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CN101495132A - 胰岛素组合物 - Google Patents

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CN101495132A CNA2007800286276A CN200780028627A CN101495132A CN 101495132 A CN101495132 A CN 101495132A CN A2007800286276 A CNA2007800286276 A CN A2007800286276A CN 200780028627 A CN200780028627 A CN 200780028627A CN 101495132 A CN101495132 A CN 101495132A
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C·雷伯慈
Z·李
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Abstract

本发明公开了使用胰岛素来治疗患者的组合物和方法，其中其形式适合通过鼻部送递给患者的组合物包含治疗有效量的胰岛素、渗透促进剂、液体载体和存在于所述组合物中的酸，其量足以提供酸性pH、但是pH不高于4.5，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸。优选地，所述组合物基本不含一种(或多种)柠檬酸盐，并且基本不含一种(或多种)磷酸盐。因而，设计所述组合物的目的在于提供基本不含小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物的组合物。同样公开了用于通过鼻部给予人、或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，它含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂和(C)液体载体，所述组合物可进一步含有以下的任何一种或每一种物质，或由其表征：(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯，和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；(E)具有酸性pH，但pH不高于4.5；(F)重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O。

Description

胰岛素组合物
本发明涉及用于将胰岛素送递给患者的组合物和方法，更具体而言，本发明涉及将胰岛素通过鼻部送递给患者的组合物和方法。
胰岛素通常用于治疗糖尿病患者。
胰岛素是含有A链(21个残基)和B链(30个残基)两条链的球形寡聚蛋白。球形蛋白是其中多肽链紧密折叠成致密球形或圆形的蛋白。具有两条或多条多肽链的蛋白通常被称为寡聚蛋白；并且其组成链通常被称为亚基或原聚体。寡聚蛋白通常含有偶数数目的多肽链，这些多肽链其长度或者氨基酸顺序可以相同或不同。
最通常，通过注射将胰岛素送递给患者。
美国专利7,112,561公开了鼻部用组合物，该组合物含有胰岛素和渗透促进剂的结合物(combination)，并维持在酸性pH条件下。
但是，在酸性pH条件下会出现原纤维形成，这是这些活性成分倾向于通过二聚体的形成(“二聚化”)而进行聚合，随后凝聚成为通常被称为原纤维的晶体结构。这些“原纤维”同样被称为小纤维状(或β折叠)的胰岛素多晶型物。
胰岛素原纤维形成被认为是受使所述由单体形成二聚体形成四聚体形成六聚体形成更高级天然集合体的经典自联通路不稳定的因素促进，推测依据是这使得原纤维形成敏感的胰岛素单体更容易获得(参见Hua，Qing-xin；Weiss，Michael A.；Mechanism of insulin Fibrillation：TheStructure of insulin Under Amyloidogenic Conditions Resembles aProtein-Folding Intermediate，J.Biol.Chem.，Vol.279，Issue 20，21449-21460，May 14，2004)。
天然形式的胰岛素形成小的富含α-螺旋的球状结构域。在凝聚过程期间，在胰岛素淀粉状蛋白原纤维内，天然的富含α-螺旋的二级结构会转变为富含β-折叠的结构。已知胰岛素原纤维形成过程涉及几个阶段：蛋白的单体化、部分折叠的中间体的形成、核化(涉及疏水表面的缔合)和原纤维生长(参见Nielsen，Liza；Khurana，Ritu；Coats，Alisa；Frokiaer，Sven；Brange，Jens；Vyas，Sandip；Uversky，Vladimir N.；Fink，AnthonyL.；Effect of Environmental Factors on the Kinetics of insulin fibrilFormation：Elucidation of the Molecular Mechanism；Biochemistry(2001)，40(20)，6036-6046)。
通常认为，酸性pH条件对单体/二聚体形式的胰岛素有利，而生理pH条件对其四聚体/六聚体形式有利(参见Nielsen et al.；Probing theMechanism of insulin fibril Formation with insulin Mutants，Biochemistry，40(28)，8397-8409，2001)。六聚体寡聚体形式被认为可防止胰岛素在活体储存期间遭受此原纤维形成/错误折叠，因而该六聚体被用于临床制剂中。但是，酸性条件通常会妨碍六聚体的形成(推测是由于三聚体界面的组氨酸的质子化所致)，并且在室温下，胰岛素在pH2时会保持类似于天然的构象，并且在毫摩尔浓度下主要为二聚体(参见Hua，Qing-xin；Weiss，Michael A.；Mechanism of insulin fibrillation：The Structure of insulinUnder Amyloidogenic Conditions Resembles a Protein-FoldingIntermediate，J.Biol.Chem.，Vol.279，Issue 20，21449-21460，May 14，2004)。
理想的是，跨膜送递的制剂被给予患者时，所述制剂的胰岛素组分不应为晶体(凝聚的)形式，并且同样理想的是，在制备、包装、保存、冷冻或运输这类跨膜送递的制剂时，所述制剂中的胰岛素组分可对抗晶体化(凝聚)。进一步理想的是，几乎没有或没有“β折叠片”形式形成，原因在于这种“β折叠片”形式不仅为晶体(通常被认为是″小纤维形式的″胰岛素)，因而能形成闭塞性沉淀物，而且它基本上不具有生物学活性。
本发明提供了一种其形式适合通过鼻部送递给患者的药物组合物，它包含治疗有效量的胰岛素(和/或类似物等)、渗透促进剂和液体载体，其中所述药物组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由额外存在于其中的酸提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸。
通常，组合物的pH不高于4.5。优选地，组合物的pH不高于4，也不低于2。该pH优选至少为2。
作为可用于本发明的单价无机酸的非限制性实例，可提及的有盐酸(在实施例中使用)或氢溴酸。
本发明还提供了一种其形式适合通过鼻部送递给患者的药物组合物，它包含治疗有效量的胰岛素(和/或类似物等)、渗透促进剂和液体载体，其中所述药物组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由额外存在于其中的酸提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；并且其中所述药物组合物基本不含柠檬酸盐。
本发明进一步提供了一种其形式适合通过鼻部送递给患者的药物组合物，它包含治疗有效量的胰岛素(和/或类似物等)、渗透促进剂和液体载体，其中所述药物组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由额外存在于其中的酸提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；并且其中所述药物组合物基本不含磷酸盐。
本发明最优选的实施方案提供了一种其形式适合通过鼻部送递给患者的药物组合物，它包含治疗有效量的胰岛素(和/或类似物等)、渗透促进剂和液体载体，其中所述药物组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由额外存在于其中的酸提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；并且其中所述药物组合物基本不含柠檬酸盐，并且基本不含磷酸盐。
在一个实施方案中，所述药物组合物由选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸的酸酸化(优选由HCl酸化)；基本不含柠檬酸盐；并且基本不含磷酸盐；从而与其中通过使用磷酸或柠檬酸缓冲液来维持酸性条件的组合物相比，减少不需要的小纤维形式(或β折叠)的胰岛素多晶型物的形成。在一个优选的实施方案中，所述组合物基本不具有小纤维形式。
本发明提供了一种其形式适合通过鼻部送递给患者的药物组合物，它包含：治疗有效量的胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物包含一种酸，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；所述酸存在的量足以调节pH；其中所述组合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。
在一个优选的实施方案中，申请人发现，与其中通过使用磷酸或柠檬酸缓冲液来维持酸性条件的组合物相比，所述药物组合物(由一种(或多种)单价无机酸酸化(优选由HCl酸化)；基本不含柠檬酸盐；并且基本不含磷酸盐)会减少形成不需要的小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物。在一个优选的实施方案中，所述组合物基本不具有小纤维形式。
本发明提供了一种通过给予患者其形式适合通过鼻部送递给患者的药物组合物来治疗需要胰岛素的患者的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物包含一种酸，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；所述酸存在的量足以调节所述pH。
本发明提供了一种通过给予患者其形式适合通过鼻部送递给患者的药物组合物来治疗需要胰岛素的患者的方法，所述组合物包含治疗有效量的胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物包含一种酸，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；所述酸存在的量足以调节pH；并且其中所述组合物基本不含柠檬酸盐。
本发明进一步提供了一种通过给予患者其形式适合通过鼻部送递给患者的药物组合物来治疗需要胰岛素的患者的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物包含一种酸，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；所述酸存在的量足以调节pH；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。
本发明最为优选的实施方案提供了一种通过给予患者其形式适合通过鼻部送递给患者的组合物来治疗需要胰岛素的患者的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物包含一种酸，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；所述酸存在的量足以调节pH；其中所述组合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。
本发明进一步涉及使用胰岛素、渗透促进剂和液体载体的结合物来治疗需要胰岛素的患者，其中所述结合物包含选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸的酸；其中所述结合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述结合物基本不含磷酸盐；致使所述结合物基本不具有小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物；所述结合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5。所述结合物可在将其给予患者之前通过使其组分(或其组分组)结合起来成为最终的组合物来预先(ex situ)形成，或者通过将其组分(或其组分组)单独给予患者的鼻粘膜来在原位(in situ)形成。
所述组合物的pH可通过使用合适的酸来维持，所述酸对于小纤维形式(或β折叠)的胰岛素多晶型物的形成基本没有帮助，并且所述组合物还可通过加入合适的碱来缓冲。如果使用碱，则该碱优选为单价碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的另一个实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，所述药物组合物包含：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物，其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的(pegylated)脂肪酸酯；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由还包含酸的所述组合物来提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；其中所述组合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。因而，设计所述组合物的目的在于提供基本不含小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物的组合物。
本发明的另一个实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或用于通过鼻部给予温血动物的药物组合物，它含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂和(C)液体载体；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O(优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O)；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由还含有酸的所述组合物提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；其中所述组合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。因而，设计所述组合物的目的在于提供基本不含小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物的组合物。
本发明的另一个实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，它含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；并且其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O(优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O)；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由还含有酸的所述组合物提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；其中所述组合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。因而，设计所述组合物的目的在于提供基本不含小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物的组合物。
尽管到此为止本发明仅描述了可通过鼻部送递的组合物以及通过鼻实施的方法，但是在备选的实施方案中，所述组合物可通过静脉内给药，或者作为灌注疗法的一部分，并且所述方法可通过静脉内方式实施，或者作为灌注疗法的一部分。在这类备选的实施方案中，所述组合物以上下文描述的方式给予，前提是其中不含渗透促进剂和表面活性剂。在这些实施方案中，原纤维产生的减少会产生较少的阻塞IV和灌注疗法依赖的泵、注射针和输液管的闭塞性晶体胰岛素。
正如现有技术已知的那样，″PEG″或″peg″是聚乙二醇或聚氧乙烯(聚合形式的环氧乙烷)的缩写，无论哪一种均可通过合成产生或来源于动物或蔬菜。正如上下文所使用的那样，并且正如本领域所理解的那样，术语″聚乙二醇修饰的″应意味着一条(或多条)聚乙二醇和/或聚氧乙烯链与一个分子共价连接。本发明一些实施方案中，糖或糖醇的脂肪酸酯的聚乙二醇修饰的部分可包含具有大约4至大约25个氧乙烯单元的聚合物链。
在本发明的一个实施方案中，糖或糖醇的脂肪酸酯的聚乙二醇修饰的部分包含具有约20个氧乙烯单元的聚合物链。
单糖包括蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖和甘露糖。
脂肪酸通常具有12至20个碳原子，并且可为饱和的或不饱和的。常见的脂肪酸包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸和油酸。正如本领域已知的那样，山梨糖醇--可通过氢化或电解还原由葡萄糖获得--为一种糖醇。
Figure A20078002862700131
系列的表面活性剂是山梨糖醇和脂肪酸的酯，因而是可用于本发明组合物的一些实施方案中的非离子型表面活性剂结合物中的糖醇的脂肪酸酯。正如本领域已知的那样，山梨聚糖通过对山梨糖醇进行脱水处理产生，并且该中间体可由脂肪酸酯化，因此山梨聚糖的酯可包含在术语“糖或糖醇的脂肪酸酯”的含义内，正如它在上下文中被用来描述本发明一些实施方案的组成要素那样。聚乙二醇修饰的山梨聚糖单月桂酸酯(即聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯)--有时称为聚山梨醇酯20(Polysorbate 20)--包含在术语“糖或糖醇的聚乙二醇修饰的脂肪酸酯”含义内，正如该术语在上下文中被用来描述本发明一些实施方案的组成要素那样。在一个实施方案中，所述非离子型表面活性剂的结合物含有糖醇的至少一种脂肪酸酯以及糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯。在一个实施方案中，所述糖醇为山梨糖醇。
酯化的糖或糖醇可由一种或多种脂肪酸酯化，所述脂肪酸可相同或不同。在一个实施方案中，所述糖或糖醇被单酯化。
在本发明一些优选的实施方案中，所述非离子型表面活性剂的结合物含有(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯，具有约7至约14的结合(combined)亲水亲油平衡值(HLB)。
在本发明一个特别优选的实施方案中，含有(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯的非离子型表面活性剂的结合物，分别含有山梨聚糖单月桂酸酯和Polysorbate 20。
在一个实施方案中，上下文所述的本发明的组合物相对于人体的红细胞而言是低渗的。在这样一个实施方案中，通常，所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O。优选地，所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。在本发明的一个实施方案中，所述组合物的重量渗克分子浓度＜30mOsmol/Kg H2O。在另一个实施方案中，所述组合物的重量渗克分子浓度为约25mOsmol/Kg H2O。
在另一个实施方案中，本发明进一步涉及使用任何一种上文描述的或下文描述的用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物来治疗需要胰岛素的患者，所述药物组合物尤其包含：胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物进一步包含非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由还含有酸的所述组合物提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；其中所述组合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。因而，设计所述组合物的目的在于提供基本不含小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步涉及使用任何一种上文描述的或下文描述的用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物来治疗需要胰岛素的患者，所述药物组合物尤其包含：胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/KgH2O(优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O)；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由还含有酸的所述组合物提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；其中所述组合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。因而，设计所述组合物的目的在于提供基本不含小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物的组合物。在本发明的一个实施方案中，所述组合物的重量渗克分子浓度＜30mOsmol/Kg H2O。在本发明的另一个实施方案中，所述组合物的重量渗克分子浓度为约25mOsmol/Kg H2O。
在另一个实施方案中，本发明进一步涉及使用任何一种上文描述的或下文描述的用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物来治疗需要胰岛素的患者，所述药物组合物尤其包含：胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物进一步包含非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；并且其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O(优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsrηol/Kg H2O)；其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；其中所述组合物的所述酸性pH由进一步含有酸的所述组合物提供，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；其中所述组合物基本不含柠檬酸盐；并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。因而，设计所述组合物的目的在于提供基本不含小纤维形式的(或β折叠)胰岛素多晶型物的组合物。
尽管到此为止上文仅就通常使用胰岛素作为其中的活性成分的本发明的药物组合物进行了描述，但是应理解，在本发明范围内的是，术语胰岛素可被宽泛地解释，从而使其包括所有形式的胰岛素，例如并且不限于天然胰岛素、重组胰岛素、前胰岛素和任何的胰岛素类似物、衍生物、多晶型物、代谢产物、前药、盐和/或水合物。
但是，尽管到此为止上文仅就通常使用胰岛素作为其中的活性成分的本发明的药物组合物进行了描述，应进一步理解，在本发明范围内的是，该活性成分或者是蛋白，或者是多肽组成相似的任一分子，尤其是任一这样的蛋白或多肽组成相似的分子：即其中原纤维形成会使得作为任何生命科学相关制剂的组分的这类蛋白或这类多肽组成相似的分子生物学活性降低，或者不为所需。
另外，应进一步理解，同样在本发明范围内的是，该活性成分或者是肽，或者是任何构成相似的分子，尤其是任一这样的肽或构成相似的分子：即其中原纤维形成会使得作为任何生命科学相关制剂的组分的这类蛋白或这类组成相似的分子生物学活性降低，或者不为所需。
另外，应进一步理解，同样在本发明范围内的是，所述活性成分或者是拟肽(peptidomimetic)，或者是任何结构相似的分子，尤其是任一这样的拟肽或结构相似的分子：即其中原纤维形成会使得作为任何生命科学相关制剂的组分的这类拟肽或这类结构相似的分子生物学活性降低，或者不为所需。
另外，应进一步理解，同样在本发明范围内的是，所述活性成分或者是类肽，或者是任何结构相似的分子，尤其是任一这样的类肽或结构相似的分子：即其中原纤维形成会使得作为任何生命科学相关制剂的组分的这类类肽或这类结构相似的分子生物学活性降低，或者不为所需。
尽管一个优选的实施方案是预先制备的组合物，同样在本发明范围内的是，患者可由上文描述的和/或下文描述的并非预先制备的结合物来治疗，所述结合物即胰岛素(溶于液体载体中)、增强剂和酸，所述酸选自一种(或多种)单价无机酸、硫酸和醋酸；基本不含柠檬酸盐和基本不含磷酸盐的各组分可在施用时混合，例如在对所述组合物进行喷雾时在喷雾器中进行混合。
据预计，可减少蛋白错误折叠和凝聚的组合物和方法--例如上文描述的和下文描述的发明--可产生新的胰岛素、肽、多肽或蛋白制剂/疗法；并且/或者会促进现有的胰岛素、肽、多肽或蛋白制剂/疗法的疗效；并且在仅有胰岛素自身的情况下，可拓宽可用于治疗糖尿病的类似物的范围。
尽管上下文描述的组合物被设计为上下文所述的形式的目的在于提供基本不含小纤维形式(或β折叠)的胰岛素多晶型物的组合物，但是在上下文所述的发明的范围内的是，该制剂可额外含有原纤维形成抑制剂。作为可用于制备上下文描述的制剂和/或实施上下文描述的方法的原纤维形成抑制剂的非限制性实例，可提及：1-苯氨基萘-8-磺酸(ANS)；二水氧化三甲胺(TMAO)，1M；蔗糖，10％；钙离子或锌离子；多元醇；海藻糖；甜菜碱；四氢嘧啶(ectoine)和瓜氨酸。
本发明的一个备选实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，该药物组合物含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
本发明的另一个备选实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，该药物组合物含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；并且其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
本发明的另一个备选实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，所述药物组合物含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂和(C)液体载体；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O。优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
本发明的另一个备选实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，所述药物组合物含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂和(C)液体载体；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O；并且其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5。优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/KgH2O。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
本发明的另一个备选实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，所述药物组合物含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；并且其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O。优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
本发明的另一个备选实施方案提供了一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，所述药物组合物含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O；并且其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5。优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
在另一个备选实施方案中，本发明进一步涉及使用任一上文描述的和下文描述的用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物，所述药物组合物尤其含有：胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物进一步包含非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
在另一个备选实施方案中，本发明进一步涉及通过鼻部给予组合物来治疗需要胰岛素的患者，所述组合物尤其含有：胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O。优选所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。在本发明的一个实施方案中，所述组合物的重量渗克分子浓度＜30mOsmol/Kg H2O。在本发明另一个实施方案中，所述组合物的重量渗克分子浓度为约25mOsmol/Kg H2O。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
在另一个备选实施方案中，本发明进一步涉及使用任何一种上下文描述的用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物，所述药物组合物尤其含有：胰岛素、渗透促进剂和液体载体；其中所述组合物的酸性pH不高于4.5。优选地，所述组合物的pH不高于4，也不低于2。pH优选至少为2。在这样一个优选的备选实施方案中，所述组合物不同于实施例1的组合物。
这些备选组合物的pH可通过使用合适的缓冲剂来维持。据认为，基于本文所述教导，用于维持所需pH的缓冲剂的选择在本领域技术人员的能力范围内。作为合适缓冲剂的代表性实例，可提及柠檬酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、盐酸、盐酸和氢氧化钠等，所述缓冲液为通常使用的且同样适用于医用制剂。但是，优选的是使用单价无机酸和碱，即盐酸或氢溴酸是酸性侧的pH调节剂，而氢氧化钠或氢氧化钾是碱性侧的调节剂，由此使用胰岛素产生经缓冲的溶液。根据酸和碱的
Figure A20078002862700191
理论，胰岛素为可为缓冲剂提供缓冲空间(sink)的两性电解质，从而将pH保持在所需范围内。在优选的实施方案中，酸性pH用盐酸或者用盐酸和氢氧化钠来维持；并且基本不含柠檬酸盐和磷酸盐。在这样的优选实施方案中，所述组合物基本不含小纤维形式或β折叠的胰岛素多晶型物。
通常，所使用的渗透促进剂是可增强胰岛素组合物穿透体腔的膜，尤其是穿透鼻粘膜的渗透促进剂。
在含有效量胰岛素的组合物中，优选的渗透促进剂是具有以下结构的化合物：
Figure A20078002862700192
其中X和Y为氧、硫或具有以下结构的亚氨基：
或者＝N-R，前提是在Y为亚氨基时，X为亚氨基，且Y为硫时，X为硫或亚氨基，A为具有以下结构的基团
Figure A20078002862700194
其中X和Y定义如上，m和n是数值在1-20之间的整数且m+n的和不高于25，p是数值为0或1的整数，q是数值为0或1的整数，r是数值为0或1的整数，并且R、R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一个均独立地为氢或具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可为直链的或支链的，前提是R1至R6中只有一个为烷基，前提是p、q和r的值为0且Y为氧时、m+n为至少11，并且进一层的前提是X为亚氨基、q等于1、Y为氧并且p和r为0时，那么m+n为至少11，并且所述化合物将增强药物穿过身体膜层的通过率。在下文中，这些化合物被称为增强剂。R、R1、R2、R3、R4、R5或R6为烷基时，它可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。这类渗透促进剂描述于美国专利5,023,252和美国专利5,731,303，这两篇专利的公开内容通过援引全文纳入本文。
优选地，本发明的增强剂化合物为环状内酯(其中X和Y两者均为氧，q为1且r为0的化合物)、环状二酯(其中X和Y两者均为氧、且q和r两者均为1的化合物)和环状酮(其中q和r均为0且Y为氧的化合物)。在环状二酯中，m+n优选至少为3。在环状酮中，m+n优选为11至15，且p优选为0。
具有上述结构式的增强剂在本文中被称为″Hsieh增强剂″，并描述于例如上文提及的美国专利No.5,023,252和5,731,303(下文称为″Hsieh专利″)。这类增强剂是亲脂的且是″膜相容的″，这意味着它们不会损害其上将会施用本发明的组合物的膜(下文称为“靶膜”)。这类增强剂对靶膜同样会有低水平的敏感或者不敏感，并且事实上会起到缓和剂的作用。
优选用于本发明的增强剂是大环类增强剂。术语″大环类″在本文中用来指环上具有至少12个碳的环状化合物。优选用于本发明的大环类增强剂包括：(A)大环类酮，例如3甲基环十五烷酮(麝香酮)、9-环庚-I-酮(香猫酮)、环十六烷酮和环十五烷酮(去甲麝香酮)；和(B)大环类酯，例如十五内酯类如氧杂环十六烷-2-酮(环十五内酯(cyclopentadecanolide)、ω-十五内酯(ω-pentadecalactone))。
氧杂环十六烷-2-酮和环十五烷酮尤其优选。
尽管上面的是优选的渗透促进剂，但是本领域的普通技术人员会认识到本发明的教导也可应用至其他渗透促进剂。可用于本发明的其他渗透促进剂的非限制性实例为在各药典大纲中的普遍公认安全(GenerallyRecognized As Safe(GRAS))的简单长链酯类。这些渗透促进剂包括简单的脂肪族酯类、不饱和饱和的(但优选完全饱和的)酯类，这些酯类含有最高达中等长度的链。这类酯类的非限制性实例包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸辛酯等。增强剂的类别适合用于药物组合物。本领域的普通技术人员同时会理解，应该回避与粘膜不相容或会刺激粘膜的那些物质。
存在于所述组合物中的增强剂其浓度可有效增强待送递的胰岛素通过膜的穿透力。在确定待使用增强剂的量方面，需要考虑各种需考虑事项。这类需考虑事项包括例如所实现的流量(穿过膜的通过率)，以及制剂中各组分的稳定性和相容性。增强剂通常使用的量为该组合物的约0.01至约25wt.％、更通常使用的量为该组合物的约0.1至约15wt.％，并且在优选的实施方案中，使用的量为该组合物的约0.5至约10wt％。
存在于所述组合物中的液体载体其浓度可有效地作为本发明组合物合适的运载体。通常，所使用的载体其量为该组合物的约40至约98wt.％，并且在优选的实施方案中，其量为该组合物的约50至约98wt.％。
本发明的胰岛素组合物优选以鼻腔喷雾方式送递。在这样一个实施方案中，优选的液体载体是水，其中将治疗有效量的胰岛素分散或溶于该水中。
在一个优选的实施方案中，在含有胰岛素的水相乳化渗透促进剂。乳化的实现可通过使用一种或多种合适的表面活性剂。据认为，基于本文的教导，合适表面活性剂的选择在本领域技术人员的能力范围内。基本上，任何合适的表面活性剂或者表面活性剂的混合物均可用来实施本发明，包括例如阴离子型、阳离子型和非离子型表面活性剂。优选的表面活性剂为非离子型表面活性剂，特别优选那些亲水亲油平衡值(HLB)为约7至约14的非离子型表面活性剂。这类非离子型表面活性剂的实例为PEG-60玉米甘油酯、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯、苯氧基-聚(乙氧基)乙醇、山梨聚糖单油酸酯等。特别优选的是有药典记载的表面活性剂，例如在药典例如《食用化学品集》、《美国国家药品集》、《美国药典》和《联邦管理法规》中记载的那些表面活性剂。优选乳液液滴的平均直径为约100nm至约20μm，并更优选约400nm至约5μm。通常，单个表面活性剂存在的量不高于所述组合物的约5wt.％，并且更通常不高于所述组合物的约1.5wt.％。
在一个优选的实施方案中，含有渗透促进剂的乳化相或间断相为液滴形式。通常，较小的液滴会给予更高的稳定性。较大的液滴会导致不稳定，并减少贮存期限。在优选的实施方案中，液滴大小介于0.1微米至20微米之间，并优选介于0.1微米至5微米之间。
通常，含有胰岛素的组合物保存于冰箱中，并且这样的冷藏会使所述渗透促进剂发生结晶。为了抑制或预防这类结晶，在一个优选的实施方案中，所述组合物包含一种或多种结晶抑制剂以抑制所述渗透促进剂发生结晶。如果允许结晶发生，那么结晶会使乳液不稳定，并且对于贮存期限有着不利影响。优选的结晶抑制剂通过降低相关化合物的结晶温度来发挥功能。这类结晶抑制剂的实例包括天然油脂、油性物质、蜡和烃。天然油脂或油性物质的实例包括维生素E乙酸酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、芝麻油、大豆油、红花油、鳄梨油、棕榈油和棉籽油。据认为，根据本文的教导，合适的结晶抑制剂的选择在本领域技术人员能力范围内。优选的结晶抑制剂通过降低渗透促进剂的结晶温度来发挥作用。
特别优选能够将相关化合物的结晶温度降低至低于约25℃的抑制剂，尤其优选能够将相关化合物的结晶温度降低至低于约5℃的那些抑制剂。尤其优选的用来抑制氧杂环十六烷-2-酮发生结晶的结晶抑制剂的实例包括十六烷、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸辛酯、棉籽油、红花油和维生素E乙酸酯，这其中的每一种均可用于药物制剂中。
存在于所述组合物中的结晶抑制剂其浓度可有效抑制渗透促进剂发生结晶。通常，结晶抑制剂存在的量为所述组合物的约0.001至约5wt.％，更通常，存在的量为所述组合物的约0.01至约2wt％。在一个实施方案中，结晶抑制剂存在的量为该组合物的约0.1至约1wt.％。结晶抑制剂是当增强剂的结晶温度高于大约0摄氏度时优选使用的抑制剂。具体而言，例如，当增强剂为十五内酯(pentadecalactone)和/或环十五烷酮(cyclohexadecanone)时优选使用结晶抑制剂，原因在于高于室温时它们会发生结晶。
本发明的组合物通常通过鼻腔喷雾给药器送递。若需要鼻腔内施用，可将所述组合物置于鼻腔内喷雾给药装置或喷雾器内，并可通过将其喷雾到患者的鼻孔来施用该组合物，目的是将其送递至鼻孔的粘膜。施用有效量来达到所需的全身或局部药物水平。对于鼻腔内喷雾而言，通常施用最高至约200微升，优选施用约50至约150微升。可对一个或两个鼻孔给药，并且可在需要时或在必要时进行施用。在优选的实施方案中，对鼻腔喷雾给药器进行选择，以提供平均大小为约10微米至约200微米的组合物液滴。更通常地，液滴大小为约30微米至约100微米。
本发明的胰岛素喷雾组合物通常用于随被治疗患者而定的给药方案。因此，使用频率以及给药量因患者不同而异。通常，给药量(粘膜吸收后进入的量)为约3IU至约15IU，并且给药频率为每天3至4次。正如本领域已知的，通过胰岛素疗法来对疾病例如糖尿病进行的治疗因患者不同而异，并且在已知的胰岛素疗法和本文教导的基础上，本领域的技术人员可为一个或多个具体的患者选择给药方案以及剂量。
本发明的组合物包含胰岛素。治疗有效量的胰岛素存在于所述组合物中。通常，胰岛素的存在量为所述组合物的约0.1至约1.5wt.％。在优选的实施方案中，胰岛素的存在量为所述组合物的约0.25至约1.25wt.％。在一个更优选的实施方案中，胰岛素的存在量为所述组合物的约0.25至约1.0wt.％。
实施例举例说明了本发明的优选实施方案，不能将其认为是限定。
实施例1
根据下表所述组成，制备四种不同的水性胰岛素乳液(制剂A、B、C和D)。组分CPE-215是申请人专有的化合物，还被称为环十五内酯(Cyclopentadecanolide)；它有助于胰岛素穿过鼻腔粘膜。
实施例2
C-肽血液水平可指示一个人是否会产生胰岛素以及大约有多少。胰岛素最初在胰腺合成为原胰岛素形式。这种形式中，活性胰岛素的α链和β链由第三条被称为连接肽(简称为C肽)的多肽链连接。因为胰岛素和C-肽均得到分泌，所以对于血液中的每个胰岛素分子而言，存在一个C肽。因此，在其中外源胰岛素(来自注射)存在并且与内源胰岛素(由身体产生)混合--这是一种会使对胰岛素自身进行的测量没有意义的情形--的那些情况下，可对血液中的C肽水平进行测量，并将其用作胰岛素产生的指标。C-肽测试还可用来帮助评估高血糖是由于胰岛素产生减少所致还是由细胞所摄入的葡萄糖减少所致。1型糖尿病人的血液中仅有少量C肽或者没有C肽，并且2型糖尿病人体内C肽水平会降低或正常。非糖尿病人体内的C肽浓度其数量级为0.5-3.0ng/ml。
对于本发明组合物的评估可如下文所述在体内进行。
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Yucatan Minipigs of
Intranasal CPE-215/insulin Formulations
依据NIH“实验动物管理和使用指南(Guide For the Care and Use ofLaboratory Animals)”和联邦动物福利法(Federal Animal Welfare Act)，并遵照由新罕布什尔州大学的研究动物管理和使用委员会批准的方案来进行本研究。本研究的目的是评估并表征胰岛素制剂在鼻腔内送递给Yucatan小型猪后的药物代谢动力学和药效。
之前已用小猎犬(Hseih，1993)确定了环十五内酯有助于胰岛素穿过鼻腔粘膜。为了在小型猪中确认这一作用--作为准备在人类志愿者中评估的一个步骤，就胰岛素血液水平和糖份变化方式(glucodynamic)来对制剂进行评估。
材料、方法和制剂
所测试的制剂为水性胰岛素乳液，含有药品级的人重组胰岛素(获自Diosynth，Inc.，Akzo Nobel，Inc.的一个分公司)。这些制剂在组成上略有不同，但是，每一种均含有1％w/w的胰岛素和2％w/w的CPE-215。这些制剂由Valois of America针对人所开发的鼻内喷雾器配发。将两团各100微升的喷雾配发至事先用留置颈静脉导管插管的猪。每100微升喷雾剂配发1毫克即约25IU的胰岛素。使用同样由Valois of America提供的传动装置的外接设备(extension to the actuator)，在预先的初步研究中确定了对其的需要(目的是将制剂送递至前庭(vestibule)和迷路鼻甲区(labyrinthine turbinate region)的吸附表面)。使用相同的连接有外接设备的传动装置(配发100微升)。将这些经鼻内送递的剂量与作为阳性对照的三个单位经皮(SQ)下给药的胰岛素相比较。
动物方案
四只雌性Yucatan小型猪购自UNH小型猪研究农场。研究期间，将猪圈养在环境受控的研究用动物房(温度25+/-2℃，和12个小时光/暗循环)，饲喂购买的研究用猪粮，并且在全部时间均可随意获得水。猪为21周龄的Yucatan雌性猪：
猪#1，标签121-5；研究开始时的体重：16.8kg；DOB 11/26/02
猪#2，标签121-4；研究开始时的体重：22.3kg；DOB 11/26/02(注：#1和#2为同窝出生的猪]
猪#3，标签122-7；研究开始时的体重：18.3kg；DOB 12/1/02
猪#4，标签122-9；研究开始时的体重：15.5kg；DOB 12/1/02[猪：#3和#4为同窝出生的猪]。
插管法
在本研究开始前4至6天，通过外科手术植入颈静脉导管来为本研究准备动物。在通过肌内给予甲苯噻嗪和氯胺酮进行深度镇定后，遮住动物，并通过吸入异荧烷(isofluorane)和氧气来维持深度外科麻醉。在动物背侧卧的情形下，在其右侧颈静脉沟切开皮肤，然后通过钝性分离皮下的和血管周围的结缔组织，从而暴露出深入胸廓入口的右侧颈静脉。将一定内径长度为0.050英寸的
Figure A20078002862700261
静脉内导管管道通过小切口插入用夹子夹住的静脉，并靠近尾部置入前腔静脉内(距离颈静脉切口约12至15cm)。将导管贯穿固定于静脉和深层皮下组织缝线。用聚丙烯缝线将插入有导管的颈静脉结扎。通过钝性分离，将导管的自由端通过皮下组织引入肩胛间后缘，拉过小的皮肤切口，并用聚丙烯缝线贯穿固定于皮肤。将导管盖上注射器对接装置，并装入抗凝血制剂。该抗凝血剂由60％(w/v)聚乙烯吡咯酮(10,000mw，PVP-10)和生理盐水/肝素钠(50,000单位肝素/100mL)组成。颈静脉沟中的皮下组织和皮肤切口分别用合成的可吸收缝线和聚丙烯缝线封闭。将动物舒适包扎，以保护导管和皮肤切口，并给其穿上针对狗导管研究制备的防护服。在手术后立即并在12小时后肌内给予作为麻醉剂的布托啡诺。
研究设计
给药时，用布制吊带束缚住猪。之后，猪可在其各自的畜圈中自由移动，仅在血液采集时用可移动的木制门将其暂时限定于畜圈前狭窄的角落。在两周的时间里，将四种不同制剂中的每一种都给予每一只猪，给予两次，处理间隔至少18小时。通过气溶胶给药装置的鼻内给药(制剂B、C、D)配发了100μL 1％胰岛素乳液(人型鼻内推进器)，每个鼻孔一次(总剂量50IU)，或使用配有22号注射针的1cc无菌注射器(3IU)的皮下给药(制剂A)配发了1200μL 0.1％经缓冲的无菌溶液。记录下猪之间的给药间隔，且该给药间隔大约为五分钟。
收集基准静脉血样本，随后立即进行鼻内或SQ胰岛素给药，然后在施用后0(刚好在处理前)、15、30、45、60、90、120和180分钟采集血液。猪之间采血间隔大约为5分钟，相对于给药时间该间隔的调整范围在目标时间的一分钟内。在每次血液收集时均用手提式商购血糖仪来对每头猪进行监控，以确保动物的健康。
将血液收集到用肝素钠处理过的玻璃试管中。回收血浆，并在-20℃保存，直至用于胰岛素、C-肽和葡萄糖分析。处理进行八天，四头猪中的每一头每天均得到处理。依据下述方案，对猪进行交叉处理(两个连续的相同拉丁方)，每只猪每天接受一次不同处理。
处理方案
Dn＝第n天     P＝猪             处理
D1＝3/25/03   Pl＝猪121-5       A＝皮下120μL(3IU)
D2＝3/26/03   P2＝猪121-4       B＝鼻内制剂013-44-2 pH3.5
D3＝3/27/03   P3＝猪122-7       C＝鼻内制剂013-44-3 pH7.32
D4＝3/28/03   P4＝猪122-9       D＝鼻内制剂013-45 pH8.0
D5＝4/1/03
D6＝4/2/03
D7＝4/3/03
D8＝4/4/03
处理/天数
  第n天   猪1   猪2   猪3   猪4
  1   A   B   C   D
  2   B   C   D   A
  3   C   D   A   B
  4   D   A   B   C
  5   A   B   C   D
  6   B   C   D   A
  7   C   D   A   B
  8   D   A   B   C
样本收集和分析方法
使用商购胰岛素RIA测定法(Linco research，Inc.；Human insulinSpecific RIS Kit，Cat#HI-14K)来就胰岛素浓度对经肝素化的血浆进行分析。胰岛素表示为微国际单位/毫升血浆(μU/mL)。用专门针对猪C-肽的商购试剂盒(Linco research，Inc.；Porcine C-peptide RIA Kit，Cat#PCP-22K)分析C-肽，并用单位ng/mL表示。
在收集时使用血糖仪(Lifescan(J & J)One Touch Fast TakeTM)，并在实验室中使用商购酶分析仪(Sigma Diagnostics，Procedure 315)来测量葡萄糖，并且用单位mg/dL表示。
实验方案的变化方案
不存在实验方案的变化方案。
葡萄糖的结果
结果表明，通过己糖激酶法在血液中测得的血液葡萄糖值大大降低，并且对于阳性对照SQ胰岛素而言，这一结果与过去的结果是一致的；SQ给药在Rx.后平均30分钟时达到最低葡萄糖水平。对于鼻内用制剂B而言，观察到明显的糖份降低，开始更为快捷，15分钟或更快地就到达谷底，但是持续时间(90-120分钟)较SQ的(180分钟)短。制剂C有着与B相似的快速开始，但是程度较弱。制剂D缺乏可测量的糖份变化活性。给药之间和每天之间的重复性均良好(任何处理的变量没有显著不同，P＜0.05)(参见图1)。
酶学葡萄糖分析与在血液采集时进行的相应血糖测计仪结果相关性良好(r＝0.9575；p＜0.0001)。
胰岛素的结果
该结果表明，制剂A(SQ阳性对照)会得到好的胰岛素血液水平，并且平均值的峰值出现在15分钟时，平均Cmax为59.85μU/mL(参见图2)。
与任何其他制剂相比较，制剂B表现出高得多的血液水平，峰值出现在15分钟时，平均Cmax为182.4μU/mL(参见图2)。
与制剂A或B相比，制剂C表现出较低的血液水平，这表明与酸性形式相比，生理pH下胰岛素的送递减少，15分钟时Cmax为64.59μU/mL(参见图2)。
制剂D相对于禁食基线水平而言几乎没有变化。没有观察到Cmax(参见图2)。
C-肽的结果
禁食未处理动物的C-肽(时间0)平均为0.35ng/mL(n＝36)。这四种处理的作用的开始与所获得的糖分变化方式的相应曲线相似。处理B对于C-肽的抑制具有较快的开始，然后是A、C、D。处理A具有对C肽最长的抑制，大约3个小时，而其他处理到这一时间时有着正常水平，反映了对内源性胰岛素产生的重新获得。
实施例3
还可制备以下的组合物：
Figure A20078002862700291

Claims (78)

1.一种其形式适合通过鼻部送递给患者的胰岛素组合物，含有：治疗有效量的胰岛素、渗透促进剂、液体载体和存在于所述组合物中的酸，其量足以提供酸性pH、但是pH不高于4.5，所述酸选自一种或多种单价无机酸、硫酸和醋酸。
2.权利要求1的组合物，其中所述酸为单价无机酸。
3.权利要求2的组合物，其中所述组合物基本不含柠檬酸盐。
4.权利要求2的组合物，其中所述组合物基本不含磷酸盐。
5.权利要求2的组合物，其中所述组合物基本不含柠檬酸盐，并且其中所述组合物基本不含磷酸盐。
6.权利要求1的组合物，其中所述酸性pH为约2至约4。
7.权利要求1的组合物，其中所述酸性pH为约3.5。
8.权利要求1的组合物，进一步含有结晶抑制剂。
9.权利要求1的组合物，其中所述组合物为乳液形式。
10.权利要求1的组合物，其中所述组合物为喷雾乳液形式。
11.权利要求1的组合物，其中所述渗透促进剂为大环类渗透促进剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述大环类渗透促进剂选自大环类酮和大环类酯。
13.权利要求12的组合物，其中所述大环类酮选自3-甲基环十五烷酮(麝香酮)、9-环庚-I-酮(香猫酮)、环十六烷酮和环十五烷酮(去甲麝香酮)。
14.权利要求12的组合物，其中所述大环类酯为十五内酯。
15.权利要求14的组合物，其中所述十五内酯为氧杂环十六烷-2-酮(环十五内酯、ω-十五内酯)。
16.一种含有权利要求1的药物组合物的产品，其中所述药物组合物装于选自鼻部喷雾给药器、鼻内喷雾给药装置和喷雾器的给药器中，并可由其送递。
17.权利要求1的组合物1，其中所述渗透促进剂由一种或多种表面活性剂乳化。
18.权利要求17的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自非离子型表面活性剂及其结合物。
19.权利要求18的组合物，其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯。
20.权利要求19的组合物，其中所述非离子型表面活性剂的结合物含有：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯，具有约7至约14的结合亲水亲油平衡值(HLB)。
21.权利要求1的组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O。
22.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求1的组合物来治疗所述患者。
23.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求2的组合物来治疗所述患者。
24.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求3的组合物来治疗所述患者。
25.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求4的组合物来治疗所述患者。
26.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求5的组合物来治疗所述患者。
27.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求6的组合物来治疗所述患者。
28.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求7的组合物来治疗所述患者。
29.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求8的组合物来治疗所述患者。
30.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求9的组合物来治疗所述患者。
31.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求10的组合物来治疗所述患者。
32.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求11的组合物来治疗所述患者。
33.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求12的组合物来治疗所述患者。
34.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求13的组合物来治疗所述患者。
35.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求14的组合物来治疗所述患者。
36.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求15的组合物来治疗所述患者。
37.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求16的组合物来治疗所述患者。
38.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求17的组合物来治疗所述患者。
39.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求18的组合物来治疗所述患者。
40.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求19的组合物来治疗所述患者。
41.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求20的组合物来治疗所述患者。
42.一种用于治疗需要胰岛素的患者的方法，包括通过鼻部给予所述患者权利要求21的组合物来治疗所述患者。
43.一种用于通过鼻部给予人或通过鼻部给予温血动物的药物组合物，含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；并且所述组合物不同于实施例1的组合物。
44.权利要求43的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂的结合物含有：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯，具有约7至约14的结合亲水亲油平衡值(HLB)。
45.一种用于通过鼻部给予人、或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物，含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；并且其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；并且所述组合物不同于实施例1的组合物。
46.权利要求45的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂的结合物含有：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯，具有约7至约14的结合亲水亲油平衡值(HLB)。
47.一种用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物，含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂和(C)液体载体；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O；并且所述组合物不同于实施例1的组合物。
48.权利要求47的药物组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。
49.权利要求47的药物组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜30mOsmol/Kg H2O。
50.一种用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物，含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂和(C)液体载体；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/Kg H2O；并且其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；并且所述组合物不同于实施例1的组合物。
51.权利要求50的药物组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。
52.权利要求50的药物组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜30mOsmol/Kg H2O。
53.一种用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物，含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；并且其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/TCg H2O；并且所述组合物不同于实施例1的组合物。
54.权利要求53的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂的结合物含有：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯，具有约7至约14的结合亲水亲油平衡值(HLB)。
55.权利要求53的药物组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。
56.权利要求53的药物组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜30mOsmol/Kg H2O。
57.一种用于通过鼻部给予人或者通过鼻部给予温血动物的药物组合物，含有：(A)治疗有效量的胰岛素、(B)渗透促进剂、(C)液体载体和(D)非离子型表面活性剂的结合物；其中所述非离子型表面活性剂的结合物包含：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯；其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜200mOsmol/KgH2O；并且其中所述组合物具有酸性pH，但是pH不高于4.5；并且所述组合物不同于实施例1的组合物。
58.权利要求57的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂的结合物含有：(i)糖或糖醇的至少一种脂肪酸酯和(ii)糖或糖醇的至少一种聚乙二醇修饰的脂肪酸酯，具有约7至约14的结合亲水亲油平衡值(HLB)。
59.权利要求57的药物组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜150mOsmol/Kg H2O。
60.权利要求57的药物组合物，其中所述组合物的重量渗克分子浓度＜30mOsmol/Kg H2O。
61.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求43的组合物。
62.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求44的组合物。
63.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求45的组合物。
64.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求46的组合物。
65.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求47的组合物。
66.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求48的组合物。
67.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求49的组合物。
68.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求50的组合物。
69.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求51的组合物。
70.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求52的组合物。
71.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求53的组合物。
72.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求54的组合物。
73.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求55的组合物。
74.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求56的组合物。
75.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求57的组合物。
76.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求58的组合物。
77.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求59的组合物。
78.一种用胰岛素来治疗患者的方法，包括通过鼻部给予需要胰岛素治疗的患者权利要求60的组合物。
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