[go: up one dir, main page]

EA010885B1 - Фармацевтические композиции и способы лечения инсулином - Google Patents

Фармацевтические композиции и способы лечения инсулином Download PDF

Info

Publication number
EA010885B1
EA010885B1 EA200601123A EA200601123A EA010885B1 EA 010885 B1 EA010885 B1 EA 010885B1 EA 200601123 A EA200601123 A EA 200601123A EA 200601123 A EA200601123 A EA 200601123A EA 010885 B1 EA010885 B1 EA 010885B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
insulin
composition according
enhancer
composition
Prior art date
Application number
EA200601123A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601123A1 (ru
Inventor
Роберт Дж. Гьюрик
Карл Реппуччи
Original Assignee
Бентли Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бентли Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Бентли Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200601123A1 publication Critical patent/EA200601123A1/ru
Publication of EA010885B1 publication Critical patent/EA010885B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Раскрыты композиции и способы лечения пациента инсулином, которые включают в себя инсулин, усилитель проницаемости и носитель, который поддерживает кислое значение рН.

Description

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США, серийный № 60/527728, поданной 8 декабря 2003г., которая включена полностью в качестве ссылки.
Это изобретение относится к композициям и способам доставки инсулина, в частности к доставке инсулина, отличной от инъекции через кожу, оболочки различных полостей тела, таких как глазная, носовая, ротовая, буккальная, анальная, ректальная, вагинальная, а также гематоэнцефалический барьер и подобные оболочки.
Инсулин обычно используется для лечения пациентов, страдающих диабетом. Как правило, инсулин доставляется пациенту посредством инъекции.
Патент США 5023252 описывает композицию для доставки инсулина путем, отличным от инъекции. Более конкретно, этот патент описывает применение композиций, которые включают усилители проницаемости для доставки инсулина через кожу и оболочки полостей тела, не требующие инъекции.
Настоящее изобретение направлено на усовершенствование таких композиций и их применение.
В соответствии с изобретением предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая: (А) инсулин; (В) усилитель проницаемости и (С) жидкий носитель, в котором композиция имеет кислое значение рН.
Было обнаружено, что при использовании композиции, которая содержит комбинацию инсулина и усилителя проницаемости, улучшенные результаты получают, если композиция имеет кислое значение рН.
Дополнительно изобретение относится к лечению пациента, нуждающегося в инсулине, комбинацией инсулина, усилителя проницаемости и жидкого носителя; при этом комбинация имеет кислый рН, не выше 4,5. Предпочтительно, чтобы рН композиции был не выше 4 и не ниже 2. рН предпочтительно равняется по меньшей мере 2.
Как правило, рН композиции равен по меньшей мере 2 и не превышает 4,5. В предпочтительном варианте осуществления рН не превышает 4. Предпочтительные интервалы значений рН - от 2,5 до 3,8. В одном предпочтительном варианте осуществления рН примерно равен 3.
рН композиции может поддерживаться использованием подходящего буфера. Считается, что выбор буфера для поддержания требуемого рН находится в пределах квалификации специалистов в данной области на основе идей, изложенных здесь. В качестве представительных примеров подходящих буферов могут быть упомянуты буфер на основе лимонной кислоты, фосфатный буфер и им подобные как широ ко используемые, а также пригодные для медицинских препаратов.
Как правило, применяемым усилителем проницаемости является такое вещество, которое увеличивает проникновение инсулина через оболочку полости тела.
Как правило, усилителем проницаемости является такое вещество, которое увеличивает проникновение инсулина через оболочку полости тела, и особенно через слизистую носа.
В композиции, содержащей эффективное количество инсулина, предпочтительным усилителем проницаемости является соединение такой структуры:
где X и Υ представляют собой кислород, серу или иминогруппу структуры
-ΝК или =Ν-Κ, при условии, что когда Υ представляет собой иминогруппу, то X является иминогруппой, а когда Υ представляет собой серу, то X представляет собой серу или иминогруппу, А представляет собой группу, имеющую структуру
Υ
II —С“Х где X и Υ определены выше, т и η представляют собой целые числа, имеющие значения от 1 до 20, и сумма т+η не превышает 25, р представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1, ς является целым числом, имеющим значение 0 или 1, г представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1, и каждая из групп К, К1, К2, К3, К4, К5 или К6 независимо является водородом или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которая может представлять собой прямую или разветвленную цепь, в том случае, если только одна из К1-К6 может являться алкильной группой, при условии, что, когда р, ς и г имеют значение 0 и Υ является кислородом, т+η составляет по меньшей мере 11, и при дополнитель
- 1 010885 ном условии, что, когда X является иминогруппой, с.| равняется 1, Υ представляет собой кислород, а р и г равны 0, тогда т+η равно по меньшей мере 11, и упомянутое соединение будет увеличивать скорость прохождения лекарства через оболочки тела. В дальнейшем в этом документе такие соединения упоминаются как усилители. Когда В, В1, В2, В3, В4, В5 или В6 являются алкилом, он может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, амил, гексил и т.п. Такие усилители проницаемости описаны в патентах США 5023252 и 5731303.
Предпочтительно соединения данного изобретения являются циклическими лактонами (соединениями, в которых и X, и Υ являются кислородом (с.| равно 1, и г равно 0)), циклическими сложными диэфирами (соединениями, в которых и X, и Υ являются кислородом, а с.| и г равны 1) и циклическими кетонами (соединениями, в которых и с.|. и г равны 0 и Υ представляет собой кислород). В циклических сложных диэфирах т+η предпочтительно равно по меньшей мере 3. В циклических кетонах т+η варьирует предпочтительно в пределах 11-15, а р предпочтительно равно 0.
Усилители описанной выше структурной формулы упоминаются как усилители Нией и описываются, например, в упомянутых выше патентах США 5023252 и 5731303 (далее в этом тексте - Патенты Нией). Такие усилители являются липофильными и совместимыми с мембранами в том смысле, что они не вызывают повреждения мембран, к которым применяется композиция настоящего изобретения (далее в этом тексте - мембрана-мишень''). Такие усилители также незначительно раздражают или совсем не раздражают мембрану-мишень и, фактически, служат в качестве смягчающего средства.
Предпочтительные усилители для применения в настоящем изобретении представляют собой макроциклические усилители. Термин макроциклический употребляется по отношению к циклическим соединениям, имеющим в кольце по меньшей мере 12 атомов углерода. Примеры предпочтительных макроциклических усилителей для применения в настоящем изобретении включают: (А) макроциклические кетоны, например 3-метилциклопентадеканон (мускон), 9-циклогептадецен-1-он (циветон), циклогексадеканон и циклопентадеканон (нормускон) и (В) макроциклические сложные эфиры, например пентадекалактоны, такие как оксациклогексадекан-2-он (циклопентадеканолид, ω-пентадекалактон).
Оксациклогексадекан-2-он и циклопентадеканон являются особенно предпочтительными.
Несмотря на то, что вышеописанные соединения представляют собой предпочтительные усилители проницаемости, любой специалист в данной области техники признал бы, что настоящие идеи были бы также применимы к другим усилителям проницаемости. Неограничивающие примеры других усилителей проницаемости, пригодных в настоящем изобретении, представляют собой длинноцепочечные сложные эфиры, которые признаны, в целом, безвредными (СВА8) в различных фармакопейных справочниках. Эти эфиры могут включать в себя простые алифатические, ненасыщенные или насыщенные (но предпочтительно полностью насыщенные) сложные эфиры, которые содержат цепи до средней длины. Неограничивающие примеры таких сложных эфиров включают изопропилмиристат, изопропилпальмитат, миристилмиристат, октилпальмитат и т.п. Усилители относятся к типу, который пригоден для применения в фармацевтической композиции. Рядовой специалист в данной области также примет во внимание, что тех веществ, которые являются несовместимыми со слизистыми оболочками или раздражающими слизистые оболочки, следует избегать.
Усилитель представлен в композиции в концентрации, эффективной для усиления проникновения инсулина для доставки через мембрану. При определении количества усилителя для применения следует учитывать различные соображения. Такие соображения включают, например, достигаемую величину потока (скорость прохождения через мембрану) и стабильность и совместимость компонентов композиции. Усилитель обычно применяется в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мас.% композиции, как правило, в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мас.% композиции и в предпочтительных вариантах осуществления в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мас.% композиции.
Жидкий носитель представлен в композиции в концентрации, эффективной для того, чтобы служить в качестве пригодного транспортного средства для композиции настоящего изобретения. В целом, носитель применяется в количестве от приблизительно 40 до приблизительно 98 мас.% композиции и в предпочтительных вариантах осуществления в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 98 мас.% композиции.
Инсулиновые композиции настоящего изобретения предпочтительно доставляются как назальный спрей. В таком варианте осуществления предпочтительным жидким носителем является вода с инсулином, диспергированным или растворенным в воде в терапевтически эффективном количестве.
В одном предпочтительном варианте осуществления усилитель проницаемости эмульгирован в водной фазе, которая содержит инсулин. На эмульгирование может воздействовать применение одного или более пригодных поверхностно-активных веществ. Считается, что выбор пригодных поверхностноактивных веществ находится в пределах знаний специалистов в данной области техники на основании рекомендаций настоящего описания. По существу, любое пригодное поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ может применяться в практике настоящего изобретения, включая, например, анионогенные, катионогенные и неионогенные поверхностно-активные вещества. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой неионогенные поверхностно
- 2 010885 активные вещества, причем особенно предпочтительными являются вещества, имеющие гидрофильнолипофильный баланс (НТВ) от приблизительно 7 до приблизительно 14. Примерами таких неионогенных поверхностно-активных веществ являются РЕС-60 кукурузные глицериды, РЕС-20 моностеарат сорбитана, феноксиполи(этиленокси)этанол, моноолеат сорбитана и т.п. Особенно предпочтительными являются взятые из справочной литературы поверхностно-активные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, описанные в справочнике, таком как Фармакопея пищевых химических веществ, Национальный справочник, Фармакопея США и свод федеральных правил. Предпочтительно, чтобы средний диаметр капелек эмульсии составлял от приблизительно 500 нм до приблизительно 20 мкм и более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мкм. Обычно поверхностно-активное вещество представлено в количестве, не большем чем приблизительно 2 мас.% композиции и, как правило, не большем чем приблизительно 0,5 мас.% композиции.
В одном предпочтительном варианте осуществления эмульгированная или неоднородная фаза, которая содержит усилитель проницаемости, находится в виде капелек. Как правило, более мелкие капельки придают большую стабильность. Более крупные капельки могут являться причиной нестабильности и уменьшения срока хранения. В предпочтительных вариантах осуществления размер капель составляет от 0,1 до 20 мкм и предпочтительно от 0,1 до 5 мкм.
В целом, композиции, которые содержат инсулин, хранятся в холодильнике, и такое охлаждение может приводить к кристаллизации усилителя проницаемости. Для того, чтобы ослабить или предотвратить такую кристаллизацию, в предпочтительном варианте осуществления композиция включает в себя один или более ингибиторов кристаллизации для того, чтобы уменьшить кристаллизацию усилителя проницаемости. Кристаллизация, когда допускается ее развитие, приводит эмульсию в состояние нестабильности и отрицательно действует на срок хранения. Предпочтительные ингибиторы кристаллизации действуют путем снижения температуры, при которой кристаллизуются рассматриваемые соединения. Примеры таких ингибиторов кристаллизации включают натуральные масла, маслянистые вещества, воски, эфиры и углеводороды. Примеры натуральных масел или маслянистых веществ включают ацетат витамина Е, октилпальмитат, кунжутное масло, соевое масло, сафлоровое масло, масло авокадо, пальмовое масло и хлопковое масло. Полагают, что выбор пригодного ингибитора кристаллизации в пределах данной области техники основывается на рекомендациях данного описания. Предпочтительные ингибиторы действуют путем снижения температуры, при которой кристаллизуется усилитель проницаемости.
Ингибиторы, которые способны к снижению температуры кристаллизации рассматриваемых соединений ниже приблизительно 25°С, являются особенно предпочтительными, причем способные к снижению кристаллизации рассматриваемых соединений ниже приблизительно 5°С исключительно предпочтительны. Примеры особенно предпочтительных ингибиторов кристаллизации для применения в ингибировании кристаллизации оксациклогексадекан-2-она включают гексадекан, изопропилмиристат, октилпальмитат, хлопковое масло, сафлоровое масло и ацетат витамина Е, каждый из которых может применяться в фармацевтических препаратах.
Ингибитор кристаллизации присутствует в композиции в концентрации, эффективной для подавления кристаллизации усилителя проницаемости. В основном, ингибитор кристаллизации присутствует в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 5 мас.% композиции, как правило, в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мас.% композиции. В одном варианте осуществления ингибитор кристаллизации присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мас.% композиции. Ингибитор кристаллизации предпочтительно использовать, когда усилитель имеет температуру кристаллизации выше приблизительно 0°С. В частности, например, ингибитор кристаллизации предпочтительно используют, когда усилитель представляет собой пентадекалактон и/или циклогексадеканон, в связи с тем, что эти усилители кристаллизуются при температуре выше комнатной.
Композиция настоящего изобретения обычно доставляется через устройство для доставки назального спрея. Если желательно интраназальное применение, композиция может быть помещена в дозирующее спрей-устройство для интраназальной доставки или ингалятор и применяться путем впрыскивания ее в ноздри пациента для доставки на слизистую оболочку ноздрей. Необходимое количество применяется для достижения требуемого системного или локализованного содержания медикамента. Обычно применяют более 200 мкл интраназального спрея, причем предпочтительно применение от приблизительно 50 до приблизительно 150 мкл. В одну или более ноздрей может вводиться лекарство, и применение может производиться так часто, как желательно, или так часто, как необходимо. В предпочтительных вариантах осуществления устройство для доставки назального спрея выбирается так, чтобы обеспечить средний размер капелек композиции от приблизительно 10 до приблизительно 200 мкм. В более широких пределах размер капелек составляет от приблизительно 30 до приблизительно 100 мкм.
Композиция инсулинового спрея изобретения обычно употребляется в дозирующем режиме, который зависит от подвергающегося лечению пациента. Таким образом, частота применения и количество дозы могут изменяться от пациента к пациенту. Как правило, дозирование осуществляется в количестве (количество, усваиваемое после абсорбции со слизистой оболочки) от приблизительно 3 до приблизительно 15 МЕ и частота приема составляет от 3 до 4 раз в день. Как известно специалистам в данной области, лечение заболевания, такого как диабет, при помощи инсулинотерапии изменяется от пациента к
- 3 010885 пациенту и основано на известной инсулинотерапии и на рекомендациях данного описания, специалисты в данной области могут выбирать режим дозирования и дозировку для конкретного пациента или пациентов.
Композиция настоящего изобретения содержит инсулин. Инсулин представлен в композиции в терапевтически эффективном количестве. Обычно инсулин представлен в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мас.% композиции, как правило, в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мас.% композиции. В одном варианте осуществления инсулин представлен в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мас.% композиции.
Хотя предпочтительный вариант осуществления представляет собой предварительно смешанную композицию, в объем настоящего изобретения также входит то, что пациент может лечиться вышеописанной комбинацией, которая предварительно не смешана; то есть инсулин в жидком носителе и усилитель могут быть смешаны во время применения, когда смешивание происходит в ингаляторе в то время, когда композиция разбрызгивается.
Примеры иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие.
Пример 1.
Четыре отдельные водные эмульсии инсулина настоящего изобретения (готовые формы А, В, С и Ό) получают в соответствии с рецептурой, описанной в таблице ниже. Компонент СРЕ-215 представляет собой соединение, являющееся собственностью заявителя и также известное как циклопентадеканолид; он содействует миграции инсулина через слизистую оболочку носовой полости.________
Рецептура инсулина в эксперименте на свиньях
Код: А В С ϋ
Реагенты: О о О. Ό о, о о о
Инсулин 0,1 1,0 1,0 1,0
СРЕ-215 - 2,0 2,0 2,0
Хлопковое масло - 1,0 1,0 0,7
Глицерин - - - <Ί Г\ ζ., и
Сорбитан лаурат (он же СгП1 1; поверхностно- активное вещество) 0, б 0, 6
Полисорбат 20 (он же СгШе! 1; поверхностноактивное вещество) 0,7 0,7
Пемулен ТК2 - - - 0,1
Н2О 99,1 94,3 93,2 93,7
Г.?ЕА - - - 0,5
НС1 (5Ν) - - 0,2 -
МаОН (1Ν) - - 1,3 -
Лимонная кислота (1 Н2О) 0,6 0, 3 - -
Цитрат натрия (2 Н20) 0,2 0,1 - -
Хлорид бензалкония - - - 0,003
100 100 100 100
рН: 3,19 3,53 7,32 8,07
Пример 2.
Уровни С-пептида в крови могут указывать на то, способен человек или нет вырабатывать инсулин и в каком приблизительно количестве. Инсулин первоначально синтезируется в поджелудочной железе как проинсулин. В этой форме альфа- и бета-цепи активного инсулина связаны с третьей полипептидной цепью, называемой связывающий пептид, или сокращенно С-пептид. Поскольку секретируются молекулы и инсулина, и С-пептида, на каждую молекулу инсулина в крови существует одна молекула С-пептида. Следовательно, уровни С-пептида в крови могут быть измерены и применены в качестве индикатора выработки инсулина в тех случаях, когда экзогенный инсулин (из инъекций) присутствует и смешан с эндогенным инсулином (который вырабатывается в организме), в ситуации, которая сделала бы бессмысленным измерение уровня самого инсулина. Тест с С-пептидом может также применяться для того,
- 4 010885 чтобы определить, вызван ли высокий уровень глюкозы крови сниженной выработкой инсулина или сниженным захватом глюкозы клетками. При диабете 1 типа у людей С-пептида мало или нет, а при диабете 2 типа уровень С-пептида может быть снижен или нормальный. Концентрация С-пептида у людей, не являющихся диабетиками, составляет 0,5-3,0 нг/мл.
Оценка композиций этого изобретения проводилась ίη νίνο, как описано ниже.
Фармакокинетика и фармакодинамика интраназального СРЕ-215/инсулиновых препаратов у юкатанских мини-свиней.
Это исследование проводилось в соответствии с ΝΙΗ Руководством по уходу и использованию лабораторных животных и Федеральным законом о защите животных и следует протоколу, утвержденному Институциональным комитетом защиты и использования животных Университета Нью-Хемпшира. Целью этого исследования было оценить и охарактеризовать фармакокинетическую и фармакодинамическую эффективность препаратов инсулина после интраназальной доставки у юкатанских мини-свиней.
Ранее было определено у биглей (НкеФ, 1993), что циклопентадеканолид облегчает миграцию инсулина через слизистую оболочку полости носа. Для того, чтобы проверить это у мини-свиней, в виде стадии перед проведением исследований на людях-добровольцах, готовые формы были оценены на предмет уровня инсулина в крови и глюкодинамики.
Материалы, способы и готовые формы
Тестируемые готовые формы представляли собой водные эмульсии инсулина, содержащие человеческий рекомбинантный инсулин фармацевтической категории, полученный от ИюкупШ, 1пс., отделение Лкхо №Ье1, 1пс. Эти препараты в композиции слегка варьировали по составу; однако, каждый содержит инсулин в количестве 1 мас.% и СРЕ-215 2 мас.%. Эти препараты распылялись посредством интраназального ингалятора, разработанного для людей Уа1о18 о£ Лшепса. Два вдувания по 100 мкл каждое были распределены свиньям, которые предварительно были катетеризированы постоянным яремным катетером. Каждые 100 мкл спрея распыляют 1 мг или приблизительно 25 МЕ инсулина. Применяли насадку для устройства, предоставленную также Уа1о18 о£ Лшепса. необходимость в которой (для доставки препарата к адсорбирующей поверхности преддверия лабиринта и участка носовой раковины) была определена в предварительном пробном исследовании. Такое же устройство, распределяющее 100 мкл, применялось с прикрепленной насадкой. Эти интраназально доставленные дозы сравнивались с 3 единицами инсулина, вводимого подкожно (ПК), в качестве положительного контроля.
Описание животных самки юкатанских миниатюрных свиней были приобретены на υΝΗ ферме по исследованию миниатюрных свиней. В течение исследования свиньи содержались в экспериментальной комнате для животных с контролируемой окружающей средой (температура 25±2°С и 12-часовой цикл свет-темнота), кормились серийным экспериментальным кормом для свиней и имели свободный доступ к воде в любое время. Свиньи были юкатанскими самками в возрасте 21 недели:
Свинья #1, маркер 121-5; масса к началу исследования: 16,8 кг; дата рождения 26.11.02.
Свинья #2, маркер 121-4; масса к началу исследования: 22,3 кг; дата рождения 26.11.02 (замечание: #1 и #2 являются животными одного помета).
Свинья #3, маркер 122-7; масса к началу исследования: 18,3 кг; дата рождения 1.12.02.
Свинья #4, маркер 122-9; масса к началу исследования: 15,5 кг; дата рождения 1.12.02 (замечание: #3 и #4 являются животными одного помета).
Методика катетеризации
Животные были подготовлены к исследованию путем хирургической имплантации яремного катетера за 4-6 дней до начала исследования. После успокоения внутримышечным введением ксилазина и кетамина, на животных были надеты маски и достигнут эффект глубокого хирургического наркоза путем ингаляции изофлюранового анестетика и кислорода. В положении животных лежа на спине был выполнен разрез кожи в правой яремной складке с последующим отслаиванием подкожной и периваскулярной соединительной ткани для выделения правой яремной вены краниально от верхнего отверстия грудной клетки. Отрезок трубки внутривенного катетера диаметром 0,050 дюймов был вставлен через небольшой разрез в пережатую вену и расположен каудально (саибайу) в передней полой вене (приблизительно от 12 до 15 см от яремного разреза). Катетер был фиксирован к вене и глубоким подкожным тканям шовным материалом. Яремная вена краниально от катетера была лигирована полипропиленовым шовным материалом. Свободный конец катетера был извлечен путем отслаивания через подкожный слой на спину между лопаток, протянут через маленький кожный разрез и фиксирован к коже полипропиленовым шовным материалом. Катетер был закрыт устройством для присоединения шприца и заполнен антитромботическим препаратом. Антитромботик состоит из 60% (в отношении массы к объему) поливинилпирролидона (10000 мВ, РУР-10) и смеси физиологический раствор/натриевая соль гепарина (50000 единиц гепарина на 100 мл). Подкожный и кожный разрез в яремной складке были закрыты, соответственно, синтетическим рассасывающимся и полипропиленовым шовным материалом. Животные были удобно забинтованы для защиты катетера и кожного разреза и укрыты попоной, сделанной для работы с катетером у собак. Буторфанол внутримышечно вводился в качестве анальгетика сразу же и через 12 ч после хирургического вмешательства.
- 5 010885
Схема эксперимента
Во время введения дозы подвижность свиней ограничивалась тканевым ремнем. После этого свиньям разрешалось свободно двигаться по их соответствующим индивидуальным загонам и только во время забора крови их подвижность временно ограничивали в закрытом помещении спереди загона с движущейся деревянной дверью. Каждой свинье дважды вводилась доза каждой из четырех различных готовых форм в течение 2 недель с перерывами между воздействиями по меньшей мере 18 ч. Интраназальное введение (готовые формы В, С, Ώ) вызывает распределение 100 мкл 1%-ной эмульсии инсулина через аэрозольный дозатор (человеческий тип интраназального устройства), по одному разу в каждый носовой ход (общая доза 50 МЕ), или подкожное введение дозы (готовая форма А), 1200 мкл 0,1%-ного буферного стерильного раствора, с применением стерильного шприца на 1 куб.см (3 МЕ), оборудованного иглой 22 калибра. Интервалы введения дозы у свиней были рассчитаны по времени и составляли приблизительно 5 мин.
Исходные пробы венозной крови брались сразу перед интраназальным или ПК введением инсулина, и впоследствии кровь бралась в 0 (сразу перед воздействием), 15, 30, 45, 60, 90, 120 и 180 мин после введения. Между заборами крови у отдельных свиней было приблизительно 5 мин, этот интервал был выбран в соответствии со временем введения дозы с точностью до 1 мин. Каждая свинья наблюдалась при помощи переносного серийного глюкометра при каждом заборе крови для обеспечения хорошего состояния животных.
Кровь собирали в стеклянные пробирки, содержавшие натриевую соль гепарина. Плазма отделялась и сохранялась при -20°С до определения содержания инсулина, С-пептида и глюкозы. В течение 8 дней производилось воздействие с ежедневной обработкой каждой из 4 свиней. Свиней меняют перекрестным образом (два последовательных одинаковых латинских квадрата), причем на каждую свинью каждый день воздействовали по-разному, в соответствии со следующим расписанием:
Расписание воздействия ϋ—День Р=Свинья Воздействие
01=25.3.03 02=26.3.03 03=27.3.03 04=28.3.03 ϋ5=1.4.03 06=2.4 .. 03 07=3.4.03 ϋ8=4.4.03
Р1=Свинья 121-5
Р2=Свинья 121-4
РЗ=Свинья 122-7
Р4=Свинья 122-9
А=Подкожно 120 мкл (ЗМЕ)
В=ИН форма.
С=ИН форма.
О=ИН форма.
013-44-2 рН 3,5
013-44-3 рН 7,32
013-45 рН 8,О
Воздействие/Дни
День Свинья 1 Свинья 2 Свинья 3 Свинья 4
1 А В С ϋ
2 В С ϋ А
3 С ϋ А В
4 0 А В С
5 А В С 0
6 В С ϋ А
7 С ϋ А В
8 ϋ А В С
Забор проб и способы анализа
Гепаринизированная плазма была исследована на предмет концентрации инсулина с применением серийного ΚΙΑ анализа на инсулин (Είπο) гезеагсй, 1пс.; Нитап 1пзи1т 8рее1йе ΚΙ8 Κίΐ, Са# ΗΙ-14Κ). Инсулин представлен в микро Международных Единицах)/миллилитр плазмы (мкЕ/мл). С-пептид исследовался серийным набором, специализированным для свиного С-пептида (Ешсо гезеагсИ, 1пс.; Рогсше СРерЕ4е ΒΙΑ Κίΐ, Саΐ#РСР-22Κ), и представлен в единицах нг/мл.
Глюкоза измерялась во время забора крови с применением глюкометра (Ш'езсап (.Ι&.Ι) Опе Тоисй Εа8ΐ ТакеТМ) и в лаборатории с применением серийного ферментативного анализа (8щта Эхадпозйсз, Ргосебиге 315) и измерялась в мг/дл.
Отклонение от протокола
Отклонений от протокола не было.
Результаты по глюкозе
Результаты показали хорошее снижение уровней глюкозы крови, что было измерено гексокиназным ферментативным способом в крови, и исторически сопоставимы с положительным контролем - ПК инсулином; ПК введением дозы достигался минимальный уровень глюкозы, в среднем, через 30 мин после
- 6 010885 введения препарата. Для интраназальной готовой формы В было показано превосходное глюкодинамическое снижение с более быстрым началом, с минимумом 15 мин или ранее, но с более короткой продолжительностью действия (90-120 мин), чем при ПК (180 мин). Готовая форма С обладала таким же быстрым началом действия, как В, но менее выраженным эффектом. Готовая форма И была лишена значимой глюкодинамической активности. Воспроизводимость была хорошей как впределах изменения доз, так и изо дня в день (без значительно различающихся расхождений для любого воздействия, Р<0,05) (см. фиг. 1).
Ферментативный анализ на глюкозу хорошо коррелировал с соответствующими показаниями глюкометра, полученными во время забора крови (г=0,9575; р<0,0001).
Результаты по инсулину
Результаты показали хорошие уровни инсулина в крови для готовой формы А, при ПК положительном контроле, со средним уровнем достижения максимума на 15 мин со средним Смах 59,85 мкЕ/мл (см. фиг. 2).
Готовая форма В показала более высокие уровни в крови, чем другие готовые формы, с достижением максимума через 15 мин со средним Смах 182,4 мкЕ/мл (см. фиг. 2).
Готовая форма С показала более низкие уровни, чем А или В, указывая на сниженную доставку инсулина при физиологическом рН по сравнению с кислой формой, обладая Смах 64,59 мкЕ/мл (см. фиг. 2).
Готовая форма И показала небольшое изменение по сравнению с ускоренными исходными уровнями. Смах не наблюдалось (см. фиг. 2).
Результаты по С-пептиду
С-Пептид для взятых непосредственно, необработанных животных (время ноль), в среднем, составляет 0,35 нг/мл (п=36). Начало действия четырех воздействий было таким же, как у соответствующих кривых, полученных для глюкодинамики. Обработка В обладала более быстрым началом снижения концентрации С-пептида, за ним следует А, затем С, затем И. Обработка А вызывала самое длительное снижение концентрации С-пептида, приблизительно на 3 ч, тогда как другие обработки имели через это время нормальные уровни, отражая восстановление продукции эндогенного инсулина.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция в форме, пригодной для назальной доставки пациенту, содержащая терапевтически эффективное количество инсулина, усилитель проницаемости и жидкий носитель, причем указанная композиция имеет кислое значение рН, но не более чем рН 4,5, и указанный усилитель проницаемости является усилителем Ηδίβή, имеющим следующую структуру:
    где X и Υ представляют собой кислород, серу или иминогруппу структуры
    -ΝВ или =Ν-Κ, при условии, что когда Υ представляет собой иминогруппу, то X является иминогруппой, а когда Υ представляет собой серу, то X представляет собой серу или иминогруппу, А представляет собой группу, имеющую структуру
    Υ
    II —с-х где X и Υ определены выше; т и п представляют собой целые числа, имеющие значения от 1 до 20, и сумма т+п не превышает 25; р представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1; ς является целым числом, имеющим значение 0 или 1; г представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1, и каждая из групп К, Κι, К2, К3, К4, К5 или К6 независимо является водородом или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которая может представлять собой прямую или разветвленную цепь в том случае, если только одна из Κχ-Κ6 может являться алкильной группой, при условии, что, когда р, ς и г имеют значение 0 и Υ является кислородом, т+п составляет по меньшей мере 11, и при дополнительном условии, что когда X является иминогруппой, ς равен 1, Υ является кислородом и р и г имеют значение 0, то т+п составляет по меньшей мере 11.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное кислое значение рН составляет от приблизительно 2 до приблизительно 4.
    - 7 010885
  3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая ингибитор кристаллизации.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая представлена в форме эмульсии, в которой усилитель Н81ек эмульгирован в водной фазе, которая включает инсулин.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанный усилитель Н81ек представляет собой макроциклический усилитель проницаемости.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанный усилитель Н81еЬ представляет собой циклопентадекалактон или циклогексадеканон.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанный усилитель проницаемости эмульгирован в указанной водной фазе поверхностно-активным веществом, имеющим гидрофильно-липофильный баланс (НЬВ) от приблизительно 7 до приблизительно 14.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая ингибитор кристаллизации, способный снижать температуру кристаллизации указанного усилителя проницаемости до температуры ниже приблизительно 25°С.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой указанный ингибитор кристаллизации способен снижать температуру кристаллизации указанного усилителя проницаемости до температуры ниже приблизительно 5°С.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой указанный ингибитор кристаллизации выбран из группы, состоящей из натуральных масел, маслянистых веществ, восков, сложных эфиров и углеводородов.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10 для использования в способе лечения пациента инсулином.
  12. 12. Продукт, включающий аппликатор назального спрея, интраназальное дозирующее спрей устройство или аэрозольный ингалятор, включающий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-11.
    Средние уровни глюкозы
    Фиг. 1
    А ПК (подкожно)
    В(рНЗ,5)
    С(рН7,3) -х—Р(Пемулен) х
    -ΙβΟ
    40,00 х 20,00
    0,00 о
    Время (минуты после приема препарата)
    А ПК (подкожно)
    В(рНЗ,5)
    С(рН7,3) Р (Пемулен) ί
    Фиг. 2 | 140,00 - 120,00| 100,00 = 80,00 | 60,00 θ'
EA200601123A 2003-12-08 2004-12-02 Фармацевтические композиции и способы лечения инсулином EA010885B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52772803P 2003-12-08 2003-12-08
PCT/US2004/040313 WO2005056038A1 (en) 2003-12-08 2004-12-02 Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601123A1 EA200601123A1 (ru) 2006-10-27
EA010885B1 true EA010885B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34676771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601123A EA010885B1 (ru) 2003-12-08 2004-12-02 Фармацевтические композиции и способы лечения инсулином

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7112561B2 (ru)
EP (2) EP2241326A1 (ru)
JP (2) JP2007513199A (ru)
KR (1) KR100978717B1 (ru)
CN (2) CN1913912B (ru)
AT (1) ATE474591T1 (ru)
AU (2) AU2004296784B2 (ru)
BR (1) BRPI0418589A (ru)
CA (1) CA2547990C (ru)
DE (1) DE602004028284D1 (ru)
DK (1) DK1706128T3 (ru)
EA (1) EA010885B1 (ru)
ES (1) ES2348303T3 (ru)
HK (1) HK1097464A1 (ru)
IL (1) IL176015A (ru)
NO (1) NO330737B1 (ru)
NZ (2) NZ578735A (ru)
WO (1) WO2005056038A1 (ru)
ZA (1) ZA200604683B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE466611T1 (de) * 2000-04-03 2010-05-15 Battelle Memorial Institute Ausgabevorrichtungen und flüssigformulierungen
JP2004526674A (ja) * 2000-12-01 2004-09-02 バテル・メモリアル・インスティテュート 液体処方物中における生体分子の安定化のための方法
US7244703B2 (en) 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
ES2348303T3 (es) * 2003-12-08 2010-12-02 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones farmacauticas y procedimientos de tratamiento con insulina.
US20060286510A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Boghosian Alan A Method of preparing dentition for the taking of a dental impression
US10231805B2 (en) 2005-06-15 2019-03-19 Alan Ara BOGHOSIAN Method of preparing dentition for the taking of a dental impression
US10835351B2 (en) 2005-06-15 2020-11-17 Alan Ara BOGHOSIAN Method of preparing dentition for the taking of a dental impression
WO2007056068A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic formulations for transmembrane drug delivery
CN101495132A (zh) * 2006-06-08 2009-07-29 Cpex药品公司 胰岛素组合物
US20080107735A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Gyurik Robert J Macrocyclic formulations for transmembrane drug delivery
CA3013149C (en) 2007-03-13 2021-12-07 Jds Therapeutics, Llc Methods and compositions for the sustained release of chromium
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
US20090324502A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-31 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal Formulations of Insulin
JP5731396B2 (ja) 2008-12-22 2015-06-10 アラガン，インコーポレイティド 鼻腔内デスモプレシン投与
US20100160214A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Serenity Pharmaceuticals Corporation Desmopressin composition
DK2442821T3 (en) 2009-06-18 2017-10-02 Allergan Inc SECURE ADMINISTRATION OF DESMOPRESSIN
WO2011049776A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically effective preparations of insulin
ES2927800T3 (es) 2011-03-01 2022-11-11 Nutrition 21 Llc Composición de insulina y cromo para el tratamiento y la prevención de diabetes, hipoglicemia y trastornos relacionados
CN105579056A (zh) 2013-07-23 2016-05-11 阿勒根公司 包含与5-α还原酶抑制剂组合的去氨加压素的方法和组合物
AU2014293141A1 (en) 2013-07-23 2016-02-18 Serenity Pharmaceuticals Llc Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a beta-3 adrenergic receptor agonist
US10286033B2 (en) 2014-11-20 2019-05-14 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions comprising desmopressin in combination with an alpha-adrenergic receptor antagonist
US11865121B2 (en) 2016-02-11 2024-01-09 Nutrition21, LLC Chromium containing compositions for improving health and fitness

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6328728B1 (en) * 1994-11-17 2001-12-11 Alza Corporation Composition and method for enhancing electrotransport agent delivery

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211766A (en) * 1972-07-10 1980-07-08 Ab Bonnierforetagen Cancer associated polypeptide antigen compositions
GB1472793A (en) 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1554157A (en) * 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB2002795B (en) 1977-07-15 1982-03-17 Mallinckrodt Inc Nail enamel compositions their preparation and use
US5132459A (en) * 1979-08-22 1992-07-21 Sandoz Ltd. Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
DE19375084I2 (de) * 1979-08-22 2000-11-16 Novartis Ag Propenylamine Verfahren zu ihrer Herstellung sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
DE3264693D1 (en) * 1981-12-24 1985-08-14 Ciba Geigy Ag Cyclic octapeptides and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their production and use
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4912124A (en) 1984-02-23 1990-03-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal dermatological solution
US4760096A (en) * 1985-09-27 1988-07-26 Schering Corporation Moisturizing skin preparation
DE3687458T2 (de) 1985-11-04 1993-07-29 Owen Galderma Lab Inc Filmbildende arzneimitteltraeger zur verabreichung von arzneimitteln an naegeln
KR940011209B1 (ko) * 1985-12-04 1994-11-29 시에 딘 약물의 경피 투여
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5731303A (en) * 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
DE3544983A1 (de) 1985-12-19 1987-06-25 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4894375A (en) * 1986-09-29 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Method of controlling mycotic infections and compositions therefor
US4782059A (en) 1986-09-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Method of controlling mycotic infections and compositions therefor
US5179079A (en) * 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
HU200914B (en) 1987-03-09 1990-09-28 Horvath Gyoengyi Lengyelne Process for producing new medical dosage unit suitable for local treatment of fungus infection of nails
US5641475A (en) * 1987-05-15 1997-06-24 Tristrata, Inc. Antiodor, antimicrobial and preservative compositions and methods of using same
DE3720147A1 (de) 1987-06-16 1988-12-29 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack sowie verfahren zu dessen herstellung
LU86924A1 (fr) 1987-06-19 1989-03-08 Oreal Vernis a ongles anhydres
US4983393A (en) * 1987-07-21 1991-01-08 Maximed Corporation Intra-vaginal device and method for sustained drug release
US4789660A (en) * 1987-09-10 1988-12-06 American Home Products Corporation Insulin administration using methyl and propyl paraben
US5028431A (en) * 1987-10-29 1991-07-02 Hercon Laboratories Corporation Article for the delivery to animal tissue of a pharmacologically active agent
EP0325949B1 (en) 1988-01-13 1991-12-18 Schwarz Pharma Ag Concentrated solutions of corticosteroids and method of making them
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4920109A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections
US4920112A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Fungicidal compositions and method
US5160737A (en) 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
US5116603A (en) * 1989-01-31 1992-05-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oral antifungal preventative, and method of use
CA2008775C (en) * 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
HUT58201A (en) 1989-03-03 1992-02-28 Sandoz Ag Process for producing antiphlogistic pharmaceutical composition containing naphtalene-methan-amino derivatives
FR2646603B1 (fr) 1989-05-03 1991-07-12 Oreal Composition nettoyante
CA2020888A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-28 Philippe Guerry Substituted aminoalkoxybenzene derivatives
US5214046A (en) * 1989-07-27 1993-05-25 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
DE69115602T3 (de) 1990-07-04 2000-08-03 Kao Corp Haarbehandlungszusammensetzung
JPH078806B2 (ja) 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
FR2666962B1 (fr) 1990-09-26 1996-06-14 Oreal Composition antifongique sous forme de spray sec.
IT1247138B (it) * 1991-03-06 1994-12-12 Dompe Farmaceutici Spa Composizione farmaceutica idrofila contenente ketoprofene sale di lisina per uso topico.
FR2673537B1 (fr) * 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
US5437272A (en) * 1991-05-01 1995-08-01 Alliance Pharmaceutical Corp. Perfluorocarbon associated gas exchange
EP0583358B1 (en) * 1991-05-03 1998-12-02 Alliance Pharmaceutical Corporation Partial liquid breathing of fluorocarbons
US6005001A (en) * 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
HU223343B1 (hu) 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
HU219480B (hu) * 1991-05-23 2001-04-28 Novartis Ag. Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
GB9111611D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Sandoz Ltd Liposomes
TW246682B (ru) 1991-08-12 1995-05-01 Procter & Gamble
CA2123494A1 (en) * 1991-11-14 1993-05-27 Ernest G. Schutt Method and apparatus for partial liquid ventilation using fluorocarbons
DE4242919A1 (de) 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
IT1261776B (it) * 1993-03-12 1996-06-03 Mendes Srl Uso di terbinafina per il trattamento terapeutico della pneumocistosi.
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US5661170A (en) * 1994-03-21 1997-08-26 Woodward Laboratories, Inc. Antimicrobial compositions and methods for using the same
JP3081766B2 (ja) * 1994-05-06 2000-08-28 東興薬品工業株式会社 角質貯留型抗真菌外用組成物
FR2722102B1 (fr) * 1994-07-11 1996-08-23 Cird Galderma Utilisation de particules creuses deformables dans une composition cosmetique et/ou dermatologique, contenant des matieres grasses
JPH0827018A (ja) * 1994-07-22 1996-01-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
US5945409A (en) * 1995-03-10 1999-08-31 Wilson T. Crandall Topical moisturizing composition and method
GB9509631D0 (en) 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
US5667809A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
GB9513750D0 (en) 1995-07-06 1995-09-06 Sandoz Ltd Use of allylamines
FR2737118B1 (fr) 1995-07-28 1997-09-05 Oreal Composition dermatologique ou pharmaceutique, procede de preparation et utilisation
WO1997009960A1 (en) 1995-09-14 1997-03-20 Sorenson Pharmaceutical, Inc. Composition and method for treating diseased nails
NZ280065A (en) 1995-09-20 1998-04-27 Apotex Inc Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives
JP3263598B2 (ja) * 1995-11-01 2002-03-04 有限会社ドット 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物
KR100213465B1 (ko) * 1996-11-01 1999-08-02 최좌진 케토프로펜 패취 조성물
US5837289A (en) 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
NZ334409A (en) * 1996-08-09 2000-06-23 Buckman Labor Inc pharmaceutical composition containing a combination of an anti-fungal compound and an N-alkyl heterocyclic compound, (such as n-dodecyl-morpholine), useful in treating fungal infection where the N-alkyl heterocyclic compound potentiates the antifungal compound
US5993787A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
WO1998017243A1 (en) * 1996-10-18 1998-04-30 Union Camp Corporation Ester-terminated polyamide gels
US6694975B2 (en) * 1996-11-21 2004-02-24 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US5898028A (en) * 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US5813416A (en) 1997-04-03 1998-09-29 Rudolph; James M. File with sanitizing agent
US6207142B1 (en) * 1997-04-14 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a cationic agent
US6645506B1 (en) 1997-04-18 2003-11-11 Ganeden Biotech, Inc. Topical compositions containing extracellular products of Pseudomonas lindbergii and Emu oil
US5976547A (en) 1997-04-22 1999-11-02 Niblick Pharmaceuticals, Inc. Analgesic and antiphlogistic compositions and therapeutic wrap for topical delivery
US6482839B1 (en) 1997-06-02 2002-11-19 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-thiols for treatment of a follicular dermatosis
US6294350B1 (en) * 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
WO1999009997A1 (en) 1997-08-26 1999-03-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Edta and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections
EP1017427B1 (en) * 1997-08-26 2006-04-26 Board of Regents, The University of Texas System Use of a composition comprising a chelating agent and an antimicrobial compound for the treatment of biofilms
WO1999010022A2 (en) 1997-08-27 1999-03-04 California Institute Of Technology Methods and compositions to prevent formation of adhesions in biological tissues
US5976566A (en) 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US5968919A (en) 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
KR20070069220A (ko) * 1997-10-22 2007-07-02 젠스 포니카우 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도
US6030948A (en) * 1997-12-19 2000-02-29 Mann; Morris A. Hair regeneration compositions for treatment of alopecia and methods of application related thereto
WO1999039680A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
US6200951B1 (en) * 1998-03-12 2001-03-13 Icos Corporation Chitinase chitin-binding fragments
US6225075B1 (en) * 1998-03-13 2001-05-01 Advanced Research And Technology Institute, Inc. DNA encoding sterol methyltransferase
US6231875B1 (en) * 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
NL1008795C2 (nl) * 1998-04-02 1999-10-05 Rene Werenfridus Lodewijk Vroo Samenstelling voor het behandelen van hoeven en werkwijze voor het vervaardigen van de samenstelling.
CA2328159C (en) * 1998-04-14 2011-06-14 Hassan Jomaa Use of aminoalkylphosphonic acid derivatives for the therapeutic and preventative treatment of infections
AU3055099A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Charna Chemicals Ltd. A pharmaceutical formulation for nasal administration
US5942545A (en) * 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
US6071541A (en) * 1998-07-31 2000-06-06 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for managing skin conditions
US6117119A (en) * 1998-08-28 2000-09-12 Silipos, Inc. Gelatinous body protection article having a therapeutic additive
GB9823246D0 (en) 1998-10-24 1998-12-16 Danbiosyst Uk A nasal drug delivery composition
US6849263B2 (en) * 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
CN1355699A (zh) 1999-04-16 2002-06-26 藤泽药品工业株式会社 抗真菌组合物
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6485706B1 (en) 1999-06-04 2002-11-26 Delrx Pharmaceutical Corp. Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same
US6335023B1 (en) * 1999-06-30 2002-01-01 Ruey J. Yu Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US6403063B1 (en) * 1999-07-26 2002-06-11 Kenneth I. Sawyer Method of treating nail fungus
ES2221624T3 (es) * 1999-08-26 2005-01-01 Ganeden Biotech, Inc. Uso de aceite de emu como vehiculo para mediaciones antifungicas, antibacterianas y antiviricas.
WO2001019528A1 (en) * 1999-09-15 2001-03-22 Aradigm Corporation Pore structures for reduced pressure aerosolization
US6894026B1 (en) 2000-01-11 2005-05-17 Atossa Healthcare, Inc. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders
US6495124B1 (en) 2000-02-14 2002-12-17 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
DE10011081A1 (de) * 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Gmbh Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel
US6281239B1 (en) * 2000-04-12 2001-08-28 Bradley Pharmeaceuticals, Inc. Method of treating onychomycosis
US6604698B2 (en) * 2000-05-10 2003-08-12 Skyepharma Canada, Inc. Media milling
US6914051B1 (en) * 2000-06-28 2005-07-05 David M Allen Penetrating antibiotic gel for soft tissue diseases
US6503953B2 (en) * 2000-07-26 2003-01-07 Atopic Pty Ltd. Methods for treating atopic disorders
EP1311243A2 (en) 2000-08-25 2003-05-21 MERCK PATENT GmbH Process for the production and use of powdered mannitol and mannitol-containing compositions
US20050032683A1 (en) * 2000-10-04 2005-02-10 Amento Edward P. Methods of modulating apoptosis by administration of relaxin agonists or antagonists
EP1201738A1 (en) 2000-10-30 2002-05-02 Pfw Aroma Chemicals B.V. Fragrance composition comprising cyclohexadecanone
NZ548359A (en) 2001-02-09 2007-11-30 Genentech Inc Method of identifying indirect agonists of insulin-like growth factor-1
ITMI20010430A1 (it) * 2001-03-02 2002-09-02 Dinamite Dipharma S P A In For Metodo per la sintesi di terbinafina
US6878365B2 (en) * 2001-03-10 2005-04-12 James Edward Brehove Topical application for treating toenail fungus
US6956058B2 (en) * 2001-04-26 2005-10-18 Kao Corporation Method for improving insulin resistance
WO2003000158A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
US6585967B2 (en) * 2001-07-05 2003-07-01 Closure Medical Corporation Adhesive treatment for tinea cruris
US6602496B2 (en) * 2001-07-05 2003-08-05 Closure Medical Corporation Adhesive treatment for tinea corporis
WO2003017981A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol
CA2468539C (en) 2001-10-22 2013-01-08 Michael A. Repka Delivery of medicaments to the nail
US6544950B1 (en) 2001-12-06 2003-04-08 University Of Kentucky Research Foundation Seventeen amino acid peptide (Peptide P) for treating ischemia and reperfusion injury
US20030211995A1 (en) 2001-12-21 2003-11-13 Kokai-Kun John Fitzgerald Methods and formulations for eradicating or alleviating staphylococcal nasal colonization using lysostaphin
KR100459275B1 (ko) * 2001-12-28 2004-12-03 주식회사유한양행 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법
US6899890B2 (en) * 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
MY139721A (en) 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US6958142B2 (en) 2002-08-02 2005-10-25 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray formulation and method
US20030049307A1 (en) * 2002-08-15 2003-03-13 Gyurik Robert J. Pharmaceutical composition
EP1596756A4 (en) * 2003-01-23 2009-11-11 Supernus Pharmaceuticals Inc MEANS TO INCREASE ABSORPTION
US20050069578A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-31 Balasubramanian Sathyamangalam V. Reconstitution medium for protein and peptide formulations
ES2348303T3 (es) 2003-12-08 2010-12-02 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones farmacauticas y procedimientos de tratamiento con insulina.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6328728B1 (en) * 1994-11-17 2001-12-11 Alza Corporation Composition and method for enhancing electrotransport agent delivery

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004028284D1 (de) 2010-09-02
EP2241326A1 (en) 2010-10-20
NO20063135L (no) 2006-09-08
IL176015A (en) 2010-12-30
US20070010425A1 (en) 2007-01-11
CA2547990A1 (en) 2005-06-23
US7651996B2 (en) 2010-01-26
EA200601123A1 (ru) 2006-10-27
US7112561B2 (en) 2006-09-26
BRPI0418589A (pt) 2008-01-29
WO2005056038A1 (en) 2005-06-23
CN1913912B (zh) 2010-06-16
ES2348303T3 (es) 2010-12-02
JP2009292820A (ja) 2009-12-17
CN101829319A (zh) 2010-09-15
US20090156464A1 (en) 2009-06-18
NZ578735A (en) 2011-06-30
KR20060117989A (ko) 2006-11-17
CN1913912A (zh) 2007-02-14
EP1706128A1 (en) 2006-10-04
NZ547587A (en) 2009-09-25
CA2547990C (en) 2011-08-02
ZA200604683B (en) 2007-04-25
JP2007513199A (ja) 2007-05-24
ATE474591T1 (de) 2010-08-15
EP1706128A4 (en) 2008-11-26
IL176015A0 (en) 2006-10-05
DK1706128T3 (da) 2010-10-04
KR100978717B1 (ko) 2010-08-30
US8044020B2 (en) 2011-10-25
AU2010219399A1 (en) 2010-09-30
US20100144593A1 (en) 2010-06-10
HK1097464A1 (en) 2007-06-29
US20050123592A1 (en) 2005-06-09
AU2004296784B2 (en) 2010-12-02
AU2004296784A1 (en) 2005-06-23
NO330737B1 (no) 2011-06-27
EP1706128B1 (en) 2010-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010885B1 (ru) Фармацевтические композиции и способы лечения инсулином
EP3679941A1 (en) Safe desmopressin administration
BRPI0613731A2 (pt) composição farmacêutica, recipiente enchido previamente, bem como uso de um açúcar para aprimorar a recuperação e/ou aumentar a atividade biológica de um membro da superfamìlia tgf-beta
US20220126039A1 (en) Intranasal desmopressin administration
WO1995033474A1 (fr) Composition medicinale
US7989419B2 (en) Insulin composition
US6623732B1 (en) Pharmaceutical formulation for nasal administration
US20020120002A1 (en) Use of melatonin analogues for induction of general anesthesia
AU2015261630B2 (en) Intranasal desmopressin administration
MXPA06006188A (en) Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment
CA2663293A1 (en) Compositions and methods for treatment of chronic fatigue syndrome and neurodegenerative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU