[go: up one dir, main page]

EA022356B1 - Способ управления средами в микрофлюидных системах с обратной связью - Google Patents

Способ управления средами в микрофлюидных системах с обратной связью Download PDF

Info

Publication number
EA022356B1
EA022356B1 EA201201419A EA201201419A EA022356B1 EA 022356 B1 EA022356 B1 EA 022356B1 EA 201201419 A EA201201419 A EA 201201419A EA 201201419 A EA201201419 A EA 201201419A EA 022356 B1 EA022356 B1 EA 022356B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluid
signal
fluids
analysis
channel
Prior art date
Application number
EA201201419A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201419A1 (ru
Inventor
Венсан Линдер
Дейвид Стейнмиллер
Original Assignee
Опкоу Дайагностикс, Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Опкоу Дайагностикс, Ллк filed Critical Опкоу Дайагностикс, Ллк
Publication of EA201201419A1 publication Critical patent/EA201201419A1/ru
Publication of EA022356B1 publication Critical patent/EA022356B1/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502746—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means for controlling flow resistance, e.g. flow controllers, baffles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502738—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by integrated valves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
    • G01N21/03—Cuvette constructions
    • G01N21/05—Flow-through cuvettes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/59—Transmissivity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00732—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/025—Align devices or objects to ensure defined positions relative to each other
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/026—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/026—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details
    • B01L2200/027—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details for microfluidic devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/028—Modular arrangements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0673—Handling of plugs of fluid surrounded by immiscible fluid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0684—Venting, avoiding backpressure, avoid gas bubbles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • B01L2200/143—Quality control, feedback systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • B01L2200/143—Quality control, feedback systems
    • B01L2200/146—Employing pressure sensors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • B01L2200/143—Quality control, feedback systems
    • B01L2200/147—Employing temperature sensors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/02—Identification, exchange or storage of information
    • B01L2300/021—Identification, e.g. bar codes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/02—Identification, exchange or storage of information
    • B01L2300/023—Sending and receiving of information, e.g. using bluetooth
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/02—Identification, exchange or storage of information
    • B01L2300/025—Displaying results or values with integrated means
    • B01L2300/027—Digital display, e.g. LCD, LED
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/04—Closures and closing means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0654—Lenses; Optical fibres
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0867—Multiple inlets and one sample wells, e.g. mixing, dilution
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/12—Specific details about materials
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/14—Means for pressure control
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/16—Surface properties and coatings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/16—Surface properties and coatings
    • B01L2300/168—Specific optical properties, e.g. reflective coatings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1805—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks
    • B01L2300/1827—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks using resistive heater
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1894—Cooling means; Cryo cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
    • B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
    • B01L2400/049—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics vacuum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/06—Valves, specific forms thereof
    • B01L2400/0633—Valves, specific forms thereof with moving parts
    • B01L2400/0666—Solenoid valves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/08—Regulating or influencing the flow resistance
    • B01L2400/082—Active control of flow resistance, e.g. flow controllers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00178—Special arrangements of analysers
    • G01N2035/00237—Handling microquantities of analyte, e.g. microvalves, capillary networks
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00465—Separating and mixing arrangements
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00732—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers
    • G01N2035/00742—Type of codes
    • G01N2035/00752—Type of codes bar codes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/02—Mechanical
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/06—Illumination; Optics
    • G01N2201/061—Sources
    • G01N2201/06113—Coherent sources; lasers
    • G01N2201/0612—Laser diodes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/06—Illumination; Optics
    • G01N2201/062—LED's
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/06—Illumination; Optics
    • G01N2201/062—LED's
    • G01N2201/0621—Supply
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/06—Illumination; Optics
    • G01N2201/069—Supply of sources
    • G01N2201/0696—Pulsed
    • G01N2201/0697—Pulsed lasers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
    • G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
    • G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
    • G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
    • G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
    • G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T137/00—Fluid handling
    • Y10T137/0318—Processes
    • Y10T137/0324—With control of flow by a condition or characteristic of a fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/12—Condition responsive control

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Optical Measuring Cells (AREA)
  • Measuring Volume Flow (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)

Abstract

В общем виде описан способ для управления текучими средами в микрофлюидной системе. В некоторых вариантах осуществления процесс управления текучими средами включает в себя использование обратной связи от одного или нескольких процессов или событий, происходящих во флюидной системе. Например, детектор может распознавать в зоне измерения микрофлюидной системы одну или большее число текучих сред и может генерировать один или большее число сигналов или набор сигналов, соответствующий текучей(им) среде(ам). В некоторых случаях сигнал или набор сигналов может относиться к интенсивности, длительности, положению во времени относительно второго положения во времени или относительно другого процесса и/или среднему периоду времени между событиями. Используя эти данные, система управления может определить необходимость в остановке выполнения анализа в микрофлюидной системе. Такой способ может быть использован для обнаружения нештатного функционирования микрофлюидной системы.

Description

В общем виде описаны системы и способы управления текучими средами в микрофлюидных системах. В некоторых вариантах осуществления процесс управления текучими средами включает в себя использование обратной связи от одного или большего числа процессов или событий, происходящих в микрофлюидной системе.
Уровень техники
Управление текучими средами играет важную роль в таких областях, как химия, микробиология и биохимия. Данные текучие среды могут включать в себя жидкости или газы и могут обеспечивать доставку реагентов, растворителей, реактивов или промывающих растворов для осуществления химических или биологических процессов. В то же время, хотя различные микрофлюидные способы и устройства, такие как микрофлюидные аналитические системы, могут быть использованы в качестве экономичных, чувствительных и точных платформ для проведения анализов, манипуляции с текучей средой, например процессы смешивания множества текучих сред, введения образцов и реагентов, хранения реагентов, разделения текучих сред, сбора отходов, вывода текучих сред для выполнения анализа вне чипа, перемещения текучих сред из одного чипа в другой, могут увеличить как сложность, так и стоимость устройства. Соответственно, любые разработки, позволяющие увеличить экономичность и простоту использования, улучшить контроль качества выполняемого анализа и/или усовершенствовать процессы управления текучими средами в микрофлюидной системе, были бы крайне востребованы.
Сущность изобретения
В общем виде описаны системы и способы управления текучими средами в микрофлюидных системах. В некоторых вариантах осуществления процесс управления текучими средами включает в себя использование обратной связи от одного или большего числа процессов или событий, происходящих во флюидной системе. В некоторых случаях объект изобретения включает в себя взаимосвязанные продукты, альтернативные решения той или иной задачи и/или множество различных типов использования одной или более систем и/или одного или более изделия.
В одной серии вариантов осуществления описывается ряд способов. В одном варианте осуществления способ включает детектирование текучих сред в первой зоне измерения микрофлюидной системы. Способ включает детектирование первой текучей среды в первой зоне измерения и формирование первого сигнала, соответствующего первой текучей среде, где первая текучая среда является промывочной жидкостью. Способ также включает в себя передачу первого сигнала в систему управления, сравнение первого сигнала со стандартным сигналом и, таким образом, установление наличия или отсутствия нештатного функционирования микрофлюидной системы и установление необходимости прекращения выполнения осуществляемого в микрофлюидной системе анализа, по меньшей мере частично, осуществляемое на основании результатов, полученных на этапе сравнения.
Другие преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания различных неограничивающих вариантов осуществления изобретения, а также из прилагаемых чертежей.
Краткое описание чертежей
Неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения будут описываться со ссылкой на прилагаемые чертежи, которые представляют собой схематические изображения и не обязательно приведены в масштабе. Идентичные или почти идентичные компоненты обычно имеют на чертежах одинаковые цифровые обозначения. В целях упрощения там, где специалисту данной области техники не нужны иллюстрации, чтобы понять сущность изобретения, на чертеже могут быть обозначены не все компоненты и может быть показан не каждый компонент варианта осуществления.
Фиг. 1 является блок-схемой, показывающей микрофлюидную систему и множество компонентов, которые могут быть частью анализатора образца согласно одному варианту осуществления;
фиг. 2 представляет собой график, показывающий результаты измерения оптической плотности как функцию времени согласно одному варианту осуществления;
фиг. 3 является видом в перспективе кассеты, включающей флюидный коннектор согласно одному варианту осуществления;
фиг. 4 представляет собой развёрнутый общий вид кассеты согласно одному варианту осуществления;
фиг. 5 является схематическим видом кассеты согласно одному варианту осуществления;
фиг. 6 является графическим изображением, показывающим микрофлюидную систему кассеты, включающей флюидный коннектор, согласно одному варианту осуществления;
фиг. 7 является схематическим видом части анализатора образца согласно одному варианту осуществления;
фиг. 8 является блок-схемой, показывающей систему управления анализатора образца, связанного с множеством различных компонентов согласно одному варианту осуществления;
фиг. 9 является схематическим изображением микрофлюидной системы кассеты согласно одному варианту осуществления;
фиг. 10 является графиком, иллюстрирующим результаты измерения оптической плотности как
- 1 022356 функцию времени согласно одному варианту осуществления.
Осуществление изобретения
Описаны в общем виде системы и способы управления текучей средой в микрофлюидных системах. В некоторых вариантах осуществления управление текучей средой включает использование обратной связи от одного или большего числа процессов или событий, происходящих в микрофлюидной системе. Например, детектор может детектировать одну или большее число текучих сред, проходящих через зону измерения микрофлюидной системы, и в соответствии с типом(ами) текучей среды может быть сформирован один или более сигнал или набор сигналов. В некоторых случаях сигнал или набор сигналов может соответствовать интенсивности (например, как характеристике типа текучей среды, проходящей через детектор), длительности (например, как характеристике объёма и/или скорости потока текучей среды), положению во времени относительно другого времени или относительно другого процесса, который происходит в микрофлюидной системе (например, когда некая текучая среда протекает через детектор после активирования клапана) и/или среднему периоду времени между событиями (например, между двумя последовательными сигналами). Используя эти данные, система управления может установить необходимость модулирования последующего потока текучей среды в микрофлюидной системе. В некоторых вариантах осуществления эти и другие способы могут быть использованы для осуществления контроля качества для установления факта нештатного функционирования микрофлюидной системы.
Как будет более подробно описано ниже, в некоторых вариантах осуществления результат произведённого в устройстве анализа может быть записан для получения, по существу, характерных признаков анализа, и все характерные признаки или некоторые из них могут быть использованы для реализации обратной связи с микрофлюидной системой. Например, характерные признаки анализа могут включать в себя сигналы от каждой текучей среды (например, протекающей через, сквозь, выше, ниже и т.п.) на детекторе или множестве детекторов, которые могут быть статически размещены в зоне измерения или в зонах измерения устройства. Сигналы могут нести информацию, например, о проницаемости среды для света, проходящего через текучую среду. Поскольку различные анализируемые текучие среды могут иметь различные объёмы, скорости потока, состав и другие характеристики, различные типы текучих сред могут давать сигналы, имеющие различные значения интенсивности и длительности, что отражается в характерных признаках. В связи с этим характерные признаки могут быть использованы для определения, например, текучей среды, используемой при проведении анализа, временного паттерна текучей среды (например, когда конкретный тип текучей среды попал в определённую область устройства) и взаимодействия между различными типами текучей среды (например, смешивание). Эти данные могут быть использованы для реализации обратной связи для модулирования последующего потока текучей среды в микрофлюидной системе и в некоторых случаях для осуществления контроля качества выполнения всего или части анализа.
Описанные здесь системы и способы могут найти применение в различных областях. В некоторых случаях системы и способы могут быть использованы для осуществления контроля качества для определения, например, правильной последовательности событий в микрофлюидной системе. Если установлен факт неверной последовательности событий, то функция управления с обратной связью позволяет, например, отменить выполнение теста в микрофлюидной системе и/или оповестить пользователя о нештатном функционировании. Дополнительно и/или альтернативно описанные здесь системы и способы могут быть использованы для модулирования потока текучей среды, как, например, для смешивания, введения или извлечения текучей среды в определённые каналы или резервуары микрофлюидной системы, активирования одного или более компонентов, таких как клапан, насос, вакуумный прибор или нагревательный элемент, и для выполнения других процессов. Эти и другие процессы могут применяться во множестве микрофлюидных систем, таких как, например, среди прочего, микрофлюидные диагностические устройства для использования у постели, микрофлюидные системы лабораторного химического анализа, аналитические системы с высокой пропускной способностью, флюидные системы управления в клеточных культурах или биореакторах. Описанные здесь изделия, системы и способы могут быть, в частности, полезны в тех случаях, где требуется недорогое, надёжное в эксплуатации, микрофлюидное устройство одноразового использования.
Более того, описанная здесь функция управления с обратной связью может быть использована для выполнения любых подходящих процессов в микрофлюидной системе, таких как химические и/или биологические реакции. В качестве конкретного примера функция управления с обратной связью может быть использована для контроля доставки реагента в устройствах для определения антител, в которых используются неустойчивые реакционные прекурсоры, как, например, устройство на основе раствора для химического серебрения, описанное в разделе Примеры. Другие преимущества более подробно описаны ниже.
Далее будет дано описание ряда иллюстративных систем.
Фиг. 1 показывает блок-схему 10 микрофлюидной системы и различные компоненты, которые могут выполнять функцию управления с обратной связью согласно одной серии вариантов осуществления. Микрофлюидная система может включать в себя, например, устройство или кассету 20, технологически связанную с одним или более таких компонентов, как источник 40 потока текучей среды, такой как насос
- 2 022356 (например, для введения одной или более текучих сред в устройство и/или контроля скоростей потоков текучей среды), возможно источник 40 потока текучей среды, такой как насос или вакуумный прибор, который может быть выполнен с возможностью получения как избыточного давления, так и вакуума (например, для перемещения/удаления одного или более типов текучей среды в/из кассеты и/или для управления скоростью потока текучей среды), систему 28 клапанного управления (например, для активирования одного или более клапанов), систему 34 детектирования (например, для детектирования одной или более текучих сред и/или процессов) и/или систему 41 регулирования температуры (например, для нагревания и/или охлаждения одной или более частей устройства). Компоненты могут быть внешними или внутренними устройствами по отношению к микрофлюидному устройству и могут, если требуется, включать в себя один или более процессор для управления работой компонента или системы компонентов. В некоторых вариантах осуществления один или более таких компонентов и/или процессоров связаны с анализатором 47 образцов, выполненным с возможностью обрабатывать и/или анализировать образец, содержащийся в микрофлюидной системе.
Обычно, в настоящем изобретении то, что компонент технологически связан с одним или большим числом других компонентов, указывает на то, что такие компоненты непосредственно соединены друг с другом, находятся в прямом физическом контакте друг с другом, не будучи связанными или прикрепленными друг к другу, или не являются непосредственно соединенными друг с другом или контактирующими друг с другом, но связаны механически, электрически (в том числе через транслируемые в пространстве электромагнитные сигналы) или посредством текучей среды (например, через каналы, такие так трубки) так, чтобы обеспечить выполнение такими связанными компонентами их функции.
Компоненты, проиллюстрированные на фиг. 1, а также и другие возможные компоненты, могут быть технологически связаны, если требуется, с системой 50 управления. В некоторых вариантах осуществления система управления может быть использована для контроля текучей среды и/или для проведения контроля качества с использованием обратной связи от одного или большего числа событий, происходящих в микрофлюидной системе. Например, система управления может быть выполнена с возможностью принимать входные сигналы от одного или большего числа компонентов, рассчитывать и/или контролировать различные параметры, сравнивать один или большее число сигналов или наборов сигналов с сигналами или значениями, запрограммированными или заранее заведенными в систему управления, и/или посылать сигналы к одному или большему числу компонентов для регулировки потока текучей среды и/или управления функционированием микрофлюидной системы.
Система управления может быть связана, если требуется, с другими компонентами, такими как интерфейс 54 пользователя, система 56 идентификации, блок 58 внешней связи (например, И8В), и/или другими компонентами, как будет подробно описано ниже.
Микрофлюидное устройство 20 (например, кассета) может иметь любую подходящую для выполнения требуемых анализов конфигурацию каналов и/или компонентов. В одной серии вариантов осуществления микрофлюидное устройство 20 содержит запас реагентов, которые могут быть использованы для осуществления химической и/или биологической реакции (например, иммуноанализа). Микрофлюидное устройство может включать в себя, например, необязательное входное отверстие 62, связанное по текучей среде с необязательной областью 64 хранения реагента. Область хранения может включать в себя, например, один или более каналов и/или резервуаров, которые могут в некоторых вариантах осуществления быть частично или полностью заполнены текучими средами (например, жидкостями и газами, в том числе несмешиваемыми реагентами, такими как растворы реагента и промывочный раствор, необязательно отделённые несмешивающимися текучими средами, как подробно описано далее). Устройство может также включать в себя необязательную область 66 загрузки образца или реагента, как, например, флюидный коннектор, который может быть использован для соединения области 64 хранения реагента с необязательной зоной 68 измерения (например, область реакции). Зона измерения, которая может включать в себя одну или более зон (например, области детектирования) для детектирования компонента в образце, может иметь необязательную область 70 для отходов, соединённую с выходом 72. В одной серии вариантов осуществления текучая среда может течь в направлении, показанном на чертеже стрелкой. Дополнительное описание и примеры подобных и иных компонентов приведены ниже.
В некоторых вариантах осуществления секции 71 и 77 устройства не связаны по текучей среде друг с другом до введения в устройство образца. В некоторых случаях секции 71 и 77 не связаны по текучей среде друг с другом до первого использования устройства, где при первом использовании секции становятся связанными друг с другом по текучей среде. Однако в других вариантах осуществления секции 71 и 77 связаны друг с другом по текучей среде и до момента первого использования и/или до введения образца в устройство. Другие конфигурации устройств также возможны.
Как показано в иллюстративном варианте осуществления на фиг. 1, один или более источников 40 потока текучей среды, таких как насос и/или вакуумный прибор или другая система управления давлением, клапанная система 28, система 34 детектирования, система 41 регулировки температуры и/или другие компоненты, могут быть необязательно технологически связаны с одним или несколькими входными отверстиями 62 для реагента, областями 64 хранения реагента, областями 66 для загрузки образца или реагента, зонами 68 измерения, областями 70 для отходов, выходных отверстий 72 и/или другими участ- 3 022356 ками микрофлюидного устройства 20. При детектировании процессов или событий в одном или нескольких участках микрофлюидного устройства может вырабатываться сигнал или набор сигналов, которые могут быть переданы в систему 50 управления. На основании сигнала(ов) (или по меньшей мере их части), принятого системой управления, эта обратная связь может быть использована для модулирования текучей среды в пределах и/или между каждым из этих участков микрофлюидного устройства, как, например, для управления одним или большим числом насосов, вакуумных приборов, клапанных систем, систем детектирования, систем регулировки температуры и/или других компонентов. В некоторых случаях обратная связь может установить факт сбоя в работе микрофлюидной системы, и система управления может послать сигнал в один или большее число компонентов для отключения всей системы или некоторых ее блоков. Таким образом, качество выполнения процессов в микрофлюидной системе может контролироваться с использованием описанных здесь систем и способов.
В некоторых вариантах осуществления управление с обратной связью включает в себя детектирование одного или большего числа событий или процессов, происходящих в микрофлюидной системе. Могут быть использованы различные способы детектирования, как подробно описано ниже. Детектирование может включать в себя, например, определение по меньшей мере одной характеристики текучей среды, компонента текучей среды, взаимодействия между компонентами в пределах участков микрофлюидного устройства или состояния в пределах участка микрофлюидного устройства (например, температуры, давления, влажности). Например, детектирование может включать в себя определение коэффициента непрозрачности одной или большего числа текучих сред, концентрации одного или большего числа компонентов в текучей среде, объема одного или большего числа текучих сред, скорости потока одной или большего числа текучих сред, положения детектирования первой текучей среды во времени относительно второго положения во времени, а также среднего времени периода между детектированием первой текучей среды и второй текучей среды. Детектирование дополнительных характеристик, условий или событий может в некоторых вариантах осуществления являться результатом одного или более сигналов, которые могут быть необязательно дополнительно обработаны и переданы в систему управления. Как здесь более подробно описано, один или большее число сигналов могут сравниваться с одним или большим числом сигналов, величин или параметров, запрограммированных или заранее заведенных в систему управления, и могут использоваться для осуществления обратной связи в микрофлюидной системе.
Множество сигналов или наборов сигналов могут быть установлены и/или определены (например, измерены) с использованием описанных здесь систем и способов. В одной серии вариантов осуществления сигнал включает в себя компонент интенсивности. Интенсивность может указывать, например, на одну или большее число из следующих величин: концентрация компонента в текучей среде, тип детектируемой текучей среды (например, тип образца, как, например, крови или мочи, или физические свойства текучей среды, например жидкость или газ), количество компонента в текучей среде и объем текучей среды. Также интенсивность может использоваться для вычисления подобных величин. В некоторых случаях значение интенсивности определяют по результатам теста на прозрачность текучей среды или ее компонента. В других вариантах осуществления значение интенсивности определяют с помощью маркера или метки, таких как флуоресцентные маркер или метки.
В некоторых вариантах осуществления частота сигналов может устанавливаться и/или определяться. Например, с помощью детектора может быть зарегистрирована серия сигналов, каждый из которых имеет какую-то интенсивность (например, выше или ниже пороговой величины интенсивности). Число сигналов можно сравнить с числом сигналов или значениями (с интенсивностью выше или ниже пороговой величины интенсивности), запрограммированными или заранее введенными в систему управления или в другой блок. На основании по меньшей мере части результатов данного сравнения система управления может инициировать, прекратить или изменить условия работы, например отрегулировать поток текучей среды в микрофлюидной системе.
В некоторых вариантах осуществления длительность сигнала устанавливается и/или определяется. Длительность сигнала может указывать, например, на один или большее число параметров: объём текучей среды, скорость потока текучей среды, характеристики компонента в текучей среде (например, продолжительность активности определённого компонента, такой как хемилюминесценция, флуоресценция и т.п.) и продолжительность времени нахождения текучей среды в конкретной области микрофлюидного устройства. Также длительность сигнала может быть использована для вычисления величин этих параметров.
В некоторых вариантах осуществления положение сигнала во времени относительно второго положения во времени или относительно другого процесса или события (например, тех, которые происходят в микрофлюидной системе) устанавливается и/или определяется. Например, детектор может установить момент, когда определённая текучая среда проходит через детектор (например, первое положение во времени), и время сигнала может быть соотнесено со вторым положением во времени (например, когда детектирование только началось; через определённый временной интервал после того, как прошел процесс). В другом примере детектор может установить момент времени, когда определённая текучая среда проходит через детектор после (или до) активации компонента микрофлюидной системы (например,
- 4 022356 клапана). В одном варианте осуществления открытие клапана может указывать на то, что непосредственно после этого произойдет смешивание реагентов, и, таким образом, положение сигнала во времени может указывать на момент прохождения определённой текучей среды через детектор после (или до) смешивания реагентов. Если положение сигнала текучей среды находится в пределах определённого временного диапазона после (или до) смешивания реагентов, например, это может указывать на то, что процесс анализа осуществляется должным образом. В другом примере детектор может определять момент, когда вторая текучая среда проходит через детектор после того, как через детектор прошла первая текучая среда. В другом варианте осуществления положение сигнала во времени устанавливается относительно определённого события или процесса, которые происходят или происходили в микрофлюидной системе (например, относительно начала процесса анализа, инициирования потока текучей среды, инициирования детектирования в микрофлюидной системе того момента, когда пользователь вставляет микрофлюидное устройство в анализатор и т.п.).
В другой серии вариантов осуществления средний период времени между сигналами или событиями устанавливается и/или определяется. Например, может быть измерен средний период времени между двумя сигналами при условии, что каждый сигнал может независимо соответствовать одному или большему числу описанных здесь параметров или условий. В другом варианте осуществления определяется средний период времени между первым и последним из серии подобных сигналов (например, средний период времени между сериями промывочных жидкостей, проходящих через детектор).
В определённых вариантах осуществления набор сигналов устанавливается и/или определяется. Набор сигналов может включать в себя, например, по меньшей мере два значения (или в других вариантах осуществления по меньшей мере три или по меньшей мере четыре значения) из интенсивности сигнала, частоты сигналов, длительности сигнала, положения сигнала во времени относительно второго положения во времени или относительно другого процесса или события, происходящего (или случившегося) в микрофлюидной системе, и среднего периода времени между двумя или большим числом сигналов или событий. В других вариантах осуществления набор сигналов содержит по меньшей мере два значения (или в других вариантах осуществления по меньшей мере три или по меньшей мере четыре значения) из интенсивности первого сигнала, длительности первого сигнала, положения первого сигнала во времени относительно второго положения во времени; интенсивности второго сигнала, длительности второго сигнала, положения второго сигнала во времени относительно второго положения во времени и среднего периода времени между первым и вторым сигналами. Набор сигналов может в некоторых вариантах осуществления указывать на осуществление определённого процесса или события в микрофлюидной системе. В других вариантах осуществления набор сигналов указывает на факт произошедшего в микрофлюидной системе процесса или события. В других вариантах осуществления набор сигналов может указывать на определённую последовательность событий.
Множество сигналов или наборов сигналов, таких как те, которые описаны выше и здесь, могут быть установлены и/или определены и могут быть использованы отдельно или в комбинации для обеспечения обратной связи для управления одним или более процессами, такими как модулирование потока текучей среды в микрофлюидной системе. Таким образом, система управления или любой соответствующий блок в некоторых вариантах осуществления могут установить необходимость в модулировании потока текучей среды в микрофлюидной системе на основании по меньшей мере части набора сигналов. Например, установление необходимости моделирования потока текучей среды на основании по меньшей мере части набора сигналов, включающего в себя значение интенсивности первого сигнала и положение во времени первого сигнала относительно второго положения во времени, может включать в себя использование этих данных для принятия решения об осуществлении модуляции потока текучей среды. Например, эти сигналы можно сравнить с одним или большим числом стандартных сигналов (например, пороговая величина интенсивности или диапазон интенсивности и пороговое положение во времени или диапазон положений во времени относительно второго положения во времени), которые могут быть запрограммированы или введены в систему управления заранее. Если каждый из измеренных сигналов находится в пределах пороговых значений или диапазонов, то может быть принято решение о модулировании потока текучей среды. Если только один из принимаемых во внимание параметров (например, только величина интенсивности первого сигнала или только положение первого сигнала во времени) удовлетворяет пороговому значению или диапазону, то этого может быть не достаточно для принятия решения о модулировании потока текучей среды в связи с недостаточностью информации о типе текучей среды или компоненте(ах), которые вызывают сигнал(ы) для описанных здесь целей. Например, в некоторых случаях тип текучей среды или компонент может быть недостаточно идентифицирован для описанных здесь целей, если не принимать во внимание набор сигналов.
В некоторых вариантах осуществления один или большее число измеренных сигналов подвергаются обработке или манипуляциям (например, до или после передачи и/или до сравнения со стандартным сигналом или значением). Следует понимать, таким образом, что когда сигнал передаётся (например, в систему управления), сравнивается (например, со стандартным сигналом или значением) или иным образом используется в процессе осуществления обратной связи, то может быть использован необработанный сигнал или же обработанный сигнал, основанный (по меньшей мере отчасти) на необработанном
- 5 022356 сигнале. Например, в некоторых случаях могут быть рассчитаны и использованы для обеспечения обратной связи один или большее число дифференцированных сигналов измеренного сигнала (например, с использованием дифференциатора или любым иным подходящим способом). В других случаях сигналы нормируются (например, вычитанием измеренного сигнала из сигнала фона). В одной серии вариантов осуществления сигнал содержит градиент или средний градиент, например средний градиент интенсивности как функцию времени.
В некоторых случаях измеренный сигнал может быть преобразован в цифровой сигнал посредством аналого-цифрового преобразователя, чтобы дополнительную обработку сигнала можно было проводить цифровым компьютером или процессором цифровых сигналов. Хотя в одном варианте осуществления весь процесс обработки сигнала осуществляется в цифровом формате, настоящее изобретение не ограничивается только этим вариантом, и альтернативно могут использоваться технологии обработки аналоговых сигналов. Например, для выработки выходного сигнала может быть использован цифроаналоговый преобразователь. Сигналы могут быть обработаны во временной области (одномерные сигналы), в пространственной области (многомерные сигналы), в частотной области, автокорреляционной области или в любой другой подходящей области. В некоторых случаях сигналы фильтруются, например, с использованием линейного фильтра (линейное преобразование измеренного сигнала), нелинейного фильтра, каузального фильтра, некаузального фильтра, стационарного фильтра, переменного во времени фильтра или других подходящих фильтров. Следует понимать, что описанные здесь сигналы, образцы и их использование в осуществлении обратной связи являются иллюстративными, и изобретение не ограничивается в этом отношении.
Как только сигнал или набор сигналов был определён, сигнал(ы) может(гут) необязательно быть переданы в систему управления. В некоторых случаях система управления сравнивает сигнал или набор сигналов со вторым набором сигнала(ов). Второй сигнал или набор сигналов может быть, например, определенным ранее в микрофлюидной системе сигналом(ми), или стандартным сигналом(ми), или значением(ями), которые могут быть запрограммированы или введены заранее в систему управления или в другой блок микрофлюидной системы. В некоторых случаях стандартный сигнал или набор сигналов включает в себя один или большее число пороговых величин или диапазон пороговых значений. Система управления может сравнивать первый сигнал или набор сигналов со вторым сигналом или набором сигналов (например, стандартными сигналами) и устанавливать необходимость инициирования, прекращения или корректировки одного или большего числа событий или серий событий в микрофлюидной системе. Таким образом, измеренный сигнал или набор сигналов могут быть использованы системой управления для генерирования управляющего сигнала и обеспечения управления с обратной связью в микрофлюидной системе. Например, система управления может определять потребность в модулировании потока текучей среды (например, скорости потока, смешивания, прекращения потока одной или большего числа текучих сред) в одном или большем числе участков микрофлюидной системы. Другие условия, такие как температура, давление, влажность или другие условия, также могут регулироваться. В определённых вариантах осуществления такая корректировка может быть осуществлена системой управления, которая направляет один или большее число управляющих сигналов в соответствующий компонент микрофлюидной системы (например, в клапан, насос, вакуумный прибор, нагревательный элемент или другой компонент) для активации того или иного компонента. Любая подходящая электронная схема привода клапана может быть использована для приёма сигнала управления и преобразования сигнала управления в напряжение, ток или другой сигнал, способный активировать компонент. В определённых вариантах осуществления система управления может определить необходимость в прекращении работы одного или большего числа компонентов микрофлюидной системы. В некоторых случаях система управления может определить необходимость в остановке процесса проведения анализа или его части в микрофлюидной системе.
В некоторых вариантах осуществления способ осуществления управления с обратной связью может включать в себя инициирование детектирования текучей среды, находящейся в первой зоне измерения микрофлюидной системы. Первая и вторая текучие среды могут детектироваться в первой зоне измерения, и затем могут формироваться первый сигнал, соответствующий первой текучей среде, и второй сигнал, соответствующий второй текучей среде. Первый набор сигналов, содержащий по меньшей мере два значения из интенсивности первого сигнала, длительности первого сигнала, положения первого сигнала во времени относительно второго положения во времени и среднего периода времени между первым и вторым сигналами, может быть передан в систему управления. Решение о модулировании потока текучей среды в микрофлюидной системе может быть принято на основании по меньшей мере части первого набора сигналов.
Следует понимать, что хотя здесь описывается главным образом использование сигналов или наборов сигналов, изобретение этим не ограничивается, и управление с обратной связью или другие процессы, включающие определение характеристик, условий или событий, происходящие с текучей средой или компонентами в некоторых вариантах осуществления, не требуют генерирования, определения (например, измерения) или анализа каких-либо сигналов или наборов сигналов.
В некоторых вариантах осуществления способ реализации обратной связи включает в себя детекти- 6 022356 рование первой текучей среды и второй текучей среды, размещённых в первой зоне измерения микрофлюидной системы, где этап детектирования включает определение по меньшей мере двух (или по меньшей мере трёх) показателей из коэффициента непрозрачности первой текучей среды, объёма первой текучей среды, значения скорости потока первой текучей среды, положение детектирования первой текучей среды во времени относительно второго положения во времени и среднего периода времени между детектированием первой текучей среды и детектированием второй текучей среды. Решение о модулировании потока текучей среды в микрофлюидной системе может быть принято на основании по меньшей мере части этапа детектирования.
В некоторых вариантах осуществления управление с обратной связью может быть использовано для регулировки того же самого условия, события или типа условия или события, который и был изначально определен на этапе детектирования. Например, может быть определено значение концентрации компонента в первой текучей среде и затем может быть сгенерирован сигнал, который передается в систему управления, которая, в свою очередь, определяет необходимость в увеличении или уменьшении значения концентрации этого компонента на участке микрофлюидного устройства. В другом примере измеряется скорость потока текучей среды в канале и на основании по меньшей мере части сигнала, сгенерированного при измерении, для регулировки скорости потока текучей среды в том же канале используется источник потока текучей среды (например, насос или вакуумный прибор или насос) или клапан. В подобных и иных вариантах осуществления сгенерированный сигнал можно сравнивать с заранее определенным сигналом или значениями, указывающими на желаемое значение или желаемый диапазон условий (например, концентрации, скорости потока). В некоторых случаях схема управления с обратной связью может содержать в себе контур обратной связи (например, цепь положительной обратной связи или цепь отрицательной обратной связи). В других случаях схема управления с обратной связью не имеет контура обратной связи.
В других вариантах осуществления, однако, (включая многие из описанных здесь примеров), реализация управления с обратной связью, по меньшей мере частично, основывается на определении одного или большего числа первых условий или событий, происходящих в микрофлюидной системе, и сигналы одного или большего числа условий или событий используются для управления вторым, другим набором условий или событий, происходящих (или которые произойдут в будущем) в микрофлюидной системе. В некоторых вариантах осуществления второй, другой набор условий или событий, по существу, не влияет на первый набор условий или событий (например, в отличие от описанных выше примеров, включающих в себя регулирование уровня концентрации компонента или скорости потока в канале). В некоторых случаях детектирование осуществляется в зоне измерения, и обратная связь из зоны измерения используется для модулирования потока текучей среды на другом участке микрофлюидной системы. Например, детектирование прохождения определённой текучей среды через систему детектирования может вызвать или не вызывать активацию конкретного клапана, позволяя одной или большему числу различных текучих сред проходить в различные участки микрофлюидной системы. В одном конкретном варианте осуществления детектирование первой текучей среды (например, при протекании) в области реакции может запустить процесс смешивания второй и третьей текучей среды в зоне смешивания микрофлюидной системы. Вторая и третья текучие среды могут первоначально быть размещены в другой области (например, в областях хранения) микрофлюидной системы по сравнению с той областью, где осуществляется детектирование и генерирование сигнала, используемого для обеспечения обратной связи. В другом примере результат измерения оптической плотности образца, проходящего через зону измерения (например, первое условие), указывает или на то, что образец был введён вовремя, и/или на присутствие корректного типа или объёма образца. Один или большее число сигналов, сформированных в результате этого измерения, можно сравнивать с одним или большим числом заданных заранее значений, и на основании (по меньшей мере отчасти) данной обратной связи и результатов сравнения система управления может остановить поток текучей среды в микрофлюидной системе (например, второе, иное состояние), если измеренные сигналы находятся в пределах заданного диапазона значений. В некоторых таких и других вариантах осуществления первое условие или состояние уже произошло на момент этапа детектирования, так что управление с обратной связью, по существу, не регулирует то условие, событие или тип условия или события, которые выработали используемый для обратной связи сигнал.
В некоторых вариантах осуществления один или большее число способов управления с обратной связью, таких как пропорциональное регулирование, интегральное регулирование, пропорциональноинтегральное регулирование, дифференциальное регулирование, пропорционально-дифференциальное регулирование, интегрально-дифференциальное регулирование, пропорционально-интегральнодифференциальное регулирование, могут быть использованы системой управления для осуществления модулирования потока текучей среды. В некоторых вариантах осуществления управление с обратной связью может включать в себя контур обратной связи. В некоторых случаях при использовании одного или большего числа вышеупомянутых способов управления с обратной связью управляющий сигнал (который может быть использован для модулирования потока текучей среды, например, активацией компонента микрофлюидной системы), может быть сгенерирован на основании по меньшей мере части сигнала, представляющего собой разницу между запрограммированным пороговым сигналом или значением
- 7 022356 (который(ое) может указывать на действие, которое будет выполнено) и измеренным на детекторе сигналом обратной связи.
Процесс детектирования условия или события, происходящего в микрофлюидной системе, может иметь различные формы. В некоторых случаях процесс детектирования происходит непрерывно. В других вариантах осуществления процесс детектирования осуществляется периодически; в иных вариантах осуществления процесс детектирования осуществляется спорадически. В некоторых случаях детектирование происходит определенного события.
Как описано в настоящем документе, детектирование может происходить в любой подходящей области относительно микрофлюидного устройства. В некоторых случаях один или большее число детекторов установлены стационарно относительно микрофлюидного устройства во время использования и/или во время проведения детектирования. Например, стационарный детектор может быть размещён рядом с определённым участком микрофлюидного устройства, таким как область детектирования или зона измерения, где происходят одно или несколько событий (например, химическая или биологическая реакция). Детектор может регистрировать, например, протекание текучей среды через зону измерения. Дополнительно или альтернативно детектор может распознавать связывание или ассоциированность других компонентов в данном участке (например, связывание компонента на поверхности зоны измерения). В некоторых вариантах осуществления стационарный детектор может осуществлять мониторинг нескольких зон измерений одновременно. Например, детектор, такой как камера, может быть использован для отображения всего микрофлюидного устройства или большей его части, и при этом только определённые участки устройства изучаются более тщательным образом. Для передачи светового сигнала из множества зон измерений в один детектор могут быть использованы такие компоненты, как оптоволокно.
В других вариантах осуществления детектор размещается съемным/подвижным образом относительно микрофлюидного устройства во время использования и/или во время осуществления детектирования. Например, детектор может физически перемещаться через различные участки микрофлюидного устройства для регистрации перемещения текучей среды через устройство. Например, детектор может отслеживать перемещение определённого типа текучей среды и/или компонентов в каналах микрофлюидного устройства.
Альтернативно, микрофлюидное устройство может перемещаться относительно стационарного детектора. Также возможны другие конфигурации и варианты использования детекторов.
Примеры сигналов или наборов сигналов, которые могут быть использованы в процессе управления с обратной связью, представлены на иллюстративном варианте осуществления, показанном на фиг. 2. Фиг. 2 представляет собой график, показывающий результат детектирования различных текучих сред, проходящих мимо детектора в области устройства (например, в канале). График 100 показывает результат измерения оптической плотности в условных единицах (ось у) как функцию времени (ось х). В определённых вариантах осуществления при протекании текучей среды через область микрофлюидной системы может определяться, например, ее коэффициент пропускания и/или коэффициент поглощения. Нулевая оптическая плотность означает максимальное значение светопропускания (например, низкий коэффициент поглощения), а высокое значение оптической плотности может означать низкий коэффициент пропускания (например, высокое значение коэффициента поглощения). Так как различные текучие среды, протекая через детектор, могут иметь различные характеристики пропускания или поглощения света, то таким образом может быть осуществлено детектирование конкретной текучей среды, включающее в себя определение объёма, скоростей потока и типов текучей среды.
Например, как показано на фиг. 2, первая текучая среда, дающая сигнал 110, может протекать через детектор в течение временного отрезка от около 0,1 до приблизительно 700 с. (Нулевая точка на шкале времени может указывать, например, на начало детектирования). Сигнал 110 первой текучей среды имеет определенное значение интенсивности 112 (например, значение оптической плотности равно около 0,23). Если предполагается, что конкретный тип текучей среды, имеющий конкретное значение интенсивности или диапазон значений интенсивности, должен проходить через детектор в какой-то конкретный момент времени (например, приблизительно через 400 с после начала детектирования) или между какими-то определённьми моментами времени (например, в какой-то момент между 0 и 800 с), то можно подтвердить факт завершения процесса путем детектирования. Например, первая текучая среда, дающая сигнал 110, может в некоторых вариантах осуществления представлять собой конкретный тип образца, который вводится в микрофлюидное устройство для осуществления конкретного анализа. Если тип образца ассоциируется с конкретным значением интенсивности (например, цельная кровь будет иметь значение оптической плотности, приблизительно равное 0,23), то тип образца может быть проверен путем выяснения, имеет ли этот образец значение интенсивности в пределах допустимого диапазона.
Более того, надлежащее введение образца в устройство в правильный момент времени (например, в начале осуществления анализа) может быть проверено путем определения значения сигнала образца как функции времени (вдоль оси X). Например, может контролироваться время, когда образец достигает зоны измерения (наблюдается как оптическая плотность (ΘΌ), попадающая в заданный диапазон интенсивности). Если образец не достигает зоны измерения в установленное время, то это может указывать, например, на протечку или закупорку в системе. Если образец не достигает первой зоны измерения в
- 8 022356 установленное время или если время между попаданием образца или частей образца в различные зоны измерения (которые могут быть расположены последовательно или параллельно) оказывается слишком велико, анализ может быть прекращен.
Дополнительно, объем первой текучей среды, которая дает сигнал 110, может быть определён или подтверждён измерением длительности 114 сигнала. Если при выполнении конкретного процесса в микрофлюидном устройстве требуется образец, имеющий конкретный объем, то это может быть проверено детектированием. Например, можно, основываясь на предполагаемой длительности времени прохождения (например, сигнал имеет определённую длительность) с определенным значением интенсивности (например, ОБ образца), предположить, что образец имеет определенный объем (например, 10 мкл). Анализ может подтвердить корректную загрузку образца пользователем во флюидный коннектор или в другое подходящее устройство введения образца. Если длительность сигнала образца слишком мала (что может указывать на недостаточное количество введённого образца) или слишком велика (что может указывать на избыточное количество введённого образца), то анализ может быть отменен и/или его результаты могут не приниматься во внимание.
Если, например, интенсивность, длительность или положение сигнала 110 первой текучей среды неверны, система управления может запустить вторичный процесс, который может, например, модулировать поток текучей среды в микрофлюидной системе. Например, в одной серии вариантов осуществления система управления может, при установлении факта некорректности типа образца или объёма, введённого в устройство, или факта несвоевременного введения образца в устройство, отменить выполнение анализа микрофлюидным устройством. В других вариантах осуществления отмена может быть результатом нештатного функционирования устройства (например, при закупорке каналов, что не позволяет протекать текучей среде с заданной скоростью потока) или вызнана неисправностью анализатора, используемого в устройстве (например, неисправность одного или большего числа компонентов, таких как клапан, насос или вакуумный прибор).
Выполнение анализов может быть отменено, например, посредством модулирования потока текучей среды в микрофлюидной системе (например, направлением сигнала в насос или вакуумный прибор для прекращения протекания потока текучей среды), обесточивания определённых компонентов системы путём извлечения микрофлюидного устройства из анализирующей системы (например, автоматически или посредством указания пользователю выполнить такую операцию) или другими способами.
В других вариантах осуществления нештатное функционирование системы запускает вторичное событие, но не отменяет процесс выполнения анализа. В некоторых случаях пользователь может быть предупреждён о появлении сбоя в работе системы. Пользователь может быть проинформирован о том, что результаты теста не являются надежными и что данный анализ должен быть повторен, что выполнение данного анализа потребует больше времени или что пользователю необходимо предпринять какие-то действия. В некоторых случаях пользователь уведомляется и затем запрашивается о целесообразности продолжения одного или нескольких процессов, осуществляемых в микрофлюидной системе, или анализа в целом. Возможны также и другие способы осуществления контроля качества.
В одной серии вариантов осуществления способ реализации контроля качества для определения нештатного функционирования микрофлюидной системы включает в себя детектирование первой текучей среды (например, протекающей мимо) в первой зоне измерения микрофлюидной системы и формирование первого сигнала, соответствующего первой текучей среде, и передачу первого сигнала в систему управления. Первый сигнал может сравниваться со стандартным сигналом для определения наличия сбоя в работе микрофлюидной системы. Способ может включать в себя определение того, необходимо ли прекратить работу микрофлюидной системы на основании по меньшей мере части результатов, полученных на этапе сравнения. В некоторых случаях система управления может определять необходимость в прекращении выполнения анализа или части анализа, осуществляемого в микрофлюидной системе.
Как показано на фиг. 2, тип текучей среды, протекающей через детектор, может, по меньшей мере частично, определяться по величине интенсивности сигнала, продуцируемого текучей средой. Например, сигнал 110 первой текучей среды имеет высокое значение интенсивности (например, низкий коэффициент пропускания), а второй набор текучих сред дает сигналы 120, 122 и 124, которые имеют относительно низкую интенсивность (например, высокий коэффициент пропускания). График тоже показывает относительное различие между сигналом 110 первой текучей среды и сигналами 120, 122 и 124 второго набора текучих сред. Например, разница между длительностью 125 и длительностью 114 может указывать на скорость протекания второго набора текучих сред через детектор после окончания прохождения через детектор первой текучей среды. В некоторых вариантах осуществления данную разницу во времени можно сравнить с одним или большим числом стандартных сигналов или значений (например, с заранее установленным значением интервала(ов) времени, который должен иметь место между первой текучей средой и вторым набором текучих сред). Значение разницы во времени, которое не совпадает со стандартным сигналом или значением или не находится в пределах допустимого диапазона, указывает на наличие нештатного функционирования микрофлюидной системы. Например, если разница между длительностью 125 и 114 слишком велика, то это может указывать на то, что в какой-то момент возникло препятствие потоку текучей среды в микрофлюидном устройстве (например, из-за закупорки канала пу- 9 022356 зырьком воздуха или по другой причине), но потом оно исчезло. В некоторых вариантах осуществления данный факт мог бы оказать влияние на выполнение анализа, и система управления может определять, следует ли прекратить выполнение процесса или нет и следует ли его регулировать или нет.
Как показано на фиг. 2, второй набор текучих сред, дающий сигналы 120, 122 и 124, разделены пиками 126, 128 и 130. Эти пики соответствуют текучим средам, протекающим между текучими средами из второго набора. Как подробно описано в настоящем документе, в некоторых случаях эти разделяющие текучие среды могут представлять собой текучие среды, которые не смешиваются с разделяемыми текучими средами. Например, в одной серии вариантов осуществления второй набор текучих сред, дающий сигналы 120, 122 и 124, представляет собой набор промывочных растворов, протекающих через зону измерения. Эти промывочные растворы могут быть разделены несмешивающимися (разделяющими) текучими средами (например, воздушными пробками), которые дают сигналы 126, 128 и 130. Промывочные растворы могут иметь относительно высокий коэффициент пропускания и, соответственно, относительно низкое значение оптической плотности, тогда как воздушные пробки могут иметь относительно низкий коэффициент пропускания света (например, относительно высокую оптическую плотность) из-за светового рассеяния, происходящего в момент прохождения через детектор этих текучих сред. Из-за различных характеристик данных текучих сред по пропусканию света можно детектировать различные текучие среды (тип текучей среды, фазу, объем, скорость потока). Дополнительно прохождение второго набора текучих сред через детектор может иметь длительность 134, которую можно, если требуется, сравнить с оптимальным временным периодом или интервалом временных периодов и использовать в системе управления с обратной связью.
В некоторых вариантах осуществления количество промываний (пиков и спадов) подсчитывается и система управления отменяет выполнение анализа, если расчётное количество не совпадает с наблюдаемым. Меньшее количество промываний означает, что реагенты испарились во время хранения устройства (указывает на утечку) или что имеет место неисправность в подсоединении флюидного коннектора. Слишком малое количество промываний может также указывать на то, что в устройство во время его изготовления было загружено неверное количество. Слишком большое количество промываний будет указывать на поломку промывочной заглушки, возникшую во время хранения.
На фиг. 2 показан также сигнал 135 третьей текучей среды, проходящей через зону измерения после прохождения второго набора текучих сред. Поскольку третья текучая среда имеет аналогичную со вторым набором текучих сред оптическую плотность, третья текучая среда может быть идентифицирована или распознана, по меньшей мере частично, по длительности 136, которая может указывать на объем текучей среды. Положение временного периода 136 на оси времени (или относительно одного или нескольких других сигналов) может указывать на текучую среду, протекающую через зону измерения. Например, анализ может быть выполнен таким образом, что текучая среда, имеющая определённое значение оптической плотности (например, «0,01) и длительность протекания (например, «200 с при заданной скорости потока или давления), будет регистрироваться между 900 и 1200 с после инициирования анализа. Эти параметры могут быть запрограммированы в системе управления, и их можно сравнить с сигналом 135, измеренным детектором.
Третья текучая среда, дающая сигнал 135, может представлять собой любую подходящую текучую среду и в некоторых случаях является реагентом, используемым при осуществлении химической и/или биологической реакции в микрофлюидном устройстве. Например, как будет подробно описано ниже, третья текучая среда может представлять собой идентифицирующее антитело, которое может связываться с одним или большим числом компонентов образца. В других же вариантах осуществления идентифицирующее антитело связывается с компонентом образца до того, как образец проходит через детектор. Также возможны и другие конфигурации связывания идентифицирующего антитела, а в некоторых вариантах осуществления идентифицирующее антитело вообще не используется.
После завершения прохождения третьей текучей среды через зону измерения через нее может проходить набор четвертых текучих сред, дающий сигналы 140, 142, 144, 146, 148 и 150. Каждая текучая среда из четвёртого набора может быть отделена несмешивающейся текучей средой (например, воздушными пробками), дающей сигнал 154. В некоторых вариантах осуществления частота сигналов, имеющих определённое пороговое значение (например, сигналы 154 воздушных пробок имеют оптическую плотность 0,05 выше порогового значения, и/или набор четвертых текучих сред имеет значение оптической плотности ниже 0,01), может быт использована для запуска одного или большего числа событий в микрофлюидной системе.
В некоторых случаях значения интенсивности и частоты набора текучих сред могут быть объединены с временным промежутком между первой и последней такой текучей средой (например, период времени 158, включающий весь набор четвертых текучих сред). Например, осуществление обратной связи или запуск какого-то события могут быть, по меньшей мере отчасти, основаны на информации о частоте сигналов (например, пиков), наблюдаемых в комбинации с одним или несколькими временными периодами между соседними сигналами, и/или в комбинации со значением интенсивности сигналов, и/или в комбинации с временным периодом между временем первого и последнего сигнала такого типа или интенсивности. Возможно, один или большее число сигналов могут быть использованы в комбина- 10 022356 ции со средним положением сигналов относительно временной оси (например, среднее время 158 между сигналами 140 и 150 относительно одного или большего числа сигналов или стандартных значений (например, время = 0)).
В некоторых вариантах осуществления событие, запускаемое набором сигналов, является модулированием потока текучей среды в микрофлюидной системе. Например, один или несколько насосов, вакуумных приборов, клапанных систем или других компонентов могут быть активированы, по меньшей мере отчасти, на основании наличия или отсутствия определенного набора сигналов. В качестве примера набор сигналов может активировать клапан, что позволит одной или большему числу текучих сред перейти в определенный канал микрофлюидного устройства. Например, активация клапана может позволить смешаться в общем канале двум текучим средам, находящимся отдельно друг от друга на стадии хранения текучих сред в устройстве. В одном конкретном варианте осуществления смешанные текучие среды включают в себя реагент для амплификации, который усиливает сигнал в зоне измерения устройства. Конкретные примеры будут более подробно описаны ниже.
Как описано в настоящем документе, детектор может не только определять прохождение текучих сред через участок микрофлюидного устройства, но может также распознавать присутствие или отсутствие события или условия, возникающего на участке микрофлюидного устройства. Например, в некоторых случаях распознается явление связывания. В других вариантах осуществления устанавливается факт аккумуляции и/или депонирования компонента в конкретном участке микрофлюидного устройства. В другом варианте осуществления регистрируется амплификация сигнала. Такие процессы могут происходить в любом подходящем положении в пределах участка устройства. Например, событие или условие могут иметь место в текучей среде в данном участке устройства, на поверхности канала или отсека устройства, на (или в) компоненте, размещённом в пределах участка устройства (например, на поверхности гранулы, в геле, на мембране).
В некоторых случаях можно отслеживать развитие события или условия и, необязательно, сравнивать его с одним или большим числом стандартных сигналов или значений (которые могут быть запрограммированы или заранее введены в систему управления). Например, как показано на фиг. 2, пик 160 может образовываться благодаря усилению сигнала (например, непрозрачный слой) в зоне измерения. Угол наклона пика может быть измерен и его можно сравнить с одним или несколькими контрольными значениями для определения необходимости корректировки процесса, происходящего или произошедшего в зоне измерения. Например, если угол наклона пика 160 находится в пределах заданного диапазона допустимых значений, то это может указывать на отсутствие нештатной ситуации при хранении реагентов, которые были частично использованы при получении сигнала.
В одной серии вариантов осуществления пик 160 указывает на введение реагента для амплификации в зону измерения. Анализ может быть спроектирован и сконфигурирован с возможностью введения в зону измерения реагента для амплификации в пределах заданного временного периода после определённого события (например, после активации клапана). В некоторых случаях реагент для амплификации должен иметь определённое значение оптической плотности (например, низкое значение оптической плотности, если это прозрачный реагент). Если реагент вводится в зону измерения с запозданием и/или если начальное значение оптической плотности слишком велико, анализ может быть прерван. Если реагент имеет высокое значение оптической плотности (например, непрозрачен или имеет тёмный цвет), то это может указывать на дефект реагента (например, появившийся во время хранения реагента в устройстве).
В некоторых вариантах осуществления устройство может включать в себя несколько зон измерения (например, расположенных параллельно или последовательно). Одна измерительная зона может быть использована в качестве отрицательного контроля. Например, в некоторых вариантах осуществления в зоне измерения отрицательного контроля можно ожидать минимальное связывание или депонирование вещества (например, непрозрачного слоя) и, соответственно, низкое значение оптической плотности. Если детектор регистрирует повышенное значение оптической плотности в зоне измерения отрицательного контроля, то это может указывать, например, на неспецифическое связывание. В некоторых случаях сигнал из зоны измерения может рассматриваться как фоновый сигнал, который вычитается из сигналов из других зон измерения для учета неспецифического связывания, которое может происходить в системе. Если значение фонового сигнала слишком велико, то анализ может быть прерван. Это, например, может указывать на дефект реагента для амплификации или других реагентов, используемых при выполнении анализа.
В некоторых вариантах осуществления устройство может включать в себя зону измерения, используемую в качестве положительного контроля. Положительный контроль в некоторых вариантах осуществления подразумевает наличие известного количества исследуемого вещества в зоне измерения (например, на стенках канала) и определенный уровень сигналов оптической плотности в определённый момент времени, где угол наклона данных сигналов или изменение этого угла наклона в зоне может находиться в пределах заданного диапазона. Эти диапазоны могут быть определены во время калибровки конкретной партии устройств. В некоторых случаях, как здесь подробно описано, данная информация может быть отражена в сопроводительной документации на конкретную партию анализаторов, а именно
- 11 022356 на этикетках, в штрих-коде, ярлыках или в метке радиочастотной идентификации (КЕГО). Если уровни стандартных значений для данных зон измерения не находятся в допустимом диапазоне, то анализ может быть прерван. По аналогии с фоновым сигналом эти сигналы могут быть также использованы для регулировки тестового сигнала (например, незначительного увеличения величины тестового сигнала в случае, если величины этих сигналов возрастают, и уменьшения, если значения данных сигналов низки).
Наличие обструкции, вызванной пузырьками или другими компонентами, во время одного или нескольких событий (например, амплификации, смешивания) и/или в какой-то одной или нескольких неожиданных точках временной шкалы, может указывать на нештатное выполнение анализа, например на протекание клапана. Эти пузырьки или другие компоненты могут наблюдаться как пики, имеющие определённую интенсивность на графике оптической плотности (которые могут быть схожи с пиками, вызванными воздушными пробками во время промывки). Если эти явления наблюдаются в несоответствующих местах, то анализ может быть прерван.
Необходимо понимать, что хотя на фиг. 2 определялась величина оптической плотности (например, пропускание или поглощение), в других вариантах осуществления с использованием соответствующего детектора могут измеряться и другие типы сигналов. Сигналы могут быть получены без использования метки (как, например, при измерении оптической плотности) или с использованием метки. Может быть использовано множество различных типов меток, как, например, флуоресцентные маркёры, красители, квантовые точки, магнитные частицы и другие метки, хорошо известные в данной области техники.
Как показано на фиг. 2, в некоторых вариантах осуществления результаты выполняемых в устройстве анализов могут быть записаны и иметь, по существу, свой характерный вид. Все или некоторые из характерных признаков из этого характерного вида могут быть использованы для осуществления обратной связи в микрофлюидной системе. В некоторых случаях характерные признаки включают в себя сигналы практически всех проходящих через участок устройства текучих сред, используемых при выполнении анализа. Так как различные текучие среды, используемые при выполнении анализа, могут иметь различные объёмы, скорости потока, состав и другие характеристики, эти свойства могут быть отражены в характерных признаках. По существу, характерный признак может быть использован для идентификации, например, текучих сред, используемых при выполнении анализа, для согласования текучих сред по времени (например, когда именно те или иные текучие среды должны попадать в определённый участок устройства), взаимодействия текучих сред (например, смешивания). В некоторых вариантах осуществления характерный признак может быть использован для идентификации типа анализа, выполняемого в устройстве и/или тестовый формат (например, сэндвич-анализ или конкурентный анализ) анализа.
В одной серии вариантов осуществления характерные признаки в целом (например, общая конфигурация, длительность, положение всех сигналов во времени) используются для осуществления контроля качества на конечном этапе завершения анализа. Например, характерный признак можно сравнивать с контрольным значением характерного признака для установления надлежащего выполнения анализа после прохождения всех текучих сред. Система управления может в некоторых случаях информировать пользователя о надлежащем выполнении анализа (например, через интерфейс пользователя).
В других вариантах осуществления детектор может быть размещён в пределах определённых участков микрофлюидной системы и может определять только наличие или прохождение некоторых, но не всех, текучих сред через детектор. Например, детектор может быть установлен на участке смешивания для определения надлежащего смешивания текучих сред. Если текучие среды смешиваются должным образом (например, смешанная текучая среда имеет определённое свойство, такое как определённую концентрацию или объем) или смешивание осуществляется в надлежащий момент времени относительно одного или нескольких событий, происходящих при выполнении анализа, то управление с обратной связью может позволить смешанной текучей среде перейти в другой участок устройства. Если смешанная текучая среда не обладает одной или большим числом из требуемых или заранее установленных характеристик, управление с обратной связью может не допустить попадания смешанной текучей среды в участок и в некоторых вариантах осуществления может инициировать процедуру смешивания второго набора текучих сред и доставки смешанной среды в этот участок.
В определённых вариантах осуществления при осуществлении управления с обратной связью используются два или большее число детекторов. Первый детектор может регистрировать первый набор сигналов, а второй детектор может регистрировать второй набор сигналов. Первый и второй наборы сигналов могут сравниваться друг с другом и/или каждый из них может сравниваться с набором стандартных сигналов или значений, которые могут быть запрограммированы или введены заранее в систему управления. Например, устройство может включать в себя множество зон измерений, каждая из которых ассоциирована с детектором, который измеряет сигналы именно в этом участке. В некоторых случаях система выполнена с возможностью использования первого детектора для определения характерных признаков анализа, которые, по существу, совпадают с характерными признаками анализа второго детектора. Если характерные признаки не совпадают, это может указывать на нештатное функционирование системы. В некоторых случаях первый и/или второй детекторы могут детектировать прохождение всех текучих сред, используемых при выполнении анализа, через участок устройства. В других случаях первый и/или второй детекторы могут детектировать прохождение только определённых (но не всех) теку- 12 022356 чих сред через участок устройства, как было описано выше. В еще одних вариантах осуществления при осуществления управления с обратной связью или при детектировании какого-либо значения могут использоваться сигналы, зарегистрированные в различных зонах измерений. Например, скорость потока может быть установлена посредством измерения продолжительности перемещения пузырька или переднего края текучей среды между двумя зонами измерения.
Управление с обратной связью и описанные здесь другие процессы и способы могут быть осуществлены с использованием любой соответствующей микрофлюидной системы, такой как те, которые далее описаны более подробно. В некоторых случаях микрофлюидная система включает в себя устройство или кассету, которая может быть вставлена в микрофлюидный анализатор образцов. На фиг. 3-6 показаны различные иллюстративные варианты осуществления кассеты 20 для использования в анализаторе. Как показано на чертежах, кассета 20 может иметь практически форму карты (т.е. иметь форму ключ-карты), представляющей собой, по существу, жёсткую пластиноподобную структуру.
Кассета 20 может включать в себя флюидный коннектор 220, который, как показано на иллюстративном варианте осуществления на фиг. 3, может защёлкиваться на торце кассеты 20. В определённых вариантах осуществления флюидный коннектор может быть использован для введения в кассету одной или нескольких текучих сред (например, образца или реагента).
В одной серии вариантов осуществления флюидный коннектор используется для связи по текучей среде при первом использовании двух (или более) каналов кассеты, которые до первого использования не были соединены. Например, кассета может включать в себя два канала, которые не являются связанными между собой по текучей среде до первого использования кассеты. В определённых случаях выгодно иметь несвязанные каналы, которые могут использоваться для хранения различных реагентов. Например, первый канал может быть использован для хранения реагента в сухом состоянии, а второй канал может использоваться для хранения жидких реагентов. Физически разделённые друг от друга каналы дают возможность повысить долгосрочную стабильность реагентов, хранимых в каждом канале, например, предотвращая попадание влаги из реагента(ов), хранимого в жидкой форме, в реагент(ы), хранимый в сухом состоянии. При первом использовании каналы могут соединяться посредством флюидного коннектора, что обеспечивает связь каналов кассеты по текучей среде. Например, при вставлении флюидного коннектора в кассету флюидный коннектор может прокалывать герметизирующие прокладки, покрывающие входные и/или выходные отверстия кассеты.
Используемый здесь термин до первого использования кассеты означает время или срок до первого использования кассеты пользователем после ее приобретения. Первое использование может включать в себя любое действие(я), требующее использования устройства пользователем. Например, первое использование может включать в себя один или большее число таких этапов, как прокалывание герметизирующей прокладки, покрывающей входное отверстие, для введения реагента в кассету, соединение двух или большего числа каналов для получения связи между каналами по текучей среде, подготовку устройства (например, загрузку в устройство реагентов) до начала процесса анализа образца, загрузку образца в устройство, подготовку образца в участке устройства, проведение реакции с образцом, детектирование образца и т.д. Первое использование в данном контексте не включает в себя изготовление или другие подготовительные действия или этапы контроля качества, выполняемые изготовителем кассеты. Специалистам в данной области техники хорошо известно значение термина первого использования в данном контексте, и факт использования кассеты согласно данному изобретению может быть легко определен. В одной серии вариантов осуществления кассету по изобретению можно использовать только один раз (например, для выполнения одного анализа), и тогда будет особенно очевидно, когда такие устройства уже использовались, поскольку на практике, как правило, такие устройства после первого использования повторно не используются совсем (например, для выполнения второго анализа).
Кассета может быть связана с флюидным коннектором с помощью самых различных механизмов. Например, флюидный коннектор может включать в себя по меньшей мере один нефлюидный элемент, комплементарный элементу кассеты, так что при скреплении образуется нефлюидное соединение между флюидным коннектором и кассетой. Нефлюидные комплементарные элементы могут быть, например, выступающей частью флюидного коннектора и соответствующей комплементарной полостью кассеты, которые могут помогать пользователю совместить флюидный коннектор с кассетой. В некоторых случаях элемент создаёт существенное сопротивление сдвигам флюидного коннектора относительно кассеты и/или установочного элемента после стыковки установочного элемента с флюидным коннектором (например, после установки флюидного компонента в установочный элемент) и/или во время использования устройства по назначению. Флюидный коннектор и/или кассета могут необязательно включать в себя один или большее число таких признаков, как защелки (например, углубления), пазы, отверстия, предназначенные для попадания в них зажимов, хомуты, напорные фитинги, фрикционные фитинги, резьбовые соединители, такие как винтовые фитинги, защёлкивающиеся фитинги, адгезивные фитинги, магнитные крепежи или другие подходящие соединительные механизмы. Соединение флюидного коннектора с кассетой может включать в себя образование водонепроницаемой прокладки и/или воздухонепроницаемого уплотнения между компонентами. Присоединение флюидного коннектора к кассете может быть обратимым или необратимым.
- 13 022356
Как показано, кассета 20 может включать в себя флюидный коннектор 220. В частности, кассета 20 может включать в себя установочный элемент 202 флюидного коннектора, который выполнен с возможностью принимать и соединяться с коннектором 220. Установочный элемент может быть выполнен с возможностью соединения с флюидным коннектором и, таким образом, обеспечивает заранее заданное взаимное расположение соединения кассеты и коннектора. Как показано на фиг. 3, кассета может включать в себя установочный элемент, который располагается перпендикулярно оси кассеты. В других вариантах осуществления установочный элемент может быть расположен параллельно кассете.
В некоторых вариантах осуществления конфигурация установочного элемента и флюидного коннектора может давать возможность устанавливать флюидный коннектор посредством скользящего движения. Например, при установке установочного элемента флюидный коннектор может скользить по одной или большему числу поверхностей установочного элемента.
Флюидный коннектор может до соединения с кассетой включать в себя, по существу, И-образный канал, в котором может находиться текучая среда и/или реагент (например, образец текучей среды). Канал может быть размещён между двумя оболочками компонентов, которые образуют коннектор. В некоторых вариантах осуществления флюидный коннектор может быть до установки флюидного коннектора в кассету использован для забора образцов у пациентов. Например, для образцов крови флюидный коннектор может быть выполнен с возможностью осуществлять забор образца в канал путём прокола пальца пациента. В других вариантах осуществления флюидный коннектор до момента соединения с кассетой не содержит образца (или реагента) и лишь обеспечивает связь по текучей среде между двумя или несколькими каналами кассеты после соединения. В одном варианте осуществления И-образный канал образован капиллярной трубкой. Флюидный коннектор может также включать в себя каналы другой конфигурации и в некоторых вариантах осуществления может включать в себя более чем один канал, причем эти каналы могут быть соединены или не соединены друг с другом по текучей среде.
Как показано на детальном виде на фиг. 4, кассета 20 может включать в себя подложку 204 кассеты, которая включает в себя по меньшей мере один канал 206, выполненный с возможностью принимать образец или реагент. Подложка 204 кассеты может также включать в себя расположенные на концевой части защёлки 208, посредством которых присоединяется установочный элемент 202 флюидного коннектора.
Кассета 20 может также включать в себя верхнюю и нижнюю панели 210 и 212, которые могут, например, быть изготовлены из прозрачного материала. В некоторых вариантах осуществления панель в виде биологически совместимого адгезивного покрытия и может быть изготовлена из полимера (например, РЕ, СОС, РУС) или, например, из неорганического материала. В некоторых случаях одна или большее число панелей могут представлять собой адгезивную плёнку (например, ленту). В некоторых случаях материал и размеры панелей выбираются таким образом, чтобы панель, по существу, была непроницаема для паров воды. В других вариантах осуществления панель может быть изготовлена из неадгезивного материала, но может быть термически закреплена на подложке посредством прямого приложения тепла, энергии лазерного излучения или ультразвуковой энергии. Любое входное(ые) и/или выходное(ые) отверстие(я) канала кассеты может герметизироваться (например, посредством размещения поверх входного(ых) и/или выходного(ых) отверстия(й) адгезива) с использованием одного или большего числа покрытий. В некоторых случаях покрытие, по существу, герметизирует один или большее число реагентов в кассете.
Как видно, подложка 204 кассеты может включать в себя одно или большее число отверстий 214, соединяющихся с каналом 206 в подложке 204 кассеты. Эти отверстия 214 могут, по существу, соответствовать форме И-образного канала 222 во флюидном коннекторе 220, когда флюидный коннектор 220 соединяется с кассетой 20, связывая по текучей среде канал 206 в подложке 204 кассеты с каналом 222 во флюидном коннекторе 220. Как показано, панель 216 может покрывать отверстия 214, и панель 216 может быть выполнена с возможностью разламывания или иного раскрытия (например, с помощью коннектора 220 или иных средств) для обеспечения сообщения двух каналов 206 и 222 по текучей среде. Дополнительно панель 218 может покрывать отверстие 219 (например, вакуумное отверстие) в подложке 204 кассеты. Как более подробно изложено ниже, отверстие 219 может быть выполнено с возможностью соединения по текучей среде источника 40 потока текучей среды с каналом 206 для перемещения образца по кассете. Панель 218, покрывающая отверстие 219, может быть выполнена с возможностью протыкания или иного открытия для обеспечения соединения по текучей среде канала 206 с источником 40 потока текучей среды.
Подложка 204 кассеты необязательно может включать в себя область для локализации жидкости, например зону хранения отходов, включающую абсорбирующий материал 217 (например, вкладыш для абсорбции отходов). В некоторых вариантах осуществления область локализации жидкости включает участки, в которых происходит захват одной или нескольких жидкостей, протекающих в кассете, в то время как газы или другие типы текучих сред кассеты свободно проходят через этот участок. В некоторых вариантах осуществления такого эффекта можно достичь посредством размещения в области локализации жидкости одного или нескольких абсорбирующих материалов для абсорбции жидкостей. Такая конфигурация может быть использована для удаления из потока текучей среды пузырьков и/или для от- 14 022356 деления гидрофобных жидкостей от гидрофильных. В некоторых вариантах осуществления область локализации жидкости предотвращает протекание жидкостных сред через данный участок. В некоторых подобных случаях область локализации жидкости может представлять собой область хранения отходов, в которой захватываются, по существу, все жидкости кассеты, предотвращая, таким образом, выход жидкостей из кассеты (например, одновременно позволяя газам выходить из выходного отверстия кассеты). Например, область хранения отходов может быть использована для хранения в кассете образца и/или реагентов после того, как они прошли через канал 206 во время анализа образца. Эти и иные приготовления могут быть полезны в тех случаях, когда кассета используется в качестве диагностического приспособления, так как область локализации жидкости может предотвратить воздействие на пользователя потенциально опасных типов текучих сред, находящихся в кассете.
Фиг. 5 показывает кассету, имеющую определённую конфигурацию каналов и включающую различные компоненты микрофлюидной системы. Фиг. 6 показывает другой пример конфигурации каналов, которые могут быть частью кассеты. Как показано на фиг. 5 и 6, в некоторых вариантах осуществления кассета может включать в себя первый канал 206 и второй канал 207, расположенный обособлено от первого канала. В одном варианте осуществления каналы 206 и 207 имеют размер наибольшего поперечного сечения в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 500 мкм, хотя, как будет описано подробно ниже, могут быть использованы и другие размеры канала и конфигурации.
Первый канал 206 может включать в себя одну или большее число зон измерения, используемых для выполнения анализа образца. Например, в одном иллюстративном варианте осуществления канал 206 включает в себя четыре зоны 209 измерения, которые используются во время анализов (см. фиг. 6).
В определённых вариантах осуществления одна или большее число зон измерения имеют вид извилистых участков (например, участки извилистых каналов). Извилистый участок может, например, характеризоваться площадью по меньшей мере 0,25 мм2, по меньшей мере 0,5 мм2, по меньшей мере 0,75 мм2 или по меньшей мере 1,0 мм2, где по меньшей мере 25, 50 или 75% площади извилистого участка содержит участок оптического детектирования. Рядом с извилистым участком может быть размещён детектор, осуществляющий измерение какого-то одного сигнала одновременно на нескольких соседних сегментах извилистого участка.
Как описано в настоящем документе, первый канал 206 и/или второй канал 207 могут быть использованы для хранения одного или большего числа реагентов, используемых для обработки или анализа образца, до первого использования кассеты. В некоторых вариантах осуществления реагенты в сухом состоянии хранятся в одном канале или в одной секции кассеты, а жидкие реагенты хранятся во втором канале или во второй секции кассеты. Альтернативно, две различные секции или два различных канала кассеты могут обе/оба содержать реагенты в сухом и/или в жидком состоянии. Реагенты могут храниться и/или размещаться, например, в жидком, газообразном состоянии, в виде геля, в виде множества частиц или в виде пленки. Реагенты могут быть размещены в любой подходящей части кассеты, включая, но не ограничиваясь, в канале, в резервуаре, на поверхности, в или на мембране, которая необязательно может быть частью места хранения реагента. Реагент может быть связан с кассетой (или компонентом кассеты) любым подходящим способом. Например, реагенты могут быть кроссшиты (например, ковалентно или ионно), абсорбированы или адсорбированы (физическая адсорбция) на поверхности в пределах кассеты. В одном конкретном варианте осуществления весь канал или его часть (такая как тракт потока текучей среды флюидного коннектора или канал кассеты) покрываются антикоагулянтом (например, гепарином). В некоторых случаях жидкостная среда содержится в канале или резервуаре кассеты до первого использования и/или до момента введения образца в кассету.
В некоторых вариантах осуществления хранящиеся реагенты могут включать пробки из текучей среды, расположенные в линейном порядке так, чтобы во время использования, когда текучие среды перемещаются в направлении области реакции, они попадали туда в заранее заданной последовательности. Кассета, предназначенная для выполнения анализа, например, может включать в себя последовательность из промывочной текучей среды, текучей среды меченого антитела, промывочной текучей среды и текучей среды для амплификации, все из которых хранятся внутри кассеты. Во время хранения текучие среды могут быть отделены друг от друга, по существу, несмешивающимися разделительными текучими средами (например, газом, таким как воздух), так что реагенты, которые при контакте реагировали бы друг с другом, могут храниться в одном канале.
Реагенты могут храниться в кассете различное время. Например, реагент может храниться более 1 ч, более 6 ч, более 12 ч, более одного дня, более одной недели, более одного месяца, более трёх месяцев, более 6 месяцев, более года, более 2 лет. Если требуется, кассета для пролонгации периода хранения может быть подвергнута соответствующей обработке. Например, кассеты, имеющие в качестве содержимого хранящиеся в них реагенты, могут быть герметизированы, могут храниться в затемнённых помещениях и/или храниться при низких температурах (например, ниже 0°С). Продолжительность периода хранения зависит от одного или нескольких факторов, таких как типы используемых реагентов, формы хранения реагентов (например, в жидком или сухом состоянии), размеров кассеты и материалов, использованных при изготовлении подложки и покровной панели(ей), от способа скрепления подложки и покровной панели(ей), от условий обращения с кассетой и от условий ее хранения в целом.
- 15 022356
Как показано в иллюстративном варианте осуществления на фиг. 5 и 6, каналы 206 и 207 могут не быть связаны по текучей среде друг с другом до тех пор, пока флюидный коннектор 220 не будет соединён с кассетой 20. Другими словами, два канала в некоторых вариантах осуществления не связаны по текучей среде друг с другом до момента первого использования и/или до введения образца в кассету. В частности, в соответствии с иллюстрацией, по существу, И-образный канал 222 коннектора 220 может обеспечить соединение по текучей среде первого и второго каналов 206 и 207, так что находящиеся во втором канале 207 реагенты могут пройти через И-образный канал 222 и селективно переместиться в зоны 209 измерения в первом канале 206. В других вариантах осуществления два канала 206 и 207 связаны друг с другом по текучей среде еще до первого использования и/или до введения образца в кассету, но флюидный коннектор дополнительно соединяет два канала (например, формируя замкнутый контур) при первом использовании.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь кассета может включать в себя один или более микрофлюидных каналов, хотя такие кассеты не ограничены микрофлюидными системами и могут относиться к другим типам флюидных систем. Термин микрофлюидная, как он употребляется в настоящем изобретении, относится к кассете, устройству, приспособлению или системе, включающим в себя по меньшей мере один флюидный канал с максимальным поперечным сечением менее 1 мм и соотношением длины к наибольшей величине поперечного сечения по меньшей мере 3:1. Термин микрофлюидный канал, как он употребляется в настоящем изобретении, представляет собой канал, отвечающий этим критериям.
Размер поперечного сечения (например, диаметр) канала измеряется перпендикулярно направлению потока текучей среды. Большая часть флюидных каналов в описанной здесь кассете имеет максимальный размер поперечного сечения менее 2 мм и в некоторых случаях - менее 1 мм. В одной серии вариантов осуществления все флюидные каналы кассеты являются микрофлюидными или имеют наибольший размер поперечного сечения не более 2 или 1 мм. В другой серии вариантов осуществления максимальное поперечное сечение канала(ов) имеет размер менее 500 мкм, менее 200 мкм, менее 100 мкм, менее 50 мкм или менее 25 мкм. В некоторых случаях размеры канала могут быть выбраны таким образом, чтобы текучая среда имела возможность свободно течь по изделию или подложке. Размеры канала могут быть выбраны, например, так, чтобы обеспечить определённое значение объёмной или линейной скорости течения потока текучей среды в канале. Конечно, количество каналов и форма каналов могут быть изменены с помощью соответствующих способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. В некоторых случаях могут использоваться более чем один канал или более чем одна капиллярная трубка.
Канал может включать элемент, расположенный на или в устройстве (например, кассете), который, по меньшей мере частично, направляет поток текучей среды. Канал может иметь любую подходящую форму поперечного сечения (кольцеобразную, овальную, треугольную, прямоугольную или квадратную или т.п.) и может иметь или не иметь покрытие. В тех вариантах осуществления, где весь канал имеет покрытие, по меньшей мере часть канала может иметь поперечное сечение закрытого типа или канал может быть полностью закрыт по всей его длине за исключением входного и выходного отверстия(ий). Канал может также иметь соотношение (длины к среднему размеру поперечного сечения) по меньшей мере 2:1, более типично по меньшей мере 3:1, 5:1 или 10:1 или более.
Описанные здесь кассеты могут включать в себя каналы или сегменты каналов, расположенные на одной или двух сторонах кассеты. В некоторых случаях каналы образованы на поверхности кассеты. Сегменты канала могут быть соединены проходящим через кассету промежуточным каналом. В некоторых вариантах осуществления сегменты канала используются для хранения реагентов в устройстве до первого использования конечным пользователем. Конкретная геометрия сегментов канала и положение сегментов канала в кассете может обеспечить хранение флюидных реагентов в течение длительных периодов времени без смешивания даже во время повседневного обслуживания кассет, как, например, во время транспортировки кассет и в случаях тряски или вибрации кассет.
В определённых вариантах осуществления кассета включает в себя оптические элементы, которые установлены на одной стороне кассеты, напротив последовательности флюидных каналов. Термин оптический элемент используется для отсылки к элементу, образованному или размещённому на или в устройстве или кассете и используемому для изменения направления (например, посредством преломления или отражения), фокусировки, поляризации и/или другого свойства, характерного для электромагнитного излучения относительно характеристик света, падающего на устройство или кассету без этого элемента. Например, оптический элемент может содержать линзы (например, вогнутые или выпуклые), зеркала, решётки, канавки или другие элементы, образованные или размещённые на или в кассете. Сама по себе кассета, не имеющая уникального элемента, однако, не будет являться оптическим элементом, даже если одно или более свойств падающего на нее света будут изменяться при взаимодействии с кассетой. Оптические элементы могут направлять падающий свет, проходящий через кассету, так, чтобы большая часть света не попадала на некоторые части кассеты, такие как промежуточные части между флюидными каналами. За счёт уменьшения количества света, падающего на такие промежуточные части, при использовании определённых оптических систем детектирования величина шума в сигнале детекти- 16 022356 рования может быть уменьшена. В некоторых вариантах осуществления оптические элементы содержат треугольные канавки, находящиеся в или на поверхности кассеты. Угол у основания таких канавок может быть выбран так, чтобы направление падающего по нормали к поверхности кассеты света изменялось на угол, зависящий от показателя преломления среды (например, воздуха) и материала, из которого изготовлена кассета. В некоторых вариантах осуществления один или большее число оптических элементов устанавливаются между соседними сегментами извилистого участка зоны измерения.
Кассета может быть изготовлена из любого материала, подходящего для формирования канала. Перечень неограничивающих примеров материалов включает в себя полимеры (например, полиэтилен, полистирол, полиметилметакрилат, поликарбонат, поли(диметилсилоксан), РТРЕ, РЕТ и циклоолефиновый сополимер), стекло, кварц и силикон. Материалы, из которых изготавливается кассета и любые ассоциированные компоненты (например, панель), могут быть жесткими или гибкими. Специалисты в данной области техники могут без труда выбрать соответствующий материал(ы), основываясь, например, на их жесткости, инертности (например, отсутствии разрушения под соответствующим действием) к проходящей через компоненты текучей среде, их стойкости к воздействию температур, при которых данное устройство используется, их светопроницаемости/непрозрачности (например, в ультрафиолетовой и видимой областях) и/или способе изготовления элементов. Например, при изготовлении устройств и деталей способом литья под давлением или иного экструдирования могут использоваться такие материалы, как термопластики (например, полипропилен, поликарбонат, акрилонитрил-бутадиен-стирол, капрон), эластомеры (полиизопрен, изобутилен-изопрен, нитрилы, неопрен, этилен-пропилен, гипалон, силикон), термореактопластики (например, эпоксидная смола, сложные ненасыщенные полиэфиры, фенольные смолы) или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления материалы и размеры (например, толщина) кассеты и/или панели выбираются таким образом, чтобы кассета, по существу, была непроницаема для паров воды. Например, кассета, предназначенная для хранения в ней до первого использования одной или нескольких текучих сред, может включать в себя панель, изготовленную из известного материала, который обеспечивает высокую степень пароизоляции, такого как, например, металлизированная фольга, некоторые полимеры, некоторые керамические материалы и их комбинации. В других случаях материал выбирается, по меньшей мере частично, на основе формы и/или конфигурации кассеты. Например, какие-то материалы могут быть использованы для изготовления планарных устройств, в то время как другие материалы больше подходят для изготовления устройств нелинейной и неправильной формы.
В некоторых случаях кассета изготавливается из комбинации двух или большего числа указанных выше материалов. Например, каналы кассеты могут быть изготовлены из полистирола или других полимеров (например, литьем под давлением), а для герметизации каналов может использоваться биосовместимая плёнка. Биосовместимая плёнка или гибкий материал может включать в себя материал, который известен как способный улучшать характеристики непроницаемости для паров воды (например, металлическая фольга, полимеры или другие материалы, известные своими высокими характеристиками непроницаемости для паров воды) и необязательно может обеспечивать доступ к входным и выходным отверстиям посредством прокалывания или снятия плёнки. Различные способы могут быть использованы для герметизации микрофлюидного канала или частей канала или для объединения нескольких слоев устройства, включая использование адгезивных материалов, применение адгезивных плёнок, склеивание, спайку, ламинирование материалов или механические способы (например, с помощью крепёжных, защёлкивающихся приспособлений и т.п.), но не ограничиваясь только ими.
В некоторых случаях кассета содержит комбинацию двух или большего числа отдельных слоев (или кассет), собранных вместе. Сети независимых каналов (такие как секции 71 и 77 на фиг. 1А), необязательно включающие в себя реагенты, хранимые до первого использования, могут быть размещены на разных слоях (или кассетах). Отдельные слои могут быть собраны вместе для получения единой кассеты любым подходящим методом, например описанными здесь способами. В некоторых вариантах осуществления две или большее число сетей каналов соединяются по текучей среде при первом использовании, например, при помощи флюидного коннектора. В других вариантах осуществления две или большее число сетей каналов соединены по текучей среде еще до первого использования.
Описанная ниже кассета может иметь любой подходящий объем для выполнения анализа, такого как химическая и/или биологическая реакция или другой процесс. Весь объем кассеты включает в себя, например, все места хранения реагента, зоны измерения, области локализации жидкости, области хранения отходов, а также все флюидные коннекторы и флюидные каналы, связанные с ними. В некоторых вариантах осуществления используются незначительные количества реагентов и образцов, и весь объем флюидного устройства может быть, например, меньше 10 мл, 5 мл, 1 мл, 500 мкл, 250 мкл, 100 мкл, 50 мкл, 25 мкл, 10 мкл, 5 мкл или 1 мкл.
Описанная здесь кассета может быть портативной и в некоторых вариантах осуществления может быть переносной. Длина и/или ширина кассеты может быть, например, равна или меньше 20 см, 15 см, 10 см, 8 см, 6 см или 5 см. Толщина кассеты может быть, например, равна или меньше 5 см, 3 см, 2 см, 1 см, 8 мм, 5 мм, 3 мм, 2 мм или 1 мм. Преимущество использования кассеты в портативном исполнении заключается в возможности оказания медицинских услуг непосредственно у постели больного.
- 17 022356
Необходимо понимать, что описанные здесь кассеты и их соответствующие компоненты являются иллюстративными и что с описанными здесь системами и способами могут использоваться и другие конфигурации и/или типы кассет и компонентов.
Описанные здесь способы и системы могут включать в себя множество различных типов анализов и могут быть использованы для определения множества различных образцов. В некоторых случаях анализ включает в себя химическую и/или биологическую реакцию. В некоторых вариантах осуществления химическая и/или биологическая реакция включает в себя связывание. В описанных здесь кассетах могут происходить различные типы связывания. Связывание может включать в себя взаимодействие между соответствующими парами молекул, которые предрасположены к взаимодействию связыванию, обычно специфическому или неспецифическому связыванию или взаимодействию, включая биохимические, физиологические и/или фармацевтические взаимодействия. Биологическое связывание соответствует тому типу взаимодействия между парами молекул, который включает в себя взаимодействия между белками, нуклеиновыми кислотами, гликопротеинами, углеводами, гормонами и т.п. Характерные примеры включают в себя антитело/антиген, антитело/гаптен, фермент/субстрат, фермент/ингибитор, фермент/кофактор, связывающий белок/субстрат, белок-носитель/субстрат, лектин/углевод, рецептор/гормон, рецептор/эффектор, комплементарные цепи нуклеиновой кислоты, белок/нуклеиновая кислота, репрессор/индуктор, лиганд/рецептор клеточной поверхности, вирус/лиганд и т.п. Связывание может также иметь место между белками или другими компонентами и клетками. Дополнительно описанные здесь устройства могут быть использованы для выполнения других анализов текучих сред (которые могут включать или не включать в себя связывание и/или реакции), таких как детектирование компонентов, определение концентрации и т.п.
В некоторых случаях гетерогенная реакция (или анализ) может происходить в кассете; например, участник связывания может быть связан с поверхностью канала, а комплементарный участник связывания может находиться в текучей фазе. Могут быть выполнены также и другие твердофазные анализы, включающие в себя аффинную реакцию между белками или другими биомолекулами (например, ДНК, РНК, углеводами) или не встречающимися в природе молекулами. Неограничивающие примеры типичных реакций, которые могут быть осуществлены в кассете, включают в себя химические реакции, ферментативные реакции, реакции на иммунных взаимодействиях (например, антиген-антитело) и клеточных реакций.
Неограничивающие примеры анализируемых веществ, которые могут определяться (например, детектироваться) с использованием описанных здесь кассет, включают в себя специфические белки, вирусы, гормоны, лекарственные агенты, нуклеиновые кислоты и полисахариды; особенно антитела, например ΙβΌ. Ι§0, 1дМ или 1дА, иммуноглобулины к НТЬУ-1, Н1У, гепатиту А, В и гепатиту С, коревой краснухе, кори, парвовирусу человека В19, инфекционному паротиту (свинке), малярии, ветряной оспе, лейкозу; гормонам человека и гормонам животных, например тиреотропному гормону (Т8Н), тироксину (Т4), лютеинизирующему гормону (ЬН), фолликулостимулирующим гормонам (Р8Н), тестостерону, прогестерону, хорионическому гонадотропину человека, эстрадиолу; другим белкам или пептидам, например тропонину I, С-реактивному белку, миоглобину, мозговому натрийуретическому белку, простатическому специфическому антигену (Р8А), свободному простатическому специфическому антигену (ГгееР8А), связанному простатическому специфическому антигену (сотр1ех-Р8А), рго-Р8А, ЕРСА-2, РСАОМ-1, АВСА5, ЬК2, Ье!а-М8Р (Р8Р94), А20Р1, аннексину А3, Р8СА, Р8МА, 1М27, РАР; лекарственные вещества, например парацетамол или теофиллин; маркеры нуклеиновых кислот, например РСА3, ТМРК8-ЕКО; полисахариды, такие как антигены клеточной поверхности для НЬА типирования тканей и материала клеточной стенки бактерий. Химические вещества, которые могут детектироваться, включают в себя взрывчатые вещества, такие как ΤΝΤ, агенты нервно-паралитического действия и опасные в экологическом отношении соединения, такие как полихлорбифенилы (РСВк), диоксины, углеводороды и МТВЕ. Типичные примеры текучих сред включают в себя физиологические текучие среды, такие как цельная кровь человека или цельная кровь животных, сыворотка крови, плазма крови, семенная жидкость, слезы, моча, пот, слюна, спинно-мозговая жидкость, влагалищный секрет; текучие среды, используемые для исследований ίη-νίΐΓΟ, или природные текучие среды, такие как воды, в которых предполагается наличие загрязнения анализируемым веществом.
В некоторых вариантах осуществления один или большее число реагентов, которые могут быть использованы для определения анализируемого вещества образца (например, комплементарный участник связывания для анализируемого вещества), хранятся в канале или полости кассеты до первого использования с целью выполнения конкретного теста или анализа. В случае, когда определяется антиген, соответствующее антитело или аптамер может быть участником связывания, связанным с поверхностью микрофлюидного канала. Если анализируемое вещество представляет собой антитело, тогда соответствующий антиген или аптамер может быть участником связывания, связанным с поверхностью. Когда определяется болезненное состояние, предпочтительно поместить антиген на поверхности и выполнить тест на антитело. Такие антитела могут включать в себя, например, антитела к Н1У.
В некоторых вариантах осуществления кассета выполнена с возможностью выполнения анализа с использованием накопления непрозрачного материала на участке микрофлюидного канала, освещения
- 18 022356 данного участка и определения пропускания света через непрозрачный материал. Непрозрачный материал может включать в себя вещество, которое препятствует пропусканию света одной или большего числа длин волн. Непрозрачный материал не только преломляет свет, но снижает количество света, прошедшего через материал, например, посредством поглощения или отражения света. Различные непрозрачные материалы или различные количества непрозрачного материала могут иметь различные значения пропускания света не менее чем, например, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 или 1% от количества света, падающего на непрозрачный материал. Примеры непрозрачных материалов включают в себя молекулярные слои металла (например, элементарный металл), керамические слои, полимерные слои и слои непрозрачного вещества (например, краски). Непрозрачный материал может в некоторых случаях представлять собой металл, наносимый электролитическим методом. Такие металлы могут включать в себя, например, серебро, медь, никель, кобальт, палладий и платину.
Образующийся в канале непрозрачный материал может включать в себя набор отдельных независимых частиц, которые вместе образуют непрозрачный слой, но в одном варианте осуществления этот материал является сплошным материалом, имеющим в основном планарную форму. Непрозрачный материал может иметь размеры (например, ширину), например, 1 мкм или более, 5 мкм или более, 10 мкм или более, 25 мкм или более или 50 мкм или более. В некоторых случаях непрозрачный материал распространяется на всю ширину канала (например, зону измерения). Непрозрачный слой может иметь толщину, например, 10 мкм или менее, 5 мкм или менее, 1 мкм или менее, 100 нм или менее или 10 нм или менее. Даже при таких малых значения толщины может иметь место обнаружимое изменение в пропускании света. Непрозрачный слой может обеспечить увеличение чувствительности анализа по сравнению с технологиями, не использующими непрозрачный слой.
В одной серии вариантов осуществления описанная здесь кассета используется для выполнения иммунологического анализа (например, для человеческого 1§С или ΡδΑ) и необязательно использует серебро для усиления сигнала. В подобных иммунологических анализах после доставки образца, содержащего человеческий 1§С, в область реакции или область анализа происходит связывание человеческого 1дС и антитела к человеческому 1§С. Один или большее число реагентов, которые необязательно могут храниться в канале устройства до его использования, могут затем проходить через область для такого связывания. Один из хранимых реагентов может включать в себя коллоидный раствор металла (например, антитела, конъюгированные с частицами коллоидного золота), который специфически связывается с детектируемым антигеном (например, человеческим 1дС). Этот коллоидный раствор металла может давать каталитическую поверхность для отложения непрозрачного материала, такого как слой металла (например, серебра), на поверхности области анализа. Слой металла может быть образован с использованием двухкомпонентной системы, состоящей из прекурсора металла (например, раствора солей серебра) и восстанавливающего агента (например, гидрохинона, хлоргидрохинона, пирогаллола, метола, 4аминофенола и фенидона), которые необязательно могут до использования храниться в различных каналах.
В результате приложения к системе отрицательного или положительного давления растворы солей серебра и восстанавливающего агента могут объединяться в месте пересечения каналов, где они смешиваются (например, посредством диффузии) и откуда затем перемещаются в область для анализа. Таким образом, если в области для анализа произошло связывание антитела и антигена, то прохождение раствора прекурсора металла через данную область может привести к образованию непрозрачного слоя, такого как слой серебра, вследствие присутствия каталитического коллоидного раствора металла, ассоциирующегося с комплексом антитело-антиген. Непрозрачный слой может включать в себя вещество, которое препятствует прохождению света одной или большего числа длин волн. Образовавшийся в канале непрозрачный слой может быть обнаружен оптически, например, путём измерения уменьшения пропускания света через участок области для анализа (например, в извилистой области канала) по сравнению с пропусканием света через область, в которой отсутствует антитело или антиген.
Альтернативно, сигнал может быть получен измерением изменения пропускания света как функции времени при образовании плёнки в области для анализа. Использование непрозрачного слоя может привести к увеличению чувствительности анализа по сравнению с технологиями, в которых не используется непрозрачный слой. Дополнительно могут быть использованы различные реактивы для амплификации, которые дают оптические сигналы (например, абсорбция, флуоресценция, хемилюминесценция свечения или хемилюминесценция вспышки, электрохемилюминесценция), электрические сигналы (например, сопротивление или проводимость металлических структур, образованных в процессе электролиза) или магнитные сигналы (например, магнитные микроносители) для регистрации сигнала детектором.
В описанной здесь кассете могут быть использованы различные типы текучих сред. Как описано в настоящем документе, текучие среды могут быть введены в кассету при первом использовании и/или могут храниться в кассете еще до ее первого использования. Текучие среды включают в себя жидкости, такие как растворители, растворы и суспензии. Текучие среды также включают в себя газы и газообразные смеси. При нахождении в кассете множества текучих сред они могут быть разделены другой текучей средой, которая предпочтительно, по существу, не смешивается с каждой из первых текучих сред. Например, если в канале находятся два различных водных раствора, то разделяющая пробка третьей теку- 19 022356 чей среды может быть, по существу, не смешиваемой с обоими водными растворами. Чтобы водные растворы хранились по отдельности, по существу, в качестве сепаратора может быть использована такая несмешивающаяся с ними текучая среда, как, например, газы (воздух, азот) или гидрофобные текучие среды, которые, по существу, не смешиваются с водными текучими средами. Текучие среды также могут быть выбраны, по меньшей мере частично, на основании химической активности текучей среды по отношению к смежным текучим средам. Например, инертный газ, такой как азот, может быть использован в некоторых вариантах осуществления и может помочь сохранить и/или стабилизировать любые соседние текучие среды. Примером, по существу, несмешиваемой жидкостной среды для разделения водных растворов является перфтордекалин. Выбор разделяющей текучей среды может быть сделан на основе и других факторов, включающих в себя все эффекты, которые разделяющая текучая среда может оказать на поверхностное натяжение смежных текучих сред. Предпочтительным является максимальное значение поверхностного натяжения, чтобы текучие среды сохраняли свою форму обособленных непрерывных пробок в различных условиях окружающей обстановки, таких как вибрации, удары и перепады температуры. Разделяющие текучие среды могут также быть инертными в области реакции (например, в зоне измерения), которую текучие среды будут проходить. Например, если область реакции включает в себя агент биологического связывания, разделяющая текучая среда, такая как воздух или азот, может не оказывать или оказывать незначительное влияние на этот агент связывания. Использование газа (например, воздуха) в качестве разделяющей текучей среды может также дать возможность текучим средам расширяться в пределах канала флюидного устройства в тех случаях, когда находящиеся в устройстве жидкости будут расширяться или сжиматься под воздействием перепада температур (в том числе, при замораживании) или давления.
Как описано в настоящем документе, в некоторых вариантах осуществления кассета может быть выполнена с возможностью работы с анализатором. Например, кассета, показанная на фиг. 5, может иметь криволинейную поверхность боковой стороны кассеты. В данном конкретном варианте осуществления криволинейная поверхность на одном конце кассеты имеет вырез 230. Другой конец кассеты имеет закруглённый вид 232. Эта криволинейная поверхность кассеты может быть выполнена с возможностью взаимодействия с анализатором образца, который может распознавать присутствие кассеты в пределах корпуса анализатора и/или положение кассеты по отношению к анализатору.
На фиг. 7 показан пример анализатора 301, который может быть выполнен с возможностью приема кассеты. Анализатор может включать в себя источник 40 потока текучей среды (например, система регулировки давления), который может быть соединён по текучей среде с каналами 206, 207, 222 (например, как показано на фиг. 6) для создания избыточного давления в каналах для перемещения через них образца и/или других реагентов. В частности, источник 40 потока текучей среды может быть сконфигурирован так, чтобы в начале перемещать образец и/или реагент, по существу, из И-образного канала 222 в первый канал 206. Источник 40 потока текучей среды также может использоваться для перемещения реагентов во второй канал 207 через, по существу, И-образный канал 222 и в первый канал 206. После того как образец и реагенты прошли через зоны 209 измерения и были проанализированы, источник 40 потока текучей среды может быть использован для перемещения текучих сред в абсорбирующий материал 217 кассеты 200. В одном варианте осуществления источник потока текучей среды представляет собой вакуумную систему. Следует понимать, тем не менее, что могут использоваться и другие источники потока текучей среды, такие как клапаны, насосы и/или другие компоненты.
Анализатор 301 может быть использован различными способами для осуществления процесса и анализа образца, помещённого в анализатор. В одном конкретном варианте осуществления механический компонент, предназначенный для взаимодействия с кассетой, указывает, что кассета 20 загружена в анализатор 301 правильно, идентифицирующее устройство считывает и распознает информацию, ассоциированную с кассетой 20. Анализатор 301 может быть выполнен с возможностью сравнения информации с данными, хранящимися в системе управления, и подтверждения наличия калибровочной информации для данного конкретного образца (такой информации, как калибровочная кривая или предполагаемые значения для любых измерений, осуществляемых во время анализа). В случае если в анализатор не загружена надлежащая калибровочная информация, анализатор может запросить пользователя загрузить определенную необходимую информацию. Эта информация может быть загружена, например, с использованием того же идентификационного устройства, которое считывает информацию с кассеты. Существует также возможность загрузки данных с использованием отдельного идентификационного устройства или иным способом. Анализатор может быть также выполнен с возможностью отслеживания ассоциированной с кассетой информации о сроке годности и прекращать выполнение анализа в случае истечения данного срока.
В одном варианте осуществления в случае, если анализатор установил, что кассета может быть подвергнута анализу, источник потока текучей среды, такой как вакуумный коллектор, может контактировать с кассетой с обеспечением герметичного уплотнения вокруг отверстия вакуумного коллектора и соответствующего отверстия кассеты. В одном варианте осуществления оптическая система может делать начальные измерения для получения данных, с которыми будет производиться сравнение информации. Такие стандартные (эталонные) данные могут регистрироваться и с активированными источниками
- 20 022356 света, и с выключенными источниками света (например, 82, 86 на фиг. 7).
Для начала перемещения образца может быть активирован источник 40 потока текучей среды (например, вакуумная система), что позволяет быстро изменить величину давления в каналах 206, 207 (например, снизить давление приблизительно до -30 кПа). Это снижение давления в канале может заставить образец переместиться в канал 206 и пройти через все зоны 209Ά-209Ό измерения (см. фиг. 6). После того как образец достигнет последней зоны 209Ό измерения, образец может продолжить движение в область 217 для локализации жидкости.
В одном конкретном варианте осуществления микрофлюидный анализатор 301 образца используется для измерения уровня простатического специфического антигена (Р8А) в образце крови. В данном варианте осуществления для выполнения анализа образца могут быть использованы четыре зоны 209А209Ό измерения. Например, в первой зоне измерения стенки канала могут быть заблокированы блокирующим белком (таким как альбумином бычьей сыворотки) так, чтобы белки, присутствующие в пробе крови, не прикреплялись к стенкам зоны 209 измерения совсем или чтобы приклеплялись лишь незначительные их количества (кроме, возможно, некоторого неспецифического связывания, которое может быть смыто). Эта первая зона измерения может использоваться в качестве негативного контроля.
Во второй зоне 209 измерения стенки канала 206 могут быть покрыты заданным большим количеством простатического специфического антигена (Р8А) и могут использоваться в качестве положительного контроля. Когда проба крови проходит через вторую зону 209 измерения, лишь незначительное количество Р8А в крови может связаться на стенках канала или же Р8А крови может вообще не связываться со стенками канала. Сигнальные антитела, конъюгированные с частицами коллоидного золота, в образце могут вымываться изнутри флюидного коннектора 222 или могут течь из любой другой подходящей области. Эти антитела могут быть ещё не связаны с Р8А образца, и, таким образом, они могут связываться с Р8А на стенках канала, давая данные положительного или высокого контроля.
В третьей зоне 209 измерения стенки канала 206 могут быть покрыты заданным небольшим количеством Р8А для получения низкого контроля. Когда образец крови проходит через зону 209 измерения, белки Р8А в образце не связываются со стенками канала. Сигнальные антитела, конъюгированные с частицами коллоидного золота, в образце могут вымываться изнутри трубки флюидного коннектора 222 (они ещё не связаны с Р8А в образце) или могут течь из другой подходящей области. Эти антитела могут связываться с Р8А на стенках канала и давать данные низкого контроля.
В четвертой зоне 209 измерения стенки канала 206 могут быть покрыты улавливающими антителами к Р8А, которые связываются с другим эпитопом Р8А, нежели антитела, конъюгированные с частицами коллоидного золота. Когда образец крови проходит через четвертую зону измерения, Р8А белки в образце крови могут связываться с анти-Р8А антителами пропорционально концентрации этих белков в крови. Таким образом, в одном варианте осуществления первые три зоны 209 измерения могут использоваться в качестве контроля, а четвертая зона 209 измерения может отвечать собственно за анализ образа.
В некоторых примерах результаты измерений с участков для анализа образца (например, четвертая зона измерения, как было описано выше), может быть использована не только для определения концентрации анализируемого вещества в образце, но также и в качестве контроля. Например, так на ранней стадии амплификации может быть измерено пороговое значение. Значения выше этого порогового значения (или ниже его) могут указывать на то, что концентрация анализируемого вещества находится вне желаемого для данного анализа диапазона значений. Такая технология может быть использована для ответа, например, на вопрос о наличии в ходе анализа сверхдозового хук-эффекта, т.е. эффекта, когда очень высокая концентрация анализируемого вещества даёт неестественно низкое значение.
В других вариантах осуществления могут быть использованы различные количества зон измерения, а анализ необязательно может включать более одной зоны измерения, в которой образец непосредственно анализируется. Дополнительные зоны измерения могут быть использованы для выполнения анализа дополнительных анализируемых веществ так, чтобы система могла единовременно выполнять множество различных видов анализов с одним единственным образцом.
В одном конкретном варианте осуществления 10 мкл крови (проба крови) для прохождения через четыре зоны 209 измерения требуется приблизительно 8 мин. Точка начала анализа может быть рассчитана по тому моменту, когда давление в канале 206 достигнет значения приблизительно -30 кПа. В течение этого времени оптическая система 80 производит измерение коэффициента пропускания света для каждой зоны измерения, и в одном варианте осуществления эти данные могут передаваться в систему управления с периодичностью приблизительно 0,1 с. С использованием стандартных значений и следующих формул эти результаты измерений могут быть преобразованы таким образом
Коэффициент пропускания = (I - И) / (1г - Ιό) (1) где I - интенсивность прошедшего через зону измерения света в данный момент времени,
И - интенсивность прошедшего через зону измерения света при выключенном источнике света,
1г - стандартное значение интенсивности (т.е. интенсивность прошедшего через зону измерения света с включённым источником света до начала выполнения анализа, когда канал был заполнен только воздухом), и
- 21 022356
Оптическая плотность = - 1од (коэффициент пропускания) (2)
Таким образом, используя эти формулы, можно рассчитать величину оптической плотности в зоне 209 измерения.
Как описано в настоящем документе, могут быть использованы различные способы управления потоком текучей среды в кассете, в том числе насосы, вакуумные приборы и другие компоненты, ассоциированные с анализатором. В некоторых случаях управление потоком текучей среды может также, по меньшей мере частично, осуществляться одним или несколькими компонентами в кассете, как, например, с использованием клапана, установленного в кассете, или с использованием специфических текучих сред и конфигураций каналов в кассете. В одной серии вариантов осуществления управление потоком текучей среды может быть, по меньшей мере частично, реализовано на основании геометрии канала и вязкости одной или большего числа текучих сред (которые могут храниться) в кассете.
Один способ включает в себя перемещение пробки текучей среды низкой вязкости и пробки текучей среды высокой вязкости в канале, имеющем суженный участок канала, ограничивающий поток текучей среды, и не суженный участок канала. В одном варианте осуществления текучая среда низкой вязкости течет в канале с первой скоростью потока, и данная скорость потока, по существу, не зависит от прохождения текучей средой суженного участка канала. Когда текучая среда высокой вязкости переходит из не суженного участка в суженный участок, значения скорости потока текучих сред значительно уменьшаются, так как значения скорости потока в некоторых системах зависят от протекания текучей среды с наибольшим значением вязкости через область системы с наименьшим поперечным сечением (например, суженный участок канала, ограничивающий поток текучей среды). Это вынуждает текучую среду низкой вязкости течь со второй, меньшей, скоростью потока, а не с первоначальной скоростью, например, с той же скоростью, с какой текучая среда высокой вязкости проходит суженный участок канала, ограничивающий поток текучей среды.
Например, один из способов управления потоком текучей среды может включать прохождение первой текучей среды из первого участка канала во второй участок канала микрофлюидной системы, где тракт текучей среды по первому участку канала имеет большее значение поперечного сечения, чем тракт текучей среды по второму участку канала, а также прохождение второй текучей среды в третий участок канала микрофлюидной системы, связанный по текучей среде с первым и вторым участками канала, где при этом вязкость первой текучей среды отличается от вязкости второй текучей среды и, где первая и вторая текучие среды, по существу, несжимаемы. Это позволяет, не останавливая течение первой или второй текучих сред, уменьшать объёмную скорость потока первой и второй текучих сред в микрофлюидной системе на коэффициент по меньшей мере 3, по меньшей мере 10, по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40 или по меньшей мере 50 в результате того, что первая текучая среда проходит из первого участка канала во второй участок канала и не проходит во второй участок канала. Химическое и/или биологическое взаимодействие, затрагивающее компонент первой или второй текучих сред, может иметь место в первой зоне измерения, связанной по текучей среде с участками канала, в то время как первая и вторая текучие среды текут с уменьшенной скоростью потока.
Соответственно, используя микрофлюидные системы с суженными участками каналов, расположенными в конкретных местах, и подбирая подходящие значения вязкостей текучих сред, можно увеличивать или уменьшать скорость потока текучей среды при прохождении различных участков системы без использования клапанов и/или без внешнего управления. Кроме того, протяжённость участков канала может быть выбрана таким образом, чтобы удерживать текучую среду в конкретной области системы в течение определённого промежутка времени. Такие системы особенно полезны при осуществлении химических и/или биологических анализов, а также и для иных целей, где важна своевременная подача реагентов.
Для создания или поддержания потока текучей среды в описанной здесь микрофлюидной системе или кассете может быть использован любой подходящий источник потока текучей среды. В некоторых случаях источник потока текучей среды является частью микрофлюидного анализатора. Источник потока текучей среды может быть выполнен с возможностью создания давления в канале для перемещения через канал образца. В одном иллюстративном варианте осуществления источник потока текучей среды является вакуумной системой и включает в себя источник вакуума или насос, два вакуумных резервуара, которые могут быть разделены вакуумным регулировочным устройством и вакуумной магистралью для обеспечения связанности вакуумных резервуаров и кассеты по текучей среде. Вакуумная магистраль может также быть связана по текучей среде с одним или большим числом отверстий кассеты. Например, вакуумная магистраль может обеспечивать соединение по текучей среде между отверстием и клапаном (таким как соленоидный клапан). Открывая и закрывая этот клапан можно контролировать подачу воздуха в кассету, выполняя, таким образом, в определённых вариантах осуществления функцию продувочного клапана.
Как упоминалось выше, в одном варианте осуществления источником вакуума является насос, такой как диафрагменный насос с соленоидным управлением. В других вариантах осуществления поток текучей среды может создаваться/управляться с использованием других типов насосов или источников
- 22 022356 текучей среды. Например, в одном варианте осуществления вакуум может создаваться посредством вытягивания поршня шприцевого насоса в наружную сторону. В других вариантах осуществления для обеспечения потока текучей среды на один или большее число входных отверстий кассеты подаётся избыточное давление.
В некоторых вариантах осуществления текучая среда движется за счет наличия, по существу, постоянного ненулевого перепада давления (т.е. АР) между входным и выходным отверстиями кассеты. В одной серии вариантов осуществления весь анализ осуществляется в условиях, по существу, постоянного ненулевого перепада давления (т.е. АР) между входным и выходным отверстиями кассеты. По существу, постоянный ненулевой перепад давления (т.е. АР) можно получить посредством, например, приложения избыточного давления на входе или понижения давления (например, с помощью вакуума) на выходе. В некоторых случаях, по существу, постоянный ненулевой перепад давления (т.е. АР) получается, когда поток текучей среды не вызывается преимущественно капиллярными силами и/или без использования активных клапанов (например, без изменения площади поперечного сечения канала для текучей среды кассеты). В некоторых вариантах осуществления в течение выполнения практически всего анализа, осуществляемого в кассете, может иметь место, по существу, постоянный ненулевой перепад давления, например, между входным отверстием зоны измерения (которая может быть соединена с флюидным коннектором) и выходным отверстием, расположенным ниже по направлению потока от зоны измерения (например, выходом ниже по направлению потока области для локализации жидкости) соответственно.
В одном варианте осуществления источник вакуума выполнен с возможностью создавать давление приблизительно -60 кПа (приблизительно 2/3 атмосферы). В другом варианте осуществления источник вакуума выполнен с возможностью создавать давление приблизительно -30 кПа. В определённых вариантах осуществления источник вакуума выполнен с возможностью создавать давление, например, между -100 и -70 кПа, между -70 и -50 кПа, между -50 и -20 кПа и между -20 и -1 кПа.
Как было отмечено выше, в одном варианте осуществления могут быть использованы два вакуумных резервуара. Насос может быть включён так, чтобы первый резервуар мог находиться под давлением -60 кПа. Регулирующее устройство, расположенное между резервуарами, может обеспечить возможность создания другого давления во втором резервуаре, например, приблизительно -30 кПа. Данное регулирующее устройство может поддерживать давление резервуара на уровне -30 кПа (или на ином приемлемом уровне давления) в течение всего времени, пока в другом резервуаре давление удерживается в определенном диапазоне, например в диапазоне между -60 и - 30 кПа. Датчики давления могут регистрировать давление внутри каждого резервуара. Если давление в первом резервуаре достигает заданного значения (например, приблизительно -40 кПа), насос может быть активирован для снижения давления в первом резервуаре. Второй резервуар может быть выполнен с возможностью детекции утечек во всей вакуумной системе. Вакуумная система необязательно может включать в себя фильтр, соединённый с резервуарами. Соленоидный клапан может служить в качестве продувочного клапана, соединённого с отверстием через вакуумную магистраль.
В определённых вариантах осуществления при размещении кассеты в анализаторе источник потока текучей среды, являющийся частью анализатора, может соединяться с кассетой с получением герметичного соединения. Например, кассета может иметь отверстие, выполненное с возможностью соединения канала кассеты с источником текучей среды и, необязательно, с другим каналом кассеты. В одном варианте осуществления герметизирующие прокладки или кольцевые уплотнения расположены вокруг отверстия, и на кольцевые уплотнения может быть установлен линейный соленоид, прижимающий герметизирующую прокладку и кольцевое уплотнение к корпусу кассеты. Разъем вакуумной магистрали может располагаться между линейным соленоидом и вакуумной магистралью, и вокруг магистрали могут находиться возвратные пружины, отталкивающие магистраль от корпуса кассеты, когда соленоид не заряжен. В одном варианте осуществления несколько отверстий кассеты могут соединяться с вакуумной магистралью. Например, в дополнение к отверстиям для подачи и/или удаления реагентов кассета может также включать одно или большее число вентиляционных отверстий и/или смесительных отверстий. Соединения между каждым отверстием и вакуумной магистралью может быть независимым (например, они могут быть не связаны по текучей среде внутри магистрали).
В одном варианте осуществления, когда работает источник потока текучей среды, один или большее число каналов в кассете могут находиться под давлением (например, приблизительно -30 кПа), что приводит к перемещению текучих сред по каналам (например, передвижение образца и реагентов) по направлению к выходному отверстию. В варианте осуществления с вентиляционным отверстием и смесительным отверстием продувочный клапан, соединённый с вентиляционным отверстием через магистраль, может изначально находиться в открытом состоянии, что приводит к перемещению всех реагентов ниже по потоку от смесительного отверстия по направлению к выходному отверстию, но не вызывает перемещения реагентов, находящихся выше по потоку, от смесительного отверстия. Когда продувочный клапан закрывается, реагенты выше по потоку от смесительного отверстия могут начать движение по направлению к смесительному отверстию и затем к выходному отверстию. Например, текучие среды могут храниться друг за другом в канале выше по потоку от смесительного отверстия, и после закрытия
- 23 022356 продувочного клапана у канала текучие среды могут последовательно проходить по направлению к выходному отверстию канала. В некоторых случаях текучие среды могут храниться в различных пересекающихся каналах, и после закрытия продувочного клапана текучие среды вместе потекут по направлению к точке пересечения. Эта серия вариантов осуществления может быть использована, например, при необходимости иметь дополнительный контроль над процессом смешивания текучих сред при их совместном течении. Время доставки и объем доставленной текучей среды могут управляться, например, посредством своевременной активации продувочного клапана.
Преимущественно продувочные клапаны могут работать без сужения поперечного сечения участков микрофлюидного канала, на котором они работают, как это иногда делают при использовании определенных клапанов в предшествующем уровне техники. Такой режим работы может быть эффективен для предупреждения протечек клапана. Более того, в связи с возможностью использования продувочных клапанов в некоторых описанных здесь системах и способах не требуется использовать определённые внутренние клапаны, которые могут создать дополнительные сложности из-за, например, их высокой стоимости, сложности производства, хрупкости, ограниченной совместимости со смесями газообразных и жидкостных сред и/или их ненадёжности при работе в микрофлюидных системах.
Необходимо понимать, что хотя здесь описываются продувочные клапаны, в описанных здесь системах и способах могут быть использованы и другие типы клапанных механизмов. Неограничивающие примеры клапанных механизмов, которые технологически ассоциируются с клапанами, включают в себя диафрагменный клапан, шаровой клапан, запорный клапан, дисковой поворотный клапан, запорный клапан, игольчатый вентиль, клапан с зажимом, дисковый клапан или запорная задвижка. Клапанный механизм может активироваться любым подходящим средством, а именно соленоидом, двигателем, вручную, электрическим способом или гидравлическим/пневматическим давлением.
Как уже отмечалось выше, все текучие среды в кассете (например, образцы и реагенты) могут перемещаться в область локализации жидкости, в которой может размещаться абсорбирующий материал. В одном варианте осуществления абсорбирующий материал впитывает только жидкости, таким образом, газообразные среды могут выходить из кассеты через выходное отверстие.
Могут применяться различные технологии детектирования (например, измерение, количественное определение, детектирование и качественное определение), например проведение анализа компонента образца или других компонентов или условий, ассоциированных с микрофлюидной системой или кассетой, как описано в настоящем документе. Технологии детектирования могут включать в себя технологии, основанные на оптических свойствах, таких как пропускание света, поглощение света, рассеивание света, отражение света и визуальные технологии. Технологии детектирования могут также включать в себя люминесцентные технологии, такие как фотолюминесценция (например, флюоресценция), хемилюминесценция, биолюминесценция и/или электрохемилюминесценция. В других вариантах осуществления для детектирования можно измерять величину электропроводимости или сопротивления. Таким образом, анализатор может включать в себя эти и другие подходящие системы детектирования.
Различные технологии оптического детектирования предоставляют возможность применять различные способы для определения результатов реакции (например, анализа). В некоторых вариантах осуществления измерение коэффициента пропускания или поглощения заключается в том, что можно детектировать свет на той длине волны, на которой излучает источник света. Источник света может представлять собой узкополосный источник, излучающий на одной длине волны, а может быть источником широкого спектра, излучающим в некотором диапазоне длин волн, так как множество непрозрачных материалов могут эффективно блокировать широкий диапазон длин волн. В некоторых вариантах осуществления система может функционировать с минимальным количеством оптических устройств (например, с упрощённым оптическим детектором). Например, устройство детектирования может не иметь фотоумножителя, селектора длины волны, такого как дифракционная решётка, призма или фильтр, может не иметь устройства для направления или коллимации света с помощью коллиматора или увеличительной оптики (например, линз). Исключение таких элементов или уменьшение их количества может привести к снижению стоимости и повышению надёжности работы устройства.
В одной серии вариантов осуществления оптическая система устанавливается на корпусе анализатора. Как показано на фиг. 7, оптическая система 80 включает в себя, по меньшей мере, первый источник 82 света и детектор 84, отделённый от источника света. Первый источник 82 света может быть выполнен так, чтобы направлять поток света через первую зону измерения кассеты 20, когда кассета вставлена в анализатор 301. Первый детектор 84 может быть размещён напротив первого источника 82 света для определения количества света, проходящего через первую зону измерения кассеты. В одном конкретном варианте осуществления оптическая система включает в себя десять источников света и десять детекторов. Следует отметить, что в других вариантах осуществления количество источников света и детекторов может быть иным и данное изобретение не ограничивается только этим количеством. Как описано в настоящем документе, кассета может включать в себя множество зон измерения и кассета может быть установлена в анализатор так, что каждая зона измерения совмещается с источником света и соответствующим детектором. В некоторых вариантах осуществления источник света иметь оптическую апертуру, которая способствует направлению света из источника света в конкретный участок в пределах зоны из- 24 022356 мерения кассеты.
В одном варианте осуществления источники света представляют собой светодиоды (ΈΕΌδ) или лазерные диоды. Например, может быть использован 1пОаА1Р, излучающий в красной области света на длине волны 654 нм, полупроводниковый лазерный диод. Могут также использоваться другие источники света. Источник света может быть установлен в ячейке или в корпусе. Ячейка или корпус могут иметь узкую апертуру или тонкую трубку, которая способствует коллимации света. Источники света могут быть размещены выше места установки кассеты в анализатор так, чтобы источник света испускал свет по направлению вниз на верхнюю поверхность кассеты. Возможны также и другие подходящие конфигурации источника света относительно кассеты.
Следует понимать, что длина волны излучения источников света может варьироваться, так как изобретение не ограничивается этим признаком. Например, в одном варианте осуществления длина волны источника света равна приблизительно 670 нм, а в другом варианте осуществления длина волны источника света равна приблизительно 650 нм. Необходимо понимать, что в одном варианте осуществления длина волны каждого источника света может быть различной для каждой зоны измерения кассеты. В одном конкретном варианте осуществления, когда анализируется гематокрит или гемоглобин, по меньшей мере в одной из зон измерения может использоваться изобестический диапазон волн между приблизительно 590 и приблизительно 805 нм.
Как было упомянуто выше, детектор 84 может быть размещён отдельно от источника света и установлен ниже него для определения количества света, проходящего через кассету. В одном варианте осуществления один или большее число детекторов представляют собой фотодетекторы (например, фотодиоды). В определённых вариантах осуществления фотодетектор может быть любым подходящим устройством, способным детектировать прохождение света, излучаемого источником света. Одним типом фотодетектора является интегрально-оптическая схема (1С), включающая в себя фотодиод, имеющий максимальную чувствительность при длине волны 700 нм, усилитель и регулятор напряжения. Детектор может быть расположен в ячейке или корпусе, который может иметь узкую апертуру или тонкую трубку, что позволяет детектору измерять только свет из центра зоны измерения. Как далее подробно описывается, если источник света является импульсно-модулированным, фотодетектор может включать в себя фильтр для устранения света, излучённого не на выбранной частоте. Когда одновременно регистрируется множество близколежащих сигналов, источник света, используемый для каждой зоны измерения (например, области детектирования), может модулироваться частотой, отличающейся от частоты близколежащего источника света. В этой конфигурации каждый детектор дает возможность (например, с использованием программного обеспечения) выбирать предназначенный для него источник света, и, таким образом, не допускать помех от светового излучения соседних оптических пар.
Как описано в настоящем документе, кассета может включать в себя зону измерения, которая включает в себя извилистый канал, выполненный с возможностью совмещения с детектором таким образом, что при совмещении детектор может измерить один сигнал от нескольких смежных сегментов извилистого канала. В некоторых вариантах осуществления детектор способен регистрировать сигнал в пределах по меньшей мере части извилистого канала и через несколько сегментов извилистого канала, так что первая часть сигнала, измеренная при прохождении первого сегмента извилистого канала, совпадает со второй частью сигнала, измеренной при прохождении второго сегмента извилистого канала. В таких вариантах осуществления в связи с тем, что сигнал соответствует части более чем одного сегмента извилистого канала, нет необходимости точного совмещения детектора и зоны измерения.
Отсутствие необходимости в установке детектора в одном точно определенном месте зоны измерения (например, на извилистом участке) является преимуществом, так как в таком случае не требуется дополнительное оборудование (возможно, очень дорогостоящее), такое как микроскопы, линзы и выравнивающие столики (хотя все они могут быть использованы в некоторых вариантах осуществления). Вместо этого установка может быть осуществлена экономными способами, которые не требуют от пользователя выполнения дополнительных операций по выравниванию и регулировке. Например, в одном варианте осуществления кассета содержит извилистый участок, который может находиться в пазу анализатора, как описано в настоящем документе (например, в полости, имеющей ту же форму, что и кассета, или похожую форму), и зона измерения может автоматически попадать в пучок света детектора. Возможные причины неправильного расположения, такие как, например, вариации от кассеты к кассете, особенности расположения кассеты в пазу и обычное использование кассеты, дают пренебрежимо малый эффект по сравнению с размерами зоны измерения. В результате участок измерения будет находиться в пределах пучка света и процесс детектирования не будет нарушен даже при наличии этих вариаций.
Детектор может регистрировать сигналы в пределах всей зоны измерения или ее части (например, включая извилистый участок). Другими словами, для детектирования оптическими методами могут быть использованы различные части извилистого участка. Например, детектор может регистрировать сигналы в пределах по меньшей мере 15% зоны измерения, по меньшей мере 20% зоны измерения, по меньшей мере 25% зоны измерения, по меньшей мере 50% зоны измерения, по меньшей мере 75% зоны измерения (но менее 100% зоны измерения). Область зоны измерения, используемая как тракт для оптического детектирования, может также зависеть, например, от коэффициента непрозрачности материала, из которого
- 25 022356 изготовлен канал (например, весь канал или его часть являются прозрачными), количества непрозрачного материала, которым может быть покрыт участок канала (например, в результате использования защитного покрытия), и/или от размера детектора и зоны измерения.
В одном варианте осуществления сигнал от протекающей в кассете реакции гомогенен во всей зоне измерения (например, на протяжении всего извилистого участка канала). Таким образом, вся зона измерения (например, извилистый участок канала) может давать (и/или в ней может детектироваться) единый гомогенный сигнал, соответствующий указанному участку при выполнении химической и/или биологической реакции (например, при детектировании детектором). До осуществления реакции в извилистом участке канала этот участок может содержать, например, один тип частиц (с определенной концентрацией), которые распознаются/детектируются детектором. Эти частицы могут быть абсорбированы на поверхности извилистого канала. В другом варианте осуществления сигнал может быть гомогенным только на некоторых частях извилистого участка, и один или несколько детекторов могут регистрировать различные сигналы для каждой из этих частей. В некоторых случаях несколько зон измерения могут быть соединены последовательно, и каждая зона измерения может быть использована для детектирования/обнаружения различных частиц. Необходимо понимать, что, несмотря на то, что здесь описываются извилистые участки, могут также использоваться и зоны измерения, не содержащие извилистых участков.
Авторы обнаружили, что количество света, прошедшего через зону измерения кассеты, может быть использовано не только для определения информации об образце, но также и о специфических процессах, происходящих во флюидной системе кассеты (например, при смешивании реагентов, измерении скорости потока и т.п.). В некоторых случаях измерение количества света, прошедшего через участок, может быть использовано для управления потоком текучей среды с обратной связью, как описано в настоящем документе.
В некоторых случаях определяется значение оптической плотности текучей среды. Необходимо понимать, что прозрачная жидкость (такая как вода) позволяет проходить значительному количеству света из источника света через зону измерения к детектору. Присутствие воздуха в пределах зоны измерения может уменьшить количество проходящего через зону измерения света, ввиду того, что увеличивается рассеивание света в канале по сравнению со случаем прозрачной жидкости. Когда в зоне измерения находится образец крови, значительно меньшее количество света может попасть к детектору из-за значительного рассеивания света клетками крови, а также из-за поглощения света. В одном варианте осуществления серебро взаимодействует с компонентом образца, связанным на поверхности в пределах зоны измерения, и вместе с тем, как серебро наслаивается в пределах зоны измерения, через нее проходит все меньше и меньше света.
Следует понимать, что измерение количества света, которое регистрируется каждым детектором, даёт пользователю возможность определить, какие реагенты находятся в данной зоне измерения в данный момент времени. Также понятно, что измерение количества света каждым детектором предоставляет возможность измерить количество серебра, осажденного в каждой зоне измерения. Это количество может соответствовать количеству анализируемого вещества, локализованного во время реакции, что в свою очередь дает возможность оценить концентрацию анализируемого вещества в образце.
Как описано в настоящем документе, авторы обнаружили, что оптическая система может быть использована для целого рада целей, связанных с контролем качества. Во-первых, время, необходимое для доставки образца в зону измерения, в которой оптическая система регистрирует количество света, прошедшего через зону измерения, может быть использовано для установления факта протечек или засорения в системе. Кроме того, когда ожидается, что образец имеет какой-то определенный объем, например, приблизительно 10 мкл, можно ожидать, что образец протечет через каналы и зоны измерения за какойто конкретный промежуток времени. Если время прохождения текучей среды образца не соответствует расчётному, то это может указывать на недостаточное количество текучей среды для выполнения анализа и/или на некорректный тип образца, загруженного в анализатор. Кроме того, на основании типа образца (например, сыворотка, кровь, моча и т.п.) может быть определён расчётный диапазон значений результатов анализа, и если результаты анализа образца оказываются вне расчётного диапазона значений, это может указывать на ошибку.
В одном варианте осуществления оптическая система включает в себя множество источников света и множество соответствующих детекторов. В одном варианте осуществления первый источник света соседствует со вторым источником света, где первый источник света направляет свет через первую зону измерения кассеты, а второй источник света направляет свет через вторую зону измерения кассеты. В одном варианте осуществления источники света выполнены так, чтобы второй источник света не активировался до тех пор, пока не активирован первый источник света. Понятно, что некоторое количество света из одного источника света может попасть на соседний детектор и может повлиять на то количество света, которое детектируется этим соседним детектором. В одной серии вариантов осуществления, если соседний источник света активируется одновременно с первым источником света, то оба детектора измеряют количество света, которое проходит соответственно через первую и вторую зоны измерения кассеты также одновременно, что может быть причиной неточных измерений.
- 26 022356
Таким образом, в одной серии вариантов осуществления множество источников света выполнены с возможностью последовательной активации одного источника света в каждый момент времени. Соответствующий детектор, предназначенный для детектирования света от активированного источника, регистрирует лишь то количество света, которое прошло через соответствующую зону измерения. В одном конкретном варианте осуществления источники света выполнены с возможностью активации каждого из них в течение короткого промежутка времени (например, по меньшей мере приблизительно 500, 250, 100 или 50 мкс или в некоторых вариантах осуществления приблизительно 500, 250, 100 или 50 мкс или менее), после чего на аналогичный временной промежуток активируется соседний источник света. Активация на 100 мкс соответствует частоте 10 кГц. В одном варианте осуществления для импульсного освещения и измерения количества света, зарегистрированного соответствующим детектором каждые 500, 250, 100 или 50 мкс, используется мультиплексный аналого-цифровой преобразователь. Импульсное освещение, осуществляемое подобным образом, может помочь не допустить проникновения рассеянного светового излучения за пределы зоны измерения и изменения количества света, детектируемого в соседней зоне измерения.
Хотя, как это описано выше, существуют некоторые выгоды от использования источников импульсного освещения, необходимо понимать, что изобретение не ограничивается только этим, и возможны иные конфигурации, такие как те, которые используют множество источников света, которые могут быть активированы одновременно. Например, в одном варианте осуществления источники света, которые непосредственно не соседствуют друг с другом, могут активироваться, по существу, одновременно.
В одном варианте осуществления анализатор включает в себя установленную в корпусе систему регулировки температуры, которая может быть настроена для регулировки температуры в анализаторе. Для выполнения определённых анализов образец необходимо хранить в пределах определённого диапазона температур. Например, в одном варианте осуществления необходимо поддерживать в анализаторе температуру приблизительно 37°С. Соответственно, в одном варианте осуществления система регулировки температуры включает в себя нагревательный элемент, выполненный с возможностью нагрева кассеты. В одном варианте осуществления нагревательный элемент представляет собой резистивный нагреватель, который может быть установлен снизу от того места, где кассета вставляется в анализатор. В одном варианте осуществления система регулировки температуры также включает в себя термистор для измерения температуры кассеты и схему контроллера для обеспечения управления температурой.
В одном варианте осуществления при необходимости охлаждения воздуха в анализаторе может использоваться пассивный поток воздуха. Для снижения температуры в анализаторе в нем необязательно может быть установлен вентилятор (не показан). В некоторых вариантах осуществления система регулирования температуры в анализаторе может включать в себя термоэлектрические нагреватели и/или охладители на основе эффекта Пельтье.
В некоторых вариантах осуществления в одном или нескольких компонентах или материалах, ассоциированных с кассетой и/или анализатором, используется система идентификации, включающая в себя один или несколько идентификаторов. Идентификаторы, как далее будет описано более подробно, могут или сами быть кодированы информацией (т.е. могут нести или содержать информацию, как, например, при устройстве для записи, хранения, генерирования или передачи информации, такие как метка радиочастотной идентификации (КГГО) или штрих-код) о компоненте, включающем в себя идентификатор, или могут не нести непосредственно информацию о компоненте, но вместо этого могут давать отсылку на информацию, содержащуюся, например, в базе данных компьютера или на машиночитаемом носителе (например, информация о пользователе и/или анализируемом образце). В последнем случае такой идентификатор может запускать процесс извлечения и ассоциированной информации из базы данных и ее использования.
Идентификаторы, кодированные информацией о компоненте, не должны обязательно нести всю информацию о компоненте. Например, в определённом варианте осуществления идентификатор может быть кодирован только той информацией, которая необходима для однозначной идентификации кассеты (например, относительно серийного №, номера партии и т.д.), в то время как дополнительная информация о кассете (например, тип, назначение (например, тип анализа), принадлежность, местонахождение, положение, информация о возможностях подключения, информация о содержимом и т.п.) может храниться дистанционно и быть только ассоциированной с этим идентификатором.
Информация о или информация, ассоциированная с кассетой, материалом или компонентом и т.п., является информацией, относящейся к сущности, позиционированию или местоположению кассеты, материала или компонента, или информацией, относящейся к сущности, позиционированию или местоположению содержимого кассеты, материала или компонента, и может дополнительно включать в себя информацию относительно природы, состояния или состава кассеты, материала, компонента или содержимого.
Информация о или информация, ассоциированная с кассетой, материалом или компонентом или их содержимым, может включать в себя информацию, идентифицирующую кассету, материал или компонент или их содержимое и позволяющую отличить кассету, материал или компонент или их содержимое от других кассет, материалов или компонентов или их содержимого. Например, информация о или
- 27 022356 информация, ассоциированная с кассетой, материалом или компонентом или их содержимым, может относиться к информации, указывающей на тип кассеты, материал или компонент или их содержимое, на фактическое и предполагаемое местоположение и размещение, на назначение кассеты, материала или компонента или их содержимого, на способ соединения кассеты, материала или компонента или их содержимого с другими компонентами системы, а также номер партии, данные о происхождении, а также может содержать калибровочную информацию, срок годности, место назначения, данные о производителе или информацию о владельце кассеты, материала или компонента или их содержимого, информацию о типе анализа, который надо провести в кассете, информацию о том, использовалась ли данная кассета ранее и т.п.
В одном варианте осуществления идентификатор ассоциирован с кассетой и/или анализатором, как описано в настоящем документе. В общем, в настоящем изобретении термин идентификатор относится к устройству, способному предоставлять информацию о кассете и/или анализаторе (например, информацию, включающую в себя один или несколько из слудующих позиций: сущность, местоположение или позиционирование кассеты и/или анализатора или их компонента), с которыми идентификатор ассоциирован или в которые установлен, или же способен идентифицироваться или распознаваться, где и события идентификации или распознавания связаны с информацией о кассете и/или анализаторе, с которой идентификатор ассоциирован. Неограничивающие примеры идентификаторов, которые могут быть использованы в контексте изобретения, включают в себя метки радиочастотной идентификации (КРГО) или штрих-коды, серийные номера, разноцветные этикетки, флуоресцентные или оптические метки (например, с использованием квантовых точек), химические соединения, радиомаркёры, магнитные метки и прочее.
В одном варианте осуществления анализатор может включать в себя устройство считывания, установленное в корпусе и выполненное с возможностью считывать информацию о кассете. Любое подходящее устройство считывания может быть использовано для считывания информации. Неограничивающие примеры устройств считывания включают в себя считыватели КРГО, сканеры штрих-кодов, химические детекторы, камеры, радиационные детекторы, детекторы напряжённости магнитного и электрического полей и прочее. Способ детектирования/считывания и соответствующий тип идентификационного детектора зависит от конкретного используемого идентификатора и может включать в себя, например, формирование оптического изображения, возбуждение и детектирование флуоресценции, использование масс-спектрометрии, ядерно-магнитного резонанса, секвентирования, гибридизации, электрофореза, спектроскопии, микроскопии и т.п. В некоторых вариантах осуществления устройства считывания могут быть встроены или установлены в определённых положениях (например, в кассете и/или анализаторе).
В одном варианте осуществления устройство считывания является считывателем КРГО, выполненным с возможностью считывать КРГО идентификатор, ассоциированный с кассетой. Например, в одном варианте осуществления анализатор включает в себя КРГО модуль и антенну, которые выполнены с возможностью считывания информации с кассеты, вставленной в анализатор. В другом варианте осуществления устройство считывания представляет собой считыватель штрих-кода, выполненный с возможностью считывания штрих-кода, ассоциированного с кассетой. Когда кассета вставляется в анализатор, устройство считывания кодов может считывать информацию с кассеты. Идентификатор на кассете может включать в себя один или несколько из таких типов информации, как тип кассеты, тип выполняемого анализа, номер партии, информацию о том, была ли кассета уже использована, и другую информацию, как описано в настоящем документе. Считывающее устройство может также быть выполнено с возможностью считывать информацию о группе кассет, упакованных в коробку, как, например, калибровочную информацию, срок годности и любую дополнительную специфическую информацию, относящуюся к конкретной партии кассет, но не ограничиваясь этим. Идентифицированная информация может быть необязательно отображена для просмотра пользователем, например, для подтверждения корректности использования соответствующей кассеты и/или типа анализа.
В некоторых случаях устройство считывания кодов может быть интегрировано с системой управления через каналы связи. Взаимодействие между устройствами считывания кодов и системой управления может осуществляться по проводам или по каналам беспроводной связи. В одном варианте осуществления система управления может быть запрограммирована для детектирования конкретного идентификатора (например, кассеты, ассоциированной с информацией о типе кассеты, производителе, анализе и т.п.), указывающего на кассету, как на корректно вставленную и подключенную в конкретный тип анализатора.
В одном варианте осуществления идентификатор кассеты ассоциируется с заранее заданной или запрограммированной информацией в базе данных относительно использования системы или кассеты для конкретной цели, пользователя или продукта или с конкретными условиями реакции, типами образцов, реагентов, пользователями и т.п. В случае несовпадения или отключения идентификатора выполнение процесса может быть остановлено, или система перестанет функционировать до тех пор, пока пользователь не будет проинформирован или до получения подтверждения от пользователя.
Информация из идентификатора или ассоциированная с ним, может в некоторых вариантах осуществления храниться, например, в памяти компьютера или на машиночитаемом носителе с целью даль- 28 022356 нейшего использования в качестве источника стандартного сигнала и для хранения записей. Например, определённые типы систем управления могут использовать информацию из идентификаторов (или ассоциированную с ними) для идентификации компонентов (например, кассет) или типов кассет, которые должны использоваться для осуществления конкретного анализа, информации о дате использования, времени и продолжительности использования, а также условиях использования и т.п. Такая информация может быть использована, например, для определения необходимости осуществления очистки или замены одного или большего числа компонентов анализатора. Система управления или другая соответствующая система на основании полученных данных может необязательно создавать отчёт, включающий в себя информацию, кодированную идентификаторами или ассоциированную с ними, что может быть использовано как доказательство соответствия нормативным стандартам или правильности осуществления контроля качества.
Информация, закодированная в идентификаторе или ассоциированная с ним, также может использоваться, например, для определения аутентичности или контрафактности компонента, ассоциированного с идентификатором (например, кассеты). В некоторых вариантах осуществления установления контрафактности компонента приводит к выключению системы. В одном варианте осуществления идентификатор может содержать уникальный идентифицирующий код. В этом примере программное обеспечение управления технологическим процессом или анализатором не даст команды на начало работы (например, система может быть отключена), если был установлен факт незнакомого или несоответствующего идентификационного кода (или при отсутствии идентификационного кода).
В определённых вариантах осуществления информация, полученная из идентификатора или ассоциированная с ним, может быть использована для подтверждения личности клиента, которому кассета и/или анализатор были проданы или для которого выполняется биологический, химический или фармацевтический процесс. В некоторых случаях информация, полученная из идентификатора или ассоциированная с ним, может быть использована как часть процесса сбора данных для системы диагностики неполадок. Идентификатор также может содержать информацию или быть ассоциированным с информацией о статистических данных партий кассет и/или анализаторов, информацию о процессе сборки и диаграммы контрольно-измерительной аппаратуры (Р и ГОк), содержать статистические данные о выявленных неисправностях и их исправлении, и прочего. Диагностика неисправностей системы может быть осуществлена в некоторых случаях через удалённый доступ или может включать в себя использование диагностического программного обеспечения.
В одном варианте осуществления анализатор включает в себя интерфейс пользователя, который может быть размещён в корпусе и предоставляет возможность пользователю вводить информацию в анализатор образца. В одном варианте осуществления интерфейс пользователя включает в себя сенсорный экран. Сенсорный экран может использоваться пользователем для управления функционированием анализатора, предоставляя текстовую и/или графическую информацию и команды для управления анализатором. Интерфейс пользователя может предоставлять возможность пользователю вводить в анализатор имя пациента или иные относящиеся к пациенту идентификационные данные/номера. Любая подходящая информация о клиенте, такая, например, как имя, дата рождения и/или ГО номер, может быть введена с помощью интерфейса пользователя, а именно, с использованием сенсорного экрана, для идентификации пациента. Интерфейс пользователя может информировать о времени, необходимом для завершения анализа образца.
В другом варианте осуществления интерфейс пользователя может быть выполнен иначе, например, с использованием ЬСИ дисплея и однокнопочно управляемого меню. В другом варианте осуществления интерфейс пользователя может просто включать в себя кнопку пуска для активации анализатора. В других вариантах осуществления интерфейс пользователя может быть конструктивно выполнен в ином устройстве (таком как смартфон или мобильный компьютер), которое может быть использовано для соединения с анализатором.
Фиг. 8 является блок-схемой 300, которая иллюстрирует работу системы 305 управления (см. фиг. 7), которая оперативно связана с множеством различных компонентов согласно одному варианту осуществления. Описанные в настоящем документе системы управления могут быть реализованы различными способами, например, с помощью специализированной аппаратуры или встроенных программ, с использованием процессора, программируемого с использованием микрокодов или программного обеспечения для выполнения функций, указанных выше, или любыми приемлемыми сочетаниями вышеизложенного. Система управления может управлять одной или несколькими операциями в ходе одного анализа (например, биологической, биохимической или химической реакцией) или нескольких (отдельных или взаимосвязанных) анализов. Как показано на фиг. 7, система 305 управления может быть установлена в корпусе 101 анализатора и может быть выполнена с возможностью взаимодействия с устройством 60 считывания, интерфейсом 200 пользователя, источником 40 потока текучей среды, оптической системой 80 и/или системой регулирования температуры для выполнения анализа образца в кассете.
В одном варианте осуществления система управления включает в себя по меньшей мере два процессора, включая в себя процессор обработки данных в реальном времени, который управляет и контролирует работу всех суб-систем, непосредственно взаимодействующих с кассетой. В одном варианте осу- 29 022356 ществления в конкретные моменты времени (например, каждую 0,1 с) данный процессор взаимодействует со вторым высокоуровневым процессором, который взаимодействует с пользователем посредством интерфейса пользователя и/или взаимодействует с суб-системами (описаны ниже) и управляет работой анализатора (например, определяет момент начала анализа образца и интерпретирует результаты). В одном варианте осуществления взаимодействие между этими двумя процессорами осуществляется через коммуникационную шину. Необходимо понимать, что в другом варианте осуществления анализатор может только включать в себя один процессор или более чем два процессора, так как изобретение этим не ограничивается.
В одном варианте осуществления анализатор способен взаимодействовать с внешними устройствами и может, например, включать в себя порты для соединения с одним или несколькими внешними коммуникационными устройствами. Коммуникация с внешними устройствами может быть реализована, например, через И8В соединение. Например, как показано на фиг. 8, анализатор может выводить результаты анализа образца на принтер 400 или компьютер 402 через И8В. Кроме того, информационный поток, произведённый процессором обработки данных в реальном времени, может быть выведен на компьютер или флэш-карту 404 через И8В. В некоторых вариантах осуществления компьютер может также непосредственно управлять работой анализатора через И8В. Дополнительно существуют и другие типы коммуникации, так как данное изобретение никак не ограничивается в данном отношении. Например, могут быть использованы такие каналы связи с анализатором, как Е1Нсгпс1. В1не1оо1Н и/или \νί-Ρί каналы 406.
Способы расчёта, этапы, имитационное моделирование, алгоритмы, системы и элементы системы, описанные в настоящем документе, могут быть реализованы с использованием компьютерной системы управления, такой как описанные ниже различные варианты осуществления компьютерных систем. Воплощения способов, этапов, систем и элементов систем, описанные в настоящем документе, не ограничены какими-то конкретными описанными здесь компьютерными системами, так как могут использоваться и разнообразные иные устройства.
Компьютерная система управления может быть частью анализатора образца или взаимодействовать с анализатором образца и в некоторых вариантах осуществления она может быть выполнена с возможностью (и/или запрограммирована для осуществления) контроля и регулировки эксплуатационных параметров анализатора образца, а также для анализа и расчёта значений, как было описано выше. В некоторых вариантах осуществления компьютерная система управления может посылать или принимать стандартные (референсные) сигналы для установки эксплуатационных параметров анализатора образца и, необязательно, других системных приспособлений и/или для управления ими. В других вариантах осуществления компьютерная система управления может быть отделена от анализатора образца и/или расположена удалённо по отношению к нему и может быть выполнена с возможностью принимать данные из одного или нескольких удаленных анализаторов образцов с помощью непрямого и/или портативного доступа, как, например, через портативные электронные устройства памяти, магнитные диски или через взаимодействие с компьютерной сетью, такой как интернет или местная интрасеть.
Компьютерная система управления может включать в себя несколько известных компонентов и схем, включая устройство обработки данных (т.е. процессор), систему памяти, устройства ввода и вывода информации и интерфейсы (например, устройство связи), а также и другие компоненты, такие как схемы передачи сигнала (например, одну или несколько шин), видео- и аудиовходную/выходную (Ι/Ο) суб-системы, оборудование специального назначения, а также другие компоненты и схемы, как подробно описано ниже. Кроме того, компьютерная система может представлять собой многопроцессорную компьютерную систему или может включать в себя множество компьютеров, объединённых в компьютерную сеть.
Компьютерная система управления может включать в себя процессор, например, существующий в продаже, такие как процессоры серии х86, Се1егоп и Рейшт, поставляемые 1п1е1, аналогичные устройства, производимые ΛΜΌ и Супх, процессоры серии 680X0, поставляемые Мо!ого1а, и микропроцессоры Ро\уегРС производства 1ВМ. Существует множество других процессоров, и компьютерная система не ограничивается конкретным процессором.
Процессор обычно выполняет программу, именуемую операционной системой, примерами которой являются УшбоукЭТ, \Ун10о\У5 95 или 98, υΝΙΧ, Ьших, ΌΟ8, УМ8, МасО8 и Ο88. Операционные системы управляют работой других компьютерных программ и обеспечивают планирование, поиск и устранение неисправностей, контроль устройств ввода/вывода, ведение учёта, компиляцию программы, распределение памяти, управление данными и управление памятью, управление передачей данных и сопутствующие сервисы. Процессор и операционная система вместе формируют компьютерную платформу для программ, написанных на высокоуровневых языках программирования. Компьютерная система управления не ограничивается конкретной компьютерной платформой.
Компьютерная система управления может включать в себя систему памяти, которая обычно включает в себя машиночитаемый и доступный для записи энергонезависимый носитель информации, например магнитный диск, оптический диск, флэш-память и ленточный носитель. Такие носители информации могут быть переносными, например накопитель на гибких дисках, перезаписываемый компакт-диск или флэш-карта, или могут быть исполнены в статическом виде, например жёсткий диск.
- 30 022356
Такие носители информации обычно хранят сигналы в бинарной форме (т.е. в форме, представляющей собой последовательность нулей и единиц). Диск (например, магнитный или оптический) имеет треки, на которых могут храниться такие сигналы, обычно в бинарной форме, т.е. в форме, представляющей собой последовательность нулей и единиц. Такие сигналы могут определять характеристики программного обеспечения, например прикладной программы, которая выполняется микропроцессором, или могут обрабатываться прикладной программой.
Система памяти компьютерной системы управления может также включать в себя интегрированную схему запоминающего элемента, который обычно представляет собой энергозависимое запоминающее устройство с произвольной выборкой, такое как динамическое запоминающее устройство с произвольной выборкой (ΌΚΑΜ) или статическое запоминающее устройство с произвольной выборкой (8ΚΑΜ). Обычно, в процессе эксплуатации процессор вызывает программы и данные для считывания из энергонезависимого носителя информации в интегрированную схему запоминающего элемента, при этом обычно обеспечивается более быстрый доступ процессора к программным командам управления и данным, нежели в случае энергонезависимого носителя информации.
Обычно процессор обрабатывает данные, находящиеся в интегрированной схеме запоминающего элемента, в соответствии с программными командами управления и затем по завершении процесса обработки копирует обработанные данные на энергонезависимый носитель информации. Известно множество механизмов управления перемещением данных между энергонезависимым носителем информации и интегрированной схемой запоминающего элемента, и компьютерная система управления, реализующая описанные выше способы, этапы, системы и элементы систем, проиллюстрированные на фиг. 8, ими не ограничивается. Компьютерная система управления не ограничивается конкретной системой памяти.
По меньшей мере часть такой описанной выше системы памяти может быть использована для хранения одной или нескольких структур данных (например, справочных таблиц) или описанных выше уравнений. Например, по меньшей мере часть энергонезависимого носителя информации может хранить, по меньшей мере, базу данных, которая включает в себя одну или несколько таких структур. Такая база данных может быть любой из множества типов баз данных, например файловой системой, включающей в себя одну или несколько одноуровневых структур данных, где данные организованы в блоки данных, разделённые разделителями, реляционной базой данных, где данные организованы в блоки данных, хранящиеся в таблицах, объектно-ориентированной базой данных, где данные организованы в блоки данных, хранящиеся как объекты, любым другим типом баз данных или любым сочетанием таковых.
Компьютерная система управления может включать в себя видео и аудио Ι/О суб-систему. Звуковая часть данной суб-системы может включать в себя (Α/Ό) аналого-цифровой преобразователь, который принимает аналоговый аудиосигнал и преобразует его в цифровой вид. Цифровая информация может быть сжата с помощью известных систем сжатия для хранения на жёстком диске для использования в другое время. Обычно видеочасть Ι/О суб-системы может включать в себя алгоритм/устройство сжатия/декомпрессии видеосигнала, многие из которых хорошо известны специалистам в данной области техники. Такие алгоритмы/устройства сжатия/декомпрессии видеосигнала преобразуют информацию из аналоговой формы в сжатую цифровую форму и наоборот. Информация в сжатой цифровой форме может храниться на жёстком диске.
Компьютерная система управления может включать в себя один или несколько устройств вывода информации. Пример устройств вывода информации включает в себя экран, оснащённый электроннолучевой трубкой (СКТ), жидкокристаллические дисплеи (БСЭ) и иные устройства вывода изображения, принтеры, коммуникационные устройства, такие как модем или сетевой интерфейс, устройства хранения информации, такие как диск или лента, и устройства вывода аудиосигнала, такие как динамик.
Компьютерная система управления может также включать в себя одно или несколько устройств ввода информации. Примеры устройств ввода информации включают в себя клавиатуру, клавишную панель, шаровой манипулятор, мышь, стилус и планшет, коммуникационные устройства, такие как описанные выше, и устройства ввода данных, такие как устройства захвата видео- или аудиосигнала и сенсоры. Компьютерная система управления не ограничивается конкретными описанными здесь типами устройств ввода и вывода информации.
Необходимо понимать, что для реализации различных описанных здесь вариантов осуществления могут быть использованы один или большее число типов компьютерных систем управления. Аспекты изобретения могут быть реализованы в программном обеспечении, в оборудовании или в во встроенных программах или в любом сочетании таковых. Компьютерная система управления может включать в себя специально запрограммированное специализированное оборудование, например специализированную интегральную микросхему (А81С). Такое специализированное оборудование может быть выполнено с возможностью выполнять один или большее число способов, этапов, имитационных моделирований, алгоритмов, систем и элементов систем, описанных выше, как часть описанной выше компьютерной системы управления или в качестве самостоятельного компонента.
Компьютерная система управления и ее компоненты могут быть запрограммированы с использованием одного или большего числа подходящих языков программирования. Такие языки программирования могут включать в себя языки процедурного программирования, например С, Ра§са1, Ройгаи и ВА81С,
- 31 022356 объектно-ориентированные языки, например С++, Ρίνα и Είίϊεΐ, и другие языки, такие как скриптовые языки или даже ассемблер.
Способы, этапы, имитационное моделирование, алгоритмы, системы и элементы систем могут быть реализованы с использованием любого из множества соответствующих языков программирования, включающих в себя языки процедурного программирования, объектно-ориентированные языки и другие языки и сочетание таковых, которые могут исполняться такой компьютерной системой. Такие способы, этапы, имитационное моделирование, алгоритмы, системы и элементы систем могут быть реализованы как отдельные модули компьютерной программы или могут быть выполнены как отдельная компьютерная программа. Такие модули и программы могут быть реализованы на раздельных компьютерах.
Такие способы, этапы, имитационное моделирование, алгоритмы, системы и элементы систем как по отдельности, так и в сочетании друг с другом, могут быть реализованы как компьютерная программа, объективно воплощённая в машиночитаемых сигналах, находящихся на машиночитаемом носителе, например энергонезависимом носителе информации, интегрированной схеме запоминающего элемента или их комбинации. Для каждого способа, этапа, имитационного моделирования, алгоритма, системы и элемента системы, такая компьютерная программа может содержать машиночитаемые сигналы, объективно находящиеся на машиночитаемом носителе, которые определяют команды, например, как часть одной или большего числа программ, которые, в результате выполнения их компьютером, приводят к осуществлению способа, этапа, имитационного моделирования, алгоритма, системы и элемента системы.
Необходимо понимать, что различные варианты осуществления могут иметь один или большее число из вышеописанных признаков. Вышеупомянутые аспекты и признаки могут быть использованы в любой приемлемой комбинации, так как настоящее изобретение не ограничивается в данном отношении. Необходимо также понимать, что чертежи иллюстрируют различные компоненты и признаки, которые могут быть включены в различные варианты осуществления. В целях упрощения на некоторых из чертежей может быть показан более чем один возможный признак или компонент. Однако изобретение не ограничивается конкретным вариантом осуществления, раскрытым на чертежах. Необходимо понимать, что изобретение заключает в себе варианты осуществления, которые могут включать в себя только часть компонентов, проиллюстрированных на любом из чертежей, и/или могут также заключать в себе варианты осуществления, объединяющие компоненты, проиллюстрированные на нескольких различных чертежах.
Следующий пример предназначен для иллюстрации конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, но не является примером всего объёма изобретения.
Пример.
Данный пример описывает использование кассеты и анализатора для выполнения анализа для определения Р8Л в образце с использованием электролизного осаждения серебра на золотых частицах, ассоциированных с образцом. На фиг. 9 схематично показана микрофлюидная система 500 кассеты, используемая в данном примере. Данная кассета имела форму, аналогичную форме кассеты 20, показанной на фиг. 3. Микрофлюидная система, используемая в данном примере, в общих чертах описана в международной патентной публикации № νθ 2005/066613 (международная заявка на патент № РСТ/ϋδ 2004/043585), подана 20 декабря 2004 г. под названием Устройство и способ для выполнения анализа, которая в полном объёме для всех целей включена в настоящий документ посредством ссылки.
Микрофлюидная система включает в себя зоны 510Ά-510Ό измерения, зону 512 локализации отходов и выходное отверстие 514. Зоны измерения включают в себя микрофлюидный канал глубиной 50 мкм и шириной 120 мкм с общей длиной 175 мм. Микрофлюидная система также включает в себя микрофлюидный канал 516 и ветви канала 518 и 520 (с входными отверстиями 519 и 521 соответственно). Ветви 518 и 520 канала имели глубину 350 мкм и ширину 500 мкм. Канал 516 был образован субканалами 515, которые имели глубину 350 мкм и ширину 500 мкм, расположенными на чередующихся сторонах кассеты, соединёнными через отверстия 517, имеющие диаметр приблизительно 500 мкм. Хотя фиг. 9 иллюстрирует ситуацию, где реагенты хранятся на одной стороне кассеты, в других вариантах осуществления реагенты хранились на обеих сторонах кассеты. Канал 516 имел длину 390 мм, а ветви 518 и 520 были каждая длиной 360 мм. До герметизации каналов антитела аик-РЗА фиксировались на поверхности микрофлюидной системы в сегменте зоны 510 измерения.
До первого использования микрофлюидная система была загружена жидкими реагентами, которые хранились в кассете. Последовательность из семи промывочных пробок 523-529 (водных или из буферного раствора, каждая приблизительно 2 мкл) была загружена с использованием пипетки в суб-каналы 515 канала 516 через сквозные отверстия. Каждая из промывочных пробок была отделена от остальных воздушными пробками. Текучая среда 528, содержащая раствор солей серебра, была загружена в ветвь канала через отверстие 519 с использованием пипетки. Текучая среда 530, содержащая восстановительный раствор, была загружена в ветвь канала 520 через отверстие 521. Каждая из жидкостей, показанных на фиг. 9, были отделены друг от друга воздушными пробками. Отверстия 514, 519, 521, 536, 539 и 540 были герметизированы с помощью клейкой ленты, которая легко удаляется или протыкается. Таким образом, жидкостные текучие среды хранились в микрофлюидной системе до первого использования.
При первом использовании отверстия 514, 519, 521, 536, 539 и 540 были разгерметизированы поль- 32 022356 зователем путем удаления ленты, закрывающей отверстия. Трубка 544, содержащая лиофилизированную сыворотку, содержащую αηΙί-ΡδΛ антитела, помеченные коллоидным золотом, к которой добавляли 10 мкл образца крови (522), присоединялась к отверстиям 539 и 540. Трубка была частью флюидного коннектора, имеющего форму и конфигурацию, показанную на фиг. 3. Это создаёт соединение по текучей среде между зоной 510 измерения и каналом 516, которые до этого были разъединены и не были соединены друг с другим по текучей среде до первого использования.
Кассета, включающая в себя микрофлюидную систему 500, была вставлена в отверстие анализатора (например, как показано на фиг. 7). Корпус анализатора имел защёлку, расположенную в корпусе и выполненную с возможностью зацеплять криволинейную поверхность кассеты. Защёлка, по меньшей мере частично, была установлена в отверстии корпуса таким образом, что при установке кассеты в отверстие защёлка отодвигалась от отверстия во второе положение, позволяя кассете войти в отверстие. Когда защёлка зацеплялась за вогнутую поверхность кассеты, кассета занимала предусмотренное положение внутри корпуса анализатора и оставалась там, будучи удерживаемой от выскальзывания кассеты из анализатора сместившейся пружиной. Анализатор чувствует установку кассеты с помощью датчика положения кассеты.
Устройство считывания (считыватель КРГО), расположенное в корпусе анализатора, использовалось для считывания КРГО метки на кассете, в которой содержалась идентификационная информация о партии кассет. Анализатор применял данный идентификатор для сопоставления с идентификационной информацией о партии кассет (например, калибровочной информации, срока годности кассеты, информации, подтверждающей факт того, что кассета является новой, и информации о типе анализа, выполняемом в данной кассете), хранимой в анализаторе. Пользователь осуществлял ввод данных о пациенте (у которого был взят исследуемый образец) в анализатор с использованием сенсорного экрана. После проверки информации о кассете пользователя система управления инициировала начало выполнения анализа.
Система управления включала запрограммированные команды управления выполнением анализа. После инициирования анализа сигнал посылался в электронное управляющее устройство вакуумной системы, которая была частью анализатора и использовалась для обеспечения потока текучей среды. Вакуумная магистраль с кольцевыми уплотнениями прижималась к поверхности кассеты соленоидом. Один порт магистрали был герметично соединён (с помощью кольцевого уплотнителя) с отверстием 536 микрофлюидной системы. Этот порт на магистрали был присоединён трубкой к простому соленоидному клапану (§МС У124Л-6О-М5, не показан), который открывался в атмосферу. Другой вакуумный порт на магистрали был герметично соединён (с помощью кольцевого уплотнителя) с отверстием 514 микрофлюидной системы кассеты. Вакуум с давлением приблизительно -30 кПа был приложен к отверстию 514. На всем протяжении выполнения анализа канал, включающий в себя зону 510 измерения, расположенную между отверстиями 540 и 514, имел, по существу, постоянный ненулевой перепад давления, приблизительно равный -30 кПа. Текучая среда образца 522 текла в направлении, указанном стрелкой 538, в каждую из зон 510Ά-510Ό измерения. При прохождении текучей среды через зоны измерения белки ΡδΆ образца 522 захватывались αηΙί-ΡδΛ антителами, зафиксированными на стенках каналов зоны измерения, как подробно описано ниже. Текучая среда образца протекала через зону измерения в течение примерно 7-8 мин, после чего захватывалась в зоне 512 локализации отходов.
При инициировании анализа система управления также посылала сигнал в оптические детекторы, которые были установлены рядом с каждой из зон 510 измерения, для инициирования детектирования. Каждый из детекторов, ассоциированный с зонами измерения, фиксировал пропускание света через каналы зон измерения, как показано на графике 600, приведенном на фиг. 10. Когда текучая среда образца проходила через каждую из зон измерения, регистрировались пики 610Ά-610Ό. Эти пики (и спады), измеренные детекторами, являются сигналами (или преобразовываются в сигналы), которые посылаются в систему управления, которая сравнивает величины измеренных сигналов со значениями стандартных сигналов или заранее запрограммированных в системе управления значений. Система управления включает в себя набор предварительно запрограммированных команд управления для обеспечения обратной связи в микрофлюидной системе, по меньшей мере частично, на основании результатов сравнения сигналов/значений.
В первой зоне 510А измерения устройства 500, показанного на фиг. 9, стенки канала этой зоны измерения были до первого использования (например, до герметизации устройства) заблокированы блокирующим белком (альбумином бычьей сыворотки). Лишь незначительное или нулевое количество белка из образца крови фиксировалось на стенках канала зоны 510А измерения (кроме, возможно, некоторого неспецифического связывания, которое может быть затем смыто). Эта первая зона измерения используется как отрицательный контроль.
Во второй зоне 510В измерения стенки канала были заранее до первого использования (например, до герметизации устройства) покрыты большим заданным количеством простатического специфического антигена (ΡδΆ) и использовались как высокий или положительный контроль. Когда кровь образца протекала через вторую зону 510В измерения, лишь незначительное или нулевое количество ΡδΆ белков из крови связывалось на стенках канала. Антитела, конъюгированные с частицами коллоидного золота, в образце могут ещё не быть связаны с ΡδΆ образца и, таким образом, могут связываться с ΡδΆ на стенках
- 33 022356 канала и давать данные для высокого или положительного контроля.
В третьей зоне 510С измерения стенки канала были до первого использования (например, до герметизации устройства) покрыты заданным незначительным количеством Р8А и давали данные для низкого контроля. Когда кровь образца протекала через данную зону измерения, лишь незначительное или нулевое количество Р8А белков образца связывалось на стенке канала. Антитела, конъюгированные с частицами коллоидного золота, в образце могут связываться с Р8А на стенках канала и давать данные для низкого контроля.
В четвертой зоне 510Ό измерения стенки канала были покрыты улавливающими антителами апПР8А, которые связываются с иным эпитопом Р8А белка, нежели антитела, конъюгированные с частицами коллоидного золота. Стенки были покрыты до первого использования (например, до герметизации устройства). Когда кровь образца проходила через четвертую зону измерения, Р8А белки крови образца связывались с антителом аий-Р8А пропорционально концентрации данных белков в крови. Так как образец, содержащий Р8А, также включал меченые золотом антитела апП-Р8А. связанные с Р8А, Р8А, захваченный на стенках канала зоны измерения, образовывал иммунный комплекс сэндвичевого типа.
За текучей средой образца через зоны 510 измерения в направлении зоны 512 локализации отходов, указанном стрелкой 538, следовали промывочные текучие среды 523-529. При прохождении промывочных текучих сред через зоны измерения они вымывали оставшиеся несвязанные компоненты образца. Каждая промывочная пробка прочищала каналы зон измерения, обеспечивая все более и более полную очистку.
Последняя промывочная текучая среда 529 (вода) вымывала соли, которые могут вступать в реакцию с солями серебра (например, хлориды, фосфаты, азиды).
Как показано на графике, приведенном на фиг. 10, промывочные текучие среды протекали через зоны измерения, и каждый из детекторов, ассоциированных с зонами измерения, фиксировал набор 620 пиков и спадов. Спады соответствуют промывочным пробкам (которые являются прозрачными жидкостями и, таким образом, обеспечивают максимальное значение пропускания света). Пики между каждой пробкой соответствуют воздуху между каждой пробкой из прозрачной жидкости. Так как при выполнении данного анализа использовалась последовательность из семи промывочных пробок, то на графике 600 представлены 7 пиков и 7 спадов. Первый спад 622 обычно не столь глубок, как другие спады 624, в связи с тем, что первая промывочная пробка часто смывает оставшиеся в канале клетки крови в канале и, таким образом, не является вполне прозрачной.
Последний соответствующий воздуху пик 628 имеет наибольшую длительность по сравнению с предшествующими пиками в связи с отсутствием следующих за ним промывочных пробок. Когда детектор распознает длительность этого соответствующего воздуху пика, один или большее число сигналов посылаются в систему управления, которая сравнивает длительность данного пика с заранее заданным стандартным сигналом или входным значением, имеющим конкретную величину длительности сигнала. Если длительность пика достаточна по сравнению со стандартным сигналом, то система управления посылает сигнал в электронный блок управления продувочного клапана 536, активируя клапан и инициируя смешивание текучих сред 528 и 530. (Необходимо заметить, что сигнал соответствующего воздуху пика 628 может быть объединён с сигналом, который указывает на 1) значение интенсивности пика; 2) положение данного пика во времени и/или 3) один или большее число сигналов, указывающих на то, что ряд последовательных пиков 620 конкретной интенсивности уже прошел. Таким образом, система управления отличает соответствующие воздуху пики 628 от других пиков, имеющих большую длительность, таких как соответствующий образцу пик 610, например, с использованием характерного набора сигналов).
При инициировании смешивания соленоид, соединённый посредством вакуумной магистрали с вентиляционным отверстием 536, закрыт. В связи с тем, что сохраняется вакуум и воздух не поступает через продувочный клапан 536, воздух поступает в устройство через отверстия 519 и 521 (которые открыты). Это заставляет две текучие среды 528 и 530, хранящиеся в двух каналах выше продувочного клапана 536 по потоку, перемещаться, по существу, одновременно по направлению к выходному отверстию 514. Данные реагенты смешиваются в точке перемещения каналов, образуя реагент для амплификации (реактивный раствор серебра), имеющий значение вязкости около 1х10-3 Па-с. Объёмное соотношение текучих сред 528 и 530 было около 1:1. Реагент для амплификации продолжал движение через находящийся ниже по потоку канал, в котором хранились текучие среды, через трубку 544, через зоны 510 измерения и затем попадает в зону 512 локализации отходов. После заданного временного интервала (12 с) анализатор вновь открывал продувочный клапан 536, так что воздух начинал поступать через продувочный клапан 536 (вместо вентиляционных отверстий). Это приводило к тому, что некоторое количество реагента оставалось позади в верховьях каналов 518 и 520 устройства, где хранились текучие среды. Это также приводит к образованию одной пробки смешанного реагента для амплификации. После 12 с продувочный клапан закрывается, что позволяет сформировать пробку для амплификации приблизительно в 50 мкл (вместо использования заранее составленного временного расписания можно детектировать реагент для амплификации, когда он впервые поступает в зоны измерения, и тогда открывать продувочный клапан).
- 34 022356
В связи с тем, что смешанный реагент для амплификации стабилен только в течение нескольких минут (обычно менее 10 мин), смешивание осуществлялось менее чем за минуту до использования в зоне 510 измерения. Реагент для амплификации представляет собой прозрачную жидкость, так что, когда он поступает в зоны измерения, величина оптической плотности находится на наименьшем уровне. Когда реагент для амплификации проходит через зоны измерения, серебро осаждается на захваченных золотых частицах, увеличивая размер коллоидных частиц с соответствующим усилением сигнала (как отмечено выше, золотые частицы присутствовали в зонах низкого и высокого положительного контроля, а также в зоне измерения для анализа в той степени, в которой в образце наличествовал ΡδΆ). Серебро может затем депонироваться поверх уже осажденного серебра, повышая количество осажденного серебра в зонах измерения. В конце концов, депонированное серебро снижает пропускание света через зоны измерения. Величина снижения пропускания света пропорциональна количеству депонированного серебра и может быть соотнесена с количеством частиц коллоидного золота, захваченного на стенках каналов. В зоне измерения, где отсутствует осаждение серебра (например, отрицательный контроль или область анализа, если образец не содержит ни один из целевых белков, таких как ΡδΆ), увеличение оптической плотности будет минимально. В зоне измерения со значительным количеством депонированного серебра угол наклона графика и предельный уровень увеличения оптической плотности будут значительными. Анализатор контролирует оптическую плотность в зоне анализа во время амплификации для определения концентрации исследуемого вещества. В одной версии теста оптическая плотность контролируется в течение первых трёх минут амплификации. Значения оптической плотности в каждой из зон измерения, как функция времени, были зарегистрированы и отображены в виде кривых 640, 644, 642 и 646 на фиг. 10. Эти кривые соответствуют сигналам, которые были получены в зонах 510А, 510В, 510С и 510Ό измерения соответственно.
После 3 мин амплификации анализатор останавливает анализ. После этого результаты оптических измерений не регистрируются, и вакуумная магистраль отсоединяется от устройства. Результат анализа отображается на экране анализатора и выводится на принтер, компьютер или иное устройство по выбору пользователя. Пользователь может удалить устройство из анализатора и выбросить его. Образец и все реагенты, используемые при выполнении анализа, остаются в устройстве. Анализатор готов к выполнению другого теста.
Необходимо отметить, что возможность управления скоростью потока текучих сред в канале 516 в зоне 510 измерения при прохождении текучих сред через систему имела большое значение. Из-за относительно небольшого размера поперечного сечения зон измерения они представляли собой бутылочное горлышко, влияя на скорость течения потока во всей системе. Когда в зоне измерения находились жидкости, линейные скорости потоков текучих сред в канале 516 составляли около 0,5 мм-с-1. На этой скорости текучие среды, текущие из ветвей каналов 518 и 520 в основной канал 516, могли смешиваться невоспроизводимым образом, так как одна текучая среда могла течь быстрее, чем другая, что приводит к смешиванию неравных количеств текучих сред 528 и 530. С другой стороны, когда в зоне измерения находился воздух, линейные скорости потоков текучих сред в канале 516 и ветвях каналов 518 и 520 были равны около 15 мм-с-1. При этой высокой скорости потоков эти скорости в ветвях каналов 518 и 520 были равны между собой и воспроизводимы (при закрытом положении продувочного клапана 536), позволяя осуществлять смешение воспроизводимым образом. По этой причине клапан, присоединённый к отверстию 536, не закрывался до тех тор, пока текучая среда 542 не прошла через зону измерения в зону локализации отходов. Как отмечалось выше, момент выхода текучей среды 542 из зоны 510 измерения устанавливался с помощью оптического детектора, измеряющего величины пропускания света через часть зоны 510 измерения, и системы обратной связи.
Микрофлюидная система, показанная на фиг. 9, была выполнена таким образом, что объем канала между продувочным клапаном 536 и зоной 510 измерения был больше, чем ожидаемый объем смешанного раствора активированного серебра (т.е. суммарный объем текучих сред 528 и 530, которые перемещались по каналу 516 при закрытом продувочном клапане 536). Это гарантирует то, что, по существу, весь процесс смешивания завершался при относительно высокой линейной скорости потока (так как в зоне 510 измерения в это время отсутствовали жидкости, а присутствовал только воздух) и до того, как активированный раствор достигал зоны измерения. Подобная конфигурация помогала осуществлять смешивание равномерно и воспроизводимо. Для анализа, описанного в данном примере, было очень важно поддерживать поток активированной смеси серебра в пределах зоны измерения в течение нескольких минут (например, от 2 до 10 мин).
Данный пример демонстрирует выполнение анализа образца в микрофлюидной системе кассеты с использованием анализатора, управляющего потоком текучей среды в кассете, и с использованием одного или большего числа сигналов обратной связи, используемых для регуляции потока текучей среды.
Хотя здесь были описаны и проиллюстрированы лишь несколько конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, специалисты в данной области техники легко смогут предложить множество других средств и/или структур для реализации необходимых функций и/или для получения нужных результатов и/или реализации одного или нескольких из описанных здесь преимуществ, и каждое из та- 35 022356 ких изменений и/или каждая из модификаций находятся в пределах объёма настоящего изобретения.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ управления текучими средами в микрофлюидной системе, в котором детектируют первую текучую среду в первой зоне измерения микрофлюидной системы и формируют первый сигнал, соответствующий первой текучей среде, где первая текучая среда является промывочной жидкостью;
    передают первый сигнал в систему управления;
    сравнивают первый сигнал со стандартным сигналом с установлением на основе этого сравнения факта нештатного функционирования микрофлюидной системы и определяют необходимость остановки процесса выполнения анализа в микрофлюидной системе, по меньшей мере отчасти, на основе результатов этапа сравнения и/или предупреждения пользователя о нештатной ситуации, возникшей в ходе проведения анализа в микрофлюидной системе, так, чтобы пользователь самостоятельно определял необходимость остановки процесса выполнения анализа.
  2. 2. Способ по п.1, в котором осуществляют постоянное или периодическое детектирование прохождения любых текучих сред через первую зону измерения.
  3. 3. Способ по п.1, в котором дополнительно детектируют вторую текучую среду в первой зоне измерения микрофлюидной системы и формируют второй сигнал, соответствующий второй текучей среде, где вторая текучая среда является промывочной жидкостью.
  4. 4. Способ по п.3, в котором первая и вторая текучие среды разделены третьей, несмешиваемой с ними текучей средой.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий прохождение текучей среды, содержащей реагент для усиления сигнала в зоне измерения, через первую зону измерения.
  6. 6. Способ по п.4 или 5, в котором третья текучая среда является воздухом.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором дополнительно осуществляют постоянное или периодическое детектирование прохождения текучих сред через вторую зону измерения микрофлюидной системы.
  8. 8. Способ по п.7, в котором первая и вторая зоны измерения расположены последовательно друг относительно друга.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором детектирование осуществляют первым детектором, статически размещенным рядом с первой зоной измерения во время этапа детектирования и входящим в состав микрофлюидной системы.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором детектирование включает измерение величины пропускания или поглощения света в первой зоне измерения.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором первый сигнал свидетельствует о прохождении первой текучей среды через зону измерения.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором дополнительно детектируют сигнал, свидетельствующий об осаждении какого-либо компонента на поверхности первой зоны измерения.
  13. 13. Способ по п.12, в котором указанный компонент содержит металл.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором первый сигнал содержит информацию о величине интенсивности как функции времени.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, осуществляемый с использованием микрофлюидной системы с подключенным источником потока текучей среды, причем этап определения необходимости модуляции параметров потока текучей среды включает определение необходимости прекращения использования источника потока текучей среды в микрофлюидной системе, по меньшей мере отчасти, на основе результатов этапа сравнения.
  16. 16. Способ по п.7, в котором детектирование прохождения текучих сред через первую и/или вторую зону измерения включает измерение пропускания или поглощения света в первой и второй текучих средах.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-16, включающий предупреждение пользователя о нештатной ситуации, возникшей в ходе проведения анализа в микрофлюидной системе.
  18. 18. Способ по п.17, включающий предоставление пользователю информации об анализе на основе детекции нештатной ситуации, возникшей в ходе проведения анализа в микрофлюидной системе.
  19. 19. Способ по п.18, в котором предоставление пользователю информации включает предупреждение пользователя посредством пользовательского интерфейса.
  20. 20. Способ по п.18, в котором информация, предоставляемая пользователю, включает информацию о том, что результаты теста не являются надежными, что данный анализ должен быть повторен, что выполнение данного анализа потребует больше времени или что пользователю необходимо предпринять какие-то действия.
  21. 21. Способ по п.18, в котором информация, предоставляемая пользователю, включает информацию о том, что анализ отменятся и/или его результаты не принимаются во внимание.
    - 36 022356
  22. 22. Способ по п.18, включающий ожидание дальнейших действий от пользователя после того, как ему будет предоставлена указанная информация.
EA201201419A 2010-04-16 2011-04-15 Способ управления средами в микрофлюидных системах с обратной связью EA022356B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32504410P 2010-04-16 2010-04-16
US32502310P 2010-04-16 2010-04-16
US36300210P 2010-07-09 2010-07-09
PCT/US2011/032680 WO2011130625A1 (en) 2010-04-16 2011-04-15 Feedback control in microfluidic systems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201419A1 EA201201419A1 (ru) 2013-04-30
EA022356B1 true EA022356B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=44147594

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201419A EA022356B1 (ru) 2010-04-16 2011-04-15 Способ управления средами в микрофлюидных системах с обратной связью
EA201201420A EA023941B1 (ru) 2010-04-16 2011-04-15 Анализатор микрофлюидного образца и способ выполнения анализа микрофлюидного образца

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201420A EA023941B1 (ru) 2010-04-16 2011-04-15 Анализатор микрофлюидного образца и способ выполнения анализа микрофлюидного образца

Country Status (15)

Country Link
US (10) US8932523B2 (ru)
EP (2) EP2558202B1 (ru)
JP (5) JP6104793B2 (ru)
CN (4) CN105381825A (ru)
AU (3) AU2011239534B2 (ru)
BR (2) BR112012026406B1 (ru)
CA (4) CA3016967C (ru)
CL (2) CL2012002890A1 (ru)
CO (2) CO6640223A2 (ru)
EA (2) EA022356B1 (ru)
ES (2) ES2981182T3 (ru)
IL (3) IL222456A (ru)
MX (3) MX2012012067A (ru)
PE (2) PE20130803A1 (ru)
WO (2) WO2011130629A1 (ru)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2532414C (en) 2003-07-12 2017-03-14 Accelr8 Technology Corporation Sensitive and rapid biodetection
US20120077206A1 (en) 2003-07-12 2012-03-29 Accelr8 Technology Corporation Rapid Microbial Detection and Antimicrobial Susceptibility Testing
AU2005209321B2 (en) 2004-01-26 2010-11-18 President And Fellows Of Harvard College Fluid delivery system and method
EP2152417B1 (en) 2007-05-04 2018-07-11 Opko Diagnostics, LLC Device and method for analyses in microfluidic systems
US8600932B2 (en) 2007-05-07 2013-12-03 Trimble Navigation Limited Telematic asset microfluidic analysis
US8448499B2 (en) 2008-12-23 2013-05-28 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
ES2695039T3 (es) 2009-02-02 2018-12-28 Opko Diagnostics, Llc Estructuras para controlar la interacción de luz con dispositivos microfluídicos
WO2011062738A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Mikhail Briman Controlled electrochemical activation of carbon-based electrodes
MX336714B (es) 2009-11-24 2016-01-28 Opko Diagnostics Llc Mezclado y entrega de fluidos en sistemas microfluidicos.
CA3016967C (en) 2010-04-16 2021-08-31 Opko Diagnostics, Llc Systems and devices for analysis of samples
JP5830230B2 (ja) * 2010-07-20 2015-12-09 アークレイ株式会社 分析装置および分析方法
US10481069B2 (en) * 2011-01-03 2019-11-19 Cytonome/St, Llc Method and apparatus for monitoring and optimizing microfluidic particle sorting
US10254204B2 (en) 2011-03-07 2019-04-09 Accelerate Diagnostics, Inc. Membrane-assisted purification
WO2012122314A2 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Accelr8 Technology Corporation Rapid cell purification systems
US9739763B2 (en) * 2011-05-16 2017-08-22 Trimble Inc. Telematic locomotive microfluidic analysis
US9760685B2 (en) * 2011-05-16 2017-09-12 Trimble Inc. Telematic microfluidic analysis using handheld device
JP5833755B2 (ja) 2011-07-25 2015-12-16 ブリマン、ミカイル 診断試験用カートリッジ
US20130053994A1 (en) * 2011-08-31 2013-02-28 General Electric Company Method and apparatus for monitoring radiopharmaceutical processing
US20140324373A1 (en) * 2011-11-20 2014-10-30 Fio Corporation Quality control sensor method, system and device for use with biological/environmental rapid diagnostic test devices
EP3447499A1 (en) * 2011-12-23 2019-02-27 Abbott Point of Care Inc. Optical assay device with pneumatic sample actuation
US8984957B2 (en) * 2012-01-30 2015-03-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy System and method for testing of micro-sized materials
JP6197263B2 (ja) * 2012-02-06 2017-09-20 ソニー株式会社 マイクロチップ
MY193914A (en) 2012-03-05 2022-11-01 Oy Arctic Partners Ab Methods and apparatuses for predicting risk of prostate cancer and prostate gland volume
ES2859975T3 (es) * 2012-03-05 2021-10-04 Oy Arctic Partners Ab Sistemas informáticos, métodos y medio de almacenamiento legible por ordenador para predecir el riesgo de volumen de la glándula prostática
US9658629B2 (en) 2012-03-22 2017-05-23 Seagate Technology Llc Method and apparatus for controlling the temperature of components
CN103424550B (zh) * 2012-05-18 2016-04-20 北京勤邦生物技术有限公司 一种检测氯霉素的试剂盒及方法
US9222874B2 (en) * 2012-06-27 2015-12-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Systems and methods for individually trapping particles from air and measuring the optical spectra or other properties of individual trapped particles
JP2015524568A (ja) * 2012-08-08 2015-08-24 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ 遠心マイクロ流体デバイス及び使用方法
US20140098252A1 (en) * 2012-09-05 2014-04-10 Cepheid Universal Docking Bay and Data Door in a Fluidic Analysis System
CN104838264A (zh) * 2012-09-11 2015-08-12 康奈尔大学 用于生物分子反应点收集测量的设备和方法
US9983197B2 (en) * 2012-09-14 2018-05-29 University Of Manitoba Low-cost portable microfluidic system for cell migration
BR102013029443A2 (pt) 2012-11-15 2014-10-29 Ortho Clinical Diagnostics Inc Controle de qualidade/processo de um dispositivo de ensaio de fluxo lateral com base no monitoramento de fluxo
CN105263627B (zh) 2013-01-18 2019-05-21 生米公司 分析设备
CN105307772B (zh) * 2013-01-30 2018-11-02 万迪克斯控股有限公司 用于电化学检测系统的多功能传感器
CA3216855A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Cue Health Inc. Systems and methods for detection and quantification of analytes
WO2014158367A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Opko Diagnostics, Llc Mixing of fluids in fluidic systems
US9677109B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Accelerate Diagnostics, Inc. Rapid determination of microbial growth and antimicrobial susceptibility
KR102180837B1 (ko) * 2013-03-27 2020-11-19 주식회사 케이씨씨 방오도료용 공중합체 바인더, 그 제조방법 및 이를 포함한 방오도료 조성물
WO2014171139A1 (ja) * 2013-04-16 2014-10-23 コニカミノルタ株式会社 測定異常の検出方法および表面プラズモン励起増強蛍光測定装置
KR102205650B1 (ko) * 2013-06-05 2021-01-21 넥서스 디엑스, 아이엔씨. 미세유동장치, 검사장치, 이들을 포함하는 검사 시스템 및 검사장치의 제어방법
CN114471756B (zh) * 2013-11-18 2024-04-16 尹特根埃克斯有限公司 用于样本分析的卡盒和仪器
US20150268668A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Apparatus for controlling microfluidic components
PE20170298A1 (es) 2014-03-28 2017-04-18 Opko Diagnostics Llc Composiciones y metodos relacionados con el diagnostico del cancer de prostata
US9625378B2 (en) * 2014-03-31 2017-04-18 Redshift Bioanalytics, Inc. Fluid analyzer with modulation for liquids and gases
US9377400B2 (en) 2014-03-31 2016-06-28 Redshift Systems Corporation Motion modulation fluidic analyzer system
EP3623794B1 (en) * 2014-06-18 2022-03-02 Zoetis Denmark Aps A microfluidic detection system and a microfluidic cartridge
US10539579B2 (en) 2014-09-29 2020-01-21 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
CN107106983B (zh) * 2014-10-22 2021-04-16 尹特根埃克斯有限公司 用于样品制备、处理和分析的系统和方法
WO2018009920A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Medica Corporation Automated microscopic cell analysis
US20170328924A1 (en) 2014-11-26 2017-11-16 Ronald Jones Automated microscopic cell analysis
KR102587637B1 (ko) 2014-12-12 2023-10-10 옵코 다이어그노스틱스, 엘엘씨 성형에 의해 제조되는 유체 시스템을 비롯한, 항온 처리 채널을 포함하는 유체 시스템
RU2016151351A (ru) * 2015-01-28 2019-02-28 КАБУСИКИ КАЙСЯ ДиЭнЭйФОРМ Устройство для анализа, чип для анализа, набор для анализа и способ анализа с их применением
MX2017012320A (es) 2015-03-27 2018-01-18 Opko Diagnostics Llc Estandares de antigeno prostatico y sus usos.
US10253355B2 (en) 2015-03-30 2019-04-09 Accelerate Diagnostics, Inc. Instrument and system for rapid microorganism identification and antimicrobial agent susceptibility testing
AU2016243656A1 (en) 2015-03-30 2017-11-09 Accelerate Diagnostics, Inc. Instrument and system for rapid microorganism identification and antimicrobial agent susceptibility testing
JP6475069B2 (ja) * 2015-04-23 2019-02-27 アズビル株式会社 粒子検出装置及び粒子の検出方法
JP6873916B2 (ja) 2015-04-29 2021-05-19 オプコ・ダイアグノスティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＯｐｋｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｌｌｃ 前立腺がんの積極的監視のための組成物および方法
GB2539192A (en) * 2015-06-05 2016-12-14 Stratec Biomedical Ag Device, system and method for cooling a reagent compartment
EP3314221A2 (en) 2015-06-19 2018-05-02 Andrew Alliance S.A Devices and methods for measurement of liquid volumes
RU2592687C1 (ru) * 2015-06-30 2016-07-27 Евгений Александрович Тоневицкий Устройство пневматического управления клапанами микрофлюидной системы
US10184102B2 (en) * 2015-08-26 2019-01-22 EMULATE, Inc. Controlling pressure
JP6653754B2 (ja) * 2015-09-30 2020-02-26 コチ・ウニヴェルシテシＫｏｃ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｓｉ カートリッジに埋め込まれたファイバ基調のカンチレバーを用いた検出器
CA2999329A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Opko Diagnostics, Llc Articles and methods for preparing a surface for obtaining a patient sample
WO2017100457A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Opko Diagnostics, Llc Fluidic systems involving incubation samples and/or reagents
US10344592B2 (en) * 2015-12-21 2019-07-09 Schlumberger Technology Corporation Flushing microfluidic sensor systems
JP6956719B2 (ja) 2015-12-29 2021-11-02 オプコ・ダイアグノスティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＯｐｋｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｌｌｃ 流体の収集のための物品
USD810084S1 (en) * 2016-03-23 2018-02-13 Formfox, Inc. Mobile scanner
US10987674B2 (en) 2016-04-22 2021-04-27 Visby Medical, Inc. Printed circuit board heater for an amplification module
WO2017197040A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Click Diagnostics, Inc. Devices and methods for nucleic acid extraction
US10269548B1 (en) 2016-05-16 2019-04-23 Elemental Scientific, Inc. Automatic control of flow rate for sample introduction system responsive to sample intensity
EP3463662B1 (en) 2016-05-23 2024-01-31 Siemens Healthineers Nederland B.V. Device for use in fluid sample analysis
US10345244B2 (en) 2016-06-03 2019-07-09 International Business Machines Corporation Diagnostic test device with patterned material spots
US10352578B2 (en) * 2016-06-09 2019-07-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Adaptive optimization for dynamic room pressurization control
GB201611502D0 (en) * 2016-06-30 2016-08-17 Ciga Healthcare Ltd A reader for an assay device
US11059039B2 (en) 2016-07-06 2021-07-13 Precision Nanosystems Inc. Smart microfluidic mixing instrument and cartridges
USD800335S1 (en) * 2016-07-13 2017-10-17 Precision Nanosystems Inc. Microfluidic chip
CN109313117B (zh) 2016-07-26 2022-01-14 惠普发展公司，有限责任合伙企业 微流体装置、用于控制流体的方法以及微流体系统
EP3495824A4 (en) * 2016-08-03 2020-03-11 Kabushiki Kaisha DNAFORM ANALYSIS CELL, ANALYSIS DEVICE, ANALYSIS EQUIPMENT AND ANALYSIS SYSTEM
BR112019007138A2 (pt) 2016-10-07 2019-07-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh método e sistema de análise para testagem de uma amostra
EP3523037A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Analysis system and method for testing a sample
US20190266384A1 (en) * 2016-10-28 2019-08-29 Manigene Co., Ltd. Image processing system for ovulation prediction analysis
US20190261960A1 (en) * 2016-10-28 2019-08-29 Manigene Co., Ltd. Image processing and analyzing system for ovulation detection and method for controlling same
CN114047112B (zh) * 2016-11-07 2024-10-25 芯易诊有限公司 样品分析装置
US11635379B2 (en) * 2017-01-20 2023-04-25 The General Hospital Corporation Portable wide field fluorimeter systems
JP7113486B2 (ja) * 2017-02-08 2022-08-05 アヴラン インダストリアル，インコーポレーテッド 動物用噴霧装置および方法
KR102547418B1 (ko) * 2017-03-28 2023-06-23 덴카 주식회사 막 담체 및 이를 이용한 액체 시료 검사 키트
USD849265S1 (en) * 2017-04-21 2019-05-21 Precision Nanosystems Inc Microfluidic chip
SG11201910058SA (en) * 2017-05-04 2019-11-28 Univ Zuerich Cell culture device
US11154855B2 (en) * 2017-05-08 2021-10-26 Custom Sensors And Technology Automated liquid handling and testing systems and methods
USD854188S1 (en) * 2017-05-25 2019-07-16 Koninklijke Philips N.V. Apparatus for clinical analysis
WO2019026700A1 (ja) * 2017-07-31 2019-02-07 株式会社フジキン 流体制御システムおよび流量測定方法
CN110959133B (zh) * 2017-08-03 2022-06-24 索尼公司 隐形眼镜和检测方法
DE202017006951U1 (de) 2017-08-14 2019-02-07 Opko Diagnostics, Llc Multiplex-Assays zur Beurteilung des Prostatakrebsstatus
WO2019045673A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Hewlett-Packard Development Company, L.P. DEFORMABLE COATINGS ON SENSORS AND TANKS
WO2019055875A2 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Biomeme, Inc. METHODS AND SYSTEMS FOR AUTOMATIC SAMPLE PROCESSING
CN109765218B (zh) * 2017-11-09 2022-04-12 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 耗材盒存储装置的控制方法、系统及耗材盒存储装置
RU177970U1 (ru) * 2017-11-10 2018-03-16 Общество с ограниченной ответственностью "Видящие машины" Устройство для оптического распознавания графических элементов с функцией сканера штрих-кодов и детектора валют
EP3709884A4 (en) * 2017-11-13 2021-09-15 Indian Institute Of Science CLINICAL SAMPLE STORAGE CASSETTES
US11262367B2 (en) 2017-12-15 2022-03-01 Evanostics Llc Optical reader for analyte testing
TW201930844A (zh) 2017-12-15 2019-08-01 美商拜歐迷蜜公司 用於分析樣本之可攜帶式裝置及方法
CN111373262B (zh) * 2017-12-30 2024-09-20 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 样本分析仪及其试剂供应方法
USD878622S1 (en) * 2018-04-07 2020-03-17 Precision Nanosystems Inc. Microfluidic chip
EP3569716A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-20 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (CSIC) A method for controlling timing of events in a microfluidic device and a timer microfluidic device
WO2020018592A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Methodical Mind, Llc. Graphical user interface system
WO2020037117A1 (en) * 2018-08-15 2020-02-20 Georgia Tech Research Corporation Analysis system and methods of use thereof
EP3846940A4 (en) 2018-09-03 2022-07-27 Visby Medical, Inc. DEVICES AND METHODS FOR TESTING ANTIBIOTIC SUSCEPTIBILITY
NL2021686B1 (en) * 2018-09-24 2020-05-07 Lely Patent Nv Milking system with detection system
AU2019349405B2 (en) * 2018-09-28 2022-06-16 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods for detecting hook effect(s) associated with anaylte(s) of interest during or resulting from the conductance of diagnostic assay(s)
US11314375B2 (en) * 2018-10-01 2022-04-26 Precigenome, LLC Multichannel pressure control system with user friendly interface
TWI666403B (zh) * 2018-11-14 2019-07-21 宇辰系統科技股份有限公司 流體填充與抽取系統與方法
CN109374908B (zh) * 2018-11-23 2024-01-26 中国科学院上海高等研究院 一种适用于溶液高通量筛选的真空自动样品装置及真空样品室
US11548000B2 (en) 2018-11-28 2023-01-10 International Business Machines Corporation Structures for automated, multi-stage processing of nanofluidic chips
WO2020112550A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Illumina, Inc. Systems and methods for active warming of a cartridge
US12066383B2 (en) 2018-12-18 2024-08-20 Aspida Dx Inc. Optical analyte detection
USD927727S1 (en) * 2018-12-20 2021-08-10 Alveo Technologies, Inc. Reader device for a diagnostic system
WO2020176816A1 (en) * 2019-02-28 2020-09-03 Miroculus Inc. Digital microfluidics devices and methods of using them
US12145149B2 (en) * 2019-03-08 2024-11-19 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Disposable microfluidic cassettes
WO2020191193A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Biomeme, Inc. Multi-function analytic devices
WO2020205204A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Opko Diagnostics, Llc Methods for the detection of prostate cancer
WO2020210292A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Miroculus Inc. Multi-cartridge digital microfluidics apparatuses and methods of use
US20220080414A1 (en) * 2019-05-07 2022-03-17 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Fluid analysis with channels formed in lids
USD908911S1 (en) * 2019-05-22 2021-01-26 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Analyzing instrument and display monitor in combination
CN113711332B (zh) * 2019-06-06 2024-03-08 株式会社岛津制作所 质量分析装置及质量分析方法
WO2020264080A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Axbio Inc. Biomolecule diagnostic systems
EP3999816A1 (en) * 2019-07-18 2022-05-25 Board of Regents, The University of Texas System Nano flow sensors
CN110376130B (zh) * 2019-07-31 2022-03-15 中国计量大学 基于负反馈调节的荧光光谱检测系统
CN110794132A (zh) * 2019-10-11 2020-02-14 深圳华迈兴微医疗科技有限公司 一种多标志物检测的磁微粒发光微流控芯片以及检测装置
US12011716B2 (en) 2019-10-29 2024-06-18 Quantum-Si Incorporated Peristaltic pumping of fluids and associated methods, systems, and devices
KR20250020734A (ko) 2019-12-27 2025-02-11 메쏘디컬 마인드, 엘엘씨. 그래픽 사용자 인터페이스 시스템
US11352675B2 (en) 2020-01-03 2022-06-07 Visby Medical, Inc. Devices and methods for antibiotic susceptability testing
WO2021142439A1 (en) * 2020-01-09 2021-07-15 The Regents Of The University Of Michigan Device for rapid and quantitative detection of drugs of abuse in sweat
CA3168639A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Methodical Mind, Llc. Graphical user interface system
DE102020107645B4 (de) * 2020-03-19 2024-07-18 Bruker Daltonics GmbH & Co. KG Betrieb einer Mikrofluidik-Vorrichtung bei der Analyse von Probesubstanzen
US10953404B1 (en) * 2020-04-24 2021-03-23 Pattern Bioscience, Inc. Apparatuses for contactless loading and imaging of microfluidic chips and related methods
FR3111428B1 (fr) * 2020-06-12 2024-07-05 Aryballe Tech Dispositif électronique d’analyse d’un analyte présent dans un fluide et capteur consommable et interchangeable, procédé de fabrication de ce dispositif et de ce capteur consommable et interchangeable
CN116157500A (zh) * 2020-07-08 2023-05-23 卢马克特公司 采样设备和系统
US20220020455A1 (en) * 2020-07-14 2022-01-20 Talis Biomedical Corporation Point-of-care diagnostic instrument workflow
WO2022044034A1 (en) * 2020-08-24 2022-03-03 Resolve Diagnostics Pvt. Ltd. Apparatus, device and method for photodetection of pathogens
CN116457099A (zh) 2020-09-18 2023-07-18 生米公司 用于分析样品的便携式装置和方法
US20220091031A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Salvus, Llc Interferometric Detection and Quantification System and Methods of Use in Chemical Processing
CN117015596B (zh) * 2020-11-18 2024-02-09 塞尔菲公司 机械穿孔类有效负载递送至生物细胞的方法和系统
WO2022182767A1 (en) * 2021-02-23 2022-09-01 Nature's Toolbox, Inc. Lipid nanoparticle (lnp) encapsulation of mrna products
FR3122921A1 (fr) * 2021-05-11 2022-11-18 Aryballe Dispositif électronique d’analyse d’un analyte présent dans un fluide comportant un capteur et procédé de remplacement du capteur
KR102497632B1 (ko) * 2021-05-31 2023-02-08 호산테크 주식회사 나노버블 소멸장치
EP4392747A1 (en) * 2021-08-27 2024-07-03 Aspect Biosystems Ltd. Microfluidic-based fiber formation methods and systems
US20230086183A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Detection and identification of chemical derivatives formed from pyrotechnic smoke reactions
CN114200151A (zh) * 2022-02-17 2022-03-18 宁波海壹生物科技有限公司 一种全自动化学发光免疫分析仪管理系统
CN115078745A (zh) * 2022-05-28 2022-09-20 中海油能源发展股份有限公司工程技术分公司 液体转移方法和装置
EP4454758A1 (en) * 2023-04-28 2024-10-30 Mobidiag Oy Nucleic acid amplification process controls

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001231A (en) * 1997-07-15 1999-12-14 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for monitoring and controlling fluid flow rates in microfluidic systems
US20010027918A1 (en) * 2000-01-14 2001-10-11 J. Wallace Parce Method for monitoring flow rate using fluorescent markers
RU2005107721A (ru) * 2002-08-21 2005-09-10 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. (NL) Способ определения химического состава флюида в процессе бурения и добычи
US20050243304A1 (en) * 2000-08-02 2005-11-03 Honeywell International Inc. Cytometer analysis cartridge optical configuration
US20070166195A1 (en) * 2004-05-14 2007-07-19 Honeywell International Inc. Analyzer system
WO2008005248A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Real-time pcr in micro-channels
EP1898210A2 (en) * 2000-02-23 2008-03-12 Caliper Life Sciences, Inc. Multi-reservoir pressure control system
US20080107565A1 (en) * 2003-12-10 2008-05-08 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Modular Biochip Assembly

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3735640A (en) 1972-03-10 1973-05-29 L Chizhov Apparatus for injecting a sample into a gas chromatograph
US4318994A (en) 1979-08-30 1982-03-09 Mcdonnell Douglas Corporation Enterobacteriaceae species biochemical test card
US4517302A (en) 1982-11-15 1985-05-14 Technicon Instruments Corporation Continuous flow metering apparatus
CA1211157A (en) 1982-11-22 1986-09-09 Richard L. Columbus Capillary transport device having means for increasing the viscosity of the transported liquid
US4534465A (en) 1983-10-13 1985-08-13 Coulter Electronics, Inc. Cassette for supporting test tubes of different diameters and/or lengths
US4963498A (en) 1985-08-05 1990-10-16 Biotrack Capillary flow device
US4919887A (en) 1986-09-16 1990-04-24 Nittec Co., Ltd. Automatic analyzer
US5051237A (en) 1988-06-23 1991-09-24 P B Diagnostic Systems, Inc. Liquid transport system
JPH02176466A (ja) 1988-12-27 1990-07-09 Mochida Pharmaceut Co Ltd 液性試料中の特定物質の測定方法および測定器具
US5286454A (en) 1989-04-26 1994-02-15 Nilsson Sven Erik Cuvette
GB8915512D0 (en) 1989-07-06 1989-08-23 Sec Dep For Health Silver enhanced gold-labelled immuno assay method
US6176962B1 (en) 1990-02-28 2001-01-23 Aclara Biosciences, Inc. Methods for fabricating enclosed microchannel structures
SE470347B (sv) 1990-05-10 1994-01-31 Pharmacia Lkb Biotech Mikrostruktur för vätskeflödessystem och förfarande för tillverkning av ett sådant system
CA2062027C (en) 1991-03-04 1998-05-19 William Aldrich Liquid control system for diagnostic cartridges used in analytical instruments
US5268147A (en) 1992-02-26 1993-12-07 Miles, Inc. Reversible direction capsule chemistry sample liquid analysis system and method
US5637469A (en) 1992-05-01 1997-06-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and apparatus for the detection of an analyte utilizing mesoscale flow systems
US5486335A (en) 1992-05-01 1996-01-23 Trustees Of The University Of Pennsylvania Analysis based on flow restriction
US5304487A (en) 1992-05-01 1994-04-19 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluid handling in mesoscale analytical devices
US5726026A (en) 1992-05-01 1998-03-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes
US6019944A (en) 1992-05-21 2000-02-01 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membranes
US5540081A (en) * 1993-08-31 1996-07-30 Abbott Laboratories Pipetting apparatus with clot detection
CA2105515A1 (en) 1993-09-03 1995-03-04 Carlos A. Santizo Lescaille Visual immunoassay method for the detection of ligands, based on the use of opaque plastic supports
EP0725593B1 (en) 1993-10-28 2004-04-07 I-Stat Corporation Fluid sample collection and introduction device
US20040077074A1 (en) 1993-11-01 2004-04-22 Nanogen, Inc. Multi-chambered analysis device
US6638482B1 (en) 1993-11-01 2003-10-28 Nanogen, Inc. Reconfigurable detection and analysis apparatus and method
US5478751A (en) 1993-12-29 1995-12-26 Abbott Laboratories Self-venting immunodiagnositic devices and methods of performing assays
US5580523A (en) 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
US5571410A (en) 1994-10-19 1996-11-05 Hewlett Packard Company Fully integrated miniaturized planar liquid sample handling and analysis device
US5603351A (en) 1995-06-07 1997-02-18 David Sarnoff Research Center, Inc. Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device
US5585069A (en) 1994-11-10 1996-12-17 David Sarnoff Research Center, Inc. Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis
ATE269160T1 (de) * 1994-11-14 2004-07-15 Univ Pennsylvania Miniaturisierte probenvorbereitungsvorrichtungen sowie systeme zur feststellung und behandlung von analyten
US5731212A (en) 1994-12-20 1998-03-24 International Technidyne Corporation Test apparatus and method for testing cuvette accommodated samples
GB9502112D0 (en) 1995-02-03 1995-03-22 British Biocell Int Assay device and method
US6673533B1 (en) 1995-03-10 2004-01-06 Meso Scale Technologies, Llc. Multi-array multi-specific electrochemiluminescence testing
US6207369B1 (en) 1995-03-10 2001-03-27 Meso Scale Technologies, Llc Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing
US6143247A (en) 1996-12-20 2000-11-07 Gamera Bioscience Inc. Affinity binding-based system for detecting particulates in a fluid
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US6168948B1 (en) 1995-06-29 2001-01-02 Affymetrix, Inc. Miniaturized genetic analysis systems and methods
EP0843817A1 (en) 1995-08-03 1998-05-27 Akzo Nobel N.V. Diagnostic device
US20020068357A1 (en) * 1995-09-28 2002-06-06 Mathies Richard A. Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method
US6709869B2 (en) 1995-12-18 2004-03-23 Tecan Trading Ag Devices and methods for using centripetal acceleration to drive fluid movement in a microfluidics system
US6114122A (en) 1996-03-26 2000-09-05 Affymetrix, Inc. Fluidics station with a mounting system and method of using
US5942443A (en) 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US6399023B1 (en) 1996-04-16 2002-06-04 Caliper Technologies Corp. Analytical system and method
US5885470A (en) 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
US6586193B2 (en) 1996-04-25 2003-07-01 Genicon Sciences Corporation Analyte assay using particulate labels
ATE357663T1 (de) 1996-04-25 2007-04-15 Genicon Sciences Corp Teilchenförmiges markierungsmittel verwendendes analytassay
BR9710052A (pt) 1996-06-28 2000-01-11 Caliper Techn Corp Sistema microfluido com compensação para polarização eletroforética, eletropipetador, processos para introduzir materiais a partir de uma série de fontes em um sistema microfluido, para distribuir de maneira controlável uma corrente de fluido e para transportar amostras de fluido, sistema de amostragem, emprego de um substrato, emprego de um sistema microfluido, e, substrato.
US6267858B1 (en) 1996-06-28 2001-07-31 Caliper Technologies Corp. High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US5916524A (en) 1997-07-23 1999-06-29 Bio-Dot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
US6074827A (en) 1996-07-30 2000-06-13 Aclara Biosciences, Inc. Microfluidic method for nucleic acid purification and processing
US6632619B1 (en) 1997-05-16 2003-10-14 The Governors Of The University Of Alberta Microfluidic system and methods of use
CA2291854A1 (en) 1997-06-09 1998-12-17 Steven A. Sundberg Apparatus and methods for correcting for variable velocity in microfluidic systems
US6073482A (en) 1997-07-21 2000-06-13 Ysi Incorporated Fluid flow module
US6293012B1 (en) 1997-07-21 2001-09-25 Ysi Incorporated Method of making a fluid flow module
US5932799A (en) 1997-07-21 1999-08-03 Ysi Incorporated Microfluidic analyzer module
US6375871B1 (en) 1998-06-18 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of manufacturing microfluidic articles
US5876675A (en) 1997-08-05 1999-03-02 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems
US6190616B1 (en) 1997-09-11 2001-02-20 Molecular Dynamics, Inc. Capillary valve, connector, and router
US20020092767A1 (en) 1997-09-19 2002-07-18 Aclara Biosciences, Inc. Multiple array microfluidic device units
US6136272A (en) 1997-09-26 2000-10-24 University Of Washington Device for rapidly joining and splitting fluid layers
US5842787A (en) 1997-10-09 1998-12-01 Caliper Technologies Corporation Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions
AU1874099A (en) 1997-11-19 1999-06-07 Elena Gromakovskaja Device for sequential discharge of flowable reagents
US6251343B1 (en) 1998-02-24 2001-06-26 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems incorporating cover layers
WO1999060397A1 (en) 1998-05-18 1999-11-25 University Of Washington Liquid analysis cartridge
US7087148B1 (en) 1998-06-23 2006-08-08 Clinical Micro Sensors, Inc. Binding acceleration techniques for the detection of analytes
US6375901B1 (en) 1998-06-29 2002-04-23 Agilent Technologies, Inc. Chemico-mechanical microvalve and devices comprising the same
US6794197B1 (en) 1998-07-14 2004-09-21 Zyomyx, Inc. Microdevice and method for detecting a characteristic of a fluid
US6333200B1 (en) 1998-07-27 2001-12-25 University Of Delaware Miniaturized immunosensor assembled from colloidal particles between micropatterned electrodes
US6103199A (en) 1998-09-15 2000-08-15 Aclara Biosciences, Inc. Capillary electroflow apparatus and method
CN1326549A (zh) 1998-10-13 2001-12-12 微生物系统公司 基于无源流体动力学的流体管路元件
US6146489A (en) 1998-11-19 2000-11-14 General Electric Company Method and apparatus for depositing scintillator material on radiation imager
US6416642B1 (en) 1999-01-21 2002-07-09 Caliper Technologies Corp. Method and apparatus for continuous liquid flow in microscale channels using pressure injection, wicking, and electrokinetic injection
US20020019059A1 (en) 1999-01-28 2002-02-14 Calvin Y.H. Chow Devices, systems and methods for time domain multiplexing of reagents
US6297020B1 (en) 1999-03-01 2001-10-02 Bayer Corporation Device for carrying out lateral-flow assays involving more than one analyte
JP2000323241A (ja) 1999-05-12 2000-11-24 Honda Tsushin Kogyo Co Ltd コネクタ
EP1054259A1 (en) 1999-05-19 2000-11-22 Remacle, José Method for the identification of a target compound
DE60029582T3 (de) 1999-05-28 2012-03-08 Cepheid Patrone zum durchführen einer chemischen reaktion
DE19928412C2 (de) 1999-06-22 2002-03-21 Agilent Technologies Inc Versorgungselement für einen Labor-Mikrochip
US6353475B1 (en) 1999-07-12 2002-03-05 Caliper Technologies Corp. Light source power modulation for use with chemical and biochemical analysis
US6488872B1 (en) 1999-07-23 2002-12-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microfabricated devices and method of manufacturing the same
US6495104B1 (en) 1999-08-19 2002-12-17 Caliper Technologies Corp. Indicator components for microfluidic systems
US6858185B1 (en) 1999-08-25 2005-02-22 Caliper Life Sciences, Inc. Dilutions in high throughput systems with a single vacuum source
US6906797B1 (en) 1999-09-13 2005-06-14 Aclara Biosciences, Inc. Side light activated microfluid channels
US6361958B1 (en) 1999-11-12 2002-03-26 Motorola, Inc. Biochannel assay for hybridization with biomaterial
US6620625B2 (en) 2000-01-06 2003-09-16 Caliper Technologies Corp. Ultra high throughput sampling and analysis systems and methods
IL151122A0 (en) * 2000-02-23 2003-04-10 Caliper Techn Corp Multi-reservoir pressure control system
US6488896B2 (en) 2000-03-14 2002-12-03 Micronics, Inc. Microfluidic analysis cartridge
US20050118073A1 (en) 2003-11-26 2005-06-02 Fluidigm Corporation Devices and methods for holding microfluidic devices
US6561208B1 (en) 2000-04-14 2003-05-13 Nanostream, Inc. Fluidic impedances in microfluidic system
EP1283900A4 (en) 2000-04-17 2006-02-08 Purdue Research Foundation BIOSENSOR AND CORRESPONDING METHOD
AU2001261541B2 (en) 2000-05-11 2004-10-14 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic devices and methods to regulate hydrodynamic and electrical resistance utilizing bulk viscosity enhancers
US20010048637A1 (en) 2000-05-24 2001-12-06 Weigl Bernhard H. Microfluidic system and method
US8518328B2 (en) 2005-12-27 2013-08-27 Honeywell International Inc. Fluid sensing and control in a fluidic analyzer
US8329118B2 (en) * 2004-09-02 2012-12-11 Honeywell International Inc. Method and apparatus for determining one or more operating parameters for a microfluidic circuit
US6549275B1 (en) * 2000-08-02 2003-04-15 Honeywell International Inc. Optical detection system for flow cytometry
US20060263888A1 (en) * 2000-06-02 2006-11-23 Honeywell International Inc. Differential white blood count on a disposable card
US20030118486A1 (en) 2000-07-03 2003-06-26 Xeotron Corporation Fluidic methods and devices for parallel chemical reactions
US7061595B2 (en) * 2000-08-02 2006-06-13 Honeywell International Inc. Miniaturized flow controller with closed loop regulation
US20020142618A1 (en) 2000-08-04 2002-10-03 Caliper Technologies Corp. Control of operation conditions within fluidic systems
US6610499B1 (en) 2000-08-31 2003-08-26 The Regents Of The University Of California Capillary array and related methods
GB2366529A (en) 2000-09-11 2002-03-13 Univ Sheffield Fluidic control valve for an assembly containing a plurality of microreactors
CA2422110A1 (en) 2000-09-18 2002-03-21 President And Fellows Of Harvard College Method and apparatus for gradient generation
US6780584B1 (en) 2000-09-27 2004-08-24 Nanogen, Inc. Electronic systems and component devices for macroscopic and microscopic molecular biological reactions, analyses and diagnostics
US6934836B2 (en) 2000-10-06 2005-08-23 Protasis Corporation Fluid separation conduit cartridge with encryption capability
US6827095B2 (en) 2000-10-12 2004-12-07 Nanostream, Inc. Modular microfluidic systems
JP2002236131A (ja) 2000-12-08 2002-08-23 Minolta Co Ltd マイクロチップ
US6878755B2 (en) 2001-01-22 2005-04-12 Microgen Systems, Inc. Automated microfabrication-based biodetector
US20020168780A1 (en) 2001-02-09 2002-11-14 Shaorong Liu Method and apparatus for sample injection in microfabricated devices
US6949377B2 (en) 2001-03-05 2005-09-27 Ho Winston Z Chemiluminescence-based microfluidic biochip
DE10111457B4 (de) 2001-03-09 2006-12-14 Siemens Ag Diagnoseeinrichtung
US7010391B2 (en) * 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
DE10115474A1 (de) 2001-03-29 2002-10-10 Infineon Technologies Ag Mikrofluidkanalstruktur und Verfahren zur Herstellung einer derartigen Mikrofluidkanalstruktur
US6742661B1 (en) 2001-04-03 2004-06-01 Micronics, Inc. Well-plate microfluidics
KR100425536B1 (ko) 2001-07-16 2004-03-30 학교법인 포항공과대학교 유체 마이크로칩용 브레드보드
FR2828281B1 (fr) 2001-08-02 2004-12-31 Biocytex Dispositif pour l'analyse d'un echantillon notamment par cytometrie de flux
US7094379B2 (en) 2001-10-24 2006-08-22 Commissariat A L'energie Atomique Device for parallel and synchronous injection for sequential injection of different reagents
US20030138969A1 (en) 2002-01-24 2003-07-24 Jakobsen Mogens Havsteen Closed substrate platforms suitable for analysis of biomolecules
US20040195728A1 (en) 2001-10-26 2004-10-07 Dennis Slomski System and method for injection molded micro-replication of micro-fluidic substrates
US7258837B2 (en) 2001-12-05 2007-08-21 University Of Washington Microfluidic device and surface decoration process for solid phase affinity binding assays
AU2002365278A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Radius Biosciences Centrifugal array processing device
US6982787B1 (en) 2002-01-02 2006-01-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Modification of the degree of liquid contact with a solid by control of surface and micro-channel capillary geometry
US7611616B2 (en) 2002-05-07 2009-11-03 Microfabrica Inc. Mesoscale and microscale device fabrication methods using split structures and alignment elements
JP4057967B2 (ja) * 2002-07-31 2008-03-05 株式会社東芝 塩基配列自動解析装置
US7244961B2 (en) 2002-08-02 2007-07-17 Silicon Valley Scientific Integrated system with modular microfluidic components
US6867114B2 (en) 2002-08-29 2005-03-15 Micron Technology Inc. Methods to form a memory cell with metal-rich metal chalcogenide
ES2282726T3 (es) 2002-09-06 2007-10-16 Epigem Limited Sistema microfluidico modular.
US7094345B2 (en) 2002-09-09 2006-08-22 Cytonome, Inc. Implementation of microfluidic components, including molecular fractionation devices, in a microfluidic system
US6878271B2 (en) 2002-09-09 2005-04-12 Cytonome, Inc. Implementation of microfluidic components in a microfluidic system
SE524730C2 (sv) 2002-11-20 2004-09-21 Boule Medical Ab Blodprovsapparat
US6987263B2 (en) 2002-12-13 2006-01-17 Nanostream, Inc. High throughput systems and methods for parallel sample analysis
US20060076482A1 (en) 2002-12-13 2006-04-13 Hobbs Steven E High throughput systems and methods for parallel sample analysis
CA3122193A1 (en) * 2002-12-26 2004-07-22 Meso Scale Technologies, Llc. Assay cartridges and methods of using the same
US20050221281A1 (en) 2003-01-08 2005-10-06 Ho Winston Z Self-contained microfluidic biochip and apparatus
DE10315074A1 (de) 2003-04-02 2004-10-14 Clondiag Chip Technologies Gmbh Vorrichtung zur Vervielfältigung und zum Nachweis von Nukleinsäuren
GB0307999D0 (en) 2003-04-07 2003-05-14 Glaxo Group Ltd A system
US7011793B2 (en) 2003-05-15 2006-03-14 Kionix, Inc. Reconfigurable modular microfluidic system and method of fabrication
US7435381B2 (en) 2003-05-29 2008-10-14 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Packaging of microfluidic devices
US7357898B2 (en) 2003-07-31 2008-04-15 Agency For Science, Technology And Research Microfluidics packages and methods of using same
JP2005106669A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Olympus Corp 生体関連物質の反応・測定システム
EP1535667A1 (en) 2003-11-28 2005-06-01 Sysmex Corporation Analyzer, assay cartridge and analyzing method
WO2005066613A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 President And Fellows Of Harvard College Assay device and method
US8030057B2 (en) 2004-01-26 2011-10-04 President And Fellows Of Harvard College Fluid delivery system and method
AU2005209321B2 (en) 2004-01-26 2010-11-18 President And Fellows Of Harvard College Fluid delivery system and method
US20060257941A1 (en) 2004-02-27 2006-11-16 Mcdevitt John T Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing particle and membrane sensor elements
US8101431B2 (en) 2004-02-27 2012-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing sensor elements and reagent delivery systems
US7655470B2 (en) 2004-10-29 2010-02-02 University Of Chicago Method for manipulating a plurality of plugs and performing reactions therein in microfluidic systems
EP1611954A1 (en) 2004-07-03 2006-01-04 Roche Diagnostics GmbH Liquid reservoir connector
JP4370214B2 (ja) 2004-07-29 2009-11-25 アルプス電気株式会社 検査用プレートと、前記検査用プレートを用いた検査方法
WO2006018044A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Agilent Technologies, Inc. Microfluidic assembly with coupled microfluidic devices
WO2006047408A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Vanderbilt University On-chip polarimetry for high-throughput screening of nanoliter and smaller sample volumes
GB0426082D0 (en) 2004-11-26 2004-12-29 Norchip As A device for carrying out biological assays
US20060172425A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-03 Bayer Healthcare, Llc Colored buffer solution for automated clinical analyzer
KR100647317B1 (ko) 2005-02-03 2006-11-23 삼성전자주식회사 다채널 형광 측정용 광학계 및 이를 채용한 다채널 형광시료 분석 장치
EP1866653A4 (en) 2005-03-07 2009-08-26 Novx Systems Inc ANALYSIS MACHINE
US7275682B2 (en) * 2005-03-24 2007-10-02 Varian, Inc. Sample identification utilizing RFID tags
ATE535799T1 (de) 2005-04-01 2011-12-15 Alere Switzerland Gmbh Andockstation für eine sensorkartusche
US20060257290A1 (en) * 2005-04-13 2006-11-16 Fuji Photo Film Co., Ltd. Fluid dispenser, fluid dispensing method and assay apparatus for assay in utilizing attenuated total reflection
US8501416B2 (en) 2005-04-19 2013-08-06 President And Fellows Of Harvard College Fluidic structures including meandering and wide channels
JP2006308428A (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Hitachi High-Technologies Corp 核酸分析方法、核酸分析装置および核酸分析用カートリッジ
WO2006132666A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Decision Biomarkers, Inc. Assays based on liquid flow over arrays
JP5086250B2 (ja) * 2005-06-23 2012-11-28 ビオカルティ ソシエテ アノニム 自動医療診断用のカートリッジ、システム及び方法
US8361410B2 (en) 2005-07-01 2013-01-29 Honeywell International Inc. Flow metered analyzer
EP1902298B1 (en) * 2005-07-01 2012-01-18 Honeywell International Inc. A molded cartridge with 3-d hydrodynamic focusing
EP1901846B1 (en) 2005-07-01 2015-01-14 Honeywell International Inc. A microfluidic card for rbc analysis
JP2007017354A (ja) 2005-07-08 2007-01-25 Sumitomo Bakelite Co Ltd 化学反応検出システム
DE102005034642B3 (de) * 2005-07-25 2006-08-03 Siemens Ag Mikrofluidiksystem
US20070048189A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Applera Corporation Fluid processing device, system, kit, and method
DE102005048236A1 (de) 2005-10-07 2007-04-12 Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst Baden-Württemberg Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung der Volumenanteile der Phasen in einer Suspension
EP1946830B1 (en) 2005-11-07 2019-04-03 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Microreactor
JP2007147456A (ja) 2005-11-28 2007-06-14 Seiko Epson Corp マイクロ流体システム、試料分析装置、及び標的物質の検出または測定方法
EP1963819A2 (en) 2005-12-22 2008-09-03 Honeywell International, Inc. Portable sample analyzer system
CN101379385A (zh) * 2005-12-22 2009-03-04 霍尼韦尔国际公司 便携式样品分析盒
CN101004423B (zh) 2006-01-19 2011-12-28 博奥生物有限公司 流体样品分析用卡盒系统
WO2007097257A1 (ja) * 2006-02-23 2007-08-30 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. マイクロチップを用いる検査装置
US7629124B2 (en) * 2006-06-30 2009-12-08 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Real-time PCR in micro-channels
US20100120016A1 (en) 2006-09-01 2010-05-13 Yanbin Li Methods and systems for detection of contaminants
US20080085219A1 (en) 2006-10-05 2008-04-10 Beebe David J Microfluidic platform and method
JP2008263959A (ja) 2007-03-23 2008-11-06 Toshiba Corp 核酸検出カセット及び核酸検出装置
US8524174B2 (en) 2007-03-26 2013-09-03 Agency For Science, Technology And Research Fluid cartridge, pump and fluid valve arrangement
EP2152417B1 (en) 2007-05-04 2018-07-11 Opko Diagnostics, LLC Device and method for analyses in microfluidic systems
JP5282088B2 (ja) * 2007-06-21 2013-09-04 ジェン−プロウブ インコーポレイテッド 処理実行に使用する機器および容器
KR101307859B1 (ko) 2007-07-19 2013-09-12 삼성전자주식회사 생화학 분석기 및 그 내부 온도 제어 방법
EP2197583A2 (en) * 2007-09-19 2010-06-23 Claros Diagnostics, Inc. Liquid containment for integrated assays
JP2009115729A (ja) 2007-11-09 2009-05-28 Konica Minolta Medical & Graphic Inc マイクロチップ検査装置
WO2009062940A1 (de) 2007-11-13 2009-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulare sensorkassette
JP2009229263A (ja) * 2008-03-24 2009-10-08 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 検査システム
JP2009257988A (ja) * 2008-04-18 2009-11-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 検査装置
WO2009131677A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Claros Diagnostics, Inc. Flow control in microfluidic systems
KR101099495B1 (ko) * 2008-10-14 2011-12-28 삼성전자주식회사 원심력 기반의 미세유동장치, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 시료분석방법
US8591829B2 (en) 2008-12-18 2013-11-26 Opko Diagnostics, Llc Reagent storage in microfluidic systems and related articles and methods
ES2695039T3 (es) 2009-02-02 2018-12-28 Opko Diagnostics, Llc Estructuras para controlar la interacción de luz con dispositivos microfluídicos
MX336714B (es) 2009-11-24 2016-01-28 Opko Diagnostics Llc Mezclado y entrega de fluidos en sistemas microfluidicos.
CA3016967C (en) 2010-04-16 2021-08-31 Opko Diagnostics, Llc Systems and devices for analysis of samples

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001231A (en) * 1997-07-15 1999-12-14 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for monitoring and controlling fluid flow rates in microfluidic systems
US20010027918A1 (en) * 2000-01-14 2001-10-11 J. Wallace Parce Method for monitoring flow rate using fluorescent markers
EP1898210A2 (en) * 2000-02-23 2008-03-12 Caliper Life Sciences, Inc. Multi-reservoir pressure control system
US20050243304A1 (en) * 2000-08-02 2005-11-03 Honeywell International Inc. Cytometer analysis cartridge optical configuration
RU2005107721A (ru) * 2002-08-21 2005-09-10 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. (NL) Способ определения химического состава флюида в процессе бурения и добычи
US20080107565A1 (en) * 2003-12-10 2008-05-08 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Modular Biochip Assembly
US20070166195A1 (en) * 2004-05-14 2007-07-19 Honeywell International Inc. Analyzer system
WO2008005248A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Real-time pcr in micro-channels

Also Published As

Publication number Publication date
US20200070164A1 (en) 2020-03-05
US20150086997A1 (en) 2015-03-26
US8580569B2 (en) 2013-11-12
MX2012012066A (es) 2012-12-17
AU2013204955C1 (en) 2017-11-30
WO2011130629A1 (en) 2011-10-20
AU2013204955A1 (en) 2013-05-16
CA3016653A1 (en) 2011-10-20
CN102939160B (zh) 2016-10-12
US20110253224A1 (en) 2011-10-20
ES2980107T3 (es) 2024-09-30
CA3016967A1 (en) 2011-10-20
PE20130799A1 (es) 2013-07-10
JP6904932B2 (ja) 2021-07-21
BR112012026366A2 (pt) 2017-10-10
JP2018200323A (ja) 2018-12-20
JP2016218074A (ja) 2016-12-22
BR112012026406A2 (pt) 2016-08-02
EP2558202B1 (en) 2024-06-05
CN107102156A (zh) 2017-08-29
CO6630192A2 (es) 2013-03-01
CO6640223A2 (es) 2013-03-22
AU2011239534A1 (en) 2012-11-15
JP2013525762A (ja) 2013-06-20
EA201201420A1 (ru) 2013-02-28
CN102939160A (zh) 2013-02-20
BR112012026406B1 (pt) 2020-06-09
US20130224075A1 (en) 2013-08-29
IL243824B (en) 2018-05-31
EP2558203B1 (en) 2024-06-05
US9116124B2 (en) 2015-08-25
IL222461A (en) 2017-04-30
US8765062B2 (en) 2014-07-01
BR112012026366B1 (pt) 2020-05-05
CA2795211A1 (en) 2011-10-20
MX2012012067A (es) 2012-12-17
CA2795215A1 (en) 2011-10-20
CA2795211C (en) 2018-11-06
EA023941B1 (ru) 2016-07-29
US20150343443A1 (en) 2015-12-03
US20110256551A1 (en) 2011-10-20
AU2011239534B2 (en) 2015-01-22
CN105381825A (zh) 2016-03-09
JP6104793B2 (ja) 2017-03-29
AU2011239538B2 (en) 2014-10-23
ES2981182T3 (es) 2024-10-07
PE20130803A1 (es) 2013-07-10
US20180236448A1 (en) 2018-08-23
CA2795215C (en) 2018-11-06
IL243824A0 (en) 2016-04-21
US20140038166A1 (en) 2014-02-06
AU2013204955B2 (en) 2015-01-22
MX363916B (es) 2019-04-05
CN102971076A (zh) 2013-03-13
US20140234180A1 (en) 2014-08-21
CN102971076B (zh) 2015-11-25
US9643182B2 (en) 2017-05-09
JP7168638B2 (ja) 2022-11-09
US9682376B2 (en) 2017-06-20
US10456784B2 (en) 2019-10-29
EP2558203A1 (en) 2013-02-20
WO2011130625A1 (en) 2011-10-20
CL2012002890A1 (es) 2013-01-25
US11458473B2 (en) 2022-10-04
JP2013525763A (ja) 2013-06-20
US9981266B2 (en) 2018-05-29
CN107102156B (zh) 2020-06-16
US20170239656A1 (en) 2017-08-24
CA3016653C (en) 2024-01-02
JP2021089285A (ja) 2021-06-10
IL222456A (en) 2017-08-31
CL2012002889A1 (es) 2013-08-09
EA201201419A1 (ru) 2013-04-30
CA3016967C (en) 2021-08-31
JP6204190B2 (ja) 2017-09-27
US8932523B2 (en) 2015-01-13
EP2558202A1 (en) 2013-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11458473B2 (en) Systems and devices for analysis of samples
AU2011239538A1 (en) Systems and devices for analysis of samples
AU2015202055B2 (en) Systems and devices for analysis of samples