 하나의 요관 내로 삽입하는 단계; 및 삼투압을 생성시켜 약물 저장조로부터 약물 내강을 통하여 그리고 장치의 신장 말단부에서 개구를 통하여 장치 밖으로 그리고 신우 내로 약물을 펌핑하도록 방광 내의 물이 장치의 반투과성 벽을 통하여 확산되는 단계를 허용하는 것을 포함한다. 이 방법은 장기간에 걸쳐 신우에 국소적이고 지속적인 약물 전달을 제공한다.
상세한 설명은 첨부된 도면을 참조하여 제시된다. 동일한 참조 번호의 사용은 유사하거나 동일한 항목을 나타낼 수 있다. 다양한 실시예는 도면에 도시된 것 이외의 요소 및/또는 구성 요소를 이용할 수 있으며, 일부 요소 및/또는 구성 요소는 다양한 실시예에 존재하지 않을 수 있다. 도면 내 요소 및/또는 구성 요소는 반드시 축척대로 그려지는 것은 아니다. 일부 도면에서, 특정 요소 및/또는 구성 요소의 상대적 크기는 설명의 용이함을 위하여 과장된다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 문맥에 따라, 단수 및 복수의 용어가 호환 가능하게 사용될 수 있다.
도 1a는 본 발명의 실시예에 따른 전개 형상(deployment shape)의 약물 전달 스텐트 장치의 단면도이다.
도 1b는 도 1a 내의 약물 전달 스텐트 장치의 선 B-B를 따라 취해진 신장 말단부에 근접한 단면도이다.
도 1c는 도 1a 내의 약물 전달 스텐트 장치의 선 A-A를 따라 취해진 방광 말단부의 단면도이다.
도 1d는 본 발명의 실시예에 따른 유지 형상의 도 1a 내의 약물 전달 스텐트 장치의 평면도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달 스텐트 장치의 신장 말단부에 근접한 단면도이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달 스텐트 장치의 신장 말단부에 근접한 단면도이다.
도 4a는 본 발명의 다른 실시예에 따른 전개 형상의 약물 전달 스텐트 장치의 단면도이다.
도 4b는 도 4a 내의 약물 전달 스텐트 장치의 선 B-B를 따라 절취된 신장 말단부에 근접한 단면도이다.
도 4c는 도 4a 내의 약물 전달 스텐트 장치의 선 A-A를 따라 취해진 방광 말단부의 단면도이다.
도 4d는 본 발명의 실시예에 따른 유지 형상의 도 4a 내의 약물 전달 스텐트 장치의 단면도이다.
도 5A는 본 발명의 실시예에 따른 전개 형상의 약물 전달 장치의 단면도이다.
도 5B는 도 5A 내의 약물 전달 장치의 선 B-B를 따라 취해진 신장 말단부에 근접한 단면도이다.
도 5C는 도 5A 내의 약물 전달 장치의 선 A-A를 따라 취해진 방광 말단부의 단면도이다.
도 6A는 본 발명의 실시예에 따른 전개 형상의 약물 전달 장치의 단면도이다.
도 6B는 도 6A 내의 약물 전달 장치의 선 B-B를 따라 취해진 신장 말단부에 근접한 단면도이다.
도 6C는 도 6A 내의 약물 전달 장치의 선 A-A를 따라 취해진 방광 말단부의 단면도이다.
도 7a는 본 발명의 실시예에 따른 전개 형상의 요관 스텐트 내에 삽입된 약물 전달 장치의 단면도이다.
도 7b는 도 7a 내의 약물 전달 장치의 선 B-B를 따라 취해진 신장 말단부에 근접한 단면도이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 요관 스텐트에 인접하게 위치된 약물 전달 장치의 신장 말단부에 근접한 단면도이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달 장치를 이용한 6개의 다른 실험 시스템으로부터 시간 경과에 따른 젬시타빈의 방출 속도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달 장치를 이용한 6개의 다른 실험 시스템으로부터 시간 경과에 따른 젬시타빈의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 11A는 본 발명의 실시예에 따른 유지 형상의 약물 전달 장치의 단면도이다.
도 11B는 도 11A 내의 약물 전달 장치의 선 A-A를 따라 취해진 신장 말단부의 단면도이다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 기존의 스텐트와 함께 환자 내에 전개된 약물 전달 장치의 단면도이다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달 장치의 신장 말단부의 단면도이다.
개선된 장치 및 방법은 환자의 상부 요로로의 약물의 제어된, 확장된 국소 전달을 위해 개발되었다. 본 장치 및 방법은 유리하게는 방광에 위치하는 약물 저장조를 포함하며, 이 약물 저장조는 신우/상부 요로 내로의 약물의 방출을 위하여 약물 저장조에서 요관을 통하여 연장된 가요성 세정형 루미날 몸체(예를 들어, 모세관)를 통하여 저장조로부터 약물을 밀어내기 위한 삼투 펌프로서 작동하도록 구성된다. 이 장치 및 방법은 신우, 신배 및/또는 요관의 또는 그 안의 조직을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 장치는 요관 스텐트를 포함하도록 구성될 수 있거나 일반적인 요관 스텐트와 함께 작동할 수 있다. 일 실시예에서, 부품 키트가 제공되며, 이 키트는 방광에 위치하는 말단과 신장에 위치하는 말단을 갖는 요관 스텐트를 포함하는 제1 부분; 및 방광에 위치하는 말단에서 또는 주변에서 요관 스텐트로의 부착을 위하여 구성된 약물 저장조를 포함하는 약물 전달 장치를 포함하는 제2부분을 포함하되, 여기서 약물 저장조는 약물을 수용하며 약물 저장조에 연결된 제1 말단과 상기 요관 스텐트의 신장에 위치하는 말단에 또는 주변에 위치 가능한 대향하는 제2 말단을 갖는 모세관과 유체 연통한다.
실시예에서, 본 명세서에서 설명된 약물 전달 장치는 방광 말단부, 대향된 신장 말단부 및 선택적으로 그들 사이에서 연장되는 배액 내강을 갖는 가요성 세장형 몸체를 포함한다. 이 장치는 또한 가요성 세장형 몸체의 방광 말단부에 배치된 약물 저장조와, 약물 저장조로부터 신장 말단부로 연장되는 약물 내강을 포함하여, 장치는 유리하게는, 사용 시에, 약물 저장조로부터의 약물이 약물 내강을 통하여 그리고 신장 말단부에서 장치의 외부로 그리고 환자의 신우 내로 직접 삼투하여 펌핑되도록 구성된다. 이러한 구성은 유리하게는 장치가 공간 효율적인 방식으로 (예를 들어, 약물 전달에 필요한 전체 액체 비히클을 또한 동시에 수용할 필요 없이) 방광 말단부 내에 약물을 저장할 수 있게 하고, 또한 신우에 약물을 국부적으로 직접 투여할 수 있게 한다. 즉, 이 장치는 유익하게는 환자의 요관과 신장의 구조적 매개 변수에 의해 제한받지 않고 장시간 동안 신우로의 국소적이고 지속적인 약물 전달을 제공한다.
본 명세서에 개시된 장치는 또한 유리하게는 환자 내로의 장치의 삽입 전에 장치에 치료 과정에 요구되는 최대량의 약물을 미리 탑재할 수 있도록 설계되며, 그 때문에 장치가 체내(예를 들어, 방광 내)에 전개된(deployed) 후 장치에 약물을 탑재하거나 다시 탑재하기 위한 부가적인 또는 더욱 복잡한 절차를 환자가 겪을 필요성을 방지한다.
본 약물 전달 장치는 또한 유리하게는 신장 내에 약물 저장조를 위치시킬 필요없이 약물을 신우 내로 직접 방출할 수 있다. 이는 방광 내에 위치한 약물 페이로드를 위한 수반하는 체적/공간 조건을 갖는 약물 저장조를 가짐으로써 그리고 제어된 방식으로 약물을 신장으로 펌핑하는 수단을 제공함으로써 달성된다. 이렇듯이, 유익하게는 약물 저장조가 요관으로 들어가기에/요관을 통과하기에 충분히 작은 직경을 가질 필요가 없다.
약물 전달 장치
특정 실시예에서, 약물 전달 장치는 방광 말단부, 신장 말단부 및 방광 말단부와 신장 말단부 사이에서 연장되는 약물 내강을 갖는 가요성 세장형 몸체를 포함한다. 장치는 또한 약물을 수용하고 방광 말단부에 위치된 약물 저장조를 포함한다. 약물 내강은 약물 저장조 내로의 제1 말단 개구 및 가요성 세장형 몸체의 신장 말단부에서의 제2 말단 개구를 갖는다. 약물 저장조는 적어도 부분적으로 반투과성 벽에 의해 획정되어, 장치를 사용하는 동안에, 장치는 물(소변)이 반투과성 벽을 통해 약물 저장조로 진입하고 저장조 내에 삼투압을 생성하는 것을 허용할 수 있다. 특정 실시예에서, 약물 저장조에 진입한 물은 그 안에 저장된 (예를 들어, 정제 또는 다른 고형 형태일 수 있는) 약물과 부형제를 가용화시키며, 여기서 가용화된 약물 및 부형제는 반투과성 벽(또는 장치의 다른 벽 부분)을 통하여 확산될 수 없어 삼투압을 생성한다. 삼투압은 약물(액체, 용액 또는 현탁액)을 약물 저장조로부터 약물 내강을 통하여 그리고 제2 말단 개구를 통해 장치 밖으로 밀어냄으로써 완화된다. 약물 전달 장치는 환자의 요관 속으로 삽입될 수 있어, 약물 전달 장치는 환자의 신우에 약물을 직접 전달하기 위한 삼투 펌프로서의 역할을 한다.
일부 실시예에서, 본 장치는 또한 신장 말단부에 더하여, 방광 말단부로부터 약물을 방출하도록 구성된다. 일 실시예에서, 약물 전달 장치는 (제2 말단부로부터 전달된 약물과 동일하거나 다를 수 있는) 제2 약물을 수용하는 제2 약물 저장조를 포함하며, 제2 약물은 장치의 방광 말단부로부터 방출된다. 제2 약물은, 예를 들어, 확산에 의하여 또는 삼투압에 의해 방출될 수 있다. 한 경우에서, 제2 저장조는 물/소변이 제2 약물 저장조의 적어도 일부를 획정하는 반투과성 벽 부재를 통하여 침투한 후에, 가용화된 약물을 방출하기 위한 방출 구멍을 포함한다.
약물 전달 장치는 요관 스텐트를 가질 수 있거나 이와 함께 사용되도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 가요성 세장형 몸체는 적어도 부분적으로 요관 스텐트를 형성할 수 있다. 즉, 가요성 세장형 몸체는 요관 내로의 삽입을 위하여 구성되어 통로 개방을 유지할 수 있으며, 배액 내강을 포함하여 신장과 방광 사이에서의 소변의 흐름을 허용할 수 있다. 다른 실시예에서, 약물 전달 장치는 기존의 요관 스텐트와 함께 사용하도록 구성된다. 예를 들어, 가요성 세장형 몸체는 통상의 요관 스텐트 내로 삽입되기에 충분히 작은 외부 직경을 가질 수 있으며 여전히 요관 스텐트를 통한 환자의 신장에서 방광으로의 유체의 배액을 허용할 수 있다.
문구 "약물 전달 스텐트 장치"는 본 명세서에서 가요성 세장형 몸체가 적어도 부분적으로 요관 스텐트로 기능하는 장치를 지칭하는데 사용된다. 약물 전달 스텐트 장치의 일 실시예가 도 1a 내지 도 1d에 도시된다. 약물 전달 스텐트 장치(100)는 가요성 세장형 몸체(102)를 포함하며, 이 몸체는 방광 말단부(108), 신장 말단부(110) 및 방광 말단부(108)와 신장 말단부(110) 사이에서 연장되는 배액 내강(112)을 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 가요성 세장형 몸체의 방광 말단부와 신장 말단부에 대한 배액 내강의 위치를 기술하기 위해 사용되는 문구인 "사이에서 연장되는"은 배액 내강이 방광 말단부와 신장 말단부 중 하나 또는 모두 내로 및/또는 통하여 연장되는 실시예를 포함한다. 배액 내강의 개방 말단은 세장형 몸체의 말단에 또는 근처에 위치될 수 있다.
특히, 이 실시예에서, 배액 내강(112)은 2개의 말단부(108, 110)의 종단에 대향하는 개구를 갖는다. 가요성 세장형 몸체(102)는 배액 내강(112)과 유체 연통하는 다수의 측부 배액 구멍(124)을 갖는 측벽(122)을 포함한다. 방광 말단부(108)는 적어도 하나의 약물(114)을 수용하는 약물 저장조(104)를 갖는다. 약물 저장조(104)는 적어도 부분적으로 반투과성 벽(116)에 의해 획정된다. 반투과성 벽(116)은 물 투과성이어서 물이 저장조(104) 내로 확산되고 그 안에서 약물(114)과 접촉하는 것을 허용한다. 장치(100)는 약물 저장조(104) 내로의(즉, 유체 연통 상태의) 제1 말단 개구(118)와 가요성 세장형 몸체(102)의 신장 말단부(110)의 종단에서의 제2 말단 개구(120)를 갖는 약물 내강(106)을 더 포함한다. 도 1b에 도시된 바와 같이, 약물 내강(106)은 배액 내강(112)과 별개이고 배액 내강과 실질적으로 평행하게 나아간다. 도 1c에서 알 수 있는 바와 같이, 약물 저장조(104)는 실질적으로 환형 형상을 가지며 배액 내강(112)을 둘러싸고 있다. 특정 실시예에서, 약물(114)은 환형 약물 저장조(104)를 실질적으로 채우는 형태이다. 예를 들어, 약물(114)은 저장조에 맞는 크기로 이루어지고 위치될 수 있는 고형 분말 또는 하나 이상의 정제 또는 다른 고형 약물 단위의 형태일 수 있다. 이러한 설계의 약물 저장조의 환형 형상은 유리하게는 반투과성 벽으로 약물이 균일하게 둘러싸이는 것을 가능하게 하여, 이는 벽을 통하여 확산되는 물에 균일한 노출을 제공하도록 보조할 수 있고, 이는 결과적으로 치료 기간에 걸쳐 더 나은 약물의 용해 및 방출 제어를 제공할 수 있다.
도 1a는 장치(100)를 환자 내로 삽입하기 위한 절차 동안에 장치(100)를 방광경 또는 다른 전개 기구를 통하여 통과시키기에 적합한 직선형의 낮은 프로파일 형상의 약물 전달 스텐트 장치(100)를 나타낸다. 스텐트 장치(100)의 직선형 형상은, 전개 기구의 작업 채널에 있는 동안에, 전개 기구에 의해 유지될 수 있다. 도 1d는 코일형(coiled) 또는 만곡형 유지 형상의 동일한 약물 전달 스텐트 장치(100)를 나타내고 있다. 즉, 약물 전달 스텐트 장치(100)의 위치가 환자의 요관 내에서 유지되도록 방광 말단부(108)와 신장 말단부(110)는 각각 만곡된 구조이다. 예를 들어, 전개 기구의 작업 채널을 빠져나갈 때 코일 형상으로 자연스럽게 복귀하도록 말단부(108, 110)는 유지 형상으로 바이어스될 수 있다. 이러한 결과를 달성하기 위하여, 우선 요관 내로 삽입되면 장치의 말단부가 비교적 낮은 프로파일 형상을 취하는 것을 방해하도록 선택된 탄성 한계, 모듈러스 및/또는 스프링 상수를 갖는 형상으로 고분자 재료로 말단부가 성형될 수 있다. 부가적으로, 또는 대안적으로, 하나 또는 양 말단부는 형상 유지 와이어를 포함하여 요관 내로 삽입되면 장치의 말단부가 비교적 낮은 프로파일 형상을 취하는 것을 방해하도록 선택된 이러한 탄성 한계, 모듈러스 및/또는 스프링 상수를 부여할 수 있다. 도 1a 및 도 1c에 도시된 바와 같이, 장치의 방광 말단부(108)는 와이어 내강(128) 내의 형상 유지 와이어(126)를 포함한다.
약물 전달 스텐트 장치의 다른 실시예가 도 4a 내지 도 4d에 도시되어 있다. 약물 전달 스텐트 장치(300)는 가요성 세장형 몸체(302)를 포함하며, 이 몸체는 방광 말단부(308), 신장 말단부(310) 및 방광 말단부(308)와 신장 말단부(310) 사이에서 연장되는 배액 내강(312)을 갖는다. 특히, 이 실시예에서, 배액 내강(312)은 단면 형상이 타원형이고 2개의 말단부(308, 310)의 말단에 대향 개구를 갖는다. 가요성 세장형 몸체(302)는 배액 내강(312)과 유체 연통하는 다수의 측면 배액 구멍(324)을 갖는 측벽(322)을 포함한다. 방광 말단부(308)는 적어도 하나의 약물(314)을 수용하는 약물 저장조(304)를 갖는다. 약물 저장조(304)는 반투과성 벽(316)에 의해 적어도 부분적으로 획정된다. 반투과성 벽(316)은 물 투과성이어서 물이 저장조(304) 내로 확산되고 그 안에서 약물(314)과 접촉하는 것을 허용한다. 장치(300)는 약물 저장조(304) 내로의(즉, 유체 연통 상태의) 제1 말단 개구(318)와 가요성 세장형 몸체(302)의 신장 말단부(310)의 종단에서의 제2 말단 개구(320)를 갖는 약물 내강(306)을 더 포함한다. 도 4b에 도시된 바와 같이, 약물 내강(306)은 배액 내강(312)과 별개이며, 이와 실질적으로 평행하게 나아간다. 도 4c에서 알 수 있는 바와 같이, 약물 저장조(304)는 실질적으로 원통형이고 배액 내강(312)의 일측에 평행하게 배열된다. 약물 저장조의 이러한 비환형 형상은 특정 형태의 약물로 쉽고 효율적으로 채워지는데 유리할 수 있다. 예를 들어, 원통형 약물 저장조(304)는 약물 저장조의 내부 직경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는 하나 이상의(적층된) 원통형 약물 정제로 채워질 수 있다.
도 4a는 환자 내로 장치(300)를 삽입하기 위한 절차 동안 장치(300)를 방광경 또는 다른 전개 기구를 통하여 통과시키기에 적합한 직선형의 낮은 프로파일 형상의 약물 전달 스텐트 장치(300)를 나타내고 있다. 위에서 설명된 스텐트 장치(100)와 같이, 전개 기구의 작업 채널에 있는 동안, 스텐트 장치(300)의 직선형 형상은 전개 기구에 의해 유지될 수 있다. 도 4d는 코일형 또는 만곡형 유지 형상의 동일 약물 전달 스텐트 장치(300)를 도시한다. 즉, 약물 전달 스텐트 장치(300)의 위치가 환자의 요관 내에서 유지되도록 방광 말단부(308)와 신장 말단부(310)는 각각 굽어진 구조이다. 말단부(108, 110)과 마찬가지로, 전개 기구의 작업 채널을 빠져나갈 때 코일 형상으로 자연스럽게 복귀하도록 말단부(308, 310)는 유지 형상으로 바이어스될 수 있다. 도 4a 및 도 4c를 참조하면, 장치의 방광 말단부(308)는 반투과성 벽(316) 내에 위치된 와이어 내강(326) 내에 형상 유지 와이어(328)를 포함한다.
기존의 스텐트와 결합되거나 함께 사용될 수 있는 약물 전달 장치의 일 실시예가 도 5A 내지 도 5C에 나타나 있다. 약물 전달 장치(400)는 방광 말단부(408)와 신장 말단부(410)를 갖는 가요성 세장형 몸체(402)를 포함한다. 방광 말단부(408)는 적어도 하나의 약물(414)을 수용하는 약물 저장조(404)를 갖는다. 약물 저장조(404)는 적어도 부분적으로 반투과성 벽(416)에 의해 획정된다. 반투과성 벽(416)은 물 투과성이어서 물이 저장조(404) 내로 확산되고 그 안에서 약물(414)과 접촉하는 것을 허용한다. 장치(400)는 약물 저장조(404) 내로의(즉, 유체 연통 상태의) 제1 말단 개구(418)와 가요성 세장형 몸체(402)의 신장 말단부(410)의 종단에서의 제2 말단 개구(420)를 갖는 약물 내강(406)을 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약물(414)은 환형 약물 저장조(404)를 실질적으로 채우는 형태이다. 예를 들어, 약물(414)은 저장조에 맞는 크기로 이루어지고 위치될 수 있는 고형 분말 또는 하나 이상의 정제 또는 다른 고형 약물 단위의 형태일 수 있다. 이러한 설계의 약물 저장조의 환형 형상은 유리하게는 반투과성 벽으로 약물이 균일하게 둘러싸이는 것을 가능하게 하여, 이는 벽을 통하여 확산되는 물에 균일한 노출을 제공하도록 보조할 수 있고, 이는 결과적으로 치료 기간에 걸쳐 더 나은 약물의 용해 및 방출 제어를 제공할 수 있다.
도 5B에 도시된 바와 같이, 약물 내강(406)은 가요성 세장형 몸체(402)의 중심에 위치한다. 그러나, 다른 실시예에서, 원하는 몸체 강도 및 유연성을 달성하고 약물 내강을 지지하기 위하여 약물 내강은 가요성 세장형 몸체 중심에 위치될 필요가 없다. 도 5C에서 알 수 있는 바와 같이, 약물 저장조(404)는 실질적으로 환형의 형상을 갖고 약물 내강(406)을 둘러싸고 있다. 특정 실시예에서, 약물(414)은 환형 약물 저장조(404)를 실질적으로 채우는 형태이다. 예를 들어, 약물(414)은 저장조에 적합하도록 크기로 이루어지고 위치될 수 있는 고형 분말 또는 하나 이상의 정제 또는 다른 고형 약물 단위의 형태일 수 있다. 도 5A 및 도 5C에서 알 수 있는 바와 같이, 장치의 방광 말단부(408)는 와이어 내강(428) 내에 형상 유지 와이어(426)를 포함한다.
기존의 스텐트와 결합되거나 함께 사용될 수 있는 약물 전달 장치의 다른 실시예가 도 6A 내지 도 6C에 도시되어 있다. 약물 전달 장치(500)는 방광 말단부(508)와 신장 말단부(510)를 갖는 가요성 세장형 몸체(502)를 포함한다. 방광 말단부(508)는 적어도 하나의 약물(514)을 수용하는 약물 저장조(504)를 갖는다. 약물 저장조(504)는 반투과성 벽(516)에 의해 적어도 부분적으로 형성된다. 반투과성 벽(516)은 물 투과성이어서 물이 저장조(504) 내로 확산되고 그 안에서 약물(414)과 접촉하는 것을 허용한다. 장치(500)는 약물 저장조(504) 내로의(즉, 유체 연통 상태의) 제1 말단 개구(518)와 가요성 세장형 몸체(502)의 신장 말단부(510)의 종단에서의 제2 말단 개구(520)를 갖는 약물 내강(506)을 더 포함한다. 도 6A는 환자 내로 또는 전형적인 요관 스텐트 내로 장치(500)를 삽입하기 위한 절차 동안 장치(500)를 방광경 또는 다른 전개 기구를 통과시키기에 적합한 직선형의 낮은 프로파일 형상의 약물 전달 장치(500)를 나타내고 있다. 도 5C에서 알 수 있는 바와 같이, 약물 저장조(504)는 실질적으로 원통형이다. 약물 저장조의 이러한 비환형 형상은 특정 형태의 약물로 쉽고 효율적으로 채워지는데 유리할 수 있다. 예를 들어, 원통형 약물 저장조(504)는 약물 저장조의 내부 직경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는 하나 이상의(적층된) 원통형 약물 정제로 채워질 수 있다. 도 6A 및 도 6C에서 알 수 있는 바와 같이, 장치의 방광 말단부(508)는 와이어 내강(528) 내의 형상 유지 와이어(526)를 포함한다.
기존의 스텐트와 결합되거나 함께 사용될 수 있는 약물 전달 장치의 다른 실시예가 도 7a 및 도 7b에 나타나 있다. 약물 전달 장치(600)는 방광 말단부(608)와 신장 말단부(610)를 갖는 가요성 세장형 몸체(602)를 포함한다. 방광 말단부(608)는 적어도 하나의 약물(614)을 수용하는 약물 저장조(604)를 갖는다. 약물 저장조(604)는 적어도 부분적으로 반투과성 벽(616)에 의해 획정된다. 반투과성 벽(616)은 물 투과성이어서 물이 저장조(604) 내로 확산되고 그 안에서 약물(614)과 접촉하는 것을 허용한다. 장치(600)는 약물 저장조(604) 내로의(즉, 유체 연통 상태의) 제1 말단 개구(618)와 가요성 세장형 몸체(602)의 신장 말단부(610)의 종단에서의 제2 말단 개구(620)를 갖는 약물 내강(606)을 더 포함한다. 장치(600)의 가요성 세장형 몸체(602)의 길이는 요관 내에서의 스텐트의 전개 전 또는 후에 전형적인 요관 스텐트(622) 내로 삽입될 수 있다. 가요성 세장형 몸체(602)는 실질적으로 직경이 요관 스텐트(622)의 내부 직경보다 작기 때문에, 배액 경로(624)가 가요성 세장형 몸체(602)와 스텐트(622) 사이에 형성되어 소변이 배액 경로(624)를 통하여 신장에서 방광으로 배출될 수 있다. 도 7a는 환자 내로 장치(600)와 요관 스텐트(622)를 함께 또는 별도로 삽입하기 위한 절차 동안 장치(600)와 요관 스텐트(622)를 방광경 또는 다른 전개 기구를 통과시키기에 적합한, 전형적인 요관 스텐트(622) 내의 직선형의 낮은 프로파일 형상의 약물 전달 장치(600)를 나타내고 있다. 도 7b에 도시된 바와 같이, 가요성 세장형 몸체(602)는 스텐트(622)의 중심에 위치될 필요가 없다. 도 7a에서 알 수 있는 바와 같이, 장치의 방광 말단부(608)는 와이어 내강(628) 내의 형상 유지 와이어(626)를 포함한다.
다른 실시예에서, 도 8에 도시된 바와 같이, 약물 전달 장치(700)는 기존의 스텐트(722)의 외부 표면에 인접하게 배치되도록 구성된다. 이 실시예에서, 배액 경로(724)가 전체적으로 유지되도록 약물 내강(706)을 획정하는 가요성 세장형 몸체(702)는 기존 스텐트(722)의 외부 표면에 부착된다.
예를 들어, 장치 자체가 요로 스텐트로 기능하도록 구성되지 않은 실시예에서, 장치는 임의의 적절한 수단에 의하여 기존 스텐트에 부착될 수 있다. 예를 들어, 환자 내로 스텐트를 전개하기 전 또는 후에 장치는 제조 동안에 또는 의사에 의해서 기존 스텐트에 기계적 또는 화학적 수단으로 부착될 수 있다. 그러한 부착 수단의 예는 생체 적합성 접착제, 클립, 스페이서, 마찰 끼워 맞춤 탭(friction fit tab) 및 결합 구멍, 스냅, 마찰 끼워 맞춤(friction tab) 또는 접착식으로 부착된 후드, 및 탄성 밴드를 포함한다.
특정 실시예에서, 도 11 및 도 12에 도시된 바와 같이, 장치(1100)의 신장 말단부(1110)는 후드부(1121)에 의하여 기존 스텐트(1122)의 신장부(1123)(예를 들어, 신장 코일)에 부착되도록 구성된다. 예를 들어, 후드부(1121)는 기존 스텐트(1122)의 신장 코일부(1123) 위에 끼워지도록 구성된 가요성 튜브일 수 있다. 약물 내강(1106)의 제1 말단 개구(1118)는 장치의 방광 말단부(1108)에서 약물 저장조(1104)로 개방되며, 제2 말단 개구(1120)는 신우 내로의 방출을 위해 후드부(1121) 내로 개방된다. 제2 말단 개구(1120)는, 후드부의 어느 한 말단 근처 또는 후드부의 중간점 근처와 같이 후드부(1121)의 길이를 따라 임의의 지점에 배치될 수 있다.
예를 들어, 약물 내강(1106)은 모세관 또는 유사한 구조에 의하여 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 도 11에 도시된 바와 같이, 약물 내강(1106)은 약물 저장조(1104)의 말단 내에서 모세관을 고정시키도록 구성된 하나 이상의 환형 스페이서(1130)에 의하여 관형 약물 저장조(1104)의 말단에서 연결된 모세관에 의해 형성된다. 일 실시예에서, 2개의 스페이서가 모세관의 말단에서 이격된 관계로 배치되며, 모세관과 스페이서는 약물 저장조의 관형 하우징 내로 미끄러진다. 스페이서와 저장조 튜브 사이에 삽입된 니들과 같은 것으로 생체 적합성 접착제가 스페이서들 사이의 공간에 도포되어 스페이서, 모세관 그리고 약물 저장조 튜브를 접착시킬 수 있다. 모세관의 대향 말단(즉, 제2 말단 개구를 포함하는 말단)은 전술한 바와 같이 일체형 또는 기존의 스텐트에 부착되도록 구성될 수 있다. 일 실시예에서, 모세관의 대향 말단은 기존의 스텐트의 신장 말단 상에 끼워지도록 설계된 후드부에 연결된다. 예를 들어, 제조 동안에 약물 내강을 지지 및 유지하기 위해 모세관 내에 맨드렐을 위치시키고 그 후 기존 스텐트의 신장 말단부(예를 들어, 신장 코일) 상에 끼워지도록 치수를 갖고 형상화된 중합체 튜브의 내부 또는 외부 표면 상으로 모세관을 적층시킴으로써 후드부가 형성될 수 있다. 예를 들어, 도 11B는 관형 후드부(1121) 내에 부착된 약물 내강(1106)을 나타낸다. 예를 들어, 도 13은 관형 후드부(1221)의 외부 표면에 부착된 약물 내강(1206)을 나타낸다. 일부 실시예에서, 스텐트의 신장 코일의 원위 말단 상에 끼워지도록 구성된 후드부의 말단은 테이퍼된 외부 표면을 갖도록 형성될 수 있다.
가요성 세장형 몸체
가요성 세장형 몸체는 환자의 요관을 통해 신장에서 방광까지 연장되는 치수 및 형상으로 이루어진다. 가요성 세장형 몸체는 탄성적이고/유연하여 몸체는 과도한 합병증 없이 환자에게 최소한의 불편함으로 요관 내에서의 전개 및 위치 설정을 위해 쉽게 조작될 수 있다. 장치가 이식될 때, 신장 말단부는 신장 내에 위치되고, 방광 말단부는 방광 내에 위치되며, 약물 전달 스텐트 장치 내에서 배액 내강은 그들 사이에 위치된다. 배액 내강은 신장에서 방광으로의 소변의 통과를 용이하게 한다.
가요성 세장형 몸체는 일반적으로 당업계에 공지된 생체 적합성 고분자 재료로 이루어진다. 특정 실시예에서, 생체 적합성 고분자 재료는 당업계에 공지된 실리콘 또는 다른 비-재흡수성 중합체이다. 구성의 적절한 재료의 예는 폴리(에터), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(우레탄), 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(실록산), 폴리(에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오르화 중합체, 폴리(실록산), 이들의 공중합체 및 이들의 조합을 포함한다.
대안적인 실시예에서, 생체에 적합한 고분자 재료는 생분해성(bioerodible)이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "생분해성"은 재료가 용해, 효소적 가수분해, 침식, 재흡수 또는 이들의 조합에 의해 생체 내 분해되는 것을 의미한다. 적합한 생분해성 물질의 예로는 폴리(아마이드), 폴리(에스터), 폴리(에스터 아마이드), 폴리(무수물), 폴리(오쏘에스터), 폴리포스파젠, 의사 폴리(아미노산), 폴리(글리세롤 - 세바케이트)(PGS), 이의 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 합성 중합체를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 재흡수성 합성 중합체는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 폴리(카프로락톤) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 다른 경화 가능한(curable) 생체흡수성 엘라스토머는 폴리(카프로락톤)(PC) 유도체, 아미노 알코올-기반 폴리(에스터 아마이드)(PEA) 및 폴리(옥탄-디올 시트레이트)(POC)를 포함한다. PC-기반 중합체는 엘라스토머 특성을 얻기 위해 라이신 다이아이소사이아네이트 또는 2,2-비스(8-카프로락톤-4-일)프로판과 같은 부가적인 가교 결합제를 필요로 할 수 있다.
특정 실시예에서, 약물 내강을 획정하는 가요성 세장형 몸체는 모세관 또는 유사한 구조이거나 또는 이를 포함한다. 약물 내강을 형성하는 튜브는 적절한 벽 강도 및 압축에 대한 저항성을 갖도록 구성될 수 있어 요관 내에서 전개될 때 붕괴 또는 수축에 저항한다.
위에서 언급된 바와 같이, 세장형 가요성 몸체의 방광 또는 제1 말단부 및/또는 신장 또는 제2 말단부는 말단부가 유지 형상과 전개 형상 사이에서 변형 가능한 컬/코일 구성으로 바이어스되어 가이드 와이어와 방광경과 같은 표준의 일반적인 기구를 사용한 전형적인 요관 스텐트 내에서의 또는 환자의 요관 내에서의 장치의 삽입 및 배치를 용이하게 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "유지 형상"은 일반적으로 약물 전달 장치를 또는 의도된 비뇨생식기 위치에서 약물 전달 장치를 유지하기에 적합한 임의의 형상을 의미하며, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "전개 형상"은 일반적으로 약물 전달 장치를 전형적인 요관 카테터 내로 전개/삽입하기에 또는 약물 전달 장치를 요도 내에 위치된 카테터, 방광경 또는 다른 전개 기구의 작업 채널을 통해 신체 내로 삽입하기에 적합한 임의의 형상을 의미한다.
위에서 설명된 같이, 세장형 가요성 몸체의 방광 말단부 또는 제1 말단부는 내부에 형상 유지 와이어가 배치된 형상 유지 와이어 내강을 포함할 수 있다. 이러한 형상 유지 와이어는 장치의 방광 또는 제1 말단부를 보유 형상으로 바이어스시키도록 작용한다. 형상 유지 와이어는 장치의 방광 말단부에 적절한 모듈러스 또는 스프링 상수를 부여하는데 효과적인 임의의 탄성 재료로 형성될 수 있다. 특정 실시예에서, 형상 유지 와이어는 니티놀과 같은 초탄성 합금으로 형성된 탄성 와이어이다. 다른 실시예에서, 형상 유지 와이어는 생체 적합성 탄성중합체 또는 다른 중합체로 형성된다. 형상 보유 와이어는 당업계에 공지된 형상 기억 합금 또는 중합체와 같은 형상 기억 재료로 형성될 수 있다. 예를 들어, 와이어는 폴리우레탄, 실리콘, 스타이렌계 열가소성 엘라스토머 및 폴리(글리세롤-세바케이트)(PGS)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 저 모듈러스(low modulus) 탄성중합체로 형성될 수 있다.
일부 실시예에서, 형상 유지 와이어 대신에 또는 이에 더하여, 세장형 가요성 몸체의 적어도 방광 말단부는 방광 말단부를 유지 형상으로 바이어스시키도록 설정된 형상-설정 중합체로 형성된다. 예를 들어, 약물 저장조는 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상화될 수 있다. 따라서, 약물 저장조는 유지 형상으로 열적으로 형성되기에 적합한 하나 이상의 열가소성 재료로 형성될 수 있다. 예를 들어, 유지 형상은 컬(curl) 또는 코일 형상일 수 있다. 예를 들어, 적합한 형상-설정 중합체 재료는 열가소성 실리콘 폴리에터 폴리우레탄, 지방족 열가소성 실리콘 폴리에터 폴리우레탄, 분절된 폴리에터 폴리우레탄, 열가소성 폴리에터 폴리우레탄, 열가소성 폴리카보네이트 폴리우레탄, 지방족 및 방향족 폴리카보네이트계 열가소성 폴리우레탄을 포함하는 다른 열가소성 폴리우레탄(TPU) 그리고 이들의 조합 또는 혼합물을 포함할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 장치의 방광 또는 제1 말단부는 유지 형상에 있을 때 방광내 내약성을 촉진시키도록 구성된다. 예를 들어, 배뇨 또는 배뇨 근육의 수축 중에 발생할 수 있는, 장치 또는 약물 전달 장치의 방광 또는 제1 말단부가 방광 벽에 접촉할 때 환자에게 불편함 또는 통증을 야기하는 신장 말단부가 딱딱하지 않고 잘 휘어지도록 유연성 또는 압축성(예를 들어, 스프링 상수)과 조합된 방광 또는 제1 말단부의 치수 및 형상이 바람직하게는 선택된다. 예를 들어, 미국 특허 제8,679,094호는 약 0.5N, 약 0.2N, 약 0.1N, 약 0.01N 또는 그 미만의 작용력과 같은 약 1N 이하의 작용력으로 임의의 방향으로 약 3cm의 최대 치수로 압축될 수 있다면, 방광내 장치가 견딜 수 있다는 것을 개시한다.
특정 실시예에서, 도 1a, 도 4a, 도 5A 및 도 6A에 도시된 바와 같이, 적어도 약물 저장조 주위의 방광 또는 제1 말단부는 신장 또는 제2 말단 부분에서 가요성 세장형 몸체의 직경보다 큰 외부 직경을 갖는다.
약물 전달 장치의 가요성 세장형 몸체는 장치의 말단부를 연결하고 방광 말단부에서 신장 말단부로의 약물의 흐름을 위한 도관 역할을 하는 약물 내강을 포함한다. 약물 내강은 약물 저장조 내로의 제1 말단 개구 및 가요성 세장형 몸체의 신장 말단 부분에서의 제2 말단 개구를 갖는다.
약물 전달 스텐트 장치에서, 도 1a 및 도 4a에 도시된 바와 같이, 약물 내강은 대체로 배액 내강과 평행하게 연장된다. 가요성 세장형 몸체가 스텐트인 실시예에서, 도 1a 및 도 4a에 도시된 바와 같이 가요성 몸체는 측벽에 배액 구멍을 포함할 수 있거나, 대안적으로 배액 구멍은 생략될 수 있다.
실시예에서, 약물 내강은 일반적으로 가요성 세장형 몸체 내에서 획정된다. 도 1b 및 도 4b에 도시된 실시예에서, 약물 내강(104 및 304)은 측벽(122 및 322)의 횡단면 형상이 각각 원형인 구성에서 배액 내강(112 및 312)에 각각 인접한 가요성 세장형 몸체(102 및 302) 내에 각각 위치된다. 원형 형상은 요관 삽입 및 요관 스텐트의 작동을 용이하게 할 수 있으며, 예를 들어 압출 공정에 의하여 용이하게 제조 가능할 수 있다. 다른 실시예에서, 도 2에 도시된 바와 같이, 약물 전달 장치(200)는 약물 내강(206)이 배액 내강(212)으로부터 (도 1b 내의 장치와 비교하여) 비교적 더 오프셋된 가요성 세장형 몸체(202)를 갖는다. 약물 내강은 배액 내강과 동일한 또는 다른 벽(들)에 의해 획정될 수 있다.
다른 실시예에서, 도 3에 나타난 바와 같이, 약물 전달 장치(250)는 배액 내강(262)을 획정하는 가요성 세장형 몸체(252)를 가지며, 약물 내강(256)은 가요성 세장형 몸체(252)에 인접하게 배치된 별도의 세장형 몸체(257)에 의하여 제공되고 획정된다. 예를 들어, 약물 내강(256)은 가요성 세장형 몸체(252) 내에 또는 그의 외부 표면 상에 배치될 수 있다. 이 실시예는 약물 및 배액 내강에 부가적인 벽 두께/구조적 지지를 제공할 수 있으며, 그렇게 함으로써 스텐트 장치를 위한 기계적 완전성을 증가시킨다.
약물 저장조 및 반투과성 벽
약물 저장조는 약물이 장치의 방광 말단부 또는 제1 말단부 내에 수용되어 있는 공간이다. 약물 저장조는 하나 이상의 벽에 의하여 획정되며(즉, 벽에 의해 경계를 이루며), 그 중 적어도 한 부분은 방광 내의 소변(또는 적어도 소변의 물의 일부)이 이를 통해 침투하고 약물 저장조로 진입하는 것을 허용하기에 효과적인 반투과성 재료로 형성된다. 반투과성 벽은 물에 대해서는 투과성이지만 저장조 내의 약물 및/또는 부형제에 대해서는 실질적으로 또는 완전하게 불투과성이라는 점에서 반투과성이며, 따라서 가용화된 약물과 부형제는 벽을 통하여 확산될 수 없다. 이렇게 하여, 물은 약물 저장조로 진입하고, 그 안에 수용된 약물뿐만 아니라 부형제(예를 들어, 삼투 부형제)를 가용화시켜 약물 저장조 내에 삼투압을 생성한다. 이 압력은 가용화된 약물이 저장조로부터 약물 내강 내로 그리고 약물 내강을 통하여 그리고 장치의 신장 말단부 또는 제2 말단부 밖으로 펌핑되게 한다.
약물 저장조를 획정하는 벽 또는 벽들은 임의의 적절한 재료로 형성될 수 있고, 전형적으로 생체 적합성 고분자 재료로 형성된다. 벽 또는 벽들은 장치의 세장형 가요성 몸체를 형성하는 재료와 동일하거나 다른 재료로 형성될 수 있다. 약물 저장조를 획정하는 벽 또는 벽들은 세장형 가요성 몸체와 일체일 수 있거나 또는 약물 저장조를 획정하는 벽들은 후에 세장형 가요성 몸체에 부착되는 별도의 구조체로서 형성될 수 있다. 가요성 세장형 몸체 및 약물 저장조를 획정하는 벽은, 예를 들어 압출, 성형 또는 이들의 조합에 의해 만들어질 수 있다.
사용 전에 장치를 조립하는 일 실시예에서, 특정 양의 고형 형태의 약물이 (예를 들어, 장치의 방광 말단부일 수 있는) 약물 저장조의 개구에 탑재되며, 그 후 개구는 기계적 플러그 또는 접착제 물질로 밀봉되거나, 클램프 메커니즘에 의하여 폐쇄되거나, 또는 이들 수단의 조합에 의하여 폐쇄된다. 다른 실시예에서, 개구는 다량의 반고형 또는 액체 형태의 약물을 주입하기 위한 니들을 수용하기에 적합한 재밀폐 가능한 밸브의 일부이다.
반투과성 벽을 위한 적절한 구조 재료의 비제한적인 예는 당업계에 공지된 실리콘 및 폴리우레탄을 포함한다.
일부 실시예에서, 장치는 다수의 약물 저장조를 포함하여 신우에 약물을 전달할 수 있으며, 여기서 각 약물 저장조는 동일한 약물 또는 상이한 약물을 수용할 수 있다. 이러한 실시예에서, 장치는 각 약물 저장조를 위한 별도의 약물 내강을 더 포함할 수 있다. 부가적인 약물 저장조로부터의 약물은 신우 내의 장치의 신장 말단부로 삼투적으로 펌핑되거나 또는 대안적으로 방광 내로 직접적으로 펌핑될 수 있다.
예를 들어, 약물 저장조는, 미국 특허 제8,801,694호, 제8,182,464호 및 제8,343,516호; 미국출원공개 제2009/0149833호, 제2010/0003297호, 제2010/0331770호, 제2010/0060309호, 제2011/0202036호, 제2011/0152839호, 제2012/0089121호, 제2012/0089122호, 제2012/0203203호 및 제2016/000827호; 및 PCT 공보 제WO2015/026813 호 및 제WO2015/069723호에 설명된 바와 같이, 가요성 약물 전달 장치일 수 있거나 그의 다양한 특징을 포함할 수 있다. 이 공보들은 관련 부분에서 본 명세서 내에 참고로 인용된다.
일부 실시예에서, 약물 저장조는 가요성 세장형 하우징을 포함한다. 이러한 실시예에서, 장치는 약물 저장조에 유지 형상 특징부를 포함하여 가요성 하우징이 장치의 약물 내강부에 탄력없이 매달리는 것을 방지할 수 있고 배뇨 중에 방광이 수축함에 따라 약물 저장조가 붕괴되고 비워지는 것을 저지할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 유지 형상은 바람직한 유지 형상으로 바이어스된 유지 와이어 및/또는 형상-설정 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 보유 형상은 코일형 또는 "프레첼(pretzel)" 형상을 포함할 수 있다. 프레첼 형상은 본질적으로 적어도 2개의 하위 원(sub-circle)을 포함하며, 각 하위 원은 자신의 더 작은 아치를 가지며 공통적인 더 큰 아치를 공유한다. 프레첼 형상이 처음 압축될 때, 더 큰 아치는 압축력의 대부분을 흡수하고 변형을 시작하지만, 계속된 압축으로 더 작은 아치들이 중첩되고, 그 다음에는 3개의 아치 모두가 압축력에 저항한다. 2개의 하위 원이 중첩되면 약물 저장조의 압축에 대한 저항이 전체적으로 증가한다.
다른 실시예에서, 약물 저장조는 유지 형상 특징부가 필요하지 않을 정도로 충분히 작거나 및/또는 단단할 수 있다. 즉, 약물 저장조는 장치의 약물 내강부에 자유롭게 매달리도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 방출될 약물의 양이 적은(예를 들어, 7일 동안 5㎎/일) 실시예에서, 약물 저장조에 필요한 용량은 비교적 작다. 이러한 실시예에서, 형상 유지 특징부는 필요하지 않을 수 있으며, 약물 저장조는 원형, 타원형, 환형 또는 직사각형 단면을 갖는 관형일 수 있고, 유지 와이어 또는 다른 유지 특징부 없이 약물 내강의 개구에 연결되도록 구성될 수 있다.
특정 실시예에서, 도 11에 도시된 바와 같이, 약물 저장조(1104)는 약물 내강(1106)이 장치에 진입하는 지점에서만 개방되는 폐쇄된 장치이다. 이렇게 하여 삼투압은 방광 내의 물/소변을 약물이 가용화되는 저장부(depot portion) 내로 밀어낸다. 추가적인 삼투성 거동은 물을 약물 저장부로 물을 계속 끌어들이며, 이 시점에서 약물 용액은 약물 내강을 통해서만 빠져나갈 수 있고 장치의 신장 말단부 상에 위치된 출구까지 요관으로 이동한다. 약물은 그 후 장치를 빠져나와 신우 내로 간다.
약물
약물은 임의의 적합한 치료학적, 예방적 또는 진단적 제제일 수 있다. 장치 내에 저장되고 이로부터 방출되는 약물은 약학적 활성 성분(API) 또는 관심 있는 다른 제제만으로 이루어질 수 있거나, 또는 약물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 제제화될 수 있다. 약물은 생물학적 약제일 수 있다. 약물은 대사 물질일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서 내에 설명된 임의의 특정 약물에 관한 용어 "약물"은 염 형태, 유리산 형태, 유리 염기 형태 및 수화물과 같은 그의 다른 형태를 포함한다. 일부 실시예에서, 약물은 고용해도 약물이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "고용해도"는 37℃에서 약 10mg/mL 물 이상의 용해도를 갖는 약물을 의미한다. 다른 실시예에서, 약물은 저 용해도 약물이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "저 용해도"는 37℃에서 약 0.001 mg/mL 내지 약 10mg/mL 물 이상의 용해도를 갖는 약물을 의미한다. 약물의 용해도는 그의 형태 및 용해 매질 pH에 의하여 적어도 부분적으로 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 수용성 염 형태의 약물은 높은 용해도를 가질 수 있는 반면, 염기 형태의 동일한 약물은 낮은 용해도를 가질 수 있다.
본 장치에 저장될 수 있거나 본 장치로부터 방출될 수 있는 약물의 특정 그리고 비 제한적인 예가 하기의 "치료 방법" 부분에 설명되어 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제는 당업계에 공지되어 있으며, 약물의 취급, 안정성, 분산성, 습윤성 및/또는 방출 속도(release kinetics)를 용이하게 하도록 의도된 윤활제, 점도 개선제, 계면활성제, 삼투제, 희석제 및 제제의 기타 비-활성 성분을 포함할 수 있다. 부형제는 장치의 약물 저장조에 고형 약물 단위가 탑재되는 것을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 부형제는 약물 단위의 윤활성을 증가시켜 약물 단위가 장치의 약물 저장조의 내부 내강 벽에 대하여 슬라이딩할 수 있게 한다. 부형제는 또한 치료제를 약물 저장조에 탑재될 수 있는 고형 약물 정제로 형성하는 것을 용이하게 할 수 있다. 부형제는 또한 예를 들어, 약물의 용해도 또는 용해 속도를 증가시키거나 지연시킴으로써 장치로부터의 약물 방출의 속도에 영향을 미칠 수 있다. 그러나, 일부 실시예에서, 약물 방출 속도는 벽 두께 및 물 또는 소변에 대한 투과성과 같은 약물 저장조의 특성에 의하여 지배적으로 제어되는 반면에, 약물 단위의 부형제 함량은 예를 들어, 균일한 재현 가능하고 약물의 비교적 높은 무게 분율을 포함하는 정제 또는 다른 고형 단위의 생산을 가능하게 하는 것과 같이, 약물의 신뢰성 있는 제조를 허용하도록 주로 선택된다.
일부 실시예에서, 약물 저장조는 PCT 공개 공보 제WO2015/026813호에 개시된 약물 전달 장치와 유사하고 약물의 특유한 정제 및 부형제를 수용하며, 이는 삼투제와 같은, 약물의 방출을 용이하게 하는 기능성 제제이다. 특정 실시예에서, 삼투제는 락토스, 요소 또는 다른 적절한 제제이다.
다른 실시예에서, 약물 저장조는 활성 제제와 삼투제 모두를 수용하는 정제와 같은, 유사한 제형을 갖는 일련의 정제를 수용한다. 예를 들어, 이러한 정제에서 약물의 양은 약 20 내지 약 30%일 수 있다.
약물은 치료적으로 효과적인 속도로 약물 전달 장치로부터 방출되어야 한다. 일부 약물을 위하여, 이는 하나 이상의 부형제, 예를 들어 물 흐름(water flux)을 증가시키기 위한 삼투제, 가용화 또는 용해도 강화제, pH 조절제 또는 안정성 강화제의 첨가를 필요로 할 수 있다. 일반적으로, 필요하다면, 기능성 제제의 존재 또는 부재 하에서의 선택된 약물의 용해도와 삼투압 플럭스의 조합은 방출 속도 및 지속 시간을 결정할 것이며, 이러한 조합은 속도 및 지속 시간이 치료적으로 유효한 범위 내에 있도록 구성될 수 있다. 약물이 저 용해도 약물인 실시예에서, 삼투제가 가용화를 촉진시키고, 삼투압 흐름(flux) 및/또는 약물의 후속 방출을 야기하도록 약물은 약물보다 높은 용해도를 갖는 삼투제로 제제화될 수 있다. 이것은 유익하게는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 삼투성 전달-기반 장치로부터 확산을 통해 전형적으로 단지 전달되는 저 용해도 또는 다른 약물의 전달을 허용한다.
약물은 적절한 형태로 장치에 탑재되고 저장될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 약물은 고체 또는 반고형 약물 제제 상태로 약물 제제의 전체 부피를 감소시키고 그 때문에 장치의 방광 말단부의 치수를 감소시키고, 이에 따라 환자의 요도를 통한 삽입 및 방광 내 내약성을 용이하게 한다. 반고형 형태는, 예를 들어 에멀젼 또는 현탁액일 수 있으며; 젤 또는 페이스트일 수 있다. 고형 형태는, 예를 들어 정제, 소형 정제, 펠릿, 비드, 과립 또는 분말일 수 있다. 적합한 약물 정제 형성 방법의 비제한적인 예가 미국 특허출원 공개 제2010/0330149호에 설명되어 있으며, 이는 본 명세서에서 참고로 인용된다. 대안적인 실시예에서, 약물은 액체 형태로 약물 저장조에 탑재된다.
유리하게는, 장치가 환자에게 삽입되기 전에 약물이 약물 전달 장치의 저장조에 탑재된다. 즉, 약물 저장조는 장치가 환자 내로 삽입된 후에 약물 또는 액체 비히클로 채워질 필요가 없다. 이 특징은 유리하게는 환자 내의 의도된 작동 위치(방광/요로/신우)에 장치를 전개하는 과정 동안에 환자가 부가적인 또는 장시간의 주입 단계(subjecting)를 겪는 것을 방지하며, 그렇게 함으로써 감염의 위험 및 환자의 불편함을 최소화한다.
일 실시예에서, 약물 유닛들은 도 4a 및 도 6A에 도시된 약물 저장조와 같은 약물 저장조에 수용될 때 일렬로 정렬되도록 형상을 갖는다. 각 약물 단위는 약물 저장조의 횡단면 형상에 대응하는 횡단면 형상을 가지며, 각 약물 단위는 인접 약물 단위의 말단 면에 대응하는 말단 면 형상을 가질 수 있다. 따라서, 약물 정제가 약물 저장조에 탑재되면, 약물 정제의 라인 또는 행은 인접한 약물 유닛들 사이에 형성된 간극 또는 틈으로 실질적으로 약물 저장조를 채울 수 있다. 간극 또는 틈은 전개 동안과 같이, 장치의 변형 또는 이동을 수용하는 한편, 개개의 약물 단위가 그들의 고형 형태를 유지하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 각 약물 단위가 인접한 약물 단위에 관하여 이동하도록 허용될 수 있기 때문에, 약물 저장조에 고형 약물이 탑재되더라도 비교적 유연하거나 변형 가능할 수 있다.
약물 전달 장치 사용 방법
실시예에서, 본 명세서에 설명된 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 주로 인간 성인 또는 어린이를 지칭하지만, 예를 들어 사전임상 시험 또는 수의학 간병 상태에 있는 다른 적합한 포유류 동물을 포함할 수도 있다. 유리하게는, 본 방법은 장기간에 걸쳐 치료적으로 유효한 양으로 신우 내로의 하나 이상의 약물의 국부적이고 연속적인 전달을 가능하게 한다.
일 실시예에서, 본 방법은 장치의 방광 말단부가 환자의 방광 내에 위치되고 장치의 신장 말단부가 환자의 신장 내에 위치되도록 먼저 약물 전달 장치를 요관 스텐트 내로 위치시키거나 그 위로 부착시키고 그 후 약물 전달 장치와 요관 스텐트를 환자의 요도와 방광을 통해 환자의 요관 중 하나에 삽입하는 단계; 및 그 후 삼투압을 생성시켜 약물 저장조로부터 장치의 몸체 내의 약물 내강을 통하여 장치의 신장 말단부 밖으로 그리고 신우 내로 약물을 펌핑하도록 방광 내의 물이 장치의 반투과성 벽을 통하여 장치 내의 약물 저장조 내로 확산되는 것을 허용하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 스텐트를 환자 내로의 스텐트의 전개 후에 약물 전달 장치가 요관 스텐트 내에 또는 인접하게 위치될 수 있다.
일 실시예에서, 본 방법은 장치의 방광 말단부가 환자의 방광 내에 위치되고 장치의 신장 말단부는 환자의 신장 내에 위치되도록 환자의 요도 및 방광을 통하여 환자의 요관 중 하나 내로 약물 전달 스텐트 장치(즉, 가요성 세장형 몸체가 스텐트인 장치)를 삽입하는 단계; 및 삼투압을 생성시켜 약물 저장조로부터 장치의 몸체 내의 약물 내강을 통하여 장치의 신장 말단부에서 장치 밖으로 그리고 신우 내로 약물을 펌핑하도록 방광 내의 물이 장치의 반투과성 벽을 통하여 장치 내의 약물 저장조 내로 확산되는 단계를 허용하는 것을 포함한다.
특정 실시예에서, 환자는 재건된 방광, 새로운 방광, 스토마 백(stoma bag) 또는 소변을 수집하고 저장하기 위한 다른 수단을 가질 수 있다. 그러한 환자에서, 상술한 바와 같이 신장 및 요관 내에 장치를 전개하고 환자를 위하여 소변이 수집된 부위에 장치의 약물 저장부를 위치시킴으로써 본 장치가 이용될 수 있다. 따라서, 용어 "방광"은 해부학적으로 손상되지 않은 방광에 한정되지 않는다.
본 방법의 일부 실시예에서, 2개의 약물 전달 장치가 사용되며, 하나의 장치는 환자의 각 요관 내에 위치된다. 본 방법의 다른 실시예에서, 치료를 필요로 하는 우측 또는 좌측 신우에 대응하는 요관 내에 위치된 하나의 장치만이 사용된다. 유리하게는, 본 방법은 장치가 환자 내로 삽입된 후 장치의 약물 저장조를 약물로 및/또는 약물을 위한 액체 비히클로 채우는 것과 같은 어떤 종류의 체내(in vivo) 채움 단계를 필요로 하지 않는다.
실시예에서,장치를 환자 내로 삽입하는 단계는 장치를 환자의 요도와 방광을 통해, 그리고 형광투시 유도, 방광경 유도 또는 둘 모두 하에서 적절한 전개 기구를 이용하여 요관으로 통과시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 전개 기구는 일반적인 설계 또는 본 장치의 삽입을 위해 특별하게 구성된 설계일 수 있는 방광경 및 가이드 와이어를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 가이드 와이어의 원위 말단은 방광 내에 위치된 방광경의 원위 말단과 함께 요도 내에 위치된 방광경의 내강을 통하여 삽입되며 이후 가이드 와이어의 원위 말단은 환자의 요관 내로 삽입된다. 장치는 그 후 가이드 와이어 위에서 방광경 내강을 통과하며, 그 뒤 요관 접근 외장재(sheath) 및/또는 푸셔의 도움으로 또는 도움을 받지 않고 요관 내에 위치된다. 가이드 와이어는 통상적으로 이 삽입 단계 동안 장치 또는 관련 스텐트의 배액 내강을 통해 연장된다. 장치가 요관 내에 위치된 후 가이드 와이어는 장치에서 제거되며 이에 따라 요관에서 제거된다. 가이드 와이어의 제거시, 방광 말단부 및/또는 신장 말단부는 유지 형상으로 감기거나 만곡되어 요관 내에 위치된 장치를 유지시킬 수 있다. 코일형 또는 만곡형 유지 형상은 삽입을 위하여 장치를 비교적 직선형 형상으로 유지하도록 하는 편향력(biasing force)이 없을 때에 장치의 형상일 수 있다. 예를 들어, 몸체를 형성하는 고분자 재료를 성형하는 것과 같이 장치의 제조 중에 유지 형상이 설정될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로 유지 형상은 컬/코일 구조로 바이어스된 니티놀 와이어 또는 다른 초탄성 와이어와 같은 형상 보유 와이어에 의하여 주어질 수 있다. 일 실시예에서, 장치는 장치의 방광 말단부 내의 형상 유지 와이어 내강을 포함하며, 니티놀 또는 초탄성 와이어는 형상 유지 와이어 내강 내에 배치된다. 장치가 원하는 위치에 삽입된 후, 방광경 및/또는 다른 전개 기구는 환자의 방광 및 요도에서 빠져나온다.
예를 들어, 도 12에 부분적으로 나타나 있는 바와 같이, 기존의 스텐트(1122)가 와이어 가이드 위에 나사 결합되기 전에, 장치(1100)의 후드부(1121)가 먼저 와이어 가이드로 나사 결합될 수 있고 뒤이어 스텐트 자체가 나사 결합될 수 있다. 후드(1121)는 (글러브와 같은) 스텐트(1122)의 선단 상에 결합되고, 그 후 푸셔(pusher)가 사용되어 스텐트(1122)를 그리고 신장에 의하여 장치의 후드부(1121)를 신우(1111) 내로 밀어 넣을 수 있다. 장치의 약물 내강(1106) 및 약물 저장조(1104) 부분은 스텐트(1122)를 따라 요도를 통해 나아간다. 스텐트(1122)와 후드부(1121)가 제 위치에 있으면, 장치(11000)의 약물 저장조(1104) 부분은 방광(1109) 내에 위치되어 장치(1100)의 배치를 완료하며, 신우(1111) 내의 후드(1121), 방광(1109) 내의 약물 저장조(1104) 그리고 약물 내강(1106)은 요관(1142)을 통하여 서로 연결된다. 예를 들어, 기존의 스텐트는 방광 및 신장 말단 중 하나 또는 둘 다에서 코일을 가질 수 있다.
약물 전달 장치가 요관 내에 위치되면, 장치의 스텐트(또는 장치 자체가 스텐트를 포함하지 않는 실시예에서는 관련된 스텐트)는 요관 내강의 개방성을 유지하며 스텐트 내 및/또는 요관 내강 내에 위치된 스텐트의 외부 주변의 배액 내강을 통한 신장으로부터 방광으로의 소변의 흐름을 용이하게 한다.
반투과성 벽을 통하여 약물 저장조로 확산되는 물은 방광 내의 소변으로부터 비롯될 수 있으며, 다양한 실시예에서, 소변 내의 다른 용질/성분 모두 또는 일부는 또한 벽을 통하여 확산될 수 있거나 전혀 확산될 수 없다. 방광 내의 물/소변은 반투막을 통해 약물 전달 장치의 약물 저장조로 진입한다. 일 실시예에서, 약물 저장조로 진입하는 물/소변은 약물 저장조에 수용된 고형 또는 반고형 약물 제제를 가용화시킨다. 대안적인 실시예에서, 약물은 초기에 용액 또는 현탁액과 같은 유체 형태로 약물 저장조 내에 제공된다. 생성된 약물 용액은 반투과성 벽을 통하여 저장조 밖으로 나아갈 수 없으며, 따라서 삼투압이 발생한다. 이 압력은 약물 용액을 약물 저장조에서 장치 내의 약물 내강을 통해 장치 내로 그리고 장치의 신장 말단부 내의 방출 구멍을 통해 장치 밖으로 흐르게 한다. 따라서, 장치는 효과적으로 삼투 펌프로서의 역할을 하여 약물 저장조로부터 환자의 신우 내로 약물을 펌핑한다.
실시예에서, 장치는 장기간에 걸쳐 치료적 또는 예방적으로 효과적인 양의 약물을 방출하도록 구성된다. 다양한 실시예에서, 약물은 1일 내지 90일 기간에 걸쳐 환자에게 전달된다. 본 방법의 특정 실시예에서, 이 기간은 2일 내지 80일, 3일 내지 60일, 5일 내지 45일, 7일 내지 30일, 3일 내지 21일 또는 3일 내지 14일이다. 약물 방출의 다른 기간이 예상된다. 약물 전달의 양과 속도는 치료 중에 있는 특정 질병이나 상태에 따라 부분적으로 선택될 것이다. 특정 실시예에서, 약물은 2일 내지 21일 또는 2일 내지 14일 같은 1일 내지 30일의 기간에 걸쳐 영차(zero order) 속도로 장치로부터 방출된다.
특정 실시예에서, 장치는 장치가 전개되는 요관의 조직으로 약물을 전달하도록 구성된다. 이러한 실시예에서, 신장으로부터의 원하는 양의 배액이 장치의 스텐트/세장형 몸체의 외부 표면을 따라 이동하며 따라서 주변 요관의 조직과 접촉하도록 장치가 구성될 수 있다. 예를 들어, 신장으로 전달되는 약물의 양이 신장에서 방광으로 빠져나가는 소변 내의 약물의 치료 농도를 생성시키는데 효과적이도록 장치가 구성될 수 있다.
약물 방출의 완료 또는 실질적 완료 후에, 또는 특정 상황에 앞서, 약물 전달 장치가 환자로부터 제거된다. 제거 단계는 임의의 적절한 절차에 의해 수행될 수 있다. 일 실시예에서, 제거는 방광경 또는 요도 카테터 및 방광경 또는 카테터를 통과하는 그래스핑 포셉(grasping forcep)의 도움으로 수행된다. 이러한 기구는 당업계에 공지되어 있다. 장치는 장치의 방광 말단부로부터 그리고 요도 내로 연장될 수 있는 회수 스트링(retrieval string)을 포함할 수 있다. 이러한 회수 스트링은 환자의 요도 밖으로 연장되어 장치의 제거를 용이하게 할 수 있다.
일 실시예에서, 장치는 적어도 부분적으로 생체흡수성 재료로 형성되어 장치 또는 장치의 일부분이 약물 방출 후에 생분해되며, 따라서 장치의 분해를 용이하게 하여 장치의 구성 요소가 방광에서 더욱 쉽게 제거될 수 있고 및/또는 방광에서 소변과 함께 배출될 정도로 충분히 작은 조각으로 나누어질 수 있다.
약물 전달 장치로 치료하는 방법
전개된 약물 전달 장치는 다양한 질병 또는 질환의 국부적, 영역적 또는 체계적 치료 또는 예방을 위하여 환자의 신우로 하나 이상의 약물을 국부적으로 방출할 수 있다. 비제한적인 예는 요로 감염, 신장 감염(신우신염), 신장 세포 암종, 섬유소 과다용해, 상부 요로상피세포 암종 및 신장 결석, 요관 결석 그리고 방광 결석과 같은 요로 결석을 포함한다. 다른 질병과 질환의 치료 또한 예상된다.
일 실시예에서, 환자는 결석의 치료 및 또는 예방을 필요로 한다. 장치에 의해 전달될 약물의 비제한적인 예는 항균제, 알칼리화 제제, 산성화 제제, 요소 분해 저해제, 항염증제 및 항섬유화제를 포함한다. 특정 실시예에서, 약물 전달 장치는 환자 내의 신장 결석의 치료를 위하여 체외 충격파 쇄석술(ESWL)로 환자를 치료한 후 환자에게 삽입된다. 신장의 하부 부분 또는 하극 신배(lower pole calyces)로의 더 작은 결석 조각의 이동은 중력 및 해부학적 구조로 인하여 ESWL 치료 후 발생하는 것으로 관찰되었다(Bourdoumis, et al., "Lower Pole Stone Management" Med Surg Urol S1 : 002(2012)). 이 결석 조각들은 하부 신배로 이동하고 하극 신배 결석증을 초래하는 새로운 결석 형성용 핵으로 작용한다. 따라서, 본 방법의 실시예에서, 결석 형성을 억제하는 약물은 장치의 신장 말단부로부터 방출되고, 또한 중력 및 해부학적 구조로 인하여 이 하부 신배에서 더욱 농축되고 효과적으로 될 수 있다.
일 실시예에서, 환자는 요로 감염(UTI) 또는 신우신염의 치료 또는 예방을 필요로 한다. 특정 실시예에서, 치료 또는 예방의 방법은 항균제를 약물 전달 장치를 통해 전달하는 단계를 포함한다. 항균제는 당업계에서 공지된 항생제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 소독제 또는 방부제일 수 있다. 특정 실시예에서, 항균제는 아미노글리코사이드, 페넴 또는 철 모방체(iron mimetic)일 수 있다. UTI 또는 신우신염의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있는 특정 항균제의 비제한적인 예는 트라이메토프림/설파메톡사졸, 트라이메토프림. 시프로플록사신, 레보플록사신, 노르플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 나이트로푸란토인, 포스포마이신, 피브메실리남, 세프포독심 프록세틸, 세프티부텐, 세포탁심, 세프트리악손, 세프타지딤, 세페핌, 아목시실린/클라뷰란산, 피페라실린/타조박탐, 겐타마이신, 아미카신, 어타페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 도리페넴, 아즈트레오남, 갈륨계 철 모방체 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 실시예에서, 환자에게 투여된 "약물"은 재발성 요로 감염 또는 신우신염을 예방하기 위해 비병원성 박테리아로 비뇨생식관을 집락시키기 위한 독성 약화된 박테리아/병원체를 포함한다.
다른 실시예에서, 환자는 신장 세포 암종의 치료를 필요로 한다. 특정 실시예에서, 치료 방법은 항혈관 신생제, 티로신 키나아제 억제제, mTOR 억제제 또는 이들의 조합을 약물 전달 장치를 통해 전달하는 단계를 포함한다. 신장 세포 암종의 치료 방법에 사용될 수 있는 특정 약물의 비제한적인 예는 에버롤리무스, 알데스류킨, 베바시주맙, 엑시티닙, 소라페닙 토실레이트, 파조파닙 염산염, 알데스류킨, 수니티닙 말레이트(sunitnib malate), 템시롤리무스 및 이들의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 설명된 장치 약물 전달 장치의 사용과 함께 다른 치료가 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 방법은 수술, 예를 들어 부분적인 신절제술; 방사선; 또는 전신 화학 요법을 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 환자는 상부 요로상피세포암종 또는 신우 및 요관의 이행 세포 암의 치료를 필요로 한다. 상부 요로상피세포암종의 치료 방법에 사용될 수 있는 특정 약물의 비제한적인 예는 칼메트-게랑 간균(BCG), 마이토마이신 C, BCG/인터페론, 인터페론(IFN)-2a, 에피루비신, 티오테파, 독소루비신, 젬시타빈 및 이들의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 설명된 약물 전달 장치의 사용과 함께 다른 치료가 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 방법은 수술; 방사선; 또는 전신 화학 요법을 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 환자는 섬유소과다용해의 치료를 필요로 한다. 섬유소과다용해에 대한 치료 방법에 사용될 수 있는 특정 약물의 비제한적인 예는 트라넥사믹산, 아미노카프로산 및 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 치료 방법은 전개된 약물 전달 장치로부터 항염증제, 항섬유화제 또는 이들의 조합을 방출하는 단계를 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1 내지 6을 위하여, 방광 말단부와 신장 말단부를 갖는 가요성 세장형 몸체, 약물을 수용하고 반투과성 벽을 갖고 방광 말단부에 위치된 약물 저장조 및 약물 저장조 내로의 제1 개구와 가요성 세장형 몸체의 신장 말단부에서의 제2 말단 개구를 갖는 약물 내강(모세관)을 갖는 요관 약물 전달 장치를 시뮬레이션하도록 실험 시스템을 설계하였다. 실험에 사용된 요관 약물 전달 장치는 삼투압을 생성하도록 물이 반투과성 벽을 통하여 약물 저장조로 진입하도록 구성되어 약물을 모세관을 통하여 약물 저장조로부터 그리고 제2 말단 개구를 통하여 장치 외부 밖으로 펌핑하였다.
각각의 실시예에서, 약물 저장조(물 투과성 실리콘 튜브)를 먼저 젬시타빈 염산염을 함유하는 활성 정제 및 요소를 함유한 삼투 정제로 채웠으며, 이들은 약물 저장조 내에서의 삼투압 발생을 용이하게 하고 젬시타빈의 용해도를 증가시킨다. 삼투 정제의 집합체를 활성 정제의 집합체 바로 옆에 연속적으로 위치시켰으며, 활성 정제는 약물 내강 내로의 개구에 인접하였다. 각 정제는 2.6mm의 직경을 가졌다. 각 정제의 원형 표면이 이웃한 정제의 원형 표면과 접촉하게 위치되었을 때, 집계된 정제 길이들은 삼투 정제와 활성 정제에 대해 각각 약 11㎝ 및 4㎝였다. 삼투 정제의 질량은 약 700㎎이었고 활성 정제의 질량은 약 345㎎이었다. 실험 시스템이 만들어지면, 요관 약물 전달 장치의 방광 말단부를 탈기된 탈이온수의 바이알(vial)에 담그고 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 약 10㎝ 정도 약물 저장조 위로 올려진 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 바이알에 연결하여 방광으로부터 요관을 통한 신우로의 약물의 상향 이동을 시뮬레이션하였다. 바이알과 요관 약물 전달 장치를 37℃에서 유지된 챔버 내에 두어 체내 온도 조건을 시뮬레이션하였다.
아래에 설명된 각각의 실시예에서, 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 수용하는 HPLC 바이알의 중량의 주기적인 측정을 실시하여 당업자에게 자명한 방식으로 젬시타빈 용액의 공지된 밀도(약 1g/mL)를 이용하여 이 바이알 내의 액체의 체적을 결정하였다. 필요에 따라 희석이 이루어졌으며, HPLC를 사용하여 젬시타빈의 농도를 계산하였다. 이 농도를 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 방출 속도와 요관 장치로부터의 젬시타빈의 누적 방출을 결정하는데 사용하였다.
약물 내강을 획정하는데 사용된 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 모세관의 게이지 및 약물 저장조를 모세관에 연결하기 위해 사용된 분배 니들은 실험 간에 가변되어 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부에서로부터 젬시타빈을 전달하는 능력을 테스트하고 요관 약물 전달 장치로부터의 젬시타빈의 방출에 미치는 영향을 테스트하였다. 이 실험 조건의 개요가 하기 표 1에 제공된다.
표 1: 실시예 1 내지 6을 위한 실험 조건
실시예 모세관 게이지 모세관 내부 직경 분배 니들 게이지 분배 니들 내부 직경 HPLC 바이알 내용물 실험
기간(일)
1 28 0.015 인치
(0.38㎜)		 21 0.023 인치
(0.58㎜)		 비어있음 14
2 28 0.015 인치
(0.38㎜)		 27 0.008 인치
(0.20㎜)		 물 8
3 26 0.018 인치
(0.46㎜)		 25 0.012 인치
(0.30㎜)		 물 8
4 26 0.018 인치
(0.46㎜)		 27 0.008 인치
(0.20㎜)		 물 4
5 28 0.015 인치
(0.38㎜)		 27 0.008 인치
(0.20㎜)		 비어있음 4
6 28 0.015 인치
(0.38㎜)		 27 0.008 인치
(0.20㎜)		 물 4
실시예 1
전술한 요관 약물 전달 장치는 약물 저장조와 루어 록(luer lock)에서 21 게이지 분배 니들을 사용하여 약물 저장조를 30cm 길이의 28 게이지 PTFE 모세관에 연결함으로써 형성되었다. 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 분배 니들을 사용하여 빈 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 약물 전달 장치를 14일 동안 이 구조로 남겨두었다.
이 실시예에서 설명된 요관 약물 전달 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 방출 속도가 도 9에서 SS-1-1이 붙여진 포인트로 표시된다. 이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 누적 방출이 도 10에서 SS-1-1이 붙여진 포인트로 표시된다. 도 9 및 도 10은 이 장치가 장치의 신장 말단부를 통하여 젬시타빈을 전달하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
도 9에 도시된 바와 같이, 장치가 바이알 내로 삽입된 시간으로부터 장치가 신장 말단부에서 젬시타빈을 방출하기 시작할 때까지의 지체 시간, 뒤이어 제1 상에서의 급격한 증가 후 시간 경과에 따라 방출 속도가 꾸준하게 떨어지는 이상(biphasic) 방출 속도 프로파일이 이 실시예에서 관찰되었다. 도 10에 도시된 바와 같이, HPLC 바이알이 물을 수용하고 있는 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 비교적 긴 지체 시간을 보이고 있으며, 신장 말단부로부터 다른 실시예와 동일한 양의 젬시타빈을 전달하는데 더 긴 시간이 걸리나, 결국에는 더 많은 전체 양의 젬시타빈을 방출한다.
실시예 2
전술한 요관 약물 전달 장치는 27 게이지 분배 니들의 강(steel) 부분을 사용하여 약물 저장조를 30cm 길이의 28 게이지 PTFE 모세관에 연결하여 형성하였다. 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 물을 수용하는 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 분배 니들을 사용하지 않고 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 약물 전달 장치를 8일 동안 이 구조로 남겨 두었다.
이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 방출 속도가 도 9에서 SS-2-1이 붙여진 포인트로 표시된다. 이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 누적 방출이 도 10에서 SS-2-1이 붙여진 포인트로 표시된다. 도 9 및 도 10은 이 장치가 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 통하여 젬시타빈을 전달하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
도 9에 도시된 바와 같이, 장치가 바이알 내로 삽입된 시간으로부터 장치가 신장 말단부에서 젬시타빈을 방출하기 시작할 때까지의 지체 시간, 뒤이어 제1 상에서의 급격한 증가 후 시간 경과에 따라 방출 속도가 꾸준하게 떨어지는 이상 방출 속도 프로파일이 이 실시예에서 관찰되었다. 도 10에 도시된 바와 같이, HPLC 바이알이 물을 수용하고 있지 않은 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 비교적 짧은 지체 시간을 보이고 있으며, 신장 말단부로부터 다른 실시예와 동일한 양의 젬시타빈을 전달하는데 더 적은 시간이 걸린다. 그러나, HPLC 바이알이 물을 수용하지 않은 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 결국 더 적은 전체 양의 젬시타빈을 방출한다.
실시예 3
전술한 요관 약물 전달 장치는 25 게이지 분배 니들의 강 부분을 사용하여 약물 저장조를 30cm 길이의 26 게이지 PTFE 모세관에 연결하여 형성하였다. 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 물을 수용하는 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 장치의 신장 말단부를 분배 니들을 사용하지 않고 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 약물 전달 장치를 8일 동안 이 구조로 남겨 두었다.
이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 방출 속도가 도 9에서 SS-2-2가 붙여진 포인트로 표시된다. 이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 누적 방출이 도 10에서 SS-2-2가 붙여진 포인트로 표시된다. 도 9 및 도 10은 이 장치가 요관 스텐트 장치의 신장 말단부를 통하여 젬시타빈을 전달하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
도 9에 도시된 바와 같이, 장치가 바이알 내로 삽입된 시간으로부터 장치가 신장 말단부에서 젬시타빈을 방출하기 시작할 때까지의 지체 시간, 뒤이어 제1 상에서의 급격한 증가 후 시간 경과에 따라 방출 속도가 꾸준하게 떨어지는 이상 방출 속도 프로파일이 이 실시예에서 관찰되었다. 도 10에 도시된 바와 같이, HPLC 바이알이 물을 수용하고 있지 않은 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 비교적 짧은 지체 시간을 보이고 있으며, 신장 말단부로부터 다른 실시예와 동일한 양의 젬시타빈을 전달하는데 더 적은 시간이 걸린다. 그러나, HPLC 바이알이 물을 수용하지 않은 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 결국 더 적은 전체 양의 젬시타빈을 방출한다.
실시예 4
전술한 요관 스텐트는 27 게이지 분배 니들의 강 부분을 사용하여 약물 저장조를 30cm 길이의 26 게이지 PTFE 모세관에 연결하여 형성하였다. 요관 스텐트 장치의 신장 말단부를 물을 수용하는 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 스텐트의 신장 말단부를 분배 니들을 사용하지 않고 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 스텐트 장치를 4일 동안 이 구조로 남겨 두었다.
이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 방출 속도가 도 9에서 SS-3-1이 붙여진 포인트로 표시된다. 이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 누적 방출이 도 10에서 SS-3-1이 붙여진 포인트로 표시된다. 도 9 및 도 10은 이 장치가 요관 스텐트 장치의 신장 말단부를 통하여 젬시타빈을 전달하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
도 9에 도시된 바와 같이, 장치가 바이알 내로 삽입된 시간으로부터 장치가 신장 말단부에서 젬시타빈을 방출하기 시작할 때까지의 지체 시간, 뒤이어 제1 상에서의 급격한 증가 후 시간 경과에 따라 방출 속도가 꾸준하게 떨어지는 이상 방출 속도 프로파일이 이 실시예에서 관찰되었다. 도 10에 도시된 바와 같이, HPLC 바이알이 물을 수용하고 있지 않은 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 비교적 짧은 지체 시간을 보이고 있으며, 신장 말단부로부터 다른 실시예와 동일한 양의 젬시타빈을 전달하는데 더 적은 시간이 걸린다. 그러나, HPLC 바이알이 물을 수용하지 않은 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 결국 더 적은 전체 양의 젬시타빈을 방출한다.
실시예 5
전술한 요관 약물 전달 장치는 27 게이지 분배 니들의 강 부분을 사용하여 약물 저장조를 30cm 길이의 28 게이지 PTFE 모세관에 연결하여 형성하였다. 요관 스텐트 장치의 신장 말단부를 빈 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 스텐트의 신장 말단부를 분배 니들을 사용하지 않고 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 스텐트 장치를 4일 동안 이 구조로 남겨 두었다.
이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 방출 속도가 도 9에서 SS-3-2가 붙여진 포인트로 표시된다. 이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 누적 방출이 도 10에서 SS-3-2가 붙여진 포인트로 표시된다. 도 9 및 도 10은 이 장치가 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 통하여 젬시타빈을 전달하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
도 9에 도시된 바와 같이, 장치가 바이알 내로 삽입된 시간으로부터 장치가 신장 말단부에서 젬시타빈을 방출하기 시작할 때까지의 지체 시간, 뒤이어 제1 상에서의 급격한 증가 후 시간 경과에 따라 방출 속도가 꾸준하게 떨어지는 이상 방출 속도 프로파일이 이 실시예에서 관찰되었다. 도 10에 도시된 바와 같이, HPLC 바이알이 물을 수용하고 있는 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 비교적 긴 지체 시간을 보이고 있으며, 신장 말단부로부터 다른 실시예와 동일한 양의 젬시타빈을 전달하는데 더 긴 시간이 걸리나, 결국에는 더 많은 전체 양의 젬시타빈을 방출한다.
실시예 6
전술한 요관 약물 전달 장치는 27 게이지 분배 니들의 강 부분을 사용하여 약물 저장조를 30cm 길이의 28 게이지 PTFE 모세관에 연결하여 형성하였다. 요관 약물 전달 장치의 신장 말단부를 물을 수용하는 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 장치의 신장 말단부를 분배 니들을 사용하지 않고 HPLC 바이알에 연결하였다. 요관 약물 전달 장치를 4일 동안 이 구조로 남겨 두었다.
이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 방출 속도가 도 9에서 SS-3-3이 붙여진 포인트로 표시된다. 이 실시예에서 설명된 요관 장치로부터의 시간 경과에 따른 젬시타빈의 누적 방출이 도 10에서 SS-3-3이 붙여진 포인트로 표시된다. 도 9 및 도 10은 이 장치가 요관 스텐트 장치의 신장 말단부를 통하여 젬시타빈을 전달하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
도 9에 도시된 바와 같이, 장치가 바이알 내로 삽입된 시간으로부터 장치가 신장 말단부에서 젬시타빈을 방출하기 시작할 때까지의 지체 시간, 뒤이어 제1 상에서의 급격한 증가 후 시간 경과에 따라 방출 속도가 꾸준하게 떨어지는 이상 방출 속도 프로파일이 이 실시예에서 관찰되었다. 도 10에 도시된 바와 같이, HPLC 바이알이 물을 수용하고 있지 않은 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 비교적 짧은 지체 시간을 보이고 있으며, 신장 말단부로부터 다른 실시예와 동일한 양의 젬시타빈을 전달하는데 더 적은 시간이 걸린다. 그러나, HPLC 바이알이 물을 수용하지 않은 다른 실시예와 비교하여, 이 실시예는 결국 더 적은 전체 양의 젬시타빈을 방출한다.
전체적으로, 6개의 시스템 각각에 대한 기본 방출 속도 프로파일은 실질적으로 동일하였다. 시간 경과에 따른 방출 속도는 이상 방출 프로파일을 보였다. 지체 시간이 있었으며, 뒤이어 제1 상에서 급격한 증가가 있었으며, 그 후 시간 경과에 따라 방출 속도가 꾸준하게 떨어졌다. 부가적으로, 누적 방출 프로파일이 지연 시간 이후에 6개 시스템 모두에서 변동이 없는 로그 곡선으로 나타났다.
도 9에 도시된 바와 같이, 6개의 모든 시스템은 첫째 날에 거의 젬시타빈의 전달을 나타내지 않았다. 그러나 그 후, 두 번째 날에는 6개의 시스템 사이에 보다 극단적인 변화가 나타났다. 이는 각각의 지연 시스템과 관련된 지연 시간이 서로 다르다는 것을 보여주었다. 바이알에 미리 물을 첨가하지 않은 시스템(SS-1-1, SS-3-2)은 물을 갖고 있던 시스템과 비교하여 더 긴 지체 시간을 가졌다. 즉, 이 시스템들은 다른 시스템과 동일한 양의 젬시타빈을 전달하는 데 더 오래 걸렸다. 그러나, 물이 없었던 시스템은 정점 동안(~74mg/일)에 물을 가진 시스템(~50mg/일)보다 더 빠른 속도로 젬시타인을 전달하였다. 물이 없었던 시스템은 물을 가진 시스템과 비교하여 더 긴 지체 시간을 가졌기 때문에, 물의 존재가 방출 프로파일을 더 매끄럽게 만드는 것이 가능하다. 또한 무용 체적의 감소가 SS-1-1과 다른 시스템 사이에서 경험되는 감소된 지체 시간에 기여하는 것으로 의심된다. 또한 튜브의 치수는 무시할 수 없을지라도 방출 속도에 매우 작은 영향을 미치는 것으로 보인다.
도 10을 보면, 더 긴 지체 시간(SS-1-1, SS-3-2)을 갖는 시스템은 처음 며칠 동안 가장 적은 양의 젬시타빈을 전달하였으며, 이는 이 시스템이 긴 지체 시간을 가졌다는, 도 9에서 얻어진 관찰과 일치한다. 그러나 시간이 지남에 따라 더 긴 지체 시간을 갖는 시스템이 더 짧은 지체 시간을 갖는 시스템보다 더 많은 젬시타빈을 전달하였다. 이 현상은 더 짧은 지체 시간을 갖는 시스템이 처음에는 다른 시스템보다 약물을 더 빨리 전달한다는 사실에서 기인하는 것으로 가정된다. 그러나, 젬시타빈의 전달을 밀어내었던 삼투압은 얼마나 많은 삼투제가 장치에 남아 있었는지에 의존하였다. 더 짧은 지체 시간을 갖는 장치가 초기에 더 많은 유체를 전달했기 때문에 이러한 장치 내의 삼투제는 더 빨리 고갈되었다. 그러나 더 긴 지체 시간을 갖는 시스템에서, 삼투제는 급속히 고갈되지 않았다. 따라서, 더 긴 지체 시간을 갖는 시스템이 장기적으로 짧은 시간에 더 많은 약물을 전달할 수 있는 반면에, 시스템이 더 많은 잔류 삼투제를 갖기 때문에 이 시스템의 전달 속도는 초기 지체 시간이 더 긴 시스템의 속도보다 낮게 감소된다.
따라서, 이 시스템은 유체를 전달 부위를 향하여 모세관을 통해 위로 밀어내는 것이 실제로 가능하다는 것을 입증한다. 약물을 방광에서 요관을 통하여 신우에 전달하는 장치의 원리가 체외에서 실현 가능한 것으로 보여졌다. 젬시타빈의 하루 당 방출 속도에 대해 이상 프로파일을 나타냈으며, 누적 방출에 대해 대수 프로파일이 보여졌다. 시스템의 무용 체적의 감소가 감소된 전달 지체 시간과 관련있다고 가정하였다. 전달 부위에서의 물의 존재는 하루당 방출 속도의 그래프를 평활하게 하였고, 전달의 정점 속도뿐만 아니라 지체 시간을 감소시켰는 점 또한 주목된다. 더 긴 지체 시간을 갖는 시스템은 단기적으로는 더 적은 젬시타빈을, 그러나 장기적으로는 더 많은 젬시타빈을 전달하는 것으로 관찰되었다.
실시예 7
다른 실험적인 시스템은 방광 말단부와 신장 말단부를 갖는 가요성 세장형 몸체, 약물을 수용하고 반투과성 벽을 갖는 방광 말단부에 위치한 약물 저장조 및 약물 저장조 내로의 제1 개구와 가요성 세장형 몸체의 신장 말단부에서의 제2 말단 개구를 갖는 약물 내강(모세관)을 갖는 요관 약물 전달 장치를 시뮬레이션하도록 설계되었다. 실험에 사용된 요관 약물 전달 장치는 물이 반투과성 벽을 통하여 약물 저장조로 진입하도록 허용하여 삼투압을 생성하고 약물을 모세관을 통하여 약물 저장조로부터 그리고 제2말단 개구를 통하여 장치 밖으로 펌핑하도록 구성되었다.
이 실험에서, 도 11A에 도시된 것과 유사한 약물 저장조를 준비하였다. 특히, 스페이서 말단 조각을 관형 실리콘 하우징 내에서 실리콘 접착제를 사용하여 접하였다. 10.5cm의 요소 정제, 4cm의 락토스 정제 및 메틸렌 블루를 함유하는 하나의 정제를 관형 하우징 내에 탑재하였다. 한 말단에서 이격된 관계로 배치된 2개의 스페이서를 갖는 모세관(36cm)을 메틸렌 블루 정제에 인접한 약물 저장조의 관형 하우징 내로 슬라이딩시켰다. 스페이서와 약물 저장조 튜브 사이에 삽입된 니들로 스페이서들 사이의 공간 내에 실리콘 접착제를 도포하여 스페이서, 모세관 그리고 약물 저장조 튜브를 고정하였다. 따라서, 약물 저장조는 모세관 이외에 개구 또는 오리피스를 포함하지 않았다.
약물 저장조를 탈기된 탈이온수 125mL에 담그고 모세관을 수직으로 연장시키고 고정시켰다. 모세관의 개방 말단을 탈기된 탈이온수 13.5mL가 담긴 밀봉 바이알에 내로 삽입하여 방광으로부터 요도를 통한 신우로의 약물의 상향 이동을 시뮬레이션하였다. 모세관 위로의 메틸렌 블루의 이동을 관찰하고, 방광 내의 물/소변을 약물이 용해된 약물 저장조 부분으로 밀어내는 약물 저장조 내의 삼투압 능력을 입증하였다. 다른 삼투 거동은 약물 저장부로 물을 계속 끌어들이며, 이 시점에서 약물 용액은 모세 혈관을 통해서만 빠져나가고 장치의 신장 말단부에 위치된 출구까지 요관 위로 이동할 수 있다.
본 명세서에 설명된 장치 및 방법의 변형 및 변화는 전술한 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (40)

  1. 신우로 약물을 투여하기 위한 약물 전달 장치로서,
    방광 말단부, 신장 말단부 및 상기 방광 말단부와 상기 신장 말단부 사이에서 연장된 약물 내강을 갖는 가요성 세장형 몸체; 및
    상기 방광 말단부에 위치하며, 약물을 포함하고, 반투과성 벽에 의하여 적어도 부분적으로 획정된 약물 저장조;를 포함하고,
    상기 약물 내강은 상기 약물 저장조 내로의 제1 말단 개구 및 상기 가요성 세장형 몸체의 상기 신장 말단부에서의 제2 말단 개구를 가지며,
    상기 장치는, 사용시, 물이 상기 반투과성 벽을 통하여 상기 약물 저장조로 진입하도록 허용하여 상기 약물 저장조 내에 삼투압을 생성하고, 상기 약물을 상기 약물 내강을 통하여 상기 방광 말단부로부터 그리고 상기 신장 말단부에서의 상기 제2 말단 개구를 통하여 상기 장치 밖으로 펌핑하도록 구성되는,
    약물 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가요성 세장형 몸체는 상기 신장 말단부에서보다 상기 방광 말단부에서 더 큰 외부 직경을 갖는, 약물 전달 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방광 말단부는 컬(curl) 또는 코일 구조로 바이어스된 형상 유지 와이어를 더 포함하는, 약물 전달 장치.
  4. 제3항에 있어서, 상기 가요성 세장형 몸체의 상기 방광 말단부는 안에 상기 형상 유지 와이어가 배치된 와이어 내강을 갖는, 약물 전달 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방광 말단부는 컬 또는 코일 구조로 상기 방광 말단부를 바이어스시키도록 설정된 형상-설정 중합체를 포함하는, 약물 전달 장치.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약물은 고형 또는 반고형 형태이고, 사용시에 상기 반투과성 벽을 통해 상기 약물 저장조로 들어가는 것이 허용된 물은 약물을 가용화시키고 상기 삼투압은 가용화된 약물을 상기 약물 내강을 통하여 상기 약물 저장조로부터 그리고 상기 제2 말단 개구를 통하여 상기 장치 밖으로 펌핑시키는, 약물 전달 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약물 저장조는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 수용하는, 약물 전달 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 삼투제를 포함하는, 약물 전달 장치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 반투과성 벽은 실리콘, 폴리우레탄 또는 이들의 조합물을 포함하는, 약물 전달 장치.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약물은 요로 감염, 신우 신염, 신장 세포 암종, 섬유소 과다용해, 상부 요로 상피세포암종 또는 결석의 치료 또는 예방에 효과적인 제제로부터 선택된, 약물 전달 장치.
  11. 제1항에 있어서, 상기 가요성 세장형 몸체는 상기 방광 말단부와 상기 신장 말단부 사이에 직선형 중간부를 가지며, 상기 방광 말단부와 상기 신장 말단부 중 하나 또는 모두는 코일형인, 약물 전달 장치.
  12. 제1항에 있어서, 상기 약물 저장조는 상기 약물 전달 장치가 환자 내로 삽입되기 전에 상기 약물이 탑재(load)되도록 구성된, 약물 전달 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 요관 스텐트 내에서 또는 인접하여 전개(deploy)되도록 구성된, 약물 전달 장치.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가요성 세장형 몸체는 요관 스텐트이며, 상기 방광 말단부와 상기 신장 말단부 사이에서 연장된 배액 내강을 더 포함하는, 약물 전달 장치.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약물 내강은 상기 가요성 세장형 몸체 내에서 획정되고 상기 배액 내강과 평행하게 연장되는, 약물 전달 장치.
  16. 제14항에 있어서, 상기 약물 저장조는 환형 형상을 가지며 상기 배액 내강을 둘러싸는, 약물 전달 장치.
  17. 제14항에 있어서, 상기 약물 저장조는 비환형이며 상기 배액 내강의 일 측을 따라서 위치된, 약물 전달 장치.
  18. 제14항에 있어서, 상기 가요성 세장형 몸체는 상기 배액 내강으로 개방된 다수의 측부 배액 구멍을 갖는 측벽을 구비한, 약물 전달 장치.
  19. 부품 키트로서,
    방광에 위치하는 말단과 신장에 위치하는 말단을 갖는 요관 스텐트를 포함하는 제1 부분; 및
    상기 방광에 위치하는 말단에서 또는 상기 방광에 위치하는 말단의 주변에서 상기 요관 스텐트로의 부착을 위하여 구성된 약물 저장조를 포함하는 약물 전달 장치를 포함하는 제2 부분;을 포함하고,
    상기 약물 저장조는 약물을 수용하고, 상기 약물 저장조에 연결된 제1 말단과 상기 요관 스텐트의 상기 신장에 위치하는 말단에 또는 상기 신장에 위치하는 말단의 주변에 위치 가능한 대향하는 제2 말단을 갖는 모세관과 유체 연통하여, 상기 약물 전달 장치가, 사용시, 물이 상기 약물 저장조로 진입하도록 허용하여 상기 방광에 위치하는 말단에서 상기 약물 저장조 내에 삼투압을 생성하고, 상기 약물을 상기 모세관을 통하여 상기 약물 저장조로부터 그리고 상기 신장에 위치하는 말단에서의 상기 제2 말단 밖으로 펌핑하도록 구성되는,
    부품 키트.
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