EA016388B1 - Соединения пиридо[2,3-d]пиримидинона и их применение в качестве pi3 ингибиторов - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым определенным соединениям 4-метилпиридопиримидинона и их солям, в частности, таким как 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она и т.д., фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающих введением указанных соединений и применению этих соединений в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы альфа (PI3-Kα).

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-метилпиридопиримидинона, их солям, их синтезу и их применению в качестве модуляторов или ингибиторов фермента фосфоинозитид-3киназа альфа (ΡΙ3-Κα). Соединения настоящего изобретения можно использовать для модулирования (например, ингибирования) ΡΙ3-Κα активности и для лечения заболеваний или состояний, опосредствованных ΡΙ3-Κα, таких как, например, болезненные состояния, связанные с аномальным клеточным ростом, такие как раковые заболевания.

Уровень техники

Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3-Κ) катализируют синтез фосфатидилинозитола (ΡΙ) вторичных мессенджеров Р1(3)Р, ΡΙ(3,4)₽₂ и ΡΙ(3,4,5)Γ₃ (ΡΙΡ₃) (Егишаи е! а1., Ρΐιοφίιοίηοδίΐίάο кшазез, Аппи. Кеу. ΒίοсНет. 67 (1998), р. 481-507; Κηί§6ΐ е! а1., А Ρΐιαηηαοοίοβίοαΐ Мар οί !Не ΡΙ3-Κ ЕашПу ОеПпез а ΚοΚ ίοτ ρ110α ίη Ιηδυϊίη 81дпа1шд, Се11 125 (2006), р. 733-747). В соответствующем клеточном контексте три указанных липида контролируют различные физиологические процессы, включая клеточный рост, выживание, дифференциацию и хемотаксис (ΙΚ-ιΙδο е! а1., Се11и1аг Гипс!юп οί ρΗο8ρΗο^ηο8^!^бе 3-кша8е8: 1тр11са!ίοΐ'ΐ8 ίοτ беуеШртеп!, Ηοтеο8!а8^8, апб сапсег, Аппи. Кеу. Се11 Эеу. Βίο1. 17 (2001), р. 615-675). Семейство ΡΙ3-Κ включает по меньшей мере 15 различных ферментов, субклассифицированных по гомологичности структур, с конкретными субстратными специфичностями, схемами экспрессии и типами регуляции. Основной изоформой ΡI3-киназы в раковых заболеваниях является класс Ι ΡΙ3-Κα, состоящий из каталитических (р110а) и адаптерных (р85) субъединиц (δΙίιΟίνηπΙ е! а1., СШшпд апб ти!адепе818 οί (Не р110а зиЬипй οί Нитап ρΗο8ρΗο^ηο8^!^бе 3'-Ηуб^οxук^ηа8е, Βίοοτ^. Меб. СНет. 5 (1997), р. 65-74).

Генерируемые ΡΙ3-Κ 3-фосфорилированные фосфолипиды (ΡΙΡ₃) действуют как вторичные мессенджеры, рекрутирующие киназы со связывающими липиды доменами (включая участки плекстрин гомологичности (РН)), такими как Ак! и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (ΡΌΚ1) (νίνηικο & 8атеуетз, ТНе ΡНο5ρНаι^бу1^ηο5^Ю1 3-Κ^ηа8е-Ак! ΡηΐΗ\νη\· Ш Нитап Сапсег, Ыа!иге Ке\зе\\'8 Сапсег 2 (2002), р. 489501). Связывание Ак! с мембранными ΡΙΡ3 вызывает транслокацию Ак! в плазменную мембрану, связывая Ак! при контактировании с ΡΌΚ1, что отвечает за активацию Ак!. Опухоль-супрессор фосфатаза, ΡΤΕΝ, дефосфорилирует ΡΙΡ₃ и поэтому действует в качестве негативного регулятора активации Ак!. ΡΙ3-Κ, Ак! и ΡΌΚ1 играют важную роль в регулировании множества клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживание, апоптоз и подвижность, и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунные воспаления. Некоторые компоненты пути ΡI3-Κ/Ак!/ΡΤΕN участвуют в онкогенезе. В дополнение к тирозинкиназам рецепторов факторов роста рецепторы интегрин-зависимой клеточной адгезии и рецепторы, связанные с О-белком, активируют ΡΙ3-Κ как непосредственно, так и косвенно, через адаптерные молекулы. Функциональная утрата ΡΤΕΝ (наиболее часто мутированный опухоль-супрессорный ген при раке после р53), онкогенные мутации в гене ΡIΚ3СА, кодирующем ΡΙ3-Κα, амплификация ΡIΚ3СА гена и сверхэкспрессия Ак! были установлены для многих злокачественных образований (см., например, 8атиек, е! а1., Н1дН Ггес.|иепсу οί ти!а!юп8 οί !Не ΡIΚ3СА депе т Нитап сапсегз, 8с1епсе 304 (2004), р. 554; Вгобепск е! а1., Ми!а!юпз т ΡIΚ3СА т апар1азбс ο1^дοбеηб^οд1^οтаδ, Н1дН-дгабе а8!^οсу!οта8, апб теби11οЬ1а8!οта8, Сапсег КезеагсН 64 (2004), р. 5048-5050).

ΡΙ3-Κα являются, таким образом, привлекательной мишенью для создания противораковых лекарственных средств, так как можно ожидать, что такие агенты будут ингибировать пролиферацию и преодолевать устойчивость раковых клеток к цитотоксическим агентам. Существует необходимость в создании новых ингибиторов ΡΙ3-Κα, которые являются хорошими кандидатами в качестве лекарственных средств. Они должны быть биодоступными, метаболически стабильными и должны обладать благоприятными фармакокинетическими характеристиками.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-метилпиридопиримидинона или их солям.

Одним аспектом настоящего изобретения являются соединения 4-метилпиридопиримидинона, которые выбирают из группы, состоящей из

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4метилпиридо [2,3 -б] пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо [2,3 -б] пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4

- 1 016388 метилпиридо [2,3-й] пиримидин-7(8Н )-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-6-бром-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-она;

2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-{[(28)-2,3-дигидроксипропил]окси}циклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо [2,3 -й] пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4метилпиридо [2,3-й] пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо [2,3-й] пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-6-бром-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)она;

2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4метилпиридо [2,3-й] пиримидин-7(8Н)-она;

2-({транс-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин8(7Н)-ил]циклогексил}окси)ацетамида;

метил({транс-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3й]пиримидин-8(7Н)-ил]циклогексил}окси)ацетата;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она;

2-({цис-4-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({цис-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин8(7Н)-ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({цис-4-[2-амино-4-метил-7-оксо-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({цис-4-[2-амино-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({цис-4-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-{[цис-4-(2-амино-4-метил-7-оксо-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил)циклогексил]окси}ацетамида;

2-({транс-4-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-{ [транс-4-(2-амино-4-метил-7-оксо-6-хинолин-3-илпиридо [2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил)циклогексил]окси}ацетамида;

2-({транс-4-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({транс-4-[2-амино-4-метил-7-оксо-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({транс-4-[2-амино-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-амино-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-4метилпиридо [2,3-й] пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо [2,3-й] пиримидин-7(8Н)-она;

2-({транс-3-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо [2,3-й]пиримидин-8(7Н)ил]циклобутил}окси)ацетамида;

2-({транс-3-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин8(7Н)-ил]циклобутил}окси)ацетамида;

2-({транс-3-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-й]пиримидин-8(7Н)

- 2 016388 ил]циклобутил}окси)ацетамида или их солей.

Другим аспектом настоящего изобретения являются соединения 4-метилпиридопиримидинона, которые выбирают из группы, состоящей из

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-Ы-1Н-пиразол-5-ил-7,8дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-6-карбоксамида;

2-амино-Ы-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-6-карбоксамида;

(1Н-пиразол-3-ил)амида 8-циклопентил-4-метил-2-метиламино-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

2-амино-8-изопропил-4-метил-7-оксо-Ы-1Н-пиразол-5-ил-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6карбоксамида;

2-амино-Ы-( 1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-8-изопропил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,36]пиримидин-6-карбоксамида; 8-циклопентил-Ы-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-метил-2-(метиламино)-7 -оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-6-карбоксамида;

8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-Ы-пиридин-2-ил-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-6-карбоксамида и

8-циклопентил-Ы-изоксазол-3 -ил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,36] пиримидин-6 -карбоксамида или их солей.

Еще одним аспектом настоящего изобретения являются соединения 4-метилпиридопиримидинона, которые выбирают из группы, состоящей из

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо [2,36] пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-4-метилпиридо [2,36] пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)она;

2-амино-6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4метилпиридо [2,3 -6] пиримидин-7(8Н)-она; 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)пиридо [2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-6-(6-этоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо [2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-она;

2-амино-8-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо [2,36] пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-3 -ил)пиридо [2,3-6]пиримидин7(8Н)-она;

2-амино-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо [2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-(этиламино)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4метилпиридо [2,3-6] пиримидин-7(8Н)-она;

2-(этиламино)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо [2,36]пиримидин-7 (8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин- 3 016388

7(8Н)-она;

2-[(2,2-дифторэтил)амино]-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо [2,3-ά] пиримидин-7(8Н )-она или их солей.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение 4-метилпиридопиримидинона, как описано выше, или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста или любого опосредствованного ΡΙ3-Κα заболевания или состояния у нуждающегося в этом млекопитающего, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения 4-метилпиридопиримидинона, как описано выше, или его соли. Например, в одном из вариантов аномальный клеточный рост является ростом раковых клеток. В другом варианте осуществления аномальный клеточный рост является ростом злокачественных клеток.

Настоящее изобретение относится далее к способу ингибирования ферментативной активности ΡΙ3Κα, включающему осуществление контактирования ΡΙ3-Κα фермента с ингибирующим ΡΙ3-Κα количеством по меньшей мере одного соединения 4-метилпиридопиримидинона, как описано выше, или его соли.

Настоящее изобретение далее относится к применению любого из соединений 4метилпиридопиримидинона, как описано выше, или его солей при получении лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста у млекопитающих.

Настоящее изобретение далее относится к любому из раскрытых выше соединений или их солей, конкретно к 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-ону или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение далее относится к 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-4(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-ону или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлен пример зависимой от дозы противоопухолевой эффективности 2-амино-8(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (соединение 152) на модели опухоли РС3.

На фиг. 2 представлен пример зависимой от дозы противоопухолевой эффективности соединения 152 на модели опухоли Ж0У3.

На фиг. 3 представлен пример зависимой от дозы противоопухолевой эффективности соединения 152 на модели опухоли И87МС.

Подробное описание предпочтительного варианта изобретения

Как использовано в данном описании, термины включающий и включая используются в их обычном, не ограничивающем смысле.

Термин циано относится к -ίΤΝ группе.

Термин аминогруппа относится к -ΝΗ₂ группе.

Термин гидроксигруппа относится к -ОН группе.

Термин силильная группа относится к -8ί(Κ.)₃ группе.

Термин сольват используют для описания молекулярного комплекса, образованного между соединением настоящего изобретения и молекулами растворителя. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, соединения настоящего изобретения в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом (ДМСО), этилацетатом, уксусной кислотой, этаноламином или их смесью. Термин гидрат можно использовать, если указанным растворителем является вода. Специально рассматривается вариант, при котором в настоящем изобретении одна молекула растворителя ассоциирована с одной молекулой соединения настоящего изобретения, такой как гидрат. Кроме того, специально рассматривается вариант, при котором более одной молекулы растворителя ассоциировано с одной молекулой соединения настоящего изобретения, такой как дигидрат. Кроме того, конкретно рассматривается вариант, при котором менее одной молекулы настоящего изобретения может быть ассоциировано с одной молекулой настоящего изобретения, такой как полугидрат. Более того, сольваты настоящего изобретения рассматриваются как сольваты соединений настоящего изобретения, которые сохраняют биологическую эффективность негидратной формы указанного соединения.

Термин фармацевтически приемлемая соль, как использовано в данном описании, означает соль соединения настоящего изобретения, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований конкретных производных и которая не является биологически или по другим причинам нежелательной.

- 4 016388

Термин фармацевтически приемлемая композиция, как использовано в данном описании, означает комбинацию соединения настоящего изобретения или его соли, или сольвата и носителя, разбавителя и/или эксципиента (эксципиентов), которые совместимы с соединением настоящего изобретения и не являются вредными для их реципиента. Фармацевтические композиции можно получить способами, известными специалистам в данной области. Например, соединения настоящего изобретения можно объединить с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями и изготовить в форме таблеток, капсул и т.п. Примеры эксципиентов, разбавителей и носителей, которые можно использовать в композициях, включают следующие: наполнители и увеличивающие объем агенты, такие как крахмал, сахара, маннит и кремниевые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как повидон, натрийкрахмалгликолят, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители резорбции, такие как соединения четвертичного аммония; поверхностно-активные агенты, такие как цетиловый спирт, глицеринмоностеарат; адсорптивные носители, такие как каолин и бентонит; и лубриканты, такие как тальк, кальций и стеарат магния и твердые полиэтиленгликоли. Конечными фармацевтическими формами могут быть пилюли, таблетки, порошки, пастилки, саше или стерильные упаковки порошков и т.п., в зависимости от типа используемого эксципиента. Кроме того, специально обращается внимание на то, что фармацевтически приемлемая композиции настоящего изобретения может содержать более одного активного ингредиента. Например, такие композиции могут содержать более чем одно соединение в соответствии с настоящим изобретением. Альтернативно, такие композиции могут содержать одно или более из соединений настоящего изобретения и один или более из дополнительных агентов, которые снижают аномальный клеточный рост.

Термин ΡΙ3-Κα-ингибирующее количество, как использовано в данном описании, относится к количеству соединения настоящего изобретения или его соли, или сольвата, которое необходимо для ингибирования ферментативной активности ΡΙ3-Κα ίη νίνο у млекопитающего или ίη νίίτο. Количество таких соединений, которое необходимо для того, чтобы вызвать такое ингибирование, можно определить без сложного экспериментирования, используя раскрытые в данном описании способы и такие способы, которые известны специалистам в данной области.

Термин ингибирование ферментативной активности ΡΙ3-Κα, как использовано в данном описании, означает уменьшение активности или функционирования фермента ΡΙ3-Κα или ίη νίίτο, или ίη νίνο у млекопитающего, такого как человек, путем осуществления контактирования фермента с соединением настоящего изобретения.

Термин ΡΙ3-Κα, как использовано в данном описании, означает ΡΙ3-Κα или его мутант, или любой из известных изоформных вариантов сплайсинга ΡΙ3-Κα.

Термин терапевтически эффективное количество, как использовано в данном описании, означает количество соединения настоящего изобретения или его соли, которое при введении нуждающемуся в таком лечении млекопитающему оказывается достаточным для эффективного лечения, как определено в данном описании. Так, терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его соли является количеством, которого достаточно для модулирования или ингибирования активности ΡΙ3-Κα фермента таким образом, что болезненное состояние, которое опосредствовано активностью фермента ΡΙ3-Κα, ослабляется или облегчается.

Термины обрабатывать, лечить и лечение в отношении аномального клеточного роста или любого заболевания или состояния, опосредствованного ΡΙ3-Κα у млекопитающих, в частности у человека, включают: (ί) профилактику заболевания или состояния заболевания или наблюдающегося у субъекта состояния, который может быть предрасположен к такому состоянию таким образом, чтобы лечение состояло из профилактических мероприятий в отношении патологического состояния; (ίί) модулирование или ингибирование заболевания или состояния, то есть прекращение его развития; (ΐΐΐ) ослабление заболевания или состояния, то есть вызывая регрессию заболевания или состояния; или (ίν) ослабление и/или облегчение заболевания или состояния, или симптомов, обусловленных указанным заболеванием или состоянием, например, снимая воспалительную реакцию, не затрагивая нежелательное заболевание или состояние. Что касается аномального клеточного роста, такого как при раковом заболевании, указанные термины просто означают, что ожидаемая длительность жизни индивидуума, пораженного аномальным клеточным ростом, будет увеличена или что будет ослаблен один или более из симптомов указанного заболевания.

Если не указано иное, все приведенные в данном описании ссылки на соединения настоящего изобретения включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы, включая полиморфы, стереоизомеры, таутомеры и их меченные изотопами варианты. Например, соединениями настоящего изобретения могут быть фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сольваты.

Термин аномальный клеточный рост, как использовано в данном описании, если не указано иное, относится к такому росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, при утрате контактного ингибирования), включая аномальный рост нормальных клеток и рост ано

- 5 016388 мальных клеток. Это включает, но не ограничиваясь ими, аномальный рост опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют за счет экспрессии мутантной тирозинкиназы или за счет экспрессии рецепторной тирозинкиназы; доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторных тирозинкиназ; любых опухолей, при которых происходит пролиферация за счет активации аберрантной серин/треонинкиназы; доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы; опухолей как доброкачественных, так и злокачественных, экспрессирующих активированный Как онкоген; опухолевых клеток как доброкачественных, так и злокачественных, в которых Как белок активируется в результате онкогенной мутации в другом гене; доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная Как активация. Примерами таких доброкачественных пролиферативных заболеваний являются псориаз, доброкачественная гипертрофия простаты, человеческий вирус папилломы (НРУ) и рестеноз. Термин аномальный клеточный рост также относится к и включает аномальный рост клеток как доброкачественных, так и злокачественных, возникающий в результате активности фермента фарнезил-протеинтрансферазы.

Термины аномальный клеточный рост и гиперпролиферативные нарушения в рассматриваемом описании используют взаимозаменяемо.

Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются в отношении расположения их атомов или групп в пространстве. В частности, термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются взаимоналагаемыми зеркальными отображениями друг друга. Термины рацемический или рацемическая смесь, как использовано в данном описании, относятся к смеси 1:1 энантиомеров конкретного соединения. Термин диастереоизомеры, с другой стороны, относится к взаимоотношению между парой стереоизомеров, которые содержат два или более асимметрических центра и не являются зеркальными отображениями друг друга.

В соответствии с принятыми в данной области обозначениями символ X используют в данном описании в структурных формулах для изображения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру или скелету структуры. В соответствии с другим общепринятым обозначением в некоторых структурных формулах в данном описании атомы углерода и связанные с ними атомы водорода подробно не изображены, например хг представляет метильную группу, 'У'+еиз представляет этильную группу,

представляет циклопентильную группу и т.д.

Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметричные атомы углерода. Углеродуглеродные связи соединений настоящего изобретения можно изобразить, используя сплошную линию ⁽ С сплошной клин ί или пунктирный клин Использование сплошной линии для изображения связи означает, что включены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) при указанном атоме углерода. Использование простого или пунктирного клина для обозначения связи с асимметричными атомами углерода означает, что включен только один стереоизомер. Возможен вариант, при котором соединения настоящего изобретения могут содержать более одного асимметричного атома углерода. В таких соединениях использование простой линии для обозначения связи с асимметричным атомом углерода указывает на то, что включены все возможные стереоизомеры. Например, если не указано иное, следует понимать, что соединения настоящего изобретения могут существовать как энантиомеры и диастереоизомеры или как рацематы и их смеси. Использование простой линии для обозначения связи с одним или более из асимметричных атомов углерода в соединении настоящего изобретения и использование простого или пунктирного клина для обозначения связи с другим асимметричным атомом углерода в том же соединении означает, что присутствует смесь диастереоизомеров.

Общепринятые методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из соответствующих оптически чистых предшественников или повторное растворение рацемата, используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно подвергнуть взаимодействию с соот ветствующим оптически активным соединением, например спиртом, или в том случае, если соединение содержит кислотный или щелочной фрагмент, с кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереоизомерную смесь можно разделить, используя хроматографию и/или фракционированную кристаллизацию и один или оба из диастереоизомеров преобразовать в соответствующие чистые энантиомеры способами, хорошо известными специалистам в данной области. Хиральные соединения настоящего изобретения (и их хиральные предшественники) можно получить в

- 6 016388 энантиомерно обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле, и мобильную фазу, состоящую из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. В результате концентрирования элюата получают обогащенную смесь. Конгломераты стереоизомеров можно разделить обычными способами, известными специалистам в данной области. См., например, 81егеос11е1шк1гу οί Огдаше Сотроипбк Ьу Е.Ь. Ейе1 (ХУПсу, Лс\у Уогк, 1994), содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Если соединение настоящего изобретения содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможно существование геометрических цис/транс (или Ζ/Е) изомеров. Если соединение содержит, например, кетогруппу или группу оксима, или ароматический фрагмент, тогда может существовать таутомерный изомеризм (таутомеризм). Примеры таутомеризма включают кето и енольные таутомеры. У отдельного соединения может существовать более одного типа изомеров. В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений настоящего изобретения, включая соединения, демонстрирующие более одного типа изомеризма, и смеси одного или более из них. Цис-/транс-изомеры можно разделить обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, например с помощью хроматографии и фракционированной кристаллизации.

Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде пролекарств. Так некоторые соединения 4-метилпиридопиримидинона, которые сами по себе могут обладать слабой фармакологической активностью или не обладать ею вовсе, после введения млекопитающему могут преобразовываться в соединения, обладающие необходимой активностью, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют пролекарствами. Пролекарства можно, например, получить, заменяя соответствующие функциональные группы, присутствующие в соединении 4-метилпиридопиримидинона, определенными фрагментами, известными специалистам в данной области. См., например, Рто-бтидк ак Лоус1 ЭеПуегу 8ук1ешк, уо1. 14, ЛС8 8ушрокшш 8епек (Т. ШдисЫ и ^. 81е11а) и ВюгеуегбЫе Сагпегк ίη Эгид Пебдп, Регдатоп Ргекк, 1987 (еб. Е.В. Воске, Лтепсап РЬагтасеибса1 ЛккоОабоп), содержание которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Некоторые примеры таких пролекарств включают сложноэфирный фрагмент вместо функциональной группы карбоновой кислоты; эфирный фрагмент или амидный фрагмент вместо спиртовой функциональной группы и амидный фрагмент вместо первичной или вторичной функциональной аминогруппы. Например, соединение, представленное далее как пример 31, служит одним из примеров, в котором водород спиртового фрагмента заменяют амидной функциональной группой. Другие примеры заменяющих групп известны специалистам в данной области. См., например, Эеидп ок Ртобтидк Ьу Н. Випбдаагб (Е1кеу1ет, 1985), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Возможно также, что некоторые соединения 4-метилпиридопиримидинона сами могут действовать как пролекарственные формы других соединений 4-метилпиридопиримидинона.

Соли настоящего изобретения можно получить в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (такой как хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, кальцийэдетат, камсилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллат, гликоллиларсанилат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, γ-гидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напсилат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодод и валерат.

Соединения настоящего изобретения, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий круг различных солей с различными неорганическими или органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто бывает желательно сначала выделить соединение настоящего изобретения из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, и затем просто преобразовать указанную соль снова в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом и затем преобразовать указанное свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотноаддитивные соли основных соединений настоящего изобретения можно получить, обрабатывая основные соединения практически эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают требуемую твердую соль. Требуемую кислую соль можно также высадить из раствора свободного основания в органическом растворителе, добавляя к полученному раствору соответствующую минеральную или органическую кислоту.

- 7 016388

Такие соединения настоящего изобретения, которые являются кислотными по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов, и особенно соли натрия и калия. Все указанные соли получают обычными способами. Химическими основаниями, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, являются такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями настоящего изобретения. Такие нетоксичные основные соли включают соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний, и т.д. Указанные соли можно получить, обрабатывая соответствующие кислотные соединения водным раствором, содержащим необходимые фармакологически приемлемые катионы, и затем выпаривая полученный раствор досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, их можно также получить, смешивая вместе растворы кислотных соединений в низших спиртах и соответствующие алкоксиды щелочных металлов, и затем выпаривая полученные растворы досуха таким же образом, как указано выше. В любом случае, предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальные выходы необходимого конечного продукта.

Если соединением настоящего изобретения является основание, требуемую соль можно получить любым подходящим доступным способом, например обрабатывая свободное основание неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или обрабатывая органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидрокси кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота или т.п.

Если соединением настоящего изобретения является кислота, требуемую соль можно получить любым подходящим способом, например обрабатывая свободную кислоту неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла, или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

В случае агентов, которые являются твердыми, специалистам в данной области будет понятно, что соединения настоящего изобретения, агенты и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, причем все они включены в объем настоящего изобретения и в формулу изобретения.

Изобретение также включает меченные изотопами соединения настоящего изобретения, где один или более атомов заменен атомом с тем же атомным номером, но атомная масса которого или массовое число отличаются от атомной массы или массового числа обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, пригодных для включения в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, изотопы углерода, такие как ¹¹ С, ¹³С и ¹⁴С, изотопы хлора, такие как ³⁶С1, изотопы фтора, такие как Е, изотопы йода, такие как I и I, изотопы азота, такие как N и Ν, изотопы кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О, изотопы фосфора, такие как ³²Р, и изотопы серы, такие как ³⁵§. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, можно использовать в исследованиях по распределению лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Для таких целей особенно подходят радиоактивные изотопы тритий, ³Н, и углерод-14, ¹⁴С, с точки зрения простоты их введения и легкости их детектирования. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, ²Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например увеличенным ίη νίνο сроком полураспада или пониженными требованиями к величине доз, и, следовательно, они могут в некоторых случаях оказаться предпочтительными. Замену испускающими позитроны изотопами, такими как ¹¹ С, ¹⁸Е, ¹⁵О и ¹³Ν, можно использовать при исследованиях распределения рецепторов в субстрате с помощью позитронной эмиссионной топографии (РЕТ).

Меченные изотопами соединения настоящего изобретения обычно можно получить общепринятыми, известными специалистам в данной области способами или способами, аналогично раскрытыми в данном описании, используя соответствующие меченные изотопами реагенты вместо немеченых изотопами реагентов, используемых в других случаях.

Соединения настоящего изобретения можно сформировать в виде фармацевтических композиций, как раскрыто ниже, в любой фармацевтически подходящей форме, известной специалистам в данной области. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения и инертный, фармацевти

- 8 016388 чески приемлемый носитель или разбавитель.

Для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредствованных ΡΙ3-Κα, фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят в виде подходящей композиция, полученной путем объединения терапевтически эффективного количества (то есть для достижения терапевтической эффективности модулирования, регулирования или ингибирования ΡΙ3-Κα) по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения (в виде активного ингредиента) с одним или более фармацевтически подходящими носителями, которые могут быть выбраны, например, из разбавителей, эксципиентов и вспомогательных агентов, которые облегчают переработку активного соединения в конечный фармацевтический препарат.

Используемые фармацевтические носители могут быть или твердыми, или жидкими. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, акация, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Примерами жидких носителей являются сиропы, арахисовое масло, оливковое масло, вода и т.п. Аналогично, композиции настоящего изобретения могут включать замедляющие или обеспечивающие указанное время высвобождения материалы, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или с воском, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилметакрилат или т.п. Могут быть добавлены другие добавки или эксципиенты для достижения необходимых свойств композиции. Например, могут быть добавлены усилители биодоступности, такие как ЬаЬга8о1, Ое1ис1те или т.п., или способствующие формированию композиции агенты, такие как СМС (карбоксиметилцеллюлоза), ΡΟ (пропиленгликоль) или ΡΕΟ (полиэтиленгликоль). Например, если получают композицию в виде капсул, может быть добавлен Се1ис1те®, полутвердый носитель, который защищает активные ингредиенты от света, влаги и окисления.

Если используют твердый носитель, препараты могут быть в форме таблеток, могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы, могут быть в виде порошков или шариков, или могут быть в форме драже или пастилок. Количество твердого носителя может меняться, но обычно составляет приблизительно от 25 мг до приблизительно 1 г. Если используют жидкий носитель, препараты могут быть в форме сиропа, эмульсии, могут быть заключены в мягкие желатиновые капсулы, могут быть в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций в ампулах или пузырьках, или могут быть в виде неводных жидких суспензий. Если используют полутвердый носитель, препараты могут быть в форме композиций в твердых или мягких желатиновых капсулах. Композиции настоящего изобретения получают в единичной дозированной форме, подходящей для способа введения, например парентерального или перорального введения.

Для получения стабильной растворимой в воде дозированной формы соль соединения настоящего изобретения можно растворить в водном растворе органической или неорганической кислоты, таком как 0,3 М раствор янтарной кислоты или лимонной кислоты. Если нельзя получить соединение в виде растворимой соли, агент можно растворить в подходящем со-растворителе или в комбинации сорастворителей. Примеры подходящих со-растворителей включают спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и т.п. в концентрациях в интервале от 0 до 60% полного объема. В примере варианта осуществления соединение настоящего изобретения растворяют в ДМСО и разбавляют водой. Композиция может быть также в форме раствора солевой формы активного ингредиента в соответствующем водном носителе, таком как вода или изотонический солевой раствор, или раствор декстрозы.

Подходящая форма композиции зависит от выбранного способа введения композиции. Для инъекций агенты соединений настоящего изобретения могут быть получены в форме водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или забуференный физиологический солевой раствор. Для трансмукозального введения в композициях используют агенты, обеспечивающие проницаемость через соответствующий барьер. Такие способствующие проницаемости агенты хорошо известны специалистам в данной области.

Для перорального введения соединения можно сформулировать, объединяя активные соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, известными специалистам в данной области. Такие носители облегчают формулирование соединения настоящего изобретения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального введения подлежащим лечению субъектам. Фармацевтические препараты для перорального введения можно получить, используя твердый эксципиент в смеси с активным ингредиентом (агентом), необязательно измельчая полученную смесь и обрабатывая полученную смесь гранул после добавления соответствующих вспомогательных веществ, и при желании, получая таблетки или ядра драже. Подходящие эксципиенты включают наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; и препараты целлюлозы, например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон (ΡνΡ). При желании можно добавить дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соли, такие как альгинат натрия.

На ядра драже наносят соответствующие покрытия. Для этой цели можно использовать концентри

- 9 016388 рованные сахарные растворы, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, поливинилпирролидон, СагЬоро1 гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены в покрытия для таблеток или драже с целью идентификации или для того, чтобы охарактеризовать различные комбинации активных агентов.

Фармацевтические препараты, которые можно использовать для перорального введения, включают плотно закрытые капсулы из желатина, также как и мягкие запаянные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Закрывающиеся капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные агенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все композиции для перорального введения должны быть в дозах, подходящих для такого способа введения. Для буккального введения композиции могут быть в форме таблеток или пастилок, полученных обычными способами.

Для интраназального введения или введения путем ингаляции соединения, предназначенные для использования в соответствии с настоящим изобретением, обычно могут доставляться в форме аэрозольных спреев в контейнерах под давлением или в форме распылителей с использованием подходящих жидкостей под давлением в аэрозольном баллончике, таких как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, углекислый газ или другие подходящие газы. В случае аэрозольных баллончиков дозовые порции можно задать, снабжая баллончики клапанами-дозаторами, обеспечивающими поступление отмеренного количества спрея. Капсулы и желатиновые картриджи для использования в ингаляторах или аппаратах для вдувания и т.п. могут быть изготовлены в виде содержащих порошковую смесь соединений и подходящих порошковых оснований, таких как лактоза или крахмал.

Соединения могут быть сформулированы в форме для парентерального введения путем инъекций, например для болюсной инъекции или для непрерывного вливания. Композиции для инъекций могут быть представлены в виде единичных дозированных форм, например в виде ампул или мультидозовых контейнеров, в которые добавляют консерванты. Композиции могут принимать формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активного соединения в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных агентов можно получить в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Указанные суспензии могут также необязательно содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, для получения высококонцентрированных растворов.

Альтернативно, активные ингредиенты могут быть в форме порошков для объединения их с подходящими носителями непосредственно перед применением, например со стерильной апирогенной водой.

Помимо раскрытых выше композиций, соединения настоящего изобретения могут быть также получены в виде депо-препаратов. Такие композиции длительного действия можно вводить путем имплантаций (например, подкожных или внутримышечных) или путем внутримышечных инъекций. Так, например, соединения могут быть сформулированы с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсий в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или в виде слаборастворимых производных, например в виде слаборастворимых солей. Фармацевтическим носителем для гидрофобных соединений является система со-растворителей, включающая бензиловый спирт, неполярный поверхностно-активный агент, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Системой со-растворителей может быть система со-растворителей νΡΌ. νΡΌ представляет собой раствор 3% мас./об. бензилового спирта, 8% мас./об. неполярного поверхностно-активного агента, полисорбата 80 и 65% мас./об. полиэтиленгликоля 300, доведенный до нужного объема абсолютным этанолом. Система со-растворителей νΡΌ (УРЭ: 5\У) содержит νΡΌ разведенный 1:1 5% декстрозой в водном растворе. Такая система со-растворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения, и сама обладает низкой токсичностью при системном введении. Пропорции со-растворителей в системе можно соответствующим образом варьировать, не нарушая характеристики растворимости и токсичности системы. Более того, идентичность компонентов со-растворителя может меняться: например, другие малотоксичные неполярные поверхностно-активные агенты можно использовать вместо полисорбата 80; может меняться фракционный размер полиэтиленгликоля; вместо полиэтиленгликоля можно использовать другие биосовместимые полимеры, например поливинилпирролидон; и вместо декстрозы можно использовать другие сахара или полисахариды.

Альтернативно, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических

- 10 016388 соединений. Липосомы и эмульсии являются известными примерами носителей для доставки или носителей для гидрофобных лекарственных средств. Можно использовать некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно ценой более высокой токсичности, связанной с токсичной природой самого ДМСО. Кроме того, соединения можно доставлять, используя систему с замедленным высвобождением, такую как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. Были предложены и хорошо известны специалистам в данной области различные материалы, обеспечивающие замедленное высвобождение. Капсулы с замедленным высвобождением могут в зависимости от их химической природы высвобождать соединения в течение нескольких недель, вплоть до более 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента можно использовать дополнительные подходы для стабилизации белка.

Фармацевтические композиции могут содержать подходящие твердофазные или гелевые носители, или эксципиенты. Указанные носители и эксципиенты могут обеспечивать заметное повышение биодоступности плохо растворимых лекарственных средств. Примеры таких носителей или эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли. Кроме того, можно использовать добавки или эксципиенты, такие как Гелукир®, Каприол®, Лабрафил®, Лабразол®, Лаурогликоль®, Плурол®, Пецеол®, Транскутол® и т.п.

Далее, фармацевтическая композиция может быть включена в кожный пластырь для доставки лекарственного средства непосредственно в кожу. Следует учитывать, что реальные дозы агентов настоящего изобретения будут меняться в зависимости от конкретно используемого агента, конкретной формы композиции, способа введения и конкретного места (сайта) введения и подлежащего лечению заболевания. Специалисты в данной области, используя обычные тесты дозозависимости с учетом экспериментальных данных для конкретного соединения, могут определить оптимальные дозы для конкретного комплекса состояний. Для перорального введения примерная, обычно используемая дневная доза составляет приблизительно от 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела, причем курс лечения повторяется с соответствующими интервалами.

Кроме того, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения могут содержать соединение настоящего изобретения или его соль либо сольват в количестве приблизительно от 10 до приблизительно 2000 мг, или приблизительно от 10 до приблизительно 1500 мг, или приблизительно от 10 до приблизительно 1000 мг, или приблизительно от 10 до приблизительно 750 мг, или приблизительно от 10 до приблизительно 500 мг, или приблизительно от 25 до приблизительно 500 мг, или приблизительно от 50 до приблизительно 500 мг, или приблизительно от 100 до приблизительно 500 мг.

В дополнение фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения могут содержать соединение настоящего изобретения или его соль либо сольват в количестве приблизительно от 0,5% до приблизительно 95% мас./мас., или приблизительно от 1% до приблизительно 95% мас./мас., или приблизительно от 1% до приблизительно 75% мас./мас., или приблизительно от 5% до приблизительно 75% мас./мас., или приблизительно от 10% до приблизительно 75% мас./мас., или приблизительно от 10% до приблизительно 50% мас./мас.

Соединения настоящего изобретения или их соли либо сольваты можно вводить млекопитающим, страдающим аномальным клеточным ростом, таким как люди, или отдельно, или как часть фармацевтически приемлемой композиции, один раз в день, дважды в день, трижды в день или четыре раза в день, или даже более часто.

Специалистам в данной области будет понятно, что в том, что касается соединений настоящего изобретения, конкретных фармацевтических композиций, доз и количества доз, вводимых в день нуждающимся в таком лечении млекопитающим, все они могут быть выбраны специалистом в данной области в рамках его знаний и определены без излишнего экспериментирования.

Соединения настоящего изобретения можно использовать для модулирования или ингибирования активности ΡΙ3-Κα. Соответственно указанные соединения можно использовать для профилактики и/или лечения болезненных состояний, связанных с аномальным клеточным ростом, таких как рак, отдельно или в комбинации с другими противораковыми агентами.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающих, включая людей, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения 4-метилпиридопиримидинона, как определено выше, или его соли, или сольвата, которое эффективно при лечении аномального клеточного роста.

В одном из вариантов осуществления указанного способа аномальным клеточным ростом являются раковые заболевания, включая, но, не ограничиваясь ими, мезотелиому, гепатобиллиарию (печеночных и желчных протоков), первичные или вторичные опухоли ЦНС, первичные или вторичные опухоли мозга, рак легких (Ы§СЬС и 8СЬС), костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак яичников, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак в анальной области, рак желудка, желудочно-кишечный рак (желудка, колоректальный и двенадцатиперстной кишки), рак груди, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному

- 11 016388 шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак эзофагуса, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паратироидной железы, рак надпочечников, саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, рак яичек, хроническую или острую лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, лимфому лейкоцитов, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточников, карциному почечных клеток, карциному почечных лоханок, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, неходжкинскую лимфому, опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, адренокортикальный рак, рак желчного пузыря, множественную миелому, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или комбинации одного или более из перечисленных выше раковых заболеваний.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения рак выбирают из рака легких (Ы8СЬС и 8СЬС), рака головы или шеи, рака яичников, рака толстой кишки, ректального рака, рака анального участка, рака желудка, рака груди, рака почек или мочеточников, карциномы клеток почек, карциномы почечных лоханок, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичной ЦНС лимфомы, неходжскинской лимфомы, опухоли спинного мозга или комбинации одного или более из перечисленных выше раковых заболеваний.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак выбирают из рака легких (Ν8ί.Έί.' и 8СЬС), рака яичников, рака толстой кишки, ректального рака, рака анального участка или комбинации одного или более из перечисленных выше раковых заболеваний.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак выбирают из рака легких (Ы8СЬС и 8СЬС), рака яичников, рака толстой кишки, ректального рака или комбинации одного или более из перечисленных выше раковых заболеваний.

В другом варианте осуществления указанного способа указанный аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но, не ограничиваясь ими, псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестеноз.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения настоящего изобретения или его соли либо сольвата, которое эффективно для лечения аномального клеточного роста в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, дополнительных антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологических реакций, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения противоопухолевый агент, который используют в комбинации с соединением настоящего изобретения и описанными в данном описании фармацевтическими композициями, представляет собой агент антиангиогенеза, ингибитор киназы, ингибитор панкиназы или ингибитор факторов роста. Предпочтительные ингибиторы панкиназы включают 8и1сп1 ™ (санитиниб), раскрытый в патенте США № 6573293 (ΡΓί/сг. 1пс., ΝΥ, И8А). Агенты антиангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, следующие агенты, такие как ингибиторы ЕСР, ингибиторы ЕОРК, ингибиторы УЕСР, ингибиторы УЕСРР, ингибиторы Т1Е2, ингибиторы 1ОР1К, ингибиторы СОХ-11 (циклооксигеназа II), ингибиторы ММР-2 (матриксметаллопротеиназа 2) и ингибиторы ММР-9 (матриксметаллопротеиназа 9).

Предпочтительные ингибиторы УЕОР включают, например, АуаШп (бевацизумаб), анти-УЕОР моноклональное антитело ОепеШесй, 1пс. οΓ 8ои!й 8ап Ргапсксо, СайГотша. Дополнительные ингибиторы УЕСР включают СР-547,632 (Рйгег 1пс., ΝΥ, И8А), АС13736 (Рйгег 1пс.), ΖΌ-6474 (А81га2епеса), АЕЕ788 (ШтагЮ), ΛΖΟ-217Ρ УЕСР Тгар (К.едепегоп/Ауеп1к), Уа1а1ашй (также известный как РТК-787, ΖΚ-222584: ΝονηΠίδ & 8сйегшд АС), Масидеп (пегаптаниб октанатрий, ΝΧ-1838, ЕΥЕ-001, РПхег 1пс./О11еай/Еуе1есй), 1М862 (Су1гап 1пс. оГ Кик1апй, ^а§Ыпд1оп, И8А) и ангиозим, синтетический рибозим от РФо/уше (Вои1йег, Со1огайо) и СЫгоп (ЕшегууШе, СайГотша) и их комбинации.

УЕСР ингибиторы, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, раскрыты в патентах США № 6534524 и 6235764, оба из которых включены в данное описание во всей своей полноте для любых целей. Дополнительные ингибиторы УЕСР раскрыты, например, в XVО 99/24440, в \νθ 95/21613, νθ 99/61422, в патенте США 5834504, νθ 98/50356, в патенте США 5883113, в патенте США 5886020, в патенте США 5792783, в патенте США 6653308, νθ 99/10349, νθ 97/32856, νθ 97/22596, νθ 98/54093, νθ 98/02438, νθ 99/16755 и νθ 98/02437, все из которых включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Другие антиангиогенные соединения включают ацитретин, фенретинил, талидомин, золедроновую кислоту, ангиостатин, аплидин, циленгтид, комбретастатин А-4, эндостатин, галофугионон, ребимастат, ремоваб, ревлимид, скваламин, украин, витаксин и их комбинации.

Другие противопролиферативные агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторов тирозинкиназы РООРг, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующем: в патенте США 6080769; в патенте США 6194438; в патенте США 6258824; в патенте США 6586447; в патенте США 6071935; в патенте США 6495564 и в патенте США 6150377; в патенте США 6596735; в

- 12 016388 патенте США 6479513; \νϋ 01/40217; и.8. 2003-0166675. Каждый из перечисленных патентов и патентных заявок включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Ингибиторы РИСКт включают, но не ограничиваются ими, те, что раскрыты в международных патентных публикациях заявок νΟ 01/40217 и νΟ 2004/020431, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей. Предпочтительные ингибиторы РИСРт включают РП/ег'5 СР-673451 и СР-868596 и их соли.

Предпочтительные ингибиторы САКР включают РП/ег'5 АС-2037 (пелитрексол и его соли). Ингибиторы САКР, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, раскрыты в патенте США № 5608082, который включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей.

Примеры подходящих ингибиторов СОХ-ΙΙ, которые можно использовать в комбинации с соединением 4-метилпиридопиримидинона и фармацевтическими композициями, раскрытыми в данном описании, включают СЕЬЕВКЕХ™ (целекоксиб), парекоксиб, деракоксиб, АВТ-963, МК-663 (эторикоксиб), СОХ-189 (лумиракоксиб), ВМ8 347070, К.8 57067, N8-398, Вехба (валдекоксиб), паракоксиб, νίοχχ (рофекоксиб), 8Ό-8381, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)-1Н-пиррол, 2-(4этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)-1Н-пиррол, Т-614, ΠΈ-522, 8-2474, 8νΤ-2016, СТ-3, 8С58125 и Агсох1а (эторикоксиб). Кроме того, ингибиторы СОХ-ΙΙ раскрыты в патентных заявках США 2005-0148627 и 2005-0148777, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей.

В конкретном варианте осуществления противоопухолевым агентом является целекоксиб (патент США № 5466823), валдекоксиб (патент США № 5633272), парекоксиб (патент США № 5932598), деракоксиб (патент США № 5521207), 8Ό-8381 (патент США № 6034256, пример 175), АВТ-963 (νθ 2002/24719), рофекоксиб (СА8 № 162011-90-7), МК-663 (или эторикоксиб), как раскрыто в νθ 1998/03484, СОХ-189 (лумиракоксиб), как раскрыто νθ 1999/11605, ВМ8-347070 (патент США 6180651), N8-398 (СА8 123653-11-2), К8 57067 (СА8 17932-91-3), 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4сульфамоилфенил)-1Н-пиррол, 2-(4-этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)-1Н-пиррол или мелоксикам.

Другие полезные ингибиторы, которые можно использовать в качестве противоопухолевых агентов в комбинации с соединениями настоящего изобретения и фармацевтическими композициями, раскрытыми в данном описании, включают аспирин и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΛΙΌ). которые ингибируют фермент, который создает простагландины (циклооксигеназы I и II), что приводит к более низким уровням содержания простагландинов, включают, но не ограничиваются ими, следующие: сальсалат (амигесик), дифлунисал (долобид), ибупрофен (мотрин), кетопрофен (орудис), набуметон (релафен), пироксикам (фелден), напроксен (алев, напросин), диклофенак (вольтарен), индометацин (индоцин), сулиндак (клинорил), толметин (толектин), этодолак (лодин), кеторолак (торадол), оксапрозин (дайпро) и их комбинации.

Предпочтительные ингибиторы СОХ-Ι включают ибупрофен (мотрин), нуприн, напроксен (алев), индометацин (индоцин), набуметон (релафен) и их комбинации.

Целевые агенты, используемые в комбинациях с соединениями настоящего изобретения и фармацевтическими композициями, описанными в данном описании, включают ингибиторы ЕСРг, такие как ΙΐΌ55;·ι (гефитиниб, Айта2епеса), Татееуа (эрлотиниб или Ο8Ι-774, Ο8Ι РйаттасеибсаИ Ыс.), ЕтЬйих (цетуксимаб, ^сЫпе Рйаттасеийсак, Ье.), ЕМИ-7200 (Мегск АС), АВХ-ЕСР (Атдеп Ιηο. и АЬдешх Ыс.), НК3 (СиЬап Соуегптеп!), ^А антитело (Ишуегайу оГ Епапдеп-ЖтетЬетд), ТР-38 (ШАХ), ЕСРК гибридный белок, ЕСР-вакцину, анти-ЕСРг иммунолипосомы (Негтек ВюкЫепсек Ыс.) и их комбинации. Предпочтительные ингибиторы ЕСРг включают Ыекка, ЕтЬйих, Татееуа и их комбинации.

Другие противоопухолевые агенты включают агенты, выбранные из ингибиторов рецепторов рап егЬ или ингибиторов рецепторов ЕгЬВ2, таких как СР-724,714 (РПхег, Ыс.), СГО1033 (канертиниб, РПхег, Шс.), Нетсербп (трастузумаб, СепеШесй Ыс.), Отйатд (2С4, пертузумаб, СепеШесй Ыс.), ТАК-165 (Такеба), СV-572016 (лонафарниб, С1ахо8тййКйпе), СV-282974 (С1ахо8тййКйпе), ЕКВ-569 ^уе!й), РКР166 ЩоуагГО), 6НЕК2 (НЕК2 вакцина, Сопха и С1ахо8тййКйпе), АРС8024 (НЕК2 вакцина, Иепбгеоп), анти-НЕК2/пеи биспецифическое антитело (ЭесоГ Рак СеШет), В7.йе^2.IдС3 (Адепзук), А8 НЕК2 (Кекеагсй ПъШШе Гог Каб Вю1оду & Мебкте), трифункциональное бисептическое антитело (иптуегайу оГ Мишсй) и тАВ АК-209 (Агопех Рйаттасеийсак П1с.) и тАВ 2В-1 (СЫгоп), и их комбинации.

Предпочтительные егЬ селективные противоопухолевые агенты включают Нетсерйп, ТАК-165, СР724,714, АВХ-ЕСР, НЕК3 и их комбинации. Предпочтительные ингибиторы рецепторов рап егЬЬ включают СV572016, СГО1033, ЕКВ-569 и Отйатд, и их комбинации.

Дополнительные ингибиторы егЬВ2 включают ингибиторы, раскрытые в νΟ 98/02434, νΟ 99/35146, νθ 99/35132, νθ 98/02437, νθ 97/13760, νθ 95/19970, в патенте США 5587458 и в патенте США 5877305, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецепторов ЕгЬВ2, которые можно использовать в настоящем изобретении, также раскрыты в патентах США 6465449 и 6284764 и в νΟ 2001/98277, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей.

- 13 016388

Кроме того, другие противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: ΒΑΥ43-9006 (Опух Ркагтассикса1к 1пс.), Сепакепке (Гсих1к)с1у. Ссп!а). РапйититаЬ (АЬдешх/Атдеп). Ζοναΐίη (8скскпд). Всххаг (Сокха/С1ахо 8ткк1<кпс). АЬагскх. А1кШа. ЕРО 906 (Ыоуагкк), дискодермолида (ХАА296), АВТ-510 (АЬЬой). неовастата (Ас1сгпа). энзастаурина (Е11 ЬШу). комбрестатина А4Р (Охщспс). ΖΌ6126 (АкЩ^спсса). флавопиридола (Ауспйк). СΥС-202 (Сус1асс1). АУЕ-8062 (Ауспйк). ИМХАА (Роскс/Апккота). тимитага (ЕхкШак). темодара (темозоломид. 8сксппд Р1оидк) и ВсуШтк (Сс1сдспс). и их комбинаций.

Другие противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: СуРа! (ципротерон ацетат). Н1к1сгс1ш (гистрелин ацетат). Р1спа1х1к (абареликс депо). А1таксп1ап (АВТ-627). 8а1гар1акп (1М216). таломида (Тка11кот1кс). тератопа. темилифена (ИРРЕ). АВ1-007 (паклитаксел). Еу1к1а (ралоксифен). А1атск1апс (Вютск-777). Хуо!ах (полиглутамат паклитаксела). Тагдейп (бексаротин) и их комбинаций.

Кроме того. другие противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: Тпхаопс (тирапазамин). Арокуп (эксисулинд). №уак1а! (АЕ-941). Сср1спс (гистамин дигидрохлорид). Ога1ксст (рубитекан). Уйикхт. Сак1пттипс (С17ИТ). ИХ-8951Г (эксатекан мезилат). Опсопакс (ранпирназ). ВЕС2 (митумоаб). Хсу1пп (мотексафин гадолиний) и их комбинаций. Следующие противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: СсаУас (СЕА). №иТгсхт (триметресат глюкуронат) и их комбинаций. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: ОуаКех (ореговомаб). Ок1кст (ГОМ-1) и их комбинаций. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: Акусхш (ΙΝΟ 201). Тйахопс (тирапазамин) и их комбинаций. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: К.8К.13 (эфапроксирал). Со!ага (131Ι скТКТ 1/Ь). ΝΒΙ-3001 (1Ь-4) и их комбинаций. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: Сапуахш. СМК вакцина. РЕС 1п1сгоп А. Тахоргехт (ИНА/пацилтаксел) и их комбинаций.

Другие противоопухолевые агенты включают РПхсг'к МЕК1/2 ингибитор РИ325901. Аггау Вюркагт'к МЕК ингибитор АВОТ-142886. Впк1о1 Мусгк' СИК2 ингибитор ВМ8-387.032. РПхсг'к СИК ингибитор РИ0332991 и АкШйспсса'к АХИ-5438. и их комбинации.

Кроме того. можно также использовать ингибиторы тТОВ. такие как СС1-779 (ОТус1к) и производные рапамицина КАИ001 (№хагкк). и АР-23573 (Апак). ингибиторы НИАС. 8АНА (Мсгск 1пс./А!оп Ркагтассийсак) и их комбинации. Дополнительные противоопухолевые агенты включают ингибитор аигога 2 УХ-680 (Успех) и ингибитор Скк1/2 ХИ844 (ЕхШхк).

Следующие цитотоксические агенты можно использовать в комбинациях с соединениями настоящего изобретения и фармацевтическими композициями. раскрытыми в данном описании. например один или более. выбранных из группы. состоящей из эпирубицина (Е11спсс). доцетаксела (Тахо1сгс). паклитаксела. Ζίπ^ηΓά (дексразоксан). ритуксимаба (КДихап). иматиниба мезилата (С1ссусс) и их комбинаций.

Настоящее изобретение также включает применение соединений настоящего изобретения совместно с гормональной терапией. включая. но. не ограничиваясь ими. экземестан (Аготакш. РПхсг 1пс.). леупрорелин (Ьиргоп или Беиркп. ТАР/АЬЬок/Такска). анастрозол (Аппиксх. Акйахспсса). госрелин ^о1аксх. ΑккаΖсηсса). доксаркалциферол. фадрозол. форместан. тамоксифенцитрат (тамоксифен. №1уаксх. АкЩйспсса). Сакоксх (АкЩ^спсса). АЬагскх (Ргасск). Тгс1к1аг и их комбинации.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения вместе с агентами гормональной терапии. такими как антиэстрогены. включая. но. не ограничиваясь ими. флувестрант. торемифен. ралоксифен. лазофоксифен. летрозол (Ретага. №хагкк). антиандрогены. такие как бикалутамид. флутамид. мифепристон. нилутамид. Сакоксх™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид. бикалутамид) и их комбинации.

Далее. в настоящем изобретении предложены соединения настоящего изобретения отдельно или в комбинации с одним или более из поддерживающих продуктов. например продуктов. выбранных из группы. состоящей из филграстима (№иродсп). ондастерона ^оГгап). фрагмина. Ргосгк. А1ох1. Етепк или их комбинаций.

Особенно предпочтительные цитотоксические агенты включают Сатр1окаг. ЕгЬких. 1гскка. С1ссусс. ТахоШгс и их комбинации.

Следующие ингибиторы топоизомеразы Ι могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов: камптотектин; иринотекан НС1 (Сатр1окаг); эдотекарин; оратецин (8ирсгдсп); экзатекан (ИалсЫ); В№80915 (Воске) и их комбинации. Наиболее предпочтительные ингибиторы топоизомеразы II включают эпирубицин (Е11спсс).

Алкилирующие агенты включают. но не ограничиваются ими. Ν-оксид азотистого иприта. циклофосфамид. ифосфамид. мелфалан. бусульфан. митобронитол. карбоквон. тиотепа. ранимустин. нимустин. темозоломид. АМИ-473. алтретамин. АР-5280. апазиквон. бросталлицин. бендамустин. кармустин. эстрамустин. фотемустин. глуфосфамид. ифосфамид. КОТ-2170. мафосфамид и митолактол; платинокоординационные алкилирующие соединения включают. но не ограничиваются ими. цисплатин. параплатин (карбоплатин). эптаплатин. лобаплатин. недаплатин. элоксатин (оксалиплатин. 8апой) или сатрплатин и их комбинации. Наиболее предпочтительные алкилирующие агенты включают элексатин (оксалиплатин).

- 14 016388

Антиметаболиты включают, но не ограничиваются ими, метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-ЕИ) отдельно или в комбинации с леуковорином, тегафуром, ИЕТ, доксифлуридином, кармофуром, цитарабином, цитарабин окфосфатом, эноцитабином, 8-1, АЕт1а (преметрекседдинатрием, ИУ231514, МТА), Сстхаг (гемуитабином, Е11 Ь111у), флударабином, 5-азацитидином, капецитабином, кладрибином, клофарабином, децитабином, эфлорнитином, этинилцитидоном, цитозинарабинозидом, гидроксимочевиной, Т8-1, мелфаланом, неларабином, нолатрекседом, окфосфатом, динатрийпреметрекседом, пентостатином, пелитрексолом, ралтитрекседом, триапином, триметрексатом, видарабином, винкристином, винорелбином; или, например, одним из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в европейской патентной заявке № 239362, таким как Ы-(5-[М-(3,4-дигидро-2-метил-4оксохиназолин-6-илметил)-Ы-метиламино]-2-теноил)-Е-глутаминовая кислота, и их комбинациями.

Антибиотики включают вспомогательные антибиотики и включают, но не ограничиваются ими: акларубицин, актиномицин И, амрубицин, аннамицин, адриамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин, митомицин С, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин и их комбинации.

Противоопухолевые вещества, полученные из растений, включают, например, такие, которые выбирают из ингибиторов митоза, например винбластина, доцетаксела (ΤαχοΙοίΌ). паклитаксела и их комбинаций.

Цитотоксические агенты, ингибирующие топоизомеразу, включают один или более из агентов, выбранных из группы, состоящей из акларубицина, амонафида, белотекана, камптотецина, 10гидроксикамптотецина, 9-аминокамптотецина, дифломотекана, иринотекан НС1 (СатрШкаг), эдотекарина, эпирубицина (ЕНе^е), этопозида, эксатекана, гиматекана, луртотекана, митоксантрона, пирарубицина, пиксанторона, рубитекана, собузоксана, 8Ν-38, тафлурозида, топотекана и их комбинаций.

Предпочтительные цитотоксические ингибирующие топоизомеразу агенты включают один или более из агентов, выбранных из группы, состоящей из камптотецина, 10-гидроксикамптотецина, 9аминокамптотецина, иринотекана НС1 (СатрЮкаг), эдотекарина, эпирубицина (ЕНе^е), этопозида, 8Ν38, топотекана и их комбинаций.

Иммунологические агенты включают интерфероны и множество других повышающих иммунитет агентов. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон бета, интерферон гамма-1а, интерферон гамма-1Ь (АсНттипе) или интерферон гамма-1'11 и их комбинации. Другие агенты включают филграстин, лентинан, сизофилан, ТЕегаСук, убенимекс, νΕ-10, альдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, меланома вакцину (Сο^^xа), молграмостин, ΘικονΑΧСЬ, сарграмостин, тазонермин, теклейкин, тималазин, тозитумаб, νίιυ1ίζίη, Ζ-100, эпратузумаб, митомомаб, ореговомаб, пемтумомаб (У-тиНМЕ61), Ρ^ονеηде (^еηά^еοη) и их комбинации.

Модификаторами биологических реакций являются агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференциация клеток тканей, придавая им противоопухолевую активность. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, убенимекс и их комбинации.

Другие противораковые агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают алитретиноин, амплиген, атрасентан бексаротен, бортезомиб, бозентан, калцитрион, экзисулинд, финастреид, фотемустин, ибандроновую кислоту, милтефозин, митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспарагазу, пентостатин, тазаротон, Те1су!а (ΤΕΚ-286, Те11к Шс.), Vе1саάе (боратмазиб, МШешит), третиноин и их комбинации.

Содержащие платину координационные соединения включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин и их комбинации.

Производные камптотецина включают, но не ограничиваются ими, камптотецин, 10гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, 8Ν-38, эдотекарин, топотекан и их комбинации.

Другие противоопухолевые агенты включают митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин и их комбинации.

Можно также использовать противоопухолевые агенты, способные повысить противоопухолевые иммунные реакции, такие как СТЬА4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4) антитела, и другие агенты, способные блокировать СТЬА4, такие как МИХ-010 (Мебагех) и СТЬА4, соединения, раскрытые в патенте США 6682736; и противопролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Кроме того, специфические СТЬА4 антитела, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают такие, которые раскрыты в патентах США 6682736 и 6682736, содержания которых включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Специфические ЮЕ1В антитела, которые можно использовать в комбинациях в способах настоящего изобретения, включают раскрытые в νθ 2002/053596, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

- 15 016388

Специфические СБ40 антитела, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают раскрытые в ШО 2003/040170, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Агенты генной терапии можно также использовать в качестве противоопухолевых агентов, такие как бХЕегабе (ОепеУес), который экспрессирует ΤΝΡ-альфа в реакции на радиационную терапию.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения статины могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения и их фармацевтическими композициями. Статины (ингибиторы НМО-СоЛ редуктазы) могут быть выбраны из группы, состоящей из производных аторвастатина (ЫрРог™, Ρί'ί/ег 1пс.), провастатина (РгауасНоР™, Впз^оРМуегз ЗцшЬЬ), ловастатина (Месасог™, Мегск 1пс.), смвастатина (2осог™, Мегск 1пс.), флувастатина (ЬезсоГ™, ШсаПь), церивастатина (Ваусо1™, Вауег), розувастатина (СгезЮг™, Лз1га/епеса), ловастатина и ниацина (Лбуюог™, Коз РРагшасеиНсак), и их комбинации.

В предпочтительном варианте осуществления статин выбирают из группы, состоящей из производных аторвастатина и ловастатина, и их комбинации. Другие агенты, которые можно использовать в качестве противоопухолевых агентов, включают СабиеР

В следующих примерах получения и примерах Ас означает ацетил, Ме означает метил, Е1 означает этил, РР означает фенил, ВОС, Вос или Ьос означает Ν-трет-бутоксикарбонил, БСМ (СН₂С1₂) означает метиленхлорид, ΌΙΡΕΛ или ΌΙΕΛ означает диизопропилэтиламин, БМЛ означает Ν,Ν-диметилацетамид, ДМФА означает Ν-Ν-диметилформамид, ДМСО означает диметилсульфоксид, ΌΡΡΡ означает 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, НОАс означает уксусную кислоту, 1РЛ означает изопропиловый спирт, ’^МР означает 1-метил 2-пирролидинон, ТЕЛ означает триэтиламин, ТЕЛ означает трифторуксусную кислоту, БСМ означает дихлорметан, ЕЮАс означает этилацетат, М§8О₄ означает сульфат магния, Ш₂8О₄ означает сульфат натрия, МеОН означает метанол, Е1₂О означает диэтиловый эфир, ЕЮН означает этанол, Н₂О означает воду, НС1 означает хлористоводородную кислоту, РОС1₃ означает оксихлорид фосфора, К₂СО₃ означает карбонат калия, ТГФ означает тетрагидрофуран, БВИ означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ЫНМВЗ или РНМБ8 означает литийгексаметилдисилазид, ТВМЕ или МТВЕ означает трет-бутилметиловый эфир, 'ΈΏΛ означает литийдиизопропиламид, н. означает нормальный, М означает молярный, мл означает миллилитр, ммоль означает миллимоль, мкмоль означает микромоль, экв. означает эквивалент, ^оС означает градусы Цельсия, Па означает Паскаль.

Способы получения

Соединения настоящего изобретения можно получить, используя описанные ниже типы реакций и схемы синтеза, используя известные специалистам в данной области методики и используя исходные вещества, которые легко доступны. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения описаны подробно в следующих примерах, но специалистам в данной области будет очевидно, что раскрываемые способы получения можно легко адаптировать для осуществления других вариантов осуществления настоящего изобретения. Например, синтез не представленных в примерах соединений в соответствии с настоящим изобретением можно осуществить путем очевидных для специалистов в данной области модификаций, например путем защиты влияющих на реакцию групп, путем замены другими известными специалистам в данной области подходящими реагентами или осуществляя рутинные модификации условий реакций. Альтернативно, другие реакции, на которые сделаны ссылки, или известные специалистам в данной области можно рассматривать как адаптируемые для получения других соединений настоящего изобретения.

В одном из общих способов синтеза соединений, структура которых представлена формулой 3, получают в соответствии со способом А.

Способ А

2 з

Соединение 1, где X представляет собой С1, Вг или I, и получение раскрыто в ШО 2005105801, преобразовывают в соединение 2 путем обработки амином формулы Ι<|ΝΙ 1₂ в подходящем растворителе, например диоксане, в присутствии основания, например триэтиламина, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220°С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 2 преобразовывают в соединение 3 путем обработки бороновой кислотой формулы К₃В(ОН)2 или соответствующим эфиром бороновой кислоты в соответствии с условиями модифицированной реакции Сузуки, известной специалистам в данной области.

В другом общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением 8, получают в соответствии со способом В.

- 16 016388

Соединение 4 преобразовывают в соединение 5, осуществляя взаимодействие с акрилатным эфиром в присутствии №циклогексил-№метилциклогексанамина, тетрафторбората три-трет-бутилфосфония, хлорида лития и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в подходящем растворителе, например в 1,4диоксане, при температуре в интервале от 50 до 75°С в течение от получаса до нескольких дней. Соединение 5 преобразовывают в соединение 6 путем гидрирования. Гидролиз производного эфира 6 с последующим образованием амида приводит к получению соединения формулы 8.

В другом общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной формулой 11, получают в соответствии со способом С.

Способ С

Соединение 9 преобразовывают в соединение 10 путем обработки триметилборатом и бутиллитием в подходящем растворителе, например ТГФ, при низкой температуре в интервале от -40 до -90°С. Соединение 10 преобразовывают в соединение 11, осуществляя взаимодействие с К₃-Х в соответствии с условиями реакции Сузуки, известными специалистам в данной области.

В другом общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной формулой 16, получают в соответствии со способом Ό.

Способ Ό

Соединение 12 подвергают взаимодействию со спиртом формулы К₂ОН в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ) в подходящем растворителе, например ТГФ, при температуре в интервале от комнатной температуры 0 до 60°С, получая соединение формулы 13. Соединение 13 преобразовывают в соединение 14 путем обработки бороновой кислотой формулы К₃-В(ОН)₂ или соответствующим эфиром бороновой кислоты в соответствии с модифицированными условиями реакции Сузуки, известными специалистам в данной области. Соединение 14 окисляют, получая соединение 15, используя реагенты, такие как, например, м-хлорпербензойная кислота (МСРВА). Обработка соединения 15 амином формулы Κ₁ΝΗ₂ приводит к получению соединения 16.

В другом общем способе синтеза соединения, представленные формулой 21, получают в соответствии со способом Е.

- 17 016388

Соединение 17 преобразовывают в соединение 18 путем обработки К₂Х, где X представляет собой С1, Вг или I, в присутствии основания, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, ДМФА, при температуре в интервале от 25 до 100°С. Соединение 18 преобразовывают в соединение 19 путем обработки бороновой кислотой формулы К₃-В(ОН)₂ или соответствующим эфиром бороновой кислоты в соответствии с условиями реакции Сузуки, известными специалистам в данной области. Соединение 19 окисляют, получая соединение 20, используя реагенты, такие как, например, МСРВА. Обработка соединения 20 амином формулы Κ₁ΝΗ₂ в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ, в условиях кипячения с обратным холодильником приводит к получению соединения формулы 21.

В другом общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной формулой 28, получают в соответствии со способом Г.

Коммерчески доступное соединение 22 преобразовывают в соединение 23, осуществляя взаимодействие с амином формулы Κ₂-ΝΗ₂ в подходящем растворителе, таком как, например, диметилацетамид, в присутствии оснований, таких как карбонат калия и диизопропилэтиламин, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220°С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 23 преобразовывают в соединение 24, где X представляет собой С1, Вг или I, путем обработки Ν-галогенсукцинамидом в подходящем растворителе, таком как хлороформ или четыреххлористый углерод, при температуре окружающей среды, в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до нескольких часов. Соединение 24 преобразовывают в соединение 25, осуществляя взаимодействие с акрилатным эфиром в присутствии три-о-толилфосфина, ацетата палладия(11) и триэтиламина при повышенной температуре. Соединение 25 преобразовывают в соединение 26, нагревая раствор соединения 25, тиофенола или КО1Ви, и органических оснований, таких как триэтиламин и ΌΒυ, в подходящем растворителе, таком как диметилацетамид, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220°С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 26 преобразовывают в соединение 27 путем обработки Ν-галогенсукцинамидом в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре окружающей среды в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до нескольких часов. Соединение 27 затем преобразовывают в соединение 28, осуществляя взаимодействие с бороновой кислотой формулы К₃-В(ОН)₂ или с эфиром бороновой кислоты, в присутствии основания, например карбоната калия, и бис-(трифенилфосфин)палладий(11) хлорида в подходя

- 18 016388 щем растворителе, таком как ДМФА и водный раствор, при повышенной температуре в интервале от 70 до 120°С, в течение промежутка времени от нескольких часов до нескольких дней.

Способ Г можно использовать, например, для получения соединения 28, где К₂ представляет собой необязательно замещенную спироциклическую группу.

Способ О

СНя

Я₃В(ОН)₂ мол.% Ρΰ(ΡΡίι₃)₄ К₂СО₃, ϋΜΕ, ТНЕ, Н₂О микроволны, 15 мин, 130°С η₂ν

В боксе с перчатками в 2,0-мл реакционную микроволновую пробирку (Тег8опа1 СГеш18!гу М1сгомате) помещают одну треугольную мешалку, соответствующий раствор арилгалогенида 29 в ДМФА (300 мкл, 75 мкмоль, 1,0 экв., 0,25 М), соответствующую бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты в ДМФА (300 мкл, 75 мкмоль, 1,0 экв., 0,25 М), катализатор Ρά(ΡΡΓ₃)₄ в безводном ТГФ (300 мкл, 3,75 мкмоль, 0,05 экв., 0,0125 М) и К₂СО₃ в дегазированной ΌΙ воде (94 мкл, 188 мкмоль, 2,5 экв., 2,0 М). Микроволновую пробирку закрывают мембранной крышкой и уже вне бокса с перчатками реакционную смесь нагревают в персональном химическом микроволновом синтезаторе в течение 15 мин при 130°С. Реакционные смеси переносят в тестовую пробирку размером 13x100 мм. Микроволновые пробирки промывают ДМФА (1,0 мл) и промывки ДМФА объединяют с исходно перенесенным веществом. Растворители удаляют и в каждую пробирку добавляют ЕЮАс (1 мл) и ΌΙ воду (1 мл). После перемешивания и центрифугирования надосадочную жидкость переносят в новую тестовую пробирку размером 13x100 мм. Водную фазу экстрагируют еще два раза свежим ЕЮАс (1 мл). Осуществляют обратную экстракцию объединенных органических фаз ΌΙ водой (1 мл) и водным раствором Ναί,Ί (1 мл). Органическую фазу фильтруют через шприц с фильтром и полученный фильтрат выпаривают. Остатки снова растворяют в ДМСО и неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, используя смесь ацетонитрил/вода с 0,05% ТГА в качестве мобильной фазы и колонку АдПеп! 2огЬах Ех!епП С18.

Способ Н

Коммерчески доступное соединение 31 преобразовывают в соединение 32, осуществляя взаимодействие с амином формулы Ю-О-А-ΝΙ1₂, где А необязательно замещен С_3-10циклоалкилом, в подходящем растворителе, таком как, например, диметилацетамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия и диизопропилэтиламин, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220°С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 32 преобразовывают в соединение 33, где X представляет собой С1, Вг или I, путем обработки Ν-галогенсукцинамидом в подходящем растворителе, таком как хлороформ или четыреххлористый углерод, при температуре окружающей среды в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до нескольких часов. Соединение 33 преобразовывают в соединение 34, осуществляя взаимодействие с акрилатным эфиром в присутствии три-о-толилфосфина, ацетата палладия(П) и триэтиламина при повышенной температуре. Соединение 34 преобразовывают в соединение 35, нагревая раствор соединения 34, тиофенол или КО!Ви и органические основания, такие как триэтиламин и БВИ, в подходящем растворителе, таком как диметилацетамид, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220°С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 35 преобразовывают в соединение 36 путем обработки

- 19 016388

Ν-галогенсукцинамидом в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре окружающей среды в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до нескольких часов. Соединение 36 затем преобразовывают в соединение 37, осуществляя взаимодействие с бороновой кислотой формулы К₃В(ОН)₂ или соответствующим эфиром бороновой кислоты, в присутствии основания, например карбоната калия и бис-(трифенилфосфин)палладий(11) хлорида, в подходящем растворителе, таком как ДМФА и водный раствор, при повышенной температуре в интервале от 70 до 150°С, в течение промежутка времени от нескольких часов до нескольких дней.

Соединение формулы 34 можно также получить, как описано в способе I. Соединение 38 преобразовывают в соединение 39, осуществляя взаимодействие с амином формулы ΗΟ-Α-ΝΗ₂ в подходящем растворителе, таком как, например, диметилацетамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия и диизопропилэтиламин, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220°С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 39 преобразовывают в соединение 40, осуществляя взаимодействие с К₂Х в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, при температуре в интервале от комнатной температуры до 100°С. Соединение 40 преобразовывают в соединение 41, обрабатывая его гидроксиламином в водном этаноле при температуре в интервале от комнатной температуры до 80°С. Соединение 41 преобразовывают в соединение 34, осуществляя взаимодействие с акрилатным эфиром в присутствии три-отолилфосфина, ацетата палладия(11) и триэтиламина при повышенной температуре. Соединение 34 затем преобразовывают в соединение формулы 37 в соответствии со способом, описанным в способе Н.

Примеры

Представленные ниже примеры и примеры получения иллюстрируют и представляют примеры соединений настоящего изобретения и способы получения таких соединений. В примерах 1-100 представлены стадии синтеза соединений 101, 104-107, 109, 113, 114, 116, 120-121, 123, 129, 130, 132, 133, 147152, 179, 192, 193, 247-252, 263, 264, 267-270, 275, 284 и 285 настоящего изобретения. В табл. 1 представлены соединения настоящего изобретения, которые были получены с использованием описанных выше общих способов А-Ι. В табл. 2 представлены результаты биохимического и клеточного анализа для соединений настоящего изобретения. В табл. 3 представлены данные по эффективности в отношении мышиных ксенотрансплантатов для представительного соединения 152 настоящего изобретения. В табл. 4 представлены данные по фармакокинетической и фармакодинамической (ΡΚ-ΡΌ) корреляции на модели для ксенотрансплантатов.

Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен объемом представленных ниже примеров и способов получения. В представленных ниже примерах молекулы с единственным хиральным центром, если не указано иное, или если это не следует из структурной формулы или химического наименования, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не указано иное или если это не следует из структурной формулы или химического наименования, существуют в виде рацемической смеси диастереоизомеров. Отдельные энантиомеры/диастереоизомеры можно получить способами, известными специалистам в данной области.

Различные исходные вещества и другие реагенты закупают у коммерческих поставщиков, таких как АМпей Сйеш1еа1 Сотрапу, и используют без дальнейшей очистки, если не указано иное.

¹Н-ЯМР спектры записаны на приборе Вгикег с рабочей частотой 300 или 400 МГц и ¹³С-ЯМР спектры записаны при рабочей частоте 75 МГц. ЯМР спектры соединений получают как растворы в СБС1₃ (представлены в м.д.), используя хлороформ в качестве сравнительного стандарта (7,25 м.д. и 77,00 м.д.) или в ДМСО-О₆ (2,50 м.д. и 39,51 м.д.), или в СВ₃ОБ (3,4 м.д. и 4,8 м.д., и 49,3 м.д.), или при необходимости в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилан (0,00 м.д.). Другие растворители для ЯМР также используют при необходимости. Если приведены данные о мультиплетности сигналов, тогда используют следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), шир (уширенный), дд

- 20 016388 (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Если приведены константы взаимодействия, их выражают в Герцах (Гц).

Пример 1. 2-Амино-8-циклопентил-6-(3-гидроксифенил)-4-метилпиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 147)

ΌΗ

К раствору 2-амино-6-бром-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3-д] пиримидин-7(8Н)-она (100 мг, 0,31 ммоль), 3-гидроксифенилбороновой кислоты (50 мг, 1,2 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (6,5 мг, 009 ммоль), ДМФА (2 мл) в 10-мл микроволновой пробирке добавляют карбонат калия (3 М, 0,8 мл). Полученный раствор дегазируют Ν₂ в течение 10 мин перед тем, как пробирку закрывают и нагревают в микроволновом реакторе в течение 10 мин при 120°С. После окончания реакционную смесь разбавляют 1н. ΝαΟΗ (10 мл) и ЕЮЛс (50 мл). Слой ЕЮЛс выделяют, сушат над Мд80₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией. Получают указанное в заголовке соединение (82,1 мг, 79% выход). ЕКМ8: 337 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): 9,37 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 7,19 (3Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,03 (1Н, д), 6,746,71 (1Н, м), 6,04-5,99 (1Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,24-2,22 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,77-1,75 (2Н, м), 1,60-1,58 (2Н, м).

Пример 2. 2-Амино-6-бром-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-он

Ме

Вг

Η₂Ν Ν Ν^Ο

К раствору 6-бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-она (0,80 г, 2,16 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют гидроксид аммония (30%, 2,6 мл). Полученную смесь затем нагревают при 110°С в запаянной пробирке в течение 30 мин. Полученный раствор концентрируют в вакууме и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат (безводный сульфат натрия), фильтруют и кон центрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого кристаллического вещества (0,65 г, 93%). ЕКМ8: 324 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): 8,34 (1Н, с), 7,27 (2Н, шир.с), 6,01-5,93 (1Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,16-2,13 (2Н, м), 2,00-1,98 (2Н, м), 1,75-1,72 (2Н, м), 1,57-1,54 (2Н, м).

Пример 3. 6-Бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-он

Ме

Вг

В соответствии с методикой, описанной в примере 2, используя метиламин (2 М в ТГФ) вместо гидроксида аммония, получают указанное в заголовке соединение с 90% выходом. ЕКМ8: 338 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-άβ, 400 МГц): 8,36 (1Н, с), 7,82 (1Н, шир.с), 5,98-5,94 (1Н, м), 2,86 (3Н, с), 2,51 (3Н, с), 2,28 (2Н, м), 1,99-1,97 (2Н, м), 1,75-1,72 (2Н, м), 1,62 (2Н, м).

Пример 4. 6-Бром-8-циклопентил-4-метил-2-(этиламино)пиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-он

Ме .Вг

В соответствии с методикой, описанной в примере 2, используя этиламин (2 М в ТГФ) вместо гидроксид аммония, получают указанное в заголовке соединение с выходом 93%. ЕКМ8: 352 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): 8,35 (1Н, с), 7,90 (1Н, шир.с), 6,01-5,93 (1Н, м), 3,34 (2Н, м), 2,51 (3Н,

с), 2,27 (2Н, м), 1,96 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,62 (2Н, м), 1,15 (3Н, м).

- 21 016388

Пример 5. Получение 2-амино-8-циклопентил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (соединение 101)

ό

К раствору 2-амино-6-бром-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (100 мг, 0,31 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (110 мг, 1,2 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (6,5 мг, 009 ммоль), ДМФА (2 мл) в 10-мл микроволновой пробирке добавляют карбонат калия (3 М, 0,8 мл). Полученный раствор дегазируют Ν₂ в течение 10 мин перед тем, как герметизируют, и нагревают в микроволновом реакторе в течение 10 мин при 120°С. После окончания реакционную смесь разбавляют 1н. №О11 (10 мл) и ЕЮАс (50 мл). Слой ЕЮАс промывают 3н. НС1, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией. Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62,5 мг, 65%. ЬКМ8: 311 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 8,26 (2Н, шир.с), 8,13 (1Н, с), 7,09 (2Н, шир.с), 6,04-5,99 (1Н, м), 2,59 (3Н, с), 2,27-2,23 (2Н, шир.м), 2,04 (2Н, шир.м), 1,77-1,74 (2Н, шир.м), 1,62 (2Н, шир.м).

Пример 6. 2-Метиламино-6-карбонитрил-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 133)

Раствор 6-бром-8-циклопентил-4-метил-2-метиламино-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (150 мг, 0,15 ммоль) и тетраэтиламмонийцианида (946 мг, 0,30 ммоль); ЭАВСО (33 мг, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при 22°С в течение 3 дней. Реакция считается завершенной по данным ЖХМС, полученную смесь выпаривают и очищают колоночной хроматографией (70,6 мг, 61% выход). ЬКМ8: 284 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 8,68 (1Н, с), 8,31 (1Н, м), 5,90-5,85 (1Н, м), 2,91 (3Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,28 (2Н, шир.м), 1,96 (2Н, шир.м), 1,77 (2Н, шир.м), 1,62 (2Н, шир.м).

Пример 7. 8-Циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6карбоксамид (соединение 123)

Ме о

Раствор 2-метиламино-6-карбонитрил-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (90 мг, 3,20 ммоль) в 3 М НС1 (10 мл) перемешивают при 110°С в течение 24 ч. Реакция считается завершенной по данным ЖХМС, полученную смесь выпаривают и очищают колоночной хроматографией (32,2 мг, 45% выход). ЬКМ8: 302 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 8,80 (1Н, шир.с), 8,68 (1Н, с), 8,13 (1Н, м), 7,62 (1Н, шир.с), 5,98-5,96 (1Н, м), 2,91 (3Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,33 (2Н, шир.м), 1,99 (2Н, шир.м), 1,78 (2Н, шир.м), 1,65 (2Н, шир.м).

Пример 8. (Е)-8-Циклопентил-6-(2-гидроксивинил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 120)

6-Бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (336 мг, 1,0 ммоль), 1-(винилокси)бутан (501 мг, 5,0 ммоль), ^циклогексилХ-метилциклогексанамин (254 мг, 1,3 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (8,70 мг, 0,03 ммоль), хлорид лития (127 мг, 3,0 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) (27,5 мг, 0,03 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляют в реакционную пробирку, снабженную мешалкой. Реакционную пробирку продувают азотом, герметизируют и нагревают при 75°С в течение 75 мин. По данным ЖХМС получены оба промежуточных соединения, виниловый эфир и продукт (4:6). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит™ и промывают диоксаном (10 мл). Полученный фильтрат и промывки объединяют и добавляют моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (761 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К этому моменту по данным ЖХМС

- 22 016388 оказывается, что все промежуточные соединения винилового эфира гидролизовались до нужного продукта. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, добавляют этилацетат (120 мл) и промывают водным раствором карбоната калия (5% мас./об.), водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток желтого цвета, который кристаллизуют из кипящего гептана. После охлаждения до температуры окружающей среды образуются кристаллы желтого цвета, которые отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (190 мг, 62% выход) за две стадии. ЖХМС: 301 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС1з, 400 МГц): 8,49 (с, 1Н), 5,79-6,19 (м, 1Н), 5,23-5,76 (м, 1Н), 3,10 (д, 1=4,78 Гц, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,34-2,54 (м, 2Н), 1,98-2,15 (м, 2Н), 1,80-1,94 (м, 2Н), 1,65-1,78 (м, 2Н).

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): 8,35 (с, 1Н), 7,81-8,21 (м, 1Н), 5,75-6,05 (м, 1Н), 2,90 (т, 1=5,41 Гц, 3Н), 2,60 (с, 1Н), 2,53-2,57 (м, 5Н), 2,20-2,42 (м, 2Н), 1,91-2,11 (м, 2Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 1,52-1,69 (м, 2Н).

Пример 9. (Е)-Этил 3-(8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)акрилат

Ме О _мДу-Ч^А₀^Ме ^н ό

6-Бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (375 мг, 1,1 ммоль), этилакрилат (442 мг, 4,42 ммоль), №циклогексил-№метилциклогексанамин (280 мг, 1,43 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (9,61 мг, 0,03 ммоль), хлорид лития (42,4 мг, 3,3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (30,3 мг, 0,03 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) помещают в реакционную пробирку, снабженную мешалкой. Реакционную пробирку продувают азотом, герметизируют и нагревают при 75°С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит™ и промывают этилацетатом. Полученный фильтрат и промывки объединяют и летучие удаляют при пониженном давлении, получая остаток в виде желтого твердого вещества. Указанный твердый остаток кристаллизуют из кипящей смеси гептан :этилацетат (50 мл:50 мл). После охлаждения до температуры окружающей среды образуются иглоподобные желтые кристаллы, которые отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде бета-, транс-изомера (356 мг, 90% выход). ЖХМС: 357 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,88 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=15,86 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=15,86 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,25 (кв, 1=7,22 Гц, 2Н), 3,09 (д, 1=5,04 Гц, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 2,42 (с, 2Н), 1,91-2,19 (м, 3Н), 1,86 (с, 2Н), 1,28-1,37 (м, 3Н).

Пример 10. Этил 3-(8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)пропаноат (соединение 132)

О^Ме

(Е)-этил 3-(8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6ил)акрилат (525 мг, 1,4 ммоль), полученный аналогично способу примера 9, растворяют в этаноле (150 мл) в 500 мл реакторе Парра и полученный раствор дегазируют азотом в течение 5 мин. Добавляют Рб/С (450,0 мг) (А1бпсЬ 330108-50Θ, партия 08331КС, палладий, 10 мас.%, в расчете на сухую массу на активированном угле, влажный, Оевикка 1уре Ε101 ΝΕ/^, вода примерно 50%). Реакционную смесь гидрируют при давлении водорода 50 ρκι при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом (20 мл). Полученный фильтрат и промывки объединяют и летучие удаляют при пониженном давлении, получая твердый остаток. Остаток кристаллизуют из кипящего гептана (30 мл). После охлаждения до температуры окружающей среды образуются иглоподобные кристаллы белого цвета, которые отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (338 мг, 64% выход). ЖХМС: 373 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,55 (с, 1Н), 5,83-6,12 (м, 1=17,88, 8,81, 8,56 Гц, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,13 Гц, 2Н), 3,38-3,63 (м, 2Н), 2,87 (т, 1=7,30 Гц, 2н), 2,67 (т, 1=7,30 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,31-2,46 (м, 2Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 1,77-1,91 (м, 2Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,19-1,31 (м, 6Н).

Пример 11. 3-(8-Циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин6-ил)пропановая кислота (соединение 130)

Этил 3-(8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6- 23 016388 ил)пропаноат (167 мг, 0,45 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) в реакционной пробирке, снабженной мешалкой. Гидроксид лития (35 мг, 1,46 ммоль) растворяют в воде (5 мл) и затем добавляют в реакционную пробирку. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Летучие удаляют при пониженном давлении, получая остаток в виде белого твердого вещества. Добавляют водную хлористо-водородную кислоту (3,26 ммоль, 3,26 мл, 1,0 М раствор). Образующееся белое твердое вещество отделяют фильтрованием в виде указанного в заголовке соединения (125 мг, 81% выход). ЖХМС: 345 (М+Н)⁺.

Ή ЯМР (ЕЪО, 400 МГц): 7,54 (с, 1Н), 5,56-5,81 (м, 1Н), 3,22 (кв, ^=7,22 Гц, 2Н), 2,60 (т, ^=7,55 Гц, 2Н), 2,31-2,38 (м, 5Н), 1,91-2,05 (м, 2Н), 1,77-1,90 (м, 2Н), 1,58-1,71 (м, 2Н), 1,46-1,58 (м, 2Н), 1,06 (т, ^=7,30 Гц, 3Н).

Пример 12. 3-(8-Циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин6-ил)-К,Ы-диметилпропанамид (соединение 121)

. Ме

Ме

3-(8-Циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)пропановую кислоту (94 мг, 0,27 ммоль), диметиламин (1,09 ммоль, 0,55 мл, 2,0 М раствор в ТГФ), триэтиламин (27,6 мг, 0,27 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы, гексафторфосфат Ν,Ν'Ν'-тетраметилурония (НАТи, 104 мг, 0,2 7 ммоль) и ДМФА (3,0 мл) добавляют в реакционную пробирку, снабженную мешалкой. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 26 ч. Реакцию гасят водой (2 мл) и летучие удаляют при пониженном давлении, получая остаток. Добавляют этилацетат (70 мл) и воду (30 мл) и тщательно встряхивают. Органический слой отделяют, промывают водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают, используя диоксид кремния (100% петролейный эфир до 100% этилацетат). Фракции объединяют и летучие удаляют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (55 мг, 54% выход). ЖХМС: 372 (М+Н)⁺.

Ή ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,66 (с, 1Н), 5,85-6,07 (м, 1Н), 3,38-3,60 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 2,88 (т, ^=7,30 Гц, 2Н), 2,68 (т, ^=7,43 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,34-2,48 (м, 2Н), 1,97-2,14 (м, 2Н), 1,78-1,91 (м, 2Н), 1,62-1,75 (м, 3Н), 1,27 (т, 1=7,18 Гц, 3Н).

Пример 13. 8-Циклопентил-2-(этиламино)-6-(3-гидроксипропил)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он (соединение 129)

Ме

•н

Этил-3-(8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6ил)пропаноат (60 мг, 0,16 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) и метаноле (2 мл). К реакционному раствору медленно добавляют боргидрид натрия (18 мг, 0,48 ммоль). За ходом реакции следят с помощью

ЖХМС. Добавляют порциями дополнительно боргидрид натрия, чтобы реакция завершилась через 20 ч при температуре окружающей среды. Реакцию гасят водой и растворители удаляют при пониженном давлении досуха. Добавляют воду (15 мл) и полученный продукт экстрагируют этилацетатом (3x30 мл).

Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают, используя ВЭЖХ. Солевую ТГА форму продукта переводят в свободное основание с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 61% выход). ЖХМС: 331 (М+Н)⁺.

²Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 7,53 (с, 1Н), 5,85-6,12 (м, 1Н), 3,57-3,65 (м, 2Н), 3,51-3,57 (м, 2Н), 2,96 (с, 1Н), 2,71 (т, ^=7,05 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,35 (с, 2Н), 1,99-2,12 (м, 2Н), 1,79-1,91 (м, 4Н), 1,61-1,77 (м, 3Н), 1,28 (т, 1=7,18 Гц, 3Н).

Пример 14. 8-Циклопентил-2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-6-(3-гидроксифенил)-4метилпиридо[2,3-й]-пиримидин-7(8Н)-он (соединение 114) он

он

К раствору 6-бром-8-циклопентил-2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-4-метилпиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-она (52,5 мг, 0,133 ммоль), 3-гидроксифенилбороновой кислоты (20,5 мг, 0,149 ммоль), карбоната калия (3 М, 0,06 мл) в ДМФА (1,2 мл) добавляют дихлор-бис

- 24 016388 (трифенилфосфин)палладий(П) (5 мг, 0,007 ммоль). Полученную смесь дегазируют Ν₂, запаивают и нагревают в течение 30 мин при 110°С. Полученную смесь выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют ЕЮАс. Слой ЕЮАс сушат (безводный сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 22%). ЕКМ8: 409 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 7,73 (1Н, с), 7,28-7,33 (1Н, м), 7,09-7,20 (2Н, м), 6,79-6,89 (1Н, м), 5,906,10 (1Н, м), 5,13-5,88 (1Н, м), 3,54 (2Н, д, 1=6,32 Гц), 2,58 (3Н, с), 2,25-2,49 (2Н, м), 1,96-2,18 (2Н, м), 1,79-1,95 (2Н, м), 1,63-1,77 (4Н, м), 1,31 (6Н, с).

Пример 15. 6-Бром-8-циклопентил-2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-4-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Н)-он

К раствору 6-бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (600 мг, 1,62 ммоль) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (294 мг, 2,34 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляют триэтиламин (1,2 мл, 8,6 ммоль). Полученную смесь затем нагревают при 110°С в запаянной пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат (безводный сульфат натрия), фильтруют и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (565 мг, 88%). ЕКМ8: 395, 397 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,07 (1Н, с), 5,91-6,13 (1Н, м), 5,46-5,90 (1Н, м), 3,52 (2Н, д, 1=6,32 Гц), 2,54 (3Н, с), 2,17-2,43 (2Н, м), 1,95-2,16 (2Н, м), 1,76-1,95 (2Н, м), 1,56-1,74 (3Н, м), 1,30 (6Н, с).

Пример 16. 8-Циклопентил-2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-

К раствору 6-бром-8-циклопентил-2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (50 мг, 0,26 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (21 мг, 0,137 ммоль), карбоната калия (3 М, 0,06 мл) в ДМФА (1,2 мл) добавляют дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П) (4,5 мг, 0,0064 ммоль). Полученную смесь дегазируют Ν₂, запаивают и нагревают в течение 30 мин при 110°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (23,6 мг, 44%). ЕКМ8: 424 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 8,31 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 7,97 (1Н, дд, 1=8,59, 2,53 Гц), 7,72 (1Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 5,88-6,12 (1Н, м), 5,28-5,86 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 3,55 (2Н, д, 1=6,32 Гц), 2,59 (3Н, с), 2,26-2,47 (2Н, м), 1,98-2,17 (2Н, м), 1,79-1,98 (2Н, м), 1,65-1,77 (3Н, м), 1,32 (6Н, с).

Пример 17. 8-Циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-6-(пиримидин-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он (соединение 107)

Следуя методике получения, описанной в примере 14, используя 6-бром-8-циклопентил-4-метил-2(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он вместо 6-бром-8-циклопентил-2-(2-гидрокси-2метилпропиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она, получают пиримидин-5-илбороновую кислоту вместо 3-гидроксифенилбороновой кислоты, указанное в заголовке соединение с выходом 10%. ЕКМ8: 337 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 9,19 (1Н, с), 9,03 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 5,69-6,29 (1Н, м), 3,11 (3Н, д, 1=5,05 Гц), 2,65 (3Н, с), 2,27-2,54 (2Н, м), 1,97-2,25 (4Н, м), 1,82-1,97 (2Н, м), 1,51-1,80 (2Н, м).

- 25 016388

Пример 18. 8-Изопропил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,36]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 113)

Следуя методике получения, описанной в примере 14, используя 6-бром-8-изопропил-4-метил-2(метиламино)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он вместо 6-бром-8-циклопентил-2-(2-гидрокси-2метилпропиламино)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она, получают указанное в заголовке соединение с выходом 11%. ЬКМ8: 340 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,31 (1Н, д, ^=2,02 Гц), 7,99 (1Н, дд, ^=8,72, 2,40 Гц), 7,71 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, ^=8,59 Гц), 5,72-6,03 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 3,09 (3Н, д, ^=5,05 Гц), 2,58 (3Н, с), 1,65 (6Н, д, ^=6,82 Гц).

Пример 19. 6-Бром-8-изопропил-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

К перемешиваемому раствору 6-бром-8-изопропил-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,36]пиримидин-7(8Н)-она (175 мг, 0,508 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляют метиламин (0,80 мл, 2,0 М в ТГФ, 1,6 ммоль). Полученную смесь запаивают и нагревают при 110°С в микроволновой печи в течение 15 мин. Растворитель выпаривают, и неочищенный продукт промывают смесью ЕЮЛс/гексан, получая указанное в заголовке соединение (158 мг, 76%). ЬКМ8: 311, 313 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СТС1₃, 400 МГц): 8,06 (1Н, с), 5,55-6,19 (1Н, м), 5,19-5,46 (1Н, м), 3,07 (3Н, д, ^=5,05 Гц), 2,52 (3Н, с), 1,62 (6Н, д, ^=6,32 Гц).

Пример 20. 6-Бром-8-изопропил-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

К перемешиваемому и охлажденному (-20°С) раствору 6-бром-8-изопропил-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (380 мг, 1,16 ммоль) в СН₂С1₂ (25 мл) добавляют МСРВА (340 мг, 77%, 1,52 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин (от -20 до 0°С), полученную смесь гасят насыщенным водным раствором \а11СО₃, экстрагируют ЕЮЛс, сушат и выпаривают. Неочищенный продукт промывают смесью ЕЮЛс/гексан, получая указанное в заголовке соединение (190 мг, 48%). ЬКМ8: 344, 346 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): 8,78 (1Н, с), 5,60-5,97 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 2,79 (3Н, с), 1,56 (6Н, д, ^=6,82 Гц).

Пример 21. 6-Бром-8-изопропил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

К суспензии Λ1ΙΙ (120 мг, 5,00 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют 6-бром-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (572 мг, 2 ммоль). Полученную смесь нагревают до 46°С. Полученный раствор слегка охлаждают и добавляют 2-йодопропан (0,30 мл, 3,0 ммоль). Полученную смесь нагревают при 46°С в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат (М§8О₄) и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮЛс/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 59%). ЬКМ8: 328, 330 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): 8,60 (1Н, с), 5,45-5,99 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 2,58 (3Н, с), 1,54 (6Н, д, ^=6,82 Гц).

- 26 016388

Пример 22. 6-(5-(Аминометил)-2-фторфенил)-8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 104)

К раствору 8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6илбороновой кислоты (30 мг, 0,099 ммоль), гидрохлорида 3-бром-4-фторбензиламина (28,7 мг, 0,119 ммоль), карбоната калия (3 М, 0,10 мл) в ΌΜΕ (0,5 мл) и ЕЮН (0,5 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь дегазируют Ν₂, запаивают и нагревают в течение 1 ч при 100°С в микроволновой печи. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (16,4 мг, 43,3%). ЬКМ8: 382 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): 7,73 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=6,06 Гц), 7,29-7,40 (1Н, м), 7,07 (1Н, т, 1=8,84 Гц), 6,14-6,73 (1Н, м), 5,78-6,12 (1Н, м), 3,84-4,11 (2Н, м), 3,08 (3Н, д, 1=4,80 Гц), 2,48-2,67 (4Н, м), 2,32 (3Н, д, 1=6,57 Гц), 1,91-2,06 (2Н, м), 1,75-1,91 (2Н, м), 1,51-1,72 (2Н, м).

Пример 23. 8-Циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6илбороновая кислота

К перемешиваемому и охлаждаемому (-78°С) раствору 6-бром-8-циклопентил-4-метил-2(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (1,00 г, 2,94 ммоль) и триметилбората (1,40 мл, 12,6 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют ВиЬ1 (9,5 мл, 1,6 М, 15,2 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин полученную смесь гасят, используя небольшое количество 2н. НС1 и воды, экстрагируют ЕЮАс (3 раза), сушат и выпаривают. Неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (157,2 мг, 18%). ЬКМ8: 303 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): 8,58 (1Н, с), 8,57 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 7,58-8,03 (1Н, м), 5,64-6,14 (1Н, м), 2,79-2,98 (3Н, м), 2,52-2,62 (3Н, м), 2,12-2,41 (2Н, м), 1,87-2,12 (2Н, м), 1,44-1,86 (4Н, м).

Пример 24. 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 153)

К раствору 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она (147 мг, 0,445 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляют метиламин (1,1 мл, 2,0 М в ТГФ, 2,2 ммоль). Полученную смесь запаивают и нагревают при 110°С в микроволновой печи в течение 10 мин. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая твердый продукт. Неочищенное твердое вещество промывают водой и ЕЮАс, перекристаллизовывают из смеси ДМСО/ЕЮАс, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 61%). ЬКМ8: 298 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): 11,68-12,05 (1Н, м), 8,50 (1Н, д, 1=1,77 Гц), 8,05 (1Н, дд, 1=8,59, 2,53 Гц), 8,02 (1Н, с), 7,23-7,71 (1Н, м), 6,86 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 3,89 (3Н, с), 2,86 (3Н, д, 1=4,29 Гц), 2,54 (3Н, с).

Пример 25. 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

В соответствии с методикой, описанной в примере 20, используя 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он вместо 6-бром-8-изопропил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2, 3-б]пиримидин-7(8Н)-она, получают указанное в заголовке соединение, которое используют без очистки на следующей стадии. ЬКМ8: 331 (М+Н)⁺.

- 27 016388

Пример 26. 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

К раствору 6-бром-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (50 мг, 0,17 ммоль), 6метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (40,1 мг, 1,1 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (6,13 мг, 0,008 ммоль), ДМФА (2 мл) в 5-мл микроволновой пробирке добавляют карбонат калия (3 М, 1,1 экв.). Полученный раствор дегазируют Ν₂ в течение 10 мин перед тем, как герметизируют пробирку, и нагревают в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь выливают в 20 мл насыщенного раствора соли и полученный осадок отделяют фильтрованием. Его очищают далее, используя хроматографию (80% этилацетат/гексан). Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (30 мг, 55% выход). ЬКМ8: 315,0 (Ε8+).

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): 12,54 (1Н, с), 8,56 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,10 (1Н, дд, 1=8,72, 2,40 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 3,90 (3Н, с), 2,70 (3Н, с), 2,57 (3Н, с).

Пример 27. 8-Циклобутил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 109)

В соответствии с методикой, описанной в примере 22, используя 8-циклобутил-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он вместо 6-(6метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она, получают указанное в заголовке соединение с выходом 35%. ЬКМ8: 352 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 8,31 (1Н, д, 1=2,02 Гц), 7,98 (1Н, дд, 1=8,72, 2,40 Гц), 7,71 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 5,76-6,10 (1Н, м), 5,41 (1Н, с), 3,97 (1Н, с), 3,18-3,44 (2Н, м), 3,12 (ЭН, д, 1=5,05 Гц), 2,56 (3Н, с), 2,24-2,46 (2Н, м), 2,01 (1Н, кв, 1=10,36 Гц), 1,78-1,93 (1Н, м).

Пример 28. 8-Циклобутил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он

В соответствии с методикой, описанной в примере 24, используя 8-циклобутил-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он вместо 6-бром-8изопропил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она, получают указанное в заголовке соединение, которое используют без очистки на следующей стадии. ЬКМ8: 385 (М+Н)⁺.

Пример 29. 8-Циклобутил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он

В соответствии с методикой, описанной в примере 12, используя 6-бром-8-циклобутил-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он вместо 6-бром-8-циклопентил-2-(2-гидрокси-2метилпропиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она, получают указанное в заголовке соединение с выходом 78%. ЬКМ8: 369 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 8,35 (1Н, д, 1=2,53 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=8,59, 2,53 Гц), 7,79 (1Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 5,80-6,13 (1Н, м), 3,98 (3Н, с), 3,07-3,41 (2Н, м), 2,69 (3Н, с), 2,68 (3Н, с), 2,29-2,52 (2Н, м), 1,78-2,11 (2Н, м).

- 28 016388

Пример 30. 6-Бром-8-циклобутил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 100), 6-бром-7-циклобутокси-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин (соединение 99)

100 99

К раствору 6-бром-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (500 мг, 1,75 ммоль) и циклобутанола (164 мг, 2,27 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют трифенилфосфин (917 мг, 3,49 ммоль) и □ЕЛО (852 мг, 4,89 ммоль). Через 2 ч полученную смесь выливают в насыщенный раствор соли, экстрагируют этилацетатом, сушат (безводный №₂8О₄) и выпаривают. Полученную смесь очищают хроматографией, получая соединение 100 (97 мг, 16%) и соединение 99 (180 мг, 30%). ЬКМ8: 340, 342 (М+Н)⁺.

Соединение 100: ¹Н ЯМР (СЭСЬ, 400 МГц): 8,18 (1Н, с), 5,78-6,12 (1Н, м), 3,03-3,34 (2Н, м), 2,66 (3Н, с), 2,65 (3Н, с), 2,25-2,48 (2Н, м), 1,95-2,18 (1Н, м), 1,71-1,95 (1Н, м).

Соединение 99: ¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,38 (1Н, с), 5,45-5,74 (1Н, м), 2,77 (3Н, с), 2,69 (3Н, с), 2,53-2,66 (2Н, м), 2,17-2,37 (2Н, м), 1,81-1,98 (1Н, м), 1,65-1,81 (1Н, м).

Пример 31. 2-Амино-8-циклопентил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-метилпиридо[2,36]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 106)

Через раствор 8-циклопентил-6-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-метил-2(метилсульфонил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (80 мг, 0,17 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана барботируют газообразный аммиак в течение 10 мин. Реакционную пробирку запаивают и нагревают при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор соли и полученный осадок отделяют фильтрованием. Затем твердый продукт снова растворяют в 5 мл метанола, добавляют несколько капель концентрированной НС1 и полученную смесь нагревают при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток тщательно растирают со смесью этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (33 мг, 54% выход). ЖХМС: 355,20 (Е8+).

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆, 400 МГц): 8,44 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=4,29 Гц, 2Н), 7,11 (с, 2Н), 6,21-6,02 (м, 1Н),

4,96 (с, 1Н), 4,23 (т, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,81 (т, 1=5,18 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,39-2,22 (м, 2Н), 2,19-2,06 (м,

2Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,74-1,56 (м, 2Н).

Пример 32. 8-Циклопентил-6-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-метил-2(метилсульфонил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7( 8Н)-он

т-СΡВА (209 мг, 2,0 экв.) добавляют к раствору 8-циклопентил-6-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-1Нпиразол-4-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (200 мг, 0,46 ммоль) в 10 мл метиленхлорида при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток очищают хроматографией (от 30 до 80% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (166 мг, 77% выход). ЖХМС: 462,1 (Е8+).

¹Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 8,51 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 6,13-6,00 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,40 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1=5,31 Гц, 2н), 3,39 (с, 3н), 3,30 (с, 3Н), 2,91 (с, 3н), 2,40-2,28 (м, 2Н), 2,24-2,12 (м, 2Н), 2,03-1,91 (м, 2Н), 1,81-1,70 (м, 2Н).

Пример 33. 8-Циклопентил-6-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

К раствору 6-бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (200 мг, 0,56 ммоль), 1-(2-(метоксиметокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н

- 29 016388 пиразола (239 мг, 1,5 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (6,13 мг, 0,05 экв.), ДМФА (2 мл) в 5мл микроволновой пробирке добавляют карбонат калия (3 М, 3,0 экв.). Полученный раствор дегазируют Ν₂ в течение 10 мин перед тем, как пробирку герметизируют и нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь выливают в 20 мл насыщенного раствора соли и полученный осадок отделяют фильтрованием. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (208 мг, 86% выход). Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬКМ8: 430,0 (Е8+).

Пример 34. 8-Циклопентил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 105)

8-Циклопентил-6-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-он (80 мг, 0,17 ммоль) растворяют в 3 мл метиламина в ТГФ (1,0 М). Реакционную смесь затем нагревают при 100°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток снова растворяют в 5 мл метанола. Добавляют несколько капель концентрированной НС1 и полученную смесь нагревают при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток тщательно растирают со смесью этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 70% выход). ЬКМ8: 369,20 (Е8+).

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,33 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 6,11-5,98 (м, 1Н), 4,34-4,24 (м, 2Н), 4,08-4,00 (м, 2Н), 3,09 (д, 1=5,05 Гц, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,50-2,37 (м, 2Н), 2,15-2,04 (м, 2Н), 1,94-1,83 (м, 2Н), 1,79-1,64 (м, 2Н).

6-Бром-8-циклопентил-4-метил-2-метиламино-8Н-пиридо[2,3-д]пиримидин-7-он (5,00 г, 14,83 ммоль), 3-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (3,38 г, 22,24 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (0,685 г, 0,593 ммоль) суспендируют в толуоле (20 мл), МеОН (10 мл) и насыщенном растворе NаΗСΟ₃ (10 мл) и затем нагревают при 100°С в течение ночи. По данным масс-спектрометрии и ТСХ реакция завершается. Органический слой вводят непосредственно в колонку, элюируют СН2С12, затем 4% МеОН в СН2С12. Фракции, содержащие требуемый продукт, как следует из результатов МС, объединяют и выпаривают в вакууме, получая зеленовато-бежевое твердое вещество. Его тщательно растирают с МеСN и фильтруют, получая первую порцию, 4,7 г. Вторую порцию получают в количестве 0,25 г. Третью порцию получают в количестве 0,10 г. По данным ЯМР все три порции оказываются достаточно чистыми, их объединяют и снова промывают МеСН получая твердое вещество (4,39 г, 81,24%).

Элементный анализ: рассчитано для С₂₁Н₂₄Н₄О₂, С 69,21/69,00, Н 6,64/6,65, N 15,37/15,16.

ЬКМ8 (М+Н)⁺: 365,1.

¹Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 7,73 (1Н, с), 7,61 (1Н, с), 7,53 (1Н, д, 1=7,57 Гц), 7,40 (1Н, т, 1=7,69 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=7,57 Гц), 6,04 (1Н, м), 5,27 (1Н, с), 4,74 (2Н, д, 1=6,11 Гц), 3,06 (3Н, д, 1=5,13 Гц), 2,56 (3Н, с), 2,40 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,66 (2Н, м).

Пример 36. 6-Бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-он

Ме

6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфинил-4-метил-8Н-пиридо[2,3-д]пиримидин-7-он (8,00 г, 22,04 ммоль) растворяют в 100 мл СН₂С1₂, затем через раствор барботируют НН₂Ме в течение 3 мин. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ и промывают водой. Органический слой сушат над Να₂8Ο₄ и растворитель выпаривают в вакууме, получая соединение в виде белого твердого вещества. Полученный продукт разбавляют СН2С12 и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая не совсем белое твердое вещество (7,33 г, 98,42%). ЬКМ8: 337,1, 339,1 (М+Н)⁺.

- 30 016388 ¹Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 8,06 (1Н, с), 6,04 (1Н, с), 5,31 (1Н, шир.с), 3,04 (3Н, д, 1=4,88 Гц), 2,51 (3Н, с), 2,29-2,36 (2Н, м), 2,03-2,13 (2Н, м), 1,80-1,89 (2Н, м), 1,61-1,68 (2Н, м).

Пример 37. 8-(4-Метоксибензил)-6-бром-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он

Ме

К смеси гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (90 мг, 1,5 экв.) и безводного ДМФА (5 мл) добавляют 6-бром-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он (429 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°С. Раствор затем немного охлаждают и добавляют по каплям п-метоксибензилхлорид (281 мг, 1,2 экв.) в 1 мл ДМФА. Нагревают при 50°С в течение 3 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, распределяют между водой и АсОЕ1, водную фракцию еще раз промывают АсОЕ1, объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О₄. Фильтруют и растворитель удаляют, получая неочищенный продукт, который используют без дополнительной очистки. Выход 675 мг. ЬКМ8 (ΑΡΠ) 406,3/408,3 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СРС13, 400 МГц): 8,19 (с, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 6,79 (д, 1=8,72 Гц, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н).

Пример 38. 8-(4-Метоксибензил)-4-метил-2-(метилтио)-6-фенилпиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он

КеГ 1МС 2004, 47 (16), р. 4097

К смеси бромолефина (203 мг, 0,5 ммоль) в толуоле (5 мл) и этаноле (5 мл) добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (29 мг, 5 моль.%) и затем фенилбороновую кислоту (73 мг, 1,2 экв.). Смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕА и водой, фазы разделяют, водную фазу промывают 2x10 мл ЕА, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О₄. Фильтруют и выпаривают, получая светло-коричневое твердое вещество (166 мг, 82%). Используют без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 7,87 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,89 Гц, 2Н), 7,38-7,48 (м, 5Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).

Пример 39. 8-(4-Метоксибензил)-4-метил-2-(метилсульфонил)-6-фенилпиридо[2,3-0]пиримидин7(8Н)-он

Смесь метилсульфида (150 мг, 0,372 ммоль) и м-хлорпербензойной кислоты (129 мг, 2 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель затем удаляют и неочищенный продукт (232 мг) используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Пример 40. 8-(4-Метоксибензил)-2-амино-4-метил-6-фенилпиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 149)

Неочищенное соединение сульфона (220 мг) растворяют в свежеприготовленном растворе насыщенный аммиак/ТГФ и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Выпаривают, распределяют между ЕА и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органическую часть промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О₄, фильтруют и выпаривают.

- 31 016388

Очищают флэш-хроматографией на колонке Вю1аде, используя смесь 1:2 гексан/ЕА. Получают желтую пену, 55 мг (76%). ЬКМ8 (АРС1): 373,4 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,77 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,06 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м,

3Н), 6,79 (д, 1=8,72 Гц, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н).

Пример 41. 8-(4-Хлорбензил)-6-бром-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

Ме

ΌΙ

К раствору \а11 (90 мг, 2,25 ммоль, 1,5 экв.) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляют соединение лактама (429 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь нагревают при 50°С в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют п-хлорбензилбромид (370 мг, 1,8 ммоль, 1,2 экв.) в виде раствора в ДМФА (1 мл). Нагревают при 50°С в течение 3 ч. Охлаждают, разбавляют водой, трижды экс трагируют. Органические фракции объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над

Мд8О₄, фильтруют и выпаривают. Получают оранжево-коричневое твердое вещество (605 мг, 98% (неочищенное)). Используют без дальнейшей очистки. ГКМ8 (АРС1) 410,3/412,3 (М+Н)⁺.

(с, 3Н).

Пример 42. 8-(4-Хлорбензил)-4-метил-2-(метилтио)-6-фенилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

Ме ‘01

К раствору соединения брома (205 мг, 0,5 ммоль) в смеси толуол/ЕЮН (5 и 5 мл) добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия (29 мг, 5 мол.%) и фенилбороновой кислоты (73, 0,6 ммоль, 1,2 экв.). Нагревают при 100°С в течение 2 ч и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 72 ч. Разбавляют ЕА и водой, фазы разделяют, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Фильтруют и выпаривают, получая соединение в виде светло-желтого твердого вещества, 162 мг (80%). Неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки. ГКМ8 (М+Н)⁺: 408,5.

Пример 43. 8-(4-Хлорбензил)-4-метил-2-(метилсульфонил)-6-фенилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н) он

Ме.

‘01

К раствору метилсульфида (160 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (5 мл) несколькими небольшими порциями добавляют м-хлорпербензойную кислоту (203 мг, 3 экв.) и полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь затем промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х), насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О₄. После фильт рования и концентрирования получают продукт в виде белого твердого блестящего вещества (185 мг), которое сразу же используют без дальнейшей очистки. По данным ЖХМС продукт представляет собой смесь сульфоксида и сульфона. ГКМ8 (АРС1) (М+Н)⁺: 440,5.

Пример 44. 8-(4-Хлорбензил)-2-амино-4-метил-6-фенилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 150) ‘01

Неочищенный продукт из предыдущего эксперимента (150 мг, 0,35 ммоль) растворяют в свежеприготовленном растворе аммиак/ТГФ и нагревают при кипении с обратным холодильником. Через 3 ч растворитель удаляют при пониженном давлении, продукт выделяют на картридже 8СХ и очищают флэшхроматографией на колонке Вю1аде, используя смесь ЕА/гексан 1:1. Получают продукт в виде светложелтой пены (90 мг, 70%). ГКМ8 (АРС1) 377,4 (М+Н)⁺.

- 32 016388 (шир.с, 2Н, ΝΉ2), 2,60 (с, 3Н).

Пример 45. 8-(4-Хлорбензил)-4-метил-2-(метилтио)-6-(пиридин-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он

К раствору соединения брома (150 мг, 0,366 ммоль), полученного, как описано в примере 41, в смеси толуол/ЕЮН (2 и 2 мл) добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (21 мг, 5 мол.%) и 4-пиридилбороновую кислоту (54 мг, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 72 ч. Разбавляют ЕА и водой, фазы разделяют, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Неочищенный продукт (148 мг, 96%) анализируют с помощью ТСХ и ЖХ-МС и используют без дальнейшей очистки. ЬКМ8 (М+Н)⁺: 409,2.

Пример 46. 8-(4-Хлорбензил)-4-метил-2-(метилсульфонил)-6-(пиридин-4-ил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он

Смесь исходного вещества (100 мг, 0,244 ммоль) и т-СРВА (84 мг, 2 экв.) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпаривают досуха и используют без дальнейшей очистки для аминолиза. Выход 110 мг, 93%. ЬКМ8 (АРС1) (М+Н)⁺: 441,2.

Пример 47. 8-(4-Хлорбензил)-2-амино-4-метил-6-(пиридин-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 151)

Через раствор неочищенного продукта из предыдущего эксперимента (сульфон, 80 мг, 0,181 ммоль) в ТГФ (4 мл) барботируют аммиак в течение 2 мин и герметизированный раствор оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток распределяют между ЕА и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (для удаления РЬСООН из предшествующего эксперимента). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О₄. Продукт очищают флэш-хроматографией, используя 100% ЕА в качестве элюента. Продукт получают в виде желтого порошка, 42 мг (61%). ЬКМ8 (АРС1) т/ζ 378,4 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) 8,55 (шир.с, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 7,33 (кв, 4Н), 5,73 (с, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 2,58 (с, 3Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): б м.д. 1,23-1,34 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,70-2,82 (м, 2Н), 3,48-3,60 (м, 1Н), 3,82-3,91 (м, 3Н), 4,61 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 5,16-5,62 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=8,59 Гц, 1н), 7,16 (с, 2н), 7,97 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=2,53 Гц, 1Н).

Пример 48. транс-4-(2-Амино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанол

Смесь 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидина (1,18 г, 8,24 ммоль), транс-4-аминоциклогексанола (1,00 г, 6,60 ммоль), карбоната калия (1,82 г, 13,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,44 мл, 8,24 ммоль) в диметилацетамиде (20,0 мл) нагревают при 160°С в запаянной пробирке в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией при элюировании смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0,5-5%), получая указанное в заголовке соединение в виде пенистого твердого вещества (1,47 г, 99%). ЬКМ8 (М+Н)⁺: 223.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б м.д. 1,14-1,24 (м, 4Н), 1,77-1,86 (м, 4Н), 1,97 (с, 3Н), 3,35-3,40 (м,

1Н), 3,57-3,69 (м, 1Н), 4,52 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 6,43 (д, 1=4,29 Гц, 1Н).

- 33 016388

Пример 49. транс-4-(2-Амино-5-бром-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанол сн₃

Ч'д ^Вг ΗζΝ^ΙΤΊμΗ ό он

К раствору (транс-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанола (1,33 г, 5,98 ммоль) в хлороформе (15 мл) добавляют Ν-бромсукцинамид (1,08 г, 6,04 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч полученный раствор концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией, элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0,5-5%), с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г, 63%). БКМ8 (М+Н)⁺: 301, 303.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) ά м.д. 1,14-1,25 (м, 2Н), 1,34-1,45 (м, 2Н), 1,74-1,85 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,79-3,89 (м, 1Н), 4,55 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н).

Пример 50. (Е)-Этил 3-(2-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-метилпиримидин-5ил)акрилат

Герметизированную пробирку, содержащую транс-4-(2-амино-5-бром-6-метилпиримидин-4иламино)циклогексанол (655 мг, 2,17 ммоль), три-о-толилфосфин (298 мг, 0,979 ммоль), этилакрилат (355 мкл, 3,26 ммоль) и ацетат палладия(П) (73 мг, 0,33 ммоль) в триэтиламине (20 мл) откачивают и снова заполняют азотом (3х). Реакционную смесь нагревают в течение ночи при 130°С, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0,5-5%), с получением указанного в заголовке соединения (364 мг, 52%). БКМ8 (М+Н)⁺: 321.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): ά м.д. 1,13-1,22 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,34-1,45 (м, 2Н), 1,80 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 3,34-3,41 (м, 1Н), 3,90-4,01 (м, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,52 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=15,92 Гц, 1н), 6,27 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,37 (с, 2Н), 7,58 (д, 1=15,92 Гц, 1Н).

Пример 51. 2-Амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 153)

К раствору (Е)-этил 3-(2-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-метилпиримидин-5ил)акрилата (233 мг, 0,727 ммоль) в диметилацетамиде добавляют 1,5-диазбицикло[5,4,0]ундец-5-ен (544 мкл, 3,64 ммоль) и затем трет-бутоксид калия (1 М в ТГФ, 364 мкл, 364 ммоль). Полученный раствор нагревают при 150°С в течение ночи, затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0,5-5%). Затем полученный продукт тщательно растирают со смесью 1:1 хлороформ: гексан, получая указанное в заголовке соединение (119 мг, 60%). БКМ8 (М+Н)⁺: 275.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): ά м.д. 1,18-1,30 (м, 2Н), 1,37-1,48 (м, 2Н), 1,87-1,94 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,70 (м, 2Н), 3,46-3,57 (м, 1н), 4,59 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 5,08-5,61 (м, 1Н), 6,13 (д, 1=9,60 Гц, 1н), 7,09 (с, 2н), 7,81 (д, 1=9,35 Гц, 1Н).

Пример 52. 2-Амино-6-бром-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-д]пиримидин7(8Н)-он

К раствору 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-она (115 мг, 0,419 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (75 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре полученный раствор концентрируют.

- 34 016388

Остаток суспендируют в метаноле, твердое вещество отфильтровывают, полученный фильтрат концентрируют и очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0,5-3%). Объединяют твердые продукты, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, 81%). БКМ8 (М+Н)⁺: 353/355.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): б м.д. 1,21-1,32 (м, 2Н), 1,43-1,53 (м, 2Н), 1,86-1,96 (м, 2Н), 2,48 (с,

3Н), 2,59-2,71 (м, 2Н), 3,46-3,57 (м, 1Н), 4,62 (д, 6=3,03 Гц, 1Н), 5,08-5,76 (м, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н). Пример 53. 2-Амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 152)

Колбу, содержащую 2-амино-6-бром-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (105 мг, 0,297 ммоль), карбонат калия (123 мг, 0,892 ммоль) и 2-метокси-5 пиридинбороновую кислоту (52 мг, 0,34 ммоль), откачивают и снова заполняют азотом (2х). В течение 15 мин через раствор 5:1 диметилформамид:вода (1,8 мл) барботируют аргон и затем добавляют в указанную колбу с последующим добавлением хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (10 мг, 0,015 ммоль). Колбу снабжают холодильником, откачивают и снова заполняют азотом (2х), затем нагревают при 100°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают в течение ночи, разбавляют метанолом и хлороформом, затем фильтруют через стекловолоконный фильтр, чтобы отфильтровать палладий. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0,5-6%), с получением указанного в заголовке соединения (80, 71%). БКМ8 (М+Н)⁺: 382.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): б м.д. 1,23-1,34 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,70-2,82 (м, 2Н), 3,48-3,60 (м, 1Н), 3,82-3,91 (м, 3Н), 4,61 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 5,16-5,62 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=2,53 Гц, 1Н).

Пример 54. 6-Бром-4-метил-2-(метилтио)-8-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он

К смеси 6-бром-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б] пиримидин-7(8Н)-она (900 мг, 3,15 ммоль) и 3(бромметил)тетрагидрофурана (571 мг, 3,46 ммоль) в ДМФА добавляют СзСО₃ (1,13 г, 3,46 ммоль). После перемешивания при 70°С в течение 7 ч полученную смесь гасят водой, экстрагируют третбутилэтиловым эфиром (4 раза) и концентрируют. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией, используя 0-2% МеОН/СНС1₃, получая указанное в заголовке соединение (715 мг, 61%). БКМ8: 370, 372 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, СВС1₃) 8,25 (1Н, с), 4,56 (2Н, м), 3,96 (1Н, дт, 1=8,15, 5,68 Гц), 3,72-3,83 (2Н, м), 3,66 (1Н, дд, 1=8,59, 5,81 Гц), 2,81-2,95 (1Н, м), 2,68 (3Н, с), 2,62 (3Н, с), 1,91-2,04 (1Н, м), 1,71-1,85 (1Н, м).

Пример 55. 2-Амино-8-циклобутил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6карбонитрил (соединение 269)

К раствору 2-амино-6-бром-8-циклобутил-4-метил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-она (371 мг, 1,20 ммоль) в NМΡ (4 мл) добавляют СиСN (480 мг, 5,36 ммоль). Полученную смесь запаивают и нагревают при 220°С в течение 30 мин, используя микроволновое облучение. Полученную смесь выливают в насыщенный раствор соли и фильтруют, получая твердый продукт. Водную фазу экстрагируют третбутилметиловым эфиром (3 раза), сушат и выпаривают. Объединенные твердые фракции очищают флэшхроматографией, используя смесь от 0 до 3% МеОН/СНС1₃, получая указанное в заголовке соединение (240 мг, 78%). БКМ8: 256 (М+Н)⁺.

- 35 016388

Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): 8,66 (1Н, с), 7,77 (2Н, д, 1=21,47 Гц), 5,68-5,85 (1Н, м), 2,90-3,11 (2Н,

м), 2,12-2,28 (2Н, м), 1,85-2,02 (1Н, м), 1,62-1,80 (1Н, м).

Пример 56. 2-Амино-8-циклобутил-4-метил-6-(2-(триметилсилил)этинил)пиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он

В колбу загружают Рй(РРй₃)₂С1₂ (84,2 мг, 0,120 ммоль) и йодид меди (34,3 мг, 0,180 ммоль). К смеси через шприц добавляют 1,4-диоксан (12 мл) и диизопропилэтиламин (0,84 мл, 4,8 ммоль). Вводят 2амино-6-бром-8-циклобутил-4-метил-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (371 мг, 1,20 ммоль) и через полученный желтый раствор осторожно барботируют азот в течение 10 мин. Затем через шприц добавляют ТМС-ацетилен (0,50 мл, 3,6 ммоль) и полученный черный раствор перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный твердый продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя СНС1₃, затем 3% МеОН в СНС1₃, с получением указанного в заголовке соединения (322 мг). ЬРМ8: 327 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): 8,06 (1Н, с), 7,39 (2Н, с), 5,74-5,97 (1Н, м), 2,92-3,13 (2Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,09-2,23 (2Н, м), 1,86-1,97 (1Н, м), 1,63-1,81 (1Н, м), 0,22 (9Н, с).

Пример 57. 2-Амино-8-циклобутил-6-этинил-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 270) сн.

К перемешиваемому раствору 2-амино-8-циклобутил-4-метил-6-(2-(триметилсилил)этинил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (105 мг, 0,322 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляют К₂СО₃ (50 мг, 0,36 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч. По данным ЖХ-МС осуществилась полная конверсия. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией, используя СНС1₃, с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 99%). ЬРМ8: (М+Н)⁺ 255.

Ή ЯМР (400 МГц, С^С1з) 7,95 (1Н, с), 5,78-5,98 (1Н, м), 5,25 (2Н, с), 3,31 (1Н, с), 3,04-3,25 (2Н, м), 2,56 (3Н, с), 2,23-2,40 (2Н, м), 1,96-2,13 (1Н, м), 1,73-1,91 (1Н, м).

Пример 58. (4-(2-Амино-8-изопропил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилдиэтилкарбамат (соединение 263)

н₃с сн₃

2-Амино-6-этинил-8-изопропил-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (75 мг, 0,31 ммоль) и азидометилдиэтилкарбамат (80 мг, 0,46 ммоль) суспендируют в смеси 1:1 1-ВиОН/Н₂О (4 мл). К смеси добавляют насыщенный раствор сульфата меди (0,05 мл) и перемешивание продолжают в течение 24 ч. Полученную смесь концентрируют и разбавляют 5 мл воды. Полученную смесь выделяют, органическую фазу промывают водой и выпаривают. В результате очистки флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 0-5% МеОН/СНС13 получают указанное в заголовке соединение (88 мг, 69%). ЬРМ8: (М+Н)⁺ 415.

Пример 59. 2-Амино-8-изопропил-4-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он (соединение 264) н₃с сн₃

- 36 016388

К раствору (4-(2-амино-8-изопропил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)метилдиэтилкарбамата (38 мг, 0,092 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляют водный раствор NаΟН (1,0 М, 0,20 мл, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 2 дней. По данным ЖХ-МС конверсия прошла на 90%. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэшхроматографией, элюируя МеОН/СНС1₃ (0-5%), с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 30%). ЬКМ8: 286 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): 8,50 (1Н, шир.с), 8,38 (1Н, шир.с), 7,27 (2Н, шир.с), 5,77-6,03 (1Н, м), 2,59 (3Н, с), 1,55 (6Н, д, 1=6,82 Гц).

Пример 60. 2-Амино-6-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 267)

Смесь 2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридо-[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (42,2 мг, 0,115 ммоль), ΤМ8I (0,10 мл, 0,70 ммоль) и сухого ацетонитрила (2,3 мл) нагревают при 82°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь обрабатывают 20% NН₄ΟН раствором и концентрируют. Полученную смесь очищают ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 30%). ЬКМ8: 355 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): 8,63 (2Н, шир.с), 8,10 (1Н, с), 7,23 (2Н, шир.с), 5,54-5,84 (1Н, м), 3,99 (2Н, дд, 1=11,12, 3,79 Гц), 3,36-3,53 (3Н, м), 2,83-3,06 (2Н, м), 2,56 (3Н, с), 1,46 (2Н, д, 1=9,85 Гц).

Пример 61. 5-Бром-4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин

К смеси 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидина (5,00 г, 34,8 ммоль) в дихлорметане (240 мл) добавляют бром (1,88 мл, 36,6 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученную смесь разбавляют дихлорметаном (1,3 л), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушат ^^Ο^, фильтруют и концентрируют, получая 5-бром-4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (7,5 г, 97%). ЖХМС (М+Н): 223.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ м.д., 2,54 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н).

Пример 62. 5-Бром-4-хлор-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин

Колбу, содержащую смесь 5-бром-4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (34,8 ммоль), 2,5гександиона (6,15 мл, 52,2 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (330 мг, 1,74 ммоль) в толуоле (100 мл), снабжают ловушкой Дина-Старка и холодильником и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником. После кипячения в течение ночи полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток суспендируют в гексанах, фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. Полученный осадок очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью гексаны/хлороформ (0-50%), с получением 5-бром-4-хлор-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6метилпиримидина (1,60 г, 15%). Концентрированный фильтрат очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью гексаны/хлороформ (10-40%), с получением 5-бром-4-хлор-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)6-метилпиримидина (5,22 г, 50%). ЬКМ8 (М+Н)⁺: 302.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ м.д. 2,39 (с, 6Н), 2,72 (с, 3Н), 5,90 (с, 2Н).

Пример 63. транс-4-(5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин-4иламино )циклогексанол

он

Смесь 5-бром-4-хлор-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидина (1,50 г, 4,99 ммоль), гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола (1,17 г, 6,24 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,61 мл, 15,0 ммоль) в диметилацетамиде (25,0 мл) нагревают при 160°С в запаянной пробирке в течение ночи. Реак- 37 016388 ционную смесь разбавляют метилтретбутиловым эфиром (400 мл), промывают насыщенным аммонийхлоридом (2х) и насыщенным раствором соли, сушат (МдЗО₄), фильтруют и концентрируют. Объединенные водные слои экстрагируют дихлорметаном (3х150 мл), сушат (МдЗО₄), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/метанол (0,53%), с получением транс-4-(5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин-4иламино)циклогексанола (1,76 г, 93%). ЖХМС ЬКМ8 (М+Н)⁺: 379/381.

¹Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ м.д. 1,15-1,26 (м, 2Н), 1,46-1,57 (м, 2Н), 1,74-1,80 (м, 2Н), 1,81-1,87 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,86-3,96 (м, 1Н), 4,57 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).

Пример 64. 5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-№(транс-4-метоксициклогексил)-6метилпиримидин-4-амин

К охлажденному (0°С) раствору транс-4-(5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6метилпиримидин-4-иламино)циклогексанола (1,45 г, 3,82 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 459 мг, 11,5 ммоль). Через 40 мин добавляют метилйодид (262 мкл, 4,21 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Баню со льдом удаляют и перемешивание продолжают в течение 3 ч, затем гасят метанолом и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором аммонийхлорида (2х), насыщенным раствором соли, сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны/метил-трет-бутиловый эфир (5-25%), с получением 5-бром-2-(2,5диметил-1Н-пиррол-1-ил)-№(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилпиримидин-4-амина (1,10 г, 73%). ЬКМ8 (М+Н)⁺: 293/295.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,11-1,22 (м, 2Н), 1,47-1,58 (м, 2Н), 1,78-1,87 (м, 2Н), 1,97-2,07 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 6,87 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).

Пример 65. 5-Бром-№4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин

%н₃

Раствор 5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-№(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилпиримидин-4-амина (1,07 г, 2,72 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (945 мг, 13,6 ммоль) в смеси 10:1 этанол:вода (27,5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 7 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще 0,5 экв. гидрохлорида гидроксиламина и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение еще 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/метанол (0,5-3%), с получением 5-бром-№4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилпиримидин2,4-диамина (767 мг, 89%). ЬКМ8 (М+Н)⁺: 315/317.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,09-1,20 (м, 2Н), 1,35-1,46 (м, 2Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 3,03-3,14 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,82-3,92 (м, 1Н), 5,91 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,12 (с, 2Н).

Пример 66. (Е)-Этил 3-(2-амино-4-(транс-4-метоксициклогексиламино)-6-метилпиримидин-5ил)акрилат

В закрытой пробирке через раствор 5-бром-№4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилпиримидин2,4-диамина (811 мг, 2,57 ммоль) и этилакрилата (559 мкл, 5,15 ммоль) в триэтиламине (25 мл) барботируют аргон в течение приблизительно 10 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (297

- 38 016388 мг, 0,257 ммоль), пробирку запаивают и реакционную смесь нагревают при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (450 мл), промывают водой, 0,1н. хлористо-водородной кислотой, насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/метанол (0-10%), с получением (Е)-этил 3-(2-амино-4-(транс-4-метоксициклогексиламино)-6метилпиримидин-5-ил)акрилата (674 мг, 78%). ЬКМ8 (М+Н)⁺: 335.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ м.д. 1,09-1,20 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,34-1,46 (м, 2Н), 1,791,89 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,03-3,12 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,92-4,03 (м, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,96 (д, 1=15,92 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,37 (с, 2Н), 7,59 (д, 1=15,92 Гц, 1Н).

Пример 67. 2-Амино-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

⁰сн₃

Раствор (Е)-этил 3-(2-амино-4-(транс-4-метоксициклогексиламино)-6-метилпиримидин-5ил)акрилата (674 мг, 2,02 ммоль), тиофенола (621 мкл, 6,05 ммоль), 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундец-5-ена (1,81 мл, 12,1 ммоль) и триэтиламина (1,69 мл, 12,1 ммоль) в Ν',Ν-диметилформамиде (15 мл) нагревают в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С, затем на масляной бане при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метилтретбутиловым эфиром и промывают насыщенным раствором карбоната натрия, насыщенным раствором соли, 0,1н. хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Объединенные водные слои экстрагируют дихлорметаном (2х). Органический слой сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/метанол (0-5%), с получением 2амино-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (482 мг, 83%). ЕКМ8 (М+Н)⁺: 289.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ м.д. 1,14-1,25 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 2,05-2,14 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,66-2,77 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 3,29-3,33 (м, 1Н), 4,97-5,61 (м, 1Н), 6,14 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 7,82 (д, 1=9,35 Гц, 1Н).

Пример 68. 2-Амино-6-бром-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он

К раствору 2-амино-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (482 мг, 1,67 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (300 мг, 1,69 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре полученный раствор разбавляют метилтрет-бутиловым эфиром и промывают 50% раствором карбоната натрия (2х) и насыщенным раствором соли. Объединенные водные слои экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Твердые вещества тщательно растирают с диэтиловым эфиром, получая 2-амино-6-бром-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (594 мг, 97%). ЕКМ8 (М+Н)⁺: 367/369.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ м.д. 1,15-1,26 (м, 2Н), 1,49-1,59 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,61-2,73 (м, 2Н), 3,17-3,26 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 5,15-5,67 (м, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н).

Пример 69. 2-Амино-8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 179)

- 39 016388

В пробирку, содержащую 2-амино-6-бром-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (75 мг, 0,20 ммоль), добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (37,5 мг, 0,245 ммоль) и карбонат цезия ΡάΟ₂(άρρί) 1:1 масса/СН₂С1₂ и затем смесь 5:1 диметоксиэтан:вода (3 мл, дегазировано барботированием аргоном). Пробирку герметизируют и нагревают в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью хлороформ/метанол (0-5%). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и твердые продукты тщательно растирают с метилтретбутиловым эфиром, получая 2-амино8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (33 мг, 40%). БКМ8 (М+Н)⁺: 396.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ м.д. 1,16-1,28 (м, 2Н), 1,52-1,62 (м, 2Н), 2,07-2,17 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,72-2,83 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 3,30-3,33 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 5,30-5,63 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,17 (с, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=2,53 Гц, 1Н).

Пример 70. 1Н-Пиразол-5-трифторборат калия

Смесь 1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (150 мг, 1,34 ммоль) и гидрофторид калия (262 мг, 3,35 ммоль) в смеси 1: 3 метанол/вода (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь переносят в пробирку, пробирку запаивают и полученную смесь нагревают до 100°С на масляной бане в течение 2 ч, получая раствор. Полученный раствор охлаждают и концентрируют. Твердые вещества суспендируют в горячем ацетоне, фильтруют и полученный фильтрат концентрируют, получая 1Н-пиразол-5-трифторборат калия (234 мг, 100%).

Пример 71. 2-Амино-8-((транс)-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 186)

Через смесь 2-амино-6-бром-8-((транс)-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она (100 мг, 0,283 ммоль), 1Н-пиразол-5-трифторбората калия (98,5 мг, 0,566 ммоль) и триэтиламина (197 мкл, 1,42 ммоль) в этаноле (3,0 мл) барботируют аргон. Добавляют ΡάΟ₂(άρρί) 1:1 масса/СН₂С1₂, пробирку запаивают, через полученную смесь снова барботируют аргон, затем нагревают в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С и затем 60 мин при 150°С. Реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью 1:1 этилацетат:хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0,5-7%). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют, твердые вещества перекристаллизовывают из смеси метанол/хлороформ, получая 2-амино-8-((транс)-4гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (32 мг, 33%).

БКМ8 (М+Н)⁺: 341.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,24-1,35 (м, 2Н), 1,44-1,55 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,73-2,84 (м, 2Н), 3,50-3,62 (м, 1Н), 4,62 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 5,12-5,74 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 7,62 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 12,97 (м, 1Н).

Пример 72. 1-(5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)гидразин

В микроволновую пробирку добавляют 5-бром-4-хлор-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6метилпиримидин (4,95 г, 16,5 ммоль), гидразин (0,57 мл, 18,1 ммоль), основание Ханига (95,74 мл, 32,9 ммоль) и диметилацетамид (24 мл) при комнатной температуре. После нагревания в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, остаток тщательно растирают со смесью 1:1 этилацетат:метанол, получая целевой продукт в виде белого твердого вещества массой 2820 мг. Маточный раствор очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 30% Е1ОАс:гексан, с получением дополнительной порции целевого продукта. Обе порции объединяют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества массой 3620 мг 74%.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 2,30 (с, 6Н), 2,51 (с, 3Н), 5,79 (с, 2Н).

- 40 016388

Пример 73.

амин

5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метил-Ы-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-

В пробирку добавляют 1-(5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин-4ил)гидразин (100 мг, 0,34 ммоль), 1,4-дибромбутан (0,04 мл, 0,37 ммоль), основание Ханига (0,18 мл, 1,01 ммоль) и 1)МАС (1,0 мл) при комнатной температуре. После нагревания при 60°С в течение ночи реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (2 мл). Полученный белый твердый продукт фильтруют и маточный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 30% ЕЮАс:гексан, с получением указанного в заголовке соединения массой 76 мг 64%.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 1,78 (ддд, 1=6,95, 3,41, 3,28 Гц, 4Н), 2,15 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 2,852,92 (м, 4Н), 5,67 (с, 2Н).

Пример 74. Ы-(5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-Ы-(пирролидин-1ил)акриламид

В реакционный раствор 5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метил-Ы-(пирролидин-1ил)пиримидин-4-амина (3,14 г, 8,97 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) и основания Ханига (4,68 мл) медленно добавляют раствор акрилоилхлорида (0,80 мл, 9,86 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) по каплям при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 60 мин реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (120 г), элюируя 40% смесью этилацетат:гексан, с получением указанного продукта массой 3,5 г в виде белого твердого вещества 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6в): δ м.д. 1,72-1,77 (м, 4Н), 2,28 (с, 6Н), 2,70 (с, 3Н), 3,17-3,20 (м, 4Н), 5,79 (д, 1=11,12 Гц, 1Н), 5,85 (с, 2н), 6,30 (дд, 1=17,18, 2,02 Гц, 1Н), 6,75 (шир.с, 1Н).

Пример 75. 2-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метил-8-(пирролидин-1-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он

В микроволновую пробирку добавляют Ы-(5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6метилпиримидин-4-ил)-Ы-(пирролидин-1-ил)акриламид (2,0 г, 4,95 ммоль) карбонат серебра (2,73 г, 9,89 ммоль) и безводный ТГФ (100 мл). Через суспензию реакционной смеси барботируют азот в течение 2 мин и затем добавляют тетракис трет-(трифенилфосфин)палладий (286 мг, 0,25 ммоль). После перемешивания при 70°С на масляной бане в течение 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл насыщенного раствора соли. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин реакционную смесь фильтруют через слой целита. Осадок на фильтре промывают этилацетатом. Слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над карбонатом калия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 40% этилацетат:гексаны, с получением указанного в заголовке соединения массой 480 мг 30%.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 2,01-2,13 (м, 4Н), 2,39 (с, 6Н), 2,80 (с, 3Н), 3,32-3,39 (м, 4Н), 5,86 (с, 2Н), 6,72 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=9,60 Гц, 1Н).

Пример 76. 2-Амино-4-метил-8-пирролидин-1-илпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

В микроволновую пробирку добавляют 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метил-8-(пирролидин-1ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (530 мг, 1,64 ммоль), гидрохлорид гидроксамина (1,14 г, 16,4 ммоль), этанол (20 мл) и воду (2,92 мл). Пробирку герметизируют и нагревают при кипении с обратным

- 41 016388 холодильником при 100°С. Через 3 ч реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 10% 7н. \Н₃ в смеси МеОН:СНС1₃, с получением целевого продукта массой 296 мг 74%. ЬКМ8 (М+Н)⁺: 246,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 1,90-2,00 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 3,16-3,24 (м, 4Н), 6,20 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,21 (шир.с, 2Н), 7,84 (д, 1=9,60 Гц, 1Н).

Пример 77. 2-Амино-6-бром-4-метил-8-(пирролидин-1-ил)пиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он

К суспензии 2-амино-4-метил-8-пирролидин-1-илпиридо[2, 3-0]пиримидин-7(8Н)-она (22,0 мг, 0,09 ммоль) в безводном ДМФА (1,0 мл) и СС1₄ (1,0 мл) добавляют через шприц две капли брома при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 мин к реакционной смеси добавляют ТЕА (0,08 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 10% 7н. N11₃ в смеси МеОН:СНС1₃, с получением указанного в заголовке соединения 13,0 мг 45% продукт массой 25 мг 45%. ЖХМС (АРС1+) 324,0.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ м.д. 2,02-2,14 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 3,32-3,38 (м, 4Н), 8,36 (с, 1Н).

Пример 78. 2-Амино-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-8-(пирролидин-1-ил)пиридо[2,3-0]пиримидин7(8Н)-он (соединение 193)

В колбу добавляют 2-амино-6-бром-4-метил-8-(пирролидин-1-ил)пиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он (21,0 мг, 0,06 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилат (20,9 мг, 0,07 ммоль), карбонат калия (25,6 мг, 0,19 ммоль) в смеси ПМЛС (1,20 мл):Н₂О (0,1 мл). Реакционную смесь дегазируют, чередуя Ν₂ и вакуум. В реакционную смесь добавляют Р0С1₂(РРЬ₃)₂ (4,3 мг). После нагревания в микроволновой печи в течение 60 мин при 100°С, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают на колонке с обращенной фазой, элюируя смесью ацетонитрил:0,1% уксусная кислота в воде, с получением указанного в заголовке соединения массой 2,5 мг.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО): 2,07-2,18 (м, 4Н), 2,66 (с, 3Н), 3,35-3,46 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н), 8,28 (шир.с, 2Н).

Пример 79. трет-Бутил-4-(2-амино-4-метил-7-оксо-8-(пирролидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[2,30]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (соединение 192)

Указанное в заголовке соединение массой 3,1 мг получают, используя реакцию примера 78.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО): 1,58 (с, 9Н), 2,00-2,05 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 3,27-3,34 (м, 4Н), 8,07 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н).

Пример 80. 8-Циклопентил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4-метил-2метилсульфанил-8Н-пиридо [2,3-ά] пиримидин-7-он

К раствору 8-циклопентил-4-метил-2-метилсульфанил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-8Н-пиридо[2,30]пиримидин-7-она (100 мг, 0,29 ммоль) в 5 мл ДМСО добавляют 2,2-диметилоксиран (0,03 мл, 1,20 экв.) и карбонат калия (40,5 мг, 1,00 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнат

- 42 016388 ной температуре. Спустя два часа реакция отсутствует. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 30 мин. Образуется продукт. Нагревание продолжают в течение 1 ч. Исходные вещества израсходованы. Реакционную смесь распределяют в смеси ЕА/насыщенный раствор соли. Слой ЕА сушат и концентрируют. Слой очищают хроматографией (10% МеОН/ИСМ). Получают 15 мг продукта с выходом 12%. ЖХМС: 414,20 (Е8+).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 8,19 (1Н, с), 7,77 (2Н, д, 1=20,72 Гц), 7,48 (1Н, т), 5,78-5,96 (1Н, м), 3,92 (2Н, с), 2,54 (3Н, с), 2,43 (3Н, д, 1=1,26 Гц), 2,21 (2Н, с), 1,91 (2Н, с), 1,70 (2Н, с), 1,52 (2Н, с), 1,01 (6Н, с).

Пример 81. 2-Амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-пирролидин-3-ил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-он (соединение 247)

ТТЛ (0,56 мл, 10 экв.) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 3-[2-амино-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксо-7Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-8-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (328 мг, 0,725 ммоль) в 2 мл дихлорметана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакция завершается и растворитель удаляют. Полученный остаток распределяют в смеси ЕА/насыщенный раствор бикарбоната натрия. Слой ЕА сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (237 мг, 92,8% выход). ЖХМС: 353,20 (Е8+).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв): δ м.д. 8,46 (1Н, д, 1=2,53 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,02 (1Н, дд, 1=8,72, 2,40 Гц), 7,39 (2Н, шир.с), 6,87 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 6,23-6,43 (1Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,63-3,77 (2Н, м), 3,36-3,45 (2Н, м), 3,14-3,26 (1Н, м), 2,58 (3Н, с), 2,24-2,37 (2Н, м).

К раствору 2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-пирролидин-3-ил-8Н-пиридо[2,3б]пиримидин-7-она (100 мг, 0,284 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют уксусную кислоту (17 мг, 1,0 экв.), НАТи (108 мг, 1,0 экв.) и ТЕА (0,04 мл, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в смеси ЕА/насыщенный раствор соли. ЕА слой промывают бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Полученный остаток далее очищают хроматографией (10% МеОН/ИСМ и 0,5% ТЕА), получая указанное в заголовке соединение (37 мг, 31% выход). ЖХМС: 395,20 (Е8+).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ м.д. 8,44 (1Н, с), 7,94-8,12 (2Н, м), 7,23 (2Н, шир.с), 6,85 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 6,07-6,41 (1Н, м), 3,83-4,08 (4Н, м), 3,47-3,81 (3Н, м), 2,62-2,82 (4Н, м), 2,53-2,62 (3Н, м), 2,022,23 (1Н, м).

Пример 83. Бутил-2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоксилат

В микроволновую пробирку помещают Мо(СО)₆ (264 мг, 1,0 ммоль), палладацикл Херманна (Неггшапп'з ра11абасус1е) (23 мг, 0,025 ммоль), [(ΐ-Βи)зΡΗ]ΒΡ₄ (15 мг, 0,050 ммоль), 2-амино-6-бром-8(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (353 мг, 1,0 ммоль), ДМФА (5 мл) и бутанол (5 мл). Добавляют ΌΒϋ (412 мл, 3,0 ммоль), затем быстро герметизируют пробирку с воздухом. Затем пробирку нагревают при 120°С, используя микроволновое излучение в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь суспендируют в воде и фильтруют. Полученный осадок промывают

- 43 016388 эфиром и сушат, получая 253 мг бутил 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоксилата. ЬКМ8 (М+Н)⁺: 375.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 0,93 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,24-1,33 (м, 2Н), 1,37-1,49 (м, 4Н), 1,581,69 (м, 3Н), 1,92 (дд, 1=10,74, 3,41 Гц, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,47 (с, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 4,18 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 4,61 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 8,31 (с, 1Н).

Пример 84. 2-Амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-карбоновая кислота

М раствор Ь1ОН в Н₂О (0,81 мл, 0,81 ммоль) добавляют к суспензии бутил 2-амино-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоксилата (0,25 г, 0,68 ммоль) в ТГФ (7 мл) и МеОН (2 мл). Через 2,5 ч добавляют БСМ, ЕЮН, воду, насыщенный раствор соли, целит и 0,7 мл 1 М НС1. Полученную смесь фильтруют. Органический слой выделяют и концентрируют на роторном испарителе до получения 0,25 г 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты. ЬКМ8 (М+Н)⁺: 319.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 1,15-1,36 (м, 3Н), 1,57 (д, 1=11,12 Гц, 2Н), 1,56 (шир.с, 1Н), 1,94 (т, 1=9,73 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,67 (шир.с, 1Н), 3,55 (шир.с, 1Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 14,14 (шир.с, 1Н).

Пример 85. 2-Амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-№1Н-пиразол-5-ил-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (соединение 251)

НАТи (105 мг, 0,28 ммоль) добавляют к смеси 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (80 мг, 0,25 ммоль), ДМФА (2,5 мл) и ТЕА (38 мкл, 0,28 ммоль). Через 5 мин добавляют раствор 1Н-пиразол-5-амина (46 мг, 0,55 ммоль) в ДМФА (0,55 мл). Через 19 ч полученную смесь разбавляют водой (приблизительно 10 мл), центрифугируют, затем декантируют. К полученному осадку добавляют дополнительно воду и процедуру повторяют. Полученный осадок суспендируют в смеси БСМ и метанола и концентрируют на роторном испарителе, получая 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-^1Н-пиразол-5-ил-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (35 мг, 37%). ЬКМ8 (М+Н)⁺: 384.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ м.д. 1,31 (кв, 1=12,13 Гц, 2Н), 1,56 (д, 1=9,85 Гц, 2Н), 1,96 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 2,61 (шир.с, 3Н), 2,64-2,84 (м, 2Н), 3,58 (шир.с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 5,54 (шир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,67 (шир.с, 2Н), 8,79 (с, 1Н), 11,90 (с, 1Н).

Пример 86. Этиловый эфир 8-циклопентил-4-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты

Раствор 4-циклопентиламино-6-метил-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегида (20,8 г, 0,083 моль), пиперидина (8,2 мл) и АсОН (9,4 мл) в диэтиловом эфире малоновой кислоты (150 мл) перемешивают при 130°С в течение 72 ч. По данным ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 4:1) оказывается, что израсходовано приблизительно половины исходного вещества. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс 4:1), получая указанное в заголовке соединение (11,3 г, 39,4%) в виде желтого твердого вещества. ЬКМ8: 348 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, СБС^): 8,38 (с, 1Н), 5,96-5,91 (м, 1Н), 4,38-4,32 (кв, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,31-2,28 (м, 2Н), 2,04-2,00 (м, 2Н), 1,83-1,75 (м, 2Н), 1,62-1,58 (м, 2Н), 1,36-1,32 (т, 3Н).

- 44 016388

Пример 87. Этиловый эфир 8-циклопентил-2-метансульфинил-4-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-0]пиримидин-6-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору соединения 86 (17,0 г, 0,049 моль) в СНС1₃ (200 мл) порциями добавляют т-СРВА (11,0 г, 0,050 моль) при 10°С. После окончания добавления полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. По данным ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 2:1) оказывается, что исходные вещества полностью израсходованы. Реакционную смесь затем промывают насыщен ным водным раствором №₂8О₃ (100 млх3), насыщенным водным раствором \а11СО₃ (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) в указанной последовательности, сушат над №₂8О₄ и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (16,0 г, 90,0%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 88. Этиловый эфир 8-циклопентил-4-метил-2-метиламино-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,30]пиримидин-6-карбоновой кислоты

Раствор соединения примера 87 (16,0 г, 0,044 моль), метиламина (10,15 г, 0,088 мол, 27% в ЕЮН), Е1Ж (8,9 г, 0,088 моль) и каталитического количества ДМФА в ацетонитриле (60 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 48 ч в атмосфере Ν₂. По данным ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1: 2) исходные вещества полностью израсходованы. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс с 15:1 до 4:1) с получением неочищенного продукта. В результате повторной кристаллизации из смеси СН₂С1₂/петролейный эфир (10 мл/150 мл) получают указанное в заголовке соединение в чистом виде (10,5 г, 72,2%) в виде белого твердого вещества.

Пример 89. 8-Цнклопентил-4-метил-2-метиламнно-7-оксо-7,8-днгидропиридо[2,3-ά]пирнмиднн-6карбоновая кислота

Раствор примера 88 (10,5 г, 0,032 моль) и Ь1ОН-Н₂О (2,67 г, 0,064 моль) в ЕЮН (350 мл) и воде (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По данным ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1: 2) исходные вещества полностью израсходованы. ЕЮН удаляют в вакууме и остаток подкисляют до рН приблизительно 5, используя 1н. водную НС1 (20 мл). Полученную смесь фильтруют.

Осадок на фильтре промывают петролейным эфиром (100 млх3) и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (6,53 г, 68,0%) в виде белого твердого вещества. ЬКМ8: 303 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЖ): 8,59 (с, 1Н), 8,12-7,87 (д, 1Н), 6,00-5,97 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,61-2,56 (д, 3Н), 2,31-2,17 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,83-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,52 (м, 2Н).

Пример 90. (1Н-Пиразол-3-ил)амид 8-циклопентил-4-метил-2-метиламино-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-ά]пнрнмиднн-6-карбоновой кислоты (соединение 250)

К 110 мкл 0,1 М раствора примера 89 в ДМФА в тестовой пробирке (10х95 мм) добавляют 100 мкл 0,1 М раствора 3-аминопиразола в ДМФА, затем по 110 мкл каждого из 0,1 М раствора НАТи и триэтиламина соответственно. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 8 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток снова растворяют в 1,2 мл ДМСО и очищают ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. ЬКМ8: 368 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): 11,89 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,956,05 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 1,96-2,14 (м, 2Н), 1,74-1,94 (м, 2Н), 1,54-1,74 (м, 2Н).

Пример 91. 2-(2,2-Дифторэтиламино)-8-(4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4

- 45 016388 метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 275)

он

К раствору 2-амино-8-(4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (50 мг, 0,13 ммоль) в безводном ЭМА (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют 1 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (0,14 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к реакционной смеси добавляют 1-бром-2,2-дифторпентан (20,9 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч и 4,5 ч при 80°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (0,16 мл) и 1-бром-2,2-дифторпентан (41,8 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 16 ч к реакционной смеси добавляют еще порцию 1 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ (0,1 мл) и 1-бром-2,2дифторпентан (62,7 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 16 ч к реакционной смеси добавляют еще 3 экв. 1 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ и 3 экв. 1-бром-2,2-дифторпентана. После нагревания в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ДМСО, полученный осадок удаляют фильтрованием. Полученные фильтраты объединяют и очищают на колонке с обращенной фазой, элюируя ацетонитрилом (0,1% уксусная кислота) и водой (0,1% уксусная кислота), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества массой 14,6 мг. ЖХМС (АРС1+1) 446,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): 1,38-1,54 (м, 2Н), 1,61-1,76 (м, 2Н), 2,04-2,15 (м, 2Н), 2,84 (шир.с, 2Н), 3,63-3,72 (м, 1Н), 3,86 (т, 1=14,53 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 5,58 (шир.с, 1н), 6,05 (т, 1=56,08 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,91-7,99 (м, 2Н), 8,33-8,41 (м, 1Н).

Пример 92. транс-4-(2-Амино-5-йод-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанол.

Стадия 1. Синтез транс-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанола сн₃ νΆ А А Η₂Ν Ν ΝΗ ό

0Н

Суспензию смеси 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидина (144 г, 1,0 моль), транс-4аминоциклогексанола (140 г, 1,2 моль), АсОН (5 мл) в воде (0,6 л) нагревают при 99°С в 3,0-л колбе. Через 6 ч при той же температуре к реакционной смеси добавляют ацетат натрия (82,0 г, 1 моль). Через 48 ч при той же самой температуре добавляют водный раствор №О11 (50 мл, 10н.). Реакционную смесь нагревают при 99°С еще в течение 2 дней. Реакция может быть остановлена, если количество 2-амино-4хлор-6-метилпиримидина окажется менее 2% по данным ВЭЖХ анализа. Если реакция протекает медленно, к реакционной смеси можно добавить еще порцию водного раствора №О11 до тех пор, пока значение рН не достигнет приблизительно 7-8. Реакционную смесь затем нейтрализуют бикарбонатом натрия и охлаждают до 0°С. После фильтрования получают транс-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4иламино)циклогексанол (приблизительно 85%). Влажный продукт используют на следующей стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,14-1,24 (м, 4Н), 1,77-1,86 (м, 4Н), 1,97 (с, 3Н), 3,35-3,40 (м, 1Н), 3,57-3,69 (м, 1Н), 4,52 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 5,73 (с, 2н), 6,43 (д, 1=4,29 Гц, 1Н). (М+Н)⁺ 223.

Стадия 2. Синтез транс-4-(2-амино-5-йод-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанола

он

К суспензии (1В,4В)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанола (58 г, 0,26 моль) в воде (0,5 л) медленно добавляют 1,0 экв. Ν-йодосукцинимида (59 г, 0,26 моль) при 10°С в течение нескольких часов. После перемешивания при 10°С в течение 4 ч реакционную смесь перемешивают в течение ночи и нагревают при 40°С в течение нескольких часов. Суспензию смеси затем охлаждают до комнатной температуры, гасят, используя №118О₃. Добавляют 0,8 экв. №О11 (из сукцинимида натрия) и полученный продукт отфильтровывают, получая 100 г влажного продукта. Полученный продукт очищают, суспендируя с трет-бутилметиловым эфиром и осуществляя повторную кристаллизацию из 100 мл мета- 46 016388 нола, и сушат, с получением чистого транс-4-(2-амино-5-йодо-6-метилпиримидин-4иламино)циклогексанола (65 г, 72% выход).

‘и ЯМР (400 МГц, ДМСО-Об): δ м.д. 1,10-1,45 (м, 4Н), 1,74-1,90 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,79-3,91 (м, 1Н), 4,55 (д, .1=4,55 Гц, 1Н), 5,40 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н). (М+Н)⁺ 349.

Пример 93. 2-Амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 152).

Стадия 1. Получение (Е)-этил 3-(2-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6метилпиримидин-5-ил)акрилата

Исходные вещества

транс-4-(2-амино-5-иодо-6-метилпиримидин- 4-иламино)циклогексанол	35 г, 0,1 моль, 1,0 эквив.
Этилакрилат (ЕИ=100, ά=0,918)	22 мл, 0,2 моль, 2,0 эквив.
Ацетат палладия (ГИ=224,5)	675 мг, 3 ммоль, 0,03 эквив.
Триэтиламин (ГИ=101, ά=0,726)	28 мл, 0,2 моль, 2,0 эквив.
ДМФА	8 0 мл

Методика.

Оборудование: 500 мл, 3-горлая круглодонная колба с нагревательной рубашкой, снабженная механической мешалкой, дополнительной воронкой, термопарой и вводом для азота.

В колбу загружают транс-4-(2-амино-5-йодо-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанол (35 г), ДМФА (80 мл), ацетат палладия (675 мг), этилацетат (22 мл) и триэтиламин (28 мл) и реакционную смесь нагревают при перемешивании при приблизительно 90°С в течение 6 ч. По данным ВЭЖХ анализа исходные вещества израсходованы, и реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют через активированный уголь, целит и силицид, чтобы удалить большую часть палладиевой черни. В результате экстрагирования полученного фильтрата гептаном (2x100 мл) удаляют остатки этилацетата и триэтиламина. ДМФА фракцию подвергают дистилляции на роторном испарителе для удаления остатков этилакрилата. Оставшийся ДМФА раствор (приблизительно 150 мл) используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 2. Получение 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин

7(8Н)-она

Исходные вещества

Раствор 2-амино-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4ме тилпиридо[2,3-ά]пиримидин7(8Н)-она	150 мл раствора, 1,0 эквив.
РЬЗПа (ΡΝ=132)	13,2 г, 0,1 моль, 1,0 эквив.
РЬ5Н (ΡΝ=110, ά=1,078)	11 мл, 0,1 мол, 1,0 эквив.
ϋΒυ(ΡΜ=152, ¢1=1,018)	61 мл, 0,4 моль, 4,0 эквив.
Диизопропилэтиламин (ΡΝ=129,24, ¢1=0,782)	100 мл, 0,6 моль, 6,0 эквив.
Диметилформамид	100 мл

- 47 016388

Методика.

Оборудование: 500 мл, 3-горлая круглодонная колба с нагревательной рубашкой, снабженная механической мешалкой, термопарой, дополнительной воронкой, вводом для азота и комплектом для пере гонки.

В колбу загружают ДМФА раствор с последней стадии, Р118№ (13,2 г), РР8Н (11 мл), ЭВИ (61 мл), диизопропилэтиламин и ДМФА (100 мл). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 3 ч. По данным ВЭЖХ анализа исходные вещества израсходованы и реакцию считают завершенной.

ДМФА раствор концентрируют в высоком вакууме (5 р§1) при 55°С, получая приблизительно 150 мл раствора, который промывают 500 мл трет-бутилметилового эфира. Эфирный слой отделяют. К реакционной смеси добавляют 100 мл МеОН, 600 мл воды и 300 мл толуола и перемешивают в течение ночи на воздухе. В результате фильтрования получают неочищенный 2-амино-8-((1К,4К)-4гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он, который непосредственно используют на следующей стадии (16 г, 50%, неочищенный).

Стадия 3. Получение 2-амино-6-бром-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она

Исходные вещества

2-амино-8-((1К,4К)-4гидроксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он (ЕТлГ=321)	11,0 г, 34 ммоль, 1,0 эквив.
Ν-бромсукцинимид (Είί=178)	9,2 г, 52 ммоль, 1,2 эквив.
Ацетонитрил/вода (1:1)	200 мл

Методика.

Оборудование: 500 мл круглодонная колба с механической мешалкой.

К раствору 2-амино-8-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (11,0 г, 34 ммоль) в смеси 1:1 ацетонитрил/вода (200 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (9,2 г, 52 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре полученный раствор концентрируют. Неочищенный продукт получают после фильтрования.

Неочищенный продукт суспендируют в 50 мл трет-бутилметилового эфира. После фильтрования получают 2-амино-6-бром-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он высокой степени чистоты (приблизительно 8 г, 70%).

Стадия 4. Получение 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (соединение 152)

он

- 48 016388

Исходные вещества

2-амино-6-бром-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он (РТС=353,21)	13,2 г, 37,38 ммоль, 1,0 эквив.
6-метоксипиридин-3 илбороновая кислота (РН=152,94)	7,15 г, 46,7 моль, 1,25 эквив.
Сз2СО3 (РМ=325,8)	36,5 г 112,14 ммоль, 3,0 эквив.
РаС12(РРЬ3)2 (ΡΝ=816,6)	916 мг, 1,12 ммоль, 0,03 эквив.
1,2-диметоксиэтан (ΌΜΕ)/вода	240 мл/50 мл

Методика.

Оборудование: 1 л, 3-горлая круглодонная колба с нагревательной рубашкой и механической мешалкой, обратным холодильником, осушительным патроном, термопарой и вводом для азота.

В колбу загружают 2-амино-6-бром-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-он (13,2 г), 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту до бороновой (7,15 г), С§₂СО₃ (36,5 г), РйС1₂(РРй₃)₂ (916 мг) и 1,2-диметоксиэтан (ОМЕ)/вода (240 мл/50 мл). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником при 80°С в течение 2 ч. По данным анализа ВЭЖХ исходные вещества израсходованы и реакцию считают завершенной.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Фильтрованием удаляют нерастворимые неорганические соли.

Неорганический осадок на фильтре интенсивно промывают горячим ТГФ, объединяют с фильтратом. Водный слой выделяют и экстрагируют ТГФ. ТГФ выпаривают, добавляют сухой этанол и затем выпаривают, получая темное твердое вещество. Твердое вещество растворяют в 400 мл ТГФ и нагревают при 80°С с 60 г силицикла. В результате фильтрования и концентрирования ТГФ получают неочищенный конечный продукт.

Неочищенный продукт (12,0 г) суспендируют в 20 мл ТГФ и 150 мл метанола и затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин. Образцу дают возможность медленно остыть до 23°С в течение ночи. Твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат при 55°С в высоком вакууме, получая 9,0 г 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (соединение 152). Степень чистоты соединения 94% подтверждают, используя ВЭЖХ.

Пример 94. цис-4-(5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексанол

он

Смесь 5-бром-4-хлор-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидина (5,00 г, 17,0 ммоль), гидрохлорида цис-4-аминоциклогексанола (2,77 г, 18,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (8,69 мл, 49,9 ммоль) в диметилацетамиде (60,0 мл) нагревают при 160°С в запаянной пробирке в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/метанол (0-3%). Объединенные фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют. Полученную смолу растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (450 мл) и полученный раствор промывают 50% насыщенным раствором соли, сушат (М§8О₄), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого пенистого твердого вещества (5,53 г, 88%). (М+Н)⁺ 379, 381.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 1,46-1,57 (м, 4Н), 1,59-1,69 (м, 2Н), 1,79-1,90 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 3,77 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 4,40 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=8,08 Гц, 1Н).

- 49 016388

Пример 95. 2-цис-4-(5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилокси)этанол

но^°

К охлажденному (0°С) раствору цис-4-(5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин4-иламино)циклогексанола (2,50 г, 6,59 ммоль) в диметилформамиде (17,0 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 527 мг, 13,2 ммоль). Через 2,5 ч при 0°С добавляют по каплям в течение 1 ч раствор 1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксана (1,23 г, 9,89 ммоль) в диметилформамиде (7,0 мл). После перемешивания при 0°С в течение ночи добавляют дополнительно 4 экв. гидрида натрия и затем 1,3,2диоксатиолан-2,2-диоксан порциями по 0,25 экв. каждые 15 мин до 2,25 экв. Реакцию гасят метанолом и концентрируют. Остаток затем разбавляют 1,4 диоксаном (200 мл) и водой (5,0 мл). Добавляют птолуолсульфоновую кислоту (г, ммоль) и полученную смесь нагревают при 40°С в течение 1,5 ч. Полученный раствор охлаждают до 0°С и насыщают твердым бикарбонатом натрия. Разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3x500 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (150 мл), сушат ^^Ο^, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью гексаны/метил-трет-бутиловый эфир (15-75%), с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,72-1,80 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 3,39 (т, 1=5,43 Гц, 2Н), 3,48-3,57 (м, 3Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 4,50 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=8,08 Гц, 1Н). (М+Н)⁺ 424.

Пример 96. 2-(цис-4-(2-Амино-5-бром-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилокси)этанол

Раствор 2-(цис-4-(5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилокси)этанола (1,23 г, 2,91 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,01 г, 14,5 ммоль) в смеси 10:1 этанол:вода (22,0 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0-4%), с получением указанного в заголовке соединения (697 мг, 70%). (М+Н)⁺ 345, 347.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,41-1,50 (м, 2Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,72-1,81 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 3,38 (т, 1=5,43 Гц, 2Н), 3,44-3,47 (м, 1Н), 3,49 (кв, 1=5,39 Гц, 2Н), 3,86-3,96 (м, 1Н), 4,50 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 5,76 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,09 (с, 2Н).

Пример 97. (Е)-этил 3-(2-амино-4-(цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексиламино)-6-метилпиримидин-5 -ил) акрилат

Через раствор 2-(цис-4-(2-амино-5-бром-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилокси)этанола (695 мг, 4,03 ммоль) и этилакрилата (4 38 мкл, 4,03 ммоль) в триэтиламине (10 мл) в запаянной трубке барботируют аргон в течение приблизительно 5 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (232 мг, 0,201 ммоль), пробирку закрывают и через полученную смесь снова барботируют аргон (5 мин). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе (500 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат ^^Ο^, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0-4%), с получением указанного в заголовке соединения (615 мг, 84%). (М+Н)⁺ 365.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,24 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,38-1,48 (м, 2Н), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,621,73 (м, 2Н), 1,77-1,86 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,39 (т, 1=5,43 Гц, 2Н), 3,47-3,53 (м, 3Н), 3,97-4,06 (м, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,50 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=15,92 Гц, 1Н), 6,30-6,37 (м, 3Н), 7,61 (д, 1=15,92 Гц,

- 50 016388

1Н).

Пример 98. 2-Амино-8-(цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил)-4-метилпиридо[2.3-к]пиримидин7(8Н)-он

Раствор (Е)-этил 3-(2-амино-4-(цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексиламино)-6-метилпиримидин-5ил)акрилата (615 мг. 1.69 ммоль). тиофенола (173 мкл. 1.69 ммоль). натриевой соли бензолтиола (248 мг. 1.69 ммоль). 1.5-диазабицикло(5.4.0)ундец-5-ена (1.01 мл. 6.75 ммоль) и диизопропилэтиламина (1.76 мл. 10.1 ммоль) в Ν'.Ν-диметилформамиде (11.2 мл) нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяют и промывают 50% насыщенным раствором соли. сушат (№₂8О4). фильтруют и концентрируют. Объединенные водные слои экстрагируют хлороформом (3x175 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл). сушат (Ж₂8О₄). фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией. элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0-6%). с получением указанного в заголовке соединения (411 мг. 77%). (М+Н)⁺ 319.

¹Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-к6): δ м.д. 1.15-1.28 (м. 2Н). 1.35-1.50 (м. 2Н). 1.91-2.04 (м. 2Н). 2.46 (с. 3Н). 2.83-3.13 (м. 2Н). 3.41 (т. 1=5.09 Гц. 2Н). 3.50-3.61 (м. 3Н). 4.65 (т. 1=15.26 Гц. 1Н). 5.26-5.43 (м. 1Н). 6.14 (д. 1=9.42 Гц. 1Н). 6.86-7.15 (м. 2Н). 7.81 (д. 1=9.42 Гц. 1Н).

Пример 99. 2-Амино-6-бром-8-(цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил)-4-метилпиридо[2.3к]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 284)

К раствору 2-амино-8-(цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил)-4-метилпиридо[2.3-к]пиримидин7(8Н)-она (411 мг. 1.29 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (253 мг. 1.42 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре полученный раствор концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе (250 мл) и промывают 1н. раствором карбоната натрия (2x25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл). Органический слой сушат (№₂8О₄). фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией. элюируя смесью 1:1 этилацетат:хлороформ/7н. аммиак в метаноле (0-4%). с получением указанного в заголовке соединения (382 мг. 75%). (М+н)⁺ 397. 399.

¹Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-к6): δ м.д. 1.22-1.31 (м. 2Н). 1.37-1.48 (м. 2Н). 1.94-2.04 (м. 2Н). 2.49 (с. 3Н). 2.78-3.03 (м. 2Н). 3.42 (т. 1=5.31 Гц. 2Н). 3.53-3.61 (м. 3Н). 4.53-4.79 (м. 1Н). 5.33-5.56 (м. 1Н). 7.087.32 (м. 2Н). 8.33 (с. 1Н).

Пример 100. 2-Амино-8-(цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-он (соединение 285)

О но^°

Через смесь 2-амино-6-бром-8-(цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил)-4-метилпиридо[2.3к]пиримидин-7(8Н)-она (50 мг. 0.13 ммоль). карбоната калия (52 мг. 0.38 ммоль) и 2-метокси-5пиридинбороновой кислоты (38 мг. 0.25 ммоль) в смеси 5:1 диметилформамид:вода (1.3 мл) барботируют аргон в течение 5 мин. К полученной смеси добавляют бис-(трифенилфосфин)палладий(11)хлорид (9 мг. 0.13 ммоль). микроволновую пробирку немедленно герметизируют и через полученную смесь снова барботируют аргон. После нагревания в течение 20 мин при 100°С в микроволновой печи полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СНС13 (60 мл) и промывают водой (10 мл) и насыщен

- 51 016388 ным раствором соли (10 мл). Органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью хлороформ/7н. аммиак в метаноле (05%), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 93%). (М+Н)⁺ 426.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ м.д. 1,25-1,33 (м, 2Н), 1,39-1,50 (м, 2Н), 1,95-2,04 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,89-3,12 (м, 2Н), 3,42 (т, 1=5,18 Гц, 2Н), 3,52-3,61 (м, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,52-4,79 (м, 1Н), 5,37-5,55 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,97-7,20 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).

Таблица 1

Соед.	Способ син-за (% выход)	Структура	Название соединения	ькмз т/ ζ	1Н ЯМР
102	в				2-амино- б-(5-аминопиразин-2 -	338	Ен ЯМР (СВС1з, 4 00 МГц) :
					ил)-8-циклопентил-4-	(М+Н) +	8,90 (д, Д=1,52 Гц, 1Н),
			1Ϊ	ΝΗ,	ме тилпиридо[ 2,3 - ά ]пиримидин-		8,39 (с, 1Н), 7,97 (д,
		СНз	7(8Н)-он		Д=1,52 Гц, 1Н), 7,18 (с,
		юААЛ	.А+				2Н), б,56 (с, 2Н), 6,11-
						5,94 (м, 1Н), 2,55 (с,
		А					ЗН), 2,26 (дд, 7=11,12,
		и					7,58 Гц, 2Н), 2,11-1,98
							(м, 2Н), 1,83-1,71 (м,
							2Н), 1,66-1,54 (м, 2Н)
103	С				6-(5-амино-6-{ [(23)-2-	425	ХН ЯМР (ДМСО-ае, 400 МГц) :
	(20%)				аминопропил]окси}пиразин-2-	(М+Н)+	8,65 (1Н, с), 8,44 (1Н,
					ил)-8-циклопентил-4-метил-2-		с), 7,28-7,81 (1Н, м),
			ΝΗ,	ΟΰηΙ	(метиламино)пиридо[2,3-		6,60 (2Н, с), 5,78-6,20
		АЛЛ		ά]пиримидин-7(8Н)-он		(1Н, м), 4,32 (1Н, дд,
		ηιΑιΑνΑ)	ΝΗ,				Д=10,48, 4,17 Гц), 4,07
		СИз А					(1Н, дд, Д=10,36, 7,07
		с?					Гц), 2,89 (ЗН, д, Д=4,55
							Гц), 2,53-2,69 (ЗН, м),
							1,52-2,46 (11Н, м), 1,14
							(ЗН, д, Д=6,57 Гц)
108	А				8-циклопентил-6-(4-гидрокси-	381	гН ЯМР (ДМСО-άε, 400 МГц) :
	(50%)				3-метоксифенил)-4-метил-2-	(М+Н) +	9,06 (1Н, с), 7,84 (1Н,
					(метиламино)пиридо[2,3-		с) , 7,61 (1Н, м), 7,25
		9^3	Нг	ГОН	ά]пиримидин-7(8Н)-он		(1Н, с), 7,10 (1Н, м),
			'0			6,87-6,88 (1Н, М), 5,96
		^'ΝΛΝΛΝ-	го	СНз			(1Н, м), 3,80 (ЗН, с),
		Н Л					2,88 (ЗН, м), 2,55 (ЗН, с), 2,24 (2Н, шир.м), 2,02 (2Н, шир.м), 1,76(2Н, шир.м), 1,63 (2Н, шир.м)
110	Е				8-аллил-6-(б-метоксипиридин-		(400 МГц, хлороформ-ά) δ
					3-ил)-4-метил-2-		м.д. 2,59 (с, ЗН), 3,09
					(метиламино)пиридо[2,3-		(д, Д=5,05 Гц, ЗН), 3,98
					ά]пиримидин-7(8Н)-он		(с, ЗН), 5,09 (с, 2Н),
		Г3	ι^Υ°'	СН3			5,19 (д, Д=9,60 Гц, 1Н),
							5,24-5,48 (м, 2Н), 5,89-
		н 1					6,14 (м, 1Н), 6,80 (д,
		^сн,				Д=8,84 Гц, 1Н), 7,79 (с,
							1Н), 8,03 (дд, Л=8,72,
							2,40 Гц, 1Н), 8,35 (д,
							Д=2,27 Гц, 1Н)
111	А				2-амино-8-циклопентил-б-(6-	352	ХН ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц) :
	(55%)				метоксипиридин-3-ил)-4-	(М+Н)+	8,43 (1Н,с), 8,02 (1Н,
					метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-		71), 7,99 (1Н, с), 7,17
		СИз	гг0·	СНз	7(8Н)-он		(2Н, шир.с), 6,86-6,84
		аЦ					(1Н, м), 6,02-5,98 (1Н,
		0				м) , 3,88 (ЗН, с), 2,56
		А					(ЗН, с), 2,24-2,23 (2Н,
							шир.м), 2,02 (2Н, шир.м),
							1,76 (2Н, Дм), 1,59 (2Н,
							шир.м)

- 52 016388

2-амино-6-(6-хлорсипиридин3-ил)-8-циклопентил-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин3- [8-циклопентил-2этиламино -4-метил-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3а]пиримидин-б-ил]-Ν,Νдиэтилпропанамид

3- [8-циклопентил-2этиламино -4-метил-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3си пиримидин-6-ил)пропанамид

3- [8-циклопентил-2этиламино)-4-метил-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-6-ил]-Ν-ΙΗимидазол- 2-илпропанамид

3-[8-циклопентил-2(этиламино)-4-метил-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3а]пиримидин-6-ил]-Ν-ΙΗимидазол- 2 -илпропанамид

2,83 (т,	СГ=7,30 Гц,
2,67	(т,	Д=7,18 Гц,
2,54	(с,	ЗН), 2,29-
(м,	2Н) ,	1,99-2,15

- 53 016388

122	В (9,0%)	СИз Αλζ ΗΝ N N ό	_ХХ) о Ν 4)	3- [8-циклопентил-2- (этиламино)-4-метил-7-оксо- 7,8-дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-6-ил]-Ν-пиридин- 2-илпропанамид	421 (М+Н)+	ХН ЯМР (ΜθΟϋ, 400 МГц) 8,26 (дд, Л=4,78, 1,01 Гц, 1Н), 8,07 (д, σ=8,31 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,71- 7,78 (м, 1Н), 7,04-7,12 (м, 1Н), 5,98-6,15 (м, 1Н), 3,40-3,51 (м, 2Н), 2,92 (т, Д=7,43 Гц, 2Н) , 2,73 (т, Д=7,43 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,38 (с, 2Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 1,77-1,90 (м, 2Н), 1,61- 1,76 (м, 2Н), 1,23 (т, Д=7,30 Гц, ЗН)
124	А			8-циклопентил-4-метил-2-	325	4Н ЯМР (ДМСО-άδ, 4 00 МГц) :
	(35%)	X	-γΟΗ ч*Ао 6	(метиламино)-6-(1Н-пиразол- 4-ил)пиридо[ 2,3 - ά ]пиримидин- 7(8Н)-он	(М+Н)+	8,26 (2Н, шир.с), 8,13 (1Н, с), 7,09 (2Н, шир.с), 6,02-5,99 (1Н, м), 2,87 (ЗН, с), 2,59 (ЗН, с), 2,27-2,23 (2Н, шир.м), 2,01 (2Н, шир.м), 1,771,74 (2Н, шир.м), 1,63 (2Н, шир.м)
125	А			2 -амино-6-(2-аминопиридин-3 -	352	% ЯМР (СОС13, 400 МГц) :
	(88%)	сн3 А А η2ν ν (	Λο ΝΗ* 5	ил)- 8-циклопентил-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он	(М+Н)+	7,98-7,96 (1Н, м), 7,96 (1Н, с), 7,71-7,69 (1Н, м), 6,86-6,82 (1Н, м), 6,00-5,96 (1Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,25-2,18 (2Н, шир.м), 1,98 (2Н, шир.м), 1,75-1,71 (2Н, шир.м), 1,56-1,54 (2Н, шир.м)
126	А			2-амино-8-циклопентил-6-(2-	352	ХН ЯМР (СОС13, 400 МГц) :
	(40%)	СК3 Л А Η,Ν Ν ί	?Из °·χ/Νχ си 5	метоксипиридин-3-ил)-4- метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	(М+Н) +	8,09-8,08 (1Н, м), 7,75 (1Н, с), 7,45-7,43 (1Н, м) , 6, 78-6, 75 (1Н, м), 6,08 (1Н, шир.с), 5,11 (1Н, шир.с), 3,09 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с), 2,41 (2Н, шир.м), 2,08 (2Н, шир.м), 1,90-1,85 (2Н, шир.м), 1,69-1,66 (2Н, шир.м)
127	А			2-амино-8-циклопентил-4-	361	ХН ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) :
	(60%)	СИ3 Ιν η,νΑΑ' с	Α νη ГН А	метил-6-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-5-ил)пиридо[2,3- ά] пиримидин-7(8Н)-он	(М+Н)+	8,46 (1Н, с), 8,23 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,49 (1Н, д), 7,14 (2Н, шир.с), 6,49 (1Н, м), 6,04 (1Н, м) , 2,58 (ЗН, с), 2,28- 2,23 (2Н, шир.м), 2,03 (2Н, шир.м), 1,78 (2Н, шир.м), 1,59 (2Н, шир.м)

- 54 016388

128	А		8-циклопентил-6-(2-	366	ХН ЯМР (СОС1з, 4 00 МГц) :
	(85%)		метоксипиридин-3-ил)-4-	(М+Н)+	8,17-8,15 (1Н, м), 7,80
		сн3 0. N	метил-2-		(1Н, с), 7,74-7,72 (1Н,
		(метиламино)пиридо Г2,3-		м), 6, 98-6, 94 (1Н, м) ,
		и γ > ό	ά]пиримидин-7(8Н)-он		6,04 (1Н, шир.с), 3,95 (ЗН, с), 3,09-3,07 (ЗН, м) , 2,55 (ЗН, с), 2,41 (2Н, шир.м), 2,01 (2Н, шир.м), 1,90-1,85 (2Н, шир.м), 1,69-1,66 (2Н, шир.м)
131	А		6-(2-аминопиридин-З-ил)-8-	365	4Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) :
	(65%)		циклопентил-2 -(этиламино)-4-	(М+Н)+	7,98-7,96 (1Н, м), 7,94
			метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-		(1Н, с), 7,63 (1Н, м),
		ХЦу· ΝΙ^ Η ό	7(8Н)-он		6,82-6,79 (1Н, м), 5,93 (1Н, м) , 3,34 (2Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,35-2,34 (2Н, шир.м), 1,95 (2Н, шир.м), 1,91 (2Н, шир.м), 1,61 (2Н, шир.м), 1,15 (ЗН, т)
134	А		8-циклопентил-6-(3-	354	2Н ЯМР (СйС1з, 400 МГц) :
			фторпиридин-2-ил)-4-метил-2-	(М+Н)+	8,49-8,48 (1Н, м), 8,06
			(ме тиламино)пиридо[2,3-		(1Н, с), 7,84 (0,7Н, ш)
			ά]пиримидин-7(8Н)-он		7,76 (1Н, м), 7,65 (0,ЗН,
		Ρ Х)			шир.), 7,54-7,48 (1Н, м),
		ν'ΑΛΛΑΛφ η,%αΑΑ)			6,03-5,90 (1Н, м), 2,90
				(ЗН, ά, 1=4,3 Гц), 2,60-
		Η Λ			2,50 (4Н, шир.м), 2,40-
		17			2,10 (2Н, шир.м), 2,00-
					1,91 (2Н, шир.м), 1,85-
					1,75 (2Н, шир.м), 1,67-
					1,54 (2Н, шир.м)
135	А		8-циклопентил-2-(этиламино)-	389	ХН ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) :
	(18%)		4-метил-6-(1Н-пирроло[2,3-	(М+Н)+	8,46 (1Н, с), 8,22 (1Н,
			Ь]пиридин-5-ил)пиридо[2,3-		с), 7,99 (1Н, с), 7,47
		1/1Η Λ1	ά]пиримидин-7(8Н)-он		(1Н, д), 6,49-6,47 (1Н, м), 6,00 (1Н, м), 3,34 (2Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,28-2,23 (2Н, шир.м), 1,99 (2Н, шир.м), 1,79 (2Н, шир.м), 1,64 (2Н, шир.м), 1,17 (ЗН, т)
Λ
136	А		8-циклопентил-2-(этиламино)-	396	ХН ЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц) :
	(51%)		6-(4-гидрокси-З-	(М+Н)+	9,07 (1Н, с), 7,84 (1Н,
			метоксифенил)-4-		с), 7,71 (1Н, м), 7,25
		сн3 ΛΥ0Η	метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-		(1Н, с), 7,10 (1Н, м),
		мАруЧАо Η^ίΑΐΑΐΑο СНз ό	7(8Н)-он		6,80-6,78 (1Н, м), 5,96 (1Н, м), 3,80 (ЗН, с), 3,35 (2Н, м), 2,55 (ЗН, с), 2,36 (2Н, шир.м), 2,02 (2Н, шир.м), 1,76 (2Н, шир.м), 1,64 (2Н, шир.м), 1,16 (ЗН, т)
137	А		2-амино-8-циклопентил-6-(4-	367	4Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) :
	(55%)		гидрокси-З-метоксифенил)-4-	(М+Н)+	9,07 (1Н, с), 7,83 (1Н,
		СНз ΑΖ°Η	метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он		с) , 7,65-7,57 (1Н, м), 7,24 (1Н, с), 7,08 (1Н,
		ΝΑ|Ζψ4Αθ ΗΧ^ιΑνΑ) СНз ό			м), 6,80-6,78 (1Н, м), 6,02-5,97 (1Н, м), 3,80 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с), 2,24 (2Н, шир.м), 2,02 (2Н, шир.м), 1,76 (2Н, шир.м), 1,59 (2Н, шир.м)

- 55 016388

6-(6-хлорпиридин-З-ил)-8циклопентил-4-метил-2(метиламино)пиридо [2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

8-циклопентил-2- этиламино)6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин8-циклопентил-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4метил-23-[8-циклопентил-4метил-2- метиламино)-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-6-ил]бензоат

6-(3-метоксифенил -4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин8-циклопентил-6-(3метоксифенил)-4-метил-2 (метиламино)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

8-циклопентил-2- этиламино) (метиламино)пиридо ί 2,3 ά]пиримидин-7(8Н)-он

8,03 (1Н, с),	7,41 (1Н,
м) , 7,33-7,31	(4Н,	м) ,
7,03-7,00 (1Н,	• м) ,	6,11
(1Н, м), 3,89	(ЗН,	с) ,
3,34 (2Н, м),	2,55	(ЗН,

- 56 016388

8-циклопентил-2-(этиламино)144

6- (3-гидроксифенил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин145

6

154

155

метоксифенил)-4гидроксифенил)-4-метил-2(метиламино)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

2-амино-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4метил-6-(1-метил-1Н-пиразолметоксипиридин-3-ил)-4-

8-циклопентил-6-(32-амино-8-циклопентил-6-(3метилпиридо[2,З-ά]пиримидин4-ил)пиридо[ 2,3 - ά ]пиримидингидроксициклопентил]-6-(6метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-

9,36 (1Н, с),	7,87	(1Н,
с), 7,20-7,15	(1Н,	м) ,
7,11 (1Н, м),	7,05	-7,03
(1Н, с), 6,74-	-6,71	(1Н,
м), 5,98 (1Н,	м) ,	3,36
(2Н, м), 2,54	(ЗН,	с) ,
2,37 (2Н, м),	2,02	(2Н,
м) , 1,76 (2Н,	м) ,	1, 64
(2Н, м) , 1,16	(ЗН,	м)

8,03 (1Н, с),	7,41	(1Н,
м) , 7,33-7,31	(4Н,	м) ,
7,03-7,00 (1Н	, м) ,	6,11
(1Н, м), 3,89	(ЗН,	с) ,
2,66 (ЗН, с),	2,34	(2Н,
шир.м), 2,14	(2Н,	шир.м)

- 57 016388

2-амино-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4метил-6-(1Н-пиразол-4ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин7(8Н)-он

2-амино-6-бром-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он

2-амино-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4метил-6-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

2-амино-8- [ (1В, ЗВ) - 3гидроксициклопентил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он

2-амино-6-бром-8-[(1В,35)-3гидроксициклопентил]-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он

341	(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.
	1,21-1,36 (м,	2Н) ,	1,43-
	1,53 (м, 2Н),	1,89	-1,98
	(м, 2Н), 2,56	(с,	ЗН),
	2,72-2,84 (м,	2Н) ,	3,50-
	3,62 (м, 1Н),	4,61	(д,
	Д=4,04 Гц, 1Н)	, 5,	23-5,65
	(м, 1Н), 7,03	(с,	2Н) ,
	8,11 (с, 1Н),	8,13	(с,
	1Н), 8,34 (с, (с, 1Н)	1Н) ,	12,85
354	(400 МГц, ДМСС	ι-ά6)	δ м.д.
	1,21-1,32 (м,	2Н) ,	1,43-
	1,53 (м, 2Н),	1,86	-1,96
	(м, 2Н), 2,48	(с,	ЗН) ,
	2,59-2,71 (м,	2Н) ,	3,46-
	3,57 (м, 1Н),	4,62	(д,
	Д=3,03 Гц, 1Н)	, 5,	08-5,76
	(м, 1Н), 7,26 8,34 (с, 1Н)	(с,	2Н) ,

(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.
1,24-1,35 (м,	2Н) ,	1,48-
1,58 (м, 2Н),	1,90	-1,99
(м, 2Н) , 2,56	(с,	ЗН) ,
2,74-2,85 (м,	2Н) ,	3,48-
3,60 (м, 1Н),	4, 61	(д,
Д=4,29 Гц, 1Н)	, 5,	25-5,69
(м, 1Н), 6,47	(дд,	Д=3,54,
1,77 Гц, 1Н),	7,12	(с,
2Н), 7,45-7,51	(м,	1Н) ,
7,97 (с, 1Н),	8,21	(д,
Д=1,77 Гц, 1Н)	, 8,	44 (д,
Д=2,02 Гц, 1Н)	, 11	,66 (с,
1Н)

(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.,
1,54-1,63 (м,	1Н),	1,63
1,71 (м, 1Н),	1, 91	-2,01
(м, 1Н), 2,03-	2,13	(м,
1Н), 2,21-2,30	(м,	1Н) ,
2,38-2,46 (м,	1Н),	2,55
(с, ЗН), 3,88	(с,	ЗН) ,
4,40-4,46 (м,	1Н) ,	4,53
(д, Д=3,28 Гц,	1Н)	, 6,2
6,30 (м, 1Н),	6,85	(д,
Д=8,59 Гц, 1Н)	, 7,	17 (с
2Н), 7,99 (с,	1Н),	7,99
8,02 (м, 1Н),	8,42	(д,
Д=2,02 Гц, 1Н)

340 (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.

1,70-1,80 (м, 2Н), 1,902,01 (м, 2Н), 2,18-2,28 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН) ,

4,01-4,12 (м, 1Н), 4,89 (д, Д=6,32 Гц, 1Н) , 5,936,03 (м, 1Н), 7,30 (с,

2Н), 8,39 (с, 1Н)

- 58 016388

161 162	Г г	сн3 СПз И А /к Αλν νΥυ^ Лал η2ννν^ο ά ОН н СИ3 β-Ν I .. Ям мЭ/ух л а А Η2Ν Ν N 0 ά ОН	2-амино-8-[(1Κ,35)-3- гидроксициклопентил]-4метил-6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он 2-амино — 8-[(1К,35)-3гидроксициклопентил]-4метил-6-(1Н-пиразол-4- ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин7(8Н)-он	341 327	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,71-1,81 (м, 2Н), 1,932,04 (м, 2Н), 2,24-2,35 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 4,04-4,14 (м, 1Н), 5,03 (д, Д=6,82 Гц, 1Н) , 6,00-6,10 (м, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н) (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,71-1,81 (м, 2Н), 1,942,04 (м, 2Н), 2,26-2,36 (м, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 4,05-4,14 (м,1Н), 5,04 (д, Д=6,82 Гц, 1Н), 5,99-6,09 (м, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 12,88 (с, 1Н)
163	Е	Η Γ3 ΝΑγ^γ\Α/ ά он	2 -амино-8-[ (1К,3 5)-3 - гидроксициклопентил]-4метил-6-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-5-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	377	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,71-1,83 (м, 2Н), 1,94- 2,05 (м, 2Н), 2,26-2,38 (м, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 4,05-4,13 (м, 1Н), 5,01 (д, Д=7,07 Гц, 1Н), 6,02- 6,11 (м, 1Н) , 6,49 (дд, Д=3,41, 1,89 Гц, 1Н) , 7,18 (с, 2Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,22 (д, Д=1,77 Гц, 1Н) , 8,46 (д, Д=2,27 Гц, 1Н), 11, 68 (с, 1Н)

164	Г		2-амино-8 - [ (1К., ЗК) - 3 -	341	(400 МГц, ДМСО-άδ)	δ м.д.
				гидроксициклопентил]-4-		1,56-1,62 (м,	1Н) ,	1, 62-
				метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-		1,70 (м, 1Н),	1, 91	-2,01
			сн3
		сн3	и	4-ил)пиридо[2, З-ά]пиримидин-		(м, 1Н), 2,03-	2,13	(м,
		1		7(8Н)-он		1Н), 2,24-2,34	(м,	1Н) ,
		11				2,38-2,46 (м,	1Н) ,	2,57
		η2νΛνΛ	'N^0			(с, ЗН), 3,86	(с,	ЗН) ,
			А			4,43-4,51 (м,	1Н) ,	4,54
			Д			(д, Д=3,28 Гц,	1Н)	, 6,24-
			ОН			6,33 (м, 1Н),	7,07	(с,
						2Н) , 8,08 (с,	1Н) ,	8,11
						(с, 1Н), 8,33	(с,	1Н)

165	Е		2-амино-8-[(1К,ЗН)-3-	377	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.
			гидроксициклопентил]-4-		1,55-1, 64 (м, 1Н) , 1,65-
			метил-6-(1Н-пирроло[2,3-		1,73 (м, 1Н), 1,93-2,03
			Ь]пиридин-5-ил)пиридо[2,3—		(м, 1Н) , 2,06-2,16 (м,
		СН3 АА ά он	ά]пиримидин-7(8Н)-он		1Н) , 2,22-2,33 (м, 1Н), 2,40-2,47 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 4,41-4,47 (м, 1Н), 4,53 (д, Д=3,03 Гц, 1Н), 6,24-6,34 (м, 1Н), 6,48 (дд, Д=3,28, 1,77 Гц, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 7,467,49 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,21 (д, Д=2,02 Гц, 1Н), 8,45 (д, Д=2,02 Гц, 1Н), 11,66 (с, 1Н)

- 59 016388

166	Р	V СН <Ν· ρ £ζν аД η2ν ν ро ά. он	2-амино-8-[(1К.,ЗН)-3гидроксициклопентил]-4метил-6-(1Н-пиразол-4ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин7(8Н)-он	327	(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,56-1,63 (м, 1Н), 1,63- 1,69 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,25-2,34 (м, 1Н), 2,40-2,46 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 4,43-4,50 (м, 1Н), 4,53 (д, Д=3,03 Гц, 1Н), 6,23-6,32 (м, 1Н), 7,05 (с, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н), 12,86 (с, 1Н)
167	Р	сн3 η2νανανλο Днз но сн3	2-амино-6-бром-8-(2гидрокси-2-метилпропил)-4метилпиридо[2,3-ά]пиримидин7(8Н)-он	328	(400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,09 (с, 6Н), 2,52 (с, ЗН), 4,41 (с, 2Н), 4,65 (с, 1Н), 7,34 (с, 2Н), 8,41 (с, 1Н)

2-амино-6-бром-8-(цис-4-

гидроксициклогексил)-4метилпропил)-б-(6метоксипиридин-3-ил)-4(2-гидрокси-2-метилпропил)4-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Н)-он

2-амино-8-(цис-4гидроксициклогексил)-4метил-6-(1Н-пирроло[2,3ά] пиридин-6-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

метилпиридо[2,3-ά]пиримидин2-амино-8-(2-гидрокси-2метилпиридо[2,3-ά]пиримидин2-амино-6-(4-фторфенил)-8-

(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.,
1,20-1,27 (м,	2Н) ,	1,43
1,55 (м, 2Н),	1,74	-1,83
(м, 2Н), 2,49	(с,	ЗН),
2,88-3,00 (м,	2Н) ,	3,83
3,90 (м, 1Н),	4,31	(д,
Д=2,78 Гц, 1Н)	, 5,	39-5,'
(м, 1Н), 7,16-	7,27	(м,
2Н), 8,33 (с,	1Н)

(400	МГц,	ДМСО-άδ) δ м.д.
1,12	(с,	6Н), 2,58 (с,
ЗН) ,	3, 88	(с, ЗН), 4,46
(с,	2Н) ,	4,79 (с, 1Н),
6, 87	(д,	Д=8,59 Гц, 1Н),
7,27	(с,	2Н), 8,02 (дд,
Д=8,	59, 2	,53 Гц, 1Н), 8,0
(с,	1Н) ,	8,47 (д, Д=2,27
Гц,	1Н)

(400 МГц, ДМС0-а6) δ м.д.
1,13	(с, 6Н),	2,58	(с,
ЗН),	4,46 (с,	2Н) ,	4,81
(с,	1Н), 7,20-	7,27	(м,
2Н) ,	7,27 (с,	2Н) ,	7,70-
7,77	(м, 2Н),	8,02	(с, 11

(400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.
1,23-1,34 (м,	2Н) ,	1,46-
1,57 (м, 2Н),	1,76	-1,86
(м, 2Н) , 2,57	(с,	ЗН),
3,00-3,12 (м,	2Н) ,	3,85-
3,95 (м, 1Н),	4,30	(д,
Д=2,78 Гц, 1Н)	, 5,	43-5,55
(м, 1Н), 6,47	(дд,	Д=3,28,
1,77 Гц, 1Н),	7,07	(с,
2Н), 7,43-7,53	(м,	1Н) ,
7,97 (с, 1Н),	8,22	(д,
Д=1,77 Гц, 1Н)	, θ,	46 (д,
Д=2,02 Гц, 1Н)	, 11	,66 (с,
1Н)

- 60 016388

172	Г	н сн3 (*ΝγΝ Η^^ΑΐΑο 'усн, но сн,	2-амино-8-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-метил-6-(ΙΗпирроло [2,3-Ь]пиридин-5- ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	365	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,15 (с, 6Н), 2,60 (с, ЗН), 4,49 (с, 2Н) , 4,85 (с, 1Н), 6,49 (дд, ά=3,41, 1,89 Гц, 1Н), 7,24 (с, 2Н) , 7,46-7,51 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,24 (д, σ=1,77 Гц, 1Н), 8,49 (д, ά=2,02 Гц, 1Н), 11,69 (с, 1Н)
173	Р	|Нэ ΓΎΊι Η,ΐΑΐΑΑ 'ун, НО СПз	2 -амино-8-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-метил-6хинолин-3 -илпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	376	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,16 (с, 6Н), 2,63 (с, ЗН), 4,50 (с, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 7,61-7,68 (м, 1Н), 7,77 (ддд, ά=8,34, 6,95, 1,39 Гц, 1Н), 8,00-8,07 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н) , 8,67 (д, Д=2,27 Гц, 1Н), 9,20 (д, Д=2,02 Гц, 1Н)

175	Р	<?Нз Φ 0	2- амино-6-(6-метоксипиридин- 3- ил)-4-метил-8-(4- оксоциклогексил)пиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	380	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,84-1,93 (м, 2Н), 2,342,42 (м, 2Н), 2,51-2,55 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,99-3,10 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 5,86-5,98 (м, 1Н), 6,85 (д, ά=8,59 Гц, 1Н), 7,21 (с, 2Н) , 7,998,04 (м, 2Н), 8,45 (д, ά=2,27 Гц, 1Н)
176	Р	Η сн Λ I3 1/Ν ΆΛΑ η2ν ν ν^ο φ 0	2-амино-4-метил-8-(4оксоциклогексил)-6-(1Нпиразол-4-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	338	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,35- 2,42 (м, 2Н), 2,51-2,56 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 3,02-3,14 (м, 2Н), 5,90- 6,01 (м, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 12,87 (с, 1Н)

- 61 016388

177	Р	сн3 лЖ ф он	2-амино-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-ил)-8-(цис- 4-гидроксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он	399	(400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,20-1,29 (м, 2Н), 1,451,56 (м, 2Н), 1,75-1,84 (Μ, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,97-3,08 (м, 2Н) , 3,843,90 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,30 (д, Д=2,78 Гц, 1Н), 5,40-5,52 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 8,01 (дд, Д=12,25, 1,89 Гц, 1Н)
178	Г	сн3 1ХХВГ η2ν^ν^ν^ο ф °'СН3	2-амино-6-бром-8-(транс-4 метоксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	367	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,15-1,26 (м, 2Н), 1,49- 1,59 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН) , 2,61-2,73 (м, 2Н), 3,173,26 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 5,15-5,67 (м, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н)

180	Р	ι3 А°'СНз Η/ΑΐΑ*Αθ Ф °'СН3	2-амино-6-(5-φτορ-6- метоксипиридин-3-ил)-8(транс-4- метоксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он	413	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,16-1,28 (м, 2Н), 1,51- 1,61 (м, 2Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,71-2,82 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,30-3,32 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 5,075,75 (м, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 8,01 (дд, Д=12,25, 1,89 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н)
181	Р	СН, ίΎ'™· Λν φ он	2-амино-6-[6- (диметиламино)пиридин-3-ил]- 8-(цис-4гидроксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	394	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,20-1,29 (м, 2Н), 1,45- 1,55 (м, 2Н), 1,75-1,84 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 3,05 (с, 6Н), 3,85-3,91 (м, 1Н), 4,30 (д, Д=2,78 Гц, 1Н), 5,40-5,51 (м, 1Н) , 6, 65 (д, Д=8,84 Гц, 1Н), 7,02 (с, 2Н) , 7,83- 7,87 (м, 2Н), 8,38 (д, Д=2

182	Р	сн3 сн3 η2ιΑιΑνΑο 0	2-амино-6-[6- (диметиламино)пиридин-3-ил]- 8-(транс-4метоксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	409	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,15-1,27 (м, 2Н), 1,511,61 (м, 2Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 2,73-2,84 (м, 2Н), 3,05 (с, 6Н), 3,27 (с, ЗН), 3,30-3,32 (м, 1Н), 5,025,65 (м, 1Н) , 6,65 (д, Д=9,09 Гц, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 7,84 (дд, Д=8,84, 2,27 Гц, 1Н)
183	Р	н сн А 1 3 ί ΖΝ ΆΛΑ Η2Ν Ν Ν Ο Φ %κ3	2-амино-8-(транс-4- метоксициклогексил)-4-метил- 6-(1Н-пиразол-4- ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	354	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,17-1,29 (м, 2Н), 1,501,59 (м, 2Н), 2,08-2,16 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,75-2,87 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,30-3,33 (м, 1Н), 5,17-5,73 (м, 1Н), 7,05 (с, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 12,86 (с, 1Н)

- 62 016388

2-амино-6-бром-4-метил-8-(42-амино-8-(4-гидрокси-4метилциклогексил)-4-метил-б6-(1Н-пиразол-3ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин3-ил)-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4ме тилпиридо[2,3-ά]пиримидин(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он оксоциклогексил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Н)-он

1,63	-1,	74 (м,	2Н) ,
2,04	(м	, 2Н) ,	2,48-
(м,	2Н)	, 2,59	(с,
3,04	-з,	15 (м,	2Н) ,
(с,	2Н)	, 5,91-	-6,03

(4 00 МГц, ДМСО-άβ) δ м..
1,17-1,29 (м,	2Н) ,	1,51
1,61 (м, 2Н),	2,08	-2,17
(м, 2Н) , 2,56	(с,	ЗН),
2,76-2,87 (м,	2Н) ,	3,28
(с, ЗН), 3,28-	3,31	(м,
1Н), 5,16-5,83	I (м,	1Н) ,
6,93 (с, 1Н),	7,14	-7,26
(м, 2Н), 7,40-	7,90	(м,
1Н), 8,35 (с,	1Н) ,	12,6:
13,24 (м, 1Н)

188	Р		2-амино-8-(транс-4-	410	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.
			гидроксициклогексил)-6-(6-		1,08-1,17 (м, 8Н), 1,34
			изопропоксипиридин-3-ил)-4-		(д, ά=10,86 Гц, 2Н), 1,76
		СИ (АЖ+Из	ме тилпиридо[2,3-ά]пиримидин-		(д, Д=10,11 Гц, 2Н), 2,38
			7(8Н)-он		(с, ЗН) , 2,50-2,61 (м,
					2Н), 3,37 (шир.с, 1Н),
		А			4,45 (шир.с, 1Н), 5,11
		0			(дт, Д=12,38, 6,19 Гц,
		6н			1Н), 6, 59 (д, Д=8,84 Гц,
				1Н), 6,99 (с, 2Н), 7,76-
					7,84 (м, 2Н), 8,22 (д,
					ά=2,02 Гц, 1Н)

2-амино-6-(6-этоксипиридин-

(т,	Д=7,07 Гц,	ЗН), 1,45
1,50	(м, 2Н),	1,90-1,95
(м,	2Н) ,	2,55	(с, ЗН),
2,70	-2,79 (м,	2Н), 3,54
(с,	1Н) ,	4,33	(кв, Д=6,9
Гц,	2Н) ,	4,62	(д, Д=4,29
Гц,	1Н) ,	6, 81	(д, Д=8,59
ГЦ,	1Н) ,	7,16	(с, 2Н),
7,95	>-8,01 (м,	2Н), 8,40
(д,	ά=2,27 Гц,	1Н)

- 63 016388

190	Р	Г3 ί г АДА Η2Ν Ν Ν Ο ό он	5-[2-амино-8-(транс-4- гидроксициклогексил)-4метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-б-ил]пиридине-2 карбонитрил	377	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,22-1,34 (м, 2Н), 1,501,53 (м, 2Н), 1,93 (д, Д=9,60 Гц, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,71-2,83 (м, 2Н), 3,50 (шир.с, 1Н), 4,62 (д, Д=4,04 Гц, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 8,07 (д, Д=8,08 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,37 (дд, Д=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 9,06 (с, 1Н)
191	Р	Μ .0. СН3 ρ Υ СН3 Η2ΐΑΐΑκΑθ ό 0Η	2-амино-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-ил)-8- (транс-4гидроксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	399	(400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,18-127 (м, 2Н), 1,521,55 (м, 2Н), 1,90-195 (м, 2Н) , 2,53 (с, ЗН) , 2,76 (шир.с, 2Н), 3,54 (шир.с, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,62 (д, ά=4,29 Гц, 1Н) , 7,22 (с, 2Н), 8,01 (дд, Д=12,25, 1,89 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,30 (д, Д=2,02 Гц, 1Н)

194	Р	СН3 СН3 н2АА&Ао ύ он	2-амино-6-[6- (диметиламино)пиридин-3-ил]- 8-(транс-4гилроксициклогексил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	395	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,23-1,34 (м, 2Н), 1,48 (д, 0=1,01 Гц, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,68-2,78 (м, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 3,53 (с, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 6,65 (д, Д=8,84 Гц, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 7,807,88 (м, 2Н), 8,36 (д, Д=2,27 Гц, 1Н)
195	Подобн о пример У 78	м >0, СН3 ί* γ сн3 Η/Αν' '1\Г '0 ό	2- амино-6-(6-метоксипиридин- 3- ил)-4-метил-8-(пирролидин- 1-ил)пиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	353	(400 МГц, МеСЮ) δ м.д. 2,03-2,18 (м, 4Н), 2,64 (с, ЗН), 3,36-3,46 (м, 4Н) , 3,96 (с, ЗН) , 6,86 (д, Д=8,59 Гц, 1Н) , 7,978,03 (м, 2Н), 8,42 (д, ά=2,53 Гц, 1Н)

196	Подобн о пример У 78	сн, Ή4 Η2Ν Ν Ν^Ο ό	2-амино-6-(5-фтор-6метоксипиридин-3-ил)-4метил-8-(пирролидин-1- ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин7(8Н)-он	371	(400 МГц, МеОБ) δ м.д. 2,05-2,12 (м, 4Н), 2,62 (с, ЗН), 3,35-3,43 (м, 4Н), 4,02 (с, ЗН) , 7,85 (дд, Д=11,62, 2,02 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н) , 8,21 (д, Д=2,02 Гц, 1Н)
197	Р	сн А*- р Г Ν-Η АДА η2ν ν ν^ο Ϋ	2-амино-4-метил-6-(1Нпиразол-4-ил)-8-(2,2,2трифторэтил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	325	(400 МГц, дмсо-а6) δ м.д. 2,62 (с, ЗН), 5,19 (кв, Д=9,01 Гц, 2Н) , 7,25 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н) , 8,25 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 12,93 (с, 1Н)
198	Р	сн, /рсн, η2ν ν ιψ^ο	2- амино-6-(6-метоксипиридин- 3- ил)-4-метил-8-(2,2,2трифторэтил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Н) -он	366	(400 МГц, дмсо-а6) δ м.д. 2,60 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 5,16 (кв, Д=8,93 Гц, 2Н), 6,89 (д, ά=8,84 Гц, 1Н), 7,39 (с, 2Н) , 8,03 (дд, Д=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,49 (д, σ=2,27 Гц, 1Н)

- 64 016388

199	Г	?Нз Л-Н η2ν^ν^ν^ο ό	2-амино-4-метил-6-(1Ηпиразол-4-ил)-8-(тетрагидро- 2 Н-пиран-4-ил)пиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8л)-он	327	(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 12,86 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,15 (1Н, с), 8,13 (1Н, с), 7,07 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 4,00 (2Н, дд, Ц=11,24, 3,92 Гц), 3,35-3,48 (2Н, м), 2,89- 3,10 (2Н, м), 2,58 (ЗН, с), 1,46 (2Н, дд, Д=11,62, 2,53 Гц)
200	Г	ν Λλ сн3 { Υ 'сн3 111 η2νλιΆν ό ό	2- амино-6-(6-метоксипиридин- 3- ил)-4-метил-8-(тетрагидро2 Н- пиран-4-ил)пиридо[2,3- с£] пиримидин-7 (8Н) -он	368	(400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.: 8,43 (1Н, д, σ=2,53 Гц), 7,92-8,06 (2Н, м), 7,19 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, Д=8,59 Гц), 5,58-5,84 (1Н, м), 3,99 (2Н, дд, Д=11,24, 4,17 Гц), 3,88 (ЗН, с) , 3,36-3,47 (2Н, м), 2,86- 3,09 (2Н, м), 2,55 (ЗН, с), 1,48 (2Н, дд, Д=11,24, 2,40 Гц)

201	Р	н сн ό	2-амино-4-метил-6-(ΙΗпирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)8-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин- 7 (8Н) -он	377	(400 МГц, ДМСО-Ц6) δ м.д.: 11,66 (1Н, с), 8,46 (1Н, с) , 8,22 (1Н с), 8,00 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,15 (2Н, с), 6,48 (1Н, с), 5,73 (ΙΗ, τ, σ=11,12 Гц), 4,00 (2Н, д, Н=7,83 Гц), 3,41 (2Н, т, Ц=11,75 Гц) , 2,89-3,10 (2Н, м), 2,57 (ЗН, с), 1,50 (2Н, д, Ц=11,12 Гц)
202	Г	сн3 ш* ά	2-амино-6-бром-4-метил-δ- ί тетрагидрофуран-3 - ил)пиридо[2,3- ά] пиримидин- 7 (8Н) -он	325	(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 8,38 (1Н, с), 7,32 (2Н, с), 6,08-6,32 (1Н, м), 4,20 (1Н, кв, Ц=7,58 Гц), 3,75-3,97 (ЗН, м), 3,36 (ЗН, с), 2,26-2,41 (1Н, м) , 1,95-2,13 (1Н, м)

203	Р	СН3 Ϊ к Ν-Η ό	2-амино-4-метил-6-(1Япиразол-4-ил)-8- (тетрагидрофуран-3- ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин- 7 (8Н) -он	313	(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 12,87 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,15 (2Н, с), 7,10 (2Н, с), 6,17-6,34 (1Н, м), 4,28 (1Н, кв, Ц=7,58 Гц), 3,80-4,04 (ЗН, м), 2,59 (ЗН, с), 2,35-2,47 (1Н, м), 1,97-2,15 (1Н, м)
204	Р	χ >0. сн3 е Υ сн3 η2ν^ιΑνΑ) ά	2- амино-6-(6-метоксипиридин- 3- ил)-4-метил-8-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8И)-он	354	(400 МГц, СОС13) δ м.д. : 8,32 (1Н, д, Ц=2,27 Гц), 7.97 (1Н, дд, И=8,59, 2,53 Гц), 7,77 (1Н, с), 6,82 (1Н, д, Ц=8,59 Гц), 6,24- 6,43 (1Н, м), 5,26 (2Н, с), 4,39 (1Н, кв, Ц=7,66 Гц), 4,16 (1Н, т, Ц=7,71 Гц), 4,00-4,10 (2Н, м), 3.98 (ЗН, с), 2,62 (ЗН, с) , 2,48-2,59 (1Н, м), 2,13-2,29 (1Н, м)

- 65 016388

205

-амино- 8-циклобутил- 4 метил-6-(1Н-пиразол-4206

207

208

209

210

2-амино-8-циклобутил-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4метил-6-(177-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Н) -он метоксипиридин-3-ил)

2-амино-8-изопропил-6-(6метилпиридо[2,3-с7]пиримидинил)пиридо[2,3-ά]пиримидинме тилпиридо[2,3- ά] пиримидин2 -амино-8-циклобутил- 4 2-амино-8-изопропил-4-метил2-амино-8-изопропил-4-метил6- (177-пирроло [2,3-Ь] пиридин5 -ил) пиридо [ 2,3 - о?] пиримидин пиримидин-

(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д
11,67 (1Н, шир.с), 8,46
(1Н,	д, σ=2,02 Гц), 8,22
(1Н,	д, Д=2,02 Гц), 7,98
(1Н,	с), 7,48 (1Н, т,
Д=2,	78 Гц), 7,14 (2Н, с)
6, 48	(1Н, дд, Д=3,16, 1,:
Гц) ,	5,87 (1Н, шир.с),
2,57	(ЗН, с), 1,55 (6Н, ,
Д=6,	82 Гц)

- 66 016388

2-амино-8-циклопропил- 4 метил-б-(1Н-пиразол-4ил)пиридо[2, З-α]пиримидин2-амино-8-циклопропил-б-(6метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2, З-α]пиримидин2-амино-8-циклопропил- 4 метил-б-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)пиридо[2,3а] пиримидин-7 (8Н) - он б-бром-4-метил-2 метиламино)-8((тетрагидрофуран-3ил)метил)пиридо[2,3а] пиримидин-7 (8Н) -он

67 (1Н,	С) ,	8,46 (1Н
И=2,02	Гц),	8,21	(1Н,
σ=1,77	Гц),	7,98	(1Н,

215	Е		4-метил-2-(метиламино)-6-	341	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.:
				(1Н-пиразол-4-ил)-8-		12,88 (1Н, с), 8,38 (1Н,
				((тетрагидрофуран-3-		с) ,	8,19 (1Н, с), 8,18
		сн3	Г Ν-Η	ил)метил)пиридо[2,3-		(1Н,	с), 7,64 (1Η, д,
				с2] пиримидин-7 (8Н) - он		σ=4,	80 Гц), 4,24-4,55 (2Н,
						м) ,	3,76-,89 (1Н, м),
		н к				3,51	-3,70 (ЗН, м), 2,87
		I	-Λ			(ЗН,	д, И=4,80 Гц), 2,74-
			-ч/			2,84	(1Η, м), 2,59 (ЗН,
						с) ,	1,79-1,96 (1Н, м),
						1,59	-1,77 (1Н, м)

216	, Е		6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-	382	(400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.:
				метил-2-(метиламино)-8-		8,48	(1Н, д, σ=1,77 Гц),
				((тетрагидрофуран-3 -		8,06	(1Η, с), 8,03 (1Н, д,
				ил)метил)пиридо[2,3-		σ=2,	27 Гц), 7,50-7,82 (1Н,
			ж..
		ι3 Г 1	Г сн3	сГ\ пиримидин-7 (8Н) -он		м) ,	6,86 (1Н, д, И=8,59
		.. „ II				Гц) ,	4,23-4,55 (2Н, м),
		1-1 1				3,88	(ЗН, с), 3,76-3,85
						(1Н,	м), 3,50-3,69 (ЗН,
		г,°
						м) ,	2,88 (ЗН, д, Д=4,80
						Гц) ,	2,72-2,84 (1Н, м),
						2,57	(ЗН, с), 1,79-1,95
						(1Н,	м), 1,59-1,78 (1Н, м)

- 67 016388

ил)-8-((тетрагидрофуран-3ил)метил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Н) -он

2-амино-6-бром-4-метил-8((тетрагидрофуран-3ил)метил)пиридо[2,3<ά] пиримидин-7 (8Н) -он

2-амино-4-метил-6-(1Нпиразол-4-ил)-82-амино-6-(6-метоксипиридин3-ил)-4-метил-8((тетрагидрофуран-3 ил)метил)пиридо[2,3с?] пиримидин - 7 (8Н) - он ил)метил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8 Л) -он

4-метил-2-(метиламино)-6-

( (тетрагидрофуран-3-

(1Н-пирроло[2,3-£>]пиридин-5-

- 68 016388

221	Е		2-амино-4-метил-6-(ΙΗ-	377	(400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.:
					пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-		11,68 (1Н, с), 8,49 (1Н,
					8- ( (тетрагидрофуран-3-		д, Д=2,02 Гц), 8,25 (1Н,
					ил)метил)пиридо[2,3-		д, Д=1,77 Гц), 8,05 (1Н,
					с/] пиримидин-7 (8Н) - он		с), 7,45-7,52 (1Н, м),
			Ν	Η			7,17 (2Н, с), 6,48 (1Н,
		сн3	? Ίι
			χι				дд, σ=3,41, 1,89 Гц) , 4,46
		л ЛЭ					(1Н, дд, σ=12,51, 7,71
		Η,Ν Ν Ν 2 1	0				Гц), 4,29 (1Н, дд,
		Λ					Ц=12,63, 6,82 Гц), 3,79-
							3,90 (1Н, м), 3,52-3,72
							(ЗН, м), 2,73-2,88 (1Н,
							м) , 2,59 (ЗН, с), 1,80-
							1,92 (1Н, м), 1,62-1,74
							(1Н, м)

222	Е	сн3 лХХ ъ	2-амино-6-бром-4-метил-8- ((тетрагидрофуран-2- ил)метил)пиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	339	(400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.: 8,39 (1Н, с), 7,30 (2Н, с), 4,47 (1Н, дд, σ=12,38, 7,83 Гц), 4,24-4,37 (1Н, м) , 4,16 (1Н, дд, Д=12,38, 5,56 Гц), 3,74-3,84 (1Н, м), 3,55-3,65 (1Н, м), 2,51 (ЗН, с), 1,73-2,02 (ЗН, м), 1,60-1,70 (1Н, м)
223	Е	Г3 £ν'ν’η Ла Λ η2ν ν ν^ο	2-амино-4-метил-6-(1Нпиразол-4-ил)-8- ((тетрагидрофуран-2ил)метил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8И) -он	327	(400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д.: 12,87 (1Н, шир.с), 8,35 (2Н, шир.с), 8,17 (1Н, с), 7,06 (2Н, с), 4,51 (1Н, дд, Ц=12,38, 7,58 Гц), 4,28-4,41 (1Н, м), 4,23 (1Н, дд, Д=12,38, 6,06 Гц), 3,75-3,88 (1Н, м), 3,53-3,66 (1Н, м), 2,58 (ЗН, с), 1,89-2,06 (1Н, м) , 1,74-1, 88 (2Н, м) , 1,60-1,74 (1Н, м)

224	Е		2-амино-6-(6-метоксипиридин-	368	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.:
			3-ил)-4-метил-8-		8,47 (1Н, д, Д=2,02 Гц) ,
			((тетрагидрофуран-2-		7,98-8,08 (2Н, м), 7,19
			ил)метил)пиридо[2,3-		(2Н, с), 6,86 (1Н, д,
		.Ν. .0. СНз ' Υ СНз	ά] пиримидин-7(8Н)-он		Л=8,59 Гц), 4,50 (1Н, дд,
					Ц=12,13, 7,58 Гц), 4,28-
		Η,ΐΛίΓ'Ν^Ο Ч___о			4,39 (1Н, м), 4,20 (1Н,
				дд, σ=12,25, 5,94 Гц),
		и			3,89 (ЗН, с), 3,81 (1Н,
					тд, Л=7,77, 5, 68 Гц) ,
					3,53-3,66 (1Н, м), 2,57
					(ЗН, с), 1,91-2,04 (1Н,
					м) , 1, 62-1,90 (ЗН, м)

- 69 016388

225	Е	Η СН η2νΑΑΑ /5	2-амино-4-метил-6-(ΙΗпирроло [2,3-Ь] пиридин-5-ил)8- ( (тетрагидрофуран-2ил)метил)пиридо[2,3сГ] пиримидин-7 (8 И) -он	377	(400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 11,67 (1Н, шир.с), 8,49 (1Н, д, Д=2,02 Гц), 8,24 (1Н, д, Д=2,02 Гц) , 8,05 (1Н, с), 7,44-7,55 (1Н, м), 7,15 (2Н, шир.с), 6,49 (1Н, дд, Д=3,41, 1,89 Гц), 4,52 (1Н, дд, Д=12,38, 7.58 Гц), 4,30-4,45 (1Н, м), 4,23 (1Н, дд, Д=12,38, 5,81 Гц), 3,76-3,91 (1Н, м), 3,54-3,68 (1Н, м), 2.58 (ЗН, с), 1,62-2,10 (4Н, м)
226	Ρ	СН <*Ν. ϊ3 Χ>Η Λ Α Λ η2ν ν ν^ο Α о^оЦ-сн3 сн3	трет-бутил 3-(2 — амино — 4 - метил-7-оксо-6-(1Н-пиразол4 - ил) пиридо [2,3-6] пиримидин 8(7Н)-ил)азетидин-1карбоксилат	398	(400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 12,90 (1Н, с), 8,33 (1Н, с), 8,16 (2Н, с), 7,08 (2Н, с), 5,51-5,69 (1Н, м) , 4,30 (2Н, т, Д=7,96 Гц), 4,22 (2Н, т, 0=8,34 Гц), 2,58 (ЗН, с), 1,41 (9Н, с)

227	Р	СН3 Ν лД Η2Ν Ν Ν ( λ	υ ^-сн3 сн3	сн3	трет-бутил 3-(2-амино-6-(6- метоксипиридин-3-ил)-4метил-7-оксопиридо[2,3- 6] пиримидин-8 (7 Я) - ил)азетидин-1-карбоксилат	439	(400 МГц, ДМСО-66) 8,45 (1Н, с), 8,03 с), 8,01 (1Н, с), 7 (2Н, с), 6,86 (1Н, 0=8,34 Гц), 5,38-5, м) , 4,12-4,38 (4Н, 3,88 (ЗН, с), 2,56 с), 1,39 (9Н, с)	δ м.д.: (1Н, , 18 д, 65 (1Н, м) , (ЗН,
228	Р				трет-бутил 3-(2-амино-4 -	448	(400 МГц, ДМСО-66)	δ м. д. :
				н 1 -Ν	метил-7-оксо-6-(1Н-		11,69 (1Н, с), 8,48	(1Н,
		сн3	Ж	пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-		д, 0=2,02 Гц), 8,24	(1Н,
		? Υ
			АД	7	ил) пиридо [2,3-6] пиримидин -		д, 0=2,02 Гц), 8,04	(1Н,
					8 (7Н) -ил)азетидин-1-		с), 7,44-7,53 (1Н,	м) ,
		η2ν ν ν	ЧО		карбоксилат		7,17 (2Н, с), 6,48	(1Н,
		Λ					дд, 0=3,28, 1,77 Гц),
		Ν					5,47-5,63 (1Н, м),	4,32
		X	9нз
		0 0	Ц-сн3				(2Н, т, 0=7,71 Гц) ,	4,23
			θΗ3				(2Н, т, 0=8,34 Гц),	2,58
							(ЗН, с), 1,39 (9Н,	с)

229	А	А /Г ό	2-амино-6-(5-аминопиразин-2- ил)- 8-циклопентил-4метилпиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он	338	(400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,54-1,66 (м, 2Н), 1,71- 1,83 (м, 2Н), 1,98-2,11 (м, 2Н), 2,26 (дд, 0=11,12, 7,58 Гц, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 5,94-6,11 (м, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 7,18 (с, 2Н), 7,97 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,90 (д, Д=1,52 Гц, 1Н)
230	А	ААЛ η2ν ν ν^ο ό	2-амино-6-(6-аминопиразин-2- ил)-8-циклопентил-4метилпиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он	338	(400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 8,90 (1Н, д, 0=1,26 Гц), 8,39 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 0=1,52 Гц) , 7,18 (2Н, с) , 6.57 (2Н, с), 5,95-6,11 (1Н, м), 2,55 (ЗН, с), 2,25 (2Н, дд, 0=11,12, 7.58 Гц), 1,95-2,11 (2Н, м), 1,71-1,83 (2Н, м), 1.59 (2Н, дд, 0=9,98, 5,18 Гц)

- 70 016388

-амино- 6- (6-хлорпиридин-2ил)-8-циклопентил-4-метил8Н-пиридо[2,З-ά]пиримидин-7356

(400 МГц, хлороформ-ά) δ
м.д.	8,56 (1Н, с),	8,29
(1Н,	д, Н=7,83 Гц)	, 7,61
(1Н,	т, ά=7,83 Гц)	, 7,16
(1Н,	с), 5,80-6,02	(1Н,
м) ,	5,09-5,25 (2Н,	м) ,
2,61	(ЗН, с), 2,25	(2Н,
ДД,	ά=11,62, 7,58	Гц) ,
2,02	(2Н, дд, ά=7,	71, 4,'
Гц) ,	1,71-1,86 (2Н	, м) ,
1,55	-1,66 (2Н, м)

8-(2-циклопропилэтил)-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4метил-2-метиламино-δΗпиридо [2,3-ά]пиримидин-7-он

(400	МГц	, хлороформ-ά)	δ
м.д.	ю,	27 (1Н, с), 8,	35
(1Н,	д,	ά=2,27 Гц), 7,	92
(1Н,	дд,	ά=8,59, 2,53	Гц)
7,65	(1Н	, с), 6,83 (1Н	, д

ά=8,84 Гц), 4,42-4,61 (2Н,

м) , 3,99 (ЗН, с), 3,13 (ЗН, д, ά=4,29 Гц), 2,77 (ЗН, с), 1,65 (2Н, кв, ά=7,16 Гц), 0,68-0,89 (1Н, м) , 0,38-0,55 (2Н, м),

2-амино-8-(2циклопропилэтил)-б-(6метоксипиридин-3-ил)-4метил-8Н-пиридо[2,3ά]пиримидин-7-он

8-циклопентил-4-метил-2метиламино-б-(1-метил-ΙΗпиразол -4 -ил ) -8Н-пиридо[2,3ά]пиримидин- 7 -он

2-амино-8-циклопентил- 4 метил-б-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-8Н-пиридо[2,3ά]пиримидин-7-он

352 (400

ΕΜΟΟ-ά6) δ м.д.

8,40 (1Н, д, ά=2,02 Гц), 7,91-8,05 (2Н, м), 7,09 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, И=8,59Гц), 4,24-4,40 (2Н, м) , 3,82 (ЗН, с), 2,50 (ЗН, с), 1,46 (2Н, кв, Д=7,07 Гц), 0,59-0,77 (1Н, м), 0,27-0,39 (2Н, м), 0,01 (2Н, д, ά=4,55 Гц)

339 (400 МГц, хлороформ-ά) δ

м.д. 8,28 (1Н, с), 7,87 (2Н, с), 5,99-6,26 (1Н,

м) , 5,24 (1Н, д, Л=3,03 Гц), 3,95 (ЗН, с), 3,08 (ЗН, д, ά=5,05 Гц) , 2,62 (ЗН, с), 2,44 (2Н, с), 2,02-2,21 (2Н, м), 1,781,95 (2Н, м), 1,65-1,77 (2Н, м)

325 (400 МГц, хлороформ-ά) δ

м.д. 8,28 (1Н, с), 7,87 (2Н, с), 6,04 (1Н, д, ά=8,59 Гц), 5,11 (2Н, с), 3,95 (ЗН, с), 2,64 (ЗН, с), 2,34 (2Н, дд, и=11,49, 7,20 Гц), 2,03-2,17 (2Н, м), 1,80-1,96 (2Н, м), 1,65-1,77 (2Н, м)

- 71 016388

М.д.	8,30 (ΙΗ, с),	7,88
(ΙΗ,	с), 7,80 (ΙΗ,	с) ,
5,84	-6,30 (2Η, μ),	5,19
(ΙΗ,	с) , 4,29-4,55	(2Η,

8,38 (ΙΗ, с),	7,97
с), 7,89 (ΙΗ,	с) ,
6,34 (2Η, μ),	5,13
с), 4,35-4,60	(2Η,

- 72 016388

2-амино-8-(4фтортетрагидропиран-4илметил)-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4метил-8Н-пиридо[2,3ά ]пиримидин-7-он

метилпропил)-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4метил-8Н-пиридо[2,3ά ]пиримидин-7-он

8-циклопентил-4-метил-2метиламино-6-(2-метил-1Нимидазол-4-ил)-8Нпиридо[2,3-ά]пиримидин-7-он

246

Р

ы А сн3 ΐ У сн3 пг Η2Ν N N 0 ά °η/<4

трет-бутиловый эфир 3-[2амино-6-(6-метоксипиридин-3 ил)-4-метил-7-оксо-7Нпиридо[2,3-ά]пиримидин- 8 ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 8,43 (1Н, д, Д=2,53 Гц), 7,94-8,07 (2Н, м), 7,21 (2Н, шир.с), 6,85 (1Н, д, Д=8,59Гц), 6,16-6,31 (1Н, м), 3,88 (ЗН, с), 3,76 (1Н, т, Д=9,09 Гц), 3,59- 3,71 (1Н, м), 3,51 (1Н, т, Д=9,60 Гц), 2,63-2,76 (1Н, м) , 2,56 (ЗН, с), 2,06 (1Н, д, Д=14,15 Гц) , 1,40 (9Н, д, Д=12,13 Гц), (один протон находится под пиком воды)

- 73 016388

254	С		2 -амино- 8-циклопентил-6- (5-	370	(500 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.
					фтор-6-метоксипиридин-З-ил)-		1,51-1,62 (м, 2Н), 1,69-
					4-метилпиридо[2,3-		1,82 (м, 2Н), 1,92-2,06
					ά]пиримидин-7(8Η)-он		(м, 2Н), 2,14-2,25 (м,
		сн3	Ж (' Ί	/°-СНэ			2Н), 3,96 (с, ЗН), 5,96
		ЛаД η2ννν ό	>υ '0	Τ			(д, Д=8,79 Гц, 1Н), 7,04 (шир.с, 2Н), 7,96 (д, Д=11,81 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,26 (д, Д=1,65 Гц, 1Н один метильный остаток не просматривается из-за резонансного перекрывания растворителем

255	О		2-амино-8-циклопентил-6-(2-	353	(500 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.
			метоксипиримидин-5-ил)-4-		1,51-1,63 (м, 2Н), 1,69-
			метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-		1,81 (м, 2Н), 1,93-2,06
		СН3 Аад Η2Ν N N 0 ό	7(8Н)-он		(м, 2Н), 2,12-2,26 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 5,915,99 (м, 1Н), 7,05 (шир.с, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,84 (с, 2Н), один метильный остаток не просматривается из-за резонансного перекрывания растворителем

256	С	Гл 4¼% он ό	2-амино-8-циклопентил-6- [3- (гидроксиметил)фенил]-4- ме тилпиридо[2,3-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	351	(500 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,58 (шир.с, 2Н), 1,75 (д, Д=9,61 Гц, 2Н) , 1, 99 (шир.с, 2Н), 2,14-2,26 (м, 2Н), 4,53 (д, Д=5,49 Гц, 2Н), 5,31-5,38 (м, 1Н), 5,90-6,03 (м, 1Н), 6,98 (шир.с, 2Н), 7,27 (д, Д=7,69 Гц, 1Н), 7,35 (т, Д=7,69 Гц, 1Н), 7,48 (д, Д=7,42 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), один метильный остаток не просматривается из-за резонансного перекрывания растворителем
257	С	сн3 ό	2-амино-8-циклопентил-6-[6- (диметиламино)-5метилпиридин-3-ил]-4метилпиридо[2,3-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	379	(500 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 1,52-1, 63 (м, 2Н) , 1,691,80 (м, 2Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,14-2,24 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,80 (с, 6Н), 5,95 (квинт, 1Н), 6,96 (д, Д=1,37 Гц, 2Н), 7,72 (д, Д=1,92 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,27 (д, Д=2,20 Гц, 1Н), один метильный остаток не просматривается из-за резонансного перекрывания растворителем

- 74 016388

258	С	сн '0 ό	2 -амино-8-циклопентил- 4 метил-6-(6-пирролидин-1илпиридин-3-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	391	(500 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,52-1,63 (м, 2Н), 1,691,80 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 4Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), 2,16-2,25 (м, 2Н), 3,37 (шир.с, 2Н), 5,95 (м, 1Н), 6,47 (д, Д=9,06 Гц, 1Н), 6,89 (шир.с, 2Н), 7,80 (д, Д=9,06 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), два алифатических протона и один метильный остаток не просматривается из-за резонансного перекрывания растворителем и водой
259	С	¢4, Г м¥°-сн3 νΑΧΛ'ν АЛЛ η2ν ν ν^ο 0	2-амино-6-(2метоксипиримидин-5-ил)-4метил-8-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	369	(500 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,49 (д, Д=13,46 Гц, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,97-4,02 (м, 2Н), 5,60-5,78 (м, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 8,88 (с, 2Н), два алифатических протона и один метильный остаток не просматривается из-за резонансного перекрывания растворителем
260	С	р*» Η Ν γΛ^°Η ц.гАгАгАо 0	2-амино-6-[3- (гидроксиметил)фенил]-4метил-8-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он	367	(500 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,48 (д, Д=11,26 Гц, 2Н), 2,87-3,07 (м, 2Н), 4,00 (дд, Д=11,54, 4,12 Гц, 2Н), 4,54 (д, Д=5,22 Гц, 2Н), 5,12-5,30 (м, 1Н), 5,66-5,73 (м, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 7,29 (д, Д=7,69 Гц, 1Н), 7,35 (т, Д=7,55 Гц, 1Н), 7,50 (д, Д-7,69 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н) , 7,89 (с, 1Н), два алифатических протона и один метильный остаток не просматривается из-за резонансного перекрывания растворителем
261	С	АЛЛ АЛ Λ ΗΖΝ Ν Ν Ο 0 0Η	2-амино-6-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил)-8-(транс- 4-гидроксициклогексил)-4- ме тилпиридо[2,3 -ά]пиримидин- 7(8Н)-он	409	(500 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 1,29 (кв, Д=13,00 Гц, 2Н), 1, 48 (д, Д=10,16 Гц, 2Н), 1,92 (д, Д=12,36 Гц, 2Н), 4,24 (с, 4Н), 4,84 (шир.с, 1Н), 5,37 (шир.с, 1Н), 6,85 (д, 6=8,52 Гц, 1Н), 6,96 (шир.с, 2Н), 7,09 (дд, 6=8,52, 1,92 Гц, 1Н), 7,16 (д, 6=1,92 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), три алифатических протона и один метильный остаток не просматривается из-за резонансного перекрывания растворителем

- 75 016388

метоксипиридин-3-ил)-4метил-8-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиридо[2,3а]пиримидин-7(8Н)-он

2-амино-8-изопропил-6-(2метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо[2, З-ά]пиримидин2-амино-6-(2Подобн гидроксипиримидин-5-ил)-8пример изопропил-4-метилпиридо[2,3а] пиримидин-'/ (8Н) -он

2-амино-8-(транс-4гидроксициклогексил)-4метил-6-(хинолин-3ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин-

262	С		2-амино-8-циклопентил-6-(3-	369	(500 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.
					фтор-4-метоксифенил)-4-		1,48	-1,65 (м,	2Н), 1,68-
					метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-		1,82	(м, 2Н),	1,91-2,09
					7(8Н)-он		(м, :	2Н), 2,12	-2,28 (м,
							2Н) ,	3,85 (с,	ЗН), 5,92-
				✓°'СН3			5,98	(м, 1Н) ,	6,98 (шир.с,
		ν'ΎΑ					2Н) ,	7,16 (т,	Д=8,93 Гц,
		А Д Д					1Н) ,	7,45 (д,	Д=7,97 Гц,
		Η2Ν N N					1Н) ,	7,54 (дд	, Д=13,19,
		6					1,92	Гц, 1Н),	7,90 (с,
							1Н),	один метильный
							остаток не просматривается
							из-за резонансного
							перекрывания ;	растворителем
							и водой

- 76 016388

272	Р	сн, |*МТ°'СН, л Л Л Η,Ν N N 0 δ он	2-амино-8-(цис-4гидроксициклогексил)-6-(2метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(8Н)-он	383	(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,21-1,31 (м, 2Н), 1,451,56 (м, 2Н), 1,75-1,84 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,96-3,08 (м, 2Н), 3,853,91 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,32 (д, Д=2,27 Гц, 1Н), 5,41-5,52 (м, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,89 (с, 2Н)
273	Р	сн, Γ Νγ%Η= лЛ А η2ν ν^ν^ο 0 он	2-амино-8-(транс-4гидроксициклогексил)-6-(2метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо[2,3-ά]пиримидин7(8Н)-он	383	(400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,23-1,34 (м, 2Н), 1,471,57 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,71-2,82 (м, 2Н), 3,473,59 (м, 1Н) , 3,95 (с, ЗН), 4,60 (д, Д=4,04 Гц, 1Н), 5,17-5,73 (м, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,87 (с, 2Н)

274

А

СИ, Χ-γΜ нз%ААЛ0 ” δ он

8-(транс-4гидроксициклогексил)-6-(6метоксипиридин-3-ил)-4метил-2- (метиламино)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

396

(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,25-1,35 (м, 2Н), 1,471,59 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,69-2,79 (м, 2Н), 2,852,95 (м, ЗН), 3,43-3,52 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН) , 4,63 (д, Д=4,29 Гц, 1Н), 5,04-5,91 (м, 1Н), 6,84 (д, Д=8,59 Гц, 1Н), 7,70 (д, Д=4,55 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,98-8,03 (м, 1Н), 8,43 (с, 1Н)

276	А		2-(этиламино)-6-(5-фтор-6-	428	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.
				метоксипиридин-3-ил)-8-		1,15-1,21 (м, ЗН), 1,23-
				(транс-4-		1,35 (м, 2Н), 1,49-1,60
			р	гидроксициклогексил)-4-		(м, 2Н) , 1,90-1, 99 (м,
		СН,		метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-		2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,69-
		| 3	II 3	7(8Н)-он		3,03 (м, 2Н), 3,34-3,42
			*0			(м, 2Н), 3,43-3,54 (м,
		н А				1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,64
		и				(д, Д=4,04 Гц, 1Н), 5,11-
		он				5,66 (м, 1Н) , 7,85 (т,
						Д=5,68 Гц, 1Н), 8,02 (д,
						Д=12,13 Гц, 1Н), 8,06 (с,
						1Н), 8,31 (с, 1Н)

277

А

сн, /у°'сн, δ он

2-(этиламино)-8-(транс-4гидроксициклогексил)-6-(2метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин7(8Н)-он

411

(300 МГц, ΛΜΟΌ-άε) δ м.д. 1,18 (т, Д=6,97 Гц, ЗН), 1,23-1,38 (м, 2Н), 1,451,61 (м, 2Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,67-3,06 (м, 2Н), 3,353,44 (м, 2Н), 3,44-3,58 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН) , 4,64 (д, 3=4,14 Гц, 1Н), 5,15-5,56 (м, 1Н), 7,847,92 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,89 (с, 2Н)

- 77 016388

278

Подобн о пример

2-амино-Ы-(1-ЭТИЛ-1Нпиразол-5-ил)-8-(транс-4279

гидроксициклогексил)-4метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3ά] пиримидин-6-карбоксамид

7-оксо-Ы-1Н-пиразол-5-ил7,8-дигидропиридо[2,3ά] пиримидин-6-карбоксамид

(400	МГц	, ДМСО-аб) δ м.д.
1, 31	(д,	Д=14,65 Гц, 4Н),
1, 38	(т,	Д=7,20 Гц, ЗН),
1,57	(д,	Д=11,87 Гц, 2Н),
1,96	(д,	Д=12,13 Гц, 2Н),
2, 62	(с,	ЗН), 3,13-3,23
(м,	1Н),	4,05-4,16 (м,
2Н) ,	4,64 (с, 1Н) , 6,43
(д,	а=1,	26 Гц, 1Н) , 7,39
(д,	Д=1,	77 Гц, 1Н), 7,75
(д,	д=14	,65 Гц, 2Н) , 8,79
(С,	1Н),	12,01 (с, 1Н)

Подобн о пример

2-амино-8-изопропил-4-метил-

280	Подобн о пример У 85	СН, СН3 0 Ν-Ν н3сАсн3	2-амино-М-(1-ЭТИЛ-1Нпиразол-5-ил)-8-изопропил-4метил-7-оксо-7,8- дигидропиридо[2,3- ά ]пиримидин-6-карбоксамид	356	(400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 1,38 (т, Д=7,20 Гц, ЗН), 1,58 (д, Д=6,82 Гц, 6Н), 2,63 (с, ЗН), 4,10 (кв, Д=7,33 Гц, 2Н) , 5,89 (шир.с, 1Н), 6,45 (д, Д=1,77 Гц, 1Н), 7,38 (д, Д=1,77 Гц, 1Н), 7,77 (д, Д=15,41 Гц, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н)
281	Подобн о пример У 85	сн3 0 ΥαΥ ό *	8-циклопентил-Ы-[(1-этил-1Нпиразол-4-ил)метил]-4-метил2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3- ά] пиримидин-6-карбоксамид	410	(400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 1.35 (т, Д=7,20 Гц, ЗН), 1,48-1,69 (м, 2Н), 1,711,86 (м, 2Н), 1,89-2,09 (м, 2Н), 2,12-2,39 (м, 2Н), 2,59 (с, 2Н), 2,64 (с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 4,09 (кв, Д=7,33 Гц, 2Н), 4.35 (д, Д=5,56 Гц, 2Н), 5,88-6,06 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,84-7,97 (м, 0,ЗН), 8,14 (кв, Д=4,38 Гц, 0,7Н), 8,71 (с, 1Н), 9,48-9,73 (м, 1Н)

282

379

Подобн о пример

У 85

8-циклопентил-4-метил-2(метиламино)-7-оксо-Ыпиридин-2-ил-7,8-

дигидропиридо[2,3ά] пиримидин-6-карбоксамид (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,62-1,79 (м, 2Н), 1,821,95 (м, 2Н), 1,99-2,18 (м, 2Н), 2,23-2,47 (м, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 2,74 (с, 1Н), 2,96-3,03 (м, ЗН), 5,99-6,26 (м, 1Н), 7,12-7,28 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,08-8,17 (м, 0,ЗН), 8,22-8,37 (м, 1,7Н), 8,41 (д, Д=4,04 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 12,23 (с, 1Н)

- 78 016388

283	Подобн		8-циклопентил-Н-изоксазол-З-	369	(400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.
	о		ил-4-метил-2-(метиламино)-7-		1,49-1,73 (м, 2Н), 1,76-
	пример
	У 85		оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-		1,90 (м, 2Н), 1,95-2,12
			ά]пиримидин-6-карбоксамид		(м, 2Н), 2,18-2,39 (м,
		СН, 0 Ν-0
		нз°А АА> н ό			2Н), 2,63 (с, 2Н), 2,68 (с, 1Н), 2,91-2,98 (м, ЗН), 5,94-6,12 (м, 1Н), 7,08 (д, Д=1,77 Гц, 1Н), 8,13 (м, 0,ЗН), 8,35 (кв, Д=4,38 Гц, 0,7Н), 8,81 (с, 1Н), 8,88 (д, Э=1,77 Гц, 1Н), 12,31 (с, 1Н)

286	I		2-амино-8-[транс-4-(2-	426	(400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.
			гидроксиэтокси)циклогексил]-		1,21-1,31 (м, 2Н), 1,53-
			6-(6-метоксипиридин-З-ил)-4-		1,60 (м, 2Н), 2,07-2,14
		сн3	метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-		(м, 2Н), 2,55 (с, ЗН),
		СНз ι*Νγ°	7(8Н)-он		2,69-2,90 (м, 2Н), 3,45-
					3,50 (м, 5Н), 3,88 (с,
					ЗН), 4,56 (т, Д=5,43 Гц,
		Λ			1Н), 5,32-5,53 (м, 1Н),
		Ψ			6,84 (д, И=9,09 Гц, 1Н),
					7,15 (шир.с, 2Н), 7,97 (с,
					1Н), 8,00 (дд, Д=8,59,
					2,53 Гц, 1Н), 8,42 (д,
					И=2,27 Гц, 1Н)

287	I	9Н= βΎ жж* АДА Η,Ν N N 0 ό	сн3 .0	2-амино-8-[транс-4-(2гидроксиэтокси)циклогексил]- 6-(2-метоксипиримидин-5-ил)- 4-метилпиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он	427	(400 МГц, дмсо-а6) 1,20-1,31 (м, 2Н),	δ м.д. 1,53- -2,14 ЗН), 3,45- (с, 5,31- (шир.с, 8,88
1,60 (м, 2Н) , (м, 2Н) , 2,56 2,66-2,86 (м, 3,56 (м, 5Н), ЗН), 4,54 (т, 5,53 (м, 1Н), 2Н), 8,13 (с, (с, 2Н)	2,06 (с, 2Н) , 3, 95 1Н) , 7,22 1Н),
288	I			2-амино-6-(5-фтор-6-	444	(300 МГц, дмсс	>-сЦ)	δ м.д.
				метоксипиридин-3-ил)-8-		1,15-1,35 (м,	2Н) ,	1,49-
			θΗ3	[транс-4-(2-		1,63 (м, 2Н),	2,06	-2,16
		Ж.	.0	гидроксиэтокси)циклогексил]-		(м, 2Н) , 2,56	(с,	ЗН),
		9Нз (' Υ
				4-метилпиридо[2,3-		2,70-2,92 (м,	2Н) ,	3,34-
			Έ
		Λ Λ Λ		ά]пиримидин-7(8Н)-он		3,43 (м, 1Н),	3,43	-3,53
		η2ν ν Αο				(м, 4Н) , 3,98	(с,	ЗН) ,
		0				4,56 (т, 1Н),	5, 30	-5,58
						(м, 1Н), 7,21	(шир	.с, 2Н),
						8,00 (дд, σ=12	!, 34,	1, Гц,
						1Н), 8,06 (с,	1Н) ,	8,31
						(д, σ=1,88 Гц,	1Н)

289	I		2-амино-8-[транс-4-(2-	446	(400 МГц,	ДМСО-а6) δ м.д.
				гидроксиэтокси)циклогексил]-		1,21-1,35	(м,	2Н), 1,57-
				4-метил-6-хинолин-3 -		1,66 (м,	2Н) ,	2,07-2,18
				илпиридо[2,З-ά]пиримидин-		(м, 2Н),	2, 60	(с, ЗН),
		сн3	Г ΥΊ	7(8Н)-он		2,73-2,95	(м,	2Н), 3,40-
		ы'Ч'				3,53 (м,	5Н) ,	4,57 (т,
		НгАд	А			И=5,18 Гц	„ 1Н)	, 5,37-5,60
			А			(м, 1Н) ,	7,25	(шир.с, 2Н),
		С				7,63 (т,	σ=6,95 Гц, 1Н),
			“•^он			7,76 (т,	σ=7,71 Гц, 1Н),
					8,03 (т,	Д=7,07 Гц, 2Н) ,
						8,24 (с,	1Н),	8,65 (д,
						Д=2,02 Гц	1Н)	, 9,17 (д,
						И=2,27 Гц	1Н)

- 79 016388

2-амино-8-[транс-4-12ил )пиридо ί ζ,о-а)пиримидин2 -амино-6-бром-8-[транс- 4 гидроксиэтокси)циклогексил]4-метилпиридо[2,3о]пиримидин-7(8Н)-он

2-амино-6-[6(диметиламино)пиридин-3-ил]8-[транс-4-(2гидроксиэтокси)циклогексил]4-метилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

2-амино-8-Гцис-4-(2гидроксиэтокси)циклогексил]6-(2-метоксипиримидин-5-ил)4-ме тилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он гидроксиэтокси)циклогексил]4-метил-6-(1Н-пиразол-4-

(М,	2Н), 1,51-
2Н) ,	2,07-2,14
2,49	(шир.с, ЗН
' (м,	2Н), 3,35-
1Н) ,	3,45-3,52
4,56	(τ, 1Н),
1 (м,	1Н), 7,26

(400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.
1, 19	-1,32 (м,	2Н), 1,51-
1, 60	(м, 2Н),	2,06-2,15
(м,	2Н), 2,54	(с, ЗН),
2,67	-2,88 (м,	2Н), 3,05
(с,	6Н), 3,40	-3,52 (м,
5Н) ,	4,56 (т.	Л=5,43 Гц,
1Н),	5,31-5,54 (м, 1Н) ,
6, 65	(д, Д=8,	84 Гц, 1Н),
7,07	(шир.с,	2Н), 7,84
(ДД,	Л=8,84,	2,53 Гц, 1Н
7,86	(с, 1Н),	8,37 (д,
σ=2,	53 Гц, 1Н)

294	I		2-амино-6-(5-фтор-6-	444	(400 МГц, ДМСО-йб)	δ м.д.
				метоксипиридин-3-ил)-8-[цис-		1,22-1,35 (м,	2Н) ,	1,37-
				4- (2-		1,51 (м, 2Н),	1, 96	-2,05
			сн, I 3	гидроксиэтокси)циклогексил]-		(м, 2Н) , 2,56	(с,	ЗН) ,
		ή А	Ό	4-метилпиридо[2,3-		2,88-3,12 (м,	2Н) ,	3,43
			'•ρ	ά]пиримидин-7(8Н)-он		(т, Д=5,18 Гц,	2Н)	, 3,51-
		А. А. Η2Ν Ν Ν^ο				3,63 (м, ЗН),	3, 98	(с,
		Λ				ЗН), 4,54-4,78	(м,	1Н),
		ψ				5,35-5,57 (м,	1Н) ,	7,04-
		Οχ/ΧΟΗ				7,27 (м, 2Н),	8,01	(дд,
						Л=12,25, 1,89	Гц,	1Н),
						8,06 (с, 1Н),	8,31	(д,
						σ=1,77 Гц, 1Н)

- 80 016388

295	I		2-амино-8-[цис-4-(2-	446	(400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д.
			гидроксиэтокси)циклогексил]-		1,22-1,38 (м, 2Н) , 1,39-
			4-метил-б-хинолин-3-		1,52 (м, 2Н), 1,96-2,08
			илпиридо[ 2,3 - а ]пиримидин-		(м, 2Н), 2,59 (с, ЗН) ,
		?Нз ί/ΝΥΊ φ	7(8Н)-он		2,91-3,14 (м, 2Н), 3,43 (т, 1=5,05 Гц, 2Н) , 3,523,65 (м, ЗН), 4,51-4,75 (м, 1Н), 5,41-5,61 (м, 1Н), 7,07-7,31 (м, 2Н), 7,62 (т, 1=7,96 Гц, 1Н),
		°^ΟΗ			7,76 (тд, 1=7,64, 1,39 Гц,
					1Н), 8,03 (д, 1=8,34 Гц,
					2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,63
					(д, 1=2,02 Гц, 1Н), 9,16
					(д, 1=2,02 Гц, 1Н)

296	I			2-амино-8-[цис-4-(2-	385	(400 МГц, дмсо-аб)	δ м.д.
				гидроксиэтокси)циклогексил]-		1,22-1,31 (м, 2Н) ,	1, 41-
			Η	4-метил-6-(1Н-пиразол-4-		1,51 (м, 2Н) , 1,96	-2,05
		1Нз ί	Ν	ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин-		(м, 2Н), 2,57 (с,	ЗН) ,
				7(8Н)-он		2,91-3,13 (м, 2Н),	3,44
		л л А				(т, 1=5,18 Гц, 2Н)	, 3,57-
		η2ν ν ν ο				3,62 (м, ЗН), 4,57	-4,79
						(м, 1Н), 5,37-5,56	(м,
		Υ				1Н), 6,83-7,06 (м,	2Н) ,
			ОН			8,10 (с, 1Н), 8,13	(с,
						1Н), 8,34 (с, 1Н),	12,85
						(шир.с, 1Н)
297	I	9нз		метил 2-(транс-амино-6-бром-	425	(400 МГц, ДМСО-аб)	δ м.д.
		Л. /х .Вг		4-метил-7-оксопиридо[2,3-		1,18-1,35 (м, 2Н),	1,55
		ΑΑ Α		а]пиримидин-8(7Н)-		(д, 1=11,37 Гц, 2Н), 2,13
		Η2Ν Ν Ν^Ο
				ил)циклогексилокси)ацетат		(д, 1=10,36 Гц, 2Н), 3,67
		Λ				(с, ЗН), 4,18 (с,	2Н) ,
		ο Α	„СН,			5,47 (шир.с, 1Н) ,	7,27
		~ υ			(шир.с, 2Н) , 8,35	(с, 1Н)

293	1	СН, ДМХ η,ΛγΑΑ Фо 0^До.си5	метил транс-4-[2-амино-б- {5-фтор-б-метоксилиридин-3ил)’4-ыетил-7- оксопиридо[2,3-а]лиримидин8(7Н)- ил I циклогексил}окси)ацетат	472. 2	(400 мгц, дмсо-аб) δ м.д. 1.21-1,40 (м, 2Н), 1,56 (д, 1=-10,36 Гц, 2Н), 2,14 (д, 1^9,8 5 Гц, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,69-2,87 (м, 2Н) , 3,46 (дд, 1=13,26, 9,97 ГЦ, 1Н) , 3, 67 (С, ЗН) , 3,99 (с, ЗН), 4,18 (с, 2Н), 5,47 (шир.с, 1Н), 7,22 (шир.с, 2Н), 8,01 (дд, 1=12,25, 1,69 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=2,02 Гц, 1Н)
299	I	сн3 СНз ГТ .АучААр Η,Ν^Ν^νΑ) Фо 0Анг	2 - ({транс-4-[2-амино-6-(5- фтор-6-метоксипиридин-З-ил)4-метил-7-оксопиридо[2,3- а]пиримидин-8(7Н)- ил]циклогексил}окси)ацетамид	457,2	(400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 1,27-1,46 (м, 2Н), 1,64 (д, 1=10,61 Гц, 2Н), 2,22 (д, 1=10,61 Гц, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,85 (шир.с, 2Н), 3,44-3,64 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 5,52 (шир.с, 1Н), 7,15 (шир.с, 1Н), 7,28 (шир.с, 2Н), 7,38 (шир.с, 1Н), 8,07 (дд, 1=12,25, 1,89 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н) , 8,38 (д, 1=2,02 Гц, 1Н)

-81 016388

2-({цис-4-[2-амино-б-(6дигидроксипропил]окси}циклог ексил)-6-(6-метоксипиридинметоксипиридин-3-ил)-4метил-7-оксопиридо[2,3О]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамид пиразол-4-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

3-ил)-4-метилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он

2-амино-8-[транс-4-(2гидроксиэтокси)циклогексил]4-метил-б-(1Н-пиразол-3ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин2-амино-8-[транс-4-(2гидроксиэтокси)циклогексил]4-метил-6-(1-метил-1Н-

(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.;
1,20-1,35 (м,	2Н) , 1,54-
1,61 (м, 2Н) ,	2,09-2,16
(м, 2Н), 2,57	(с, ЗН),
2,71-2,93 (м,	2Н), 3,46-
3,53(м, 5Н), 4	,57 (т, и
5,33-5,56 (м,	1Н) , 6,94
(с, 1Н), 7,19	(с, 2Н),
7,49-7,66 (м,	1Н), 8,35
(с, 1Н), 12,95	-13,12 (м,
1Н)

3, 08	(м,	2Н) ,	3, 58-
(м,	1Н) ,	3, 82	(с,
3,88	(с,	ЗН) ,	5, 41-
(м,	1Н) ,	6,84	(д,

304	I		2-({цис-4-[2-амино-6-(5-	457	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.
			фтор-6-метоксипиридин-З-ил)-		1,24-1,39 (м, 2Н), 1,39-
		?Н3	4-метил-7-оксопиридо[2,3-		1,53 (м, 2Н) , 1,95-2,15
		?3 Г Т	ά] пиримидин -8 (7Н) -		(м, 2Н), 2,57 (с, ЗН),
			ил]циклогексил}окси)ацетамид		2,81-3,12 (м, 2Н), 3,56-
					3,69 (м, 1Н), 3,82 (с,
					2Н), 3,98 (с, ЗН), 5,36-
		о			5,67 (м, 1Н), 7,02-7,29
		т 9			(м, ЗН), 7,38 (шир.с, 1Н),
					8,00 (дд, ά=12,13, 1,77
					Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н),
					8,30 (д, ά=2,02 Гц, 1Н)

- 82 016388

6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)7-оксопиридо[2,3гиримидин-З (7Н) ил I циклогексил}окси)ацетамид

2-({цис-4-[2 -амино-6-(2 метоксипиримидин-5-ил)-4метил-7-оксопиридо[2,3ά]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамид метоксипиридин-3-ил)-4ил]циклогексил}окси)ацетамид метил-7-оксопиридо[2,3ά]пиримидин-8(7Н)-

305	I		2-({цис-4-[2-амино-4-метил-	398	(400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.
			7-оксо-б-(1Н-пиразол-4-		1,26-1,37 (м, 2Н) , 1,39-
		Н СН <4 р [| χΝ	ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин-		1,52 (м, 2Н), 2,00-2,11
		8(7Н)-		(м, 2Н), 2,58 (с, ЗН),
		м'Ч/чр·-7 А А А η,ννΡο	ил]циклогексил}окси)ацетамид		2,89-3,09 (м, 2Н), 3,62-
				3,69 (м, 1Н), 3,85 (с,
		А			2Н), 5,46-5,68 (м, 1Н),
		0			7,01 (шир.с, 2Н), 7,31
		0 νΝΗ2			(шир.с, 1Н), 7,49 (шир.с,
				1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,16
					(шир.с, 1Н), 8,34 (шир.с, 1Н), 12,85 (шир.с, 1Н)

2-1цис-4-[2-амино-4-метил-

1,27	-1,35	(м,	2Н) ,	1,40-
1,50	(м,	2Н) ,	1, 99	-2,10
(м,	2Н) ,	2,57	(с,	ЗН) ,
2,86	-3,07	(м,	2Н) ,	3, 63-
3,70	(м,	1Н) ,	3,85	(с,
2Н) ,	3,87	(с,	ЗН) ,	5,45-
5,73	(м,	1Н),	7,03	(шир.с
2Н) ,	7,37	(с,	1Н) ,	7,55
(с,	1Н) ,	8,10	(д,	σ=ΐ2,13
ГЦ,	2Н) ,	8,31	(с,	1Н)

1,38	(м,	2Н), 1,38-
(м,	2Н) ,	1,98-2,12
Ή) ,	2,56	(с, ЗН),
3, 06	(м,	2Н), 3,57-
(м,	1Н) ,	3,82 (с,
3, 96	(с,	ЗН), 5,41-
(м,	1Н),	7,00-7,29
Ή) ,	7,39	(шир.с, 1Н) ,
(с,	1Н),	8,88 (с, 2Н)

308	I		2-{[цис-4-(2-амино-4-метил-	459	(400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.
			7-оксо-б-хинолин- 3 -		1,33-1,41 (м, 2Н), 1,41-
			илпиридо[2,З-ά]пиримидин-		1,53 (м, 2Н), 2,07 (дд,
			8(7Н)-		ά=12,51, 0,88 Гц, 2Н),
			ил)циклогексил]окси}ацетамид		2,60 (с, ЗН), 2,90-3,11
		СЧз |*ΝγΊ|			(м, 2Н) , 3,61-3,69 (м,
					1Н), 3,83 (с, 2Н), 5,48-
					5,69 (м, 1Н), 7,10-7,32
		А			(м, ЗН), 7,39 (шир.с, 1Н) ,
		Оп			7,63 (т, Д=7,33 Гц, 1Н) ,
		Т О			7,76 (ддд, Ц=8,40, 7,01,
		ΝΗ2			1,26 Гц, 1Н), 8,04 (т,
					ά=6,95 Гц, 2Н), 8,23 (с,
					1Н) , 8,64 (д, И=2,02 Гц,
					1Н) , 9, 16 (д, ά=2,02 Гц,
					1Н)

2-({транс-4-[2-амино-б-(6-

2,55	(С,	ЗН) ,	3,38-
(м,	1Н) ,	3,84	(с,
3,88	(с,	ЗН) ,	5,30-
(м,	1Н) ,	6,84	(д,

- 83 016388

310	I			2-{[транс-4-(2-амино-4-	459	(400 МГц, ДМСО-<56) δ м.д.
				метил-7-оксо-6-хинолин-3-		1,27-1,41 (м, 2Н), 1,58-
				илпиридо[2,3-ά]пиримидин-		1,68 (м, 2Н), 2,10-2,23
			£Ώ	8(7Н)-		(м, 2Н), 2,29-2,38 (м,
		СН3	ил)циклогексил]окси}ацетамид		2Н), 2,61 (с, ЗН), 3,58-
		Ν^γ Л Д Η2Ν Ν (	ϊ			3,69 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 5,37-5,60 (м, 1Н), 7,10 (шир.с, 1Н), 7,26 (шир.с, ЗН), 7,64 (т,
			0Άη2			И=7,45 Гц, 1Н), 7,77 (т, σ=8,08 Гц, 1Н), 8,04 (т, Д=7,45 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,17
						(с, 1Н)

311	I	сн, 1 3 Λ0 „АА Λ Α Λ η2ν ν ν^ο Α/^ΝΗ2	2 - ({транс-4 -[2-амино-6-(2 метоксипиримидин-5-ил)-4метил-7-оксопиридо[2,3ά]пиримидин-8(7Η) - ил]циклогексил}окси)ацетамид	440,2	(400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 1,34-1,46 (м, 2Н), 1,611,72 (м, 2Н), 2,16-2,28 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,80-3,02 (м, 2Н), 3,453,60 (м, 1Н) , 3,93 (с, 2Н) , 4,04 (с, ЗН), 5,395,61 (м, 1Н), 7,17 (шир.с, 1Н), 7,28-7,39 (м, ЗН), 8,21 (с, 1Н), 8,97 (с, 2Н)
312	I	Η θΗ3 ГЧ ΑΛΑ η2ν ν ν ο α 0^ΝΗ2	2-({транс-4-[2-амино-4метил-7-оксо-6-(1Н-пиразол4-ил)пиридо[2,З-ά]пиримидин8(7Н)- ил]циклогексил}окси)ацетамид	398,2	(400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,27-1,40 (м, 2Н), 1,501,61 (м, 2Н) , 2,08-2,20 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,72-2,88 (м, 2Н), 3,393,54 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 5,48 (шир.с, 2Н) , 7,05 (шир.с, 2Н), 7,41 (шир.с, 2Н), 8,12 (с, 2Н), 8,34 (шир.с, 1Н)

313	I		2- ({транс-4-[2-амино-4-	412,2	(400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.
			метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-		1,26-1,39 (м, 2Н), 1,47-
			сн3 9нз гЧ 1 А Л λΝ		1,61 (м, 2Н), 2,09-2,19
4-ил)-7-оксопиридо[2,3-
			ά]пиримидин-8(7Н) -		(м, 2Н), 2,56 (с, ЗН) ,
		Ν ΥΎ ΛΛΑ	ил]циклогексил}окси)ацетамид		2,71-2,91 (м, 2Н), 3,37-
		Η2Ν N N 0			3,55 (м, 1Н), 3,85 (с,
		А			5Н), 5,17-5,88 (м, 1Н),
		V о			7,01-7,14 (м, ЗН), 7,27
		0Ан2			(шир.с, 1Н) , 8,08 (д,
					Ц=8,84 Гц, 2Н), 8,33 (с,
					1Н)
	314	I		2-амино-8-[транс-3-(2-	398,2	(300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.
				гидроксиэтокси)циклобутил]-		2,18-2,33 (м, Д=10,46,
				6-(6-метоксипиридин-З-ил)-4-		10,46 Гц, 2Н), 2,56 (с,
			сн3	метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-		ЗН), 3,12-3,25 (м, 2Н),
			1 3 _Ν. η	7(8Н)-он		3,36 (кв, Д=5,34 Гц, 2Н) ,
			|Нз Υ			3,54 (кв, Д=5,34 Гц, 2Н),
			ηΧ^ΙΕ 'Ν' '0			3,89 (с, ЗН), 4,35-4,45
						(м, 1Н), 4,63 (т, Д=5,37
			А			Гц, 1Н), 6,15-6,31 (м,
			ν			И=8,67, 8,67 Гц, 1Н) , 6,86
			он			(д, Д=8,67 Гц,1Н), 7,22
						(с, 2Н), 7,96-8,07 (м,
						2Н), 8,44 (д, Ц=2,45 Гц,
						1Н)

- 84 016388

315

I

2-амино-б-(5-фтор-6метоксипиридин-3-ил)-8[транс-3-(2гидроксиэтокси)циклобутил]4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он

(300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.
2,27 (т, 1=10,46 Гц, 2Н),
2,56 (с, ЗН), 3,10	-3,26
(м, 2Н), 3,36 (кв,	1=5,18
Гц, 2Н), 3,54 (кв,	1=5,40
Гц, 2Н), 3,98 (с,	ЗН) ,
4,33-4,44 (м, 1Н) ,	4, 63
(т, 1=5,46 Гц, 1Н)	, 6,13-
6,31 (м, 1Н, 1=8,85 Гц,
1Н), 7,27 (с, 2Н),	8,02
(дд, 1=12,15, 1,98	ГЦ,
1Н), 8,08 (с, 1Н),	8,31
(д, 1=1,88 Гц, 1Н)

2-амино-8-[транс-3-(2гидроксиэтокси)циклобутил]б-(2-метоксипиримидин-5-ил)4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он

2-({транс-3-[2-амино-б-(6метоксипиридин-3-ил)-4метил-7-оксопиридо[2,3б]пиримидин-8(7Н)ил]циклобутил}окси)ацетамид

2-({транс-3-[2-амино-6-(5фтор-6-метоксипиридин-З-ил)4-метил-7-оксопиридо[2,3б]пиримидин-8(7Н)ил]циклобутил}окси)ацетамид

2-({транс-3-[2-амино-б-(2метоксипиримидин-5-ил)-4ил]циклобутил}окси)ацетамид метил-7-оксопиридо[2,3<3 ] пиримидин -8(7Н)-

(300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д
2,18-2,32 (м, 2Н),	2,55
(с, ЗН), 3,12-3,24	(м,
2Н), 3,33-3,36 (м,	2Н) ,
3,47-3,58 (м, 2Н),	3, 95
(с, ЗН), 4,33-4,47	(м,
1Н), 4,58-4,70 (м,	1Н) ,
6,15-6,31 (м, 1Н),	7,28
(с, 2Н), 8,14 (с,	1Н) ,
8,89 (с, 2Н)

(300	мг	'Ц,	ДМСО-бб)	δ м.д
2,28	-2,	39	(м, 2Н),	2,55
(с,	ЗН)	, з	,08-3,25	(м,
2Н) ,	3,	75	(с, 2Н),	3,89
(с,	ЗН)	, 4	,41-4,57	(м,
1Н),	6,	17-	6,31 (м,	1Н) ,

(300	МГц,	ДМСС	>-66)	δ м.д
2,32	-2,39	(м,	2Н) ,	2,56
(с,	ЗН) , 3	, 10-	3,24	(м,
2Н) ,	3,75	(с,	2Н) ,	3,98
(с,	ЗН) , 4	, 39-	4,56	(м,
1Н) ,	6,18-	6, ЗС	1 (м,	1Н),
7,08	-7,35	(м,	4Н) ,	8,02
(дд,	1=12,	24,	1,88	Гц,
1Н),	8,08	(с,	1Н),	8,31
(д,	1=1,88	Гц,	1Н)

Пример 101.

Биохимический анализ для Р13-Ка.

Соединения настоящего изобретения оценивают по их эффективности против Р13-Ка, используя ίη νίΐΐΌ киназный анализ. Р13-Ка активность измеряют ίη νΐΐΐΌ, определяя уровень фосфорилирования субстрата Р1(4,5)Р₂. Образование продукта Р1(3,4,5)Р₃ контролируют по связыванию с Опр1 РН доменом, используя флуоресцентный поляризационный анализ (ЕР) замещения лигандом, в котором ТАМКАмеченые Р1(3,4,5)Р₃, закомплексованные с Опр1 РН доменом, замещаются Р1(3,4,5)Р₃, образованными в Р13-Ка реакции, что приводит к снижению ЕР сигнала. Мышиные Р13-Ка Р110 и Р85 субъединицы совместно экспрессируют в клетках насекомых и совместно очищают до гомогенности. Р1(4,5)Р₂ получают от Саутап. ТАМКА-меченые Р1(3,4,5)Р₃ получены от ЕсРе1оп, Опр1 РН домен получен от Эипбее, и остальные реагенты получены от 81§та.

Все анализы осуществляют в твердом черном 96-луночном половинном планшете (Согшпд), используя анализатор ЫЬ Апа1уз1 (Мо1еси1аг Эесюез), при комнатной температуре. Аналитический буфер

- 85 016388 содержит 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 150 мМ №С1, 5 мМ ОТТ и 0,05% СНАР8. Сухой порошок РЦД^Рг растворяют в 50 мМ ТК18, рН 8, получая 1 мМ исходный раствор. РЦД^Рг исходный раствор затем разводят в аналитическом буфере до 60 мкМ и обрабатывают ультразвуком в течение 30 с перед использованием. В аналитический планшет добавляют следующие реагенты в указанной последовательности: 10 мкл 60 мкМ РЦД^Рг, 5 мкл 4 нМ РВ-Ка, 2 мкл соединения в 25% ДМСО, 3 мкл смеси, содержащей 200 мкМ АТР и 33 мМ МдС1₂. Конечный объем реакционной смеси составляет 20 мкл. Реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 35 мин. Реакцию затем останавливают, добавляя 20 мкл 20 мМ ЕОТА. После остановки реакции 15 мкл аналитической смеси переносят в 96-луночный половинный планшет, содержащий 15 мкл определяемой смеси 480 нМ Спр1 РН домена и 12 нМ ТАМКАмеченых РЦ3,4,5)Р₃. Сигнал РР продолжает усиливаться в течение 40 мин перед тем, как его считывают, используя анализатор ΙΜ. при длине волны возбуждения 535 нм и эмиссии на 580 нм.

Процент ингибирования рассчитывают, используя следующее уравнение:

% ингибирования= [1- (РР_Соединение-РРтах) / ( РРмин-РРмакс) 1 Х100, где РР _{соединение} представляет собой величину РР при данной концентрации соединения, РР _МИН представляет собой величину РР сигнала для РВ-Ка реакции в отсутствии соединения, и РР _макс представляет собой фоновое значение РР сигнала в отсутствии РВ-Ка и соединения. Ι^₀ определяют, соотнося зависимость величины РР сигнала от концентрации соединения с уравнением для сигмоидальной зависимости от дозы, используя программу подгонки кривой СгарйРаб Рпзт.

Пример 102.

Клеточный анализ РВ-Ка.

Соединения настоящего изобретения оценивают в отношении их эффективности против РВ-К, используя клеточный анализ следующим образом. активность РВ-К в клетках определяют, измеряя уровень фосфорилирования АКТ при серине 473. АКТ 8ег фосфорилирование измеряют, используя антифосфо-АКТ (8ег473) антитела (Се11 81цпа1тц #4058) в формате ЕБКА.

Растущие без патологии клетки рака груди человека ВТ20 (РВК мутированные) используют для анализа. ВТ20 клетки выращивают в 10% РВ8+С^N (1:100)+Р8 (1:100)+1 мМ пируват натрия+0,1 мМ бикарбонат натрия+раствор заменимых аминокислот (1:100) в МЕМ среде (МЕМ+полная). Когда клетки достигают приблизительно 85%+ конфлюэнтности, клетки промывают РВ8 один раз и трипсинизируют, используя трипсин НОТА в течение 3 мин. Полученные клетки снова суспендируют в 10% РВ8 полной МЕМ и центрифугируют, осаждая при 1400 об/мин в течение 5 мин. Полученные клетки снова суспендируют в 0,5% РВ8 полной МЕМ и подсчитывают, используя счетчик клеток. Клетки высевают при концентрации 25000 клеток/лунка в объеме 100 мкл/лунка в 0,5% РВ8 полной МЕМ в 96-луночный плоскодонный планшет. В лунки негативного контроля добавляют только 100 мкл 0,5% РВ8 полной МЕМ среды без клеток. Планшет инкубируют в течение ночи в инкубаторе для клеточных культур с 5% ССЕ при 37°С.

На день 2 тестируемые соединения приготавливают в 0,5% РВ8 полной МЕМ среде и серийно разводят в соотношении 1:3 для 11 тестовых концентраций. Каждую концентрацию соединения тестируют в двух повторах. Растворы соединения добавляют при концентрации 25 мкл/лунка в соответствующие лунки клеточного планшета и 25 мкл/лунка носителя (0,5% ДМСО в 0,5% РВ8 полной МЕМ) добавляют в лунки негативного контроля (без клеток) и в лунки положительного контроля (клетки без соединения). Планшет инкубируют в течение 1 ч в инкубаторе для клеточных культур с 5% СΟ2 при 37°С. После 1 ч инкубирования среду удаляют, в клеточный планшет добавляют 100 мкл/лунка клеточного лизисного буфера и встряхивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Через 15 мин клеточные лизаты переносят на ЕЫ8А планшет [с предварительно нанесенным антифосфо-АКТ (8ег473) кроличьим моноклональным антителом (Се11 йапаНпа, каталожный #4058)] и планшет инкубируют при осторожном встряхивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Через 2 ч удаляют содержимое лунок, промывают планшет 4 раза промывочным буфером и добавляют 100 мкл анти-АКТ1 мышиных моноклональных детектируемых антител (Се11 йапаНпа, каталожный #2967) в каждую лунку, инкубируют при осторожном встряхивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Через 1 ч удаляют содержимое лунок, промывают планшет 4 раза промывочным буфером и добавляют 100 мкл антимышиный КС НКРсвязанных антител (Се11 81цпа1тц, каталожный #7076) в каждую лунку и инкубируют планшет при осторожном встряхивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Через 1 ч удаляют содержимое лунок, промывают планшет 4 раза промывочным буфером и добавляют 100 мкл раствора ТМВ субстрата (каталожный # Т0440, 81 дта) в каждую лунку и инкубируют при осторожном встряхивании при комнатной температуре в течение 20 мин. После 15 мин проявления цвета добавляют 100 мкл останавливающего раствора (1 н. хлористо-водородная кислота) в каждую лунку и считывают значения с планшета на длине волны 450 нм, на пленшет-ридере ЕБКА.

- 86 016388

Таблица 2

Данные по биохимической и клеточной активностям ΡΙ3-Κα

Номер соединения	ΡΙ3-Κα клеточный анализ ИК50 мкМ	ΡΙ3-Κα биохимический анализ ИК50 мкМ	ΡΙ3-Κ» биохимический анализ % ингибирования
101	0,00349	0,011
102	0,0179	0,015
103	2,33	0,4
104	10		43 при 10 мкМ
105	0,234	0,024
106	0,495	0,045
107	0,305	0,023
108	0,00382	0,00157	99 при 10 мкМ
109	0,0584	0,0063	9 9 при 10 мкМ
110	0,106	0,017
111	0,0161	0,00296
112	0,0742	0,0391
113	0,0952	0,021
114	1,18	0,11
115	0,00382	0,00075
116	5,75	0,83
117	10		32 при 10 мкМ
118	8,37	1,1
119	5,71	0,31
120	0,896	0,042
121	10		27 при 50 мкМ
122	10
123	0,65	0,068
124	0,00258	0,008
125	9,01	1,43
126	5,48	0,856
127	0,00276	0,00048
128	3,53	0,275
129	2,75	0,004
130	10	0,054

- 87 016388

{ 131	7,98	3,4
132	10	5,5
133	0,603	0,06
134	8,3	2,1
135	0,0461	0,00177
136	0,0263	0,00308
137	0,019	0,000989
138	0,146	0,0297
139	0,017	0,00503
140	0,000793	0,00103
141	10	7,08
142	1,39	0,792
143	0,669	0,244
144	0,00305	0,00101
145	0,622	0,168
146	0,00176	0,000731
147	0,00484	0,000524
148	0,0147	0,00478
149	>10	0,31
150	>10	1,4
151	>10	4,9
152	0,0036	0,024
153	2,76	0,46
154	0,475	0,018
155	0,0829	0,011
156	0,169	0,0067
157	0,305	0,044
158	0,0319	0,0013
159	0,0876	0,0046
160	1,04	0,15
161	0,934	0,055
162	0,0472	0,014
163	0,0204	0,0012
164	1,3	0,036

- 88 016388

165	0,0558	0,0012
166	0,262	0,0095
167	2,36	0,68
168	0,228	0,13
169	0,34	0,088
170	10	3,4
171	0,0254	0,0016
172	0,116	0,015
173	0,322	0,27
174	0,019	0,0076
175	0,0193	0,0043
176	0,00466	0,012
177	0,00802	0,0024
178	0,064	0,031
179	0,00737	0,0039
180	0,00339	0,0016
181	0,0176	0,012
182	0,0101	0,0062
183	0,00469	0,009
184	0,211	0,11
185	0,0152	0,018
186	0,0252	0,01
187	0,0172	0,0095
188	0,0718	0,0094
189	0,0212	0,0027
190	2,69	0,47
191	0,0031	0,0011
192	0,00508	0,093
193	0,00701	0,028
194	0,00597	0,0059
195	0,0757	0,023
196	0,0366	0,0045
197	0,236	0,188
198	0,262	0,13

- 89 016388

0,0185

0,0066

0,0119

0,00964

0,0037

0,00677

0,0016

0,0028

0,0179

0,0167

0,0046

0,0077

- 90 016388

233	0,0942	0,011
234	0,314	0,039
235	0,623	0,032
236	10	0,046
237	0,397	0,012
238	4,53	0,34
239	1,27	0,3
240	0,101	0,089
241	0,0793	0,01
242	0,0884	0,015
243	0,316	0,018
244	0,437	0,03
245	0,181	0,067
246	0,172	0,027
247	0,671	0,2
248	0,127	0,007
249	0,121	0,0063
250	0,0164	0,00234
251	0,0283	0,00059
252	0,055	0,0029
253	0,00492	0,019
254	0,00792	0,0017
255	0,00957	0,002
256	0,0202	0,0031
257	0,0231	0,011
258	0,0265	0,088
259	0,0267	0,045
260	0,0332	0,0039
261	0,0348	0,004
262	0,0459	0,015
263	10	3,3
264	0,556	0,062
265		0,00143
266	0,0493	0,0022

- 91 016388

267	10	0,81
268	2,52	0,3
269	2,09	0,095
270	0,657	0,11
271	0,042	0,0082
272	0,0437	0,0044
273	0,0251	0,0023
274	0,00781	0,0018
275	0,0468	0,012
276	0,0051	0,000788
277	0,0206	0,00159
278	0,0505	0,00130
279	0,0305	0,0029
280		0,0039
281	>10	1,2
282	0,265	0,017
283	0,0722	0,005
285	0,018	0,0099
286	0,0131	0,00485
287	0,0389	0,0022
288	0,0053	0,00144
289	0,0295	0,0176
290	0,0335	0,00758
291	0,0965	0,0552
292	0,0121	0,00928
293	0,0153	0,00531
294		0,0026
295	0,0962	0,0529
296	0,0091	0,0297
299	0,00735	0,000686
300	0,0132	0,00682
301	0,137	0,0146
302	0,226	0,0223
303	0,0205	0,00387

- 92 016388

304	0,00768
305	0,148
306	0,998
307	0,0829
308	0,116
309	0,0193
310	0,0555
311	0,0519
312	0,256
313	0,376
314	0,0508
315	0,0146
316	0,0935
317	0,0335
318	0,0126
319	0,11

0,00158
0,0148
0,0581
0,00362
0,0177
0,00579
0,0113
0,00411
0,0135
0,0479
0,0102
0,00311
0,00665
0,00472
0,00214
0,00591

Пример 103.

Исследования эффективности на мышиных ксенотрансплантатах.

Ιη νίνο эффективность 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2,3-д]пиримидин-7(8Н)-она (соединение 152), раскрытого в примере 53, исследуют на модели ксенотрансплантатов. Человеческие опухолевые клетки линии РС3 (ΡΤЕN делеция)), И87МО (ΡΤЕN делеция) и 8ΚОV3 (ΡΙ3Κα Н1047^ выбирают для исследований ίη νίνο эффективности, связанной с их различным генетическим фоном и относительно высокими уровнями сигнала фосфо-ΑΚΤ 8473. Клетки имплантируют в заднее бедро атимичных мышей и инициируют рост опухоли до размеров 100-200 мм³ перед тем, как начать ежедневное пероральное введение соединения 152. Соединение 152 демонстрирует зависящую от дозы противоопухолевую эффективность для каждой из моделей с опухолями, что приводит к регрессии РС3, ингибированию 8ΚОV3 и И87МО опухолей. Полученные данные суммированы в табл. 3, и представительные примеры продемонстрированы на фиг. 1-3. Для всех тестированных моделей эффективная доза составляет 1 мг/кг.

Содержание животных.

Самцов и самок атимичных мышей (возраста 6-8 недель) массой приблизительно 22 г получают от СЬаг1ез Мсег ^аЬο^аΐο^у. Животных помещают в условия 12-ч цикла свет/темнота в виварии Пфицера, и все процедуры проводят в соответствии с указаниями Ρί^Γ Iη8ΐ^ΐиΐ^οηа1 Атта! Саге аηά Изе Сοтт^ΐΐее (1АСИС). Животным предоставляют свободный доступ к пище для грызунов и воде ад ИЫит и содержат в чистых комнатных условиях помещения. Перед началом исследований животные акклиматизируются в течение по меньшей мере 48 ч.

Клеточные линии.

Все клеточные линии культивируют при 37°С во влажном инкубаторе с 5% СО₂. Опухолевую клеточную линию И87 МО глиобластомы получают от Αте^^саη Туре СиНиге ^ί^Οίοη (АТСС) и культивируют в ЭМЕМ, дополненной 15% ТВ8 и 2 мМ глутамина. Клеточную линию РС3 рака простаты получают от Νπΐίοηπ1 Сапсег СшиШе и культивируют в КРМ1 среде, дополненной 10% ТВ8 и 2 мМ глутамина. Клетки 8ΚОV3 рака яичников получают из АТСС, многократно пассируют на мышах и культивируют в среде МсСАу 5А, дополненной 10% ТВ8 и 2 мМ глутамина. Все клеточные линии тестируют по методу Ш^егаку οί М^88οи^^ Кезеагсй Атта! Эха^^^с ^аЬο^аίο^у для известных видов мышиных вирусов и микоплазменных загрязнений.

Модели на мышиных ксенотрансплантатах.

Клеточные линии И87МО (глиобластомы), РС3 (рака простаты) и 8ΚОV3 (рака яичников) в культуре собирают, используя трипсинизацию. Кратко, 2,5-4х10⁶ опухолевых клеток суспендируют в среде, используемой при культивировании каждой клеточной линии без сыворотки, и имплантируют подкожно (з.с.) в заднюю боковую часть мыши в день 0. Ежедневную обработку соединением 152, приготовленным в 10% этаноле, 40% ΡЕО и 50% натрийцитратном буфере или в одном только носителе, начинают через 10-14 дней после имплантации, когда средние объемы опухолей достигают размеров 100-200 мм³.

Размеры опухолей измеряют дважды в неделю и объемы опухолей рассчитывают как результат (длинах ширина²)/2.

Исследования обычно заканчивают, когда опухоли у мышей в группе, обработанной носителем, достигают размеров более 1500 мм³ или если наблюдается угроза для жизни животного. В конце исследований рассчитывают процент ингбирования роста опухоли как 100х (1-[(объем опухоли_{конечный}-объем

- 93 016388 опухоли_{начальный} для обработанной соединением группы)/(объем опухоли_{конечный}-объем опухоли_{начальный} для обработанной носителем группы)]). Там, где это возможно, процент регрессии опухоли для каждой из групп рассчитывают как 100х (объем опухоли_{нначальный}-объем опухоли_{конечный})/(объем опухоли_{начальный}). Группу из 12 животных используют для исследований эффективности соединения для каждой дозовой группы. Представительную группу животных умерщвляют в указанное время, опухоли иссекают, отбирают образцы крови из левого желудочка сердца и немедленно помещают в пробирку, в которую предварительно введен сульфат гепарина. Обычно половину опухоли фиксируют в 10% нейтральном буферированном формалине, заключают в парафин и получают срезы для иммунологических гистохимических исследований. Другую половину замораживают в жидком азоте и позднее обрабатывают для получения клеточных лизатов для исследований целевой модуляции.

Таблица 3

Данные по эффективности в отношении мышиных

Клеточная линия	Тип опухоли	Начальный объем опухоли (мм3)
РСЗ	Простата	126
		126
		124
		125
ЗКОУЗ	Яичники	146
		146
		146
Ц87 МС	Глиома	134
		135
		135

Доза мг/кг/день	Ингибир ование роста (%)	Регрессия (%)
0,25	45
0,5	62
1	89
2		19
0,5	46
1	66
2	82
0,1	18
0,3	56
1,0	76

Пример 104.

Ιη νίνο исследования целевой модуляции.

Осуществляют ίη νίνο исследования целевой модуляции для определения результата воздействия обработки соединением 152 на фосфорилирование АКТ на 8473 с помощью ЕЫ8А и 86 на 8235/8236 с помощью 1НС. Иссеченные опухоли замораживают на сухом льду и измельчают, используя прибор РА8Т РКЕР ^Ыодепе). Кратко, замороженные опухоли помещают в пробирки Раз! Ргер та!пх, добавляют холодный лизисный буфер [20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 150 мМ №С1, 1,0 мМ натрий ЕЭТА, 1% ТгИоп Х-100, 2,5 мМ пирофосфат натрия, 1 мМ ортованадат натрия, 1 мкг/мл леупептин и 1 мМ РМ8Р] и образцы центрифугируют в течение 5 с, смешивают и повторно обрабатывают еще два раза. Образцы центрифугируют в охлажденной центрифуге Эппендорфа при 14000 об/мин в течение 20 мин. Надосадочную жидкость собирают и определяют полное содержание фосфо-АКТ (8473) белка, используя ЕЬ18А. Степень фосфорилирования в опухолях, иссеченных у обработанных животных, сравнивают со степенью фосфорилирования в опухолях, иссеченных у животных, обработанных только носителем в те же самые моменты времени. Образцы плазмы, полученные при центрифугировании индивидуальных образцов крови при 3000 д в течение 5 мин при 4°С в центрифуге Эппендорфа 5417К, хранят при -80°С до тех пор, пока не осуществляют анализ концентрации лекарственного средства. Кратко, образцы плазмы (50 мкл) или стандарты соединения 152 в мышиной плазме смешивают с ацетонитрилом (3 мкл) и вводят в систему ЖХ/МС/МС, где разделение осуществляется на жидкофазной высокоэффективной хроматографической колонке с обращенной фазой С-18 8В фенил (5 мкл, 2,1 х 50 мм, АдПеп!). Количество ингибитора и внутреннего стандарта (0,5 мкМ буспирон) в каждом из образцов мышиной плазмы определяют количественно, с помощью стандартных кривых, построенных с использованием известных количеств соединения. Обработка соединением 152 приводит к дозозависимому ингибированию рАКТ для 8473 во всех трех случаях обсуждавшихся выше моделей. Временную зависимость и зависимость от дозы для ίη νίνο целевой модуляции и концентрации ингибитора в плазме определяют после введения последней дозы в конце описанных выше исследований эффективности, и полученные результаты суммированы в табл. 4. Для модели на И87МО ЕС₅₀ концентрации в плазме соединения 152 для рАКТ 8473 целевой модуляции рассчитаны как 24 нМ и они коррелируют с 50% ингибированием роста опухоли.

- 94 016388

Таблица 4

Фармакокинетическая и фармакодинамическая (РК-РИ) корреляция в моделях ксенотрансплантатов

Клеточная линия	р-АкЕ/АкЕ(%)	Свободная концентрация в плазме (нМ)
1 час	3 часа	7 часов	24 часа	1 час	3 часа	7 часов	24 часа
РСЗ
0,25 мг/кг		42±14	82 + 18	137±23		29	14	0
0,5 мг/кг		32±4	38±5	107±6		59	37	0
1 мг/кг		23±10	27 + 9	113±15		118	86	0
2 мг/кг		21±5	17±7	78±9		189	185	8
ЗКОУЗ
0,5 мг/кг		30±3	55±4	147±21		74	49	0
1 мг/кг		27 + 6	48±17	124+10		158	95	0
2 мг/кг		23±5	30±13	126±20		298	214	8
и87
0,1 мг/кг	44				26
0,3 мг/кг	27				85
1 мг/кг	11				238 _

Claims (12)

1. Соединение. которое выбирают из группы. состоящей из

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2.3к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2.3к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-бром-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2.3-к]пиримидин7(8Н)-она;

2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2.3к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-{[(28)-2.3-дигидроксипропил]окси}циклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2.3к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2.3к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-бром-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)она;

2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4метилпиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-({транс-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2.3-к]пиримидин8(7Н)-ил]циклогексил}окси)ацетамида;

метил({транс-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2.3к] пиримидин-8(7Н)-ил] циклогексил } окси)ацетата;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2.3к]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридо[2.3-к]пиримидин-7(8Н)-она;

- 95 016388

2-({цис-4-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({цис-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин8(7Н)-ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({цис-4-[2-амино-4-метил-7-оксо-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({цис-4-[2-амино-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({цис-4-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-{[цис-4-(2-амино-4-метил-7-оксо-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил)циклогексил]окси}ацетамида;

2-({транс-4-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-{ [транс-4-(2-амино-4-метил-7-оксо-6-хинолин-3-илпиридо [2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил)циклогексил]окси}ацетамида;

2-({транс-4-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({транс-4-[2-амино-4-метил-7-оксо-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-({транс-4-[2-амино-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклогексил}окси)ацетамида;

2-амино-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-4метилпиридо [2,3-б] пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4метилпиридо [2,3 -б] пиримидин-7(8Н)-она;

2-({транс-3-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклобутил}окси)ацетамида;

2-({транс-3-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин8(7Н)-ил]циклобутил}окси)ацетамида;

2-({транс-3-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-8(7Н)ил]циклобутил}окси)ацетамида или их солей.

2. Соединение, которое выбирают из группы, состоящей из 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-№1Н-пиразол-5-ил-7,8- дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида;

2-амино-№(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида;

(1Н-пиразол-3-ил)амида 8-циклопентил-4-метил-2-метиламино-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

2-амино-8-изопропил-4-метил-7-оксо-№1Н-пиразол-5-ил-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6карбоксамида;

2-амино-№( 1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-8-изопропил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3б]пиримидин-6-карбоксамида;

8-циклопентил-№[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-метил-2-(метиламино)-7 -оксо-7,8дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида;

8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-№пиридин-2-ил-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-карбоксамида и

8-циклопентил-№изоксазол-3 -ил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3б]пиримидин-6-карбоксамида или их солей.

3. Соединение, которое выбирают из группы, состоящей из

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо [2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-4-метилпиридо [2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)она;

- 96 016388

2-амино-6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-(6-этоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она;

2-амино-8-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она;

2-амино-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-(этиламино)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-(этиламино)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она;

2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она;

2-[(2,2-дифторэтил)амино]-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она или их солей.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение или соль по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

5. Способ лечения аномального клеточного роста у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения или соли по любому из пп.1-3.

6. Способ по п.5, где аномальный клеточный рост является ростом раковых клеток.

7. Способ ингибирования ферментативной активности Р13-Ка, включающий осуществление контактирования фермента Р13-Ка с Р13-Ка-ингибирующим количеством по меньшей мере одного соединения или соли по любому из пп.1-3.

8. Применение соединения или соли по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста у млекопитающих.

9. 2-Амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он или его фармацевтически приемлемые соли.

10. 2-Амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он или его фармацевтически приемлемые соли.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

- 97 016388

Фиг. 1

1000- 800- Объем 600- опухоли (мм3) 400- 200-

Фиг. 2

Фиг. 3