BRPI1014320B1

BRPI1014320B1 - forma de dosagem de droga, e dispositivo de dispensação de droga implantável

Info

Publication number: BRPI1014320B1
Application number: BRPI1014320A
Authority: BR
Inventors: M Hutchins Burleigh Iii; Larrivee-Elkins Cheryl; Lee Heejin; Danielle Daniel Karen
Original assignee: Liris Biomedical Inc; Taris Biomedical Llc; Taris Biomedical Inc
Priority date: 2009-06-26
Filing date: 2010-06-28
Publication date: 2020-04-14
Also published as: ES2401007T3; AU2010265863C1; AU2010265866B2; US20200113817A1; DK2445571T3; ES2401008T3; EA201270033A1; KR20120090022A; IL216972A0; AU2010265863A1; CN102481438B; US20100331770A1; SG177362A1; EP2445570B1; EA201270034A1; JP2012531277A; IL217034A; EP2445571B1; DK2445570T3; US20230255879A1

Abstract

forma de dosagem de droga, e dispositivo de dispensação de droga implantável é provida uma forma de dosagem de droga, sob a forma de um comprimido sólido, que possui mais do que 50%, em peso, de agente anestésico local. o agente anestésico local pode ser selecionado a partir do grupo, que consiste de uma aminoamida, um aminoéster, e de uma combinação dos mesmos. o comprimido de droga pode estar sob a forma de um mini-comprimido, que possui mais do que 70% em peso de droga, com o equilíbrio sendo o excipiente. por exemplo, o agente anestésico pode incluir lidocaína, em uma forma de base ou de sal, combinada com excipientes aglutinantes e lubrificantes. são também providos dispositivos de dispensação de droga implantáveis, que incluem os comprimidos, por exemplo, um ou mais comprimidos, que podem estar contidos em um alojamento biocompatível. os comprimidos de droga podem ser substancialmente cilíndricos, com faces de extremidade planas, e o dispositivo pode ter de 10 a 100 comprimidos de droga alinhados no alojamento, com as faces de extremidade planas dos comprimidos adjacentes apoiando uma contra a outra.

Description

“FORMA DE DOSAGEM DE DROGA, E DISPOSITIVO DE DISPENSAÇÃO DE DROGA IMPLANTÁVEL”

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados [0001] O presente pedido reivindica a prioridade para o Pedido U.S. Provisório No. 61/220.865, depositado em 26 de junho de 2009, e para o Pedido U.S. Provisório No. 61/24.,382, depositado em 10 de setembro 2009, cada um dos quais é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade.

Fundamentos [0002] Esta exposição refere-se, de um modo geral, à dispensação de droga controlada, e de um modo mais particular, ao campo de dispositivos médicos implantáveis para a liberação de droga controlada, e a formulações de droga para o uso com dispositivos médicos implantáveis.

[0003] Uma variedade de dispositivos e de métodos foram desenvolvidos, de um modo a distribuir a droga localmente ou regionalmente, de um modo a mitigar os problemas associados com a dispensação de droga sistêmica. A dispensação local de droga a alguns sítios poderia ser aperfeiçoada, no entanto, de um modo particular no que se refere à dispensação de droga estendida a partir de dispositivos, que são menos invasivos e desconfortáveis para o paciente.

[0004] Alguns tratamentos poderiam ser aperfeiçoados através da implantação de um dispositivo de dispensação de droga em um lúmen do corpo ou em uma cavidade, tal que a bexiga. Por exemplo, a cistite intersticial (IC), a síndrome da bexiga dolorosa (PBS), e a síndrome da prostatite crônica/ dor pélvica crônica (CP/ CPPS) são distúrbios dolorosos crônicos, que são tratados, com frequência, pela dispensação de uma solução de lidocaína à bexiga através de instilação, mas as instilações frequentemente requeridas para o alívio contínuo acarretam incoveniência, desconforto e o risco de infecção associado com a cateterização urinária. De um modo similar, os sintomas da bexiga neurogênica podem ser tratados através da dispensação de drogas à bexiga através de cateterização intermitente, o que acarreta as desvantagens acima descritas, dentre outras. Estes e outros tratamentos terapêuticos ou profiláticos, incluindo aqueles para a dor pós-operativa aguda, podem

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2/89 obter benefício a partir dos dispositivos de dispensação de droga para a implantação na bexiga, de um modo particular quando é buscada a dispensação local ou regional, tal que quando os efeitos colaterais da dispensação de droga sistêmica são intoleráveis ou quando a biodisponibilidade a partir da administração oral é muito baixa.

[0005] Os dispositivos de dispensação de droga implantáveis para a bexiga são bem conhecidos, mas padecem de uma ou mais deficiências. Alguns de tais dispositivos conhecidos são carregados com uma solução de droga, que é capaz apenas de portar e liberar uma quantidade de droga relativamente menor, do que aquela que poderia ser distribuída em uma forma menos volumosa, tal que sem um solvente ou um fluido portador para a droga. Um exemplo é o dispositivo infusor UROS da Situs Corporation, tal como exposto nas Patentes U.S. No. 6.171.298, No. 6.183.461, e No. 6.139.535, que pode distribuir soluções farmacêuticas de, por exemplo, oxibutinina, para o tratamento da bexiga superativa ou mitomicina C para o tratamento de câncer da bexiga. Seria desejável prover sistemas e dispositivos de dispensação de droga, que posam prover razões mais altas de volume de droga:volume de dispositivo.

[0006] As formas de dosagem sólida convencionais são primariamente designadas para a administração oral e para a dispensação sistêmica, não para a dispensação local para a bexiga. As formas de droga sólidas podem não ser adequadas para o carregamento ao interior de dispositivos implantáveis, de um modo particular dispositivos minúsculos de escalas milimétricas ou micrométricas, tal que em um modo que seja consistente e que possa ser repetido. Além disso, estas formas de dosagem sólidas não estão projetadas para que sejam esterilizadas ou para serem providas em uma embalagem estéril.

[0007] Deste modo, existe uma necessidade quanto a um dispositivo de dispensação de droga implantável aperfeiçoado, por exemplo, que seja suficientemente pequeno para reduzir o desconforto e a dor associados com o desdobramento e a retenção, que podem reduzir o número de procedimentos cirúrgicos ou intervencionais requeridos para a implantação e a dispensação de droga

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3/89 durante o período de tratamento, o que pode prover a dispensação controlada durante um período de tempo estendido, que pode portar uma quantidade efetiva de droga para o período estendido em um volume de carga de liberação suficientemente pequeno, e que pode ser retido na vesícula ou em outra vesícula ou lúmen, sem a excreção ou a eliminação, até que a liberação da droga seja pelo menos substancialmente liberada, mesmo quando a droga é distribuída ao longo de um período de dias ou de semanas.

Sumário [0008] Em um aspecto, são providos comprimidos de droga, adequados para o uso em dispositivos médicos implantáveis. O comprimido sólido pode ser um comprimido prensado. Em uma modalidade preferida, o comprimido é um minicomprimido. Em alguns casos, cada comprimido de droga pode ter uma face lateral cilíndrica tendo um comprimento de a partir de cerca de 1, 5 mm a cerca de 4, 7 mm e faces extremas planas, cada face tendo um diâmetro de cerca de 1,0 mm a 3,3 mm. [0009] Em uma modalidade particular, o comprimido de droga inclui um agente anestésico local. Por exemplo, o agente anestésico local pode ser selecionado a partir do grupo, que consiste de aminoamidas, aminoésteres, e de combinações dos mesmos. Em um caso, o comprimido de droga está sob a forma de um comprimido sólido, que possui mais do que 50%, em peso, de agente anestésico local. O agente anestésico local pode ser selecionado a partir do grupo, que consiste de lidocaína, prilocaína, mepivacaína, bupivacaína, articaína, ropivacaína, e de combinações dos mesmos. O comprimido de droga pode compreender entre cerca de 70 %, em peso, e 99%, em peso, do agente anestésico local. O comprimido de droga pode também ser produzido através da granulação do agentes anestésico local sob a forma de grânulos e então pela compressão dos grânulos à forma de comprimido sólido.

[0010] O comprimido sólido pode ainda incluir um ou mais excipientes, tais que um excipiente solúvel em água. O excipiente pode ainda incluir um aglutinante. O aglutinante pode ser selecionado a partir do grupo, que consiste de polivinil pirrolidona, poli(etileno glicol), poli(óxido de etileno), poloxâmeros, e de combinações dos mesmos. Por exemplo, o aglutinante pode incluir polivinil pirrolidona. O aglutinante

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4/89 pode ainda incluir um lubrificante. O lubrificante pode ser selecionado a partir do grupo, que consiste de leucina, lauril sulfato de sódio, estearato de glicose, ácido bórico, acetato de sódio, oleato de sódio, estearil fumarato de sódio, poli (etileno glicol), e de combinações dos mesmos. Por exemplo, o lubrificante pode incluir PEG 8000. Em algumas modalidades, o comprimido sólido pode incluir um lubrificante e um aglutinante. Por exemplo, o lubrificante pode incluir entre cerca de 5,5 %, em peso, e cerca de 8,5%, em peso, do comprimido sólido, e o aglutinante pode incluir entre cerca de 1 %, em peso, e cerca de 5%, em peso, do comprimido sólido. Em algumas modalidades, o lubrificante pode incluir o PEG 8000 e o aglutinante pode incluir polivinil pirrolidona.

[0011] O comprimido de droga pode incluir um ou mais excipientes solúveis em água, que constituem de 2 %, em peso, a 25%, em peso, do comprimido sólido. Em algumas modalidades, o comprimido de droga pode incluir de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg de uma base de lidocaína. Em ainda outras modalidades, o comprimido de droga pode incluir de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg de um sal solúvel em água de lidocaína.

[0012] Em ainda um outro aspecto, um dispositivo de dispensação de droga implantável inclui um ou mais comprimidos de droga e um alojamento biocompatível contendo um ou mais comprimidos de droga. O dispositivo pode ser dimensionado e configurado para a inserção intravesical. O dispositivo pode ainda incluir um quadro de retenção conectado, de um modo operável, ao alojamento. Em algumas modalidades de um tal dispositivo, o alojamento pode ser dimensionado, moldado e construído para a inserção intravesical. O alojamento pode incluir pelo menos um orifício, através do qual a droga a partir da forma de dosagem, que é solubilizada in vivo, é liberada através de pressão osmótica, difusão, ou uma combinação dos mesmos. O dispositivo pode ter de 10 a 100 dos mini-comprimidos alinhados no alojamento. O dispositivo pode ainda incluir um quadro de retenção conectado, de um modo operável, ao alojamento.

[0013] Em ainda um outro aspecto, é provido um método para a produção de um comprimido de droga sólido. O método pode incluir (i) combinar uma droga em forma

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5/89 particulada, com pelo menos um excipiente solúvel em água, de um modo a formar uma composição; e (ii) comprimir a composição,. De um modo a que seja formado um comprimido de droga sólido.

[0014] Em modalidades particulares, a forma de dosagem de droga inclui os materiais particulados prensados de uma droga, os materiais particulados prensados estando sob a forma de um mini- comprimido, que possui mais do que 70%, em peso, da droga, o equilíbrio sendo pelo menos um excipiente. Em modalidades da forma de dosagem da droga, a droga e o pelo menos um excipiente são solúveis em água. A forma de dosagem da droga pode ser constituída de 85%, em peso, a 95%, em peso, da droga. Os mini- comprimidos podem, cada qual, ser substancialmente cilíndricos, tendo faces de extremidade planas.

Breve Descrição dos Desenhos [0015] FIG. 1 é uma vista em plano de uma modalidade de um dispositivo de dispensação de droga.

[0016] FIG. 2 é uma vista em plano do dispositivo de dispensação de droga apresentado na FIG. 1, ilustrando o dispositivo de dispensação de droga no interior de um instrumento de desdobramento.

[0017] FIG. 3 é uma vista em plano de uma outra modalidade de um dispositivo de dispensação de droga.

[0018] FIG. 4 é uma vista em plano do dispositivo de dispensação de droga apresentado na FIG. 3, ilustrando o dispositivo de dispensação de droga no interior de um instrumento de desdobramento.

[0019] FIG. 5 ilustra vistas seccionais transversais de um corpo de dispositivo do dispositivo de dispensação de droga apresentado na FIG. 3, com as FIGS. 5A e 5B ilustrando várias localizações de uma abertura.

[0020] FIG. 6 é uma vista em perspectiva de uma modalidade de um comprimido de droga sólido para a implantação de uma inserção intravesical.

[0021] FIG. 7 é uma ilustração, que apresenta o tamanho de um dispositivo de dispensação de droga em comparação com uma aproximação da região trígona da bexiga.

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6/89 [0022] FIG. 8 ilustra uma modalidade de uma porção de reservatório de droga, em que a FIG. 8A é uma vista em planta e a FIG. 8B é uma vista em seção transversal lateral.

[0023] FIG. 9 ilustra as formas exemplares para um quadro de retenção de um dispositivo de dispensação de droga.

[0024] FIG. 10 ilustra configurações exemplares para dispositivos de dispensação de droga tendo pelo menos uma porção de dispensação de droga e uma porção de quadro de retenção.

[0025] FIG. 11 é um diagrama de bloco, que ilustra uma modalidade de um método para a produção de um comprimido de droga sólido.

[0026] FIG. 12 é um diagrama de bloco, que ilustra uma modalidade de um método de produção de um dispositivo de dispensação de droga.

[0027] FIG. 13 é um diagrama de bloco, que ilustra uma modalidade de um método de carregamento de um dispositivo de dispensação de droga com unidades de droga. [0028] FIG. 14 é uma vista lateral de uma modalidade de um sistema para o carregamento de um dispositivo de dispensação de droga com comprimidos de droga. [0029] FIG. 15 é um esquema de uma outra modalidade de um sistema para o carregamento de um dispositivo de dispensação de droga com unidades de droga.

[0030] FIG. 16 é uma vista em perspectiva de uma outra modalidade de um sistema para o carregamento de um dispositivo de dispensação de droga com unidades de droga.

[0031] FIG. 17 é uma vista em seção transversal da modalidade do sistema para o carregamento de um dispositivo de dispensação de droga apresentado na FIG. 16.

[0032] FIG. 18 ilustra um método de implantação de um dispositivo de dispensação de droga.

[0033] FIG. 19 é uma perspectiva sagital de um paciente do sexo masculino, que ilustra um dispositivo de dispensação de droga, que deixa um instrumento de desdobramento, ao interior da bexiga do paciente.

Descrição Detalhada [0034] Podem ser providos dispositivos implantáveis, que podem ser

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7/89 desdobrados, ou implantados, no interior de um lúmen ou cavidade do corpo de um paciente, tal que a bexiga ou um outro sítio genitourinário, para a liberação de uma ou mais drogas durante um período de tempo estendido. As formas de droga para o uso com tais dispositivos são também expostas, junto com os sistemas e métodos de produção de tais formas de droga, e sistemas e métodos de carregamento de tais drogas ao interior de dispositivos implantáveis. Os dispositivos, os métodos e as formas de droga aqui descritos são aperfeiçoados em relação àquelas descritos na Publicação U.S N° 2009/ 0149833, publicada em 11 de junho de 2009, que é incorporada a esta, a título referencial.

[0035] O dispositivo implantável é designado para o desdobramento ao interior de, e para a retenção no interior de uma porção do corpo, tal que a bexiga. O dispositivo pode ser flexível, de um modo tal que o dispositivo possa ser deformado para a inserção, e contudo, uma vez implantado, o dispositivo pode resistir à excreção em resposta às forças de urinação ou a outras forças. Em modalidades partículares, um dispositivo de droga implantável é carregado com uma ou mais drogas sob a forma de um número de unidades de droga sólidas, tais que comprimidos ou pelotas. O uso de formulações de droga sólidas permite (i) a redução do tamanho de um dispositivo implantável que fornece uma carga de liberação selecionada (por exemplo, massa de droga) ou (ii) o aumento da carga de liberação que pode ser distribuída a partir de um dispositivo de um tamanho selecionado, ou (iii) uma combinação dos mesmos.

[0036] De um modo vantajoso, o dispositivo carregado com a droga, em uma modalidade preferida, é flexível ou deformável, a despeito de ser carregado com uma droga sólida, sendo permitido com que cada unidade de droga se mova com referência a unidades de droga adjacentes. De um modo particular, os interstícios ou as rupturas entre as unidades de droga individuais formam relevos, que permitem a deformação do dispositivo, ao mesmo tempo em que permitem com que as unidades de droga individuais sejam retidas em sua forma sólida. Em uma modalidade, a droga sólida, é carregada com o dispositivo de dispensação de droga através do posicionamento de uma ou mais unidades de droga próximo a uma entrada no interior do dispositivo de dispensação de droga ou através do posicionamento de uma ou mais unidades de

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8/89 droga próximo a uma entrada ao interior do dispositivo de dispensação de droga e do direcionamento das unidades de droga ao interior do dispositivo de dispensação de droga usando uma fonte de gás pressurizada, tal que através da depressão de uma seringa de ar em comunicação fluida com o dispositivo. Por exemplo, as drogas podem ser alinhadas, de um modo serial, no lúmen alongado, estreito, de um reservatório de droga.

[0037] Em modalidades particulares, o dispositivo de dispensação de droga é pequeno, tal que suficientemente pequeno para que seja inserido através de um instrumento de desdobramento, que se estende através da uretra ao interior da bexiga. Um tal dispositivo pode ser carregado com comprimidos de droga sólidos, que são “minicomprimidos” de tamanho reduzido. Em uma modalidade preferida, os comprimidos de droga são substancialmente menores do que os comprimidos de droga convencionais, e de um modo diferente dos comprimidos convencionais, que tendem a apresentar uma forma grossa e curta, os comprimidos de droga podem ser altos e alongados e/ ou podem apresentar faces de extremidade chatas, preferivelmente a que convexas. Os comprimidos de droga podem também ser constituídos principalmente de droga e apresentar pouco ou nenhum excipiente, de um modo tal que os comprimidos de droga contenham uma grande quantidade de droga, considerando o tamanho do comprimido. O dispositivo de dispensação de drogas pode controlar a liberação de droga ao interior do corpo e, portanto, o comprimido de droga pode incluir pouco ou nenhum excipiente, que controle a liberação da droga. Em vez disso, os excipientes presentes nos comprimidos de droga podem estar presentes de um modo primário ou completo, de um modo a facilitar o processo de formação de comprimidos. Deste modo, o dispositivo pode prover uma carga de liberação de droga muito alta, em uma base em volume ou em peso, de um modo tal que pelo menos 50%, em peso, de droga, em contraste com os dispositivos intravesicais conhecidos, tais que as esponjas ou as estruturas reticuladas, que podem ser carregados com tão pouco quanto de 1 a 10% de droga.

[0038] Em modalidades particulares, o dispositivo de dispensação de droga pode distribuir lidocaína ou um outro análogo de cocaína, localmente, à bexiga, durante um

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9/89 período de tempo relativamente estendido, para o tratamento de uma condição, tal que IC/ PBS, bexiga neurogênio, ou dor, tal que a dor pós-operativa. Em tais modalidades, o dispositivo pode ser carregado com lidocaína em forma sólida, tal que sob a forma de um número de comprimidos de droga distintivos. São providas composições de tais comprimidos de droga sólidos, junto com os métodos de produção dos mesmos.

[0039] O dispositivo pode ser implantado de um modo não-cirúrgico e pode distribuir a droga a longo termo, após o procedimento de implantação ter terminado, tanto passivamente, como localmente. Quando implantado na bexiga, o dispositivo supera muitas deficiências de tratamentos convencionais, tais que a dispensação através de instilação, que precisa ser repetida; a dispensação através de dispositivos convencionais, que precisam ser novamente enchidos, uma vez implantados; a dispensação através de catéteres, que provê um trajeto para que as bactérias migrem ao interior da bexiga, e a dispensação sistêmica, com o seu risco associado de efeitos colaterais e a dispensação de droga reduzida ao sítio alvo. Pelo contrário, o presente dispositivo pode ser implantado apenas uma vez, e então pode liberar a droga durante um período de tempo estendido, sem cirurgia ou intervenções frequentes, reduzindo a oportunidade quanto à infecção e aos efeitos colaterais, aumentando a quantidade de droga fornecida localmente ou regionalmente à bexiga, e melhorando a qualidade de vida do paciente durante o processo de tratamento.

1. Dispositivo de Distribuição de Droga Implantável [0040] O dispositivo de dispensação de droga inclui, de um modo geral, duas partes ou porções primárias; a porção do reservatório de droga e a porção do quadro de retenção. A porção do reservatório de droga pode reter a droga a ser distribuída ao interior do corpo, e a porção do quadro de retenção pode facilitar a retenção do dispositivo no corpo.

[0041] Uma modalidade exemplar de um dispositivo de dispensação de droga 100 é ilustrada na FIG. 1. O dispositivo 100 inclui uma porção de reservatório de droga 102 e uma porção de quadro de retenção 104. A porção do reservatório de droga 102 está ligada a pontos distintos sobre a porção de quadro de retenção 104, mas por um

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10/89 outro lado, está separada ou distanciada a partir da porção de quadro de retenção 104. Na FIG. 1, o dispositivo 100 é mostrado em uma forma relativamente expandida, adequada para a retenção no corpo, e na FIG. 2 o dispositivo 100 é mostrado em uma forma em perfil relativamente mais baixo, para o desdobramento através do canal 200 de um instrumento de desdobramento, tal que um citoscópio ou um outro catéter. Seguindo-se ao desdobramento ao interior do corpo, o dispositivo 100 pode assumir a forma relativamente expandida, de um modo a que o dispositivo de dispensação de droga seja retido na cavidade ou lúmen do corpo.

[0042] Para os propósitos desta exposição, o termo “ forma de perfil relativamente mais alta” ou “forma de retenção” denota, de um modo geral, qualquer forma adequada para a retenção do dispositivo no local de implantação intencionado, incluindo, mas não limitado, à forma em rosca mostrada na FIG. 1, que é adequada para a retenção do dispositivo na bexiga. De um modo similar, o termo “ forma em perfil relativamente mais baixo” ou “ forma de desdobramento” denota, de um modo geral, qualquer forma adequada para o desdobramento do dispositivo de dispensação de droga ao interior do corpo, incluindo a forma linear ou alongada mostrada na FIG. 2, que é adequada para o desdobramento do dispositivo através do canal operacional do catéter, citoscópio, ou outro instrumento de desdobramento posicionado em um lúmen do corpo, tal que a uretra. Em uma outra modalidade, o dispositivo de dispensação de droga assume, naturalmente, a forma relativamente expandida, em cujo caso o dispositivo pode ser deformado, seja manualmente ou com o auxílio de um aparelho externo, à forma de perfil relativamente mais baixo para a inserção no interior do corpo, e uma vez desdobrado, o dispositivo pode, de um modo natural ou espontâneo, retornar à forma inicial, relativamente expandida, para a retenção no corpo.

[0043] De um modo particular, a porção do quadro de retenção pode incluir um quadro de retenção, que retém o dispositivo no corpo, tal como na bexiga. O quadro de retenção pode ter um certo limite elástico, e o módulo, que permite com que o dispositivo seja introduzido ao interior do corpo em uma forma de perfil relativamente mais baixo, mas então permite com que o dispositivo retorne à forma relativamente

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11/89 expandida no interior do corpo. O dispositivo pode também possuir um módulo elástico suficiente para impedir com que o dispositivo assuma a forma de perfil relativamente mais baixo uma vez implantado, de um modo a limitar ou a evitar a expulsão acidental do dispositivo a partir do corpo, sob forças esperadas. Por exemplo, as características do quadro de retenção podem ser selecionadas de um modo a facilitar a retenção do dispositivo na forma relativamente expandida, a despeito das forças esperadas na bexiga, tais que as forças hidrodinâmicas, associadas com a urinação ou com a contração do músculo detrusor. Deste modo, a expulsão a partir da bexiga é impedida ou evitada, de um modo tal que o dispositivo possa distribuir uma droga ao interior da bexiga, tal que a lidocaína à bexiga durante um período de tempo estendido, para o tratamento de condições, tais que a cistite intersticial, a bexiga neurogênica, ou a dor, dentre outras.

[0044] A FIG. 3 ilustra uma outra modalidade exemplar de um dispositivo de dispensação de droga 300, que possui uma porção de reservatório de droga 302 e uma porção de quadro de retenção 304, e a FIG. 4 ilustra o dispositivo 300 em um canal operacional 402 de um instrumento de desdobramento 400. As porções de quadro de retenção e de reservatório de droga 302, 304 do dispositivo de dispensação de droga 300 estão alinhadas, de um modo longitudinal, e são acopladas, uma à outra, ao longo de seu comprimento.

[0045] De um modo particular, o dispositivo de dispensação de droga 300 inclui um corpo de dispositivo elástico ou flexível 306, que define um lúmen de reservatório de droga 308 e um lúmen de quadro de retenção 310. O lúmen do reservatório de droga 308 é projetado para alojar uma formulação de droga, tal que um número de comprimidos de droga sólidos 312, de um modo a formar a porção do reservatório de droga 302. O lúmen do quadro de retenção 310 é projetado para alojar um quadro de retenção 314, de um modo a formar a porção do quadro de retenção 304. Os lumens ilustrados 308, 310 são distintos um do outro, embora outras configurações sejam possíveis.

[0046] Tal como mostrado nas perspectivas em seção transversal da FIG. 5, o corpo do dispositivo 306 inclui um tubo ou parede 322 que define o lúmen do

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12/89 reservatório 308 e um tubo ou parede 324, que define o lúmen do quadro de retenção 310. Os tubos 322, 324 e os lumens 308, 310 podem ser substancialmente cilíndricos, com o lúmen do reservatório de droga 308 tendo um diâmetro relativamente mais largo do que o lúmen do quadro de retenção 310, embora outras configurações possam ser selecionadas com base, por exemplo, uma quantidade de droga a ser distribuída, no diâmetro do quadro de retenção, e nas considerações de desdobramento, tais que o diâmetro interno do instrumento de desdobramento. O corpo do dispositivo 306 pode ser formado de um modo integral, tal que através de moldagem ou de extrusão, embora a construção e a moldagem separada dos tubos 322, 324 seja também possível. A parede 324, que define o lúmen do quadro de tensão 310 pode se estender ao longo de todo o comprimento da parede 322, que define o lúmen do reservatório de droga 308, de um modo tal que o lúmen do quadro de retenção 310 possua o mesmo comprimento que o lúmen do reservatório de droga 308, tal como mostrado, embora apenas uma parede possa ser mais curta do que todas as outras paredes nas outras modalidades. Além disso, as duas paredes 322, 324 são unidas ao longo de todo o comprimento do dispositivo na modalidade ilustrada, embora uma ligação intermitente possa ser também empregada.

[0047] Tal como mostrado na FIG. 3, o lúmen do reservatório de droga 308 é carregado com um número de unidades de droga 312, em um arranjo serial. Por exemplo, entre 10 e 100 unidades de droga 312 podem ser carregadas, tal que entre cerca de 30 e de 70 unidades de droga 312, ou ainda mais particularmente entre cerca de 50 e 60 unidades de droga 312. No entanto, qualquer número de unidades de droga pode ser usado. O lúmen do reservatório de droga 308 inclui uma entrada 330 e uma saída 332, que são mostradas como aberturas relativamente circulares em extremidades opostas do lúmen do reservatório de droga 308. A entrada 330 provê o ingresso para as unidades de droga 312 a serem colocadas no interior do lúmen do reservatório de droga 308 durante o carregamento e a montagem do dispositivo, tal que através de um fluxo de gás pressurizado, no qual cada saída 332 provê o egresso para que o fluxo de gás pressurizado escape a partir do lúmen do reservatório de droga 308. Uma vez que as unidades de droga 312 sejam carregadas, pelo menos

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13/89 dois tampões terminais 320 bloqueiam a entrada 330 e a saída 332. Os tampões terminais 320 podem ser tampões cilíndricos inseridos na entrada 330 e na saída 332, cada qual tendo um diâmetro externo ligeiramente maior do que um diâmetro interno do lúmen do reservatório de droga 308, de um modo tal que os tampões encerrem, de um modo substancial, a entrada 330 e a saída 332 e que sejam retidos em posição de um modo ajustado. Em alguns casos, um número de tampões terminais 320 pode ser posicionado na entrada 330 ou na saída 332. Os tampões 320 podem ser também omitidos, em cujo caso a entrada 330 e a saída 332 podem ser fechadas com um material, tal que um adesivo, que é colocado no lúmen do reservatório de droga 308 em uma forma operável, e é curado no mesmo.

[0048] Em algumas modalidades, os comprimidos de droga 312 podem não preencher a totalidade do lúmen do reservatório de droga 308. Em tais modalidades, é usado um material de enchimento para preencher o restante do lúmen do reservatório de droga 308. Por exemplo, os comprimidos de droga 312 podem ser carregados em uma porção central do lúmen do reservatório de droga 308 e o material de enchimento pode ser carregado nas porções terminais remanescentes do lúmen do reservatório de droga 308. O material de enchimento pode ser inserido no interior das porções terminais do lúmen do reservatório de droga 308 após o lúmen ter sido enchido com os comprimidos de droga 312. O material de enchimento pode ser um material adesivo polimérico, tal que um adesivo de silicone. O adesivo pode ser colocado no lúmen do reservatório de droga 308 em forma operável, e pode ser curado no mesmo. Adesivos adequados podem ser curados, em temperatura ambiente, ou em resposta a um estímulo externo, tal que o calor. Um exemplo de um adesivo de silicone adequado é o MED3- 4213 por Nusil Technology LLC. Em alguns casos, o material de enchimento pode encerrar a entrada 330 e a saída 332, em cujo caso, os tampões terminais 320 podem, ou não, ser providos. O material de enchimento pode também consistir de um número de tampões terminais 320, inseridos nas porções terminais do lúmen do reservatório de droga 308.

[0049] Uma vez que as unidades de droga 312 sejam carregadas, interstícios 316 ou rupturas podem ser formados entre as unidades de droga adjacentes 312. Os

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14/89 interstícios ou rupturas 316 podem servir como relevos para acomodar a deformação ou o movimento do dispositivo 300, ao mesmo tempo em que permitem com que as unidades de droga individuais 312 retenham a sua forma sólida durante o armazenamento e o desdobramento. Deste modo, o dispositivo de dispensação de droga 300 pode ser relativamente flexível ou deformável, a despeito de estar carregado com uma droga sólida, pois pode ser permitido com que cada unidade de droga 312 seja movida com referência às unidades de droga adjacentes 312. Ao longo do comprimento do lúmen do reservatório de droga do dispositivo 308, as unidades de droga 312 podem ter a mesma composição ou podem variar em sua composição, e, em alguns casos, as unidades de droga 312 de diferentes composições podem estar em reservatórios distintos que são segregados, seja de um modo axial ou radial, ao longo do comprimento do lúmen do reservatório de droga 308.

[0050] O lúmen do quadro de retenção 310 é carregado com o quadro de retenção 314, que pode ser um fio elástico formado a partir de nitinol ou de um outro material de memória de forma ou superelástico. O quadro de retenção 310 pode ser configurado de um modo a que retorne espontaneamente a uma forma de retenção, tal que a forma “em rosca” ilustrada, ou uma outra forma em serpentina.

[0051] O material usado para formar o corpo do dispositivo 306 pode ser um material elástico ou flexível, de um modo a permitir o deslocamento do dispositivo 300 entre as formas de retenção e de desdobramento. Quando o dispositivo está na forma de retenção, a porção do quadro de retenção 304 pode apresentar a tendência a estar situado dentro da porção do reservatório de droga 302,tal como mostrado, embora a porção do quadro de retenção 304 possa ser posicionada no interior, no exterior, acima ou abaixo da porção do reservatório de droga 302 em outros casos. O material flexível também permite com que o corpo do dispositivo 306 seja fletido para fora, ou que se expanda circunferencialmente em resposta a um fluxo de gás pressurizado através do lúmen do reservatório de droga 308 durante a carga da droga, tal como abaixo descrito. O material usado para formar o corpo do dispositivo 306 pode ser também permeável à água ou poroso, de um modo tal que o fluido de solubilização possa entrar na porção do reservatório de droga 302, de um modo a solubilizar as

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15/89 unidades de droga 312, uma vez que o dispositivo seja implantado. Por exemplo, o silicone ou um outro material elastomérico biocompatível pode ser usado.

[0052] Embora não mostrado na FIG. 1, o dispositivo de dispensação de droga 100 pode ser carregado com unidades de droga similares, e interstícios ou rupturas podem ser formados entre as unidades de droga, de um modo tal que o dispositivo 100 seja flexível.

[0053] Em uma modalidade, na qual o dispositivo de dispensação de droga é projetado para ser implantado na bexiga, o dispositivo de dispensação de droga é projetado para que seja inserido ao interior de (e opcionalmente extraído a partir) da bexiga, através da uretra, de um modo citoscópico. Deste modo, a dispositivo pode ser dimensionado e configurado para que seja ajustado através de um trajeto tubular de um instrumento de desdobramento, tal que um catéter ou um cistoscópio. De um modo típico, um citoscópio para um humano adulto possui um diâmetro externo de cerca de 5 mm e um canal operacional tendo um diâmetro de cerca de 2,4 mm. Deste modo, o dispositivo pode ser de um tamanho relativamente pequeno. Por exemplo, quando o dispositivo é deformado elasticamente a uma forma de perfil relativamente mais baixo, o dispositivo para um paciente adulto pode apresentar um diâmetro externo, que seja menor do que cerca de 2,6 mm, tal que menor do que cerca de 2,4 mm. Para pacientes pediátricos, as dimensões do dispositivo podem ser menores, tais que proporcionalmente menores, baseadas em diferenças de tamanho anatômicas e/ ou em diferenças de dosagem de droga entre pacientes adultos e pacientes pediátricos.

[0054] Em adição a permitir a inserção, o tamanho relativamente pequeno do dispositivo pode também reduzir o desconforto do paciente e o trauma à bexiga. Por exemplo, o tamanho relativamente pequeno do dispositivo pode reduzir a irritação do trígono da bexiga, que é responsável pela criação da sensação de urgência de urinação. No entanto, o tamanho total do dispositivo é maior do que a área do trígono da bexiga, de um modo tal que o dispositivo não possa ser confinado ou retido no interior da área do trígono. Por exemplo, uma bexiga de um humano adulto possui, de um modo típico, uma capacidade de cerca de 500 ml, e pode ter um diâmetro de 12,6

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16/89 cm, quando cheia. A região do trígono pode ser aproximada como um triângulo tendo um vértice de topo, que representa o gargalo da bexiga e dois vértices de base, que representam os orifícios ureterais. A FIG. 7 apresenta um triângulo exemplar T, que se aproxima do trígono de um indivíduo do sexo masculino adulto. Em um indivíduo do sexo masculino, a distância a partir do gargalo da bexiga para um dos orifícios ureterais é de cerca de 2,75 cm, e a distância entre os dois orifícios ureterais é de cerca de 3,27 cm. Deste modo, na FIG. 7, a distância a partir do vértice de topo para qualquer um dos vértices de base é de cerca de 2,8 cm, enquanto que a distância entre os dois vértices de base é de 3,3 cm. O dispositivo 700 pode ser dimensionado, de um modo tal que, quando o dispositivo 700 estiver disposto sobre o triângulo T, substancialmente a totalidade do triângulo T seja ajustada dentro de um interior do dispositivo 700. Um tal dimensionamento assegura que o dispositivo não possa ficar retido na região do trígono. Naturalmente, o tamanho do dispositivo pode ser variado, dependendo do tamanho do animal e da região do trígono correspondente. Em um indivíduo do sexo feminino adulto, por exemplo, a distância entre os dois orifícios ureterais é de cerca de 2, 68 cm, e a distância a partir de um gargalo da bexiga para um dos orifícios ureterais é de cerca de 2, 27 cm. Os animais menores podem apresentar regiões de trígono menores. O dispositivo pode também apresentar, no entanto, outros tamanhos com respeito à região do trígono.

[0055] O dispositivo pode também apresentar uma densidade, que é menor do que a densidade da urina ou da água, de um modo tal que o dispositivo possa flutuar no interior da bexiga. Uma tal flutuação, embora não requerida, pode evitar com que o dispositivo toque a região do trígono sensível da bexiga, próxima ao gargalo da bexiga. Por exemplo, a o dispositivo pode ser formado a partir de materiais de densidade relativamente baixa de construção, ou o ar ou um outro gás pode ser retido no dispositivo. A superfície externa do dispositivo, além disso, pode ser mole e macia, sem extremidades ou pontas agudas.

[0056] A configuração e a forma exatas do dispositivo de dispensação de droga implantável podem ser selecionadas dependendo de uma variedade de fatores, que incluem o sítio específico de desdobramento ou implantação, a via de implantação, o

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17/89 regime de dosagem e de droga, e a aplicação terapêutica do dispositivo. A configuração do dispositivo pode minimizar a dor e o desconforto do paciente, embora distribuindo localmente uma dose terapeuticamente efetiva da droga a um sítio de tecido em um paciente, tal que o tecido urotelial.

[0057] O dispositivo de dispensação de droga implantável pode ser produzido de um modo a que seja completamente ou parcialmente ressorvível, de um modo tal que não seja requerida a extração ou a retirada do dispositivo, seguindo-se à liberação da formulação da droga. Como aqui usado, o termo “ressorvível” significa que o dispositivo, ou parte do mesmo, é degradada in vivo através de dissolução, hidrólise enzimática, erosão, ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, esta degradação ocorre em um período de tempo, que não interfira com a cinética intencionada ou a liberação da droga a partir do dispositivo. Por exemplo, uma ressorção substancial do dispositivo pode não ocorrer até após a formulação da droga ter sido substancialmente ou completamente liberada. Em ainda uma outra modalidade, o dispositivo é ressorvível e a liberação da formulação da droga é controlada, pelo menos em parte, pelas características de degradação ou de erosão do corpo do dispositivo ressorvível. De um modo alternativo, o dispositivo de dispensação de droga implantável pode ser, pelo menos parcialmente, não ressorvível. Em algumas modalidades, o dispositivo é formado a partir de materiais, que são adequados para aplicações urológicas, tais que silicone de grau médico, látex natural, PTFE, ePTFE, PLGA, PGS, aço inoxidável, nitinol, elgiloy (liga de metal magnético não ferro), polipropileno, polietileno, policarbonato, poliéster, náilon, ou combinações dos mesmos.

[0058] Seguindo-se à liberação da formulação de droga, o dispositivo e/ ou o quadro de retenção podem ser removidos de um modo substancialmente intacto ou em múltiplas peças. Em uma modalidade particular, o dispositivo é parcialmente ressorvível, de um modo tal que o dispositivo, mediante a ressorção parcial, seja rompido em peças não-ressorvíveis, suficientemente pequenas para serem excretadas a partir da bexiga. Materiais de construção ressorvíveis e não-ressorvíveis biocompatíveis são conhecidos na arte.

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18/89 [0059] Em uma modalidade preferida, o dispositivo de dispensação de droga é esterilizado, tal que após o dispositivo ter sido manufaturado/ montado, e antes que o dispositivo sejam implantado. Em alguns casos, o dispositivo pode ser esterilizado após o dispositivo ter sido embalado, tal que submetendo-se a embalagem à irradiação gama ou ao gás de óxido de etileno.

A Porção do Reservatório da Droga [0060] Em uma modalidade, a porção do reservatório da droga do dispositivo inclui um tubo alongado. Um interior do tubo pode definir um ou mais reservatórios de droga, e uma formulação de droga pode ser alojada no(s) reservatório(s) de droga. Em ainda uma outra modalidade, a porção do reservatório de droga está em uma forma diferente de um tubo.

[0061] A taxa de liberação da droga a partir da porção do reservatório de droga é controlada, de um modo geral, pela configuração do projeto de combinação dos componentes do dispositivo, incluindo, mas não limitada, aos materiais, dimensões, área superficial, e aberturas da porção do reservatório de droga, assim como a formulação de droga particular e a massa total de carga de droga, dentre outros.

[0062] Um exemplo de uma tal porção de reservatório de droga é mostrada nas FIGS. 8A e 8B. Tal como mostrado, a porção do reservatório de droga 800 inclui, de um modo geral, um corpo formado a partir de um tubo elastomérico 802. O tubo 802 define um reservatório 804, que contém um número de comprimidos de droga 806. As extremidades do tubo 802 podem ser vedadas com as estruturas de vedação 808, abaixo descritas. Pelo menos uma abertura 810 pode ser disposta no tubo 802. Nos casos, em que uma abertura 810 é provida, a abertura 810 pode ser fechada por uma membrana de monitoração degradável 812, que pode controlar a iniciação da liberação da formulação da droga a partir do reservatório. Em alguns casos, uma bainha ou revestimento 814 pode ser posicionado sobre pelo menos uma porção do tubo 802, de um modo a controlar ou a reduzir a taxa de liberação, tal que através da redução da área superficial osmótica do tubo ou através da redução da difusão através da parede do tubo. Por razões de simplicidade, as bainhas ou revestimentos 814 não são mostrados na FIG. 8B. Exemplos adicionais são mostrados nas FIGS. 1-4.

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19/89 [0063] Em uma modalidade, a porção do reservatório de droga opera como uma bomba osmótica. Em tais modalidades, o tubo pode ser formado a partir de um material permeável à água, tal que um silicone, ou pode apresentar uma estrutura porosa, ou ambos. Seguindo-se à implantação, a água ou a urina é permeada através da parede do tubo, penetra no reservatório, e é inibida pela formulação da droga. A droga solubilizada é distribuída em uma taxa controlada fora do reservatório, através de uma ou mais aberturas, direcionadas pela pressão osmótica no reservatório. A taxa de dispensação e o desempenho total da bomba osmótica são afetados por parâmetros do dispositivo, tais que a área superficial do tubo; a permeabilidade ao líquido do material usado para formar o tubo; a configuração, tamanho, número e colocação das aberturas; e o perfil de dissolução da formulação da droga, dentre outros fatores. A taxa de dispensação pode ser prevista a partir dos parâmetros fisicoquímicos que definem o sistema de dispensação de droga particular, de acordo com os princípios bem conhecidos, que são descritos, por exemplo, em Theeuwes, J. Pharm. Sci., 64 (12): 1987 -91 (1975). Em algumas modalidades, o dispositivo pode inicialmente exibir uma taxa de liberação de ordem zero e pode, subsequentemente, exibir uma taxa de liberação de ordem não- zero, reduzida, em cujo caso, o perfil de liberação de droga total pode ser determinado pela taxa de liberação de ordem zero inicial e pela carga liberada total. Exemplos representativos de configurações de bomba osmótica, e equações para selecionar tais configurações, são descritos na Publicação de Patente N° 2009/ 0149833.

[0064] Em uma modalidade alternativa, o dispositivo pode operar, de um modo essencial, pela infusão da droga a partir do tubo através (i) de uma ou mais aberturas distintas, formadas na parede do tubo ou (ii) através da parede do tubo em si mesmo, que pode ser permeável à droga ou que pode ter um número de poros usinados ou, de um outro modo formados através do mesmo, de um modo a permitir a passagem da droga, ou (iii) uma combinação dos mesmos. Em modalidades, nas quais a difusão ocorre através da parede, a(s) abertura(s) podem(m) não ser incluída(s). Um exemplo é aqui provido abaixo no Exemplo 1. Em ainda outras modalidades, o dispositivo pode operar através de uma combinação de osmose e de difusão.

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20/89 [0065] A porção do reservatório da droga pode ser formada a partir de um material elastomérico, que pode permitir a deformação elástica do dispositivo para a sua inserção no interior de um paciente, por exemplo, durante o seu desdobramento através de um instrumento de desdobramento, tal que um citoscópio ou um catéter. Por exemplo, o tubo pode ser deformado, de um modo elástico, junto com o quadro de retenção para a implantação intravesical, tal como descrito abaixo em maiores detalhes.

[0066] Em modalidades preferidas, a porção de reservatório de droga é formada a partir de um material, que é tanto elastomérico, como permeável à água. Um material exemplar é o silicone, que é tanto elastomérico, como permeável à água, embora outros materiais biocompatíveis possam ser usados.

[0067] O comprimento, o diâmetro, e a espessura do tubo podem ser selecionados, com base no volume da formulação de droga a ser contida, na taxa desejada de dispensação da droga a partir do tubo, no sítio de implantação intencionado do dispositivo no interior do corpo, na integridade mecânica desejada para o dispositivo, na taxa de liberação desejada ou a permeabilidade à água e à urina, no período de tempo de indução desejado antes do início da liberação inicial, e no método desejado ou via de inserção ao interior do corpo, dentre outros. A espessura da parede do tubo pode ser determinada com base nas propriedades mecânicas e na permeabilidade à água do material do tubo, pois uma parede de tubo, que seja muito fina, pode não ter integridade mecânica suficiente, enquanto que uma parede de tubo, que seja muito espessa, pode experimentar um período de tempo de indução indesejavelmente longo para a liberação de droga inicial a partir do dispositivo.

[0068] Em uma modalidade, o corpo do dispositivo é não-ressorvível. Ele pode ser formado de uma tubulação de silicone de grau médico, tal como é conhecido na arte. Outros exemplos de materiais não-ressorvíveis adequados incluem os polímeros sintéticos selecionados a partir de poli (éteres), poli(acrilatos), poli(metacrilatos), poli (vinil pirrolidonas), poli(acetatos de vinila), poli (uretanos), celuloses, acetatos de celulose, poli(siloxanos), poli (etileno), poli (tetrafluoroetileno) e outros polímeros

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21/89 fluorados, poli(siloxanos), copolímeros dos mesmos, e combinações dos mesmos. [0069] Em ainda uma outra modalidade, o corpo do dispositivo é ressorvível. Em uma modalidade de um dispositivo ressorvível, o tubo do corpo é formado de um polímero biodegradável ou bioerosível. Exemplos de materiais ressorvíveis adequados incluem os polímeros sintéticos selecionados a partir de poli(amidas), poli(ésteres), poli(éster amidas), poli(anidridos), poli(ortoésteres), polifosfazenos, pseudo poli(amino ácidos), poli (sebaçato de glicerol) (PGS), copolímeros dos mesmos, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferida, os polímeros sintéticos ressorvíveis são selecionados a partir de poli (ácidos lácticos), poli (ácidos glicólicos), poli(ácidos lácticos-co-glicólicos), poli (caprolactonas), e de misturas dos mesmos. Outros elastômeros biorressorvíveis curáveis incluem os derivados de poli (caprolactona) (PC), poli(éster amidas) à base de álcool amino(PEA) e poli(citrato de octano-diol) (POC). Os polímeros à base de PC podem requerer agentes de reticulação adicionais, tais que o diisocianato de lisina ou 2,2- bis (ε- caprolactona-4il) propano, de um modo a que sejam obtidas propriedades elastoméricas.

[0070] Em uma modalidade, o material que forma o corpo do dispositivo pode incluir um material “antimicrobiano”, tal que um material de polímero, impregnado com prata ou com um outro agente antimicrobiano conhecido na arte.

[0071] O tubo de um tubo de uma porção de reservatório de droga pode ser substancialmente linear e, em alguns casos, pode ser substancialmente cilíndrico, com uma seção transversal circular, embora quadrados, triângulos, hexágonos e outras formas em seção transversal poligonal possam ser usadas, dentre outros.

[0072] As extremidades do tubo podem ser vedadas, de um modo a limitar o escape da droga, tal como no caso de uma estrutura de vedação ou de um outro meio de vedação. A estrutura de vedação pode apresentar qualquer forma adequada para tampar ou fechar a extremidade do tubo, tal que um cilindro 808, tal como mostrado na FIG. 8A, uma esfera, um disco, ou ainda outros. Estruturas de vedação adicionais são mostradas nas FIG. 1 e 3, a FIG. 1 ilustrando estruturas de vedação em forma de esfera 116 e a FIG. 3 ilustrando estruturas de vedação em forma cilíndrica 320. Em algumas modalidades, a estrutura de vedação pode ter um diâmetro maior do que o

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22/89 diâmetro interno do tubo, de um modo tal que o tubo seja estirado para se ajustar de um modo apertado em torno da estrutura de vedação, fechando o tubo e retendo a estrutura de vedação em posição. Um exemplo é mostrado na FIG. 8A. A estrutura de vedação pode ser formada a partir de um material biocompatível, que inclui um metal, tal que o aço inoxidável, um polímero, tal que silicone, uma cerâmica, uma safira, ou um adesivo, dentre outros, ou combinações dos mesmos. O material pode ser biodegradável ou bioerosível. Um adesivo de silicone de grau médico ou um outro adesivo pode ser também carregado ao interior do tubo, em uma forma operável, e pode ser então curado no interior do tubo, de um modo a vedar a extremidade.

[0073] Em algumas modalidades, o tubo pode apresentar múltiplos reservatórios. Cada reservatório pode ser definido por uma porção da superfície interna do tubo e por pelo menos uma divisão. A divisão pode ser constituída por uma estrutura ou tampão divisório, inserido no interior do tubo, tal que um cilindro, esfera, ou disco, dentre outros, em cujo caso a estrutura divisória pode ter uma seção transversal maior do que o tubo, fixando a estrutura divisória em posição e segregando os reservatórios adjacentes. Por exemplo, o tampão cilíndrico 808 da FIG. 8A, que encerra a extremidade do tubo, pode, em vez disso, servir como uma estrutura divisória para segregar dois reservatórios posicionados adjacentes um ao outro, ao longo do comprimento do tubo. A divisória pode ser não- porosa ou semi- porosa, nãoressorvível ou ressovível e pode ser formada de um material acima descrito, com referência ao tampão cilíndrico 808. A divisória pode ser também formada no tubo, tal que através de moldagem. Por exemplo, um ou mais tecidos podem se estender através do tubo, ao longo de seu comprimento, de um modo a segregar os reservatórios axiais, que se estendem ao longo do comprimento do tubo, tal como mostrado nos Exemplos J a L da FIG. 10. A divisória pode ser também uma estrutura, que une dois tubos diferentes, que servem como reservatórios separados, tal como mostrado nos Exemplos M a O da FIG. 10.

[0074] Os reservatórios múltiplos permitem a segregação de duas ou mais formulações de droga diferentes em diferentes reservatórios, fornecendo uma droga única a partir de diferentes reservatórios em diferentes taxas ou períodos de tempo,

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23/89 seguindo-se à implantação, ou combinações das mesmas. Por exemplo, dois reservatórios diferentes, que podem apresentar diferentes configurações, tais que diferentes materiais, diferentes permeabilidades, diferentes números ou colocações de aberturas (ou ausência de aberturas), diferentes membranas de monitoração nas aberturas, dentre outros, ou combinações dos mesmos. Os dois reservatórios diferentes podem também alojar as mesmas ou diferentes formulações de droga nas mesmas ou em diferentes formas (tais que, líquida, semi-sólida, e sólida) ou combinações das mesmas. Os dois reservatórios diferentes podem ainda ser configurados para liberar a droga através de diferentes mecanismos de liberação, tais que através de osmose, por meio de uma abertura, e através de difusão, por meio de uma parede de reservatório de droga, que pode carecer completamente de uma abertura. Os revestimentos ou bainhas podem ser também providos ao longo de diferentes porções de um único reservatório de droga ou junto com diferentes reservatórios de droga, alojando as mesmas ou diferentes formulações de droga. Estas modalidades podem ser combinadas e variadas, de um modo a que seja alcançado o perfil de liberação da droga desejado.

[0075] Por exemplo, o início da liberação de duas doses em diferentes reservatórios pode ser escalonado através da configuração do dispositivo de um modo correspondente, tal que através do uso de diferentes materiais para porções do tubo, que definem diferentes reservatórios, através da associação da (s) abertura(s) de diferentes reservatórios com diferentes membranas de monitoração, através da colocação de drogas com diferentes solubilidades nos reservatórios, ou através da colocação de drogas com diferentes formas nos reservatórios, tal que uma forma líquida para a liberação imediata e uma forma sólida para ser solubilizada anteriormente à liberação. Deste modo, o dispositivo pode liberar alguma droga, de um modo rápido, após a implantação, enquanto que uma outra droga pode experimentar um período de tempo de indução antes do início da liberação.

[0076] Em uma modalidade, o volume total do reservatório (ou reservatórios combinados) é suficiente para conter toda a droga requerida para a dispensação local durante o curso de um único tratamento, reduzindo o número de procedimentos

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24/89 requeridos para que seja tratada uma condição particular.

Aberturas [0077] Em algumas modalidades, o dispositivo inclui uma ou mais aberturas ou orifícios para a dispensação da droga, tal que através de osmose, difusão, ou uma combinação dos mesmos, dentre outros. As aberturas podem ser espaçadas ao longo do tubo, de um modo a prover uma passagem para a liberação da formulação da droga. As aberturas ou os orifícios podem ser posicionados através de uma parede lateral ou de uma extremidade do tubo. As aberturas podem estar em comunicação fluida com um ou mais reservatórios. Modalidades de aberturas são apresentadas nas porções de reservatório de droga nas FIGS. 1, 3, e 8 como aberturas 114, 318, e 810, respectivamente.

[0078] A abertura pode estar localizada a cerca do meio da porção do reservatório da droga ou adjacente à sua saída, o que pode afetar a facilidade de carregamento de unidades de droga sólidas ao interior da porção do reservatório de droga, tal como abaixo descrito. As aberturas podem ser posicionadas em afastamento a partir de uma porção do tubo, que deverá ser dobrada durante a inserção, de um modo a limitar a ruptura das membranas degradáveis nas aberturas.

[0079] Nas modalidades, nas quais o dispositivo inclui um corpo de dispositivo, que define ambos os lumens do quadro de retenção e do reservatório, tais que na modalidade apresentada na FIG. 3, a abertura, ou aberturas, pode(m) apresentar várias posições na parede do lúmen do reservatório de droga, com referência à parte do lúmen do quadro de retenção. Por exemplo, tal como mostrado na FIG. 5A, a abertura 318 pode ser formada através da parede 322 do lúmen do reservatório de droga 308 em um lado oposto a partir da parede 324 do lúmen do quadro de retenção 310. De um modo alternativo, tal como mostrado na FIG. 5B, o orifício 318 pode ser formado em uma ranhura ou endentação definida entre as paredes 322, 324 do lúmen do reservatório de droga 308 e do lúmen do quadro de retenção 310. Quando o orifício 318 é posicionado de um modo tal, que as paredes 322, 324 possam servir como ressaltos, que impedem com que o orifício 318 venha a ser posicionado de um modo diretamente adjacente ao sítio de implantação, tal que a parede da bexiga, reduzindo

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25/89 a probabilidade de que seja distribuída uma grande quantidade de droga a um local particular. No entanto, uma tal colocação pode não ser necessária e, além disso, a disposição da abertura apresentada na FIG. 5A pode ser relativamente mais fácil de ser alcançada a partir de uma perspectiva de manufatura.

[0080] O tamanho, o número, e a colocação das aberturas podem ser selecionados de um modo a prover uma taxa de liberação controlada da droga. Um dispositivo, que opera primariamente como uma bomba osmótica pode ter uma ou mais aberturas, dimensionadas em um tamanho suficientemente pequeno para reduzir a difusão da droga através da abertura (s), e contudo suficientemente grandes e apropriadamente espaçadas ao longo do tubo, de um modo a reduzir o acúmulo de pressão hidrostática no tubo. Dentro destas restrições, o tamanho e o número de aberturas para um único dispositivo (ou reservatório) pode ser variado, de um modo a que seja alcançada uma taxa de liberação selecionada. Em modalidades exemplares, o diâmetro da abertura está entre 20 pm e cerca de 500 pm, tal que entre cerca de 25 pm e cerca de 300 pm, e de um modo ainda mais particular entre cerca de 30 pm e cerca de 200 pm. Em um exemplo particular, a abertura possui um diâmetro entre cerca de 30 pm e cerca de 200 pm. Em um exemplo particular, a abertura possui um diâmetro entre cerca de 100 pm e cerca de 200 pm, tal que de cerca de 150 pm. Em modalidades, em que o dispositivo opera primariamente através de difusão, as aberturas podem estar nesta faixa, ou ser ainda maiores. Um único dispositivo pode ter aberturas de dois ou mais diferentes tamanhos. A abertura pode ser circular, embora outras configurações possam também ser possíveis e consideradas, com a configuração dependendo, de um modo típico, das considerações de manufatura. Exemplos de processos para a formação das aberturas inclui o puncionamento mecânico, a perfuração a laser, a abalação a laser e a moldagem. A abertura pode ser ligeiramente afunilada a partir de um exterior para um interior do tubo, e a abertura pode ser criada, ou antes ou após, a droga ter sido carregada ao interior do tubo. A abertura pode também ser formada em uma estrutura de orifício, disposta em uma extremidade do tubo, tal que uma estrutura de orifício com precisão de rubi ou de safira de, por exemplo, Bird Precision Orifices, Swiss Jewel Company.

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26/89 [0081] Em algumas modalidades, a porção de reservatório de droga pode não possuir muitas aberturas, em cujo caso, a droga pode ser liberada através de um mecanismo de liberação outro que a osmose, tal que a difusão através da parede da porção de reservatório. De um modo similar, uma porção de reservatório de droga tendo múltiplos reservatórios de droga distintos, pode possuir aberturas associadas com todos, alguns ou nenhum dos reservatórios de droga, em cujo caso, a liberação a partir de reservatórios de droga diferentes pode ocorrer através de diferentes mecanismos de liberação.

Membranas Degradáveis [0082] Em uma modalidade, uma membrana degradável, isto é, uma membrana de monitoração, é disposta sobre ou nas aberturas (por exemplo, em alinhamento com a abertura), de um modo a controlar o início da liberação da formulação de droga. A membrana degradável pode ser um revestimento sobre toda ou sobre alguma parte da superfície externa do tubo, ou uma membrana distinta, acima ou dentro da abertura. Duas ou mais membranas degradáveis podem ser também usadas, de um modo a controlar a liberação a partir de uma abertura. As membranas podem ser formadas, por exemplo, de um polímero sintético ressorvível (tal que um poliéster, um poli(anidrido), ou uma policarpolactona), ou um material biológico ressorvível (tal que o colesterol, e outros lipídeos e gorduras). Um exemplo de uma membrana degradável 812 é mostrado na FIG. 8B, e detalhes adicionais são descritos na Publicação U.S. No. 2009/0149833.

A Formulação de Droga [0083] A formulação da droga pode incluir, de um modo essencial, qualquer agente de diagnóstico, terapêutico ou profilático, tal que aquele que seria útil para ser distribuído, localmente, a um lúmen ou cavidade do corpo, ou regionalmente, sobre o lúmen ou cavidade do corpo. A formulação de droga pode consistir apenas da droga, ou um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser incluídos. A droga pode ser um agente biológico. Como aqui usado, o termo “droga”, com referência a qualquer droga específica aqui descrita inclui as suas formas alternativas, tais que as formas de sal, as formas de ácido livre, as formas de base livre, e os

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27/89 hidratos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na arte e podem incluir os lubrificantes, modificadores de viscosidade, agentes superficialmente ativos, agentes osmóticos, diluentes, e outros ingredientes não- ativos da formulação, destinados a facilitar a manipulação, a estabilidade, a dispersabilidade, a umectabilidade, e/ou a cinética de liberação da droga.

[0084] Em uma modalidade preferida, a formulação da droga está em uma forma sólida ou semi- sólida, de um modo a reduzir o volume total da formulação de droga, e, deste modo, reduzir o tamanho do dispositivo, facilitando a implantação. A forma semi-sólida pode ser, por exemplo, uma emulsão ou suspensão; um gel ou uma pasta. Em muitas modalidades, a formulação de droga, de um modo desejável, não inclui ou inclui apenas uma quantidade mínima de excipiente, devido às mesmas razões de minimização do tamanho/volume.

[0085] Em uma modalidade, a droga é uma droga com alta solubilidade. Como aqui usado, o termo “alta solubilidade” refere-se a uma droga tendo uma solubilidade acima de 10 mg/ ml de água, a 37°C. Em modalidades particulares, a liberação da droga de alta solubilidade a partir do reservatório é causada, de um modo predominante, pela pressão osmótica, e ocorre através de uma ou mais aberturas na parede lateral do tubo elástico do reservatório de droga, embora outras considerações sejam também possíveis.

[0086] Em ainda uma outra modalidade, a droga é uma droga bom baixa solubilidade. Como aqui usado, o termo “baixa solubilidade” refere-se a uma droga tendo uma solubilidade de cerca de 0,1 mg/ ml a cerca de 10 mg/ml em água, a 37°C. Em uma modalidade particular, a liberação da droga de baixa solubilidade a partir do reservatório de droga é causada, de um modo predominante ou exclusivo, e ocorre através dos poros de passagem interconectados ou de aberturas usinadas na parede lateral do tubo clássico do reservatório de droga. Um exemplo é provido abaixo no Exemplo 1, que descreve a liberação do monoidrato do hidrocloreto de lidocaína, da base de lidocaína, ou de ambos, a partir de dispositivos um uma abertura, um número de aberturas, ou sem aberturas. Em ainda outras modalidades, a droga pode apresentar uma solubilidade mais alta ou uma solubilidade mais baixa. Em uma

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28/89 modalidade, a droga é formulada, de um modo a melhorar a sua solubilidade aparente no ambiente de implantação, tal que a sua solubilidade aparente na urina, no interior da bexiga.

[0087] Em uma modalidade, o dispositivo de dispensação de droga implantável é usado de um modo a prover um alívio da dor ao paciente. Uma variedade de agentes anestésicos, agentes analgésicos, e combinações dos mesmos, pode ser usada. Em uma modalidade, o dispositivo é usado para distribuir um ou mais agentes anestésicos locais. O agente anestésico local pode ser um análogo de cocaína. Em modalidades particulares do dispositivo, o agente anestésico local é uma aminoamida, um aminoéster, ou uma mistura dos mesmos. Combinações de diferentes aminoamidas ou combinações de diferentes aminoésteres são consideradas. Exemplos representativos de possíveis aminoamidas incluem lidocaína, prilocaína, mepivacaína, bupivacaína, articaína e ropivacaína. Exemplos representativos de possíveis aminoésteres incluem benzocaína, procaína, proparacaína e tetracaína. Estes anestésicos locais são, de um modo típico, bases fracas, e podem ser formulados como um sal, tal que um sal de hidrocloreto, de um modo a torná-los solúveis em água, embora os anestésicos possam ser também suados em uma forma de base livre ou de hidrato.

[0088] Em certas modalidades, o agente analgésico inclui um opióide. Exemplos representativos de agonistas opióides incluem alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, diidrocodeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanila, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacil morfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proeptazina, promedol, properidina, propiram,

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29/89 propoxifeno, sufentanila, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e misturas dos mesmos. Outras drogas opióides, tais que mu, capa, delta, e agonistas do receptor opióide de nocicepção, são contempladas.

[0089] Exemplos representativos de outros agentes para o alívio da dor adequados incluem agentes, tais que o álcool salicílico, hidrocloreto de fenazopiridina, acetaminofeno, ácido acetil salicílico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno, indometacina, naproxeno.

[0090] Em certas modalidades, o dispositivo de dispensação de droga é usado para tratar condições inflamatórias, tais que a cistite intersticial, a cistite de radiação, a síndrome da bexiga dolorosa, prostatite, uretrite, dor pós-cirúrgica, e pedras nos rins. Exemplos não limitativos de drogas específicas para estas condições incluem a lidocaína, glicosaminoglicanos (por exemplo, o sulfato de controitina, sulodexida), polissulfato de pentosano sódico (PPS), sulfóxido de dimetila (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, cetorolaco, ou uma combinação dos mesmos. Para as pedras nos rins, a(s) droga(s) pode(m) ser selecionada(s) para tratar a dor e/ ou para promover a dissolução de pedras renais.

[0091] Em uma modalidade particular, o dispositivo de dispensação de droga é usado em associação com a colocação de um stent ureteral, de um modo a tratar a dor, a urgência urinária ou a frequência urinária resultantes a partir da colocação de um stent ureteral. Exemplos não limitativos de drogas específicas para um tal tratamento incluem os antimuscarínicos, alfa-bloqueadores, narcóticos, e fenazopiridina, dentre outros.

[0092] O dispositivo de dispensação de droga pode ser usado, por exemplo, de um modo a tratar a incontinência urinária, a frequência, ou a urgência, incluindo a incontinência de urgência e a incontinência neurogênica, assim como a trigonite. As drogas, que podem ser usadas, incluem os agentes anticolinérgicos, agentes antiespasmódicos, agentes antimiscarínicos, agonistas β-2, alfa adrenérgicos, anticonvulsivos, inibidores de absorção de norepinefrina, inibidores de absorção de serotonina, bloqueadores do canal de cálcio, agentes de abertura do canal de potássio, e os relaxantes musculares. Os exemplos representativos de drogas

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30/89 adequadas para o tratamento de incontinência incluem oxibutina, S-oxibutina, emeprônio, verapamila, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, tróspio, hiosciamina, propiverina, desmopressina, vamicamida, brometo de clidínio, diciclomina HCl, éster de aminoálcool de glicopirrolato, brometo de ipratrópio, brometo de mepenzolato, brometo de metescopolamina, hidrobrometo de escopolamina, brometo de iotrópio, fumarato de desoterodina, YM - 46303 (Yamanouchi Co., Japão), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japão), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japão/Itália), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japão), ZD-6169 (Zeneca Co., United Kingdom), e o iodeto de estilônio.

[0093] Em uma outra modalidade, o dispositivo de dispensação de droga é usado para tratar o câncer do trato urinário, tal que o câncer da bexiga e o câncer da próstata. As drogas, que podem ser usadas, incluem os agentes antiproliferativos, os agentes citotóxicos, os agentes quimioterapêuticos, ou uma combinação dos mesmos. Exemplos representativos de drogas, que podem ser adequados para o tratamento do câncer do trato urinário incluem a vacina do Bacillus Calmette Guerin (BCG), cisplatina, doxorubicina, valrubicina, gemcitabina, complexo da parede celular micobacterianal-DNA (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina, fluorouracila, leuprolida, dietil estilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, moduladores do receptor de estrogênio seletivos (isto é, um SERM, tal que tamoxifeno), toxinas de botulínio, e ciclofosfamida. A droga pode ser um agente biológico, e ele pode compreender um anticorpo monoclonal, um inibidor de TNF, uma antileucina, ou os similares. A droga pode ser também um imunomodulador, tal que um agonista de TLR, que inclui imiquimoda ou um outro agonista de TLR7 . O tratamento de droga pode ser acoplado com uma terapia cirúrgica ou de radiação convencional, objetivada para o tecido canceroso.

[0094] Em ainda uma outra modalidade, o presente dispositivo de dispensação de droga é usado para tratar infecções que envolvem a bexiga, a próstata e a uretra. Os agentes antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoários, antissépticos, antivirais e outros agentes antiinfeciosos podem ser administrados para o tratamento

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31/89 de tais infecções. Os exemplos representativos de drogas para o tratamento de infecções incluem a mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprim, as sulfonamidas trimetoprim sulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, canamicina, penicilinas, cefalosporinas, e aminoglicosídeos.

[0095] Em ainda outras modalidades, o presente dispositivo de dispensação de droga é usado para tratar a fibrose de um sítio genitourinário, tal que a bexiga ou o útero. Exemplos representativos de drogas para o tratamento de fibróides incluem pentoxifilina (análogo de xantina), anti- TNF, agentes anti-TGF, análogos de GnRH, progestinas exógenas, antiprogestinas, moduladores do receptor de estrogênio seletivos, danazol e os NSAIDs.

[0096] Em várias modalidades de métodos de tratamento, o dispositivo de dispensação implantável inclui uma ou mais drogas, tais que os analgésicos ou anestésicos, tais que lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, prolocaína, articaína, e ropivacaína; e os agentes anticolinérgicos, antimuscarínicos, tais que oxibutinina ou propiverina; um vanilóide, tal que capsaicina ou resiniferatoxina; agentes antimuscarínicos, tais que aqueles que agem sobre o receptor de acetil colina muscarínicoe M3 (mAChRs); agentes antiespasmódicos, que incluem os agonistas de GABAB, tais que o baclofeno; as toxinas botulínicas; capsaicinas; antagonistas alfaadrenérgicos; os agentes anticonvulsivos; os inibidores de absorção de serotonina, tais que amitriptilina; e os antagonistas do fator de crescimento do nervo. Em ainda várias modalidades, a droga pode ser uma que aja sobre os aferentes da bexiga, ou uma que aja sobre a transmissão colinérgica eferente, tal como descrito em Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004).

[0097] A droga possível, útil para o tratamento da bexiga neurogênica, pode ser categorizada em um de dois tipos gerais: aqueles para o tratamento da bexiga neurogênica espástica e aqueles para o tratamento da bexiga neurogência flácida. Em uma modalidade, a droga é selecionada a partir daquelas conhecidas para o tratamento de incontinência, devido à superatividade do detrusor neurológico e/ ou do detrusor de baixa aquiescência. Exemplos destes tipos de droga incluem as drogas

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32/89 relaxadoras da bexiga (por exemplo oxibutinina (agente antimuscarínico com uma atividade relaxante muscular pronunciada e atividade anestésica local), propiverina, impratrópio, tiotrópio, tróspio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato, e os antidepressivos tricíclicos; drogas para o bloqueio dos nervos que inervam a bexiga e a uretra (por exemplo, os vanilóides (capsaicina, resiniferatoxina), (toxina botulínica-A); ou drogas que modulam a força de contração do detrusor, reflexos de micturição, disssinergia do esfíncter detrusor (por exemplo, agonistas de GABAb (baclofeno), benzodiazapinas). Em ainda uma outra modalidade, a droga é selecionada a partir daquelas conhecidas para o tratamento de incontinência, devido à deficiência do esfíncter neurológica. Exemplos destas drogas incluem os agonistas alfa adrenérgicos, estrogênios, agonistas beta-adrenérgicos, antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). Em ainda uma outra modalidade, a droga é selecionada a partir daquelas conhecidas para facilitar o esvaziamento da bexiga (por exemplo, antagonistas alfa adrenérgicos (fentolamina) ou colinérgicos). Em ainda uma outra modalidade, a droga é selecionada dentre as drogas anticolinérgicas (por exemplo, diciclomina), bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, verapamila), tropano alcalóides (por exemplo, atropína, escopolamina), nociceptina/ orfarina FQ, e betanocol (por exemplo agonista muscarínico m3, éster de colina).

[0098] O excipiente da formulação de droga pode ser um material de matriz, selecionado de um modo a modular ou a controlar a taxa de liberação da droga a partir do reservatório. Em uma modalidade, o material de matriz pode ser um polímero ressorvível ou não-ressorvível. Em ainda uma outra modalidade, o excipiente compreende um composto hidrofóbico ou anfifílico, tal que um lipídeo (por exemplo, um ácido graxo e derivados, mono-, di- e triglicerídeos, fosfolipídeos, esfingolipídeos, colestyerol e derivados esteróides, óleos, vitaminas e terpenos). A formulação da droga pode prover um perfil de liberação temporariamente modulado ou um perfil de liberação mais contínuo ou consistente. Outras drogas e excipientes podem ser usados para outras terapias.

[0099] Em algumas modalidades, a formulação da droga está em forma sólida. Por exemplo, a formulação da droga pode ser constituída de um número de unidades

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33/89 de droga sólidas, carregadas ao interior da porção do reservatório, tal como descrito abaixo. A formulação de droga pode ser também carregada ao interior do reservatório de droga, em uma forma operável, e pode ser curada no mesmo. Depois disso, a droga solidificada podem ser rompida ao longo do comprimento do reservatório de droga, de um modo a formar os interstícios ou as rupturas, que permitem a deformação do dispositivo. Por exemplo, em modalidades, nas quais a formulação é configurada de um modo a que seja fundida e solidificada, a formulação da droga pode ser fundida, injetada ao interior do reservatório de droga em forma fundida, solidificada no reservatório de droga, e rompida em pedaços no reservatório de droga, de um modo a acomodar a deformação ou o movimento do dispositivo. A formulação de droga pode ser também extrudada com o reservatório de droga, pode ser curada no interior do reservatório de droga e pode, subsequentemente, ser rompida ao longo do comprimento do reservatório, de um modo a acomodar a deformação do dispositivo. [0100] Em certas modalidades, a formulação da droga é conformada em unidades de droga sólidas, que são carregadas ao interior da porção do reservatório de droga. Cada uma das unidades de droga constitui um objeto distinto, sólido, que retém, de um modo substancial, uma configuração conferida de um modo seletivo (em condições de pressão e de temperatura, às quais o dispositivo de dispensação será normalmente exposto durante a montagem, armazenamento, e manipulação, antes da implantação). As unidades de droga podem estar sob a forma de comprimidos, pelotas, ou de contas, embora outras configurações sejam também possíveis. Por exemplo, a FIG. 6 ilustra um comprimido de droga sólido 312 para a implantação, e as FIGS. 3 e 4 ilustram um número de unidades de droga sólidas 312, carregadas ao interior do lúmen do reservatório de droga 308 do dispositivo de dispensação de droga 300.

[0101] Os comprimidos de droga, produzidos através de um processo de formação de comprimidos por compressão direta, um processo de moldagem, ou ainda outros processos conhecidos nas artes farmacêuticas. Os comprimidos, de um modo opcional, podem ser revestidos com um ou mais materiais conhecidos na arte para a proteção dos comprimidos contra a exposição destrutiva a oxigênio ou à umidade

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34/89 durante a manipulação do comprimido, montagem do dispositivo e armazenamento; para facilitar o carregamento do dispositivo; para a estética; ou para facilitar, retardar, ou de um outro modo controlar a dissolução in vivo e as características de liberação da droga.

[0102] Em uma modalidade preferida, cada unidade de droga inclui uma fração de peso relativamente alta da droga e uma fração de peso relativamente baixo de excipientes. Por exemplo, cada unidade de droga pode incluir mais do que 50%, em peso, de droga. A grande razão de carga de droga para o tamanho do dispositivo permite o carregamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva da droga ao interior de um dispositivo relativamente pequeno para a liberação ao longo de um período de tempo estendido, uma vez implantado. De fato, as unidades de droga podem estar substancialmente isentas de excipiente.

[0103] Nas modalidades, nas quais um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são incluídos, os excipientes podem facilitar o carregamento das unidades de droga sólidas ao interior do dispositivo. Por exemplo, os excipientes podem aumentar a lubrificidade das unidades de droga, de um modo tal que as unidades de droga possam deslizar com referência às paredes do lúmen interior da porção do reservatório de droga. Os excipientes podem também facilitar a formação do agente ou dos agentes terapêuticos sob a forma de um comprimido de droga sólido, que pode ser carregado ao interior da porção do reservatório de droga. Os excipientes podem também afetar a cinética de liberação da droga a partir do dispositivo, tal que através do aumento ou do retardamento da taxa de solubilidade ou de dissolução das unidades de droga. Em algumas modalidades, no entanto, a taxa de liberação da droga é controlada, de um modo predominante, pelas características do reservatório de droga, tais que a espessura do tubo e a permeabilidade à água ou à urina, enquanto que o conteúdo de excipiente das unidades de droga é primariamente selecionado, de um modo a permitir uma produção confiável das unidades de droga que são sólidas e a incluir uma fração de peso relativamente alta da droga.

[0104] As unidades de droga individuais podem ter, de um modo essencial, qualquer forma e dimensão selecionadas, que se ajuste no interior do dispositivo. Em

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35/89 uma modalidade, as unidades de droga são dimensionadas e configuradas, de um modo tal que a porção do reservatório de droga seja enchida, de um modo substancial, por um número selecionado de unidades de droga. Cada unidade de droga pode apresentar uma forma de seção transversal que corresponda, de um modo substancial, à forma de seção transversal da porção do reservatório de droga. Por exemplo, as unidades de droga 312 apresentam uma forma substancialmente cilíndrica, tal como mostrado na FIG. 6, para o posicionamento no lúmen do reservatório de droga substancialmente cilíndrico 308, mostrado na FIG. 5. Uma vez carregadas, tal como mostrado na FIG. 3, as unidades de droga 312 enchem, de um modo substancial, o lúmen do reservatório de droga 308, formando a porção do reservatório de droga 302.

[0105] As unidades de droga podem apresentar dimensões externas, que são cerca das mesmas que, ou são ligeiramente menores do que, ou excedem ligeiramente às dimensões internas da porção do reservatório de droga. Em modalidades, nas quais as dimensões externas das unidades de droga excedem às dimensões internas da porção do reservatório de droga, as unidades de droga podem ser carregadas ao interior da porção do reservatório de droga, sob um fluxo de gás pressurizado, que causa com que a porção do reservatório de droga seja expandida para fora, de um modo tal que as unidades de droga possam trafegar através do mesmo. Quando o fluxo de gás pressurizado é removido, a porção do reservatório de droga pode retornar, de um modo a manter as unidades de droga em posições axiais selecionadas. Usando unidades de droga de diâmetro maior, é possível aumentar a carga liberada e, deste modo, a quantidade de droga, que pode ser distribuída a partir de um dispositivo de dispensação de droga de um tamanho determinado. Por exemplo, a unidade de droga 312 mostrada na FIG. 6 possui um diâmetro externo, que excede ligeiramente o diâmetro interno do lúmen do reservatório de droga 308 mostrado na FIG. 5. Tais unidades de droga 312 podem ser carregadas ao interior do lúmen 308 sob um fluxo de gás pressurizado, que expande radialmente a parede do reservatório de droga, 322 de um modo tal que as unidades de droga 312 possam trafegar através do lúmen do reservatório de droga 308 em uma direção axial, e

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36/89 quando o fluxo de gás pressurizado for removido, a parede 322 pode retornar, de um modo a manter as unidades de droga 312 em posições axiais selecionadas, ao longo do comprimento do lúmen 308, tal como mostrado na FIG. 3. Em modalidades, nas quais as dimensões externas das unidades de droga sejam menores do que as dimensões internas da porção do reservatório de droga, as unidades de droga podem apresentar um contato reduzido com a porção do reservatório de droga. Deste modo, as unidades de droga podem ser carregadas usando um fluxo de gás pressurizado em uma pressão relativamente mais baixa, à medida em que o fluxo de gás pressurizado não precisa superar a força de fricção.

[0106] Em algumas modalidades, as unidades de droga são configuradas de um modo a que estejam alinhadas em uma fileira, quando alojadas no reservatório de droga. Cada unidade de droga possui uma configuração de seção transversal, que corresponde à configuração de seção transversal do reservatório de droga, e cada unidade de droga pode apresentar configurações faciais extremas, que correspondem às faces de extremidade das unidades de droga adjacentes. Deste modo, uma vez que os comprimidos de droga sejam carregados no reservatório de droga, a linha ou a fileira de comprimidos de droga pode encher, de um modo substancial, o reservatório da droga, com interstícios ou rupturas sendo formados entre unidades de droga adjacentes. Os interstícios ou as rupturas acomodam a deformação ou o movimento do dispositivo, tal que durante o desdobramento, ao mesmo tempo em que permitem com que as unidades de droga individuais retenham a sua forma sólida. Deste modo, o dispositivo de dispensação de droga pode ser relativamente flexível ou deformável, a despeito de ser carregado com uma droga sólida, pois será permitido com que cada unidade de droga possa ser mover com referência às unidades de droga adjacentes. [0107] É mostrado na FIG. 6 um exemplo, que ilustra a unidade de droga 312 tendo faces de extremidade planas circulares 326 e uma parede lateral cilíndrica 328. Deste modo, a unidade de droga 312 pode estar alinhada em uma fileira com outras unidades de droga 312 para o carregamento ao interior do lúmen do reservatório de droga cilíndrico 308, tal como mostrado nas FIGS. 3 e 4. Quando assim carregadas, as unidades de droga 312 enchem, de um modo substancial, o lúmen do reservatório

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37/89 de droga 308, com interstícios ou rupturas 316 sendo formados entre as mesmas, de um modo a acomodar a deformação ou o movimento. As faces de extremidade planas 326 permitem uma flexibilidade peça a peça do dispositivo, ao mesmo tempo em que limitam o volume ou o espaço no interior da porção do reservatório de droga, que está devotada aos interstícios ou rupturas 316. Deste modo, o dispositivo pode ser enchido, de um modo substancial, com uma droga sólida, ao mesmo tempo em que mantém a sua flexibilidade. O carregamento do dispositivo com um número de comprimidos de droga 312, tais que os comprimidos de droga que apresentam um tamanho e uma forma relativamente uniformes, permite, de um modo benéfico, manufaturar um dispositivo, que se comporta, tal como esperado, em resposta a forças esperadas durante e após a implantação, e que exibe as características de liberação de droga esperadas, uma vez implantado. Ou seja, a uniformidade do comprimido permite, de um modo vantajoso, a reprodutibilidade na produção do produto médico, e, deste modo, provê, de um modo geral, características de liberação de droga que podem ser repetidas, confiáveis.

[0108] Em algumas modalidades, as unidades de droga são relativamente longas e finas, diferentemente dos comprimidos de droga convencionais, que tendem a ser curtos e grossos. As unidades de droga podem ser suficientemente altas, de um modo a reter a sua orientação, uma vez carregadas no reservatório da droga, o que reduz o batimento ou a rolagem. Por um outro lado, as unidades de droga podem ser suficientemente curtas, de um modo a prover interstícios ou rupturas suficientes, de um modo tal que o dispositivo possa ser fletido ou possa ser deslocado ao longo de seu comprimento. De um modo particular, cada unidade de droga pode apresentar um comprimento que exceda à sua largura, significando uma razão de aspecto de altura: largura que seja maior do que 1:1. Razões de aspecto adequadas para as unidades de droga podem estar em uma faixa de cerca de 3:2 a cerca de 5:2, embora outras razões de aspecto sejam também possíveis, incluindo as razões de aspecto que são inferiores a 1:1, tais que os comprimidos de droga convencionais. Um exemplo é apresentado na FIG. 6, que ilustra a unidade de droga 312 com um comprimento que excede ao seu diâmetro.

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38/89 [0109] Em modalidades, nas quais os comprimidos de droga sólidos são destinados à inserção ou à implantação em um lúmen ou cavidade do corpo, tal que a bexiga, através de um dispositivo de dispensação de droga, tal que um dispositivo do tipo acima descrito com referência à FIG. 3, os comprimidos de droga podem ser “mini-comprimidos”, que são dimensionados e configurados, de um modo adequado, para a inserção através de um lúmen natural do corpo, tal que a uretra. Para o propósito desta exposição, o termo “mini-comprimido” indica, de um modo geral, um comprimido de droga sólido, que apresenta uma configuração substancialmente cilíndrica, tendo faces de extremidade que são relativamente planares ou achatadas e uma face lateral, que é substancialmente cilíndrica.

[0110] Um mini-comprimido exemplar é apresentado na FIG. 6. O minicomprimido 312 possui um diâmetro, que se estende ao longo da face terminal 326, em uma faixa de cerca de 1,0 a cerca de 3,2 mm, tal que entre cerca de 1,5 e cerca de 3,1 mm. O mini- comprimido 312 possui um comprimento, que se estende ao longo da face lateral 328, em uma faixa de cerca de 1,7 mm a cerca de 4,8 mm, tal que entre cerca de 2,0 mm e cerca de 4,5 mm. A friabilidade do comprimido pode ser de menos do que cerca de 2%. Modalidades de comprimidos e de sistemas de droga sólidas e os métodos para a produção dos mesmos são ainda descritos abaixo com referência à FIG.11.

A Porção de Quadro de Retenção [0111] O dispositivo de dispensação de droga inclui uma porção de quadro de retenção. A porção de quadro de retenção está associada com a porção do reservatório de droga e permite a retenção da porção de reservatório de droga no corpo, tal que na bexiga. A porção de quadro de retenção pode incluir um quadro de retenção, que é deformável entre uma configuração relativamente expandida e uma configuração de perfil relativamente mais baixo. Por exemplo, o quadro de retenção pode assumir naturalmente a configuração relativamente expandida, pode ser manipulado como a configuração de perfil relativamente mais baixa para a inserção no interior do corpo, e pode, de um modo espontâneo, retornar para a configuração relativamente expandida mediante a inserção no interior do corpo. O quadro de

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39/89 retenção na configuração relativamente expandida pode ser configurado para a retenção em uma cavidade do corpo, e o quadro de retenção na configuração de perfil relativamente mais baixo pode ser configurada para a inserção no interior do corpo através do canal operacional de um instrumento de desdobramento, tal que um catéter ou um citoscópio. De um modo a que um tal resultado seja alcançado, o quadro de retenção pode ter um limite elástico, módulo, e /ou constante de mola, selecionado de um modo a impedir com que o dispositivo assuma a configuração de perfil relativamente mais baixo, uma vez implantado. Uma tal configuração pode limitar ou evitar a expulsão acidental do dispositivo a partir do corpo, sob as forças esperadas. Por exemplo, dispositivo pode ser retido na bexiga durante a urinação ou a contração do músculo detrusor.

[0112] Em uma modalidade preferida, o quadro de retenção inclui ou consiste de um fio elástico. Em uma modalidade, o fio elástico pode compreender uma liga superelástica biocompatível ou um outro material de memória de configuração, tal que uma liga de níquel-titânio (por exemplo, Nitinol), uma liga de titânio-molibdênio (por exemplo, Flexium), ou polímeros de memória de configuração biodegradáveis, tal como descritos na Patente U.S. No. 6.160.084 de Langer et al. O fio elástico pode também incluir um elastômero de módulo relativamente baixo, que pode ser relativamente menos propenso a irritar ou a causar úlcera no interior da bexiga, ou em um outro sítio de implantação, e pode ser biodegradável, de um modo tal que o dispositivo não seja removido. Exemplos de elastômeros de baixo módulo incluem poliuretano, silicone, elastômero termoplástico estirênico, e poli(sebaçato de glicerol) (PGS). O fio elástico pode ser revestido com um polímero biocompatível, tal que um revestimento formado a partir de um ou mais de silicone, poliuretano, elastômero termoplástico estirênico, Silitek, Tecoflex, C-flex, e Percuflex.

[0113] Por exemplo, na modalidade apresentada nas FIGS. 1-2, o quadro de retenção 104 inclui um fio elástico 106 formado a partir de uma liga superelástica, tal que o nitinol, e coberto com um revestimento de polímero 108, tal que uma bainha de silicone. De um modo similar, na modalidade mostrada nas FIGS. 3-4, o quadro de retenção 314 é um fio elástico formado a partir de uma liga superelástica, tal que

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40/89 nitinol, e circundado pela parede 324 do lúmen do quadro de retenção 310, que forma uma bainha protetora em torno do quadro de retenção 314. Deste modo, a parede 324 pode ser formada a partir de um material de polímero, tal que um silicone.

[0114] Em algumas modalidades, o lúmen do quadro de retenção 310 pode incluir o quadro de retenção 314 e um material de enchimento, tal que um enchimento de polímero. Um exemplo de um material de enchimento é um adesivo de silicone, tal que o MED3-4213 de Nusil Technology LLC, embora outros materiais de enchimento possam também ser usados. O material de enchimento pode preencher o vácuo no lúmen do quadro de retenção 310 em torno do quadro de retenção 314 . Por exemplo, o material de enchimento pode ser despejado no interior do lúmen do quadro de retenção 310 em torno do quadro de retenção 314 e pode ser curado no mesmo. O material de enchimento pode reduzir tendência do lúmen do reservatório de droga 308 para ser estirado ao longo de, ou para ser torcido ou rotacionado em torno do quadro de retenção 314, ao mesmo tempo em que mantém o lúmen do reservatório de droga 308 em uma orientação selecionada com referência ao quadro de retenção 314. O material de enchimento não é necessário, no entanto, e pode ser omitido.

[0115] Quando o quadro de retenção está em uma configuração relativamente expandida, tal que as configurações em serpentina apresentadas nas FIGS. 1 e 3, o dispositivo pode ocupar um espaço tendo dimensões adequadas para impedir a expulsão a partir da bexiga. Quando o quadro de retenção está em uma configuração de perfil relativamente mais baixa, tais que as formas alongadas apresentadas nas FIGS. 2 e 4, o dispositivo pode ocupar uma área adequada para a inserção ao interior do corpo, tal que através do canal operacional de um instrumento de desdobramento. As propriedades do fio elástico causam com que o dispositivo funcione como uma mola, sendo deformado em resposta a uma carga compressiva, mas retornando, de um modo espontâneo, à sua configuração inicial, uma vez que a carga seja removida. O revestimento do polímero pode tornar a superfície externa do quadro de retenção relativamente lisa e macia, reduzindo a irritação de bexiga ou de um outro sítio de implantação.

[0116] Um quadro de retenção, que assume uma configuração em rosca, pode ser

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41/89 relativamente resistente a forças compressivas. A configuração em rosca compreende, de um modo essencial, dois subcírculos, cada qual tendo o seu próprio arco menor e compartilhando um arco maior comum. Quando a configuração em rosca é primeiramente comprimida, o arco maior absorve a maior parte da força compressiva e inicia a deformação, mas com a compressão continuada, os arcos menores se sobrepõem, e subsequentemente, todos os três arcos resistem à força compressiva. A resistência à compressão do dispositivo como um todo é aumentada uma vez que dois subcírculos se sobrepõem, impedindo o colapso e esvaziando o dispositivo, à medida em que a bexiga é contraída durante a urinação.

[0117] Em modalidades, nas quais o quadro de retenção compreende um material de memória de configuração, o material usado para formar o quadro pode “memorizar” e assumir, de um modo espontâneo, uma configuração relativamente expandida mediante a aplicação de calor ao dispositivo, tal que quando exposto às temperaturas corpóreas quando da entrada na bexiga.

[0118] O quadro de retenção pode estar em uma forma tendo uma constante de mola suficientemente alta para reter o dispositivo dentro de uma cavidade corpórea, tal que a bexiga. Um material de alto módulo pode ser usado, ou um material de baixo módulo, tal que o poliuretano ou o silicone. De um modo especial, quando um material de baixo módulo é usado, o quadro de retenção pode apresentar um diâmetro e/ou configuração, que possa prover uma constante de mola, sem que o quadro seja significativamente deformado sob as forças de urinação. Por exemplo, o quadro de retenção pode incluir um ou mais enrolamentos, bobinas, espirais, ou uma combinação dos mesmos, projetados, de um modo específico, para que seja alcançada uma constante de mola desejável, tal que uma constante de mola na faixa de cerca de 3 N/ m a cerca de 60 N/ m, ou de um modo ainda mais particular, em uma faixa de cerca de 3,6 N/m a cerca de 3,8 N/m. Uma tal constante de mola pode ser alcançada por meio de uma ou mais das técnicas que se seguem : aumento do diâmetro do fio elástico, usado para formar o quadro, aumento da curvatura de um ou mais enrolamentos do fio elástico, e adição de enrolamentos adicionais ao fio elástico. Os enrolamentos, bobinas, ou espirais do quadro podem apresentar um número de

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42/89 configurações. Por exemplo, o quadro pode estar em uma configuração cacheada, compreendendo uma ou mais alças, cachos, ou subcírculos. Tal como mostrado nos Exemplos A a G da FIG. 9, os cachos podem estar conectados de um modo linear ou radial, podem girar na mesma ou em direções alternadas, e podem ou não estar sobrepostos. As extremidades do fio elástico podem estar adaptadas para evitar a irritação e a formação de feridas do tecido, tal que pelo fato de que sejam macias, cegas, dirigidas para dentro, ou unidas de um modo conjunto, ou ainda uma combinação das mesmas. O quadro pode ainda incluir um ou mais círculos ou configurações ovais, dispostos em uma configuração bidimensional ou em uma configuração tridimensional. Tal como mostrado nos Exemplos H e M da FIG. 9, o quadro pode ainda incluir um número de configurações ovais ou circulares, ou fechadas ou abertas, do mesmo ou de diferentes tamanhos, em sobreposição ou não, e podem estar unidos em um ou mais pontos. O quadro pode ser uma espiral de extremidade aberta, tal como mostrado no Exemplo N, ou uma espiral tendo as extremidades fechadas.

Outras Características do Dispositivo [0119] A porção de reservatório de droga pode incluir um revestimento ou uma bainha, que pode ser substancialmente impermeável à água ou relativamente menos permeável à água do que a porção do reservatório de droga, de um modo a reduzir ou a alterar a área superficial difusiva ou osmótica do corpo do dispositivo. Deste modo, a taxa de liberação pode ser independentemente controlada ou objetivada com um ajuste reduzido das características de dispositivo desejadas, tais que o tamanho, forma, material, permeabilidade, volume, carga de liberação da droga, flexibilidade, e constante de mola, dentre outras. De um modo a alcançar a taxa de liberação, o revestimento ou a bainha pode cobrir o todo ou qualquer porção do corpo do dispositivo, e o revestimento ou bainha pode ser relativamente uniforme, ou pode variar em sua espessura, tamanho, forma, posição, localização, orientação, e materiais, dentre outros, e combinações dos mesmos. Além disso, os revestimentos ou bainhas múltiplos podem ser providos, junto com diferentes porções do corpo do dispositivo, sobre o mesmo reservatório de droga ou sobre diferentes reservatórios de

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43/89 droga, alojando as mesmas ou diferentes formulações de droga. Nos casos, em que a porção do reservatório de droga seja formada de uma tubulação de silicone, um revestimento exemplar pode ser formado a partir de parileno, enquanto que uma bainha exemplar pode ser formada a partir de um polímero, tal que o poliuretano ou um silicone curável ou um outro revestimento biocompatível, ou material de bainha conhecido na arte. Em ainda algumas modalidades, o revestimento ou a bainha pode ser posicionado sobre o tubo, entre a extremidade e o orifício, de um modo tal que a água, que é permeada através do tubo adjacente à extremidade, possa ser dirigida através da porção do tubo coberta pela bainha e o exterior do orifício, reduzindo ou evitando o isolamento ou a estagnação da droga sob a bainha. Bainhas exemplares são as 814 ilustradas na FIG. 8A. Os revestimentos e as bainhas, e as equações para selecionar tais configurações, são descritos na Publicação de Patente U.S. No. 2009/0149833.

[0120] Em uma modalidade, o dispositivo inclui pelo menos uma porção ou estrutura opaca a rádio, de um modo a facilitar a detecção ou a observação (por exemplo, através da formação de imagem de raio X de ou fluoroscopia) do dispositivo por um médico clínico, como parte do procedimento de implantação ou de retirada. Em ainda uma modalidade, o tubo é construído a partir de um material, que inclui um material de carga opaco à rádio, tal que o sulfato de bário, ou ainda um outro material opaco a rádio conhecido na arte. A tubulação de silicone pode ser tornada opaca à rádio através da mistura de cargas opacas à rádio, tais que o sulfato de bário ou um outro material adequado, durante o processamento da tubulação. O material opaco a rádio pode estar também associado com o quadro de retenção. Por exemplo, tal como mostrado nas FIGS. 1-2, um fio de platina 110 pode ser enrolado em torno das extremidades do fio elástico 106 e coberto com um material de amaciamento 112. A formação de imagem por ultrassom pode ser usada. A fluoroscopia pode ser um método preferido durante o desdobramento/ retirada do dispositivo não-ressorvível, através do provimento de formação de imagem em tempo real acurada da posição e orientação do dispositivo ao especialista que esteja executando o procedimento.

[0121] Em uma modalidade, o corpo do dispositivo de dispensação de droga

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44/89 implantável inclui ainda pelo menos uma característica de recuperação, tal que uma estrutura, que facilita a remoção do dispositivo a partir da cavidade do corpo, por exemplo, para a remoção de um corpo de dispositivo não-ressorvível, seguindo-se à liberação da formulação de droga.

[0122] Uma característica de extração exemplar é um cordão, formado a partir de um material biocompatível. O cordão pode ser unido a uma porção média ou a uma porção terminal do dispositivo de dispensação de droga. Em algumas modalidades, o cordão é dimensionado de um modo a estender-se ao longo da uretra, a partir da bexiga ao interior do corpo, em cujo caso, uma extremidade proximal do cordão pode ser posicionada fora do corpo, uma vez que o dispositivo esteja posicionado na bexiga. O cordão pode ser também de um tamanho mais curto, de um modo tal que, uma vez que o dispositivo esteja posicionado na bexiga, a extremidade proximal do cordão seja posicionada na uretra, em uma localização que possa ser alcançada por um médico. Em qualquer dos casos, o dispositivo pode ser removido a partir da bexiga através do engate do cordão, de um modo a extrair o dispositivo através da uretra. Em tais modalidades, o diâmetro do cordão pode ser dimensionado, de um modo a que se ajuste confortavelmente na uretra durante o período de implantação. Em ainda algumas outras modalidades, o cordão é dimensionado, de um modo a que seja inteiramente implantado na bexiga com o dispositivo, em cujo caso, o cordão facilita a localização e o agarramento do dispositivo no interior da bexiga, usando um instrumento de remoção posicionado na uretra, tal que um citoscópio ou um catéter.

[0123] Em modalidades, nas quais o cordão é unido a uma porção média do dispositivo de dispensação de droga, o dispositivo pode ser desdobrado a partir de si mesmo, à medida em que ele é introduzido no instrumento de remoção ou na uretra. O dobramento na porção média pode ser facilitado, uma vez que o dispositivo de dispensação de droga tenha liberado pelo menos uma porção da droga, ou esteja vazio. Nas modalidades, nas quais o cordão é unido a uma porção terminal do dispositivo de dispensação de droga, o dispositivo pode ser movido ao interior da configuração de desdobramento, à medida em que ele é introduzido no instrumento de remoção ou na uretra. Deste modo, a configuração de desdobramento pode ser

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45/89 também considerada como uma configuração de extração em tais modalidades. [0124] As modalidades de características de extração são descritas na Publicação de Patente U.S N° 2007/ 0202151 A1. Nestas e em outras modalidades, o dispositivo pode ser recuperado usando instrumentos de agarramento endoscópicos, tais que um fórceps jacaré, ou agarradores ópticos com três ou quatro garras. Por exemplo, se o dispositivo tiver uma porção em configuração de O ou em serpentina, a remoção do dispositivo pode ser facilitada por meio destes instrumentos de agarramento. Combinação dos Componentes [0125] A porção do reservatório de droga e a porção do quadro de retenção estão associadas, uma com a outra, de um modo a formar o dispositivo de dispensação de droga. Uma variedade de diferentes associações são consideradas. Por exemplo, a porção do reservatório de droga pode ser unida a uma região intermediária do quadro de retenção. A porção do reservatório de droga pode apresentar uma primeira e uma segunda porção terminais, que são ligadas a uma região intermediária do quadro de retenção. As porções terminais do reservatório de droga podem terminar no quadro de retenção vesical, e as porções terminais podem se sobrepor ao quadro de retenção vesical, ou uma combinação dos mesmas. As FIGS. 1-2 ilustram um exemplo de um tal dispositivo 100. A porção do reservatório de droga pode ser orientada com referência à porção do quadro de retenção, de um modo tal que a porção do reservatório de droga esteja situada dentro do perímetro da porção do quadro de retenção, além do perímetro da porção do quadro de retenção, ou uma combinação dos mesmos. De um modo adicional, um número de tais porções de reservatório de droga podem ser associadas com uma porção de quadro de retenção única, tal como mostrado nos Exemplos A a E da FIG. 10.

[0126] Em ainda outras modalidades, a porção do reservatório de droga e a porção do quadro de retenção estão, pelo menos parcialmente, alinhadas. Em outras palavras, a porção do reservatório de droga pode se estender ao longo de uma porção de ou em todo o comprimento da porção do quadro de retenção, de um modo substancialmente paralelo ou coincidente com a porção do quadro de retenção. Exemplos de tais modalidades são apresentados na FIG. 10, que ilustra várias

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46/89 modalidades alternativas em seção transversal. Tal como mostrado nos exemplos F, G, H e I, o fio do quadro de retenção pode ser estender ou ao longo de uma superfície exterior da parede do reservatório de droga, ou ao longo de uma superfície interior da parede do reservatório de droga, através da parede do reservatório de droga, ou dentro de uma área reforçada interna ou externa da parede. Tal como mostrado nos exemplos J, K e L, o fio elástico pode estar também posicionado dentro do interior do tubo suportado por um tecido, que pode dividir o tubo em múltiplos compartimentos. O tecido pode ser perfurado ou, de um outro modo, pode ser não- contínuo, de um modo tal que os compartimentos estejam em comunicação, um com o outro, ou que o tecido possa ser relativamente contínuo, de um modo tal que os compartimentos sejam segregados, um do outro, de um modo a formar reservatórios diferentes, que possam ser adequados para a retenção de diferentes formulações de droga. O tecido pode ser formado a partir do mesmo material que o tubo, ou a partir de um material tendo uma diferente permeabilidade à água ou à urina, dependendo da modalidade. Tal como mostrado nos Exemplos M, N e O, o fio elástico pode estar associado com múltiplos tubos, estendendo-se ao longo de, ou entre os tubos. O fio elástico pode ser embutido em uma área de reforço, que une, de um modo conjunto, os múltiplos tubos distintos. Os tubos podem reter a mesma ou diferentes formulações de droga, e podem ser também formados a partir dos mesmos ou de diferentes materiais de construção, tais que materiais que difiram em permeabilildade à urina ou a outros fluidos aquosos ou corpóreos.

[0127] Em ainda outras modalidades, a porção do reservatório de droga e a porção do quadro de retenção podem ser o mesmo componente, em algumas modalidades. Em tais casos, o dispositivo pode compreender uma tubulação de silicone, formada em uma configuração tendo uma constante de molar suficiente para reter o dispositivo no corpo, tal como acima descrito. Além disso, a porção do reservatório de droga pode ser envolvida em torno da porção do quadro de retenção, uma ou qualquer número de vezes.

[0128] As modalidades aqui descritas podem ser combinadas e variadas, de um modo a produzir outros dispositivos de dispensação de droga, que recaiam dentro do

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47/89 escopo da presente exposição. Por exemplo, a porção do reservatório de droga pode estar ligada a qualquer porção da porção de quadro de retenção, de qualquer modo. Múltiplas porções de reservatório de droga podem ser providas, uma única porção de reservatório de droga pode ser dividida, ou uma combinação das mesmos, o que pode facilitar a dispensação de múltiplas drogas diferentes ao interior do corpo, a dispensação de diferentes formas de drogas ao interior do corpo, a dispensação de drogas em taxas variáveis ao interior do corpo, ou uma combinação das mesmas.

[0129] Na modalidade mostrada na FIG. 3, por exemplo, o dispositivo de dispensação de droga 300 é adequado para a dispensação de uma droga ao interior da bexiga. O lúmen do reservatório de droga 308 pode apresentar um diâmetro interno de cerca de 1,3 a cerca de 3,3 mm, tal que de cerca de 1,5 a cerca de 3,1 mm, um diâmetro externo de cerca de 1,7 a cerca de 3,7 mm, tal que de cerca de 1,9 a cerca de 3,4 mm, e um comprimento de cerca de 12 a 21 cm, tal que de cerca de 14 a 16 cm. O lúmen do reservatório de droga 308 pode reter cerca de 10 a 100 comprimidos de droga cilíndricos, tais que mini-comprimidos . Os mini- comprimidos podem, cada qual, ter um diâmetro de cerca de 1,0 a cerca de 3,3 mm, tal que de cerca de 1,5 a cerca de 3,1 mm, e um comprimento de cerca de 1,5 a cerca de 4,7 mm, tal que de cerca de 2,0 a cerca de 4,5 mm. Tais mini-comprimidos podem ter uma carga de liberação de lidocaína de cerca de 3,0 a cerca de 40,0 mg. Um mini-comprimido exemplar particular pode ter um diâmetro de cerca de 1,52 mm, um comprimento de cerca de 2,0 to 2,2 mm, e uma massa de cerca de 4,0 a 4,5 mg de lidocaína. Um outro mini-comprimido particular pode ter um diâmetro de cerca de 2,16 mm, um comprimento de cerca de 2,9 a 3,2 mm, e uma massa de cerca de 11,7 a 13,1 mg de lidocaína. Em ainda um outro exemplo particular, o mini-comprimido pode ter um diâmetro de cerca de 2,64 mm, um comprimento de cerca de 3,5 a 3,9 mm, e uma massa de cerca de 21,3 a 23,7 mg de lidocaína. Ainda um outro exemplo particular de mini-comprimido pode ter um diâmetro de cerca de 3,05 mm, um comprimento de cerca de 4,1 to 4,5 mm, e uma massa de cerca de 32,7 a 36,9 mg de lidocaína. No entanto, outros diâmetros, comprimentos e massas podem ser usados.

[0130] Dentro destas faixas, o dispositivo pode ser projetado para distribuir entre

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48/89 cerca de 150 mg e 1000 mg de lidocaína à bexiga, tal que cerca de 200 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 800 mg de lidocaína. Por exemplo, uma carga de liberação menor pode ser distribuída a partir de um dispositivo menor ou a partir de um dispositivo carregado com menos comprimidos, o restante do espaço no dispositivo sendo carregado com um espaçador ou com um material de enchimento. Os tampões terminais 320 podem ser tampões de silicone tendo um diâmetro externo dimensionado de um modo correspondente.

[0131] As configurações específicas precedentes são meramente possibilidades do tipo de dispositivos, que podem ser criados por aquele versado na arte, quando da leitura da presente exposição.

II. Comprimidos de Droga Sólidos [0132] Em uma modalidade preferida, os comprimidos de droga sólidos possuem um conteúdo, em peso, relativamente alto de droga ou de API (ingrediente farmacêutico ativo), que pode ser particularmente bem adequado para o uso com um dispositivo de dispensação de droga implantável. Após o dispositivo de dispensação de droga ter sido implantado, os comprimidos de droga são solubilizados no dispositivo, e a droga é liberada a partir do dispositivo ao interior do lúmen ou cavidade do corpo, tal que a bexiga. Por exemplo, o dispositivo de dispensação de droga pode operar como uma bomba osmótica, que libera a droga, de um modo contínuo, ao interior da vesícula, ao longo de um período de tempo estendido, pois os comprimidos de droga são solubilizados no dispositivo. Como um outro exemplo, o dispositivo de dispensação de droga pode operar através de difusão, o que causa a liberação contínua da droga ao interior da vesícula ao longo de um período estendido, à medida em que os comprimidos de droga são solubilizados no dispositivo.

[0133] De um modo a maximizar a quantidade de droga, que pode ser armazenada e liberada a partir de um determinado dispositivo de dispensação de droga de um tamanho selecionado (pequeno), o comprimido de droga compreende, de um modo preferido, uma fração de alto peso de droga ou de API, com uma fração de baixo peso ou reduzida de excipientes, como requerido, para a manufatura do comprimido e montagem do dispositivo e considerações de uso. Para os propósitos

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49/89 desta exposição, termos, tais que “fração de peso”, “percentual de peso” e “percentual em peso”, com referência à droga, ou API, refere-se à droga ou ao API sob a forma empregada, tal que em forma de sal, em forma de ácido livre, em forma de base livre, ou em forma de hidrato. Por exemplo, um comprimido de droga, que possui 90%, em peso, de um droga em forma de sal pode incluir menos do que 90%, em peso, daquela droga, em uma forma de base livre.

[0134] Em uma modalidade, o comprimido de droga contém mais do que 50%, em peso, de droga. Em uma modalidade preferida, 75%, ou mais do peso do comprimido de droga consiste de droga, com o restante do peso compreendendo os excipientes, tais que os lubrificantes e os aglutinantes, que facilitam a produção do comprimido de droga. Para os propósitos desta exposição, o termo “ fração de alto peso”, com referência à droga ou ao API, significa que os excipientes constituem menos do que 25%, em peso, de um modo preferido menos do que 20%, em peso, e de um modo mais preferido menos do que 15%, em peso, e ainda mais preferivelmente menos do que 10%, em peso, do comprimido de droga.

[0135] Em uma modalidade, a droga e os excipientes são selecionados e o comprimido é formulado para que seja solúvel em água, de um modo tal que os comprimidos de droga possam ser solubilizados dentro da vesícula, de um modo a liberar a droga. Em uma modalidade preferida, os comprimidos de droga são formulados, de um modo a que sejam esterilizáveis, ou no interior ou no exterior do dispositivo de dispensação de droga, sem alterações substanciais ou prejudiciais na composição química ou física dos comprimidos de droga. Tais comprimidos de droga podem ser bastante diferentes dos comprimidos de droga convencionais, que incluem, de um modo típico, ingredientes ativos, que constituem menos do que 50% do conteúdo do comprimido de droga, em peso, com o restante do comprimido de droga compreendendo excipientes que são, com frequência, insolúveis e/ ou que podem não ser adequados para a esterilização convencional. Além disso, os presentes comprimidos de droga podem ser dimensionados e configurados para o uso com um dispositivo de dispensação de droga implantável. Por exemplo, os comprimidos de droga podem ser “mini- comprimidos”, que são de um tamanho muito menor do que

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50/89 os comprimidos convencionais, o que pode permitir a inserção dos comprimidos de droga através de um lúmen, tal que a uretra, ao interior de uma cavidade, tal que a bexiga. Uma modalidade de um comprimido de droga sólido 312 para a inserção intravesical ou outra implantação in vivo é apresentado na FIG. 6.

[0136] O comprimido de droga inclui um conteúdo de droga e pode incluir um conteúdo de excipiente. O conteúdo de droga inclui uma ou mais drogas, enquanto que o conteúdo de excipiente inclui um ou mais excipientes. Em peso, o conteúdo de droga constitui um percentual relativamente mais alto do comprimido de droga do que o conteúdo do excipiente. Em alguns casos, o conteúdo de droga compreende cerca de 75% ou mais do peso do comprimido de droga. De um modo mais particular, o conteúdo de droga pode compreender cerca de 80%, ou mais do peso do comprimido de droga. Por exemplo, o conteúdo de droga pode compreender entre cerca de 85% e cerca de 99,9% do peso do comprimido de droga. Em ainda algumas modalidades, o conteúdo do excipiente pode ser omitido de um modo completo. O termo “excipiente” é conhecido na arte, e exemplos representativos de excipientes úteis nos presentes comprimidos de droga podem incluir ingredientes, tais que aglutinantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, agentes de desintegração, colorantes, cargas ou diluentes, revestimentos de conservantes, assim como outros ingredientes para facilitar a manufatura, o armazenamento, ou a administração do comprimido de droga.

[0137] Em uma modalidade, o conteúdo de droga inclui ainda pelo menos um agente anestésico local. O agente anestésico local pode ser selecionado a partir da classe amida de anestésicos, da classe éster de anestésicos, ou de alguma combinação dos mesmos. Exemplos de anestésicos da classe amida incluem articaína, bupivacaína, carticaína, cincocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína, e trimecaína. Exemplos de anestésicos da classe éster incluem amilocaína, benzocaína, butacaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometilcaína, dimetocaína, hexilcaína, larocaína, meprilcaína, metabutoxicaína, ortocaína, piperocaína, procaína, propoxicaína, proximetacaína, risocaína, e tetracaína. Outros anestésicos, tais que a lontocaína, podem ser também usados. O conteúdo de droga pode incluir outras drogas aqui descritas, de um modo isolado ou

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51/89 em combinação com um agente anestésico local. O agente anestésico local poderia ser um composto antimuscarínico, que exibe um efeito anestésico, tal que a oxibutinina ou a propiverina.

[0138] Em uma modalidade preferida, os comprimidos de droga incluem a lidocaína. Um dispositivo de dispensação de droga tendo comprimidos de droga, que compreendem primariamente lidocaína, podem ser inteiramente desdobrados na bexiga de um paciente, que esteja em necessidade de tratamento quanto a cistite intersticial, bexiga neurogênica, ou dor, dentre outros. Outras doenças ou condições podem ser também tratadas usando este dispositivo. Em ainda outras modalidades, outras drogas, de um modo isolado ou em combinação com lidocaína, podem ser usadas para o tratamento da cistite intersticial ou de outras doenças e condições, que envolvem a bexiga.

[0139] Quando da produção dos comprimidos de droga, a droga e os excipientes opcionais podem inicialmente estar sob a forma de pós compactáveis ou de pós misturados. A droga e os excipientes opcionais são, de um modo preferido, selecionados de um modo a que sejam capazes de suportar um procedimento de esterilização, sem alterações indesejáveis na composição química ou em características físicas. Estes ingredientes pulverizados podem ser comprimidos sob a forma de comprimidos de droga sólidos, o que aumenta a massa da droga que pode ser distribuída a partir de um comprimido de um determinado volume/ tamanho. Em uma modalidade, o agente anestésico ou uma outra droga está sob a forma de um sal solúvel em água. Por exemplo, a lidocaína pode estar sob a forma de um monoidrato de hidrocloreto. Em ainda uma outra modalidade, a lidocaína pode estar sob a forma de uma base de lidocaína.

[0140] Em uma modalidade preferida, o comprimido de droga possui um conteúdo de excipiente, que inclui pelo menos um aglutinante, lubrificante, ou uma combinação dos mesmos. Um aglutinante retém as partículas da composição unidas, enquanto que um lubrificante evita com que as partículas da composição adiram a componentes do aparelho de manufatura, tais que as matrizes e os punções de uma prensa de comprimido. Os aglutinantes e/ ou lubrificantes podem ser combinados com as

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52/89 drogas, de um modo a formar o comprimido da droga em uma variedade de modos. Em alguns casos, os excipientes e drogas são misturados e comprimidos usando a compressão direta. Em tais casos, o conteúdo do excipiente pode incluir um aglutinante, um lubrificante, ou ambos. Cada excipiente pode estar sob a forma de um pó seco, e estes pós são misturados de um modo a formar uma composição, que é comprimida.

[0141] Em outros casos, o pó da droga pode ser granulado antes que o comprimido de droga seja produzido a partir do mesmo. Em tais casos, o conteúdo de excipiente pode incluir tanto um aglutinante, como um lubrificante. O aglutinante pode ser usado para aumentar o tamanho da partícula de droga antes da formação do comprimido de droga, enquanto que o lubrificante é usado para reduzir a fricção entre o comprimido e os componentes do aparelho de manufatura durante o processo de produção do comprimido. Por exemplo, a droga pode ser combinada com o aglutinante para formar os grânulos, os grânulos podem ser misturados com o lubrificante, e a composição resultante pode ser comprimida usando uma máquina de formação de comprimidos. Devido ao tamanho de partícula aumentado, que resulta da granulação da droga com o aglutinante, o comprimido da droga pode ser manufaturado usando uma quantidade menor de lubrificante, o que pode diminuir a quantidade total de excipiente requerida para formar um comprimido de droga sólido usando um processo de manufatura estável. Em tais casos, os excipientes podem estar em uma forma líquida ou de pó seco, dependendo de como o excipiente deverá ser incorporado na mistura. Por exemplo, o conteúdo de aglutinante pode ser um pó seco, que é misturado com a droga, ou uma solução, que é pulverizada sobre a droga. Modalidades de métodos de produção de um comprimido de droga sólido são descritas, em maiores detalhes abaixo, com relação à FIG. 11.

[0142] O conteúdo de excipiente é selecionado, de um modo tal que um processo de manufatura adequado possa ser usado para formar comprimidos, que sejam adequados para o uso intencionado. De um modo particular, a composição do conteúdo de excipiente, as características do conteúdo de excipiente, tais que a quantidade, a solubilidade e o nível de umidade do conteúdo de excipiente, e o modo

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53/89 de incorporação do conteúdo de excipiente ao interior do conteúdo de droga são selecionados de um modo específico. O conteúdo de excipiente selecionado permite comprimir as drogas em um comprimido de droga sólido, com forças de compressão e de injeção adequadas, e sem o acúmulo indesejável sobre os componentes do equipamento de manufatura, tais que a mesa e as matrizes. O conteúdo de excipiente selecionado também constitui uma fração menor do comprimido de droga, em peso. Em uma modalidade, os comprimidos de droga formados com o conteúdo de excipiente selecionado podem ser esterilizados (antes ou após serem carregados ao interior de um dispositivo de dispensação de droga), possuem uma vida em prateleira comercialmente razoável, e são apropriados em composição para a via de administração intencionada, são estáveis no ambiente intencionado in vivo, e fornecem a cinética de liberação de droga requerida in vivo.

[0143] Em várias modalidades, o conteúdo de excipiente pode ser selecionado com base nas considerações de manufatura e/ ou de um modo a produzir um comprimido de droga tendo características de solubilidade ou de dissolução adequadas, que em conjunção com as características estruturais e materiais do componente do reservatório de droga (por exemplo, o material e a estrutura do tubo elástico) determinam o perfil de liberação de droga provido pelo dispositivo implantável.

[0144] Em modalidades particulares, os excipientes incluem um aglutinante solúvel em água e um lubrificante solúvel em água. Os excipientes solúveis em água facilitam a solubilização do comprimido de droga in vivo, por exemplo, seguindo-se ao desdobramento intravesical. Em uma modalidade preferida, o excipiente solúvel em água é aquele que não irá obstruir um orifício de liberação de um dispositivo de dispensação de droga do tipo aqui acima descrito. Exemplos de aglutinantes solúveis em água adequados incluem polivinil pirrolidona (isto é, povidona ou PVP), um poli(etileno glicol) (PEG), um poli (óxido de etileno)(PEO), um poloxâmero, hidroxipropil celulose (HPC), outros aglutinantes, ou combinações dos mesmos. Exemplos de lubrificantes solúveis em água adequados incluem leucina, lauril sulfato de sódio, estearato de sacarose, ácido bórico, acetato de sódio, oleato de sódio,

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54/89 estearil fumarato de sódio, e PEG. Outros aglutinantes e lubrificantes podem ser também usados, seja de um modo isolado ou em combinação com os aglutinantes e lubrificantes solúveis em água providos acima, de um modo especial se tais outros aglutinantes e lubrificantes satisfizerem aos critérios adicionais acima expostos. [0145] Em uma modalidade particular, o aglutinante é povidona. Povidona é altamente adesivo em volumes relativamente baixos, o que facilita a criação de um comprimido de droga sólido, tendo uma concentração relativamente alta de drogas. A povidona é particularmente adequada para a aglomeração de drogas usando, por exemplo, um processo de granulação a úmido, o que pode reduzir a quantidade de lubrificante requerida para que as drogas sejam conformadas como um comprimido de droga sólido. Os comprimidos sólidos produzidos usando a povidona são, com frequência, duros e não- friáveis. A povidona é também, de um modo geral, solúvel, o que pode ser, em particular, vantajoso para os comprimidos de droga, que são projetados para serem implantados intravesicalmente em um dispositivo de dispensação de droga, tal que um dispositivo de dispensação de droga osmótico, implantado em um ambiente aquoso, tal como o encontrado na bexiga. A povidona pode facilitar uma taxa de dissolução confiável de um comprimido de droga sólido, e pode aumentar a solubilização de uma droga de dissolução limitada a partir do comprimido de droga. A povidona também tolera alterações no pH e é estável sob condições ácidas, o que pode tornar a povidona em particular adequada para a inclusão em comprimidos de droga projetados para a implantação na bexiga. A povidona é também resistente à interação com substâncias ativas de droga iônica e os seus sais. A povidona está disponível em uma faixa de diferentes “valores K”, os quais estão, de um modo geral, correlacionados a pesos moleculares. A povidona com um valor K em uma faixa de 29-32 pode ser adequada para o uso nas presentes modalidades, embora povidonas tendo outros valores K possam ser também usadas. Exemplos de produtos de povidona comercialmente disponíveis incluem Plasdone®, (International Specialty Products, Wayne, New Jersey) e Kollidon^TM (BASF Corporation, Florham Park, New Jersey).

[0146] Em uma modalidade particular, o aglutinante é HPC. Um exemplo de um

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HPC comercialmente disponível é Klucel® (Aqualon, Wilmington, Delaware).

[0147] Em ainda outras modalidades, outros aglutinantes podem ser usados de um modo isolado ou combinado com povidona ou HPC. Alguns aglutinantes podem ser usados para criar os comprimidos de droga, que apenas são adequados para o uso com determinados pacientes ou indicações terapêuticas. Por exemplo, o lauril sulfato de sódio pode ser adequado para a criação de comprimidos de droga sólidos, mas tais comprimidos de droga podem interagir, de um modo negativo, com feridas ou com lesões, se presentes, na parede da bexiga.

[0148] Em uma modalidade particular, o lubrificante compreende ou consiste de PEG tendo um peso molecular de entre cerca de 4.000 a 20.000, de um modo preferido entre cerca de 6.000 a cerca de 8.000. Exemplos representativos incluem PEG 20M, PEG 3350, PEG 6000, PEG 8 000, e MPEG- 5000. Em uma modalidade preferida, o lubrificante é o PEG 8000, que é, de um modo geral, um pó de fluxo livre, ceroso, que facilita os processos de formação de comprimido de droga. O PEG 8000 possui uma temperatura de fusão, adequada para o uso em comprimidos de droga, que são implantados em uma cavidade ou lúmen do corpo para a liberação contínua durante um período estendido. Em ainda outras modalidades, os lubrificantes podem ser usados de um modo isolado ou em combinação com um PEG, tal que o PEG 8000. [0149] Em alguns casos, o conteúdo de droga inclui o monoidrato de hidrocloreto de lidocaína ou um outro agente anestésico local adequado, enquanto que o conteúdo do excipiente inclui um conteúdo de aglutinante e um conteúdo de lubrificante. O conteúdo de droga pode ser primariamente ou completamente o monoidrato de hidrocloreto de lidocaína isoladamente. O conteúdo de aglutinante pode compreender um aglutinante, tal que a povidona, e em alguns casos, o conteúdo de aglutinante pode ser primariamente ou completamente apenas povidona. O conteúdo de lubrificante pode compreender um lubrificante, tal que uma forma de alto peso molecular de PEG e, em alguns casos, o conteúdo de lubrificante pode ser primariamente ou completamente PEG isoladamente, tal que PEG 8000.

[0150] Em tais modalidades, o conteúdo de droga pode constituir pelo menos 75%, e de modo mais particular entre cerca de 85% a 95% do comprimido de droga, em

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56/89 peso, tal que entre cerca de 88% e cerca de 96% do comprimido de droga, em peso, e em alguns casos entre cerca de 89% e cerca de 92% do comprimido de droga, em peso. O conteúdo de aglutinante pode constituir entre cerca de 1% a 10% do comprimido de droga, em peso, tal que entre cerca de 2% e cerca de 3% do comprimido de droga, em peso, e em alguns casos entre cerca de 2,3% e cerca de 2,7% do comprimido de droga, em peso. O conteúdo de lubrificante pode constituir entre cerca de 1% a 11% do comprimido de droga, em peso, tal que entre cerca de 4% e cerca de 9% do comprimido de droga, em peso, e em alguns casos entre cerca de 5,5% e cerca de 8,5% do comprimido de droga, em peso. Nestas modalidades, o conteúdo de droga pode ser granulado com o aglutinante, tal que através de granulação em leito fluido, antes que os grânulos resultantes sejam misturados a seco com o lubrificante e a composição resultante seja comprimida sob a forma de comprimidos sólidos. Outras configurações são também possíveis.

[0151] Em uma modalidade, o conteúdo de aglutinante é completamente omitido, em cujo caso, o conteúdo da droga pode ser misturado a seco com o lubrificante e a composição resultante pode ser conformada em comprimidos sob compressão direta. Em tais modalidades, o conteúdo da droga pode constituir cerca de 90% a cerca 97% do conteúdo da droga, em peso, tal que entre cerca de 91% e cerca de 96% do conteúdo de droga, em peso, e em alguns casos entre cerca de 92% e cerca de 95% do conteúdo de droga, em peso. O conteúdo de lubrificante pode compreender um lubrificante, tal que um PEG de alto peso molecular, e em alguns casos o conteúdo de lubrificante é, primariamente ou completamente, formado a partir de PEG isoladamente, tal que de PEG 8000. De um modo alternativo, o conteúdo de lubrificante pode compreender um lubrificante, tal que uma leucina, e em alguns casos o conteúdo de lubrificante é, primariamente ou completamente, formado apenas de leucina isoladamente.

[0152] A FIG. 11 é um diagrama de bloco, que ilustra uma modalidade de um método 1100 para a produção de um comprimido de droga sólido. No bloco 1102, um conteúdo de droga e um conteúdo de excipiente são combinados em uma composição de ingredientes a ser conformada em comprimidos. No bloco 1104, a composição de

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57/89 ingredientes é conformada em comprimidos. Nas modalidades, nas quais os comprimidos de droga sólidos são projetados para o uso em um dispositivo de dispensação de droga do tipo acima descrito com referência à FIG. 3, os comprimidos de droga são “mini-comprimidos”, que são adequadamente dimensionados e moldados para a inserção através de um lúmen natural do corpo, tal que a uretra, tal como acima descrito com referência à FIG. 6.

[0153] Em algumas modalidades do bloco 1102, o conteúdo de ingrediente ativo e o conteúdo de excipiente são diretamente combinados, de um modo a criar a composição de ingredientes. Os conteúdos podem ser misturados a seco usando, por exemplo, um misturador em V. Em outras modalidades do bloco 1102, a composição de ingredientes é formada em pelo menos dois estágios distintos. Em um primeiro estágio, pelo menos uma porção do conteúdo de ingrediente ativo é aglomerada em partículas de tamanho aumentado, que são comumente referidas como a “grânulos”. O conteúdo de ingrediente ativo pode ser aglomerado usando qualquer processo de granulação, tal que a granulação a úmido, a granulação a seco, a granulação em leito fluido, ou uma combinação dos mesmos, seja de um modo isolado ou na presença de um excipiente, tal que um aglutinante. A granulação do conteúdo de ingrediente ativo em partículas maiores reduz a sua área superficial como um todo, o que permite, de um modo vantajoso, a redução do conteúdo de excipiente total, requerida para a formação de comprimidos da composição no bloco 1104. Em um segundo estágio, os grânulos são combinados com quaisquer ingredientes remanescentes, de um modo a formar a composição a ser conformada em comprimidos. Por exemplo, os grânulos podem ser misturados com lubrificantes ou ainda com outros excipientes, usando um processo de mistura a seco, tal que em um misturador em V. A composição resultante é então conformada em comprimidos no bloco 1104.

[0154] Em modalidades, nas quais o conteúdo do excipiente inclui um aglutinante e um lubrificante, o aglutinante pode ser usado no primeiro estágio, de um modo a granular o conteúdo de ingrediente ativo em partículas de tamanho aumentado, e o lubrificante pode ser adicionado no segundo estágio, após os grânulos terem sido formados. Devido à granulação do conteúdo do ingrediente ativo, uma quantidade

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58/89 relativamente menor de lubrificante pode ser requerida, o que reduz o peso total do conteúdo de excipiente no comprimido final.

[0155] Em modalidades preferidas, pelo menos o conteúdo de droga e o conteúdo de lubrificante estão sob a forma de pós secos, enquanto que o conteúdo de aglutinante pode ser um pó ou uma solução. Por exemplo, o conteúdo de droga pode ser um pó, que é granulado com um aglutinante aquoso, usando um processo de granulação de leito fluido, e os grânulos resultantes podem ser misturados a seco com o lubrificante, de um modo a formar a composição a ser conformada em comprimidos. De um modo particular, a granulação em leito fluido acarreta a pré-mistura do conteúdo de ingrediente ativo em um leito usando ar fluidizado, a granulação do conteúdo de ingrediente ativo através da pulverização de um aglutinante aquoso sobre o leito de pó fluidizado, e então a secagem do pó granulado, ao conteúdo de umidade desejado. No entanto, outros processos de granulação podem ser também usados.

[0156] Em modalidades, nas quais o conteúdo de ingrediente ativo compreende o monoidrato de hidrocloreto de lidocaína, o conteúdo de ingrediente ativo pode ser granulado em um número de diferentes modos. Vários estudos foram efetuados, de um modo a investigar os métodos para aumentar o tamanho de partícula da lidocaína, tais que o amassamento, a compactação com rolo, e a granulação em leito fluido. Os resultados destes estudos são descritos com referência aos Exemplos 2-4 abaixo. Estes estudos mostram, de um modo geral, que a granulação em leito fluido pode ser particularmente adequada para a granulação de um ingrediente ativo, tal que o pó de monoidrato de hidrocloreto de lidocaína, usando um excipiente, tal que uma solução aquosa de povidona.

[0157] Em tais modalidades, uma solução aquosa de povidona é formada, tal que uma tendo uma concentração de cerca de 5% p/p a cerca de 15% p/p de povidona. Uma vez que a lidocaína está no leito fluidizado, a lidocaína pode ser aquecida a uma temperatura objetivada. A temperatura objetivada pode estar em uma faixa de cerca de 30 a cerca de 50°C, tal que de cerca de 33 a cerca de 37°C. Uma vez que a lidocaína tenha alcançado a temperatura objetivada, a solução pode ser aplicada em uma taxa de pulverização de cerca de 8 a cerca de 15g/ minuto, tal que de cerca de

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9,0 a cerca de 11,5 g/ minuto. A solução é pulverizada, até que a quantidade desejada de povidona tenha sido adicionada. Os grânulos são formados após a secagem da combinação resultante durante um período de tempo adequado, tal que de cerca de 2 minutos.

[0158] A composição resultante é então conformada em comprimidos no bloco 1104. A formação de comprimidos da composição de ingredientes compreende, de um modo geral, a compressão da composição de ingredientes sob a forma de um comprimido sólido. O processo de formação de comprimidos é geralmente conhecido como “ compressão direta” nos casos, em que a composição de ingredientes foi diretamente misturada no bloco 1102. A compressão é também usada para formar os comprimidos e partir das composições formadas nos estágios, que incluem um estágio de granulação.

[0159] Em algumas modalidades do bloco 1104, a formação de comprimidos da composição de ingredientes compreende o processamento da composição em uma máquina de formação de comprimidos, tal que uma máquina de formação de comprimidos rotativa. A máquina de formação de comprimidos possui uma série de matrizes e de punções. As matrizes recebem a composição de ingredientes, e os punções são operados, em várias forças, de um modo a conformar a composição de ingredientes sob a forma de comprimidos de droga sólidos. O tamanho, a forma, e a dureza dos comprimidos de droga sólidos são determinados pelo tamanho e pela forma das matrizes e dos punções, e pela forças de injeção e de compressão, usadas para operar os punções.

[0160] O comprimido sólido pode ser conformado em uma variedade de configurações, mas em modalidades particulares o comprimido é um minicomprimido, tal como acima descrito. De um modo a formar o mini- comprimido, a mesa da prensa da máquina de formação de comprimidos rotativa pode ser operada com um ferramental em uma faixa de cerca de 1,0 a cerca de 3,5 mm, tal que de cerca de 1,3 a cerca de 2,9 mm. Em uma modalidade particular, um ferramental de 1,5 mm é usado, e em uma outra modalidade particular, um ferramental de 2, 6 mm é usado. Os punções podem ter, de um modo substancial, faces planas para a formação de

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60/89 mini-comprimidos planos. Os estudos de formação de comprimidos foram executados usando lidocaína. Os resultados destes estudos são apresentados abaixo, nos Exemplos 5-7.

[0161] Uma vez que os comprimidos de droga sólidos sejam formados, os comprimidos de droga podem ser carregados ao interior do dispositivo de dispensação de droga. Um método exemplar para a carga dos comprimidos é descrito abaixo, com referência à FIG. 13. Após o dispositivo ter sido carregado, o dispositivo é, de um modo preferido, esterilizado. O processo de esterilização selecionado não altera, de um modo indesejável, a composição física ou química dos comprimidos de droga sólidos ou de outros componentes do dispositivo. Exemplos de processos de esterilização adequados incluem a irradiação gama ou a esterilização com óxido de etileno, embora outros processos de esterilização possam ser também usados. Por exemplo, a irradiação gama em uma força de cerca de 8 KGy a cerca de 40 KGy, tal que de cerca de 25 KGy, pode ser empregada.

[0162] Os comprimidos de droga acima descritos incluem um percentual relativamente mais alto de ingredientes ativos, do que de excipientes. Os comprimidos de droga podem ser formados usando um processo de manufatura estável e escalonável, e são adequados para o uso intencionado. De um modo particular, os comprimidos de droga são dimensionados e moldados para a carga ao interior de, e para um armazenamento eficiente dos comprimidos em uma disposição linear em um dispositivo de dispensação de droga, que pode ser desdobrado ao interior da bexiga ou ao interior de uma outra cavidade, lúmen, ou sítio de tecido em um paciente, em um modo minimamente invasivo.

[0163] De um modo adicional, os comprimidos de droga podem ser esterilizados antes ou após o carregamento/ montagem ao interior de um dispositivo de dispensação de droga, e os comprimidos de droga possuem uma vida em prateleira comercialmente razoável. Uma vez implantada, a composição dos comprimidos de droga é apropriada para a via de administração intencionada, é estável em condições ácidas, e provê uma cinética de liberação de droga reprodutível, pré-selecionada. Por exemplo, os comprimidos de droga podem ser solubilizados na bexiga para uma

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61/89 liberação contínua da droga, em uma taxa adequadamente estável, ao longo de um período estendido.

[0164] Embora os mini-comprimidos e outros comprimidos de droga sólidos sejam acima descritos como tendo uma alta fração de peso de droga ou de API e uma baixa fração de peso de excipientes, os comprimidos de droga sólidos podem apresentar uma fração de peso de droga, em especial em casos, nos quais o comprimido inclui uma droga que seja extremamente potente, um agente de estabilização, ou um agente que aumente a solubilidade da droga, dentre outros, ou ainda combinações dos mesmos.

III. Método de Produção do Dispositivo [0165] A FIG. 12 é um diagrama de bloco, que ilustra uma modalidade e um método 1200 de produção de um dispositivo de dispensação de droga implantável. No bloco 1202, é formado um dispositivo de dispensação de droga. No bloco 1204, são formados um número de comprimidos de droga. No bloco 1206, os comprimidos de droga são carregados ao interior do dispositivo de dispensação de droga.

[0166] Em modalidades, que formam dispositivo de dispensação de droga no bloco 1202, podem ser incluídos um ou mais dos sub-estágios que se seguem: formação de um corpo de dispositivo, formação de um quadro de retenção, que associa o corpo de dispositivo com o quadro de retenção, e formação de uma ou mais aberturas no corpo do dispositivo.

[0167] A formação do corpo do dispositivo pode incluir a formação de um corpo flexível tendo paredes, que definem um lúmen de reservatório de droga e um lúmen de quadro de retenção. Por exemplo, o corpo do dispositivo pode ser formado através da extrusão ou da moldagem de um polímero, tal que o silicone. De um modo particular, a formação do corpo do dispositivo pode ainda incluir formar integralmente dois tubos ou paredes, que estão substancialmente alinhados e unidos ao longo de uma extremidade longitudinal. De um modo alternativo, os dois lumens podem ser formados separadamente e ligados um ao outro, tal que com um adesivo. Outros métodos de formação do corpo do dispositivo podem ser também empregados.

[0168] A formação de um quadro de retenção pode incluir a formação de um fio

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62/89 elástico a partir de, por exemplo, uma liga superelástica ou um material de memória de configuração e “programação” do fio elástico, de um modo a que assuma naturalmente uma forma relativamente expandida. O tratamento com calor pode ser usado para programar o fio elástico para que assuma a forma expandida. Por exemplo, o quadro de retenção pode ser formado através da formação do fio elástico sob uma forma de rosca e o tratamento do fio elástico em uma temperatura acima de 500°C, durante um período de tempo de mais do que cinco minutos.

[0169] A associação do corpo do dispositivo com o quadro de retenção compreende a inserção do quadro de retenção no interior do lúmen do quadro de retenção do corpo do dispositivo. Em algumas modalidades, uma extremidade distal do quadro de retenção é tornada cega ou é coberta com uma esfera macia de seção transversal aumentada, durante a inserção do quadro de retenção ao interior do lúmen. A esfera pode facilitar o direcionamento do quadro de retenção através do lúmen do quadro de retenção, sem que a parede do corpo do dispositivo seja perfurada. Além disso, em algumas modalidades, o corpo do dispositivo pode ser ligeiramente comprimido entre duas superfícies durante a inserção do quadro de retenção. A compressão do corpo do dispositivo alonga a abertura ao interior do lúmen do quadro de retenção, facilitando o carregamento.

[0170] Em algumas modalidades, a associação do corpo do dispositivo com o quadro de retenção inclui ainda o enchimento do lúmen do quadro de retenção com um material de enchimento, após o quadro de retenção ter sido carregado. O material de enchimento ocupa o restante do lúmen não ocupado pelo quadro de retenção, reduzindo a capacidade do corpo do dispositivo para ser estirado, ou torcido ou para ser rotacionado em torno do quadro de retenção. Por exemplo, o silicone ou um outro polímero pode ser injetado ou despejado ao interior do lúmen do quadro de retenção, e pode ser curado no mesmo. Em ainda outras modalidades, a associação do corpo do dispositivo com a porção do quadro de retenção pode ainda compreender formar integralmente as duas porções de um modo conjunto, tal que através da sobremoldagem do corpo do dispositivo sobre o quadro de retenção.

[0171] A formação de uma ou mais aberturas no corpo do dispositivo pode ainda

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63/89 incluir a perfuração a laser ou o puncionamento mecânico de um ou mais orifícios no corpo de retenção. As aberturas podem ser também formadas, de um modo simultâneo com o corpo do dispositivo, tal que através de moldagem, com um dispositivo de endentação, tal como descrito na Patente U.S. No. 6.808.522 de Richards et al.

[0172] No bloco 1204, os comprimidos de droga são formados usando uma modalidade do método 1100 acima descrito com referência à FIG. 11, embora outros métodos de formação de comprimido de droga possam ser também usados.

[0173] No bloco 1206, os comprimidos de droga são carregados ao interior do dispositivo de dispensação de droga, usando uma modalidade do método 1300 descrito abaixo com relação à FIG. 13. Outros métodos de comprimidos de droga de carregamento podem ser também usados. Modalidades de sistemas de drogas sólidas de carregamento são descritos abaixo com referência às FIGS. 14-15.

[0174] Alguns dos estágios e sub-estágios dos blocos 1202, 1204, e 1206 podem ser executados em outras ordens, ou de um modo simultâneo. Por exemplo, o quadro de retenção pode estar associado com o corpo do dispositivo no bloco 1202 seja antes ou após as unidades de droga terem sido carregadas ao interior do bloco do dispositivo em 1206. De um modo similar, as aberturas podem ser formadas no corpo do dispositivo no bloco 1202 seja antes ou após os comprimidos de droga terem sido carregados no bloco 1206.

[0175] Em outras modalidades, o método 1200 pode ainda incluir a divisão do lúmen do reservatório de droga em múltiplos reservatórios de droga distintos, tal que através do posicionamento de uma ou mais estruturas de divisão dentro do lúmen do reservatório de droga, em um modo alternado com o carregamento dos comprimidos de droga no bloco 1206. Em algumas modalidades, o método 1200 pode ainda incluir a vedação dos comprimidos de droga no corpo do dispositivo. O método 1200 pode ainda incluir a associação de uma ou mais estruturas de controle de liberação com o lúmen do reservatório de droga, tal que uma bainha ou revestimento colocado sobre pelo menos uma porção da superfície do corpo do dispositivo, de um modo a controlar a taxa de liberação da droga ou de uma membrana degradável, posicionada sobre ou

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64/89 em uma ou mais das aberturas, de um modo a controlar o período de tempo inicial de liberação da droga através das mesmas.

[0176] A FIG. 13 é um diagrama de bloco, que ilustra uma modalidade de um método 1300 de carregamento de um dispositivo de dispensação de droga com unidades de droga. O método 1300 pode carregar uma modalidade do dispositivo de dispensação de droga aqui descrito com modalidades das unidades de droga aqui descritas, embora outros dispositivos de dispensação de droga ou ainda outras unidades de droga possam ser carregadas. O dispositivo de dispensação de droga inclui, de um modo geral, uma entrada e uma saída. Por exemplo, o dispositivo de dispensação de droga pode ser um lúmen flexível, a entrada pode ser uma abertura ao interior do lúmen flexível, e a saída pode ser uma abertura a partir do lúmen flexível. [0177] No bloco 1302, uma ou mais unidades de droga são posicionadas a montante do dispositivo de dispensação de droga adjacente à sua entrada, tal que uma abertura ao interior de um lúmen flexível O posicionamento das unidades de droga pode também incluir a orientação das unidades de droga, de um modo a que sejam introduzidas no dispositivo de dispensação de droga e que possam trafegar ao longo de um comprimento do dispositivo de dispensação de droga. Por exemplo, as unidades de droga podem ser orientadas em uma linha ou em uma fileira adjacente à entrada, seja com um equipamento de alimentação e de orientação automático, com uma haste de empurrar, ou manualmente. O posicionamento das unidades de droga pode compreender o posicionamento das unidades de droga entre a entrada e uma fonte de gás pressurizada, tal que através do posicionamento da fonte de gás pressurizada a montante das unidades de droga. A fonte de gás pressurizada pode ser uma seringa convencional, enchida com ar ou com qualquer outra modalidade de uma fonte de gás aqui descrita.

[0178] No bloco 1304, as unidades de droga são direcionadas ao interior do dispositivo de dispensação de droga através de um fluxo de gás pressurizado. O direcionamento das unidades de droga ao interior do dispositivo de dispensação de droga pode compreender operar uma fonte de gás pressurizado do tipo aqui descrito. A fonte de gás pressurizado pode prover um fluxo de gás em pressão positiva. O fluxo

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65/89 de gás pode empurrar as unidades de droga ao interior do dispositivo de dispensação de droga. Por exemplo, a fonte de gás pressurizado pode ser uma seringa simples, enchida com ar, que é deprimida de um modo a prover um fluxo de ar a ao interior do dispositivo de dispensação de droga. Em algumas modalidades, o fluxo de gás pressurizado pode expandir ligeiramente o dispositivo de dispensação de droga, de um modo a facilitar o processo de carregamento das unidades de droga. Nos casos, em que as unidades de droga estejam alinhadas no canal de um retentor posicionado adjacente à entrada do dispositivo de dispensação de droga, o direcionamento das unidades de droga ao interior do dispositivo de dispensação de droga pode compreender o direcionamento do gás a partir da fonte de gás pressurizado ao interior do retentor, de um modo tal que o gás direcione as unidades de droga a partir do retentor, através da entrada. O direcionamento das unidades de droga ao interior do dispositivo de dispensação de droga pode também incluir a operação de uma fonte a vácuo. A fonte a vácuo pode aplicar uma pressão negativa a um volume de gás no dispositivo de dispensação de droga, o que pode empurrar as unidades de droga ao interior do dispositivo de dispensação de droga. As unidades de droga podem ser, ambas, empurradas ao interior do dispositivo através de um fluxo de gás de pressão positiva e empurradas ao interior do dispositivo através de um fluxo de gás em pressão negativa. O direcionamento das unidades de droga ao interior do dispositivo de dispensação de droga pode também incluir o bloqueio de pelo menos um orifício do dispositivo de dispensação de droga. O bloqueio de um orifício pode impedir com que o fluxo de gás pressurizado escape através do orifício. O direcionamento das unidades de droga ao interior do dispositivo de dispensação de droga pode ainda incluir a detenção das unidades de droga. Por exemplo, as unidades de droga podem ser detidas usando uma modalidade de um ressalto acima descrito.

[0179] Os blocos 1302 e 1304 podem ser executados em outras ordens. Por exemplo, o dispositivo de dispensação de droga pode ser carregado em bateladas, em cujo caso os blocos 1302 e 1304 podem ser alternados e repetidos. A dose total de unidades de droga pode ser dividida em pelo menos dois grupos, um primeiro grupo sendo posicionado próximo ao dispositivo de dispensação de droga 1302 e localizado

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66/89 no interior do dispositivo de dispensação de droga no bloco 1304, antes que o segundo grupo seja posicionado e carregado. Ainda outros processos são possíveis dentro do escopo da presente exposição.

[0180] Em certas modalidades, o método 1300 inclui ainda o bloqueio das aberturas de entrada e de saída no dispositivo, de um modo a impedir com que as unidades de droga escapem intactas a partir do dispositivo de dispensação de droga. O bloqueio impede também que agentes externos, tais que o fluido na bexiga, sejam introduzidos no dispositivo de dispensação de droga através da entrada e da saída. Em tais modalidades, o bloqueio da entrada e da saída pode incluir a inserção de um tampão ou de um outro objeto na entrada e na saída. A inserção do tampão pode incluir o estiramento da entrada ou da saída do dispositivo de dispensação de droga sobre um tampão tendo um diâmetro relativamente maior ou uma outra dimensão externa, do que o diâmetro interno ou dimensão do dispositivo de dispensação de droga, de um modo tal que o tampão possa preencher, de um modo substancial, a entrada ou a saída, e seja retido, de um modo ajustado, em posição. Em modalidades, nas quais a entrada e a saída são bloqueadas, as unidades de droga podem ser carregadas nos blocos 1302 e 1304, antes que a entrada e a saída sejam bloqueadas. No entanto, outras sequências são também possíveis. Por exemplo, a saída pode ser bloqueada, uma vez que as unidades de droga tenham sido carregadas a jusante de um orifício no dispositivo de dispensação de droga, pois o orifício pode prover uma via de escape para o gás, uma vez que a saída tenha sido bloqueada.

[0181] A FIG. 14 é uma vista lateral de uma modalidade de um sistema 1400 para o carregamento de um dispositivo de dispensação de droga com um ou mais comprimidos de droga ou outras unidades de droga. O sistema 1400 pode incluir um dispositivo retentor 1420, uma fonte de unidade de droga 1422, e uma fonte de gás pressurizado 1424. O sistema 1400 pode ser usado para carregar o lúmen do reservatório de droga 1460 do dispositivo de dispensação de droga com unidades de droga 1462, embora outros dispositivos de dispensação de droga possam ser carregados. Por razões de simplicidade, a FIG. 14 não apresenta a porção do quadro de retenção do dispositivo de dispensação de droga.

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67/89 [0182] O diapositivo retentor 1420 pode reter o lúmen do reservatório de droga 1460 em uma orientação adequada para o carregamento. Um dispositivo exemplar 1420 pode incluir um canal de entrada 1426 montado na entrada 1464 do lúmen do reservatório de droga 1460 e um canal de saída 1428 montado na saída 1466 do lúmen do reservatório de droga 1460. A fonte de unidade de droga 1422 pode reter uma ou mais unidades de droga 1462 antes do carregamento. Exemplos incluem um cartucho, um estojo, um compartimento de armazenamento, uma tremonha, ou combinações destes e de outros dispositivos de armazenamento. A fonte de gás pressurizado 1424 pode ainda prover um fluxo de gás em uma pressão adequada para direcionar as unidades de droga 1462 ao interior do lúmen do reservatório de droga 1460. Fontes de gás pressurizado exemplares 1424 podem ainda incluir um dispositivo, que supre um fluxo de gás inerte, tal que nitrogênio ou argônio, ou um dispositivo adequado para a pressurização do ar ambiente, tal que um compressor. Uma seringa simples, enchida com ar, pode também ser usada.

[0183] O canal de entrada 1426 pode incluir uma porção de entrada de droga 1427 e uma porção de entrada de ar 1429 tal como mostrado. A porção de entrada de droga 1427 pode estar em comunicação com a fonte de unidade de droga 1422 e a porção de entrada de ar 1429 pode estar em comunicação com a fonte de gás pressurizado 1424. A porção de entrada de ar 1429 pode estar angulada em relação ao lúmen do dispositivo, de um modo a facilitar o fluxo de gás pressurizado ao interior do canal de entrada 1426. No entanto, duas porções de entrada não precisam ser providas.

[0184] Uma extremidade a jusante do canal de entrada 1426 pode ser acoplada à entrada 1464 do lúmen do reservatório de droga 1460, de um modo tal que as unidades de droga 1462 possam ser carregadas ao interior do lúmen do reservatório de droga 1460 sob um fluxo de gás pressurizado. O canal de saída 1428 pode ser acoplado à saída 1468 do lúmen do reservatório de droga 1460, de um modo tal que o fluxo de gás pressurizado possa ser comunicado a partir do lúmen do reservatório de droga 1460 após as unidades de droga 1462 terem sido carregadas.

[0185] Antes que as unidades de droga 1462 sejam carregadas no dispositivo de dispensação de droga, as unidades de droga 1462 podem ser movidas a partir da

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68/89 fonte de unidade de droga 1422 ao interior da porção à jusante do canal de entrada 1426, de um modo tal que as unidades de droga 1462 estejam adjacentes à entrada 1464 do lúmen do reservatório de droga 1460. De um modo específico, as unidades de droga 1462 podem ser movidas a jusante da entrada de ar 1429. As unidades de droga 1462 podem ser manualmente movidas a jusante da entrada de ar 1429, tal que usando uma haste de empurrar ou a força de gravidade, como mostrado, ou o processo pode ser pelo menos parcialmente automatizado, tal como abaixo descrito, com referência à FIG. 15.

[0186] De um modo independente, as unidades de droga 1462 podem se tornar posicionadas para que sejam introduzidas no lúmen do reservatório de droga 1460. As unidades de droga 1462 podem ser alinhadas de um modo serial, com cada unidade de droga 1462 em uma orientação adequada para passar ao interior do lúmen do reservatório de droga 1460. Por exemplo, uma superfície externa cilíndrica de cada unidade de droga 1462 pode ser orientada para estabelecer contato com uma superfície interna cilíndrica do lúmen do reservatório de droga 1460, e as faces de extremidade planares das unidades de droga 1462 podem ser orientadas para estabelecer contato com as faces de extremidade planares das unidades de droga adjacentes 1462. As unidades de droga 1462 podem ser manualmente reorientadas em uma orientação adequada, ou o processo de orientação das unidades de droga 1462 pode ser automatizado, tal como descrito abaixo com referência à FIG. 15.

[0187] A fonte de gás pressurizado 1424 pode ser posicionada a montante das unidades de droga 1462 no canal de entrada 1426. Por exemplo, uma porção de entrada de ar 1429 pode estar localizada em uma distância a partir da entrada 1464 para o lúmen do reservatório de droga 1460. A distância pode ser suficiente para assegurar que o fluxo de gás pressurizado seja aplicado a montante das unidades de droga 1462 quando as unidades de droga 1462 são posicionadas no canal de entrada 1426. A distância pode ser selecionada com base, por exemplo, no número de unidades de droga 1462 a serem carregadas e no comprimento de cada unidade de droga 1462. Deste modo, as unidades de droga 1462 podem ser posicionadas entre a entrada de ar 1429 e a entrada 1464 para o lúmen do reservatório de droga 1460,

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69/89 de um modo tal que, quando a fonte de gás pressurizada 1424 for operada, um fluxo de gás pressurizado direcione as unidades de droga 1462 ao interior do lúmen do reservatório 1460.

[0188] Um tampão 1434 pode ser posicionado na porção de entrada de droga 1427 antes que a fonte de gás pressurizado 1424 seja operada. O tampão 1434 pode evitar com que o fluxo de gás pressurizado trafegue para trás, através da porção de entrada de droga 1427, assegurando com que o fluxo de gás pressurizado seja dirigido através do canal de entrada 1426 de um modo a direcionar as unidade de droga 1462 ao interior do lúmen do reservatório de droga 1460.

[0189] A pressão empregada pela fonte de gás pressurizado 1424 é suficiente para direcionar as unidades de droga 1462 ao interior do dispositivo de dispensação de droga. Por exemplo, a pressão pode ser selecionada com base em fatores, tais que o tamanho e a forma do lúmen do reservatório de droga 1460, o material sendo usado para formar o lúmen do reservatório de droga 1460, o tamanho, a forma, o peso, e o conteúdo das unidades de droga 1462, o número de unidades de droga 1462 a serem direcionadas ao interior do lúmen do reservatório de droga 1460 a cada vez, o comprimento do lúmen do reservatório de droga 1460 através do qual as unidades de droga 1462 trafegam, e o número e o posicionamento de orifícios 1470 ao longo do lúmen do reservatório droga 1460, dentre outros fatores ou combinações dos mesmos. A pressão pode ser suficiente para causar com que o lúmen do reservatório de droga 1460 possa se expandir circunferencialmente. Deste modo, o fluxo de gás pressurizado pode trafegar sobre outras periferidas das unidades de droga 1462, de um modo tal que o gás possa sair do lúmen do reservatório de droga 1460 ao interior do canal de saída 1428. Além disso, as unidades de droga 1462, que possuem um diâmetro relativamente maior do que o lúmen do reservatório de droga 1460 podem ser carregadas, e o lúmen do reservatório de droga 1460 pode retornar após o fluxo de gás pressurizado ter sido reduzido de um modo a reter, de um modo hermético, as unidades de droga 1462.

[0190] Em uma modalidade, uma superfície interna do lúmen do reservatório de droga 1460 é provida com um revestimento pulverizado, tal que micropartículas da

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70/89 droga, um agente excipiente, ou uma combinação dos mesmos. O revestimento pulverizado pode agir como um lubrificante, que diminui a fricção entre as unidades de droga 1462 e a superfície interna do lúmen do reservatório de droga 1460. Em tais modalidades, a fonte de gás pressurizado 1424 pode ser operada em uma pressão reduzida. O revestimento pulverizado pode ser suprido através do pré-tratamento do lúmen do reservatório de droga 1460 ou da ligeira desintegração das unidades de droga 1462, que trafegam através do lúmen do reservatório de droga 1460. O revestimento pulverizado pode ser filtrado no canal de saída 1428.

[0191] Em uma modalidade, a fonte de gás pressurizado 1424 é operativamente associada com um ou mais filtros. Por exemplo, um filtro a montante pode filtrar o fluxo de gás pressurizado, que é introduzido no dispositivo de dispensação de droga, de um modo a remover quaisquer contaminantes, que possam interagir com as unidades de droga 1462. Como um outro exemplo, um filtro a jusante pode filtrar o fluxo de gás pressurizado, que deixa o dispositivo de dispensação de droga, tal que nos casos, em que a droga e/ ou excipientes pulverizados possam estar presentes no gás.

[0192] A fonte de gás pressurizado 1424 pode ainda incluir um vácuo 1436. O vácuo 1436 pode ser posicionado a jusante do canal de saída 1428 em comunicação com a saída 1468 do lúmen do reservatório de droga 1460. O vácuo 1436 pode aplicar uma pressão negativa, que extrai o fluxo de gás pressurizado a partir da saída 1468, de um modo a auxiliar o processo de carregamento. No entanto, o vácuo 1436 não é necessário e pode ser omitido, ou o vácuo 1436 pode ser provido isoladamente, em cujo caso a fonte de gás pressurizado 1424 pode não suprir um fluxo de gás pressurizado em uma pressão positiva para a entrada 1464 do lúmen do reservatório de droga 1460.

[0193] Em uma modalidade, o sistema 1400 também inclui um bloqueador de orifício 1438. O bloqueador de orifício 1438 pode estar posicionado adjacente a ou no orifício 1470 para bloquear o fluxo de gás pressurizado contra o escape. O uso do bloqueador de orifício 1440 pode ser útil em casos, em que o orifício 1470 esteja localizado em torno da entrada 1464 ou de uma seção intermediária do lúmen do reservatório de droga 1460. Em tais casos, o fluxo de gás pressurizado pode ser

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71/89 inclinado a escapar através do orifício 1470, tal como em algumas das unidades de drogas 1462 que se tornaram posicionadas na saída 1466 do lúmen do reservatório de droga 1460. O bloqueador de orifício 1438 pode ser omitido em casos, em que o orifício 1470 esteja localizado adjacente à saída 1466, ou em casos, em que as unidades de droga 1462 tenham sido carregadas a uma posição além do orifício 1470. [0194] Em uma modalidade, o sistema 1400 também inclui um ressalto 1440. O ressalto 1440 pode auxiliar a deter as unidades de droga 1462 no interior do lúmen do reservatório de droga 1460. Por exemplo, o ressalto 1440 pode engatar uma primeira unidade de droga 1462 para aplicar uma força de detenção à primeira unidade de droga 1462. Deste modo, a primeira unidade de droga 1462 pode ser detida em uma posição axial selecionada, tal que adjacente à saída 1466 a partir do lúmen do reservatório de droga 1460. Por sua vez, as unidades de droga subsequentes 1462 podem ser detidas pelas unidades de droga precedentes 1462, que não estão mais em movimento.

[0195] A configuração do ressalto 1440 pode ser selecionada, de um modo a aplicar uma força de detenção adequada à primeira unidade de droga 1462, sem danificá-la. Por exemplo, o ressalto 1440 pode ter uma área de contato e rigidez suficientes. De um modo particular, a área de contato do ressalto 1440 pode ser dimensionada e configurada, de um modo a evitar com que a primeira unidade de droga 1462 trafegue para a frente, ao mesmo tempo em que permite com que o fluxo de gás pressurizado continue a trafegar para fora do lúmen do reservatório de droga 1460.

[0196] Por exemplo, a modalidade do ressalto 1440 apresentada na FIG. 14 inclui uma perna, que se estende axialmente a partir do canal de saída 1428 ao interior do lúmen do reservatório de droga 1460, e um pé, que está em protusão para cima, de uma extremidade distal da perna. O pé pode aplicar uma força de detenção à primeira unidade de droga 1462, à medida em que ele trafega através do lúmen do reservatório de droga 1460. A área de contato do pé pode ser grande o suficiente, para deter a primeira unidade de droga 1462 sem bloquear inteiramente o lúmen do reservatório de droga 1460, de um modo tal que o fluxo de ar pressurizado continue a passar o pé

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72/89 e a ser introduzido ao interior do canal de saída 1428.

[0197] O ressalto 1440 pode ser também formado por uma superfície terminal do canal de saída 1428, que pode ter uma área superficial que está em contato com a primeira unidade de droga, de um modo a evitar o movimento para a frente contínuo. A área superficial da superfície extrema 1442 pode ser aumentada através do encerramento parcial do canal de saída 1428, que pode aumentar a área de contato disponível para a detenção da primeira unidade de droga. Em algumas modalidades, a superfície extrema pode inclui um ou mais cortes ou canais, o que pode proporcionar com que o fluxo de gás pressurizado passe através das unidades de droga 1462 e para fora do lúmen do reservatório de droga 1460. O canal de saída 1428 pode também ter uma porção terminal porosa, que pode atuar como um ressalto 1440 e como um filtro, de um modo tal que os resíduos de pó da droga, que deixam o lúmen do reservatório de droga 1460 sejam removidos. Em ainda outras modalidades, o ressalto 1440 pode ser um fio fino, tendo um diâmetro que é relativamente menor do que um diâmetro interno do lúmen do reservatório de droga 1460, o que pode facilitar a inserção do fio fino ao longo do comprimento do lúmen do reservatório de droga 1460. Deste modo, o fio fino pode facilitar a detenção da primeira unidade de droga 1462 em uma seção intermediária do lúmen do reservatório de droga 1460, sem que seja impedido o fluxo de ar pressurizado em direção à saída 2908. Por um outro lado, o fio fino pode ter um diâmetro, que seja suficientemente grande para prover uma face terminal com uma área de contato suficiente para deter a primeira unidade de droga sem que seja conferida uma força danificadora ou um momento de rotação sobre a primeira unidade de droga. Deve ser notado que o ressalto 1440 pode apresentar uma combinação destas e de outras configurações em outras modalidades.

[0198] A FIG. 15 é uma outra vista lateral de uma outra modalidade do sistema 1500 para o carregamento de um dispositivo de dispensação de droga 1560 com unidades de droga 1562. Tal como o sistema 1400, o sistema 1500 pode incluir um retentor de dispositivo 1520, uma fonte de unidade de droga 1522, e uma fonte de gás pressurizado 1524.

[0199] Como acima descrito, o retentor de dispositivo 1520 pode reter o dispositivo

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73/89 de dispensação de droga 1560 durante o processo da carregamento. Em outras modalidades, o retentor de dispositivo 1520 pode ser configurado para reter o dispositivo de dispensação de droga 1560 em uma configuração selecionada. Por exemplo,o retentor do dispositivo 1520 pode apresentar uma curvatura, tal como mostrado. Um tal retentor de dispositivo 1520 pode ser útil em casos, em que o dispositivo de dispensação de droga 1560 inclua um fio elástico, que é pré-configurado para retornar, de um modo espontâneo, a uma forma, tal que uma forma de rosca. A curvatura do retentor do dispositivo 1520 pode reter o dispositivo 1560 em um estado parcialmente cacheado, o que pode permitir com que o dispositivo 1560 seja carregado sem que o fio elástico seja inteiramente desenrolado. Por razões de simplicidade, o fio elástico não é mostrado.

[0200] A fonte de unidade de droga 1522 pode ser um receptáculo de droga ou um compartimento, tal que uma tremonha 1550. A fonte de unidade de droga 1522 pode estar em comunicação com uma abertura de entrada de droga 1552 ao interior de um canal de entrada 1526 do retentor de dispositivo 1520. A fonte de unidade de droga 1522 pode estar a montante da abertura de entrada de droga 1552, de um modo tal que as unidades de droga 1562 possam ser direcionadas ao interior do canal de entrada 1526 na abertura da unidade de droga 1552. A tremonha 1550 pode empregar a força de gravidade, de um modo a dirigir as unidades de droga 1562 através da abertura de entrada de droga 1552. Por exemplo, a tremonha 1550 pode ter uma forma de funil e pode ser posicionada acima da abertura de entrada de droga 1552. De um modo alternativo ou adicional, a tremonha 1550 pode empregar uma força externa, de um modo a dirigir as unidades de droga 1562 através da abertura de entrada de droga 1552.

[0201] Em algumas modalidades, um aparelho de orientação 1554 é posicionado entre a fonte e unidade de droga 1522 e a abertura de entrada de droga 1552. O aparelho de orientação 1554 pode ser qualquer equipamento de manipulação farmacêutico ou de quaisquer outros materiais, de um modo a dispor em série a orientar as unidades de droga 1562 a uma orientação apropriada para que passem ao interior do dispositivo de dispensação de droga 1520. Aparelhos de orientação

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74/89 exemplares podem incluir um alimentador vibratório, um alimentador de gravidade, um alimentador centrífugo, um alimentador em linha, ou trilhos guia, dentre outros, ou combinações dos mesmos.

[0202] Em algumas modalidades, a fonte de unidade de droga 1522 está associada com uma válvula de fonte de unidade de droga 1556. A válvula de fonte de unidade de droga 1556 pode ser posicionada entre a fonte de unidade de droga 1522 e a abertura de entrada de droga 1552. A válvula de fonte de unidade de droga 1556 pode, de um modo seletivo, permitir ou evitar a passagem de unidades de droga 1562 através da abertura de entrada de droga 1552.

[0203] A fonte de gás pressurizado 1524 pode ter qualquer das configurações acima descritas, dentre outras configurações. Em algumas modalidades, a fonte de gás pressurizado 1524 está em comunicação com o canal de entrada 1526 a partir de um ponto a montante da abertura de entrada de droga 1552 e provê um fluxo de gás pressurizado em uma pressão positiva. Em algumas modalidades, a fonte de gás pressurizado 1524 está associada com uma válvula de fonte de gás pressurizado 1558. A válvula de fonte de gás pressurizado 1558 pode ser posicionada a montante da abertura de entrada de droga 1552. A válvula da fonte de gás pressurizado 1558 pode, de um modo seletivo, permitir ou evitar o fluxo de gás pressurizado através do canal de entrada 1526. A fonte de gás pressurizado 1154 pode também incluir um vácuo, posicionado a jusante, que aplica uma pressão negativa.

[0204] Em modalidades preferidas, o sistema 1500 inclui um controlador 1560. O controlador 1560 pode ser operável, de um modo a controlar a válvula de fonte de unidade de droga 1556 e a válvula de fonte de gás pressurizado 1558 de um modo a facilitar o carregamento das unidades de droga 1562. Por exemplo, as válvulas 1556, 1558 podem ser abertas e fechadas, de um modo que evite o fluxo de gás pressurizado quando o fluxo de unidades de droga 1562 é permitido, e de um modo alternativo, permite o fluxo de gás pressurizado quando o fluxo de unidades de droga 1562 é evitado. As válvulas 1556, 1558 podem ser alternadas entre as posições aberta e fechada em oposição, quando um retardamento de tempo for requerido para compensar os retardos no sistema 1500 ou a geometria do sistema 1500, dentre

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75/89 outros, ou combinações dos mesmos.

[0205] Em ainda uma outra modalidade, o controlador 1560 é também operável, de um modo a controlar a fonte de gás pressurizado 1524 diretamente. Em tais modalidades, o controlador 1560 causa com que a fonte de gás pressurizado 1524 possa propiciar ou evitar com que a fonte de gás pressurizado 1524 forneça o fluxo de gás pressurizado. Em tais modalidades, a válvula de fonte de gás pressurizado 1558 pode ou não ser provida. Em modalidades, nas quais a fonte de gás pressurizado 1524 inclui um vácuo, o controlador 1560 pode também controlar o vácuo. O controlador 1560 pode ser operável de um modo a controlar a fonte de unidade de droga 1522 e/ou o aparelho de orientação 1554, no todo ou em parte.

[0206] As FIGS. 16 e 17 ilustram uma outra modalidade de um sistema 1600 para carregar um dispositivo de dispensação de droga com unidades de droga. O sistema 1600 inclui, de um modo geral, um retentor 1602 formado a partir de uma porção de base 1604 e de uma porção de cobertura 1606. De um modo conjunto, as porções de base e de cobertura 1604, 1606 definem um canal 1608 para receber um número de comprimidos de droga 1610. O canal 1608 pode ser configurado de um modo a reter um número de unidades de droga 1610, que são alinhadas de um modo serial. Por exemplo, o canal 1608 pode ser uma linha reta como mostrado, ou o canal 1608 pode ser curvo. O canal 1610 pode apresentar uma seção transversal, que é ligeiramente maior do que os comprimidos de droga 1610, de um modo tal que os comprimidos de droga 1610 possam se ajustar inteiramente dentro do canal 1608 em um arranjo serial. [0207] A porção de cobertura 1606 pode ser removível, de um modo tal que a base e as porções de cobertura 1604, 1606 possam ser separadas para carregar o canal 1608 com os comprimidos de droga 1610. A porção de cobertura 1606 pode ser também fixada, de um modo que possa ser movida, à porção de base 1604 de um modo tal que os comprimidos de droga 1610 possam ser fixados no canal 1608, uma vez carregados. Por exemplo, a porção de cobertura 1606 pode estar associada com um número de parafusos, que podem engatar as aberturas rosqueadas na porção de base 1604, ou a porção de cobertura 1606 pode estar associada com um número de grampos, que podem ser fixados na porção base 1604. Outras configurações são

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76/89 também possíveis.

[0208] Quando as porções de base e de cobertura 1604, 1606 são fixadas de um modo conjunto, o canal 1608 é relativamente fechado, exceto quanto a uma entrada 1612 localizada na parte posterior do retentor 1602 e uma saída 1614 localizada na parte frontal do retentor 1602. Em operação, a entrada 1612 pode estar associada com uma fonte de gás pressurizado e a saída 1614 pode estar associada com uma abertura de entrada ao interior do dispositivo de dispensação de droga. Quando a fonte de gás pressurizado é operada, o gás pode trafegar através do canal 1608 de um modo a dirigir os comprimidos 1610 através da saída 1614 do retentor e ao interior da abertura de entrada no dispositivo de dispensação de droga.

[0209] Qualquer fonte de gás pressurizado pode ser usada. Em modalidades particulares, a fonte de gás pressurizado é uma seringa de ar associada com a entrada 1612 do retentor 1600. Uma ponta da seringa pode ser inserida na entrada 1612, e a seringa pode ser deprimida, de um modo a expelir o ar ao interior do canal 1608, dirigindo as unidades de droga 1610 para a frente. Deste modo, o dispositivo de dispensação de droga pode ser carregado.

[0210] Em algumas modalidades, o retentor 1602 inclui ainda um bocal 1616, que facilita a colocação do canal 1608 do retentor 1600 em comunicação com a abertura de entrada ao interior do dispositivo de dispensação de droga. O bocal 1616 pode estar localizado na frente do retentor 1600. O bocal 1616 é dimensionado, de um modo geral, de um modo a corresponder ao dispositivo de dispensação de droga, de um modo tal que o dispositivo possa ser colocado sobre o bocal 1616. Em algumas modalidades, uma superfície externa do bocal 1616 é configurada, de um modo a criar um ajuste de fricção com o dispositivo de dispensação de droga, facilitando a retenção do dispositivo sobre o bocal 1616. Por exemplo, o bocal 1616 pode ser nervurado, escavado, corrugado, ou de um modo tornado rugoso. O bocal 1616 pode apresentar uma porção em ponta 1618 de seção transversal reduzida, que é adequada para guiar o bocal 1616 ao interior da abertura de entrada do dispositivo de dispensação de droga. A porção em ponta 1618 pode terminar na saída 1614, e o canal 1608 pode se estender a partir da saída 1614 através da porção em ponta 1618 e o restante do

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77/89 bocal 1616 para as porções de base e de cobertura 1604, 1606. Quando a fonte de gás pressurizado é operada, os comprimidos de droga 1610 podem ser direcionados ao longo do canal 1608 através do bocal 1616 e a partir da saída 1614 na porção em ponta 1618 ao interior do dispositivo de dispensação de droga. Por razões de simplicidade, nem o dispositivo de dispensação de droga, nem a fonte de gás pressurizado são mostrados nas figuras.

[0211] Modalidades dos sistemas e métodos aqui descritos facilitam o carregamento dos dispositivos de dispensação de droga com comprimidos de droga ou com outras unidades de droga, em uma forma sólida. Como a droga é substancialmente sólida, uma maior quantidade de droga pode ser ajustada em um espaço relativamente menor, o que pode permitir a redução do tamanho de um dispositivo implantável, que distribui uma carga liberada selecionada, aumentando a carga liberada que pode ser distribuída a partir de um dispositivo de um tamanho selecionado, ou uma combinação dos mesmos. A carga liberada aumentada e/ ou o tamanho diminuído do dispositivo podem ser alcançados sem nenhum sacrifício quanto à flexibilidade do dispositivo, o que pode permitir uma configuração do dispositivo entre uma configuração de baixo perfil, adequada para a inserção através de um desdobramento posicionado em um lúmen do corpo, tal que através da uretra, e uma configuração de alto perfil, adequada para a retenção em uma cavidade do corpo. Os sistemas e os métodos podem permitir o carregamento do dispositivo com múltiplas unidades de droga, em um determinado período de tempo, que seja relativamente rápido, eficiente e que possa ser repetido. Por exemplo, o processo de carregamento pode, em alguns casos, ser substancialmente automatizado.

IV. Uso e Aplicações do Dispositivo [0212] O dispositivo pode ser implantado em uma cavidade ou lúmen do corpo, e subsequentemente pode liberar uma ou mais drogas para o tratamento de uma ou mais condições, localmente a um ou mais tecidos no sítio de desdobramento e/ou regionalmente a outros tecidos, distais a partir do sítio de desdobramento. A liberação pode ser controlada ao longo de um período estendido. Depois disso, o dispositivo pode ser removido, ressorvido, ou excretado.

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78/89 [0213] Em um exemplo, o dispositivo é implantado através da passagem do dispositivo de dispensação de droga através de um instrumento de desdobramento e liberação do dispositivo a partir do instrumento de desdobramento ao interior do corpo. Em casos, em que o dispositivo seja desdobrado ao interior de uma cavidade corpórea, tal que a bexiga, o dispositivo assume uma configuração de retenção, tal que uma configuração de perfil mais alto ou expandida, em que o dispositivo emerge a partir do instrumento de desdobramento ao interior da cavidade. Um exemplo é ilustrado na FIG. 18, que mostra o dispositivo 1800 assumindo uma configuração de retenção, à medida em que o dispositivo deixa um instrumento de desdobramento 1802. O instrumento de desdobramento 1802 pode ser qualquer dispositivo de lúmen adequado, tal que um catéter, um catéter uretral, ou um citoscópio. Estes termos são aqui usados de um modo intercambiável, a não ser que expressamente indicado de um outro modo. O instrumento de desdobramento 1802 pode ser um dispositivo comercialmente disponível ou um dispositivo especialmente adaptado para os dispositivos de dispensação de droga presentes.

[0214] Uma vez implantado, o dispositivo pode liberar a droga. O dispositivo pode prover a liberação contínua, intermitente, ou periódica de uma quantidade desejada de droga ao longo de um período de tempo predeterminado, desejado. Em modalidades, o dispositivo pode fornecer a dose desejada de droga durante um período de tempo estendido, tal que 12 horas, 24 horas, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, ou 20, 25, 30, 45, 60 ou 90 dias, ou mais. A taxa de dispensação e dosagem da droga podem ser selecionadas dependendo da droga que está sendo fornecida e da doença ou condição que está sendo tratada.

[0215] Em modalidades, nas quais o dispositivo compreende um a droga em uma forma sólida, a eluição da droga a partir do dispositivo ocorre seguindo-se à dissolução da droga no interior do dispositivo. O fluido corpóreo é introduzido no dispositivo, contata a droga e solubiliza a droga, e depois disso, a droga dissolvida é difundida a partir do dispositivo, ou flui a partir do dispositivo sob pressão osmótica. Por exemplo, a droga pode ser solubilizada mediante o contato com a urina em casos, nos quais o dispositivo é implantado na bexiga.

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79/89 [0216] Subsequentemente, o dispositivo pode ser extraído a partir do corpo, tanto nos casos em que o dispositivo é não-ressorvível, quanto no caso de que, de um outro modo, precise ser removido. Os dispositivos de extração para este propósito são conhecidos na arte ou podem ser produzidos de um modo especial. O dispositivo pode ser também inteiramente ou parcialmente biorressorvível, de um modo tal que a extração seja desnecessária, à medida em que todo o dispositivo é ressorvido ou que o dispositivo é suficientemente degradado para a expulsão através da bexiga durante a urinação. O dispositivo não pode ser extraído ou ressorvido até que alguma parte da droga, ou de um modo preferido a maior parte ou a totalidade da droga, tenham sido liberadas. Se necessário, um novo dispositivo carregado com droga pode ser subsequentemente implantado, durante o mesmo procedimento que a recuperação, ou em um período de tempo posterior.

[0217] A FIG. 19 ilustra a implantação de um dispositivo 1900 no interior da bexiga, em que a anatomia masculina adulta é mostrada, a título de exemplo. Um instrumento de desdobramento 1902 pode ser inserido através da uretra para a bexiga, e o dispositivo 1900 pode ser passado através do instrumento de desdobramento 1902, dirigido por um estilete ou fluxo de lubrificante ou um outro fluido, por exemplo até que o dispositivo 1900 saia para o interior da bexiga. Deste modo, o dispositivo é implantado no interior da bexiga de um paciente humano masculino ou feminino, que esteja em necessidade de tratamento, seja adulto ou criança.

[0218] O dispositivo pode ser desdobrado ao interior da bexiga de um paciente em um procedimento independente ou em conjunção com um outro procedimento urológico ou de cirurgia, seja antes, durante, ou após o outro procedimento. O dispositivo pode liberar uma ou mais drogas, que são distribuídas aos tecidos locais e/ou regionais para a terapia ou profilaxia, seja peri-operativamente, pósoperativamente, ou ambos.

[0219] Em uma modalidade, o dispositivo implantável, com uma carga de liberação de droga auto-contida, é desdobrado inteiramente no interior da bexiga, de um modo a prover uma dispensação sustentada, local, de pelo menos uma droga localmente à bexiga, em uma quantidade efetiva. Seguindo-se ao desdobramento in vivo do

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80/89 dispositivo, pelo menos uma porção da carga de liberação da droga é liberada a partir do dispositivo, de um modo substancialmente contínuo, ao longo de um período de tempo estendido, ao urotélio, e possivelmente aos tecidos adjacentes, em uma quantidade efetiva para prover um tratamento ou para melhorar a função da bexiga no paciente. Em uma modalidade preferida, o dispositivo reside na bexiga, liberando a droga durante um período predeterminado, tal que de duas semanas, três semanas, quatro semanas, um mês, ou mais.

[0220] Em tais casos, o dispositivo pode ser usado para tratar a cistite intersticial a cistite de radiação, a dor pélvica, a síndrome da bexiga superativa, câncer de bexiga, bexiga neurogênica, disfunção de bexiga-esfíncter neuropática ou não-neuropática, infecção, dor pós- cirúrgica ou outras doenças, distúrbios e condições tratados com drogas distribuídas à bexiga. O dispositivo pode distribuir drogas que melhorem a função da bexiga, tal que a capacidade da bexiga, a aquiescência, e/ ou a frequência de contrações não- inibidas, que reduzem a dor e o desconforto na bexiga e em outras área adjacentes, ou que possuem outros efeitos, ou combinações dos mesmos. O dispositivo desdobrado na bexiga pode também distribuir uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma ou mais drogas aos sítios genitourinários dentro do corpo, tais que outros locais dentro dos sistemas urológico ou reprodutivo do corpo, incluindo um ou ambos dos rins, uretra, um ou ambos dos ureteres, do pênis, dos testículos, um ou ambos das vesículas seminais, um ou ambos dos vas deferens, um ou ambos dos dutos ejaculatórios, da próstata, da vagina, do útero, um ou ambos dos ovários, um ou ambos dos tubos falopianos, dentre outros, ou combinações dos mesmos. Por exemplo, o dispositivo de dispensação de droga intravesical pode ser usado no tratamento de pedras nos rins ou de fibrose, disfunção erétil, dentre outras doenças, distúrbios e condições.

[0221] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de droga intravesical é desdobrado no interior da bexiga de um paciente para a dispensação de droga regional a um ou mais sítios genitourinários adjacentes. O dispositivo pode liberar droga localmente à bexiga e regionalmente a outros sítios próximos à bexiga. Uma tal dispensação pode prover uma administração sistêmica alternativa, que pode

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81/89 acarretar efeitos colaterais indesejáveis, ou resultar em uma biodisponibilidade insuficiente da droga.

[0222] Em uma modalidade o dispositivo de dispensação de droga intravesical é implantado no interior da bexiga para distribuir localmente um agente anestésico para o controle da dor decorrente de qualquer fonte, tal que uma doença ou distúrbio nos tecidos genitourinários, ou a dor proveniente de qualquer procedimento da bexiga, tal que cirurgia, cateterização, ablação, implantação de dispositivo médico, ou remoção de pedras ou remoção de objeto estranho, dentre outros. Por exemplo, um agente anestésico pode ser liberado ao interior da bexiga para a dispensação regional a sítios adjacentes, de um modo a controlar a dor adjacente, decorrente de qualquer fonte, tal que a dor pós-operativa associada com a passagem de um dispositivo médico ao interior de, ou através de um ureter ou uma outra dor pós- operativa em sítios afastados da bexiga.

[0223] Em uma modalidade particular, um dispositivo tendo uma carga de liberação de lidocaína pode ser distribuído à bexiga, e a lidocaína pode ser continuamente liberada a partir do dispositivo durante um período de tempo estendido. Em uma modalidade, a dispensação local de lidocaína ao urotélio da bexiga é provida a partir dos dispositivos presentemente expostos, que foram desdobrados ao interior da bexiga, em um modo que alcance um nível sustentado de lidocaína, acima da concentração que poderia ser obtida para um período estendido através de instilação, contudo sem o alto pico inicial observado no caso da instilação e sem concentrações sistêmicas significativas. Deste modo, uma pequena carga de liberação pode ser implantada, reduzindo o risco de efeitos sistêmicos no evento de uma falha do dispositivo. A implantação de xilocaína em forma sólida permite ainda a redução do tamanho do dispositivo, de um modo a reduzir a irritação da bexiga e o desconforto do paciente. A lidocaína pode ser distribuída sem consideração do pH da urina. Em uma modalidade, o dispositivo pode ter duas cargas de liberação de lidocaína, que são liberadas em diferentes períodos de tempo. A primeira carga de liberação pode ser adaptada para uma liberação relativamente rápida, enquanto que a segunda carga de liberação pode ser adaptada para uma liberação mais contínua. Por exemplo, a

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82/89 primeira carga de liberação pode estar em forma líquida ou pode ainda ser alojada em uma bomba osmótica de ação relativamente rápida, tal que um tubo de silicone tendo uma parede relativamente mais fina, enquanto que a segunda carga de liberação pode estar em forma sólida ou pode ser alojada em uma bomba osmótica, que experimente m retardo inicial ou um período de tempo de indução antes da liberação, tal que um tubo de silicone tendo uma parede relativamente mais espessa. Deste modo, o método pode liberar a lidocaína, de um modo contínuo, ao interior da bexiga, durante uma fase aguda inicial, e durante uma fase de manutenção. Um tal método pode compensar quanto a um período de tempo de indução inicial do dispositivo.

[0224] A presente invenção pode ser ainda entendida com referência aos seguintes exemplos não limitativos.

Exemplo 1: Difusão de Droga através da Parede de um Reservatório de Droga [0225] Foi executado um estudo de um modo a determinar a exequibilidade de dispensação de droga através da parede de um reservatório de droga através de difusão. Os dispositivos foram formados a partir de tubos de silicone tendo um diâmetro interno de cerca de 0,060 polegadas (0,152 cm), um diâmetro externo de 0,076 polegadas (0,193 cm), e um comprimento de cerca de 3 cm. Os dispositivos foram carregados com comprimidos de droga sólidos de lidocaína, para uma carga de liberação total de cerca de 60 mg. Alguns dos dispositivos incluíram uma abertura formada através da parede do tubo, a abertura tendo um diâmetro de 150 pm. Estes dispositivos foram carregados com comprimidos sólidos ou de monoidrato de hidrocloreto de lidocaína ou de uma combinação de monoidrato de hidrocloreto de lidocaína e base de lidocaína. Outros dispositivos não incluíram uma abertura e foram carregados com comprimidos de droga sólidos de base de lidocaína. Os dispositivos foram testados in vitro em água a cerca de 37°C. Os dados de perfil de liberação demonstraram que é exequível distribuir a droga através de difusão, por meio de uma parede de silicone, sem uma abertura. A taxa de liberação foi relativamente de ordem zero ao longo de um período de quatro dias, afunilamento depois disto, com a taxa de liberação variando com base no dispositivo.

[0226] Um outro estudo foi executado de um modo a investigar a exequibilidade

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83/89 de dispensação de droga a partir de um dispositivo, através tanto de uma parede de um reservatório de droga, como de uma abertura na parede do reservatório de droga. Os dispositivos foram formados a partir de tubos de silicone tendo um comprimento de cerca de 3 cm. Os dispositivos foram carregados com comprimidos de droga sólidos de base de lidocaína, para uma carga de liberação total de cerca de 60 mg. Cinco dispositivos possuíam um diâmetro interno de cerca de 0,060 polegadas (0,152 cm) e um diâmetro externo de cerca de 0,076 polegadas (0,193 cm). O primeiro dispositivo possuía uma abertura com um diâmetro de cerca de 360 pm, o segundo dispositivo possuía duas aberturas, que possuíam, cada qual, um diâmetro de cerca de 360 pm, e o terceiro dispositivo possuía trinta aberturas, que possuíam cada qual, um diâmetro de cerca de 360 pm, e o quarto dispositivo possuía sessenta aberturas, que possuíam, cada qual, um diâmetro de cerca de 360 pm, e o quinto dispositivo não possuía aberturas. Um sexto dispositivo possuía um diâmetro interno de cerca de 0,062 polegadas (0,157 cm), um diâmetro externo de 0,0945 polegadas (0,241), e não possuía aberturas. Os dispositivos foram testados in vitro em água a cerca de 37°C. Os dados do perfil de liberação demonstraram que a base de lidocaína pode ser liberada a partir de um tubo de silicone sem aberturas, e que a taxa de liberação pode ser aumentada pela adição de aberturas ao dispositivo.

Exemplo 2: Estudo quanto ao Aumento do Tamanho da Partícula de Lidocaína através da Formação de Massa [0227] Um outro estudo foi executado de um modo a determinar a exequibilidade quanto ao aumento do tamanho da partícula de monoidrato de hidrocloreto de lidocaína através da formação de massa. Uma matriz chanfrada plana de 7/16” foi usada para o estudo. Em um caso, foi efetuada uma tentativa para formar massa de lidocaína sem a adição de um excipiente. No entanto, a lidocaína não iria preencher a cavidade da matriz, mesmo após um alimentador de força ter sido empregado. Foi então formada uma composição através da mistura de lidocaína e PVP. A composição incluiu 97,1 % de lidocaína e 2,9 % de PVP, em peso. A composição incluiu 97,1 % de lidocaína e 2,9% de PVP, em peso. A composição foi submetida a um processo de formação de massa, que gerou grânulos com um tamanho médio de partícula de cerca

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84/89 de 424 microns. No entanto, um alto percentual da composição foi desperdiçado quando do peneiramento. De um modo particular, quando os grânulos foram peneirados com uma peneira de malha # 30, cerca de 52% dos grânulos passaram através da peneira, cerca de 30% dos grânulos permaneceram acima da peneira, e o restante dos grânulos foram perdidos para o rejeito de moagem. Esta abordagem é menos favorecida, devido à alta taxa de raspagem associada com o processo de formação de massa, à fraca dispensação de tamanho de partícula da composição em massa, à dificuldade em compactar a composição em massa, de um modo a que seja alcançada uma densidade de compactação adequada para a formação de massa, e a questões durante a formação de massa, tais que a pegajosidade.

Exemplo 3: Estudo quanto ao Aumento do Tamanho de Partícula de Lidocaína através de Compactação com Rolo [0228] Ainda um outro estudo foi executado, de um modo a determinar a exequibilidade quanto ao aumento do tamanho de partícula de monoidrato de hidrocloreto de lidocaína através da compactação com rolo. Em um caso, a lidocaína sem qualquer excipiente adicionado foi processada através de compactação com rolo, o que gerou grânulos com um tamanho médio de partícula de cerca de 666 mícrons. Quando os grânulos foram peneirados com uma peneira de malha # 40, cerca de 28% dos grânulos passaram através da peneira e cerca de 72% dos grânulos permaneceram acima da peneira. Uma composição foi então formada através da mistura de lidocaína e de PVP. A composição incluiu 97, 1 % de lidocaína e 2, 9% de PVP, em peso. A composição foi submetida à compactação com rolo, o que gerou grânulos com um tamanho médio de partícula de cerca de 776 mícrons. Quando os grânulos foram peneirados com uma peneira da malha # 40, cerca de 25% dos grânulos passaram através da peneira e cerca de 75% dos grânulo permaneceram acima da peneira. Os grânulos apresentaram-se mais robustos e incluíram menos partículas finas do que os grânulos produzidos através de compactação com rolo, isoladamente. No entanto, o processo demonstrou ser ineficiente, devido ao fato de que os grânulos foram submetidos à granulação em leito fluido antes do processo de compactação com rolo.

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Exemplo 4: Estudo quanto ao Aumento do Tamanho da Partícula de Lidocaína através de Granulação em Leito Fluido.

[0229] Foi efetuado um estudo, de um modo a determinar a exequibilidade quanto ao aumento do tamanho da partícula de lidocaína através de granulação em leito fluido. Em cada caso, o monoidrato de hidrocloreto de lidocaína foi granulado em um granulador de leito fluido, na presença de um agente de granulação, seja água ou uma solução aquosa de 10% de PVP. O tamanho da batelada de lidocaína e a taxa de pulverização para o agente de granulação foram registrados, junto com o período de tempo da corrida e a quantidade de material granulado gerada. Os resultados do estudo são providos abaixo, na Tabela 1. Os resultados indicam, de um modo geral, que a lidocaína não pode ser conduzida à granulação em leito fluido com água como o agente de granulação, pois o tamanho de partícula não foi aumentado. No entanto, a lidocaína pode ser conduzida à granulação em leito fluido com uma solução aquosa de PVP. A taxa de pulverização da solução de PVP poderia ser controlada, de um modo a assegurar uma granulação apropriada, e a temperatura de admisssão deveria ser controlada, de um modo a evitar a fusão da lidocaína.

Tabela 1. Resultados do Estudo de Granulação em Leito Fluido

Agente de Granulação do Ingrediente Ativo	Tamanho da Batelada Taxa de Pulverização Tempo de Corrida /Quantidade	Resultado
Lidocaína Água DI	600 g 10 g/min Não registrado	A granulação foi muito úmida. O tamanho da partícula foi aceitável, mas a aglomeração e a agregação ocorreram mediante a deposição. Tentar taxa de pulverização mais baixa.

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Agente de Granulação do Ingrediente Ativo	Tamanho da Batelada Taxa de Pulverização Tempo de Corrida /Quantidade	Resultado
Lidocaína Água DI	600 g 4-6 g/min 25 min / 120 g	Batelada muito pequena ; sem aperfeiçoamento no tamanho de partícula, fluxo, ou manipulação; bloqueio durante a noite. A composição era sensível à umidade. Resultaram aglomeração e obstrução. Tentar tamanho de batelada maior, período de tempo de corrida mais longo.
Lidocaína Água DI	1000 g 4,5-6,5 g/min 54,5 min / 300g	Sem melhora no tamanho de partícula, fluxo, ou manipulação; bloqueio durante a noite. Tentar um outro agente de granulação.
Lidocaína Solução de 10% PVP	1000 g 4-8 g/min 46 min / 300g	Bom tamanho de partícula, fluxo e manipulação. Obstrução na peneira de entrada, devido à alta temperatura de entrada acima do ponto de fusão da droga. Tentar taxa de pulverização diferente, temperatura de admissão mais baixa.
Lidocaína Solução de 10% PVP	1000 g 4,5-6,5 g/min 50 min / 300g	Bom tamanho de partícula, fluxo, e Manipulação: sem re-aglomeração
Lidocaína Solução de 10% HPC	1000 g 4.5-6.5 g/min 51 min / 275g	Bom tamanho de partícula, fluxo e Manipulação; sem re-aglomeração

Exemplo 5: Estudo quanto à Compressão Direta de Comprimidos de Lidocaína [0230] Foi executado um estudo, de um modo a determinar a exequibilidade de formação de um comprimido de lidocaína através da compressão direta de um pó ou de uma mistura de pó. Várias composições de comprimido foram testadas usando uma prensa de comprimido Korsch XL. Um moinho cônico em escala laboratorial e um misturador em V foram também empregados no estudo. Uma composição consistiu apenas de lidocaína HCl H2O (obtido de Spectrum Chemical). Outras

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87/89 composições incluíram um percentual em peso relativamente alto de lidocaína e um percentual em peso relativamente baixo de um de vários diferentes excipientes. A Tabela 2 descreve as várias composições, o tamanho do comprimido, e os resultados do processo de compressão direta para a formação dos comprimidos. Os resultados do estudo indicam que a formação de comprimidos de lidocaína pode ser facilitada através da adição de pelo menos um excipiente à composição em forma de comprimidos, tal que de um modo a reduzir as forças de ejeção, de um modo a melhorar a escoabilidade da composição, e a reduzir o resíduo a pegajosidade dentro do aparelho de formação de comprimidos.

Tabela 2. Resultados quanto ao Estudo de Compressão Direta de Lidocaína

No.	% em Peso Lidocaína	% em Peso Excipiente	Tamanho do Comprimi do	Resultado
1	100% de Lidocaína	Nenhum	Inserção	A força de ejeção excedeu à força de compressão.
2	95% de Lidocaína	5% de Benzoato de Sódio	0,635 cm	Algum resíduo sobre a matriz. Alguma pegajosidade.
3	95% de Lidocaína	5% de Acetato de Sódio	0,635 cm	Algum resíduo sobre a matriz. Alguma pegajosidade. Força de ejeção mais alta.
4	94,7% de Lidocaína	5,3% de Leucina	0,635 cm	Algum resíduo sobre a mesa. Força de ejeção mais baixa.
5	92% de Lidocaína	8% de PEG 8000	0,635 cm	Sem resíduo sobre a mesa. Força de ejeção mais alta.
6	95% de Lidocaína	5% de Poloxâmero 407	0,635 cm	Fluxo deficiente mediante a retenção após a sangria.
7	95% de Lidocaína	5% de Poloxâmero 188	0, 635 cm	Fluxo deficiente mediante a retenção após a sangria.

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Exemplo 6: Formação de Comprimido de Lidocaína e Vários Excipientes [0231] Foi executado um estudo, de um modo a determinar a exequibilidade da formação de comprimidos de lidocaína com vários excipientes. Em cada caso, uma composição tendo monoidrato de hidrocloreto de lidocaína, povidona, e PEG 8000, em várias quantidades, foi processada a [mini-]comprimidos em uma máquina de produção de comprimidos. Os resultados do estudo são providos abaixo na Tabela 3.

Tabela 3. Resultados quanto ao Estudo de Formação de Comprimidos de Lidocaína

No.	Composição	Resultado
1	Lidocaína (89,34%) Povidona (2,66%) PEG 8000 (8,00%)	Corrida durante 30 minutos. Estável . Sem Corrosão. Boa fórmula.
2	Lidocaína (92,23%) Povidona (2,77%) Leucina (5,00%)	Sem pegajosidade . As forças de ejeção foram mais altas do que as forças de compressão.
3	Lidocaína (95,15%) Povidona (2,85%) PEG 8000 (2,00%)	Corrida durante 15 minutos. Sem pegajosidade. Alguma instabilidade nas forças de compressão devido à lubrificação insuficiente.
4	Lidocaína (89,34%) Povidona (2,66%) PEG 8000 (8,00%)	Corrida durante 60 minutos sem problemas. Fórmula preferida.
5	Lidocaína (93,20%) Povidona (2,80%) PEG 8000 (4,00%)	Corrida durante cinco minutos. Sem pegajosidade. Alguma instabilidade nas forças de compressão devido à lubrificação insuficiente.
6	Lidocaína (91,26%) Povidona (2,746%) PEG 8000 (6,00%)	Corrida durante 15 minutes. Sem pegajosidade. Alguma instabilidade nas forças de compressão devido à lubrificação insuficiente.

Exemplo 7: Formação de Comprimidos de Várias Drogas sem Excipientes [0232] Os mini-comprimidos foram produzidos a partir de várias drogas diferentes.

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Em um primeiro teste, os mini-comprimidos foram produzidos a partir de monoidrato de hidrocloreto de bupivacaína. Em um terceiro teste, os mini-comprimidos foram produzidos a partir de hidrocloreto de mepivacaína. Em um quarto teste, os minicomprimidos foram produzidos a partir do hidrocloreto de oxibutinina. Em um quinto teste, os mini- comprimidos foram produzidos a partir da base de oxibutinina. Cada teste de formação de comprimidos produziu mini-comprimidos de um modo bem sucedido. Os mini- comprimidos apresentaram um diâmetro de cerca de 1,5 mm e um comprimento de cerca de 2 mm. Não foram adicionados excipientes a qualquer das composições conformadas em comprimidos.

[0233] As publicações aqui citadas e os materiais para os quais elas foram citadas são, de um modo específico, aqui incorporados a título referencial. As modificações e as variações dos métodos e dos dispositivos aqui descritos serão óbvias para aqueles versados na arte, a partir da descrição detalhada precedente. Tais modificações e variações têm a intenção de recair dentro do escopo das reivindicações apensas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem de droga, caracterizada pelo fato de compreender: substâncias particuladas prensadas de uma droga, em que as substâncias particuladas prensadas estão sob a forma de um mini-comprimido (312, 806), o mini-comprimido (312, 806) compreendendo a droga em uma quantidade que é maior que 70% em peso do mini-comprimido (312, 806), com o equilíbrio sendo pelo menos um excipiente.
2. Forma de dosagem de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a droga compreende de 85%, em peso, a 95%, em peso, do mini-comprimido (312, 806).
3. Forma de dosagem de droga de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o mini-comprimido (312, 806) é substancialmente cilíndrico, com faces de extremidade planas (326).
4. Dispositivo (100, 300, 700) de dispensação de droga implantável, caracterizado pelo fato de compreender:

um ou mais mini-comprimidos (312, 806) como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3; e um alojamento (306, 800) flexível e permeável à água, contendo o um ou mais mini-comprimidos (312, 806), em que o alojamento (306, 800) é dimensionado, configurado e construído para a inserção intravesical.
5. Dispositivo (100, 300, 700) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ter de 10 a 100 dos mini-comprimidos (312, 806) alinhados no alojamento (306, 800).
6. Dispositivo (100, 300, 700) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de compreender ainda um quadro (314) de retenção conectado, de um modo operável, ao alojamento (306, 800).
7. Dispositivo (100, 300, 700) de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que:

a droga é um agente anestésico local, um agente antimicrobiano, ou um

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2/2 agente quimioterapêutico; e o pelo menos um excipiente compreende pelo menos dois excipientes, os pelo menos dois excipientes incluem um aglutinante e um lubrificante.