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KR100978717B1 - 인슐린 치료를 위한 약제 조성물 및 방법 - Google Patents

인슐린 치료를 위한 약제 조성물 및 방법 Download PDF

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KR100978717B1
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씨펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 인슐린, 투과 향상제 및 산성 pH를 유지시키는 담체가 배합된 인슐린으로 환자를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

인슐린 치료를 위한 약제 조성물 및 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR INSULIN TREATMENT}
본 발명은 인슐린을 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이고, 보다 상세하게는 주사 이외의 방법으로 경피, 다양한 체강의 막, 예를 들어 눈, 코, 입, 볼, 항문, 직장, 질, 및 혈뇌 장벽의 막 및 유사한 막을 가로질러 인슐린을 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
인슐린은 일반적으로 당뇨병을 앓고있는 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일반적으로, 인슐린은 주사에 의해 환자에게 전달된다.
미국 특허 제 5,023,252호에는 주사 이외의 경로에 의해 인슐린을 전달하기 위한 조성물이 기재되어 있다. 더욱 상세하게는, 상기 특허에는 주사할 필요없이 피부 및 체강의 막을 통해 인슐린을 전달하기 위해 투과 향상제를 포함하는 조성물을 사용하는 것이 기재되어 있다.
본 발명은 이러한 조성물의 개선 및 이렇게 개선된 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, (A) 인슐린; (B) 투과 향상제; 및 (C) 액체 담체를 포함하며, 산성 pH로 존재하는 약제 조성물이 제공된다.
본 출원인은 인슐린과 투과 향상제의 배합물을 함유하는 조성물을 사용하는 경우, 이러한 조성물이 산성 pH로 존재할 때에 개선된 결과가 수득됨을 발견하였다.
또한, 본 발명은 인슐린을 필요로 하는 환자를 인슐린, 투과 향상제 및 액체 담체의 배합물로 치료하는 것에 관한 것이며, 이러한 배합물은 4.5 이하의 산성 pH를 지닌다. 바람직하게는, 조성물의 pH는 4 이하이고 2 이상이다. pH는 바람직하게는 2 이상이다.
일반적으로, 조성물의 pH는 2 이상이고 4.5 이하이다. 바람직한 구체예에서, pH는 4 이하이다. pH의 바람직한 범위는 2.5 내지 3.8 이다. 한 가지 바람직한 구체예에서, pH는 약 3 이다.
조성물의 pH는 적합한 완충액을 사용함으로써 유지될 수 있다. 요망되는 pH를 유지시키기 위한 완충액의 선택은 본 명세서에 교시된 내용에 기초하여 당업자의 지식 범위에 속하는 것으로 간주된다. 적합한 완충액의 대표적인 예로서 시트르산 완충액, 인산염 완충액 등이 언급될 수 있으며, 이는 통상적으로 사용되고 있는 완충액이고, 또한 의학용 제형을 위해 적합한 것이다.
일반적으로, 사용되는 투과 향상제는 체강의 막을 통한 인슐린 조성물의 투과를 향상시키는 물질이다.
일반적으로, 사용되는 투과 향상제는 체강의 막, 특히 코 점막을 통한 인슐린 조성물의 투과를 향상시키는 물질이다.
유효량의 인슐린을 함유하는 조성물에서, 바람직한 투과 향상제는 하기 구조식의 화합물이고, 이러한 화합물은 신체막을 통한 약물의 통과율을 향상시킨다:
Figure 112006048750442-pct00001
상기 식에서, X 및 Y는 산소, 황 또는 구조식
Figure 112006048750442-pct00002
또는 =N-R의 이미노기이며, 단, Y가 이미노기인 경우, X는 이미노기이고, Y가 황인 경우, X는 황 또는 이미노기이고, A는 구조식
Figure 112006048750442-pct00003
(여기서 X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다)을 지닌 기이고, m 및 n은 1 내지 20의 값을 지닌 정수이고, m+n의 합은 25 이하이고, p는 0 또는 1의 값을 지닌 정수이고, q는 0 또는 1의 값을 지닌 정수이고, r은 0 또는 1의 값을 지닌 정수이고, R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소이거나 직쇄 또는 분지형일 수 있는 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알킬기이며, 단, R1 내지 R6 중 단지 하나가 알킬기일 수 있고, 단, p, q 및 r이 0의 값을 지니고 Y가 산소인 경우, m+n은 11 이상이고, 또한 X가 이미노기이고 q가 1 이고 Y가 산소이고 p 및 r이 0인 경우, m+n은 11 이상이다. 이하에서, 이들 화합물은 향상제로서 언급된다. R, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6가 알킬인 경우, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 아밀, 헥실 등일 수 있다. 이러한 투과 향상제는 미국 특허 제 5,023,252호 및 미국 특허 제 5,731,303호에 기재되어 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 시클릭 락톤 (X 및 Y 둘 모두가 산소이고, q가 1이고, r이 0인 화합물), 시클릭 디에스테르 (X 및 Y 둘 모두가 산소이고, q 및 r 둘 모두가 1인 화합물), 및 시클릭 케톤 (q 및 r 둘 모두가 0이고, Y가 산소인 화합물)이다. 시클릭 디에스테르에서, m+n은 바람직하게는 3 이상이다. 시클릭 케톤에서, m+n은 바람직하게는 11 내지 15 이고, p는 바람직하게는 0이다.
상기 구조식의 향상제는 본 명세서에서 "시에(Hsieh) 향상제"로서 언급되며, 이는 예를 들어 상기 언급된 미국 특허 제 5,023,252호 및 제 5,731,303호 (이하, "시에 특허")에 기재되어 있다. 이러한 향상제는 친지성이고, "막-상용성(membrane-compatible)"인데, 이는 이러한 향상제가 본 발명의 조성물이 적용되는 막 (이하, "표적 막")에 손상을 일으키지 않음을 의미한다. 또한, 이러한 향상제는 표적 막에 낮은 수준의 자극과민성(irritability)을 발생시키거나 자극과민성을 전혀 발생시키지 않으며, 실제로 연화제로서 작용한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 향상제는 마크로시클릭 향상제이다. "마크로시클릭(macrocyclic)"이란 용어는 본 명세서에서 고리에 12개 이상의 탄소를 지닌 시클릭 화합물을 의미하기 위해 사용된다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 마크로시클릭 향상제의 예는 (A) 마크로시클릭 케톤, 예를 들어 3 메틸시클로펜타데카논 (뮤스콘(muscone)), 9-시클로헵타데센-1-온 (시베톤(civetone)), 시클로헥사데카논, 및 시클로펜타데카논 (노르뮤스콘(normuscone)); 및 (B) 마크로시클릭 에스테르, 예를 들어 옥사시클로헥사데칸-2-온 (시클로펜타데카놀라이드, ω-펜타데카락톤)과 같은 펜타데카락톤을 포함한다.
옥사시클로헥사데칸-2-온 및 시클로펜타데카논이 특히 바람직하다.
상기 언급된 화합물이 바람직한 투과 향상제이지만, 당업자는 본 발명의 교시내용이 또한 다른 투과 향상제에도 적용될 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명에서 유용한 다른 투과 향상제의 비제한적 예는 다수의 약전서(pharmacopoeial compendia)에서 일반적으로 안전하다고 인정되는 (Generally Recognized As Safe; GRAS) 단순한 장쇄 에스테르이다. 이러한 화합물은 중간 이하 길이의 사슬을 함유하는 단순 지방족 불포화 또는 포화 (바람직하게는 완전 포화) 에스테르를 포함할 수 있다. 이러한 에스테르의 비제한적 예는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미리스틸 미리스테이트, 옥틸 팔미테이트 등을 포함한다. 향상제는 약제 조성물에서 사용하기에 적합한 유형을 지닌다. 또한, 당업자는 점막과 상용될 수 없거나 점막을 자극하는 물질이 회피되어야 함을 인식할 것이다.
향상제는 막을 통해 전달하려는 인슐린의 투과를 향상시키기에 유효한 농도로 조성물에 존재한다. 다수의 사항이 향상제의 사용량을 결정하기 위해 고려되어야 한다. 이러한 고려사항은 예를 들어 달성되는 유량 (막 통과율) 및 제형 중의 성분들의 안정성과 상용성을 포함한다. 향상제는 일반적으로 조성물의 약 0.01 내지 약 25 중량%의 양, 더욱 일반적으로 조성물의 약 0.1 내지 약 15 중량%의 양으로 사용되며, 바람직한 구체예에서는 조성물의 약 0.5 내지 약 15 중량%의 양으로 사용된다.
액체 담체는 본 발명의 조성물을 위한 적합한 비히클로서 작용하기에 유효한 농도로 조성물에 존재한다. 일반적으로, 담체는 조성물의 약 40 내지 약 98 중량%의 양으로 사용되며, 바람직한 구체예에서는 조성물의 약 50 내지 약 98 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명의 인슐린 조성물은 바람직하게는 비강 분무액으로서 전달된다. 이러한 구체예에서, 바람직한 액체 담체는 인슐린이 물에 치료적 유효량으로 분산되거나 용해되어 있는 물이다.
한 가지 바람직한 구체예에서, 투과 향상제는 인슐린을 함유하는 수성상에서 에멀전화된다. 에멀전화는 하나 이상의 적합한 계면활성제의 사용을 통해 수행될 수 있다. 적합한 계면활성제의 선택은 본 명세서의 교시된 내용에 기초하여 당업자의 지식 범위에 속하는 것으로 간주된다. 본질적으로 임의의 적합한 계면활성제 또는 계면활성제들의 혼합물이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있으며, 이러한 계면활성제는 예를 들어 음이온성, 양이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함한다. 바람직한 계면활성제는 비이온성 계면활성제이며, 약 7 내지 약 14의 친수-친유성 평형 (HLB)을 지닌 비이온성 계면활성제가 특히 바람직하다. 이러한 비이온성 계면활성제의 예는 PEG-60 콘(corn) 글리세리드, PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트, 페녹시-폴리(에틸렌옥시)에탄올, 소르비탄 모노올레에이트 등이다. 특히 바람직한 것은 컴펜디아(compendia) 계면활성제, 예를 들어 푸드 케미칼스 코덱스 (Food Chemicals Codex), 내셔날 포뮬라리 (National Formulary), 미국 약전 및 코드 오브 페데랄 레귤레이션즈 (Code of Federal Regulations)와 같은 컴펜디아에 기재된 계면활성제이다. 에멀전의 소적의 평균 직경이 약 500mn 내지 20μm인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 1μm 내지 약 10μm이다. 일반적으로, 계면활성제는 조성물의 약 2 중량% 이하, 더욱 일반적으로 조성물의 약 0.5 중량% 이하의 양으로 존재한다.
한 가지 바람직한 구체예에서, 투과 향상제를 함유하는 에멀전화된 상 또는 불연속상은 소적의 형태로 존재한다. 일반적으로, 보다 작은 소적이 보다 큰 안정성을 부여한다. 보다 큰 소적은 불안정성을 야기하고, 저장 수명을 감소시킬 수 있다. 바람직한 구체예에서, 소적 크기는 0.1 마이크론 내지 20 마이크론이고, 바람직하게는 0.1 마이크론 내지 5 마이크론이다.
일반적으로, 인슐린을 함유하는 조성물은 냉장고에서 저장되고, 이러한 냉장은 투과 억제제의 결정화를 초래할 수 있다. 이러한 결정화를 억제하거나 예방하기 위해, 바람직한 구체예에서 조성물은 투과 향상제의 결정화를 억제하기 위해 하나 이상의 결정화 억제제를 포함한다. 결정화는 이것이 진행되는 경우에 에멀전을 불안정하게 하며, 저장 수명에 불리한 효과를 미친다. 바람직한 결정화 억제제는 관련된 화합물이 결정화되는 온도를 낮춤으로써 기능한다. 이러한 결정화 억제제의 예는 천연 오일, 유성 물질, 왁스, 에스테르 및 탄화수소를 포함한다. 천연 오일 또는 유성 물질의 예는 비타민 E 아세테이트, 옥틸 팔미테이트, 참기름, 대두유, 홍화유, 아보카도 오일, 야자유 및 면실유를 포함한다. 적합한 결정화 억제제의 선택은 본 명세서에 교시된 내용으로부터 당업자의 지식 범위에 속하는 것으로 간주된다. 바람직한 결정화 억제제는 투과 향상제가 결정화되는 온도를 낮춤으로써 기능한다.
관련 화합물의 결정화 온도를 약 25℃ 미만으로 낮출 수 있는 억제제가 특히 바람직하고, 관련 화합물의 결정화 온도를 약 5℃ 미만으로 낮출 수 있는 억제제가 더욱 바람직하다. 옥사시클로헥사데칸-2-온의 결정화를 억제하는 데에 사용되는 특히 바람직한 결정화 억제제의 예는 헥사데칸, 이소프로필 미리스테이트, 옥틸 팔미테이트, 면실유, 홍화유 및 비타민 E 아세테이트를 포함하며, 이들 각각은 약제 제제에 사용될 수 있다.
결정화 억제제는 투과 향상제의 결정화를 억제하기에 유효한 농도로 조성물에 존재한다. 일반적으로, 결정화 억제제는 조성물의 약 0.001 내지 약 5 중량%의 양, 더욱 일반적으로 조성물의 약 0.01 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 한 가지 구체예에서, 결정화 억제제는 조성물의 약 0.1 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 결정화 억제제는 향상제가 약 0℃ 초과의 결정화 온도를 지니는 경우에 바람직하게 사용된다. 특히, 예를 들어 결정화 억제제는 향상제가 펜타데카락톤 및/또는 시클로헥사데카논인 경우에 바람직하게 사용되는데, 이는 이들 화합물이 실온 보다 높은 온도에서 결정화되기 때문이다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 비강 분무용 국소장치를 통해 전달된다. 비내 적용이 요망되는 경우, 조성물은 비내 분무-투여 장치 또는 분무기에 넣어지고, 콧구멍의 점막에 전달되도록 이를 환자의 콧구멍내로 분무시킴으로써 적용될 수 있다. 요망되는 전신적 또는 국소화된 약물 수준을 달성하기에 충분한 양이 적용된다. 비내 분무를 위해, 전형적으로 약 200 마이크로리터 이하가 적용되며, 약 50 내지 약 150 마이크로리터를 적용하는 것이 바람직하다. 하나 이상의 콧구멍에 투여될 수 있고, 적용은 요망되거나 필요한 만큼 자주 이루어질 수 있다. 바람직한구체예에서, 비내 분무용 국소장치는 약 10 마이크론 내지 약 200 마이크론의 평균 크기의 조성물의 소적을 제공하도록 선택된다. 더욱 일반적으로는, 소적 크기는 약 30 마이크론 내지 약 100 마이크론이다.
본 발명의 인슐린 분무 조성물은 일반적으로 치료하려는 환자에 따른 투여 계획으로 사용된다. 따라서, 사용 빈도 및 투여량은 환자 마다 다를 수 있다. 일반적으로, 투여는 약 3 IU 내지 약 15 IU의 양 (점막으로부터의 흡수 후에 내재화된 양)으로 이루어지고, 투여 빈도는 일 당 3회 내지 4회이다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 인슐린 요법을 통한 당뇨병과 같은 질병의 치료는 환자 마다 달라지며, 공지된 인슐린 요법 및 본 명세서에 교시된 내용을 기초로 하여 당업자는 특정 환자 또는 환자들을 위한 투여 계획 및 투여량을 선택할 수 있다.
본 발명의 조성물은 인슐린을 포함한다. 인슐린은 치료적 유효량으로 조성물에 존재한다. 일반적으로, 인슐린은 조성물의 약 0.01 내지 약 15 중량%의 양, 더욱 일반적으로는 조성물의 약 0.01 내지 약 1.0 중량%의 양으로 존재한다. 한 가지 구체예에서, 인슐린은 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
바람직한 구체예는 사전제형화된 조성물이지만, 환자가 사전제형화되지 않은 상기 기재된 배합물로 치료될 수 있다는 것이 또한 본 발명의 범위에 속하며; 즉, 조성물이 분무되는 시점에서 분무기에서 혼합이 일어나는 경우와 같이 액체 담체와 향상제 중의 인슐린은 적용 시점에서 혼합될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시예 1
본 발명의 4개의 별개의 수성 인슐린 에멀전 (제형 A, B, C 및 D)를 하기 표에 기재된 제형에 따라 제조하였다. 성분 CPE-215는 본 출원인의 독점적 화합물이며, 또한 시클로펜타데카놀라이드로서 공지되어 있고; 이는 코 점막을 통한 인슐린의 이동을 촉진한다.
돼지 실험용 인슐린 제형
코드: A B C D
시약: % % % %
인슐린 0.1 1.0 1.0 1.0
CPE-215 - 2.0 2.0 2.0
면실유 - 1.0 1.0 0.7
글리세린 - - - 2.0
소르비탄 라우레이트
(a.k.a. Crill 1; 계면활성제)		 - 0.6 0.6 -
폴리소르베이트 20
(a.k.a. Crill 1; 계면활성제)		 - 0.7 0.7 -
페뮬렌(Pemulen) TR2 - - - 0.1
H2O 99.1 94.3 93.2 93.7
TEA - - - 0.5
HCl (5N) - - 0.2 -
NaOH (1N) - - 1.3 -
시트르산 (1 H2O) 0.6 0.3 - -
시트르산 나트륨 (2 H2O) 0.2 0.1 - -
염화 벤즈알코늄 - - - 0.003
100 100 100 100
pH: 3.19 3.53 7.32 8.07
실시예 2
C-펩티드 혈중 수준은 사람이 인슐린을 생성시키는 지의 여부 및 대략 어느 정도 생성시키는 지를 나타낼 수 있다. 인슐린은 먼저 프로인슐린으로서 췌장에서 합성된다. 이러한 형태에서, 활성 인슐린의 알파 및 베타 사슬은 연결 펩티드 또는 축약하여 C-펩티드로 명명되는 제 3의 폴리펩티드 사슬에 의해 결합된다. 인슐린 및 C-펩티드 분자 둘 모두가 분비되므로, 개개의 혈중 인슐린 분자에 대해 하나의 C-펩티드가 존재한다. 따라서, 외인성 인슐린 (주사로부터 유래됨)이 존재하여 내인성 인슐린 (신체에 의해 생성됨)과 혼합되는 경우, 즉, 인슐린 자체의 측정을 무의미하게 하는 상황에서, 혈중 C-펩티드의 수준이 측정되어 인슐린 생성의 지표로서 사용될 수 있다. 또한, C-펩티드 시험은 높은 혈중 글루코오스가 세포에 의한 글루코오스 흡수 감소 또는 인슐린 생성 감소로 인한 것인 지의 여부를 평가하는 것을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 타입 1 당뇨 환자의 혈액에는 C-펩티드가 거의 없거나 전혀 없고, 타입 2 당뇨 환자의 C-펩티드 수준은 감소될 수 있거나 정상일 수 있다. 당뇨병이 없는 사람의 C-펩티드의 농도는 약 0.5 내지 3.0 ng/ml 이다.
본 발명의 조성물의 평가를 하기 기재된 바와 같이 생체내에서 수행하였다.
비내용 CPE-215/인슐린 제형의 유카탄 미니피그(minipig)에서의 약동학 및 약력학
본 실험은 NIH "가이드 포 더 케어 앤드 유즈 오브 래보러토리 애니멀즈(Guide For the Care and Use of Laboratory Animals" 및 페더럴 애니멀 웰페어 액트 (Federal Animal Welfare Act)에 따라 수행하였고, 유니버시티 오브 뉴햄프셔 인스티튜셔널 애니멀 케어 앤드 유즈 커미티 (University of New Hampshire Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜을 따랐다. 본 실험의 목적은 유카탄 미니피그로의 비내 전달 후에 인슐린 제형의 약동학적 및 약력학적 효과를 평가하고 특성화하는 데에 있었다.
종래에는 시클로펩타데카놀라이드가 코 점막을 통한 인슐린의 이동을 촉진시키는 것으로 비글(beagle)에서 결론지어 졌다 (Hseih, 1993). 이를 사람 자원자에서의 평가를 향한 단계로서 미니피그에서 입증하기 위해, 제형을 인슐린 혈중 수준 및 당력학(glucodynamics)에 대해 평가하였다.
재료, 방법 및 제형
시험된 제형은 액조 노벨, 인크. (Akzo Nobel, Inc.)의 사업체인 디오신쓰, 인크. (Diosynth, Inc.)로부터 수득된 약제 등급 사람 재조합 인슐린을 함유하는 수성 인슐린 에멀전이었다. 이러한 제형은 조성이 약간씩 달랐지만; 각각 1% w/w의 인슐린 및 2% w/w의 CPE-215를 함유하였다. 이러한 제형은 발로이스 오브 아메리카 (Valois of America)에 의해 사람을 위해 개발된 비내 분무기로부터 투약된다. 100 마이크로리터의 2개의 퍼프(puff)를 각각 내재 경정맥 카테터로 미리 삽관시킨 피그에 투약하였다. 각각의 100 마이크로리터 분무액은 1 밀리그램 또는 약 25 IU의 인슐린을 투약하였다. 또한, 발로이스 오브 아메리카에 의해 제공되는 액츄에이터(actuator)에 대한 연장부가 사용되었고, 이에 대한 필요성(제형을 전정(vestibule) 및 미로 비갑개 (labyrinthine turbinate) 영역의 흡수 표면에 전달하기 위한)은 예비적 파일럿 실험에서 결정되었다. 100 마이크로리터를 투약하는 동일한 액츄에이터를 연장부를 부착시켜 사용하였다. 이렇게 비내 전달되는 용량을 포지티브 대조군으로서 피하 투여되는 (SQ) 인슐린의 3개 유닛과 비교하였다.
동물 프로토콜
4마리의 유카탄 미니어처 스와인(swine) (돼지)을 UNH 미니어처 스와인 리서치 팜 (Miniature Swine Research Farm)으로부터 구입하였다. 실험 동안, 돼지를 환경이 제어되는 연구용 동물실 (온도 25 +/- 2C 및 12시간 명/암 주기)에 수용하고, 시판되는 연구용 돼지 먹이를 공급하고, 물에 언제든지 접근할 수 있게 하였 다. 돼지는 21주령 유카탄 암컷이었다:
돼지 #1, 태그 121-5; 실험 시작시 중량: 16.8kg; DOB 11/26/02
돼지 #2, 태그 121-4; 실험 시작시 중량: 22.3kg; DOB 11/26/02 (주: #1 및 #2는 한배새끼들이다)
돼지 #3, 태그 122-7; 실험 시작시 중량: 18.3kg; DOB 12/1/02
돼지 #4, 태그 122-9; 실험 시작시 중량: 15.5kg; DOB 12/1/02 [주: #3 및 #4는 한배새끼들이다].
카테터삽입 방법
동물들을 실험 시작 4일 내지 6일 전에 경정맥 카테터의 외과적 이식을 수반하는 실험을 위해 준비시켰다. 자일라진 및 케타민의 근내 투여에 의해 과다 진정시킨 후, 이소플루오란 마취제 및 산소의 흡입에 의한 깊은 외과적 마취를 수행하기 위해 동물들에게 마스크를 씌우고 유지시켰다. 동물을 등을 대고 바로 뉘여서 우측 경정맥 고랑에서 피부를 절개한 후, 피하 및 혈관주위 결합 조직을 블런트(blunt) 절제하여 두개쪽 우측 경정맥을 흉곽 입구에 노출시켰다. 0.050 인치 길이의 보어(bore) 타이곤(Tygon®) 정맥내 카테터 튜빙을 겸자로 잡힌 정맥내의 작은 절개부를 통해 삽입시키고, 꼬리쪽으로 전대정맥내로 위치시켰다 (경정맥 절개부로부터 약 12 내지 15cm). 카테터를 정맥 및 깊은 피하 조직 봉합부에 관통고정(transfix)시켰다. 카테터에 대한 두개쪽 경정맥을 폴리프로필렌 봉합부에 의해 연결시켰다. 카테터의 유리 말단을 블런트 절제에 의해 피하영역을 통해 견갑간 배부쪽으로 향하게 하고, 작은 피부 절개부를 통해 끌어당겨서, 폴리프로필렌 봉합부에 의해 피부에 관통고정시켰다. 카테터를 주사기 도킹(docking) 장치로 마개를 하고, 항혈전 제제로 충전시켰다. 항혈전 제제는 60% (w/v) 폴리비닐피롤리돈 (10,000 mw, PVP-1O) 및 생리학적 식염수/나트륨 헤파린 (100mL 당 헤파린 50,000 유닛)으로 구성되었다. 경정맥 고랑내의 피하영역 및 피부 절개부를 각각 합성 흡수성 봉합부 및 폴리프로필렌 봉합부로 폐쇄시켰다. 동물들을 카테터 및 피부 절개부를 보호하기 위해 안락하게 붕대를 감아주고, 개 카테터 실험용으로 제조된 조끼로 감싸주었다. 근내 부토르파놀을 수술 직후 및 수술한 지 12시간째에 진통제로서 투여하였다.
실험 설계
투여시, 돼지를 천으로 된 걸개(sling)로 속박시켰다. 그 후, 돼지를 이들 각각의 개개의 우리를 돌아다니도록 자유롭게 하고, 단지 혈액 샘플 채취시에 이동식 목재 문을 갖춘 우리의 전방부에서 막힌 공간에서 일시적으로 속박시켰다. 각각의 돼지를 처리 사이에 적어도 18시간의 간격을 두며 2주에 걸쳐 4개의 상이한 제형 각각을 2회 투여하였다. 비내 투여 (제형 B, C, D)는 에어로졸 투여기 (사람형 비내 액츄에이터)를 통해 1% 인슐린 에멀전 100μl를 각각의 콧구멍 당 1회 투약 (전체 투여량 50 IU)하는 것을 수반하고, 피하 투여 (제형 A)는 22 ga. 바늘이 구비된 1cc 멸균 주사기 (3 IU)를 사용하여 0.1% 멸균 완충 용액 1200μl를 투여하는 것을 수반하였다. 돼지들 간의 투여 간격의 시간을 재었고, 약 5분이었다.
기선 정맥혈 표본을 비내 또는 SQ 인슐린 투여 직전에 수집하고, 혈액을 적용한 지 0 (처리 직전), 15, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분째에 채취하였다. 채혈은 돼지들 간에 약 5분 간격으로 이루어졌고, 간격은 표적 시간 1분내에서 투여 시간에 대해 조정되었다. 각각의 돼지를 동물 건강을 확증하기 위해 각각의 혈액 수집 시간에서 손에 쥐는 시판 혈당측정기로 모니터하였다.
혈액을 나트륨 헤파린첨가된 유리 튜브내로 수집하였다. 혈장을 회수하고, 인슐린, C-펩티드 및 글루코오스에 대해 분석할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 처리 일수는 8일이었고, 4마리 돼지 각각을 각각의 일에 처리하였다. 돼지를 뒤섞고 (두 개의 연속하는 동일한 라틴 방형), 각각의 돼지를 하기 스케줄에 따라 각각의 일에 상이한 처리를 받게 하였다:
처리 스케줄
D = 일(Day) P = 돼지 처리
D1=3/25/03 P1=돼지 121-5 A = 피하 120㎕ (31U)
D2=3/26/03 P2=돼지 121-4 B = IN Form. 013-44-2 pH 3.5
D2=3/27/03 P3=돼지 122-7 C = IN Form. 013-44-3 pH 7.32
D4=3/28/03 P4=돼지 122-9 D = IN Form. 013-45 pH 8.0
D5=4/1/03
D6=4/2/03
D7=4/3/03
D8=4/4/03
처리/일
일 돼지 1 돼지 2 돼지 3 돼지 4
1 A B C D
2 B C D A
3 C D A B
4 D A B C
5 A B C D
6 B C D A
7 C D A B
8 D A B C
샘플 수집 및 검정 방법
헤파리처리된 혈장을 인슐린에 대한 상업적 RIA 검정 (Linco research, Inc.; Human Insulin Specific RIS Kit, Cat# HI-14K)을 이용하여 인슐린 농도에 대해 분석하였다. 인슐린은 마이크로 국제 유닛/혈장의 밀리리터 (μU/mL)로 보고되었다. C-펩티드를 돼지 C-펩티드에 대해 특이적인 시판 키트 (Linco research, Inc.; Porcine C-peptide RIA Kit, Cat#PCP-22K)를 사용하여 분석하고, ng/mL의 단위로 보고하였다.
글루코오스를 상업적 효소 검정 (Sigma Diagnostics, Procedure 315)를 이용하는 실험실에서 혈당측정기 (Lifescan (J&J) One Touch Fast TakeTM)를 사용하여 수집시에 측정하였고, mg/dL로 측정하였다.
프로토콜로부터의 편차
프로토콜로부터의 편차는 없었다.
글루코오스에 대한 결과
결과는 헥소키나아제 효소 방법에 의해 혈액에서 측정하여 혈중 글루코오스 값의 양호한 감소를 나타내었고, 이는 이러한 포지티브 대조군인 SQ 인슐린에 대해 역사적으로 상응하며; SQ 투여량은 Rx 후 평균 30분째에서 최소 글루코오스 수준에 도달하였다. 비내 제형 B의 경우, 우수한 당력학적 감소가 더욱 신속한 시작과 함께 나타났고, 15분 이내에 저점에 도달하였지만, SQ (180분) 보다 짧은 지속기간 (90 내지 120분)을 지녔다. 제형 C는 B와 유사하게 신속한 시작을 나타냈지만, 강도가 덜했다. 제형 D는 감지할 수 있는 당력학적 활성이 없었다. 재현성은 인트라도오스(intradose) 및 데이투데이(day to day) 둘 모두 양호하였다 (임의의 처리의 분산은 현저히 다르지 않았다, P<0.05) (도 1 참조).
효소적 글루코오스 검정은 혈액 수집시에 수행된 상응하는 혈당측정기 결과와 잘 상관되었다 (r=0.9575; p<0.0001).
인슐린에 대한 결과
결과는 SQ 포지티브 대조군인 제형 A에 대해 양호한 혈중 인슐린 수준을 나타내며, 평균값은 15분째에 피크에 도달하였고, 평균 Cmax는 59.85μU/mL 였다 (도 2 참조).
제형 B는 다른 어떠한 제형 보다 훨씬 높은 혈중 수준을 나타내었는데, 15분째에 피크에 도달하였고, 평균 Cmax는 182.4μU/mL 였다 (도 2 참조).
제형 C는 A 또는 B 보다 낮은 혈중 수준을 나타내었는데, 이는 산성 형태와 비교되는 생리적 pH에서의 인슐린의 감소된 전달을 나타내며, 15분째에 Cmax는 64.59μU/mL이다 (도 2 참조).
제형 D는 금식(fasted) 기선 수준에 비해 거의 변화를 나타내지 않았다. Cmax는 관찰되지 않았다 (도 2 참조).
C-펩티드에 대한 결과
금식시키고 처리하지 않은 동물에 대한 C-펩티드 (시간 0)는 평균 0.35 ng/mL 이었다 (n=36). 4가지 처리의 작용 시작은 당력학에 대해 수득된 각각의 곡선과 유사하였다. 처리 B가 C-펩티드의 보다 빠른 저하의 시작을 나타내고, 그 다음은 A, C 및 D의 순이었다. 처리 A가 약 3시간의 가장 긴 C-펩티드의 저하를 나타낸 반면, 다른 처리는 이 시간까지 정상 수준을 나타내었는데, 이는 내인성 인슐린 생성의 재개를 반영한다.

Claims (37)

  1. 치료적 유효량의 인슐린, 시클로펜타데카놀라이드 및 액체 담체를 포함하는, 환자로의 비내 전달에 적합한 형태의 약제 조성물로서, 상기 조성물이 산성 pH로 존재하지만 pH가 4.5 이하인 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 산성 pH가 2 내지 4인 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 산성 pH가 3인 약제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 산성 pH가 3.5인 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 결정화 억제제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 에멀전의 형태로 존재하는 약제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 분무 에멀전의 형태로 존재하는 약제 조성물.
  8. 삭제
  9. 약제 조성물이 비내 분무용 국소장치, 비내 분무-투여 장치 및 분무기로 구성된 군으로부터 선택된 국소장치에 함유되고, 이러한 국소장치로부터 전달되는, 제 1항의 약제 조성물을 포함하는 비내 전달을 위한 제품.
  10. 제 9항에 있어서, 환자의 비내 점막으로 상기 약제 조성물을 전달하는 제품.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 약제 조성물이 200 마이크로리터 이하의 양으로 전달되는 제품.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 약제 조성물이 50 내지 150 마이크로리터의 양으로 전달되는 제품.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 치료적 유효량의 인슐린을 함유하는 수성상 및 상기 수성상에 에멀전화된 시클로펜타데카놀라이드를 포함하는, 환자로의 비내 전달에 적합한 형태의 약제 조성물로서, 상기 조성물이 산성 pH로 존재하지만 pH가 4.5 이하인 약제 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 15항에 있어서, 상기 시클로펜타데카놀라이드가 계면활성제에 의해 상기 수성상 내에 에멀전화된 약제 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 계면활성제가 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 약제 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 약제 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 7 내지 14의 친수-친유성 평형(HLB)을 지닌 약제 조성물.
  25. 제 15항에 있어서, 상기 시클로펜타데카놀라이드의 결정화 온도를 25℃ 미만으로 낮출 수 있는 결정화 억제제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 결정화 억제제가 상기 시클로펜타데카놀라이드의 결정화 온도를 5℃ 미만으로 낮출 수 있는 약제 조성물.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 결정화 억제제가 천연 오일, 유성 물질, 왁스, 에스테르 및 탄화수소로 구성된 군으로부터 선택된 약제 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 결정화 억제제가 천연 오일인 약제 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 천연 오일이 면실유인 약제 조성물.
  30. 약제 조성물이 비내 분무용 국소장치, 비내 분무-투여 장치 및 분무기로 구성된 군으로부터 선택된 국소장치에 함유되고, 이러한 국소장치로부터 전달되는, 제 15항의 약제 조성물을 포함하는 비내 전달을 위한 제품.
  31. 제 30항에 있어서, 환자의 비내 점막으로 상기 약제 조성물을 전달하는 제품.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 약제 조성물이 200 마이크로리터 이하의 양으로 전달되는 제품.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 약제 조성물이 50 내지 150 마이크로리터의 양으로 전달되는 제품.
  34. 제 15항에 있어서, 상기 산성 pH가 2 내지 4인 약제 조성물.
  35. 제 15항에 있어서, 상기 산성 pH가 3인 약제 조성물.
  36. 제 15항에 있어서, 상기 산성 pH가 3.5인 약제 조성물.
  37. 삭제
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