[go: up one dir, main page]

EA010133B1 - Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора - Google Patents

Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора Download PDF

Info

Publication number
EA010133B1
EA010133B1 EA200601544A EA200601544A EA010133B1 EA 010133 B1 EA010133 B1 EA 010133B1 EA 200601544 A EA200601544 A EA 200601544A EA 200601544 A EA200601544 A EA 200601544A EA 010133 B1 EA010133 B1 EA 010133B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxyphenyl
formylamino
hydroxyethylamino
phenyl
methylpropyl
Prior art date
Application number
EA200601544A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601544A1 (ru
Inventor
Алан Дэниел Браун
Марк Эдвард Баннэдж
Пол Алан Глоссоп
Ким Джеймс
Шарлотт Элис Луиз Лейн
Рассел Эндрю Льютуайт
Дэвид Энтони Прайс
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Priority claimed from PCT/IB2005/000619 external-priority patent/WO2005092840A1/en
Publication of EA200601544A1 publication Critical patent/EA200601544A1/ru
Publication of EA010133B1 publication Critical patent/EA010133B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (1) и к способам получения таких производных, промежуточным продуктам, используемым для их получения, содержащим их композициям и применениям таких производных. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в случае многочисленных заболеваний, нарушений и состояний, в частности воспалительных, аллергических и респираторных заболеваний, нарушений и состояний.

Description

Данное изобретение относится к 32-агонистам общей формулы
в которой К1, В2, η и θ' имеют нижеуказанные значения, и к способам получения таких производных, содержащим их композициям и применениям таких производных.
Адренорецепторы являются членами большого суперсемейства сопряженных с С-белком рецепторов. Само подсемейство адренорецепторов разделяют на α- и β-подсемейства с β-подсемейством, которое содержит по меньшей мере 3 подтипа рецепторов: β1, β2 и β3. Эти рецепторы проявляют различные профили экспрессии в тканях различных систем и органах млекопитающих. 32-Адренорецепторы (32), главным образом, экспрессируются в клетках гладких мышц (например, сосудистых, бронхиальных, маточных или кишечных гладких мышцах), тогда как 33-адренорецепторы, главным образом, экспрессируются в жировых тканях (следовательно, 33-агонисты могут быть потенциально пригодны для лечения ожирения и диабета) и βΙ-адренорецепторы, главным образом, экспрессируются в сердечных тканях (следовательно, βΐ-агонисты, главным образом, применяют в качестве кардиостимуляторов).
Патофизиология и лечение заболеваний дыхательных путей широко рассмотрены в литературе (в качестве ссылки см. Батек, Р.1. Сйек!, 1997, 111:2, сс. 178-268 и Вгуап, 8.А. и др., Ехрей Θρίηίοη οη ίηναΐίβαΐίοηαΐ бгидк, 2000, 9:1, сс. 25-42), и, следовательно, для предоставления некоторой необходимой информации в данный контекст будет включено только краткое изложение.
Глюкокортикостероиды, антилейкотриены, теофиллин, кромоны, антихолинергики и 32-агонисты составляют классы лекарственных средств, которые в настоящее время применяют для лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ). Рекомендации по лечению таких заболеваний включают как кратковременно, так и длительно действующие, вводимые путем ингаляции 32-агонисты. Кратковременно и быстро действующие 32-агонисты применяют для неотложной бронходилатации, тогда как формы длительного действия обеспечивают длительное облегчение и применяются в виде поддерживающей терапии.
Бронходилатация опосредована агонизмом 32-адренорецептора, экспрессирующегося в клетках гладких мышц дыхательных путей, что приводит к релаксации и, следовательно, бронходилатации. Таким образом, в качестве функциональных антагонистов 32-агонисты могут предотвращать и аннулировать действия всех бронхосуживающих веществ, включая лейкотриен Ό4 (ΕΤΏ4), ацетилхолин, брадикинин, простагландины, гистамин и эндотелины. Так как 32-рецепторы являются достаточно широко распространенными в дыхательных путях, 32-агонисты также могут затрагивать другие типы клеток, которые играют роль в проявлении астмы. Например, сообщалось, что 32-агонисты могут стабилизировать мастоциты. Ингибирование высвобождения бронхосуживающих веществ может происходить, так как 32агонисты блокируют бронхостеноз, вызванный аллергенами, нагрузкой и холодным воздухом. Кроме того, 32-агонисты ингибируют холинергическую нейротрансмиссию в человеческих дыхательных путях, что может приводить к уменьшенному холинергически-рефлекторному бронхостенозу.
В дополнение к дыхательным путям, также установлено, что 32-адренорецепторы также экспрессируются в других органах и тканях, и, таким образом, 32-агонисты, такие как таковые, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения других заболеваний, таких как, но не ограничиваясь только таковыми, нервной системы, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность, депрессия, воспалительные и аллергические кожные заболевания, псориаз, пролиферативные кожные заболевания, глаукома и при состояниях, где они способствуют снижению желудочной кислотности, особенно при желудочной и пептической язве.
Однако многочисленные 32-агонисты ограничены в их применении вследствие их низкой селективности или неблагоприятных побочных эффектов, стимулируемых высокой системной доступностью и, главным образом, опосредуемых через действие на 32-адренорецепторы, экспрессирующиеся вне дыхательных путей (мышечный тремор, тахикардия, учащенное сердцебиение, беспокойство). Следовательно, существует необходимость в улучшенных агентах этого класса.
Соответственно, по-прежнему существует потребность в новых 32-агонистах, которые будут иметь подходящий фармакологический профиль, например, в отношении эффективности, селективности, фармакокинетики или продолжительности действия. Согласно данному контексту настоящее изобретение относится к новым 32-агонистам.
Различные производные формамида уже были описаны. Например, в патенте США № 2004/0006112 описываются соединения, действующие в качестве 32-агониста, формулы
- 1 010133
В патенте США № 2003/022 9058 описываются селективные (2-агонисты формулы
Однако ни одно из вышеуказанных производных формамида не показывает фармакологического профиля, позволяющего его использовать в качестве эффективных лекарственных средств для лечения (2-опосредуемых заболеваний и/или состояний, таких как аллергические и неаллергические заболевания дыхательных путей; в частности, при введении путем ингаляции.
Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (1)
где (СН2)м-С(=О)О1-группа находится в мета- или пара-положении, В1 и В2 независимо выбирают из Н и С1-С4-алкила;
п означает 0, 1 или 2;
где р означает 1 или 2 и с.| означает 1 или 2, причем вышеуказанная группа необязательно соединена мос-
и группы *-ХВ8-р2-А, где О2 означает С1-С4-алкилен, В8 означает Н или С1-С4-алкил и А означает пиридил, С3-С10-циклоалкил, причем вышеуказанный циклоалкил необязательно соединен мостиковой связью у 1 или более, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, атомов углерода, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиопиранил, или группы
В3, В4, В5, В6 и В7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, С1-С4-алкила, ОВ9, 8В9, 8ОВ9, 8О2В9, галогена, СЫ, СО2В9, СР3, ОСР3, 8О2ХВ9В10, СОХВВ' , ЫВ9В10, ХНСОВ и фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбираемыми из ОВ9, галогена и С1-С4-алкила;
В9 и В10 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н или С1-С4-алкила и * представляет собой место присоединения карбонильной группы;
или, соответственно, к их фармацевтически приемлемым солям и/или изомерам, таутомерам, сольватам или изотопным вариациям.
Соединения формулы (1) являются агонистами (2-рецепторов, которые особенно пригодны для лечения (^-опосредованных заболеваний и/или состояний, за счет проявления отличной эффективности, в частности, при введении путем ингаляции.
- 2 010133
В вышеуказанной общей формуле (1) С1-С4-алкил и С1-С4-алкилен означают линейную или разветвленную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Это относится также к тем случаям, если они содержат заместители или встречаются в качестве заместителей других радикалов, например в О(С1-С4)алкильных радикалах, 8-(С1-С4)алкильных радикалах и т.д. Примерами подходящих (С1-С4)алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил. Примерами подходящих О-(С1 -С4)алкильных радикалов являются метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
С3-С1о-Циклоалкил, где 2 или более атомов углерода необязательно соединены мостиковой связью у 1 или более атомов углерода, включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, адамантил, бицикло [3,1,1] гептан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан. Предпочтительны ми циклоалкильными группами являются циклогексил и адамантил.
В заключение, галоген означает атом галогена, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, в частности атом фтора или хлора.
В нижеследующем свободная связь фенильной группы, такая как в структуре ниже
означает, что фенил может быть замещен в мета- или пара-положении. Соединения формулы (1)
можно получать, используя стандартные методики, такие как следующие проиллюстрированные методики, в которых р1, р2. К1, В2, А и η указаны выше для соединений формулы (1), за исключением иначе определенных.
Амидные производные формулы (1) можно получать путем связывания кислоты формулы (2)
с амином формулы ΝΗΒΧ-Ο2-Λ (3)
Связывание обычно осуществляют при избытке вышеуказанного амина, в качестве рецептора кислоты, при использовании стандартного агента связывания (как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ц^№,№тетраметилуронийгексафторфосфат), необязательно в присутствии катализатора (например, 1-гидроксибензотриазолгидрат или 1-гидрокси-7-азабензотриазол) и необязательно в присутствии третичного амина в качестве основания (например, Ν-метилморфолин, триэтиламин или диизопропилэтиламин). Взаимодействие может происходить в подходящем растворителе, таком как пиридин, диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан или этилацетат, и при температуре, составляющей 1о4о°С (комнатная температура), в течение 1-24 ч.
Вышеуказанный амин (3), (3'), (3) или (3''') является или коммерчески доступным, или может быть получен с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники (например, восстановление, окисление, алкилирование, связывание, опосредованное переходным металлом, защита, снятие защиты и т.д.) из коммерчески доступного вещества.
Кислоту формулы (2) можно получать из соответствующего сложного эфира формулы (4)
- 3 010133 где На означает подходящую, защитную для кислотной группы группу, предпочтительно бензильную группу или (С£-С4)алкильную группу, которая включает, но не ограничиваясь этим, метил и этил, в соответствии с любой методикой, хорошо известной специалисту в данной области техники для получения кислоты из сложного эфира, без модификации остальной части молекулы. Например, сложный эфир может быть гидролизован путем обработки водной кислотой или основанием (например, хлороводород, гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, вода, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран/вода), при температуре, составляющей 20-100°С, в течение 1-40 ч. Альтернативно, если сложный эфир содержит бензильную группу, то сложный эфир может быть гидрирован в присутствии подходящего катализатора (например, палладийна-угле или гидроксид палладия-на-угле), в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, 2М раствор аммиака в метаноле, при температуре, составляющей 20-50°С, в течение 1-48 ч, при давлении водорода, составляющем 1-4 атм.
Сложный эфир формулы (4) можно получать взаимодействием амина формулы (5)
О где На и η имеют вышеуказанные значения, с бромидом формулы (6)
По типичной методике амин формулы (5) вводят во взаимодействие с бромидом формулы (6), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, диметилсульфоксид, толуол, Ν,Νдиметилформамид, ацетонитрил), необязательно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия), при температуре, составляющей 80-120°С, в течение 12-48 ч.
Бромид формулы (6) можно получать в соответствии с методикой, описанной в Отдашс Ргосекк Некеатсй апй Пеуе1оршеп1, 1998, 2, 96-99.
Амин формулы (5), где Н1 означает Ме и Н2 означает Н, можно получать в виде или (Н)- или (8)энантиомера из соответствующего защищенного амина формулы (7)
где На и η имеют вышеуказанные значения и НЬ и Нс представляют собой любые подходящие заместители, так что НМНЬНс означает хиральный амин (например, НЬ может означать водород и Нс может означать α-метилбензил), при условии, что связи между N и НЬ, N и Нс можно легко расщеплять, получая свободный амин формулы (5), при использовании стандартной методологии снятия защитных для азота групп, такой как указанная в руководстве Τ/Ψ. Сгеепе. Рто1есйуе Сгоирк ίη Отдашс 8упШек1к, третье издание, и Р.С.М. ^и1к, ЧоНп ^11еу апй 8опк, 1пс., 1999.
Амин формулы (7) можно получать в виде одного диастереомера путем взаимодействия амина формулы НМКЬНс с кетоном формулы (8)
О где На, НЬ, Нс и п имеют вышеуказанные значения.
По типичной методике взаимодействие кетона формулы (8) с амином формулы ΗΝ№Κό приводит к получению хирального промежуточного продукта, который, в свою очередь, восстанавливают с помощью подходящего восстановителя (например, цианоборгидрид натрия формулы №ί.'ΝΒΗ3 или триацетоксиборгидрид натрия формулы №(ОАс)3ВН), необязательно в присутствии осушителя (например, молекулярные сита, сульфат магния) и необязательно в присутствии кислотного катализатора (например, уксусная кислота), получая амин формулы (7) в виде смеси диастереомеров. Взаимодействие обычно проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре, составляющей 20-80°С, в течение 3-72 ч. Полученный продукт затем превращают в гидрохлорид или нитрат и селективно кристаллизуют из подходящего растворителя или смеси растворителей (например, изопропанол, этилацетат, этанол, метанол, диизопропиловый эфир или диизопропиловый эфир/метанол), получая (7) в виде одного диастереомера.
Кетон формулы (8), где п=1, можно получать путем опосредуемого палладием связывания арилга- 4 010133 логенида формулы (9)
где На имеет вышеуказанное значение и На1 представляет собой атом галогена, который включает, но не ограничиваясь этим, бром и иод, с енолятом или эквивалентом енолята.
По типичной методике арилгалогенид формулы (9) вводят во взаимодействие с енолятом олова, получаемым ίη 8Йи обработкой изопропенилацетата метоксидом три-н-бутилолова формулы Ви38пОМс. в присутствии подходящего палладиевого катализатора (палладийацетат/три-ортотолилфосфин формулы Р6(ОАс)2/Р(о-То1)3) в неполярном растворителе (например, толуол, бензол, гексан). Предпочтительно взаимодействие осуществляют при температуре, составляющей 80-110°С, в течение 6-16 ч.
Арилгалогенид формулы (9) можно получать этерификацией соответствующей кислоты формулы (10)
где На1 имеет вышеуказанное значение, в соответствии с любой методикой, хорошо известной специалисту в данной области техники для получения сложного эфира из кислоты, без модификации остальной части молекулы.
По типичной методике кислоту формулы (10) вводят во взаимодействие со спиртовым растворителем формулы НаОН, где На имеет вышеуказанное значение, в присутствии кислоты, такой как хлороводород, при температуре 10-40°С (комнатная температура), в течение 8-16 ч. Альтернативно, кислоту формулы (10) вводят во взаимодействие с основанием (например, карбонат цезия или карбонат калия) и обрабатывают алкилгалогенидом (например, метилиодид, бензилбромид) в подходящем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при температуре, составляющей 10-40°С (комнатная температура), в течение 1-20 ч.
Кислота формулы (10) является коммерческим продуктом.
Амин формулы (5), где Н1 и Н2, оба, означают С1-С4-алкил, можно получать в соответствии со следующей схемой:
где Н1, Н2 и На имеют вышеуказанные значения.
По типичной методике сложный эфир формулы (11) вводят во взаимодействие с активированным алкилом (металлоорганический алкил, такой как Н2МдВг, Н2МдС1 или Н2Ы) с получением соответствующего третичного спирта формулы (12), используя вышеуказанную методику.
Вышеуказанный третичный спирт формулы (12) затем обрабатывают алкилнитрилом (например, ацетонитрил, хлорацетонитрил) в присутствии кислоты (например, серная кислота, уксусная кислота) с получением защищенного промежуточного продукта, который, в свою очередь, расщепляют, используя стандартную методологию для отщепления защитной для азота группы, такую как приведенная в руководствах. Полученную аминокислоту затем этерифицируют, используя указанный здесь способ получения амина формулы (5).
Альтернативно, амин формулы (5), где Н1 и Н2, оба, означают С1-С4-алкил и п=0, можно получать в соответствии со следующей схемой:
- 5 010133 где К1, Я2 и На имеют вышеуказанные значения.
По типичной методике сложный эфир формулы (13) вводят во взаимодействие с активированным алкилом (металлоорганический алкил, такой как Я2МдВг, К2МдС1 или Я2Ь1) с получением соответствующего третичного спирта формулы (14), используя вышеуказанную методику.
Вышеуказанный третичный спирт формулы (14) затем обрабатывают алкилнитрилом (например, ацетонитрил, хлорацетонитрил) в присутствии кислоты (например, серная кислота, уксусная кислота) с получением защищенного промежуточного продукта, который, в свою очередь, расщепляют, используя стандартную методологию для снятия защитной для азота группы, такую как приведенная в руководствах, с получением бромамина (15).
Полученный бромамин (15) обрабатывают при использовании подходящего палладиевого катализатора (например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладий(11)ацетат, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 2,2'-бис(бифенилфосфино)-1,1'бинафтилдихлорпалладий(П)) в атмосфере монооксида углерода, используя ЯаОН в качестве растворителя (например, МеОН, Е1ОН, бензиловый спирт) или, альтернативно, используя сорастворитель, такой как ДМФА, при повышенной температуре (100°С) и давлении (100 фунт/кв.дюйм), получая сложный эфир формулы (5).
Кетон формулы (8), где п=2, можно получать путем восстановления алкена формулы (16)
По типичной методике раствор олефина формулы (16) в подходящем растворителе (например, метанол, этанол, этилацетат) обрабатывают при использовании палладиевого катализатора (например, 10%ный палладий-на-угле) и перемешивают в атмосфере водорода, необязательно при повышенном давлении (например, 60 фунт/кв.дюйм), при температуре в интервале между комнатной температурой и 60°С, в течение 8-24 ч.
Алкен формулы (16) можно получать путем опосредованного палладием связывания активированного олефина с арилгалогенидом формулы (17)
По типичной методике арилгалогенид (17) связывают со сложным виниловым эфиром (например, метилакрилат) в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) формулы Рб(РРй3)4, палладийацетат/три-ортотолилфосфин формулы Рб(ОАс)2/Р(оТо1)3 или (дифенилфосфино)ферроценилпалладийхлорид формулы бррГРбСР) в подходящем растворителе (например, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, толуол), необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре 40-110°С, в течение 8-24 ч.
Кетон формулы (17) является коммерческим продуктом.
Альтернативно, соединение формулы (1) можно получать путем взаимодействия бромида формулы (6) и амина формулы (18) ’тОЭ_(0НЛ'1Г Л’ <«>
О где К1, Я2, О' и п указаны выше для соединений формулы (1), за исключением иначе определенных.
По типичной методике амин формулы (18) вводят во взаимодействие с бромидом формулы (6), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, диметилсульфоксид, толуол, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил), необязательно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия), при температуре, составляющей 80-120°С, в течение 12-48 ч.
Амид формулы (18) можно получать путем связывания кислоты формулы (19), включающей подхо-
- 6 010133
Связывание обычно осуществляют при избытке вышеуказанного амина, в качестве рецептора кислоты, при использовании стандартного агента связывания (как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид), необязательно в присутствии катализатора (например, 1-гидроксибензотриазолгидрат или 1-гидрокси-7-азабензотриазол) и необязательно в присутствии третичного амина в качестве основания (например, Ν-метилморфолин, триэтиламин или диизопропилэтиламин). Взаимодействие может происходить в подходящем растворителе, таком как пиридин, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан или этилацетат, и при температуре, составляющей 10-40°С (комнатная температура), в течение 1-24 ч.
Вышеуказанный амин (3), (3'), (3) или (3''') является или коммерчески доступным, или может быть получен с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники (например, восстановление, окисление, алкилирование, связывание, опосредованное переходным металлом, защита, снятие защиты и т.д.) из коммерчески доступного вещества.
Кислоту формулы (19) можно получать из соответствующего сложного эфира формулы (5).
Кислоту формулы (19), где В1 и В2, оба, означают С1-С4-алкил, можно получать из сложного эфира (5), включающего подходящую, защитную для амина группу Р1, или перед, или после образования кислоты
где Ва означает подходящую, защитную для кислотной группы группу, предпочтительно (С1-С4)алкильную группу, которая включает, но не ограничиваясь этим, метил и этил, в соответствии с любой методикой, хорошо известной специалисту в данной области техники для получения кислоты из сложного эфира, без модификации остальной части молекулы. Например, сложный эфир может быть гидролизован путем обработки водной кислотой или основанием (например, соляная кислота, гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, вода, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран/вода), при температуре, составляющей 20-100°С, в течение 1-40 ч.
Амин формулы (5), где В1 и В2, оба, означают Н, можно получать в соответствии со следующей схемой:
где В1, В2 и Ва имеют вышеуказанные значения.
По типичной методике кислоту формулы (20) предпочтительно восстанавливают до соответствующего спирта (21) в присутствии сложного эфира. Это можно осуществлять образованием ацилимидазола или смешанного ангидрида и последующего восстановления боргидридом натрия или другим подходя щим восстановителем.
Спиртовую функциональную группу вышеуказанного первичного спирта формулы (21) затем превращают в удаляемую группу, такую как мезилат, тозилат, бромид или иодид, и замещают соответствующим амином в качестве нуклеофила. Предпочтительным нуклеофилом является азид-ион, который затем можно восстанавливать до первичного амина гидрированием или с помощью трифенилфосфина. Альтернативные нуклеофилы могут включать аммиак или алкиламины, такие как бензиламин или аллиламин, и последующее отщепление алкильной группы приводит к получению амина.
(24)
- 7 010133
Альтернативно, амид формулы (22) можно получать, как указано ранее, используя стандартные реакции для образования амидной связи. Соединение формулы (22) затем можно вводить во взаимодействовие с защищенным виниламином (например, Ν-винилфталимид) в присутствии подходящего катализатора (например, палладий(П)ацетат) и с фосфином (например, трифенилфосфин, три-ортотолилфосфин) в присутствии основания (например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин) в растворителе (например, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил), при температуре, составляющей 20-120°С, в течение 1-48 ч. Алкен формулы (23) затем можно восстанавливать до алкана формулы (24), используя стандартные условия гидрирования, и снимать защитную фталимидную группу, используя стандартную методику удаления защитной группы. Амин формулы (25) можно вводить во взаимодействие с бромидом формулы (6) с получением соединения формулы (1), используя ранее описанные условия.
Для некоторых из стадий указанного здесь выше способа получения соединений формулы (1) может быть необходима защита возможных реакционноспособных функций, которые нежелательны для вступления в реакцию, и впоследствии снятие вышеуказанных защитных групп. В таком случае можно использовать любой совместимый защитный радикал. В частности, можно применять способы защиты и снятия защиты, такие как описанные Т.^. Сгеепе и Р.С.М. \Уи15 (РгсИссРмс Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йе818, Ιοίιη ХУбеу апб 8опз, 1пс., 1999) или Р.1. КошепзИ (Рго!есбпд дгоирз, Сеогд ТЫегае Уег1ад, 1994).
Все вышеуказанные реакции и способы получения новых исходных веществ, используемые в предшествующих методиках, являются стандартными, и подходящие реагенты и условия реакций для их выполнения или получения, а также методики выделения желательных продуктов хорошо известны специалисту в данной области техники вместе со ссылкой на предшествующую литературу и, кроме того, примеры и способы получения.
Также соединения формулы (1), а также промежуточные продукты для их получения можно очи щать в соответствии с различными, хорошо известными методами, такими как, например, кристаллизация или хроматография.
Предпочтительны подгруппы соединений формулы (1), содержащих следующие заместители. Предпочтительно О' означает группу *-ΝΗ-ρ2-Λ. где А означает циклогексил или адамантил. Предпочтительно Ц1 означает
где К3, К4, К5 и К6 означают Н.
Предпочтительно Ц1 означает
где один из К3-К6 означает ОН, а другие означают Н.
Предпочтительно Ц1 означает группу *-ΝΗ-ρ2-Α, где А означает группу
где К3, К4, К5, К6 и К7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, С1-С4-алкила, ОК9, 8К9, 8ОК9, 8О2К9, галогена, ΟΝ, СО2К9, СР3, ОСР3, 8О2ПК9К10, СОБ1К9К10, ПК9К10, ХНСОК и фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбираемыми из ОК9, галогена и С1-С4-алкила, при условии, что по меньшей мере 2 из К3-К7 равны Н; где К9 и К10 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н или С1-С4-алкила.
Более предпочтительно О1 означает группу *-ΝΗ-Ο:-Α, где А означает группу
- 8 010133 где К3, Я4, Я5, Я6 и Я7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, ОН, СН3, ОСН3, ОСБ3, ОСН2-СН3, 8СН3, Ы(СН3)2, \(СО)СН;. Ο(=Θ)ΝΗ2, СООСН3, §О2СН3, 8Ο2ΝΗ2, галогена, ΟΝ, СБ3 и фенила, необязательно замещенного ОН, при условии, что по меньшей мере 2 из Я3-Я7 равны Н.
В предпочтительном воплощении А означает группу
где один из Я3-Я7 означает ОН или фенил, замещенный ОН. В предпочтительном воплощении А означает группу
где один из Я3-Я7 означает ОН или фенил, замещенный ОН, а другие выбирают из Н, С1 или СН3, при условии, что по меньшей мере 2 из Я3-Я7 равны Н.
Предпочтительно А означает нафтил, необязательно замещенный ОН.
Предпочтительно А означает нафтил, замещенный ОН.
В вышеуказанных группах соединений особенно предпочтительны следующие заместители:
О2 означает -СН2-, -(СН2)2-, -(СН2)3-, -СН2-С(СН3)2- или -С(СН3)2-, предпочтительно -СН2- или -(СН2)2-;
Я1 означает Н или С1-С4-алкил и Я2 означает С1-С4-алкил. Более предпочтительно Я1 означает Н или СН3 и Я2 означает Н или СН3;
η означает 0 или 1;
Я1 означает Н, Я2 означает СН3 и η означает 0 или 1;
Я1 означает СН3, Я2 означает СН3 и η означает 0 или 1.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (1), описанные в разделе Примеры, ниже, то есть №бензил-2-(3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил} фенил)ацетамид;
№(3,4-диметилбензил)-2-(3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-
2-метилпропил}фенил)ацетамид;
№[2-(4-хлорфенил)этил]-3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2метилпропил}бензамид;
№[2-(2-хлорфенил)этил]-3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2метилпропил}бензамид;
3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-№(2-нафталин-
1- илэтил)бензамид;
3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-№[2-(4-метилфенил)этил]бензамид;
№[2-(2,6-диметилфенил)этил]-3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-
2- метилпропил } бензамид;
№[2-(2,3-диметилфенил)этил]-3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]2-метилпропил } бензамид;
3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-№[2-(4гидрокси-2,3-диметилфенил)этил]бензамид;
3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-№[2-(4метоксифенил)этил] бензамид;
3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил)-№фенетилбензамид;
№циклогексилметил-3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамид;
№[5-((1Я)-2-{1,1-диметил-2-[3-(пиперидин-1-карбонил)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид;
3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-№[2-(3трифторметилфенил)этил]бензамид;
3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-№(3-фенилпропил)бензамид;
3-{2-[(2Я)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-№индан-2
- 9 010133 илбензамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-[2-(4сульфамоилфенил)этил]бензамид;
Х-(4-диметиламинобензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)ацетамид;
Х-[5-(2-{(1В)-2-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)фенил] -1,1-диметилэтиламино }-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(4'-гидроксибифенил-3 -илметил)бензамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-[2-(4гидрокси-2,5-диметилфенил)этил]бензамид;
3- {2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-[2-(4гидрокси-3-метилфенил)этил] бензамид;
Х-(4-ацетиламинобензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)ацетамид;
4- {[2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил) ацетиламино]метил}бензамид;
Х-адамантан-1 -ил-3-{2-[(2В)-2-(3 -формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(2-гидроксинафталин-1-илметил)бензамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)бензамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(6-гидроксинафталин-2-илметил)бензамид;
Х-(3,6-дихлор-2-гидроксибензил)-3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамид;
Х-(3,4-диметилбензил)-2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] этил}фенил)ацетамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-[2-(4гидроксифенил)-2-метилпропил]бензамид;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(4'-гидроксибифенил-4-илметил)бензамид;
Х-адамантан-1-ил-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил}фенил)ацетамид;
Х-[5-(2-{2-[3-(10-азатрицикло[6,3,1,0*2,7*]додека-2(7),3,5-триен-10-карбонил)фенил]-1,1-диметилэтиламино }-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил] формамид;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(4'-гидроксибифенил-3-илметил)ацетамид;
метиловый эфир 4-{[2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2метилпропил}фенил)ацетиламино]метил}бензойной кислоты;
2-(3-{ (2В)-2-[(2В)-2-(3 -формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил} фенил)Х-(4-трифторметоксибензил)ацетамид;
Х-(2-хлор-4-гидроксибензил)-Х-этил-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид;
Х-(2-хлор-4-гидроксибензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)ацетамид;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(2-гидроксинафталин-1-илметил)ацетамид;
Х-(5-хлор-2-гидроксибензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил } фенил)ацетамид;
Х-(3,5-дихлор-2-гидроксибензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил } фенил)ацетамид;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(6-гидроксинафталин-2-илметил)ацетамид;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(4'-гидроксибифенил-4-илметил)ацетамид;
Х-(4-цианобензил)-2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-ме
- 10 010133 тилпропил}фенил)ацетамид;
2-(3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)Ы-(4-метансульфонилбензил)ацетамид;
2-(3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)Ы-(4-метилсульфанилбензил)ацетамид;
2-(3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)Ы-(4-трифторметилбензил)ацетамид;
2-(3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)N-(4' -гидроксибифенил-4-илметил)ацетамид;
Ы-[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)этил]-3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамид;
2- (3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)№(4'-гидроксибифенил-3-илметил)ацетамид;
3- {2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}-№[2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил]бензамид;
№(2-хлор-4-гидроксибензил)-2-(3-{(2К)-2-[(2К)-(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил } фенил)ацетамид;
№[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)этил]-3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамид;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}-№[2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил]бензамид;
2-(3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)№(тетрагидротиопиран-4-ил)ацетамид;
№(5-хлор-2-гидроксибензил)-2-(3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид; и №{5-[(1К)-2-((1К)-2-{3-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропил]фенил}-1-метилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}формамид.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, как правило, предпочтительны соединения формулы (I), где группа (СН2)п-С(=О)р1 находится в мета-положении.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) включают их аддитивные соли кислот и оснований.
Подходящие аддитивные соли кислот образованы кислотами, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, гидрофосфат, изетионат, Ό- и Ь-лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, Ό- и Ь-тартрат, 1-гидрокси-2-нафтоат, тозилат и ксинафоат.
Подходящие соли оснований образованы основаниями, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например полусульфат и полукальциевые соли.
В отношении обзора подходящих солей см. 81а111 апб \УсгтШ11 НапбЬоок о! Рйагтасеийса1 8а1!з: Ргорегйез, 8е1ес!юп, апб Изе (^йеу-УСН, ХУешйепп. Сегтапу, 2002).
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) могут быть получены одним или более из трех способов:
(ί) взаимодействием соединения формулы (1) с желательной кислотой или основанием;
(й) снятием кислотной или основной лабильной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы (1) или раскрытием цикла подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желательной кислоты или основания; или (ш) превращением одной соли соединения формулы (1) в другую взаимодействием с подходящей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все три реакции обычно осуществляют в растворе. Полученную соль можно осаждать и собирать фильтрацией или можно рекуперировать выпариванием растворителя. Степень ионизации полученной соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения согласно данному изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин сольват используется здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение согласно данному изобретению и стехиометрическое количество 1 или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат употребляют, когда вышеуказанным растворителем является вода.
В рамки данного изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения ле
- 11 010133 карственное средство-хозяин, где, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и хозяин находятся в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также входят комплексы лекарственного средства, содержащего два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах.
Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. В отношении обзора таких комплексов см. На1еЫ1ап, 1. Рйагт. 8ск, 64(8), 1269-1288 (август, 1975).
В дальнейшем все ссылки на соединения формулы (1) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей.
Соединения согласно данному изобретению включают соединения формулы (1), как описанные выше, включая все их полиморфы и кристаллические формы, их пролекарственные формы и их изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), как в дальнейшем описано, и изотопномеченые соединения формулы (1).
Как указано, так называемые пролекарства соединений формулы (1) также входят в рамки данного изобретения. Так, некоторые производные соединений формулы (1), которые могут иметь незначительную фармакологическую активность или не иметь ее, когда их вводят в или наносят на организм, могут превращаться в соединения формулы (1), имеющие желательную активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные относят к пролекарствам. Дальнейшую информацию по применению пролекарств можно найти в Рго-бгидз аз Ыоуе1 Бейуегу §у81ет8, том 14, АС8 8утробшт 8епе8 (Т. ШдисЫ апб 81е11а) и ВюгеуегаЫе Сатега ίη Бгид Бе81дп, Регдатоп Ргезз, 1987 (ред. Е.В. Восйе, Атепсап РЬагтасеи11са1 Аббоаабоп).
Пролекарства согласно данному изобретению могут быть, например, получены замещением соответствующих функциональных групп, имеющихся в соединениях формулы (1), некоторыми остатками, известными специалисту в данной области техники, в виде проостатков, как описано, например, в БеДп о£ Ргобгидз, Н. Випбдаагб (Е1зеу1ег, 1985).
Некоторые примеры пролекарств согласно данному изобретению включают:
(ί) когда соединение формулы (1) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), его сложный эфир, например соединение, где атом водорода в функциональной группе карбоновой кислоты соединения формулы (1) замещен (С1-С8)-алкилом;
(ίί) когда соединение формулы (1) содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), его простой эфир, например соединение, где атом водорода в спиртовой функциональной группе соединения формулы (1) замещен (С1-С6)-алканоилоксиметилом; и (ίίί) когда соединение формулы (1) содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-ΝΗ2 или -ΝΗΚ, где К#Н), его амид, например соединение, где, в зависимости от случая, 1 или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы (1) замещен(ы) (С1-Сю)-алканоилом.
Дальнейшие примеры групп-заместителей в соответствии с предшествующими примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.
Кроме того, некоторые соединения формулы (1) сами могут действовать в качестве пролекарств других соединений формулы (1).
Также в рамки данного изобретения входят метаболиты соединений формулы (1), то есть соединения, образующиеся ш у1уо после введения лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов согласно данному изобретению включают:
(ί) когда соединение формулы (1) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное (-СН3->-СН2ОН);
(ίί) когда соединение формулы (1) содержит алкоксильную группу, его гидроксильное производное (-ОК>-ОН);
(ίίί) когда соединение формулы (1) содержит третичную аминогруппу, его вторичное аминопроизводное (-ΧΗΙΓ >-\НН или -ΝΗΚ.2);
(ίν) когда соединение формулы (1) содержит вторичную аминогруппу, его первичное аминопроизводное (-ΝΗΒ1>-ΝΗ2);
(ν) когда соединение формулы (1) содержит фенильный остаток, его фенольное производное (-РЬ>-РЬОН); и (νί) когда соединение формулы (1) содержит амидную группу, его карбоксильное производное (-СОХН; >СООН).
Соединения формулы (1), содержащие 1 или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Когда соединение формулы (1) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс- (или Ζ/Е-) изомеры. Когда структурные изомеры взаимопревращаемы за счет низкого энергетического барьера, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы (1), содержащих, например, имино-, кето- или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический остаток. Отсюда следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
- 12 010133
В рамки настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (1), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более из них. Также входят аддитивные соли кислот или оснований, где противоион оптически активен, например ά-лактат или 1-лизин, или является рацемическим, например б1-тартрат или 61-аргинин.
Цис/транс-изомеры можно разделять с помощью стандартных методов, хорошо известных специалисту в данной области техники, например с помощью хроматографии и фракционной кристаллизации.
Стандартные способы для получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно вводить во взаимодействие с подходящим оптически активным соединением, например со спиртом, или, в случае, где соединение формулы (1) содержит кислотный или основный остаток, с кислотой или основанием, такой(таким), как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереомерную смесь можно разделять с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации и один или оба из диастереоизомеров превращать в соответствующий(ие) чистый(е) энантиомер(ы) способом, хорошо известным квалифицированному специалисту.
Хиральные соединения согласно данному изобретению (и их хиральные предшественники) можно получать в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей 0-50 об.% изопропанола, обычно 2-20 об.%, и 0-5 об.% алкиламина, обычно 0,1 об.% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к обогащенной смеси.
Стереоизомерные конгломераты можно разделять с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники, см., например, Е.Ь. Ейе1 81егеосйетщ1гу о£ Огдашс Сошроиибк (^11еу, Нью-Йорк, 1994).
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, как правило, предпочтителен (Κ,Κ.)стереоизомер нижеприведенной формулы, где В1 означает водород и К2 означает С1-С4алкил, предпочтительно метил, и η и О' имеют вышеуказанные значения:
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (1), где 1 или более атомов замещены атомами, имеющими одинаковое атомное число, но атомная масса или массовое число отличны от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения согласно данному изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11 С, 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как Е, иода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и 18О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 358.
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (1), например таковые, включающие радиоактивный изотоп, пригодны при исследованиях по распределению лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, особенно пригодны для этой цели ввиду их легкого внедрения и быстрого способа определения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, получаемые вследствие большей метаболической стабильности, например увеличенный ίη угуо период полураспада или уменьшенные потребности в дозировке, и, следовательно, это может быть предпочтительным в некоторых случаях.
18 15 13
Замещение изотопами с эмиссией позитронов, такими как С, Е, О и Ν, может быть пригодным в случае исследований при использовании позитронной эмиссионной топографии (ПЭТ) для оценки связанности рецептора с субстратом.
Изотопно-меченые соединения формулы (1) обычно могут быть получены с помощью стандартных методик, известных специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными указанным в сопроводительных примерах и получениях, с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо немеченых реагентов, применяемых ранее.
Фармацевтически приемлемые сольваты согласно данному изобретению включают таковые, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например Э2О, б6-ацетон, б6-ДМСО.
Соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или производные формы представляют собой полезные фармацевтически активные соединения, которые подходят для терапии и профилактики многочисленных нарушений, в которые вовлечен 32-рецептор или в которых агонизм этого
- 13 010133 рецептора можно эффективно вызывать, в частности при аллергических и неаллергических заболеваниях дыхательных путей, но также при лечении других заболеваний, таких как, но не ограничиваясь только таковыми, нервной системы, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность, депрессия, воспалительные и аллергические кожные заболевания, псориаз, пролиферативные кожные заболевания, глаукома и при состояниях, где необходимо снижение желудочной кислотности, особенно при желудочной и пептической язве.
Соединения согласно данному изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получать, например, в виде плотных слоев, порошков или пленок с помощью методов, таких как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать сушку с использованием микроволн или радиочастот.
Их можно вводить отдельно или в сочетании с одним или более другими соединениями согласно данному изобретению или в сочетании с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде их любого сочетания). Как правило, их вводят в виде готовой лекарственной формы в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин эксципиент используется здесь для описания любого ингредиента, другого, чем соединение(я) согласно данному изобретению. Выбор эксципиента в большой степени зависит от факторов, таких как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и тип лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения соединений согласно настоящему изобретению, и способы их получения легко понятны специалисту в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в НеттдФп'к Рйагтасеибса1 Заепсек, 19-е издание (Маск РиЫЫипд Сотрапу, 1995).
Соединения согласно данному изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так, что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или можно применять буккальное или подъязычное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.
Готовые лекарственные формы для перорального введения включают твердые готовые лекарственные формы, такие как таблетки; капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки; лепешки (включая наполненные жидкостью), жевательные резинки, мульти- и нано-частицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки, овули, спреи и жидкие готовые лекарственные формы.
Жидкие готовые лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие готовые лекарственные формы могут применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или пригодное масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие готовые лекарственные формы также можно получать путем разведения твердой формы, например из саше.
Соединения согласно данному изобретению также можно применять в виде быстрорастворяющихся, быстродезинтегрирующихся дозированных форм, таких как таковые, описанные Ыапд апб Сйеп в Ехрей Оршюп ш Тйегареибс РаЮпК 11(6), 981-986 (2001).
В случае таблетированных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% в расчете на лекарственную форму, более типично от 5 до 60 мас.% в расчете на лекарственную форму. В дополнение к лекарственному средству, таблетки обычно содержат дезинтегрирующий агент. Примеры дезинтегрирующих агентов включают натрийкрахмалгликолят, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, дезинтегрирующий агент содержится в диапазоне от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% в расчете на лекарственную форму.
Связующие вещества обычно применяют с целью придания связующих свойств для получения таблетки. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, получаемый при распылительной сушке моногидрат, безводная и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки также могут необязательно содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и придающие скользкость агенты, такие как диоксид кремния и тальк.
Если присутствуют, поверхностно-активные вещества могут содержаться в количестве от 0,2 до 5 мас.% в расчете на таблетку, и придающие скользкость агенты могут содержаться в количестве от 0,2 до 1 мас.% в расчете на таблетку.
Таблетки также обычно содержат смазки, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазки обычно содержатся в количестве от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% в расчете на таблетку.
- 14 010133
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и маскирующие вкус агенты.
Типичные таблетки содержат примерно 80% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% дезинтегрирующего агента и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазки.
Таблеточные смеси могут быть подвергнуты прессованию непосредственно или с помощью валика для придания формы таблеткам. Таблеточные смеси или порции смесей могут быть подвергнуты, альтернативно, влажной и сухой грануляции или термогрануляции, затвердеванию из расплава или экструзии перед таблетированием. Конечная готовая лекарственная форма может содержать один или более слоев и может быть с нанесенным покрытием или без него; она может быть даже инкапсулирована.
Готовые лекарственные формы в виде таблеток рассмотрены Н. ЫеЬеттап и Ь. ЬасЬтап в РЬагтасеийса1 Эо^аде Рогтк: ТаЬ1е(ь, том 1 (Магсе1 Эеккег, Нью-Йорк, 1980).
Потребляемые пероральные пленки для использования в медицине человека или ветеринарии являются обычно гибкими водорастворимыми или набухающими в воде тонкопленочными лекарственными формами, которые могут быть быстро растворяющимися или прилипающими к слизистой оболочке и обычно содержат соединение формулы (1), пленкообразующий полимер, связующее вещество, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модифицирующий вязкость агент и растворитель. Некоторые компоненты готовой лекарственной формы могут выполнять более чем одну функцию.
Соединение формулы (1) может быть растворимым в воде или нерастворимым. Водорастворимое соединение обычно составляет от 1 до 80 мас.%, более типично от 20 до 50 мас.% в расчете на растворенное вещество. Менее растворимые соединения могут составлять гораздо большую долю композиции, обычно до 88 мас.% в расчете на растворенное вещество. Альтернативно, соединение формулы (1) может быть в форме гранул из множества микрочастиц.
Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и обычно содержится в диапазоне от 0,01 до 99 мас.%, более типично в диапазоне от 30 до 80 мас.%.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители вкуса и аромата, консерванты, стимулирующие слюноотделение агенты, хладагенты, сорастворители (включая масла), мягчительные средства, наполнители, противопенные добавки, поверхностно-активные вещества и маскирующие вкус агенты.
Пленки согласно данному изобретению обычно получают испарительной сушкой тонких водных пленок, нанесенных на отслаивающийся материал-носитель или бумагу. Этого можно достигать за счет печной или туннельной сушки, обычно в комбинированной камере для сушки и нанесения покрытий, или сушкой вымораживанием, или вакуумной сушкой.
Твердые готовые лекарственные формы для перорального введения можно получать с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
Пригодные готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением для целей данного изобретения описаны в патенте США № 6106864. Подробности других пригодных способов высвобождения, таких как высокоэнергетические диспергирования и осмотические и с нанесенным покрытием частицы, приведены Уегта и др., в РЬагтасеийса1 Тес1по1оду Оп-1те, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в \УО 00/35298.
Соединения согласно данному изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы для парентерального введения включают внутривенные, внутриартериальные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрижелудочковые, интрауретральные, внутригрудинные, внутричерепные, внутримышечные и подкожные. Подходящие устройства для парентерального введения включают иголочные (включая микроиголочные) шприцы, безыголочные шприцы и приспособления для инфузии.
Парентеральные готовые лекарственные формы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать такие эксципиенты, как соли, углеводы и забуферивающие агенты (предпочтительно до рН 3-9), но для некоторых применений они могут быть более пригодным образом приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы, используемой в сочетании с подходящим разбавителем, таким как стерильная непирогенная вода.
Получение парентеральных готовых лекарственных форм в стерильных условиях, например, путем лиофилизации можно без труда осуществлять, используя стандартные фармацевтические методики, хорошо известные специалисту в данной области техники.
Растворимость соединений формулы (1), используемых для получения парентеральных растворов, можно увеличивать путем применения подходящих способов получения готовых лекарственных форм, таких как включение увеличивающих растворимость агентов.
Могут быть получены готовые лекарственные формы для парентерального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным вы
- 15 010133 свобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения согласно данному изобретению могут быть использованы для получения готовой лекарственной формы в твердом, полутвердом виде или в виде тиксотропной жидкости для введения как имплантирумое депо, обеспечивающее модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких готовых лекарственных форм включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы из поли(81-молочная с гликолевой)кислоты (РСЬЛ).
Соединения согласно данному изобретению также можно вводить локально через кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные готовые лекарственные формы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, крема, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, тампоны, волокна, бинты и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно включать усиливающие пенетрацию агенты - см., например, Είηηίη апб Могдап, 1. РНагш. 8сГ, 88(10), 955-958 (октябрь, 1999).
Другие способы локального введения включают доставку электропорацией, ионофорезом, фонофорезом, сонофорезом и с помощью микроигольной или безыгольной (например, Ро\\йсг|сс!|Л1. В|о)сс1™ и т.д.) инъекции.
Могут быть получены готовые лекарственные формы для локального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
Соединения согласно данному изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или отдельно в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или в виде смешанной составной частицы, например смешанной с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора с сухим порошком или в виде аэрозольного спрея из емкости под давлением, насоса, разбрызгивателя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора с использованием электрогидродинамики для получения густого тумана) или распыливателя, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Емкость под давлением, насос, разбрызгиватель, пульверизатор или распыливатель содержит раствор или суспензию соединения(й) согласно данному изобретению, включающий(ую), например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, растворения или пролонгированного высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя(ей) и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед использованием в готовой лекарственной форме в виде сухого порошка или суспензии лекарственный продукт тонко измельчают до размера, подходящего для введения путем ингаляции (обычно менее чем 5 мкм). Этого можно достигать с помощью любого подходящего способа измельчения, такого как при использовании спиральной струйной мельницы, струйной мельницы с псевдоожиженным слоем, сверхкритической флюидизированной обработки до образования наночастиц, гомогенизации под высоким давлением или распылительной сушки.
Могут быть изготовлены капсулы (получаемые, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), пузыри и гильзы в целях применения в ингаляторе или инсуффляторе для вмещения порошковой смеси соединения согласно данному изобретению, подходящего порошкообразного основания, такого как лактоза или крахмал, и соответствующего модификатора, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последней. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящая готовая лекарственная форма в виде раствора для применения в пульверизаторе с использованием электрогидродинамики для получения густого тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения согласно данному изобретению на воздействие, и объем воздействия может меняться от 1 до 100 мкл. Типичная готовая лекарственная форма может содержать соединение формулы (1), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрийсахарин, можно добавлять к этим готовым лекарственным формам согласно данному изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.
Могут быть получены готовые лекарственные формы для ингаляционного/интраназального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением с использованием, например, РСЬЛ. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
В случае ингаляторов с сухим порошком и аэрозолей дозаторы устанавливают посредством клапана, который высвобождает отмеренное количество. Дозаторы согласно данному изобретению обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или впрыска, содержащей(го) 0,001-10 мг соединения формулы (1). Общая суточная доза обычно находится в диапазоне от 0,001 до 40 мг, и ее можно вводить в виде отдельной дозы или, более обычно, в виде разделенных доз в течение суток.
- 16 010133
Соединения формулы (1) особенно пригодны для введения ингаляцией.
Соединения согласно данному изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в виде суппозитория, пессария или клизмы. Традиционной основой суппозитория является масло какао, но можно использовать в качестве соответствующих различные альтернативы.
Можно получать готовые лекарственные формы для ректального/вагинального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
Соединения согласно данному изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или в ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, с установленным значением рН, стерильном солевом растворе. Другие готовые лекарственные формы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и не являющиеся биоразлагаемыми (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например желеобразная камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как бензальконийхлорид. Такие готовые лекарственные формы также можно вводить путем ионофореза.
Можно получать готовые лекарственные формы для глазного/ушного введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
Соединения согласно данному изобретению можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или содержащие полиэтиленгликоль полимеры, для того, чтобы улучшить их растворимость, скорость растворения, маскировку вкуса, биодоступность и/или устойчивость для применения при любом из вышеуказанных способов введения.
Найдено, что комплексы лекарственного средства с циклодекстрином, например, обычно являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством можно использовать циклодекстрин в виде вспомогательной добавки, то есть в виде носителя, разбавителя или солюбилизатора. Как правило, наиболее обычно используемыми для этих целей являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных заявках на патенты №№ \¥О 91/11172, \УО 94/02518 и \УО 98/55148.
Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, для цели лечения конкретного заболевания или состояния, в рамки настоящего изобретения входит, что две или более фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение согласно данному изобретению, можно пригодным образом комбинировать в виде комплекта, подходящего для совместного введения композиций.
Так, комплект согласно изобретению содержит две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (1) согласно данному изобретению, и средства для раздельного сохранения вышеуказанных композиций, такие как контейнер, сосуд с перегородкой или разделенный пакет из фольги. Примером такого комплекта является обычная прозрачная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Комплект согласно данному изобретению особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, парентерально, для введения отдельных композиций при различных интервалах дозировки или для титрования отдельных композиций одну против другой. Для соответствия условиям комплект обычно содержит инструкции для введения и может быть снабжен так называемой памяткой.
Для введения пациентам общая суточная доза соединений согласно данному изобретению обычно находится в диапазоне 0,001-5000 мг, в зависимости, конечно, от способа введения. Например, только для внутривенной суточной дозы может потребоваться 0,001-40 мг. Общую суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или в виде разделенных доз и можно, на усмотрение врача, выходить за пределы данного здесь типичного диапазона.
Эти дозы основаны на применении для обычного субъекта, имеющего массу тела около 65-70 кг. Компетентный врач без труда способен определять дозы для субъектов, чья масса тела выходит за рамки этого диапазона, таких как дети и пожилые люди.
Для исключения сомнения рекомендации, данные здесь в отношении лечения, включают рекомендации для восстановительного, паллиативного и профилактического лечения.
В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения соединения формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли, производные формы или композиции также можно использовать в виде сочетания с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для совместного введения пациенту, чтобы получить некоторый особенно желательный терапевтический конечный результат, такой как, например, ослабление патофизиологически-релевантных патологических процессов, включая, но
- 17 010133 не ограничиваясь этим: (ί) бронхостеноз, (ίί) воспаление, (ίίί) аллергию, (ίν) разрушение тканей, (ν) признаки и симптомы, такие как нарушение дыхания, кашель. Вторым и более дополнительными терапевтическими агентами также могут быть соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, производные формы или композиции или один или более в2-агонистов, известных в данной области техники. Более типично, второй и более дополнительных терапевтических агентов выбирают из различных классов терапевтических агентов.
Как здесь используется, под терминами совместное введение, совместно вводимый и в сочетании с в отношении соединений формулы (1) и одного или более других терапевтических агентов подразумевают, что это означает, относится к и включает следующее:
одновременное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют вместе в виде одной лекарственной формы, которая высвобождает вышеуказанные компоненты, по существу, в одно и то же время для вышеуказанного пациента;
по существу, одновременное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют отдельно один от другого в виде раздельных лекарственных форм, которые вводят, по существу, в одно и то же время вышеуказанному пациенту, вследствие чего вышеуказанные компоненты высвобождаются, по существу, в одно и то же время для вышеуказанного пациента;
последовательное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют отдельно один от другого в виде раздельных лекарственных форм, которые вводят через последовательные промежутки времени вышеуказанному пациенту, со значительным временным интервалом между каждым введением, вследствие чего вышеуказанные компоненты высвобождаются, по существу, через различные периоды времени для вышеуказанного пациента; и последовательное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют вместе в виде одной лекарственной формы, которая высвобождает вышеуказанные компоненты контролируемым образом, вследствие чего они одновременно, последовательно и/или совместно вводятся в течение одного и того же времени и/или в различные периоды времени вышеуказанному пациенту;
где каждую часть можно вводить или одним и тем же или различными путями.
Подходящие примеры других терапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с соединением(ями) формулы (1) или их фармацевтически приемлемыми солями, производными формами или композициями, включают, но не ограничиваясь этим:
(a) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонисты активирующего 5-липоксигеназу белка (БЬАР), (b) антагонисты лейкотриена (ЬТКАк), включая антагонисты ЬТВ4, ЬТС4, ЬТП4 и ЬТЕ4, (c) антагонисты рецептора гистамина, включая Н1- и НЗ-антагонисты, (П) вазоконстрикторные симпатомиметические агенты агонисты а1- и а2-адренорецепторов для применения в качестве противоотечного средства, (е) антагонисты мускаринового МЗ-рецептора или антихолинергические агенты, (I) ΡΌΕ-ингибиторы, например ΡΌΕ3-, ΡΌΕ4- и РПЕ5-ингибиторы, (д) теофиллин, (II) хромогликат натрия, (ί) СОХ-ингибиторы, как неселективные, так и селективные СОХ-1- или СОХ-2-ингибиторы (ΝδΑΙΌδ), (ί) пероральные и вводимые путем ингаляции глюкокортикостероиды, (k) активные моноклональные антитела против эндогенных воспалительных веществ, (l) агенты против фактора некроза опухоли (анти-ТПР-а), (т) ингибиторы адгезивной молекулы, включая УЬА-4-антагонисты, (п) антагонисты кинин-Βι- и В2-рецептора, (о) иммунодепрессивные агенты, (р) ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ΜΜΡδ), (с.|) антагонисты тахикинин-ΝΚ!-, ΝΚ2- и ЫК3-рецепторов, (г) ингибиторы эластазы, (§) агонисты аденозин-А2а-рецептора, (ΐ) ингибиторы урокиназы, (и) соединения, которые действуют на рецепторы допамина, например П2-агонисты, (ν) модуляторы ΝΡκβ-пути, например 1КК-ингибиторы, (те) модуляторы цитокинных сигнальных путей, такие как р38 МАР-киназа или 5ук-киназа, (х) агенты, которые можно классифицировать как муколитические или противокашлевые, (у) антибиотики, (ζ) ингибиторы ΗΩΑΟ и
- 18 010133 (аа) ингибиторы Р13-киназы.
Согласно настоящему изобретению предпочтительны, далее, комбинации соединений формулы (1) с Н3-антагонистами, антагонистами мускаринового МЗ-рецептора,
РЭЕ4 -ингибиторами, глюкокортикостероидами, агонистами аденозин-А2а-рецептора, модуляторами цитокинных сигнальных путей, такими как р38 МАР-киназа или кук-киназа, или антагонистами лейкотриена (ЬТНАк), включая антагонисты ЬТВ4, ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4.
Согласно настоящему изобретению предпочтительны, далее, комбинации соединений формулы (1) с глюкокортикостероидами, в частности вводимыми ингаляцией глюкокортикостероидами, с пониженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамкинолонацетонид, беклометазондипропионат, будезонид, флутиказонпропионат, циклезонид и мометазонфуроат, или антагонистами мускаринового МЗ-рецептора или антихолинергическими агентами, включая, в частности, ипратропиевые соли, а именно бромид, тиотропиевые соли, а именно бромид, окситропиевые соли, а именно бромид, перензепин и телензепин.
Подразумевают, что все ссылки, данные здесь в отношении лечения, включают восстановительное, паллиативное и профилактическое лечение. Последующее описание относится к терапевтическим применениям, для которых могут быть предназначены соединения формулы (1).
Соединения формулы (1) способны взаимодействовать с в2-рецептором и, таким образом, имеют широкий диапазон терапевтических применений, как далее описано ниже, поскольку в2-рецептор играет существенную роль в физиологии всех млекопитающих.
Следовательно, дальнейший аспект согласно настоящему изобретению относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, производным формам или композициям для применения при лечении заболеваний, нарушений и состояний, в которые вовлечен в2-рецептор. Более конкретно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, производным формам или композициям для применения при лечении заболеваний, нарушений и состояний, выбираемых из группы, состоящей из астмы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астмы, которая является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из атопической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной 1дЕ-опосредованной астмы, бронхиальной астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, приобретенной бронхиальной астмы, вызванной экологическими факторами, эссенциальной астмы по неизвестной или бессимптомной причине, неатопической астмы, бронхолитической астмы, эмфизематозной астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной холодным воздухом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, начальной астмы, детского астматического синдрома и бронхиолита;
хронического или острого бронхостеноза, хронического бронхита, малой непроходимости дыхательных путей и эмфиземы;
обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), СОРЭ, которое включает хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, связанную или несвязанную с СОРЭ, СОРЭ, которое характеризуется необратимой прогрессирующей непроходимостью дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома у взрослых (АНЭ8), обострения гиперреактивности дыхательных путей, являющегося результатом другой лекарственной терапии, и заболевания дыхательных путей, которое связано с легочной гипертензией;
бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхита, который является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из острого бронхита, острого гортанно-трахеального бронхита, арахидового бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, производственного бронхита, бронхита, вызванного стафилококком или стрептококком, и везикулярного бронхита;
сильной травмы легких;
бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаза, который является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатого бронхоэктаза, веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза.
Еще дальнейший аспект настоящего изобретения также относится к применению соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей, производных форм или композиций для получения лекарственного средства, имеющего в2-агонистическую активность. В частности, настоящее изобрете
- 19 010133 ние относится к применению соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей, производных форм или композиций для получения лекарственного средства для лечения (^-опосредованных заболеваний и/или состояний, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше.
В результате, настоящее изобретение относится к особенно представляющему интерес способу лечения млекопитающего, включая человека, эффективным количеством соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, производной формы или композиции. Более конкретно, настоящее изобретение относится к особенно представляющему интерес способу лечения (^-опосредованных заболеваний и/или состояний млекопитающего, включая человека, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше, включающему введение вышеуказанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей и/или производных форм.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (1).
Получение 1. Этиловый эфир (З-этоксикарбонилметилфенил)уксусной кислоты.
Н.
2,2'-(1,3-Фенилен)диуксусную кислоту (10,0 г, 51 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл) и раствор обрабатывают добавлением по каплям ацетилхлорида (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч перед охлаждением и концентрированием в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл) и экстрагируют раствором бикарбоната натрия (3x50 мл) и солевым раствором (3x50 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4), концентрируют в вакууме и остаток растирают в порошок в пентане с выходом продукта (11,8 г).
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,31 (6Н, т), 3,65 (4Н, с), 4,20 (4Н, кв), 7,24-7,36, (4Н, м); ЬВМ8 Ε8Ι (масс-спектрометрия низкого разрешения с ионизацией электронным распылением): т/ζ 251 [М+Н]+.
Получение 2. (3-Этоксикарбонилметилфенил)уксусная кислота.
НО.
Раствор соединения из получения 1 (44,3 г, 177 ммоль) и 2,2'-(1,3-фенилен)диуксусной кислоты (59,2 г, 308 ммоль) в этаноле (24 мл) и диоксане (290 мл) обрабатывают добавлением по каплям соляной кислоты (12М, 4,9 мл, 58,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч перед охлаждением и концентрированием до небольшого объема. Реакционную смесь разбавляют толуолом (125 мл) и полученную суспензию отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают водой и подщелачивают бикарбонатом натрия до тех пор, пока рН не станет нейтральным. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и органический слой отделяют и промывают раствором бикарбоната натрия (5x30 мл) и солевым раствором (50 мл). Объединенные водные экстракты подкисляют до рН 3 с 6М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x30 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок в пентане, получая бесцветное твердое вещество (10,8 г).
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ, 400 МГц) δ: 1,25 (3Н, т), 3,60 (2Н, м), 3,63 (2Н, м), 4,15 (2Н, кв), 7,18-7,32 (4Н, м); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 245 [М+Ыа]+.
Получение 3. [3-(2-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]уксусная кислота.
НО.
-ОН
Метилмагнийхлорид (51 мл 3М раствора в тетрагидрофуране, 153 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору соединения из получения 2 (11,6 г, 51 ммоль) (1п1сгпаРопа1 1оигла1 о! РерОйе апй Рго1еш Векеагсй, 1987, 29(3), 331) в тетрагидрофуране (300 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи с образованием плотного осадка белого цвета и затем осторожно добавляют воду (50 мл) и 2н. соляную кислоту (80 мл).
Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x300 мл) и объединенные органические слои промывают солевым раствором (50 мл), сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла золотистого цвета (11,2 г).
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,22 (6Н, с), 2,75 (2Н, с), 3,63 (2Н, с), 7,12-7,30 (4Н, м); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 209 [М+Н]+.
Получение 4. (3-{2-[(Хлорацетил)амино]-2-метилпропил}фенил)уксусная кислота.
НО.
С1
2-Хлорацетонитрил (8,8 мл, 140 ммоль) добавляют к раствору соединения из получения 3 (16,0 г, ммоль) в уксусной кислоте (33 мл) и охлаждают до температуры 0°С. Полученный раствор обрабаты- 20 010133 вают концентрированной серной кислотой (33 мл) и оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 4 ч реакционную смесь выливают на лед и подщелачивают твердым карбонатом натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом (2x500 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества (19,0 г).
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 1,36 (6Н, с), 3,02 (2Н, с), 3,62 (2Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,19 (1Н, м), 7,067,31 (4Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 282 [М-Н]-.
Получение 5. Метиловый эфир [3-(2-амино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты.
Раствор соединения из получения 4 (5,1 г, 18 ммоль), тиомочевины (1,6 г, 21 ммоль) и уксусной кислоты (18 мл) в этаноле (80 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (150 мл), насыщают хлороводородом и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и добавляют этилацетат (200 мл) и 5%-ный водный раствор карбоната натрия (200 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором (100 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью сильной катионообменной смолы (метанол и затем 2М раствор аммиака в метаноле), получая масло желтого цвета (2,68 г).
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 1,14 (6Н, с), 2,68 (2Н, с), 3,62 (2Н, с), 3,69 (3Н, с), 7,08-7,16 (3Н, м), 7,23-7,27 (1Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 222 [М+Н]+.
Получение 6. Метиловый эфир [3-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты.
Раствор ди-трет-бутилдикарбоксилата (8,19 г, 38,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют к раствору соединения из получения 5 (8,4 г, 38,0 ммоль) и триэтиламина (5,2 мл, 38,0 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при температуре 0-5°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (3x20 мл) и сушат (Ыа28О4). Продукт очищают с помощью хроматографии (0-80% этилацетата в гексане), получая бесцветное масло, которое растворяют в диэтиловом эфире (3 раза) и выпаривают (10,1 г).
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 1,26 (6Н, с), 1,46 (9Н, с), 2,97 (2Н, с), 3,60 (2Н, с), 3,68 (3Н, с), 4,26 (1Н, уш.с), 7,05-7,07 (2Н, м), 7,13-7,17 (1Н, м), 7,22-7,26 (1Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 344 [М+№]+.
Получение 7. [3-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метилпропил)фенил]уксусная кислота.
Соединение из получения 6 (7,45 г, 23,0 ммоль), раствор гидроксида натрия (5М, 4,6 мл, 115 ммоль), диоксан (30 мл) и воду (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют и продукт растворяют в воде, охлаждают и подкисляют до рН 3 соляной кислотой (2М). Продукт экстрагируют этилацетатом (3x30 мл) и органические слои промывают солевым раствором (3x30 мл) и сушат (№ь8О4). Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и выпаривают, получая бесцветную смолу (7,0 г).
Ή-ЯМР (С1)3О1У 400 МГц) δ: 1,23 (6Н, с), 1,48 (9Н, с), 2,96 (2Н, с), 3,57 (2Н, с), 7,04-7,06 (2Н, м), 7,11-7,13 (1Н, м), 7,18-7,22 (1Н, м); ЬКМ8 АРС1 (масс-спектрометрия низкого разрешения с химической ионизацией при атмосферном давлении): т/ζ 308 [М+Н]+.
Получение 8. трет-Бутиловый эфир (2-{3-[(3,4-дихлорбензилкарбамоил)метил]фенил}-1,1-диметилэтил)карбаминовой кислоты.
3,4-Дихлорбензиламин (1,30 мл, 9,76 ммоль) добавляют к раствору соединения из получения 7 (3,00 г, 9,76 ммоль), гидроксибензотриазолгидрата (1,50 г, 9,76 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (1,87 г, 9,76 ммоль) и триэтиламина (4,07 мл, 11,2 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют и сырой продукт обрабатывают этилацетатом (50 мл) и промывают водой (30 мл), раствором карбоната натрия (2x30 мл), со
- 21 010133 левым раствором (30 мл), соляной кислотой (0,5М, 2x30 мл) и солевым раствором (30 мл) и затем сушат (Ν;·ι28Ο4). Полученное твердое вещество белого цвета растирают в порошок в диэтиловом эфире (3,1 г).
Ή-ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ: 1,25 (6Н, с), 1,45 (9Н, с), 2,97 (2Н, с), 3,62 (2Н, с), 4,22 (1Н, уш.с), 4,34 (2Н, д), 5,78 (1Н, уш.с), 6,99-7,01 (1Н, дд), 7,04 (1Н, с), 7,07-7,09 (1Н, д), 7,12-7,14 (1Н, д), 7,22 (1Н, д), 7,27 (1Н, д), 7,32 (1Н, д); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 465 [М+Н]+.
Получение 9. трет-Бутиловый эфир (2-{3-[(3,4-диметилбензилкарбамоил)метил]фенил}-1,1-диметилэтил)карбаминовой кислоты.
Получают, используя кислоту из получения 7, и 3,4-диметилбензиламин, и способ, описанный для получения 8.
Ή-ЯМР (СПС1з, 400 МГц) δ: 1,19 (6Н, с), 1,46 (9Н, с), 2,20 (6Н, д), 2,95 (2Н, с), 3,59 (2Н, с), 4,15 (1Н, уш.с), 4,32 (2Н, д), 5,59 (1Н, уш.с), 6,86-6,93 (2Н, м), 7,02-7,06 (3Н, м), 7,13-7,15 (1Н, д), 7,23-7,27 (1Н, м); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 425 [М+Н]+.
Получение 10. 2-[3-(2-Амино-2-метилпропил)фенил]-Ы-(3,4-дихлорбензил)ацетамид.
Соединение из получения 8 (3,0 г, 6,50 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывают хлороводородом (4М раствор в диоксане, 20 мл) и полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют и соединение повторно растворяют в метаноле (2 раза) и выпаривают, затем полученную смолу суспендируют в диэтиловом эфире (2 раза) и выпаривают, получая твердое вещество белого цвета (2,7 г).
Температура плавления (этилацетат-метанол): 214-216°С (разложение).
Ή-ЯМР (С1);О1У 400 МГц) δ: 1,33 (6Н, с), 2,90 (2Н, с), 3,59 (2Н, с), 4,35 (2Н, с), 7,13-7,19 (3Н, м), 7,24-7,27 (1Н, м), 7,31-7,38 (2Н, м), 7,42 (1Н, д); ЬКМ8 Е81: т/ζ 365 [М+Н]+.
Получение 11. 2-[3-(2-Амино-2-метилпропил)фенил]-Ы-(3,4-диметилбензил)ацетамид.
Получают, используя амид из получения 9 и способ, описанный для получения 10.
’Н-ЯМР (С1);О1У 400 МГц) δ: 1,32 (6Н, с), 2,21 (6Н, с), 2,89 (2Н, с), 3,56 (2Н, с), 4,29 (2Н, с), 6,957,05 (3Н, м), 7,14-7,16 (2Н, м), 7,24-7,26 (1Н, м), 7,31-7,35 (1Н, м); 1.НМ8 Е81: т/ζ 325 [М+Н]+.
Получение 12. №{2-Бензилокси-5-[(1Н)-2-бром-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]фенил}формамид.
К раствору №[2-бензилокси-5-(2-бром-1-гидроксиэтил)фенил]формамида (Огдапю Ргосекк Некеагсй апб Оетекртепк 1998, 2, 96-99) (4,12 г, 11,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,50 г, 23,2 ммоль), имидазол (1,90 г, 27,9 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (40 мг, 330 мкмоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, растворитель удаляют и продукт обрабатывают этилацетатом (70 мл). Органические слои промывают водой (100 мл) и водные слои экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывают соляной кислотой (2М, 50 мл), солевым раствором (100 мл) и сушат (Мд8О4). Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (5-25% этилацетата в пентане), получая бесцветное масло (5,7 г).
’Н-ЯМР (СПС1з, 400 МГц) δ: -0,08 - -0,05 (3Н, м), 0,09-0,11 (3Н, с), 0,89-0,90 (9Н, м), 3,38-3,55 (2Н, м), 3,78-3,84 (1Н, м), 5,06-5,11 (2Н, м), 6,90-6,97 (1Н, м), 7,03-7,12 (1Н, м), 7,24 (м), 7,36-7,43 (5Н, м), 7,67-7,78 (м), 7,88 (д), 8,74 (д); 1.НМ8 АРС1: т/ζ 464/466 [М+Н]+.
- 22 010133
Получение 13. 2-(3-{2-[(2В)-2-(4-Бензилокси-3-формиламинофенил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этиламино]-2-метилпропил}фенил)-Ы-(3,4-дихлорбензил)ацетамид.
Соединение из получения 12 (500 мг, 1,08 ммоль) и соединение из получения 10 (780 мг, 216 ммоль) нагревают и перемешивают при температуре 90°С в течение 24 ч. После охлаждения продукт растворяют в метаноле и выпаривают, продукт суспендируют в диэтиловом эфире и осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии (0-5% метанола в дихлорметане) и затем суспендируют в диэтиловом эфире (3 раза) и выпаривают, получая пену (425 мг).
Ή-ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: -0,20 - -0,18 (3Н, м), -0,04-0,00 (3Н, м), 0,78-0,81 (9Н, м), 1,01-1,03 (3Н, м), 1,05 (3Н, уш.с), 2,62-2,74 (3Н, м), 2,83-2,88 (1Н, м), 3,52 (2Н, д), 4,31 (2Н, с), 4,68-4,71 (1Н, м), 5,17-5,19 (2Н, м), 7,00-7,23 (7Н, м), 7,29-7,41 (5Н, м), 7,44-7,49 (2Н, м), 8,57 (с); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 748 [М+Н]+.
НВМ8 (масс-спектрометрия высокого разрешения) ί.’.1|Η5|01;Ν30.18ί: 748,3099 [М+Н]+, найдено 748,3066. Получение 14. 2-(3-{2-[(2В)-2-(4-Бензилокси-3-формиламинофенил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этиламино]-2-метилпропил}фенил)-Ы-(3,4-диметилбензил)ацетамид.
Получают, используя амид из получения 13, бромид из получения 12 и способ, описанный для получения 11.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: -0,17 - -0,16 (3Н, 2х с), -0,05 - -0,01 (3Н, м), 0,78-0,82 (9Н, м), 0,97-1,01 (6Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 2,56-2,90 (4Н, м), 3,54-3,63 (2Н, м), 4,28-4,35 (2Н, м), 4,67-4,74 (1Н, м),
5,06-5,09 (2Н, м), 5,58-5,62 и 5,99-6,03 (1Н, м), 6,87-7,25 (9Н, м), 7,35-7,44 (5Н, м), 7,68-7,79 (1Н, м), 8,30 (д), 8,43 (д), 8,71 (с), 8,74 (с); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 748 [М+Н]+.
НВМ8 С43Н57№О481: 708,4191 [М+Н]+, найдено 708,4156.
Получение 15. №Бензил-2-(3-{2-[(2В)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-формиламино-4-гид-
Соединение из получения 13 (100 мг, 134 мкмоль) и палладий-на-угле (10%-ный, 20 мг) в метаноле (10 мл) гидрируют при давлении 50 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь отфильтровывают через вспомогательный фильтрующий материал и растворитель удаляют. Продукт суспендируют в растворе гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органические слои промывают раствором гидрокарбоната натрия, солевым раствором (2 мл) и сушат (Ыа28О4). Полученный продукт суспендируют в диэтиловом эфире (3 раза) и выпаривают, получая пленку (24 мг).
Ή-ЯМР (СОХОУ 400 МГц) δ: -0,19 (3Н, с), -0,02 (3Н, с), 0,79 (9Н, с), 1,04, (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 2,622,89 (4Н, м), 3,48-3,56 (2Н, дд), 4,35 (2Н, с), 4,61 (1Н, уш.с), 4,69-4,72 (1Н, м), 5,17-5,19 (2Н, м), 6,79-6,85 (1Н, м), 6,91-6,94 (1Н, м), 7,04-7,06 (1Н, м), 7,11-7,28 (7Н, м), 8,12 (1Н, д), 8,27, 8,59 (1Н, 2х с); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 590 [М+Н]+.
НВМ8 С34Н47№О481: 590,3402 [М+Н]+, найдено 590,3409.
Получение 16. 2-(3-{2-[(2В)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-формиламино-4-гидроксифе- 23 010133 нил)этиламино]-2-метилпропил}фенил)-№(3,4-диметилбензил)ацетамид.
Получают, используя амид из получения 14 и способ, описанный для получения 15. Продукт очищают с помощью хроматографии (0-3,5% метанола в дихлорметане+0,3% аммиака), получая пену (85 мг).
Ή-ЯМР (С1);О1). 400 МГц) δ: -0,20 - -18 (3Н, м), -0,03-0,00 (3Н, м), 0,79-0,81 (9Н, м), 1,02-1,05 (6Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 2,61-2,73 (3Н, м), 2,83-2,88 (1Н, м), 3,46 (2Н, дд), 4,27 (2Н, с), 4,65 (1Н, дд), 6,78-7,22 (8Н, м), 8,12 (д), 8,27(8), 8,59 (с); 1.ЕМ8 Ε8Ι: т/ζ 618 [М+Н]+.
НВМ8 036Η51Ν3Ο48ί: 618,3722 [М+Н]+, найдено 618,3701.
Получение 17. Метил(3-бромфенил)ацетат.
Ацетилхлорид (0,7 мл, 9,3 ммоль) медленно добавляют к раствору (3-бромфенил)уксусной кислоты (20,0 г, 93 ммоль) в метаноле (500 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаточное масло повторно растворяют в дихлорметане, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (20,6 г).
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 3,59 (2Н, с), 3,70 (3Н, с), 7,17-7,24 (2Н, м), 7,37-7,45 (2Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 253 [М+№]+.
Получение 18. Метил[3-(2-оксопропил)фенил]ацетат.
Метоксид трибутилолова (28,3 мл, 98 ммоль), продукт из получения 17 (15,0 г, 65 ммоль), изопропенилацетат (10,8 мл, 98 ммоль), палладий(11)ацетат (750 мг, 3,30 ммоль) и три-ортотолилфосфин (2,0 г,
6,5 ммоль) перемешивают вместе в толуоле (75 мл) при температуре 100°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл) и 4М водным раствором фторида калия (90 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Смесь отфильтровывают через АгЬосеГ® и органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью диэтиловый эфир: пентан в соотношении от 0:100 до 25:75, затем дихлорметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета с выходом 94%, 12,6 г.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ: 2,15 (3Н, с), 3,61 (2Н, с), 3,69 (5Н, с), 7,10-7,13 (2Н, м), 7,19 (1Н, д), 7,30 (1Н, т); 1.ЕМ8 Ε8Ι: т/ζ 229 [Μ+Ν]+.
Получение 19. Метил[3-((2К)-2-{[(1К)-1-фенилэтил]амино}пропил)фенил]ацетатгидрохлорид.
Раствор продукта из получения 18 (8,5 г, 41,2 ммоль), (К)-а-метилбензиламина (4,8 мл, 37,2 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (11,6 г, 56 ммоль) и уксусной кислоты (2,2 мл, 38 ммоль) в дихлорметане (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (200 мл) и оставляют перемешиваться до прекращения выделения пузырьков газа. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенный органический раствор затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак в соотношении от 99:1:0,1 до 95:5:0,5, получая смесь диастереомеров в соотношении 4:1 (большая доля В,В) в виде масла бледно-желтого цвета (8,71 г). Обрабатывают хлороводородом (40 мл 1М раствора в метаноле, 40 ммоль), затем путем трех последовательных кристаллизаций (диизопропиловый эфир/метанол), получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета с выходом 50%, 5,68 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ: 1,18 (3Н, д), 1,68 (3Н, д), 2,60-2,66 (1Н, м), 3,15-3,26 (1Н, м), 3,253,30 (1Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,62 (2Н, с), 4,59 (1Н, кв), 6,99-7,02 (2Н, м), 7,17 (1Н, м), 7,25-7,28 (1Н, м), 7,487,52 (5Н, м); 1.ЕМ8 Ε8Ι: т/ζ 312 [М+Н]+.
- 24 010133
Получение 20. Метил{3-[(2В)-2-аминопропил]фенил}ацетат.
°-сн3
Раствор продукта из получения 19 (7,69 г, 22 ммоль) и формиата аммония (6,94 г, 110 ммоль) нагревают при температуре 75°С в присутствии 20%-ного гидроксида палладия-на-угле (2,00 г). Спустя 90 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают через АгЬосе1® и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и 0,88 аммиаком (100 мл) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (100 мл) и объединенный органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла с количественным выходом (4,78 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ: 1,06 (3Н, д), 2,57-2,67 (2Н, м), 3,05-3,12 (1Н, м), 3,63 (2Н, с), 3,67 (3Н, с), 7,09-7,13 (3Н, м), 7,23-7,27 (1Н, т); ЬВМ8 Е81: т/ζ 208 [М+Н]+.
Получение 21. Метил(3-{(2В)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}фенил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 20 и ди-трет-бутилдикарбоксилата, используя способ, подобный таковому, как в получении 6, в виде масла желтого цвета в выходом 97%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3С13): δ: 1,07 (3Н, д), 1,43 (9Н, с), 2,61 (1Н, дд), 2,81 (1Н, дд), 3,60 (2Н, с), 3,69 (3Н, с), 3,89 (1Н, уш.с), 4,36 (1Н, уш.с), 7,06-7,19 (3Н, м), 7,22-7,27 (1Н, м); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 306 [М-Н]-.
Получение 22. (3-{(2В)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пропил}фенил)уксусная кислота.
ОН
Смесь соединения из получения 21 (8,31 г, 27,1 ммоль) и раствора гидроксида лития (1М раствор в воде, 54 мл, 54 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и водный остаток подкисляют 2М соляной кислотой до рН 2. Затем смесь экстрагируют этилацетатом (3x75 мл) и объединенный органический раствор промывают солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета с выходом 82% (6,50 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3С13): δ: 1,07 (3Н, д), 1,40 (9Н, с), 2,61 (1Н, дд), 2,77-2,88 (1Н, уш.с), 3,62 (2Н, с), 3,89 (1Н, уш.с), 4,39 (1Н, уш.с), 7,07-7,16 (3Н, м), 7,22-7,27 (1Н, м); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 292 [М-Н]-.
Получение 23. Бензил(3-{(2В)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}фенил)ацетат.
Продукт из получения 22 (6,30 г, 21,5 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (4,14 г, 21,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрат (3,30 г, 21,5 ммоль) и триэтиламин (4,85 мл, 43 ммоль) перемешивают вместе в дихлорметане (100 мл) в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют бензиловый спирт (2,2 мл, 21,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл), промывают раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде светлого масла с выходом 50%, 4,16 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3С13): δ: 1,04 (3Н, д), 1,44 (9Н, с), 2,59 (1Н, дд), 2,81 (1Н, дд), 3,64 (2Н, с), 3,87 (1Н, уш.с), 4,34 (1Н, уш.с), 5,13 (2Н, с), 7,07-7,11 (2Н, м), 7,13 (1Н, уш.д), 7,22-7,27 (1Н, м), 7,29-7,38 (5Н, м); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 382 [М-Н]-.
Получение 24. Бензил{3-[(2В)-2-аминопропил]фенил}ацетат.
Хлороводород (4М раствор в диоксане, 5,43 мл, 21,72 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 23 (4,16 г, 10,86 ммоль) в диоксане (50 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане и промывают раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Затем органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета с выходом 93% (2,85 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3С13): δ: 1,09 (3Н, д), 1,55 (2Н, уш.с), 2,48 (1Н, дд), 2,66 (1Н, дд), 3,10-3,18
- 25 010133 (1Н, м), 3,65 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 7,09-7,13 (2Н, м), 7,14-7,18 (1Н, уш.д), 7,24-7,38 (6Н, м); ЬЯМ8 АРС1: т/ζ 284 [М-Н]-.
Получение 25. Бензил(3-{(2Я)-2-[((2Я)-2-[4-(бензилокси)-3-(формиламино)фенил]-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]пропил}фенил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из продуктов из получения 12 и получения 24, используя способ, подобный таковому, как в получении 13, в виде масла коричневого цвета с выходом 25%.
ЬКМ8 АРС1: т/ζ 667 [М+Н]+.
Получение 26. {3-[(2Я)-2-({(2Я)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]этил}амино)пропил]фенил}уксусная кислота.
•Н
Продукт из получения 25 (851 мг, 1,27 ммоль) и 10%-ный Рб/С (50 мг) суспендируют в метаноле и смесь перемешивают в атмосфере водорода при давлении 60 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывают через вспомогательный фильтрующий материал® и фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде пены коричневого цвета с выходом 94%, 580 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ: -0,09 (3Н, с), 0,08 (3Н, с), 0,88 (9Н, с), 1,12,1,24 (3Н, 2хд), 2,07-2,82 (2Н, м), 2,99 (1Н, дд), 3,18 (1Н, дд), 3,60 (2Н, с), 4,16-4,22 (1Н, м), 4,97-5,07 (1Н, м), 6,87 (1Н, д), 6,99-7,32 (6Н, м), 7,93 (с), 8,17, (д), 8,33 (с); ЬЯМ8 АРС1: т/ζ 487 [М+Н]-.
Получение 27. 2-{3-[(2Я)-2-({(2Я)-2-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]этил}амино)пропил]фенил}-Ы-[4-(диметиламино)бензил]ацетамид.
НО'
Смесь продукта из получения 26 (100 мг, 206 мкмоль), гидроксибензотриазолгидрата (32 мг, 206 мкмоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (40 мг, 206 мкмоль) и триэтиламина (58 мкл, 412 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 4-(диметиламино)бензиламин (31 мг, 206 мкмоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют дихлорметаном, промывают раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде смолы коричневого цвета с выходом 10%, 131 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3С13): 0,17 (3Н, с), 0,00 (3Н, с), 0,83 (9Н, с), 1,08 (3Н, м), 2,80-3,00 (10Н, м), 3,47 (1Н, м), 3,66 (2Н, м), 4,23 (2Н, м), 5,48 (1Н, м), 6,66 (1Н, д), 6,70-7,23 (10Н, м), 7,97 (м), 8,27 (с); ЬЯМ8 АРС1: т/ζ 504 [М+Н]-.
Получения 28-29.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают из продукта из получения 26 и соответствующего амина, используя способ, подобный таковому, как описанный в получении 27. Реакционные смеси контролируют с помощью анализа тонкослойной хроматографией и перемешивают при
- 26 010133 комнатной температуре в течение 18-72 ч.
№ 01 Данные Выход
28 ДКМ5 АРС1: т/ζ 632 [М-Н]‘ 99%
29 лчХ/' ЬКМЗ АРС1: т/ζ 6618 [М-Н]’ 99%
Получение 28.
Ы-[4-(Аминометил)фенил]ацетамид можно получать, как описано в 1. Мей. Сйет., 46, 3116, 2003. Получение 29.
4-(Аминометил)бензамид можно получать, как описано в \УО 02085860, с.239.
Получение 30. [3-((2К)-2-{[(1К)-1-Фенилэтил]амино}пропил)фенил]уксусная кислота.
Раствор гидроксида лития (1М раствор в воде, 90 мл, 90 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 19 (13,50 г, 43,5 ммоль) в метаноле (200 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 1М раствор соляной кислоты (90 мл) и метанол удаляют в вакууме. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой (20 мл) и смесью этанол/диэтиловый эфир в соотношении 20:80, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества с выходом 91%, 11,8 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ: 1,16 (3Н, д), 1,62 (3Н, д), 2,66-2,62 (1Н, м), 3,13-3,26 (2Н, м), 3,46 (2Н, с), 4,48-4,56 (1Н, кв), 6,92 (1Н, д), 7,19 (1Н, с), 7,18-7,22 (2Н, м), 7,45-7,52 (5Н, м); ЬРМ8 Ε8Ι: т/ζ 298 [М+Н]+.
Получение 31. Ы-1-Адамантил-2-[3-((2К)-2-{[(1К)-1-фенилэтил]амино}пропил)фенил]ацетамид.
1-Адамантиламин (5,44 г, 36,0 ммоль) и триэтиламин (15 мл, 108 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 30 (10,7 г, 36,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Затем добавляют 2-хлор-1,3-диметилимидазолидинийгексафторфосфат (10,0 г, 36,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой и органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак, 95:5:0,5, получая продукт в виде пены с количественным выходом, 17,6 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ: 0,89 (3Н, д), 1,35 (3Н, д), 1,65-1,75 (6Н, м), 1,98 (6Н, м), 2,04 (3Н, м), 2,37-2,42 (1Н, дд), 2,65-2,74 (1Н, м), 2,95-3,00 (1Н, дд), 3,36 (2Н, с), 3,98 (1Н, кв), 6,89 (1Н, д), 6,98 (1Н, с), 7,09 (1Н, д), 7,17 (1Н, т), 7,22-7,27 (1Н, м), 7,30-7,38 (4Н, м); ЬРМ8 Ε8Ι: т/ζ 431 [М+Н]+.
Получение 32. Ы-1-Адамантил-2-{3-[(2К)-2-аминопропил]фенил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения из получения 31, используя способ, подобный таковому, как в получении 20, в виде твердого вещества с выходом 92%.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 1,09 (3Н, д), 1,66-1,72 (6Н, м), 2,00 (6Н, м), 2,03 (3Н, м), 2,58-2,70 (2Н, м), 3,10-3,16 (1Н, кв), 3,40 (2Н, с), 7,05-7,28 (4Н, м); ЬРМ8 Ε8Ι: т/ζ 327 [М+Н]+.
Получение 33. 2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-[3-(Ацетиламино)-4-(бензилокси)фенил]-2-{[трет-бутил(диме- 27 010133 тил)силил]окси}этил)амино]пропил}фенил)-Х-1-адамантилацетамид.
Смесь продуктов из получения 12 (696 мг, 1,5 ммоль) и получения 32 (978 мг, 3,0 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 5 мин, оставляя дихлорметан испаряться. Реакционную смесь затем нагревают в виде расплава при температуре 90°С в течение 18 ч перед охлаждением до комнатной температуры. Затем сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении 98:2:0,2, получая указанное в заголовке соединение в виде палевой пены с выходом 59%, 630 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: -0,18 (3Н, с), 0,00 (3Н, с), 0,83 (9Н, с), 1,05-1,08 (д, 3Н), 1,66-1,72 (6Н, м), 2,00 (6Н, м), 2,02 (3Н, м), 2,52-2,71 (3Н, м), 2,84-2,96 (2Н, м), 3,36-3,41 (2Н, м), 4,68-4,72 (1Н, м), 5,20 (2Н, с), 6,92-7,18 (6Н, м), 7,30-7,50 (5Н, м), 8,22 (м), 8,36 (с), 8,54 (с); ЬРМ8 Ε8Ι: т/ζ 710 [М+Н]+.
Получение 34. Х-Адамантан-1-ил-2-(3-{2-[(2В)-2-({(2В)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)этиламино]пропил}фенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 33, используя способ, подобный таковому, как в получении 20, в виде прозрачной пены с количественным выходом.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХО1)! δ: -0,17 (3Н, с), 0,00 (3Н, с), 0,83 (9Н, с), 1,04-1,06 (д, 3Н), 1,69-1,70 (6Н, м), 2,00 (6Н, м), 2,03 (3Н, м), 2,52-2,70 (3Н, м), 2,88-2,94 (2Н, м), 3,37-3,38 (2Н, м), 4,64-4,69 (1Н, м), 6,927,18 (6Н, м), 8,00 (1Н, д), 8,30 (с), 8,56 (с); 1.ВМ8 Ε8Ι: т/ζ 620 [М+Н]+.
Получение 35. 1-(3-Бромфенил)-2-метилпропан-2-ол.
Метилмагнийбромид (3М раствор в диэтиловом эфире, 51,6 мл, 155 ммоль) медленно добавляют к раствору 1-(3-бромфенил)пропан-2-она (15,0 г, 70 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (200 мл) при температуре 0°С и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь затем повторно охлаждают до температуры 0°С и медленно гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический раствор промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаточное желтое масло затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: пентан: метанол в соотношении 90:5:5, получая масло бледно-желтого цвета с выходом 83%, 13,26 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1,22 (6Н, с), 1,42 (1Н, уш.с), 2,74 (2Н, с), 7,15 (2Н, м), 7,40 (2Н, м). Получение 36. Х-[2-(3-Бромфенил)-1,1-диметилэтил]-2-хлорацетамид.
Хлорацетонитрил (6,63 мл, 105 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору продукта из получения 35 (12,0 г, 52,0 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают до температуры 0°С и добавляют концентрированную серную кислоту (25 мл), все время поддерживая температуру ниже 10°С. Полученный раствор оставляют перемешиваться в течение 1 ч и затем выливают на лед и подщелачивают путем добавления твердого карбоната калия. Продукт экстрагируют этилацетатом (2x500 мл) и объединенный органический раствор промывают водой (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета с количественным выходом, 16,08 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1,37 (6Н, с), 3,02 (2Н, с), 3,94 (2Н, с), 6,17 (1Н, уш.с), 7,08-7,03 (1Н, д), 7,10-7,13 (1Н, т), 7,26 (1Н, с), 7,39-7,32 (1Н д,); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 306 [М+Н]+.
- 28 010133
Микроанализ: С12Н15ВгС1ЫО: рассчитано: С, 47,32; Н, 4,96; Ν, 4,60; найдено: С, 47,26; Н, 4,87; Ν, 4,65. Получение 37. 2-(3-Бромфенил)-1,1-диметилэтиламин.
Раствор продукта из получения 36 (32,0 г, 105 ммоль), тиомочевину (9,60 г, 126 ммоль) и уксусную кислоту (50 мл) в этаноле (250 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме, подщелачивают с помощью водного раствора гидроксида натрия (1М, 450 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x500 мл). Объединенный органический раствор промывают солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла черного цвета с выходом 96%, 23 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 1,12 (6Н, с), 1,84 (2Н, уш.с), 2,62 (2Н, с), 7,16-7,08 (2Н, м), 7,36-7,32 (2Н, м); ЬВМ8 Е81: т/ζ 228 [М+Н]+.
Получение 38. трет-Бутиловый эфир [2-(3-бромфенил)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты.
Продукт из получения 37 (5,0 г, 22 ммоль) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (5,26 г, 24 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь промывают водой (50 мл) и объединенный органический раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают, используя катионобменную колонку (метанол, затем 2М раствор аммиака в метаноле), потом очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета с количественным выходом, 7,23 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 1,27 (6Н, с) 1,50 (9Н, с), 2,97 (2Н, с), 4,24 (1Н, уш.с), 7,05 (1Н, д), 7,157,11 (1Н, т), 7,30 (1Н, с), 7,35 (1Н, д); ЬВМ8 Е81: т/ζ 350 [Μ+ΝΗ4]+.
Получение 39. Бензил-3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метилпропил}бензоат.
Раствор продукта из получения 38 (3,9 г, 12 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (1,00 г, 1,3 ммоль) и триэтиламина (3,3 мл, 24 ммоль) в бензиловом спирте (60 мл) нагревают при температуре 100°С и давлении монооксида углерода 100 фунт/кв.дюйм в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь затем отфильтровывают через АгЬосеГ' и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (2x50 мл). Органический раствор затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая темное масло. Это масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат в соотношении от 100:0 до 84:16, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета с выходом 61%, 2,81 г.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 1,25 (6Н, с), 1,45 (9Н, с), 3,05, (2Н, с), 4,22 (1Н, уш.с), 5,35 (2Н, с), 7,32-7,48 (7Н, м), 7,86 (1Н, с), 7,93-7,97 (1Н, м).
Получение 40. Бензил-3-(2-амино-2-метилпропил)бензоатгидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 39, используя способ, подобный таковому, как в получении 24, в виде твердого вещества белого цвета с выходом 91%.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,33 (6Н, с), 2,98 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,31-7,53 (7Н, м), 7,93 (1Н, с), 8,00-8,04 (1Н, м); ЬВМ8 АРС1: т/ζ 284 [М+Н]+.
Получение 41. Бензил-3-{2-[((2В)-2-[4-(бензилокси)-3-(формиламино)фенил]-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]-2-метилпропил}бензоат.
- 29 010133
Смесь продуктов из получения 40 (1,81 г, 6,38 ммоль), получения 12 (2,96 г, 6,38 ммоль) и карбоната калия (1,76 г, 12,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревают при температуре 95°С в течение 40 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический раствор промывают раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (2x50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло оранжевого цвета. Это масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:гексан в соотношении 50:50, потом смесью дихлорметан: метанол в соотношении от 100:0 до 98:2. Соответствующие фракции выпаривают при пониженном давлении и остаток затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол в соотношении от 100:0 до 98:2, получая смолу желтого цвета. Эту смолу подвергают азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (3 раза), получая указанное в заголовке соединение в виде смолы желтой цвета с выходом 20%, 0,83 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: -0,15 - -0,17 (3Н, м), -0,03 (3Н, с), 0,79-0,82 (9Н, с), 1,01 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 2,62-2,86 (4Н, м), 4,66-4,74 (1Н, м), 5,06-5,07 (2Н, м), 5,36 (2Н, с), 6,88 (1Н, д), 7,01-7,05 (1Н, м), 7,27-7,50 (12Н, м), 7,74 (1Н, м), 7,87-7,96 (2Н, м), 8,39 (с), 8,40 (с), 8,76 (с), 8,78 (с); 1.1ЯМ8 АРС1: т/ζ 667 [М+Н]-.
Получение 42. 3-[2-({(2Я)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил] этил } амино)-2 -метилпропил] бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 41, используя способ, подобный таковому, как в получении 26. Сырой продукт затем подвергают азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (3 раза), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледножелтого цвета с выходом 97%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ: -0,12 (3Н, с), 0,05 (3Н, с), 0,81 (9Н, с), 1,24 (6Н, с), 2,98 (2Н, дд), 3,263,30 (2Н, м), 4,91 (1Н, т), 6,89 (1Н, д), 7,02 (1Н, м), 7,37-7,49 (2Н, м), 7,85 (1Н, уш.с), 7,93-7,96 (1Н, д), 8,11 (с, 1Н), 8,32 (с), 8,61 (с); 1.1ЯМ8 Ε8Ι: т/ζ 487 [М+Н]-.
Получение 43. (4-Гидрокси-2,5-диметилфенил)ацетонитрил.
Раствор (4-метокси-2,5-диметилфенил) ацетонитрила (0,5 г, 2,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждают до температуры -80°С и обрабатывают трибромидом бора (1М раствор в дихлорметане, 14,3 мл, 14,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -80°С в течение следующих 30 мин и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и органический слой отделяют. Органический раствор промывают солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество бледно-коричневого цвета. Очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: пентан в соотношении от 20:80 до 33:67, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества с выходом 60%, 0,28 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ: 2,13 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 3,66 (2Н, с), 6,60 (1Н, с), 6,98 (1Н, с); 1.1ЯМ8 Ε8Ι: т/ζ 160 [М-Н]-.
Получение 44. (4-Гидрокси-2,3-диметилфенил)ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают из (4-метокси-2,3-диметилфенил)ацетонитрила, используя способ, подобный таковому, как в получении 43, в виде бесцветного твердого вещества с выходом 94%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 2,20 (3Н, с), 2,24 (3Н, с), 3,62 (2Н, с), 6,64 (1Н, д), 7,03 (1Н, д); 1.1ЯМ8 АРС1: т/ζ 160 [М-Н]-.
- 30 010133
Получение 45. (4-Гидрокси-3-метилфенил)ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают из (4-метокси-3-метилфенил)ацетонитрила, используя способ, подобный таковому, как в получении 43, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ: 2,25 (3Н, с), 3,65 (2Н, с), 4,98 (1Н, уш.с), 6,76 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 7,07 (1Н, с); 1.ВМ8 Ε8Ι: т/ζ 146 [М-Н]-.
Получение 46. 4-(2-Аминоэтил)-2,5-диметилфенол.
Раствор продукта из получения 43 (0,28 г, 1,74 ммоль) в этаноле (15 мл) гидрируют при давлении 60 фунт/кв.дюйм при использовании никеля Ренея (Капеу №ске1®) (0,1 г, 50% мас./мас.) в течение 16 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя катионообменную смолу, элюируя метанолом и затем 1М раствором аммиака в метаноле, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 2,11 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 2,63-2,67 (2Н, м), 2,72-2,76 (2Н, м), 6,54 (1Н, с), 6,81 (1Н, с); 1.ВМ8 Ε8Ι: т/ζ 166 [М+Н]+.
Получение 47. 4-(2-Аминоэтил)-2,3-диметилфенол.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 44, используя способ, подобный таковому, как в получении 46, в виде бесцветного твердого вещества с выходом 95%.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ: 6,78 (1Н, д), 6,55 (1Н, д), 2,75-2,68 (4Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,12 (3Н, с); ЬВМ8 АРС1: т/ζ 166 [М+Н]+.
Получение 48. 4-(2-Аминоэтил)-2-метилфенол.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 45, используя способ, подобный таковому, как в получении 46, в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 2,15 (3Н, с), 2,60-2,64 (2Н, м), 2,79-2,83 (2Н, м), 6,66 (д, 1Н), 6,82 (1Н, д), 6,90 (1Н, с); 1.ВМ8 Ε8Ι: т/ζ 152 [М+Н]+.
Получение 49. трет-Бутил(3-иодбензил)карбамат.
Суспензию 3-иодбензиламингидрохлорида (4,95 г, 18,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывают триэтиламином (3,1 мл, 22 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (4,40 г, 20 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем промывают 2М соляной кислотой (30 мл), водой (30 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества с количественным выходом, 6,43 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ: 1,46 (9Н, с), 4,21-4,30 (2Н, м), 4,79-4,89 (1Н, уш.с), 7,06 (1Н, дд), 7,25 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,63 (1Н, с); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 332 [М-Н]-.
Получение 50. трет-Бутил[(4'-гидроксибифенил-3-ил)метил]карбамат.
Раствор продукта из получения 49 (0,75 г, 2,25 ммоль), 4-гидроксифенилбороновой кислоты (0,62 г,
4,50 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценилпалладий(11)хлорида (0,11 г, 0,14 ммоль) в Ν,Ν-ди
- 31 010133 метилформамиде (14 мл) обрабатывают 2М водным раствором карбоната натрия (4 мл) и полученную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан в соотношении 25:75, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества бледно-розового цвета с количественным выходом, 0,73 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 1,47 (9Н, с), 4,33-4,41 (2Н, м), 4,87-4,94 (1Н, уш.с), 6,89 (2Н, д), 7,21 (1Н, д), 7,37 (1Н, дд), 7,43-7,45 (4Н, м); ЬКМ8 Е81: т/ζ 298 [М-Н]-.
Получение 51. 3'-(Аминометил)бифенил-4-олгидрохлорид.
Продукт из получения 50 (0,73 г, 2,43 ммоль) обрабатывают 4М раствором хлороводорода в диоксане (6,1 мл, 24,3 ммоль) и полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь затем концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 4,17 (2Н, с), 6,87 (2Н, д), 7,34 (1Н, д), 7,45-7,50 (3Н, м), 7,61 (1Н, д), 7,65 (1Н, с); ЬКМ8 Е81: т/ζ 198 [М-Н]-.
Получение 52. 2-Гидрокси-1-нафтамид.
Раствор 2-гидрокси-1-нафтойной кислоты (5,0 г, 26,6 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (5,6 г, 29,2 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (3,95 г, 29,2 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением 0,88 аммиака (6 мл). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (4x80 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло оранжевого цвета. Очищают масло с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол: 0,880 аммиак в соотношении 95:5:0,5, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества розового цвета с выходом 37%, 1,83 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 6,11-6,35 (2Н, уш.с), 7,17 (1Н, д), 7,36 (-1Н, дд), 7,54 (1Н, дд), 7,79 (1Н, д), 7,84 (1Н, д), 8,22 (1Н, д), 11,70-11,88 (1Н, уш.с); ЬКМ8 Е81: т/ζ 186 [М-Н]-.
Получение 53. 3,5-Дихлор-№этил-2-гидроксибензамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3,5-дихлор-2-гидроксибензойной кислоты и этиламина, используя способ, подобный таковому, как в получении 52, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
!Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 1,28 (3Н, т), 3,47-3,54 (2Н, м), 6,29-6,36 (1Н, уш.с), 7,27 (1Н, д), 7,48 (1Н, д); ЬКМ8 Е81: т/ζ 232 [М-Н]-.
Получение 54. 4-(Аминометил)-2,6-диметилфенолгидрохлорид.
Раствор борана в тетрагидрофуране (1М раствор в тетрагидрофуране, 27,1 мл, 27,1 ммоль) по каплям добавляют к раствору 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрила (1,0 г, 6,79 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 6н. соляной кислотой (20 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение следующих 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя сильную катионообменную смолу, элюируя метанолом, а затем 2М раствором аммиака в метаноле, получая масло оранжевого
- 32 010133 цвета. Это масло затем обрабатывают 1М раствором хлороводорода в метаноле (20 мл) и реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с количественным выходом, 1,12 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 2,22 (6Н, с), 3,75 (2Н, с), 6, 90 (2Н, с).
Получение 55. 2-(Аминометил)-4-хлорфенолгидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают из 5-хлор-2-гидроксибензонитрила, используя способ, подобный таковому, как описанный в получении 54.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 4,08 (2Н, с), 6,87 (1Н, д), 7,27 (1Н, д), 7,35 (1Н, с); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 156 [Μ-Н]-.
Получение 56. 4'-(Аминометил)бифенил-4-олгидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают из 4'-гидроксибифенил-4-карбонитрила, используя способ, подобный таковому, как в получении 54.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 4,10 (с, 2Н), 6,83 (д, 2Н), 7,44-7,46 (м, 4Н), 7,60 (д, 2Н).
Получение 57. 1-(Аминометил)-2-нафтол.
Раствор борана в тетрагидрофуране (19,23 мл 1М раствора, 19,23 ммоль) по каплям добавляют к раствору амида из получения 52 (0,90 г, 4,81 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждают, обрабатывают 6М соляной кислотой (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение следующих 2 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и рН доводят до рН 9 путем добавления 0,88 аммиака и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический раствор промывают солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении от 95:5:0,5 до 90:10:1, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества розового цвета с выходом 23%, 0,19 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 4,41 (2Н, с), 7,07 (1Н, д), 7,23, (дд, 1Н), 7,43 (1Н, дд), 7,66 (1Н, д), 7,72 (1Н, д), 7,87 (1Н, д); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 174 [М+Н]+.
Получение 58. 2,4-Дихлор-6-[(этиламино)метил]фенол.
Раствор продукта из получения 53 (0,77 г, 3,29 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают комплексом боран-тетрагидрофуран (1М раствор в тетрагидрофуране, 9,9 мл, 9,9 ммоль). Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 20 мин и затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и гасят путем добавления метанола. Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (40 мл) и промывают водой (2x10 мл), солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая бесцветное масло. Путем очистки масла с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол:дихлорметан в соотношении от 2:98 до 5:95, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества с выходом 74%, 0,53 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1,17 (3Н, т), 2,72 (2Н, кв), 3,98 (2Н, с), 6,86 (1Н, д), 7,23 (1Н, д).
Получения 59-68.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают из продукта из получения 42 и соответствующего амина, используя способ, подобный таковому, как описанный в получении 27. Реакционные смеси контролируют с помощью анализа путем тонкослойной хроматографии и перемешивают при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
- 33 010133
№ 01 Данные Выход
59 *Н-ЯМР (400 МГц, €ϋ3Οϋ) δ: -0,19 (ЗН, с), -0,04 (ЗН, с), 0,78 (ЭН, с), 1,08 (ЗН, с), 1,10 (ЗН, с) , 2,65-2, 85 (4Н, м) , 2,89 (2Н, т) , 3,57 (2Н, т), 4,67 (1Н, дд) , 6,79 (1Н, д), 6,93 (1Н, дд}, 7,21-7,37 (6Н, м), 7,59-7,65 (2Н, м), 8,08 (1Н, д) , 8,29 (с); ЬВ.МЗ АРС1: т/г 624 [М+НЗ* 21%
60 р5- ‘н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: -0,23 (ЗН, с), -0,09 (ЗН, с), 0,71 (ЭН, с), 1,06 (ЗН, с), 1,08 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 2.60- 2,82 (4Н, м), 2,90-2,94 (2Н, м), 3,61-3,71 (2Н, м), 4.61- 4,65 (1Н, м), 6,29-6,33 (1Н, м), 6, 62-6, 64 (1Н, м) , 6,85-6,89 (2Н, м), 6,96 (1Н, д) , 7,18 (1Н, с), 7,27-7,32 (2Н, м) , 7,40-7,42 (1Н, м) , 7,78 (1Н, с), 8,23 (1Н,с), 9,62 (1Н, уш.с); ЪКМ5 АРС1: т/г 634 [М-Н]’ 56%
61 *—ΗΝ—О” ЬКМ5 АРС1: т/ζ 668 [М+Н]+ 88%
62 3333 1 ГР.МЗ АРС1: т/г 668 [М+Н]* 48%
63 Н.С. .он жп ГР.МЕ АРС1: т/ζ 634 [М+Н]+ 77%
64 ХЧхсн’ 1ъкмЗ АРС1: т/ζ 620 [М+Н]* 96%
65 ГХ? НО— ЬКМЗ АРС1: т/ζ 642 [М+Н]+ 91%
66 ΣαΓ ЬВМЗ АРС1: т/г 620 [М+Н]+ 95%
67 Д лЖчЛС1 ЬР.МЗ АРС1: т/г 660 [М+Н]* 89%
68 ^ох Τ,ΡΜΕ АРС1: т/ζ 642 [М+Н]* 91%
- 34 010133
Получение 60.
Очищают с помощью колоночной хроматографии, используя патрон с 12 г Кебщер®, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении 96:4:0,3.
Получение 62.
Затем подвергают азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (3 раза), получая желательный продукт. Получение 68.
6-(Аминометил)-2-нафталенол можно получать, как описано в патенте США № 20040204455, с.19.
Получение 69. 3-[2-({(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]этил}амино)-2-метилпропил]-№[2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил]бензамид.
4-(2-Амино-1,1-диметилэтил)фенолгидрохлорид (Ас!а СЬет. 8сапб. 8, 1203, 1207, 1954) (41 мг, 0,21 ммоль) добавляют к смеси продукта из получения 42 (100 мг, 0,21 ммоль), О-(1 Н-бензотриа,> (ол-1-ил)-НН№№-тетраметилуронийгексафторфосфата (78 мг, 0,21 ммоль) и триэтиламина (35 мкл, 0,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (3x20 мл) и солевым раствором (3x20 мл). Органический раствор затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде пены коричневого цвета с выходом 54%.
ЬКМ8 АРС1: т/ζ 634 [М+Н]+.
Получения 70-76.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают из продукта из получения 42 и соответствующего амина, используя способ, подобный таковому, как описанный в получении 69. Реакционные смеси контролируют с помощью анализа путем тонкослойной хроматографии и перемешивают при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
01 Данные Выход
70 Ο-Ό- ЬКМЗ АРС1: т/ζ 668 СМ+Н]* 96%
71 ЬНМЗ АРС1: т/ζ 620 [М+Н]+ 89%
72 ЬНМЗ АРС1: т/ζ 642 [М+Н]+ 84%
73 оу ЬВМЗ АРС1: т/ζ 626 [М+Н]* 96%
74 ЬКМЗ АРС1: т/ζ 660 [М+Н]* 83%
75 £ХГ ЬКМЗ АРС1: τη/ζ 642 [М+Н]* 99%
76 1НМЗ АРС1: т/ζ 668 [М+НЦ 80%
- 35 010133
Получение 77. Диэтил-2,2'-(1,3-фенилен)диацетат.
Ацетилхлорид (12,5 мл, 175 ммоль) добавляют к суспензии 2,2'-(1,3-фенилен)диуксусной кислоты (50,0 г, 260 ммоль) в этаноле (500 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и этилацетатом (500 мл). Органическую фазу отделяют и промывают водой (200 мл) и солевым раствором (300 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета с количественным выходом, 63,5 г.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,31 (6Н, т), 3,65 (4Н, с), 4,20 (4Н, кв), 7,24-7,36 (4Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 251 [М+Н]+.
Получение 78. Этиловый эфир [3-(2-оксопропил)фенил]уксусной кислоты.
Раствор сложного диэфира из получения 77 (44,3 г, 177 ммоль) и 2,2'-(1,3-фенилен)диуксусной кислоты (59,2 г, 308 ммоль) в этаноле (24 мл) и диоксане (290 мл) обрабатывают путем добавления по каплям 12М соляной кислоты (4,9 мл, 58,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Реакционную смесь затем разбавляют толуолом (125 мл) и полученную суспензию отфильтровывют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают водой и подщелачивают с помощью бикарбоната натрия до тех пор, пока рН не станет нейтральным. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и органический слой отделают и промывают раствором гидрокарбоната натрия (5x30 мл) и солевым раствором (50 мл). Объединенные водные экстракты подкисляют до рН 3 с помощью 6М соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x30 мл). Объединенный органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок в пентане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества с выходом 27%, 10,8 г.
Ή-ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) δ: 1,25 (3Н, т), 3,60 (2Н, м), 3,63 (2Н, м), 4,15 (2Н, кв), 7,18-7,32 (4Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 245 [М+№]+.
Получение 79. [3-(2-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]уксусная кислота.
Метилмагнийхлорид (51 мл 3М раствора в тетрагидрофуране, 153 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору продукта из получения 78 (11,6 г, 51 ммоль) (1п!ета!юпа1 1оита1 о£ Рерббе апб Рго!ет Кезеагсй, 1987, 29(3), 331) в тетрагидрофуране (300 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи с образованием плотного осадка белого цвета и затем осторожно добавляют воду (50 мл) и 2н. соляную кислоту (80 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (2x300 мл). Объединенный органический раствор промывают солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла золотистого цвета с количественным выходом, 11,2 г.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,22 (6Н, с), 2,75 (2Н, с), 3,63 (2Н, с), 7,12-7,30 (4Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 209 [М+Н]+.
Получение 80. {3-[2-(2-Хлорацетиламино)-2-метилпропил]фенил}уксусная кислота.
2-Хлорацетонитрил (8,8 мл, 140 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 79 (16,0 г, 70 ммоль) в уксусной кислоте (33 мл). Полученный раствор охлаждают до температуры 0°С, обрабатывают концентрированной серной кислотой (33 мл) и реакционную смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 4 ч реакционную смесь выливают на лед и подщелачивают с помощью твердого карбоната натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом (2x500 мл) и объединенный органический экстракционный раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества с выходом 96%, 19,0 г.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,36 (6Н, с), 3,02 (2Н, с), 3,62 (2Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,19 (1Н, м), 7,067,31 (4Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 282 [М-Н]-.
- 36 010133
Получение 81. Метиловый эфир [3-(2-амино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты.
Раствор продукта из получения 80 (5,1 г, 18 ммоль), тиомочевины (1,6 г, 21 ммоль) и уксусной кислоты (18 мл) в этаноле (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в метаноле (150 мл) и насыщают газообразным хлороводородом. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и 5%-ным водным раствором карбоната натрия (200 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью сильной катионообменной смолы, элюируя метанолом, а затем 2М раствором аммиака в метаноле, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета с выходом 67%, 2,68 г.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,14 (6Н, с), 2,68 (2Н, с), 3,62 (2Н, с), 3,69 (ЗН, с), 7,08-7,16 (ЗН, м), 7,23-7,27 (1Н, м); ЬНМ8 Е81: т/ζ 222 [М+Н]+.
Получение 82. Метил-(3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 81, используя способ, подобный таковому, как в получении 49, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла с выходом 81%.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,25 (6Н, с), 1,45 (9Н, с), 2,95 (2Н, с), 3,60 (2Н, с), 3,70 (3Н, с), 4,25 (1Н, уш.с), 7,02-7,06 (2Н, м), 7,15(1 Н, д), 7,25 (1Н, м); ЬНМ8 Е81: т/ζ 344 [М+№]+.
Получение 83. (3-{2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-метилпропил}фенил)уксусная кислота.
5М Раствор гидроксида натрия (4,6 мл, 23 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 82 (7,45 г, 23 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (8 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток растворяют в воде и подкисляют до рН 3 с помощью 2М соляной кислоты. Затем смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл) и объединенный органический раствор промывают солевым раствором (3x30 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло. Это масло затем подвергают азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы с выходом 99%, 7,0 г.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,25 (6Н, с), 1,50 (9Н, с), 2,95 (2Н, с), 3,55 (2Н, с), 3,65 (с, 1Н), 7,05 (2Н, м), 7,10 (1Н, д), 7,20 (1Н, м), 7,25 (1Н, м).
Получение 84. Бензил-(3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетат.
Карбонат цезия (6,03 г, 18,6 ммоль) добавляют к раствору продукта из получения 83 (5,7 г, 18,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (80 мл), обрабатывают бензилбромидом (3,18 г, 18,6 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь отфильтровывают и концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (60 мл), промывают солевым раствором (60 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета с выходом 76%, 5,6 г.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,25 (6Н, с), 1,49 (9Н, с), 2,98 (2Н, с), 3,65 (2Н, с), 4,30 (с, 1Н), 5,14 (2Н, с), 7,06-7,10 (2Н, д), 7,15-7,20 (1Н, м), 7,22-7,39 (6Н, м); ЬНМ8 Е81: т/ζ 396 [М-Н]-.
Получение 85. Бензил-[3-(2-амино-2-метилпропил)фенил]ацетат.
Трифторуксусную кислоту (30 мл) добавляют к продукту из получения 84 (5,6 г, 14,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем концентри- 37 010133 руют в вакууме и остаток разбавляют дихлорметаном (100 мл) и подщелачивают с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (300 мл). Органический слой отделяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета с выходом 76%.
’Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 1,10 (6Н, с), 1,50 (9Н, с), 2,64 (2Н, с), 3,66 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,077,12 (2Н, д), 7,14-7,18 (1Н, м), 7,22-7,38 (6Н, м); ЬЯМ8 Е81: т/ζ 298 [М+Н]+.
Получение 86. Бензил-(3-{2-[((2Я)-2-[4-(бензилокси)-3-(формиламино)фенил]-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из продуктов из получения 12 и получения 85, используя способ, подобный таковому, как в получении 13, с выходом 55%.
’Н-ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: -0,20 (3Н, м), -0,06 (3Н, с), 0,78 (9Н, с), 0,92 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 2,532,77 (4Н, м), 3,57 (2Н, с), 4,61-4,68 (1Н, м), 5,01-5,02 (2Н, м), 5,06 (2Н, с), 6,84-6,87 (1Н, м), 6,97-7,36 (14Н, м), 7,62-7,70 (1Н, м), 8,33-8,35 (1Н, м), 8,34 (с), 8,67 (с), 8,70 (с); ЬЯМ8 Е81: т/ζ 681 [М+Н]-.
Получение 87. {3-[2-({(2Я)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]этил}амино)-2-метилпропил]фенил}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 86, используя способ, подобный таковому, как в получении 26, с выходом 93%.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: -0,06 (3Н, с), 0,05 (3Н, с), 0,88 (9Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 2,582,88 (4Н, м), 3,58 (2Н, с), 4,64-4,67 (1Н, м), 6,88-6,90 (1Н, м), 6,95-6,98 (1Н, м), 7,07-7,27 (5Н, м), 8,04-8,05 (д), 8,25 (с), 9,55 (уш.с); ЬЯМ8 Е81: т/ζ 501 [М+Н]-.
Получение 88. 2-Хлор-Ы-этил-5-гидроксибензамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты и этиламина, используя способ, подобный таковому, как в получении 52, в виде бесцветного твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1,22 (3Н, т), 3,42-3,49 (2Н, м), 6,48-6,52 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд), 7,13 (1Н, д), 7,38 (1Н, д); ЬЯМ8 Е81: т/ζ 200 [М+Н]+.
Получение 89. 4-Хлор-3-[(этиламино)метил]фенол.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 88, используя способ, как в получении 57, в виде бесцветного твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ΟΌ) δ: 1,15 (3Н, т), 2,68 (2Н, кв), 3,79 (2Н, с), 6,67-6,70 (1Н, м), 6,84 (1Н, д), 7,16 (1Н, д).
- 38 010133
Раствор 2-хлор-4-гидроксибензальдегида (5,0 г, 32 ммоль), трет-бутил(диметил)силилхлорида (5,3 г, 35 ммоль), имидазола (2,9 г, 45 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридина (10 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат в соотношении от 75:25 до 67:33, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла с выходом 75%, 6,50 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ: 0,25 (6Н, с), 0,97 (9Н, с), 6,80 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 7,84 (1Н, д), 10,32 (1Н, с).
Получение 91. Ν- (4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-хлорбензил)проп-2-ен-1-амин.
Раствор альдегида из получения 90 (6,50 г, 24,0 ммоль) и аллиламина (1,51 г, 26,4 ммоль) в дихлорметане (60 мл) обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (7,6 г, 35,6 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и органический слой отделяют. Органический раствор промывают солевым раствором (50 мл), сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета. Очищают масло с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат в соотношении от 75:25 до 67:33, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла с выходом 38%, 2,80 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, δ: 0,19 (6Н, с), 0,97 (9Н, с), 1,84 (1Н, уш.с), 3,26 (2Н, д), 3,81 (2Н, с), 5,12 (1Н, дд), 5,20 (1Н, дд), 5,88-5,98 (1Н, м), 6,71 (1Н, дд), 6,85-6,86 (1Н, д), 7,24 (1Н, д); ЬКМ8 Е81: т/ζ 312 [М+Н]+.
Получение 92. (4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-хлорбензил)амин.
Раствор продукта из получения 91 (2,8 г, 9,0 ммоль), диметилбарбитуровой кислоты (7,0 г, 45 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,10 г, 0,08 ммоль) в дихлорметане (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденный раствор затем концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1н. водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Органический слой отделяют, промывают солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак в соотношении от 98:2:0 до 95:5:0,5, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла с выходом 70%, 1,70 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, δ: 0,19 (6Н, с), 0,97 (9Н, с), 1,89 (2Н, с), 3,85 (2Н, с), 6,70 (1Н, дд), 6,856,86 (1Н, дд), 7,21 (1Н, д).
Получения 93-95.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают из продукта из получения 87 и соответствующего амина, используя способ, подобный таковому, как описанный в получении 27. Реакционные смеси контролируют с помощью анализа путем тонкослойной хроматографии и перемешивают при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
но'
- 39 010133
№ 01 Данные Выход
93 ^-ЯМР (400 МГц, С030П) 8: -0,18 (ЗН, с), -0,07 (ЗН, с), 0,75 (9Н, с), 1,01 (ЗН, С), 1,04 (ЗН, с), 2,59-2, 83 (4Н, м) , 3, 56-3, 58 (2Н, м), 3,89 (ЗН, 8), 4,41-4,53 (2Н, м), 4,63-4,66 (1Н, м), 6,80-6,82 (1Н, м) , 6,95-6, 98 (1Н, м) , 7,037,05 (1Н, м), 7,09-7,11 (2Н, м) , 7,21-7,26 (4Н, м) , 7, 93-7, 69 (2Н, д) ; ЬКМ5 Ε5Ι: т/ζ 648 [М+Н]+ 41%
94 ^-ЯМР (400 МГц, СО3СЮ) δ: -0,21 - - 0,16 (ЗН, м) , -0,04-0,01 (ЗН, м), 0,76-0,83 (ЭН, м), 1,02-1,09 (ЭН, м), 2,61-2,77 (ЗН, м>, 2,84-2,92 (1Н, ы) , 3,32-3, 38 (2Н, м) , 3,70, 3,81 (2Н, 2хс), 4,55, 4,63 (2Н, 2x0, 4,66, 4,72 (1Н, м) , 6,62-6,69 (1Н, м), 6,78-6, 87 <2Н, м>, 6,90- 5,96 <1Н, м), 6, 99-7,26 (5Н, м) , 8,07-8,10 (1Н, с), 8,29 (з), 8,60 (с); ЪР.МЗ АРС1: т/ζ 668 [М+Н]+ 43%
95 ‘Н-ЯМР (400 МГц, С0300) δ: -0,25 (ЗН, с), -0,09 (ЗН, с), 0,73 (ЭН, м>, 0,97 (ЗН, О, 0,99 (ЗН, с), 2,56-2,83 (4Н, м), 3, 47-3, 48 (2Н, м) , 4,31 (2Н, с), 4, 59-4, 53 (1Н, м) , 6,73,-7,41 (15Н, м) , 8,08 (с), 8,21 (с), 8,57 (с); ЪКМ5 Ε5Ι: т/ζ 682 [М+Н]+ 54%
Получение 96. 2-{3-[2-({(2К)-2-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]этил}амино)-2-метилпропил]фенил}-№(2-хлор-4-гидроксибензил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из продуктов из получений 87 и 92, используя способ, подобный таковому, как в получении 27, в виде пены коричневого цвета с выходом 62%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ΟΌ) δ: -0,19 (3Н, с), -0,03 (3Н, с), 0,79 (9Н, с), 1,01-1,10 (6Н, м), 2,62-2,76 (3Н, м), 2,85 (1Н, м), 3,37-3,92 (2Н, м), 4,34 (2Н, с), 4,66 (1Н, м), 6,62 (1Н, м), 6,78-6,82 (2Н, м), 6,91 (1Н, м), 7,02-7,23 (5Н, м), 8,09-8,11 (1Н, м), 8,27 (с), 8,59 (с); 1.ЕМ8 АРС1: т/ζ 640 [М+Н]+.
Получение 97. 2-(3-Бромфенил)-№(3,4-диметилбензил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3,4-диметилбензиламина и 3-бромфенилуксусной кислоты, используя способ, подобный таковому, как в получении 27, в виде твердого вещества белого цвета с выходом 93%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС1;) δ: 2,20 (6Н, с), 3,50 (2Н, с), 4,30 (2Н, д), 5,80 (1Н, уш.с), 7,60-7,80 (7Н, м);
- 40 010133
ЬКМ8 Е81: т/ζ 332 [М]+.
Получение 98. №(3,4-Диметилбензил)-2-{3-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)винил] фенил}ацетамид.
Продукт из получения 97 (5,0 г, 15 ммоль), Ν-винилфталимид (2,62 г, 15,1 ммоль), три-ортотолилфосфин (473 мг, 1,55 ммоль), палладий(11)ацетат (98 мг, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (30 мл, 172 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровывают. Затем твердое вещество растворяют в дихлорметане, добавляют активированный уголь и раствор отфильтровывают через СеШе®. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизуют из горячей смеси дихлорметан/метанол, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 55%, 3,5 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 2,20 (6Н, с), 3,80 (2Н, с), 4,30 (2Н, д), 6,0 (1Н, уш.с), 6,90 (2Н, м), 7,01 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,26-7,40 (4Н, м), 7,56-7,61 (1Н, м), 7,75 (2Н, м), 7,88 (2Н, м).
Получение 99. №(3,4-Диметилбензил)-2-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил} ацетамид.
Продукт из получения 98 (3,3 г, 7,7 ммоль) и 10%-ный палладий-на-угле (1 г) суспендируют в этаноле и смесь перемешивают при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывают через АгЬосе!®, промывают этанолом и фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 52%, 1,7 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 2,20 (6Н, с), 2,95 (2Н, т), 3,60 (2Н, с), 3,90 (2Н, т), 4,39 (2Н, д), 5,95 (1Н, уш.с), 6,90-7,20 (8Н, м), 7,60-7,70 (3Н, м).
Получение 100. 2-[3-(2-Аминоэтил)фенил]-№(3,4-диметилбензил)ацетамид.
Гидразинмоногидрат (6 мл, 123,6 ммоль) добавляют к суспензии продукта из получения 99 (3,5 г, 8,2 ммоль) в этаноле (125 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении 95:5:1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 57%, 1,4 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 2,18 (6Н, с), 2,73 (2Н, м), 2,86 (2Н, м), 3,50 (2Н, с), 4,25 (2Н, с), 6,877,25 (7Н, м); ЬКМ8 Е81: т/ζ 297 [М+Н]+.
Получение 101. 2-(3-{2-[((2В)-2-[4-(Бензилокси)-3-(формиламино)фенил]-2-{[трет-бутил(диметил) силил]окси}этил)амино]этил}фенил)-№(3,4-диметилбензил)ацетамид.
- 41 010133
Указанное в заголовке соединение получают из продуктов из получения 12 и получения 100, используя способ, подобный таковому, как в получении 33, в виде масла желтого цвета с выходом 37%.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: -0,18 (3Н, с), -0,03 (3Н, с), 0,80 (9Н, с), 2,20 (6Н, м), 2,80 (4Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,50 (2Н, с), 4,25 (2Н, с), 4,76 (1Н, м), 5,18 (2Н, с), 6,85-7,45 (15Н, м), 8,23 (с), 8,30 (с); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 680 [М+Н]+.
Получение 102. 2-{3-[2-({(2В)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]этил}амино)этил]фенил}-Х-(3,4-диметилбензил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 101, используя способ, подобный таковому, как в получении 20, в виде пены белого цвета с выходом 83%.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: -0,18 (3Н, с), -0,05 (3Н, с), 0,81 (9Н, с), 2,18 (6Н, м), 2,80 (4Н, м), 3,29 (2Н, м), 3,51 (2Н, с), 4,25 (2Н, с), 4,70 (1Н, м), 6,80 (1Н, д), 6,91-7,20 (9Н, м), 8,03 (с), 8,25 (с); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 590 [М+Н]+.
Получения 103-110.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают из продукта из получения 87 и соответствующего амина, используя способ, подобный таковому, как описанный в получении 27. Реакционные смеси контролируют с помощью анализов путем тонкослойной хроматографии и перемешивают при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
№
104
Данные
55%
Выход
66%
'Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО) 5: -0,25
(ЗН, с), -0, 08 (ЗН, с) г 0, 73
(ЭН, с), 0,97 (ЗН, с), 0,99 (ЗН,
с), 2,37 (ЗН, с), 2,56 -2,83 (4Н,
и), 3,39-3,45 (2Н, м), 4,24 (2Н,
с), 4,60-4,63 (1Н, м), 6,73- -6,79
(1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 6, 97
(1Н, д), 7,03 (1Н, с), 6,97- -7,16
(6Н, м), 8,04 (д), 3,21 (с) ,
8,53 (с); ЪКМЗ Ε3Ι: т/ ζ 658
с) , 0, 98 (ЗН, с) , 1,00
2,57- -2, 83 С4Н, м) , 3,48
4,37 (2Н, с) , 4, 60- -4,63
6,73 (1Н, д), 6, 85 (1Н,
- 42 010133
'/17 (5Н, м) , 7,32 (2Н, д),
(2Н, Д) , 8,04 (л), 8,22
8,52 (с); ЬКМЗ АРС1: гл/Ζ
чр (400 МГц, СОзСГО) δ : -0,26
с), -0, 10 (ЗН, с) , 0,72
с), 0,93 (ЗН , с), 0, 95 (ЗН,
2,49-2,79 (4Н г М) , 3, 46-3,47
м), 4,33 (2Н , С) , 4, 58-4,61
Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: -0,24
(ЗН, с), -0, 08 (ЗН, с) , 0,74
(ЭН, с), 0,99 (ЗН, с), 1,02 (ЗН,
с), 2,59-2,87 (4Н, м) , 3,47 (2Н,
м), 4,23 (2Н, с), 4,62- 4,65 (1Н,
м), 6,65 (1Н, Д) , 6,74 (1Н, Д) ,
6,90-6,95 (1Н, м), 7,01- -Ί,ΟΊ
(ЗН, м), 7,10 (1Н, с), 7,14- -7,24
(2Н, м), 8,05 (1Н, д), 8,22 (с) ,
8,53 (с); ЪКМЗ АРС1: т/ζ 640
[М+Н]+
Щ-ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: -0,24
(ЗН, с) , -0,08 (ЗН, с), 0,73
(ЭН, с), 1,00 (ЗН , с) , 1,02 (ЗН,
с) , 1 ί, 45- •1,56 (2Н , М) , 2,01-2,04
(2Н, м) , 2,53-2,84 (8Н, м), 3,38
(2Н, С) , 3,58 (1Н , С) , 4,60-4,63
(1Н, м), 6,73 (1Н , д), 6,85 (1Н,
ДД) , 6,97 (1Н, д), 7,05-7,14
(ЗН, м), 8,04 (1Н , д), 6,24 (с),
8,53 (с) ; ЪНМЗ АРС1: т/ζ 598
[М+Н] +
Щ-ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: -0,18
(ЗН, с) , -0,02 (ЗН, с), 0,80
(ЭН, с) , 1,05 (ЗН, С), 1,07 (ЗН,
с) , 2, 61- 2,91 (4Н, м), 3,08 (ЗН,
с) , 3,55 (2Н, д), 4,45 (2Н, с) ,
4,66 42Н , дд), 6,79 (1Н, д),
6, 91 (1Н , дд), 7,05 (1Н, д) <
7,13 (1Н, С), 7,15-7,25 (ЗН, ' м) ,
7,45 (2Н, д) , 7,85 (2Н, д), 8,10
(1Н, д), 8,28 (с), 8,60 (с) ;
ькмз АРС1 : т/ζ 668 [М+Н]+
- 43 010133
Получения 111-119.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (40 мг, 205 мкмоль) добавляют к раствору соединения из получения 42 (100 мг, 206 мкмоль), гидроксибензотриазолгидрата (32 мг, 205 мкмоль) и триэтиламина (0,55 мкл, 412 мкмоль) в дихлорметане (2 мл), затем добавляют амин (205 мкмоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом, промывают раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме с получением пленки, которую суспендируют в диэтиловом эфире (3 раза) до образования пены.
№ 01 Данные Выход
111 из ЬКМЗ Ε3Ι: ш/ζ 590 [М+Н]* 81%
112 ЕКМЗ АРС1: т/ζ 582 [М+Н]* 74%
113 ,О ЕКМЗ АРС1: т/ζ 554 [М+Н]* 94%
114 Р ЪКМЗ АРС1: т/ζ 658 [М+Н]* 87%
115 ЕКМЗ АРС1: т/ζ 604 [М+Н]* 83%
116 хО ЬВМЗ АРС1: т/ζ 602 [М+Н]* 89%
117 ---'Ί'Γ ЕКМЗ АРС1: т/ζ 591 [М+Н]* 74%
118 ЬР.МЗ АРС1: т/ζ 620 [М+Н]* 90%
119 ЬКМЗ АРС1: т/ζ 669 [М+Н]* 80%
120* АО ЬКМЗ АРС1: т/ζ 602 [М+Н]* 92%
121* АО ЕКМЗ АРС1: т/ζ 620 [М+Н]* 38%
*Не выпаривают из диэтилового эфира.
Получение 122. №{5-[(2В)-2-{2-[3-(10-Азатрицикло[6,3,1,0*2,7*]додека-2(7),3,5-триен-10-карбонил) фенил]-1,1-диметилэтиламино]- 1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-гидроксифенил } формамид.
- 44 010133
Указанное в заголовке соединение получают из 10-азатрицикло[6,3,1,0*2,7*]додека-2(7),3,5-триена, используя способ, подобный таковому, как в получении 69.
ЬКМ8 АРС1: т/ζ 628 [М+Н]+.
Получение 123. 3-{2-[(2В)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил) этиламино]-2-метилпропил}-№[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)этил]бензамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(2-аминоэтил)-4-хлорфенола, используя способ, подобный таковому, как в получении 69.
ЬКМ8 АРС1: т/ζ 640 [М+Н]+.
Получения 124-128.
Амин (412 мкмоль) добавляют к смеси соединения из получения 42 (200 мг, 412 мкмоль), гидроксибензотриазолгидрата (63 мг, 412 мкмоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (79 мг, 412 мкмоль) и триэтиламина (0,11 мл, 824 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом, промывают раствором гидрокарбоната натрия (3x20 мл) и солевым раствором (3x20 мл), сушат (Мд8О4). Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан :0,88 аммиак в соотношении 99,7:0,3. Соответствующие фракции выпаривают при пониженном давлении и остаток концентрируют в вакууме, полученную пену белого цвета суспендируют в диэтиловом эфире (3 раза) и выпаривают.
№ ίι Данные Выход
124 СН, ГН-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: -0,23 (ЗН, с}, -0,09 (ЗН, с), 0,69 (9Н, с), 1,07 (ЗН, с), 1,08 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с), 2,29 (ЗН, с), 2,60-2,82 (4Н, м), 2,98 (2Н, т), 3,64-3,73 (2Н, м), 4,61-4,65 (1Н, и), 6,39 (1Н, м}, 6, 84-7,42 (ЮН, м), 7,80 (1Н, с), 8,24 (1Н, с), 9,70-9,80 (м); ЪЕМЗ АРС1 т/ζ 619 [М+Н]+ 63%
125 '-ΗΝ'^ίΡ а 2Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: -0,23 (ЗН, с), -0,09 (ЗН, с), 0,70 (9Н, с), 1,02 (ЗН, с), 1,04 (ЗН, с), 2,60-2,79 (4Н, м), 3,09-3,12 (2Н, т), 3,74- 70%
- 45 010133
96%
3,79 (2Н, м), 4,58-4,60 (ΙΗ, м}, 6,35-6, 39 (ΙΗ, μ), 6,88 (ΙΗ, Д) , 6,94 (ΙΗ, Д), 7,10 (ΙΗ, с), 7,20-7,34 (4Η, м),
7,38-7,42 (2Η, Μ), 7,76 (ΙΗ,
С), 8,24 (ΙΗ, с), 9,76 (ΙΗ, с);
ЬКМЗ АРС1 т/ζ 624 [М+Н]* 1Η-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ:
-0,22 (ЗН, с), -0, 09 (ЗН, 3
0,71 (ЭН, с). 1,20 (ЗН, с),
1,22 (ЗН, с). 2, 34 (6Н, с),
2,61-2,78 (4Н, - М) г 3,00 (2Н
т), 3,56-3,60 (2Н, м) , 4,59-
4,62 (1Н, м) , 6, 39 -6,43 (1Н
и), 6,86 (1Н, Д), 6, 96-7,07
(ЗН, м), 7,16 (1Н, с), 7,28-
7, 33 (2Н, м) , 7,42 (1Н, д),
7,77 (1Н, с), 8, 24 (1Н, с),
9,65 (1Н, с) ; ЪКМЗ АРС1 т/ζ
618[М+Н]+
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ:
-0,23 (ЗН, с), -0, 09 (ЗН, с),
0,70 (ЭН, с), 1,04 (ЗН, с),
1,05 (ЗН, с), 2,33 (ЗН, с).
2,61-2,76 (4Н, м), 2,88-2,92
(2Н, т), 3,67-3,74 (2Н, м),
4,57-4, 60 (1Н, м), 6,25-6,29
(1Н, м), 6,88 (1Н, д) , 6,98
(1Н, д), 7,09-7,33 (7Н, м).
7,75 (1Н, с), 8,23 (1Н, с),
9,82 (1Н, с); ЪНМЗ АРС1 πι/ζ 604
[М+Н]* ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13] δ:
73%
19%
-0,23 (ЗН, с), -0,10 (ЗН, с),
0,68 (ЭН, с), 1,03 (ЗН, с),
1,04 (ЗН, с), 2, 59-2, 76 (4Н, м) , 3, 42-3, 48 (2Н, м), 3,803,94 (2Н, м), 4,58-4,61 (1Н,
м) , 6,30-6, 34 (1Н, м), 6,89
(1Н, д), 6, 98 (1Н, д), 7,10
(1Н, с) , 7,23- -7,60 (6Н, м) ,
7,75 (1Н, С) , 7,77 (1Н, Д) ,
8,15 (1Н, Д) , 8,18 (1Н, д) ,
9,77 (1Н, с); ЬКМЗ АРС1 т/ζ 640
[М+Н]*
Получение 129. Метиловый эфир 3-(2-оксопропил)бензойной кислоты.
Метоксид трибутилолова (80,3 мл, 279 ммоль), метил-3-бромбензоат (53,5 г, 249 ммоль), изопропенилацетат (39,4 мл, 358 ммоль), палладий(11)ацетат (2,6 г, 11,6 ммоль) и три-ортотолилфосфин (7,1 г, 23,2 ммоль) перемешивают вместе в толуоле (350 мл) при температуре 100°С в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают раствором фторида калия (4М, 560 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Полученную смесь затем разбавляют толуолом (200 мл) и отфильтровывают через СеШе®, промывают фильтровальный слой этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат (сульфат натрия) и
- 46 010133 концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии, элюируя смесью этилацетат:пентан в соотношении от 10:90 до 20:80, получая указанное в заголовке соединение (45,3 г) в виде масла оранжевого цвета.
’Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ: 2,18 (3Н, с), 3,75 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,43-7,37 (2Н, м), 7,87 (1Н, с), 7,95-7,93 (1Н, д); ЬЯМ8 Е81: т/ζ 215 [М+№]+, 191 [М-Н]-.
Получение 130. Гидрохлорид метилового эфира 3-[(2Я)-2-((1Я)-1-фенилэтиламино)пропил]бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения из получения 129, используя способ, подобный таковому, как в получении 19, получая указанное в заголовке соединение (27,3 г) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,17-1,16, (3Н, д), 1,71-1,69 (3Н, д), 2,71-2,65 (1Н, дд), 3,25-3,19 (1Н, м), 3,43-3,38 (1Н, дд), 190 (3Н, с), 4,68-4,63 (1Н, кв), 7,35-7,33 (1 Н, д), 7,45-7,42 (1Н, дд), 7,55-7,49 (5Н, м), 7,75 (1Н, с), 7,92-7,90 (1Н, д).
Получение 131. Метил{3-[(2Я)-2-аминопропил]фенил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения из получения 130, используя способ, подобный таковому, как в получении 20, получая указанное в заголовке соединение (8,48 г) в виде масла бледно-желтого цвета.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1,14-1,12 (3Н, д), 2,64-2,59 (1Н, дд), 2,78-2,73 (1Н, дд), 3,26-3,17 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 7,38-7,34 (2Н, м), 7,90-7,87 (2Н, м); ЬЯМ8 Е81: т/ζ 194 [М+Н]+.
Получение 132. Метиловый эфир 3-((2Я)-2-трет-бутоксикарбониламинопропил)бензойной кислоты.
Смесь соединения: из получения 131 (5,00 г, 26,0 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоксилата (6,22 г,
28,5 ммоль) и гидрокарбоната натрия (4,35 г, 52 ммоль) перемешивают в смеси 1,4-диоксана (100 мл) и воды (10 мл) в течение 20 ч. Растворитель удаляют и продукт распределяют между этилацетатом (200 мл) и соляной кислотой (2М, 100 мл), органические слои промывают солевым раствором (100 мл) и сушат (Мд8О4). После удаления растворителя получают белое твердое вещество (7,12 г, выход 93%).
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,09 (3Н, д), 1,35 (9Н, с), 2,73-2,79 (2Н, м), 3,76-3,83 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 6,54 (1Н, д), 7,26-7,46 (2Н, м), 7,84-7,87 (2Н, м); ЬСМ8: ГС=4,53 мин, т/ζ 294 [М+Н]+.
Получение 133. 3-((2Я)-2-трет-Бутоксикарбониламинопропил)бензойная кислота.
Смесь соединения из получения 132 (7,10 г, 24,3 ммоль) и гидроксида лития (1,00М, 50,0 мл, 50,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл) и подкисляют с помощью соляной кислоты (2М) до рН 2. Водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом (150 мл) и объединенные органические слои промывают солевым раствором (300 мл) и сушат (Мд8О4). Отфильтровывают и удаляют растворитель, получая 5,53 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,10 (3Н, д), 1,36 (9Н, с), 2,82-2,81 (2Н, м), 3,77-3,84 (1Н, м), 7,35-7,45 (2Н, м), 7,84-7,89 (2Н, м); ЬЯМ8 АРС1: т/ζ 278 [М-Н]-.
Получение 134. Бензиловый эфир 3-((2Я)-2-трет-бутоксикарбониламинопропил)бензойной кислоты.
Карбонат цезия (6,50 г, 19,8 ммоль) в воде (10 мл) добавляют к раствору соединения из получения
133 (5,50 г, 19,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) и полученную смесь перемешивают при ком
- 47 010133 натной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют бензилбромид (3,42 г, 19,8 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 ч. Добавляют этилацетат (50 мл) и суспензию отфильтровывают, фильтрат промывают насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушат (Мд8О4). После фильтрации и удаления растворителя получают 7,20 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (400 МГц, СБзОБ) δ: 1,09 (3Н, д), 1,32 (9Н, с), 2,74 (2Н, д), 2,7,5-2,83, (1Н, м), 5,34 (2Н, с), 7,29-7,40 (4Н, м), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,85-7,90 (2Н, м); ЬРМ8 АРС1: т/ζ 270 [Ν-ВОСД
Получение 135. Бензиловый эфир 3-((2К)-2-аминопропил)бензойной кислоты.
Соединение из получения 134 (7,20 г, 19,0 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (35 мл) и смесь оставляют перемешиваться в течение 20 ч. Трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме и добавляют дихлорметан (175 мл). Смесь подщелачивают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл) и промывают раствором гидроксида натрия (1М, 50 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (150 мл) и сушат (Мд8О4), получая масло коричневого цвета (3,70 г, выход 72%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 1,04 (3Н, д), 2,66 (2Н, д), 3,05 (1Н, дт), 5,33 (2Н, с), 7,28-7,44 (7Н, м), 7,86-7,90 (2Н, м); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 270 [М+Н]+.
Получение 136. Бензиловый эфир 3-{(2К)-2-[(2К)-2-(4-бензилокси-3-формиламинофенил)-2-(третбутилдиметилсиланилокси)этиламино]пропил}бензойной кислоты.
Соединения из получения 135 (3,70 г, 13,8 ммоль) и получения 12 (3,20 г, 6,9 ммоль) нагревают при температуре 90°С в течение 26 ч. Смесь оставляют охлаждаться и разбавляют дихлорметаном (100 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (2 раза), элюируя смесью этилацетат: гептан в соотношении от 0:100 до 40:60, получая 2,0 г (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
ЬРМ8 АРС1: т/ζ 270 [М+Н]+.
Получение 137. 3-{(2К)-2-[(2К)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)этиламино]пропил}бензойная кислота.
НМ
Соединение из получения 136 (2,0 г, 3,1 ммоль) и палладий-на-угле (10%-ный, 205 мг) в метаноле (100 мл) гидрируют при давлении 60 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляют раствор аммиака в метаноле (2М, 50 мл) и смесь оставляют перемешиваться в течение 2 мин. Затем смесь отфильтровывают через вспомогательный фильтрующий материал, который промывают раствором аммиака в метаноле (2М, 250 мл) и полученные органические слои концентрируют, получая темно-зеленое твердое вещество. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении от 100:0:0 до 75:20:5, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества темно-зеленого цвета (131 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: -0,18 (3Н, с), -0,06 (3Н, с), 0,77 (9Н, с), 0,89 (3Н, д), 2,61-2,68 (2Н, м), 2,65-2,73 (2Н, м), 2,80-2,86 (1Н, м), 4,56-4,60 (1Н, м), 6,75 (1Н, д), 6,81 (1Н, дд), 7,83 (2Н, д), 7,70-7,75 (2Н, м), 8,00 (д), 8,25 (с), 9,53 (с); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 473 [М+Н]+.
Получение 138. 3-{(2К)-2-[(2К)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)этиламино]пропил}-№[2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил]бензамид.
- 48 010133
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(2-амино-1,1-диметилэтил)фенолгидрохлорида (Ас!а С11ет. 8сапб., 8, 1203, 1207, 1954), используя способ, подобный таковому, как в получении 27.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: -0,24 (3Н, с), -0,08 (3Н, с), 0,76 (9Н, с), 0,99, (3Н, д), 1,28 (6Н, с), 2,54
2,92 (5Н, м), 3,46 (2Н, с), 4,60-4,63 (1Н, м), 6,66-6,70 (3Н, м), 6,77-6,80 (1Н, дд), 7,20-7,34 (4Н, м), 7,45 (1Н, с), 7,50 (1Н, д), 7,92-7,93 (1Н, д), 8,21 (с), 8,55 (с); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 620 [М+Н]+.
Получение 139. Метил-(2Е)-3-[3-(2-оксопропил)фенил]акрилат.
О
Раствор 3-бромфенилацетона (50,0 г, 235 ммоль), метилакрилата (40,4 г, 469 ммоль), палладий(П) ацетата (7,9 г, 35,2 ммоль), три-ортотолилфосфина (21,4 г, 70,4 ммоль) и триэтиламина (82 мл) в ацетонитриле (900 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью пентан: этилацетат в соотношении от 90:10 до 70:30, получая указанное в заголовке соединение в виде масла оранжевого цвета (54,3 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 2,15 (3Н, с), 3,70 (2Н, с), 3,77 (3Н, с), 6,43-6,39 (1Н, д), 7,20-7,18 (1Н, д), 7,34-7,31 (2Н, т), 7,41-7,39 (1Н, д), 7,66-7,62 (1Н, д); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 241 [М+№]+, 217 [М-Н]-.
Получение 140. Метил-3-[3-(2-оксопропил)фенил]пропаноат.
Получают в соответствии со способом, применяемым для получения 26, используя соединение из получения 139, получая указанное в заголовке соединение в виде масла оранжевого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 2,14 (3Н, с), 2,64-2,60 (2Н, т), 2,96-2,92 (2Н, т), 3-,66 (5Н, с), 7,05-7,04 (2Н, д), 7,11-7,09 (1Н, д), 7,27-7,23 (1Н, кв); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 243 [М+№]+, 219 [Ν-Η]-.
Получение 141. Метил-[3-((2К)-2-{[(1К)-1-фенилэтил]амино}пропил)фенил]пропаноатгидрохлорид.
Получают в соответствии со способом, применяемым для получения 19, используя соединение из получения 140, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 1,18-1,16 (3Н, д), 1,71-1,69 (3Н, д), 2,62-2,56 (3Н, м), 2,89-2,85 (2Н, т), 3,20-3,12 (1Н, м), 3,34-3,29 (1Н, м), 3,61 (3Н, с), 4,64-4,59 (1Н, кв), 6,92-6,91 (2Н, д), 7,12-7,10 (1Н, д), 7,23-7,19 (1Н, т), 7,54-7,47 (5Н, м); ЬКМ8 Ε8Ι: т/ζ 326 [М+Н]+.
Получение 142. 3-{3-[(2К)-2-((1К)-1-Фенилэтиламино)пропил]фенил}пропионовая кислота.
Соединение из получения 141 (3,25 г, 8,98 ммоль) и гидроксид натрия (5М, 9,0 мл, 45,0 ммоль) перемешивают в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (40 мл) в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и продукт растворяют в воде, подкисляют соляной кислотой (2М) до рН 6, и он затвердевает в течение 18 ч. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме (1,0 г, выход 36%). Фильтрат концентрируют, и добавляют тетрагидрофуран, и смесь отфильтровывают. Фильтрат выпаривают, получая пену, которую суспендируют в диэтиловом эфире (3 раза), получая бесцветную пену (1,96 г, выход 70%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 1,13 (3Н, д), 1,62 (3Н, д), 2,42 (2Н, т), 2,55-2,64 (1Н, м), 2,84 (2Н, т), 3,08-3,42 (2Н, м), 4,46-4,52 (1Н, м), 6,86 (1Н, д), 6,98 (1Н, с), 7,11-7,22 (2Н, м), 7,45-7,52 (5Н, м); ЬСМ8 АРС1: т/ζ 312 [М+Н]+.
- 49 010133
Получение 143. 1-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-{3-[(2К)-2-((1К)-1-фенилэтиламино)пропил] фенил}пропан-1-он.
Соединение из получения 142 (1,95 г, 6,27 ммоль), триэтиламин (2,62 мл, 19,0 ммоль) в дихлорметане (80 мл) обрабатывают 2-хлор-1,3-диметилимидазолингексафторфосфатом (1,75 г, 6,27 ммоль) и полученный раствор оставляют перемешиваться в течение 3 ч. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (3x20 мл), солевым раствором (3x20 мл) и сушат (Ыа28О4). После фильтрации и удаления растворителя продукт очищают с помощью хроматографии, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении от 99,7:0:0,3 до 96,7:3:0,3. Продукт выпаривают из диэтилового эфира (3 раза), получая полутвердое вещество (2,3 г, выход 86%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СССЪ) δ: 0,88 (3Н, д), 1,30 (3Н, д), 2,42-2,50 (1Н, м), 2,64-2,98 (8Н, м), 3,55-3,62 (1Н, м), 3,78-3,96 (2Н, м), 4,51 (1Н, с), 4,72 (1Н, с), 6,88-7,38 (13Н, м); ЬСМ8 АРС1: т/ζ 427 [М+Н]+.
Получение 144. 3-[3-((2К)-2-Аминопропил)фенил]-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он.
Соединение из получения 143 (2,20 г, 5,16 ммоль), формиат аммония (1,63 г, 26,0 ммоль) и гидроксид палладия (500 мг) в этаноле (40 мл) нагревают и перемешивают при температуре 70°С в течение 4 ч. Смесь отфильтровывают через вспомогательный фильтрующий материал и растворитель удаляют. Продукт очищают с помощью хроматографии, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении от 99,7:0:0,3 до 94,7:5:0,3, получая бесцветное масло, которое выпаривают из диэтилового эфира (3 раза) (1,26 г, выход 76%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ: ротамеры 1,10/1,11 (3Н, 2х д), 2,43-2,48 (1Н, м), 2,62-2,76 (3Н, м), 2,782,86 (2Н, м), 2,96-3,02 (2Н, м), 3,08-3,18 (1Н, м), 3,58 (1Н, т), 3,81 (1Н, т), 4,53/4,73 (2Н, 2х с), 6,98-7,24 (8Н, м); ЬСМ8 АРС1: т/ζ 323 [М+Н]+.
Получение 145. Ы-{2-Бензилокси-5-[(1К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-((1К)-2-{3-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропил]фенил}-1-метилэтиламино)этил]фенил}формамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединений из получения 144 и получения 12, используя способ, подобный таковому, как в получении 136 (216 мг, выход 67%).
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: ротамеры -0,19 (3Н, с), -0,01 (3Н, с), 0,82 (9Н, с), 0,98-1,04 (3Н, с), 2,48-2,96 (11Н, м), 3,57-3,62/3,72-3,76 (2Н, м), 4,53-4,70 (3Н, м), 5,18 (2Н, м), 6,87-6,97 (3Н, м), 6,99-7,18 (7Н, м), 7,28-7,39 10 (3Н, м), 7,45-7,60 (2Н, м), 8,20 (д), 8,31 (д); ЬСМ8 АРС1: т/ζ 707 [М+Н]+.
Получение 146. Ы-{5-[(1К)-1-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-((1К)-2-{3-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропил] фенил}-1-метилэтиламино)этил]-2-гидроксифенил}формамид.
Получают, используя амид из получения 145 и способ, описанный в случае получения 15, получая пену коричневого цвета (280 мг, выход 100%).
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: ротамеры -0,14 (3Н, с), -0,03 (3Н, с), 0,84 (9Н, с), 1,08-1,12 (3Н, м), 2,54-3,20 (11Н, м), 3,60-3,65/3,74-3,77 (2Н, 2х т), 4,56-4,66 (2Н, 2х с), 4,78-4,84 (1Н, м), 6,80-7,24 (1Н, м),
- 50 010133
8,10 (с), 8,31 (с); ЬСМ8 АРС1: т/ζ 617 [М+Н]+.
Пример 1. №Бензил-2-(3-{2-[(2Н)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2метилпропил}фенил)ацетамид.
Соединение из получения 15 (24 мг, 40 мкмоль), муравьиную кислоту (0,5 мл), тетрагидрофуран (5 мл) и воду (0,5 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 18 ч. Затем добавляют дальнейшую аликвоту муравьиной кислоты (0,5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) и продолжают нагревать в течение следующих 18 ч. Растворитель удаляют и продукт очищают с помощью хроматографии (0-10% метанол в дихлорметане+0,3% аммиака). Продукт растворяют в метаноле (3 раза) и выпаривают (10 мг).
’Н-ЯМР ((ΊΧΟΙλ 400 МГц) δ: 1,05-1,09 (6Н, м), 2,69-2,78 (2Н, м), 2,78-2,83 (1Н, м), 2,87-2,93 (1Н,
м), 3,53 (2Н, с), 4,35 (2Н, с), 4,65 (1Н, дд), 6,82-6,86 (1Н, м), 6,99 (1Н, дд), 7,03-7,06 (1Н, м), 7,13-7,28 (7Н, м), 8,08 (д), 8,28 (с), 8,55 (с), 8,61 (с); ННМ8 С28Нзз№,О4: 476,2544 [М+Н]+, найдено: 476,2533.
Пример 2. №(3,4-Диметилбензил)-2-(3-{2-[(2Н)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид.
Получают, используя амид из получения 16 и способ, описанный в случае примера 1.
’Н-ЯМР ((ΊΧΟΙλ 400 МГц) δ: 1,05-1,08 (6Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 2,67-2,94 (4Н, м), 3,52 (2Н, с), 4,27 (2Н, с), 4,62 (1Н, дд), 4,65 (1Н, дд), 6,81-7,06 (6Н, м), 7,12-7,24 (3Н, м), 8,07 (д), 8,27 (с), 8,55 (с), 8,61 (с); МС (АРС1): т/ζ 504 [М+Н]+; НКМ8 С30Н37ЩО4: 504,2857 [М+Н]+, найдено: 504,2842.
Пример 3. Ν-[4-( Диметиламино)бензил]-2-{3-[(2Н)-2-({(2Н)-2-[3 -(формиламино)-4-гидроксифенил]2-гидроксиэтил}амино)пропил]фенил}ацетамид.
Смесь продукта из получения 27 (131 мг, 0,21 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (16 мкл, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении от 100:0:0 до 90:10:1, получая указанное в заголовке соединение в виде пены коричневого цвета с выходом 36%, 18 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1ХС1;) δ: 1,07 (3Н, м), 2,57 (1Н, дд), 2,67-2,76 (2Н, м), 2,85-2,99 (2Н, м), 2,87 (6Н, с), 3,47 (1Н, м), 4,23 (2Н, с), 4,68 (1Н, дд), 6,67-6,71 (2Н, м), 6,77-6,79 (2Н, д), 6,90 (1Н, м), 6,97-7,70 (м, 6Н), 7,97 (д), 8,27 (с), 8,35 (с); ЬКМ8 АРС1: т/ζ 619 [М+Н]-.
Примеры 4-12.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают, используя способ, подобный таковому, как описанный в случае примера 3. Соответствующий исходный продукт обрабатывают с помощью 1-1,1 экв. триэтиламинтригидрофторида при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
- 51 010133
Η-ЯМР 400 МГц, СОзСЮ δ:
!, 83-2,93 (2Н, м), 3,13
Н), 3,49 (2Н, С) , 4,30
с) , 4,64- -4,69 (1Н, м) ,
(1Н, д), 6, 89 (1Н, дд),
(1Н, д). 7,06 (1Н, м) ,
•7,19 (4Н, м), 7,45 (2Н,
',99 (д), 8,03 (с) , 8,28
1,09 (ЗН, Д) , 2,60 (1Н, дд),
2,74- •2,82 (2Н, м), 2,9С-2,96
(1Н, м) , 3,00-3,08 (1Н, м),
3,53 (2Н, с), 4,40 (2Н, с),
4,61 (1Н, ДД), 6,78 (1Н, д),
6, 91 (1Н, ДД), 7,02 (1Н, д),
7,08- •7,10 (1Н, м) , 7,12-7,25
(ЗН, м) , 7,29 (2Н, Д) , 7,78
(2Н, Д) , 7,99 (д) , 8,28 (С),
8,56 (с) ЬКМ5 АРС1: γγι/ζ 503
[М-Н] -
•3,02 (5Н, м) , 3,47
4,18 (2Н, • м) , 4,56-
м) 6,76-7,22 (8Н,
(1Н, с), 8,27 (с) ,
[с)
м), 3,46 (2Н, с), 4,54-
(1Н, м), 4,78 (2Н, с) ,
7,40 (8Н, м), 7,66 -7,74
м), 7,85-7,91 (1Н, м),
(1Н, с), 8,27 (с) , 8,54
ЬКМ5 АРС1: τη/ζ 528 [М+Н]
- 52 010133
*12 В,Н/И> Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 1,05, 1,06 (ЗН, д), 2,46-2,98 (5Н, м), 3,51 (2Н, с), 4,36 (2Н, с), 4,52-4,60 (1Н, м) , 6, 75-7,25 (ЮН, м), 7,39-7,47 (4Н, м), 7,96 (1Н, с) , 8,27 (с), 8,54 (с); БКМ8 АРС1: ιϊι/ζ 554 [М+Н]+ 35%
* Сырые соединения подвергают азеотропной перегонке с 2М раствором аммиака в метаноле перед очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол: 0,88 аммиак в соотношении 90:10:1. Далее подвергают последующим азеотропным перегонкам с метанолом (3 раза) и диэтиловым эфиром (3 раза), получая желательные продукты в виде твердых веществ белого цвета.
Примеры 13-23.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают, используя способ, подобный таковому, как описанный для примера 3. Соответствующий исходный продукт обрабатывают с помощью 1-1,1 экв. триэтиламинтригидрофторида при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
н
№ 01 Данные Выход
13 ХН-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 1,09, 1,10 (ЗН, 2хс), 1,14, 1,16 (ЗН, 2:хс), 2,76-3,04 (6Н, м) , 3,56 (2Н, м) , 4,67 (1Н, дд), 6,84 (1Н, д), 7,02 (1Н, м), 7,20-7,28 (4Н, м), 7,33-7,40 (2Н, м) , 7,60-7,67 (2Н, м), 8,12 (1Н, д), 8,29 (с), 8,64 (с); ЬКМЗ Ε3Ι: т/ζ 534 [М+Иа]+ 65%
14 РНз Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3θδ) δ7 1,0б (ЗН, с), 1,13 (ЗН, с), 2,10 (ЗН, с), 2,21 (ЗН, с), 2,70- 3,02 (6Н, м), 3,51 (2Н, т) , 4,62-4,68 (1Н, м), 6,79-6,81 (1Н, м), 6, 82-6, 87 (2Н, м) , 7,01-7,07 (1Н, м), 7,31-7,39 (2Н, м) , 7,69 (2Н, м) , 8,09 (1Н, с), 8,29 (с), 8,63 (с); ЬНМ5 АРС1: т/ζ 520 [М+Н]+ 90%
*15 -—ΗΝ— Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СЮ) δ: 1,06 (ЗН, с), 1,12 (ЗН, с), 2,722,98 (4Н, м) , 4,58-4, 67 (ЗН, м) , 6, 77-7, 00 (4Н, м) , 7,167,73 (ЮН, м) , 8,04 (1Н, с) , 8,27 (с), 8,59 (с); ПРМЯ АРС1: т/ζ 554 [М+Н]'1’ 39%
16 Ή-ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ: 1,06 (ЗН, с), 1,13 (ЗН, с), 2,723,00 (4Н, м), 4,54-4,70 (ЗН, м) , 6, 78-6, 86 (ЗН, м) , 6,976,99 (1Н, д), 7, 34-7, 58 (8Н, м) , 7,71-7,76 (2Н, м) , 8,05 (1Н, с), 8,27 (с), 8,59 (с); ЬРМЗ АРС1: т/ζ 554 [М+Н]+ 41%
*17 Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СЮ) δ: 1,09 (ЗН, с), 1,16 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 2,21 (ЗН, с), 2,753,06 (6Н, м), 3,45-3,51 (2Н, м) , 4,66-4,71 (1Н, м), 6,53 (1Н, с), 6, 83-6, 88 (ЗН, м) , 7,02-7,04 (1Н, м), 7,32-7,41 (2Н, м), 7,63-7,68 (2Н, м), 40%
- 53 010133
Οϋ,Οϋ) δ: 1,06
43% [Μ+Η]
Пример 14.
Подвергают азеотропной перегонке с 2М раствором аммиака в метаноле перед очисткой.
* Сырые соединения подвергают азеотропной перегонке с 2М раствором аммиака в метаноле перед очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак в соотношении 90:10:1. Далее подвергают последующим азеотропным перегонкам с метанолом (3 раза) и диэтиловым эфиром (3 раза), получая желательные продукты в виде твердых веществ белого цвета.
Примеры 24-27.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают, используя способ, подобный таковому, как описанный для примера 3. Соответствующий исходный продукт обрабатывают с помощью 1-1,1 экв. триэтиламинтригидрофторида при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
- 54 010133
№ 01 Данные Выход
24 ХН-ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: 1,01 (ЗН, с), 1,03 (ЗН, с), 2,63-2,87 (4Н, м) , 3,52 (2Н, с), 3,84 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 4,56-4,60 (1Н, м), 6,78-6,80 (1Н, м) , 6,94-6,97 (1Н, м), 7,00-7,02 (1Н, м), 7,11-7,20 (4Н, м), 7,26-7,29 (2Н, м), 7,87-7,89 (2Н, д) , 7,98-7,99 (д), 8,21 (с), 8,54 (с); ЪВМЗ Ε3Ι: т/ζ 534 [М+Н]’ 75%
25 / ь ХН-ЯМР (400 МГц, СБС1з) δ: 0,96- 1,04 (9Н, м), 2,60-2,88 (4Н, м), 3,16-3,33 (2Н, м), 3,66, 3,79 (2Н, 2хс), 4,61, 4,66 (2Н, 2х С), 4,64, 4,79 (1Н, м), 6,56 (1Н, м) , 6, 73-6, 79 (2Н, м) , 6,92-7,19 (6Н, м), 7,98 (1Н, м) , 8,23 (с), 8,65 (с); ЬКМС АРС1 μ/ζ 554 [М+Н]+ 41%
26 „„/-СУЧЭ-» ХН-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 0,98 (ЗН, с), 1,00 (ЗН, с), 2,61-2,84 (4Н, м), 3,48 (2Н, с), 4,30 (2Н, с), 4,54-4,57 (1Н, м) , 6,75-6,77 (ЗН, м) , 6,91-6,94 (1Н, м) , 6,96-6,99 (1Н, м), 7,08-7,18 (6Н, м) , 7,33-7,40 (4Н, м), 7,98 (с), 8,21 (с), 8,56 (с); ЬКМС ЕС1 μ/ζ 568 [М+Н]+ 93%
27 а ХН-ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ; 1,05 (ЗН, с), 1,08 (ЗН, с), 2,66-2,93 (4Н, м) , 3,52 (2Н, м) , 4,34 (2Н, с), 4,61 (1Н, м) 6,81 (1Н, м), 6,79 (1Н, д), 6,81 (1Н, д), 6,99-7,22 (6Н, м), 8,06 (1Н, д), 8,28 (с), 8,61 (с); ШМЗАРС1: τη/ζ 526 [М+Н]* 44%
Пример 28. №’-Адамантил-2-{3-[(2К)-2-({(2К)-2-[3-(формиламино)фенил]-2-гидроксиэтил}амино) пропил] фенил} ацетамид.
Смесь продукта из получения 34 (500 мг, 0,8’ ммоль) и фторида аммония (200 мг, 5,4 ммоль) в метаноле (5 мл) и воде (’,5 мл) нагревают при температуре 40°С в течение ’8 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлормета^метанолЮ^ аммиак в соотношении 90:10:0,1, получая указанное в заголовке соединение в виде пены с выходом 84%, 347 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 1,05-1,10 (м, 3Н), 1,64-1,74 (6Н, м), 1,98-2,03 (9Н, м), 2,36-2,98 (5Н, м), 3,36 (2Н, с), 4,46-4,60 (’Н, м), 6,46-7,20 (6Н, м), 7,96 (’Н, с), 8,28 (с), 8,56 (с); ЬКМ8 Е81: т/ζ 506 [М+Н]+.
Пример 29. N-(3.4-Диметилбензил)-2-{3-[2-({(2К)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидрокси
- 55 010133 этил } амино)этил] фенил } ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 102, используя способ, подобный таковому, как для примеров 4-12, в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИ.ОО) δ: 2,20 (6Н, м), 3,00 (2Н, м), 3,18 (2Н, м), 3,28 (2Н, м), 3,56 (2Н, с), 4,28 (2Н, с), 4,81 (1Н, м), 6,81 (1Н, д), 6,98 (2Н, м), 7,05 (2Н, м), 7,20 (4Н, м), 7,30 (1Н, т), 8,10 (с), 8,30 (с); ЬВМ8 Ε8Ι: т/ζ 476 [М+Н]+.
Примеры 30-37.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают, используя способ, подобный таковому, как описанный для примера 3. Соответствующий исходный продукт обрабатывают с помощью 1-1,1 экв. триэтиламинтригидрофторида при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
8,64 (с); ЬВМЕ АРС1: т/ζ 544 [М+Н]*
Ή-ЯМР (400 МГц. СОзСЮ)
С), 0,97 (ЗН, с), 2,33 (ЗН,
2,56- -2, 81 (4Н, м), 3,43 (2Н,
4,21 (2Н, с), 4,52-4,55 (1Н,
6,73 (1Н, м) , 6,89-6,95 (2Н,
7,03- •7,13 (7Н, м), 7,98 (д) ,
(ЗН, с) , 2,60-2,85
(2Н, с) , 4,36 (2Н,
(1Н, м) , 6,75 (1Н,
дд), 6, 98 (1Н, д).
м), 7, 31 (2Н, д) ,
8,00 (д ), 8,22 (с).
Ή-ЯМР (400 МГц, Οϋ3Ο0) δ: 1,00 (ЗН, с), 1,02 (ЗН, с), 2,62-2,86 (4Н, м), 3,47 (2Н, с), 4,30 (2Н, с), 4,55-4,58 (1Н, м), 6,82 (1Н, д), 6,99 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,14-7,23 (5Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 8,07 (1Н, д), 8,29 (с), 8,64 (с); ЬКМЗ АРС1: т/ζ 560 [М+Н]+
^Н-ЯМР (400 МГц, СБзОО) δ: 0,93 (ЗН, с), 0,96 (ЗН, с), 2,51-2,83 (4Н, м) , 3,47 (2Н, с), 4,34 (2Н, с), 4,52-4,55 (1Н, м), 6,73-6,76 (ЗН, м), 6,90-6,97 (2Н, м), 7,04-
- 56 010133
ЬКМЗ АРС1: т/ζ 563 [М+Н]* ^Н-ЯМРХЗОО МГц, С0300) δ:’~0,99 50Ϊ (ЗН, с), 1,01 (ЗН, с), 2,61-2,86 (4Н, м), 3,47 (2Н, с), 4,23 (2Н,
с), 4,55-4,58 (1Н, м), 6,64-6,66 (1Н, м), 6,75-6,79 (1Н, м), 6,927,16 (8Н, м), 7,99 (1Н, д), 8,22 (с), 8,54 (с); ЬЕМ5 АРС1: т/ζ 526 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: 1,02 40Ϊ (ЗН, с), 1,04 (ЗН, с), 1,44-1,55 (2Н, м), 2,00-2,04 (2Н, и), 2,522,87 (8Н, м), 2,39 (2Н, с), 3,553,61 (1Н, м), 4,56-4,59 (1Н, м),
6,76 (1Н, д) , 6, 93-6, 98 (2Н, м) ,
7,07-7,16 (ЗН, м), 8,00 (1Н, д),
8,23 (с), 8,55 (с); ЬКМЗ АРС1:
т/ζ 486 [М+Н]+ *Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОБ) δ: 1,06 (ЗН, с), 1,08 (ЗН, с), 2,67-2,95 (4Н, м), 3,07 (ЗН, с), 3,56 (2Н,
с), 4,45 (2Н, с), 4,60 (1Н, дд) ,
6,81 (1Н, д), 6,98 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,14-7,25 (4Н, м), 7,44 (2Н, д), 7,84 (2Н, д), 8,06 (1Н,
д) , 8,28 (с), 8,61 (с) ;
ЬЕМ8 АРС1: т/ζ 554 [М+Н]*
Примеры 38-46.
Соответствующие амиды, триэтиламинтригидрофторид (1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают метанольным раствором аммиака и выпаривают (3 раза), получая пену, которую обрабатывают смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении 90:10:1, отфильтровывают, затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак в соотношении 90:10:1, получая указанное в заголовке соединение в виде пленки, которую растворяют в метаноле и выпаривают (3 раза), затем суспендируют в диэтиловом эфире и выпаривают (3 раза), получая твердое вещество белого цвета.
№ <21 Данные Выход
38 Ή-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ: 1,07 (ЗН, с), 1,14 (ЗН, с), 2,73-3,00 (6Н, м), 3,57-3,62 (2Н, м), 4,654,70 (1Н, м), 6,83 (1Н, д), 7,017,05 (1Н, м), 7,16-7,40 (7Н, м) , 7,61-7,67 (2Н, м), 8,09 (1Н, д) , 8,29 (с), 8,63 (с); ЬКМЗ АРС1: т/ζ 476 [М+Н]+ 52%
39 Ή-ЯМР (400 МГц, СЦ3ОО) δ: 0,941,34 (11Н, м), 1,58-1,80 (6Н, м) , 2,74-3,00 (4Н, м), 3,14-3,30 (2Н, м), 4,65-4,69 (1Н, м), 6,83 (1Н, д) , 7,02-7,06 (1Н, м), 7,32-7,31 (2Н, м), 7,37-7,73 (2Н, м), 8,07 (1Н, д), 8,30 (с), 8,63 (с); ЬКМЗ АРС1: т/ζ 468 [М+Н]+ 65%
40 .0 Ή-ЯМР (400 МГц, СЦ3ОО) δ: 1,09 (ЗН, с), 1,11 (ЗН, с), 1,46-1,80 (6Н, м), 2,76-2,95 (4Н, м), 3,35 (2Н, уш.с), 3,69 (2Н, уш.с), 4,62- 4,65 (1Н, м), 6,82 (1Н, д), 6,99- 7,02 (1Н, м), 7,18-7,30 (ЗН, м), 7,33-7,37 (1Н, м), 8,04 (1Н, с). 69%
- 57 010133
(ЗН, с) , 1,11 (ЗН, с), 2 :, 69- 3, 03
(6Н, м) , 3,47- 3, 67 (2Н, м), 4,63-
4, 67 (1Н, м) , 6, 82 (1Н, д), 7,00-
7,06 (1Н, м), 7,30- •7,64 (8Н, м),
8,08 (1Н, с) , 8,29 (с) , 8,63 (с) ;
ЪКМЗ АРС1 : т/ζ 542 [М+Н] *
Ή-ЯМР (400 МГц, Οϋ3ΟΟ) δ: 1,05
(ЗН, с), 1,13 (ЗН, с) , 1,88-1,98
(2Н, м), 2,64-2,80 (4Н, м), 2,89·
3,00 (2Н, м), 3,38- •з, 46 (2Н, м),
4,63-4,67 (1Н, м) , 6, 81 (1Н, д),
6,98-7,08 (1Н, м), 7, 10-7,30 (5Н.
м), 7,30-7,40 (2Н, м) , 7,62-7,70
(2Н, м), 8,08 (1Н, с) , 8,27 (с),
8,61 (с); ЬКМЗ АРС1: т/ζ 488
[М+Н]+
с) , 1,13 (ЗН, с), 2 ,71-3,04
с) , 4,50-4,80 (2Н, м) , 6,80
д) , 6,96-7,06 (1Н, м), 7,11-
) (4Н, м), 7,31- -7,42 (2Н, м),
3-7,71 (2Н, м), 8,06 (1Н, д),
' (с), 8,61 (с); : ЬРМЗ АРС1: п/ζ
[М+Н] +
с) , 1,11 (ЗН, с) , 2,70-2,97
м), 3,06 (2Н, Т) , 3,71 (2Н,
4,64 -4,68 (1Н, м) , 6,82-6,86
м) , 7 ,00-7,06 (1Н, м), 7,19-
(4Н, м), 7,61- -7,64 (2Н, м),
(1Н, т), 8,08 (1Н, с), 8,28
8,45 (1Н, д) , 8,63 (с) ;
АРС1: : т/ζ 477 [М+Н) Г
с) , 1,12 (ЗН, с), 2,70-3,00
м), 3,50-3, 60 (2Н, м) , 3,74
с) , 4,63-4,66 (1 Н, м), 6,80-
(ЗН, м) , 7,00-7,06 (1 Н , м) ,
(2Н, д) , 7,30-7,39 (2Н, м) ,
7, 65 (2Н, м), 8,09 (1Н, С),
(с) , 8,63 (с); ЬКМЗ АРС1: т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, СБзОО) δ: 1,13
(ЗН, с), 1,18 (ЗН, с) , 2,75-3,06
(6Н, м) , 3, 62 (2Н, Т) , 4,68-4,75
(1Н, м), 6, 85 (1Н, Д) г 7,03 (1Н,
Д) , 7,37 -7,45 (4Н, м), 7,62-7,70
(2Н, М), 7,80 (2Н, Д) , 8,12 (1Н,
с), 8,30 (с) , 8,64 (с) ЬРМЗ АРС
т/ζ 555 [М+Н] +
:-4,73 (1Н, м) , 6, 87 (1Н, дд),
1-7,15 (ЗН, м) , 7,20- -7, 30 (2Н,
7,82-7,87 (1Н, м) , ί 3,09 (1Н,
8,28 (с), 8,63 (с); ЬНМЗ АРС1
Д) , 7,03 (1Н, Д) , 7,31-'
м) , 7,58-7,62 (2Н, м) , 1
с) , 8,30 (с). 8,63 (с);
- 58 010133
ЪКМЗ АРС1: т/ζ 506 [М+Н]+
49 -СР ^-ЯМР (400 МГц, С0300) δ: 1,001,08 (6Н, м), 2,0кв (1Н, д), 2,262,38 (1Н, м), 2,63-3,30 (7Н, м), 3,40-3,58 (2Н, м), 4,46-4,56 (1Н, д), 4,60-4, 68 (1Н, м) , 6,58-6,68 (2Н, м) , 6,80-6, 90 (1Н, м), 6,967,34 (7Н, и), 8,08 (1Н, с), 8,30 (с), 8,63 (с); ЬРМЗ АРС1: т/ζ 514 [М+Н]* 19%
50 'Н-ЯМР (400 МГц, СБзОО) δ: 1,10 (ЗН, с), 1,14 (ЗН, с), 2,27-3,00 (6Н, м) , 3,57-3, 60 (2гт, т) , 4,63- 4,71 (1Н, м), 6,71 (1Н, д),6,82 (1Н, д), 6,99-7,09 (ЗН, м), 7,32- 7,39 (2Н, м), 7,61-7,67 (2Н, м) , 8,08 (1Н, с), 8,29 (с), 8,63 (с) ; ЬРМЗ АРС1: т/ζ 526 [М+Н]* 17%
Примеры 51-55.
Следующие соединения общей формулы, указанной ниже, получают, используя способ, подобный таковому, как описанный для примера 3. Соответствующий исходный продукт обрабатывают с помощью
1-1,1 экв. триэтиламинтригидрофторида при комнатной температуре в течение 18-72 ч.
^-ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) δ: 1,04
(ЗН, с) , 1,12 (ЗН, с), 2 , 68- 3, 02
(4 Н, м) , 3, 62- 3, 97 (2Н, м) , 3,70-
3,74 (2Н, м), 4,64- •4,68 (1Н, м) ,
6,83 (1Н, д) > 7, 02 (1Н, д), 7,34-
7,48 (6Н, м) , 7, 62 (1Н, С) , 7, 65-
7, 67 (1Н, м) , 7,72- -7,76 (1Н, м) ,
7, 80· -7,84 (1Н, м), 8,18 (1Н, 8),
8,20 (1Н, д), 8,29 (с) , 8,62 (с);
Ι1Ε.Μ5 АРС1 : т/ζ 526 [М+Н] +
- 59 010133
Пример 56. 3-{(2К)-2-[(2К)-2-(3-Формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}-Ы[2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил]бензамид.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 138, используя способ, подобный таковому, как для примеров 38-50, в виде стекловидного вещества коричневого цвета (35 мг, выход 31%).
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,03 (3Н, д), 1,27 (6Н, с), 2,56-2,90 (4Н, м), 3,45 (2Н, с), 4,55-4,58 (1Н, м), 6,67-6,72 (3Н, м), 6,85-6,87 (1Н, м), 7,19-7,26 10 (5Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,43 (1Н, д), 7,91 (д), 8,21 (с), 8,51 (с); ЬРМ8 АРС1: т/ζ 506 [М+Н]+.
Пример 57. Ы-{5-[(1К)-2-((1К)-2-{3-[3-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропил]фенил}-1метилэтиламино)-’ -гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}формамид.
ΗΝ
Указанное в заголовке соединение получают из продукта из получения 138, используя способ, подобный таковому, как для примеров 38-50, в виде стекловидного вещества коричневого цвета (35 мг, выход 31%).
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,00-1,05 (3Н, м), 2,48-2,92 (11Н, м), 3,59 (1Н, т), 3,73 (1Н, т), 4,54-465 (3Н, м), 6,75-7,18 (10Н, м), 7,97 (с), 8,28 (д), 8,56 (д); ЬВМ8 АРС1: т/ζ 502 [М+Н]+.
Способность соединений формулы (1) действовать в качестве эффективных в2-агонистов, следовательно, опосредующих гладкомышечную релаксацию, можно определять путем измерения эффекта стимуляции бета-2-адренорецептора в электрическом поле, стимулирующем сокращение полос трахеи морской свинки.
Трахея морской свинки
Самцов морских свинок Пиикт-Нагйеу (475-525 г) умерщвляли путем асфиксии с помощью СО2, обескровливали через бедренную артерию и отделяли трахею. Из каждого животного получали четыре препарата, начиная с рассечения непосредственно ниже гортани и извлечения отрезка трахеи длиной 2,5 см. Часть трахеи вскрывали путем рассечения хряща, противоположного трахеальной мышце, затем производили поперечные срезы и вырезали 3-4 широких кольца хряща. Полученные препараты полос суспендировали в ваннах для органов емкостью 5 мл, используя хлопчатобумажные нитки, связывающие верхние и нижние полосы хряща. Полосы уравновешивали, не растягивая, в течение 20 мин, в модифицированном буфере КгеЬк Ктдег (81дта К0507), содержащем 3 мкМ индометацина (81дта Ι7378), 10 мкМ гуанетидина (81дта 68520) и 10 мкМ атенолола (8щта А7655), нагревали до температуры 37°С и насыщали смесью 95% О2/5% СО2 перед применением начального растяжения нагрузкой 1 г. Препараты оставляли уравновешиваться в течение следующих 30-45 мин, во время которых их повторно растягивали (до 1 г) дважды через 15-минутные интервалы. Изменения при растяжении регистрировали и контролировали посредством стандартных изометрических датчиков, связанных с системой сбора данных (обычно выпускаемые фирмой РПхег). Вслед за уравновешиванием после растяжения ткани подвергали стимуляции электрическим полем (ΕΡ8), используя следующие параметры: серии по 10 с каждые 2 мин, длительность импульса - 0,1 мс, 10 Гц и точное максимальное электрическое напряжение (25 В), постоянно во время всего эксперимента. ΕΡ8 постганглионарных холинергических нервов трахеи получали при однофазных сокращениях гладкой мышцы и высшую точку судорог регистрировали. Ванны для органов непрерывно пополняли вышеуказанным буфером КгеЬк К1идег с помощью системы перистальтического насоса (закачивание со скоростью потока 7,5 мл/мин) во время всего эксперимента, за исключением, когда добавляли бета-2-агонист согласно настоящему изобретению; затем насос останавливали на время кумулятивной дозы в ванне и запускали снова после максимального ответа, достигаемого в течение периода отмывки.
Экспериментальный протокол оценки действенности и эффективности
После уравновешивания до ΕΡ8 перистальтический насос останавливали и препараты праймировали одной дозой в количестве 300 нМ изопреналина (8щта Ι5627) для установления максимального ответа с точки зрения ингибирования сократительного ответа на ΕΡ8. Затем изопреналин отмывали в
- 60 010133 течение 40 мин. Вслед за праймированием и регенерацией путем отмывки получали стандартную кривую для изопреналина в случае всех тканей (кривая изопреналина 1) посредством кумулятивного, болюсного добавления в ванну, используя полулогарифмические увеличения концентрации. Применяли диапазон концентраций от 1е-9 до 1е/3е-6 М. По окончании получения кривой изопреналина препараты снова промывали в течение 40 мин перед началом получения второй кривой или для изопреналина (в виде внутреннего контроля), или для бета-2-агониста согласно настоящему изобретению. Ответы бета-2агониста выражали в виде процента ингибирования ответа на ЕР8. Данные для бета-2-агониста нормализовали путем выражения ингибирования в виде процента максимального ингибирования, вызываемого изопреналином согласно кривой 1. Значение ИК50 (ЕС50) для бета-2-агониста согласно настоящему изобретению относится к концентрации соединения, необходимой для достижения полумаксимального эффекта. Данные для бета-2-агонистов согласно настоящему изобретению затем выражали в виде относительной эффективности по сравнению с изопреналином, определяемой соотношением (ИК50 бета-2агонист)/(ИК50 изопреналин).
Подтверждение бета-2-опосредованной функциональной активности
Активность тестируемых соединений в качестве бета-2-агониста подтверждали, используя вышеуказанный протокол, однако, перед построением кривой для бета-2-агониста согласно настоящему изобретению препараты предварительно инкубировали (минимум, в течение 45 мин) с 300 нМ 1С1 118551 (селективный в2-антагонист), который в случае бета-2-опосредуемого эффекта приводит к сдвигу вправо кривой ответа на дозу тестируемого соединения.
В соответствии с другой альтернативой агонистическую активность к в2-рецептору соединений формулы (1) также можно определять путем измерения концентрации соединения согласно настоящему изобретению, необходимой для достижения полумаксимального эффекта (ИК50) для в2-рецептора.
Получение соединения мМ/100% ДМСО (диметилсульфоксид) исходного раствора соединения разводили до необходимой предельной дозы в 4% ДМСО. Эту предельную дозу использовали для построения 10-точечной кривой полулогарифмического разведения, все в 4% ДМСО. Изопреналин (81дта, 1-5627) использовали в качестве стандарта в каждом эксперименте и для контрольных лунок каждого планшета. Данные выражали в виде ответа в % изопреналина.
Культура клеток
Клетки СНО (яичник китайского хомячка), рекомбинантно экспрессирующие человеческий в2-адренорецептор (КоЬбка и др., РNА8 84: 46-50, 1987 и Вои\зег и др., Мо1. РйагтасоБ 33: 133-139, 1988, СНОйв2), культивировали в среде Дульбекко МЕМ/ΝυΤ М1Х Р12 (61Ьсо, 21331-020), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (81дта, Р4135, номер по каталогу 90К8404, образец 09/04), 2 мМ глутамина (81дта, 67513), 500 мкг/мл генетицина (81дта, 67034) и 10 мкг/мл пуромицина (81дта, Р8833). Клетки высевали, получая примерно 90% конфлюэнтности для тестирования.
Метод анализа
Каждую дозу соединения по 25 мкл на лунку переносили в сАМР- Р1а8Йр1а!е® (ΝΉΝ, 8МР004В) с 1% ДМСО в качестве основного контроля и 100 нМ изопреналина в качестве максимального контроля. Разводили 1:2 путем добавления забуференного фосфатом физиологического раствора по 25 мкл на лунку. Клетки трипсинизировали (0,25% 81дта, Т4049), промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (61Ьсо, 14040-174) и повторно суспендировали в буфере для стимуляции (ΝΉΝ, 8МР004В), получая 1х 106 клеток/мл СНО11В2. Соединения инкубировали с клетками по 50 мкл на лунку в течение 1 ч. Затем клетки подвергали лизису путем добавления по 100 мкл на лунку буфера для определения (ΝΉΝ, 8МР004В), содержащего 0,18 мкКи/мл 1251-сАМР (ΝΉΝ, ΝΞΧ-130), и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение следующих 2 ч. Количество 1251-сАМР, связанного с Р1а8Йр1а!е®, измеряли, используя Торсоип! ΝΧΤ (Раскагб), со стандартным подсчетом эффективности за 1 мин. Данные доза-ответ выражали в виде % активности изопреналина и строили сигмоидальную кривую по четырем параметрам.
Таким образом, найдено, что соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению, которые проиллюстрированы выше в примерах 1-57, показывают 32-сАМР ИК50 ниже 5 нМ.

Claims (25)

1. Соединение общей формулы (1)
- 61 010133 где (СН^-С^О^-группа находится в мета- или пара-положении, В1 и В2 независимо выбирают из Н и С1-С4-алкила;
η означает 0, 1 или 2;
где р означает 1 или 2 и с.| означает 1 или 2, причем в вышеуказанной группе 2 атома углерода насыщенного азотсодержащего гетероцикла необязательно соединены метиленовым мостиком, и группы *-ИВ8-р2-А, где 0° означает С1-С4-алкилен, В8 означает Н или С1-С4-алкил и А означает пиридил, С3-С10-циклоалкил, причем вышеуказанный циклоалкил необязательно соединен мостиковой связью у 1 или более атомов углерода, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиопиранил, или группы
В3, В4, В5, В6 и В7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, С1-С4-алкила, ОВ9, 8В9, 8ОВ9, 8О2В9, галогена, СО2В9, СЕ3, СИ, ОСЕ3, 8О2ИВ9В10, СОМВ9В10, МВ9В10, ИНСОВ10 и фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбираемыми из ОВ9, галогена и С1-С4-алкила;
В9 и В10 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н или С1-С4-алкила и * представляет собой место присоединения карбонильной группы;
или, соответственно, его фармацевтически приемлемые соли и/или изомеры, таутомеры, сольваты или изотопные вариации.
2. Соединение по п.1, где О1 означает группу *-ΝΗ-ρ:-Λ. где А означает циклогексил или адамантил.
3. Соединение по п.1, где О1 означает группу *-ИН-р2-А, где А означает группу где В3, В4, В5, В6 и В7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, С1-С4-алкила, ОВ9, 8В9, 8ОВ9, 8О2В9, галогена, СИ, СО2В9, СЕ3, ОСЕ3, 8О2ИВ9В10, СОМВ9В10, ИВ9^0, ИНСОВ10 и фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбираемыми из ОВ9, галогена и С1-С4-алкила, при условии, что по меньшей мере 2 из В3-В7 равны Н;
где В9 и В10 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н или С1-С4-алкила.
4. Соединение по п.3, где О1 означает группу *-ИН-р2-А, где А означает группу где В3, В4, В5, В6 и В7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из Н, ОН, СН3, ОСН3, ОСЕ3, ОСН2-СН3, 8СН3, И(СН3)2, И(С=О)СН3, С( О)\Н, СООСН3, 8О2СН3, 8О;\1 С СИ, галогена, СЕ3 и фенила, необязательно замещенного ОН.
5. Соединение по п.1, где А означает группу
- 62 010133 где один из К3-К7 означает ОН или фенил, замещенный ОН.
6. Соединение по п.1, где А означает нафтил, необязательно замещенный ОН.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где О2 означает -СН2-, -(СН2)2-, -(СН2)3-, -СН2-С(СН3)2- или -С(СН3)2-.
8. Соединение по п.7, где О2 означает -СН2-.
9. Соединение по п.1, где О1 означает где К3, К4, К5 и К6 означают Н.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К1 означает Н или С1-С4-алкил и К2 означает С1-С4-алкил.
11. Соединение по п.10, где К1 означает Н или СН3 и К2 означает Н или СН3.
12. Соединение по пп.1-11, где η означает 0 или 1.
13. (К,К)-Стереоизомер соединения по любому из пп.1-12.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где (СН2)п-С(=О)01-группа находится в мета-положении.
15. Соединение по п.1, выбираемое из группы, состоящей из №бензил-2-(3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил} фенил)ацетамида;
№(3,4-диметилбензил)-2-(3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-
2-метилпропил}фенил)ацетамида;
№[2-(4-хлорфенил)этил]-3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2метилпропил}бензамида;
№[2-(2-хлорфенил)этил]-3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2метилпропил}бензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-(2-нафталин-1-илэтил)бензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-[2-(4метилфенил)этил]бензамида;
№[2-(2,6-диметилфенил)этил]-3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамида;
№[2-(2,3-диметилфенил)этил]-3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-[2-(4гидрокси-2,3-диметилфенил)этил]бензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-[2-(4метоксифенил)этил] бензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-фенетилбензамида;
№циклогексилметил-3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2метилпропил}бензамида;
№[5-((1К)-2-{1,1-диметил-2-[3-(пиперидин-1-карбонил)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-[2-(3трифторметилфенил)этил]бензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-(3-фенилпропил)бензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-индан-2илбензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-(2-пиридин2-илэтил)бензамида;
3-{2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}А-[2-(4сульфамоилфенил)этил]бензамида;
№(4-диметиламинобензил)-2-(3-{(2К)-2-[(2К)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидрокси
- 63 010133 этиламино] пропил } фенил)ацетамида;
Х-[5-(2-{(1В)-2-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)фенил] -1,1-диметилэтиламино }-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамида;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(4'-гидроксибифенил-3 -илметил)бензамида;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-[2-(4гидрокси-2,5-диметилфенил)этил]бензамида;
3- {2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-[2-(4гидрокси-3-метилфенил)этил] бензамида;
Х-(4-ацетиламинобензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил } фенил)ацетамида;
4- {[2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил) ацетиламино]метил}бензамида;
Х-адамантан-1 -ил-3-{2-[(2В)-2-(3 -формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамида;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(2-гидроксинафталин-1-илметил)бензамида;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)бензамида;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(6-гидроксинафталин-2-илметил)бензамида;
Х-(3,6-дихлор-2-гидроксибензил)-3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамида;
Х-(3,4-диметилбензил)-2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] этил}фенил)ацетамида;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-[2-(4гидроксифенил)-2-метилпропил] бензамида;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}-Х-(4'-гидроксибифенил-4-илметил)бензамида;
Х-адамантан-1-ил-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил}фенил)ацетамида;
Х-[5-(2-{2-[3-(10-азатрицикло[6,3,1,0*2,7*]додека-2(7),3,5-триен-10-карбонил)фенил]-1,1-диметилэтиламино }-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил] формамида;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(4'-гидроксибифенил-3-илметил)ацетамида;
метилового эфира 4-{ [2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2метилпропил}фенил)ацетиламино]метил}бензойной кислоты;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил} фенил)-Х-(4-трифторметоксибензил)ацетамида;
Х-(2-хлор-4-гидроксибензил)-Х-этил-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида;
Х-(2-хлор-4-гидроксибензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)ацетамида;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(2-гидроксинафталин-1-илметил)ацетамида;
Х-(5-хлор-2-гидроксибензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил } фенил)ацетамида;
Х-(3,5-дихлор-2-гидроксибензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил } фенил)ацетамида;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(6-гидроксинафталин-2-илметил)ацетамида;
2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Х(4'-гидроксибифенил-4-илметил)ацетамида;
Х-(4-цианобензил)-2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида;
2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)Х-(4-метансульфонилбензил)ацетамида;
2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)Х-(4-метилсульфанилбензил)ацетамида;
2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)- 64 010133 №(4-трифторметилбензил)ацетамида;
2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)№(4'-гидроксибифенил-4-илметил)ацетамида;
№[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)этил]-3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамида;
2- (3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)№(4'-гидроксибифенил-3-илметил)ацетамида;
3- {2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}-№[2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил]бензамида;
№(2-хлор-4-гидроксибензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-(2К.)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино] пропил } фенил)ацетамида;
№[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)этил]-3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамида;
3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}-№[2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил]бензамида;
2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)№(тетрагидротиопиран-4-ил)ацетамида;
№(5-хлор-2-гидроксибензил)-2-(3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида и №{5-[(1В)-2-((1В)-2-{3-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропил]фенил}-1-метилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}формамида.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, эффективное количество соединения формулы (1) по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
17. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве лекарственного средства.
18. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства при лечении заболеваний, нарушений и состояний, выбираемых из группы, состоящей из астмы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астмы, которая является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из атопической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной Ι^Ε-опосредованной астмы, бронхиальной астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, приобретенной бронхиальной астмы, вызванной экологическими факторами, эссенциальной астмы по неизвестной или бессимптомной причине, бронхолитической астмы, эмфизематозной астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной холодным воздухом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, начальной астмы, детского астматического синдрома и бронхиолита;
хронического или острого бронхостеноза, хронического бронхита, малой непроходимости дыхательных путей и эмфиземы;
обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). СОРЭ. которое включает хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, связанную или несвязанную с СОРЭ, СОРЭ, которое характеризуется необратимой прогрессирующей непроходимостью дыхательных путей, респираторного дистресссиндрома у взрослых (АКЭ8), обострения гиперреактивности дыхательных путей, являющегося результатом другой лекарственной терапии, и заболевания дыхательных путей, которое связано с легочной гипертензией;
бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхита, который является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из острого бронхита, острого гортанно-трахеального бронхита, арахидового бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, производственного бронхита, бронхита, вызванного стафилококком или стрептококком, и везикулярного бронхита;
сильной травмы легких;
бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаза, который является заболеванием, выбираемым из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатого бронхоэктаза, веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза.
19. Способ лечения млекопитающего, включая человека, (2-агонистом, включающий обработку вышеуказанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (1) по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли, производной формы или композиции.
- 65 010133
20. Комбинация соединения по любому из пп.1-15 с другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами), выбираемым(и) из группы, состоящей из:
(a) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонистов активирующего 5-липоксигеназу белка (ЕЬЛР), (b) антагонистов лейкотриена (ЬТВЛз), включая антагонисты ЬТВ4, ЬТС4, ЬТО4 и ΕΤΕ4, (c) антагонистов рецептора гистамина, включая Н1- и Н3-антагонисты, (б) вазоконстрикторных симпатомиметических агентов агонисты α!- и а2-адренорецепторов для применения в качестве противоотечного средства, (е) антагонистов мускаринового М3-рецептора или антихолинергических агентов, (ί) ΡΌΕ-ингибиторов, например ΡΌΕ3-, ΡΌΕ4- и Р^Ε5-ингибиторов, (д) теофиллина, (1) хромогликата натрия, (ί) СОХ-ингибиторов, как неселективных, так и селективных СОХ-1- или СОХ-2-ингибиторов (Ν8ΆΙΌ8), (ί) пероральных и вводимых путем ингаляции глюкокортикостероидов, (k) активных моноклональных антител против эндогенных воспалительных веществ, (l) агентов против фактора некроза опухоли (анти-ТИЕ-а), (т) ингибиторов адгезивной молекулы, включая УЪЛ-4-антагонисты, (п) антагонистов кинин-Βι- и В2-рецептора, (о) иммунодепрессивных агентов, (р) ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ММРз), (с.|) антагонистов тахикинин-ΝΚι-, ΝΚ2- и ХК3-рецепторов, (г) ингибиторов эластазы, (§) агонистов аденозин-А2а-рецептора, (I) ингибиторов урокиназы, (и) соединений, которые действуют на рецепторы допамина, например О2-агонистов, (ν) модуляторов ΝΕκβ-пути, например ΙΚΚ-ингибиторов, (те) модуляторов цитокинных сигнальных путей, таких как р38 МАР-киназа или зук-киназа, (х) агентов, которые можно классифицировать как муколитические или противокашлевые, (у) антибиотиков, (ζ) ингибиторов НОЛС и (аа) ингибиторов Р13-киназы.
21. Соединение формулы N-(5-хлор-2-гидроксибензил)-2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
22. Соединение формулы 2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Ы-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
23. Соединение формулы 2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Ы-(6-гидроксинафталин-2-илметил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
24. Соединение формулы 2-(3-{(2В)-2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтиламино]пропил}фенил)-Ы-(4'-гидроксибифенил-4-илметил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
25. Соединение формулы N-[2-(4-хлорфенил)этил]-3-{2-[(2В)-2-(3-формиламино-4-гидроксифенил)2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропил}бензамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
EA200601544A 2004-03-23 2005-03-10 Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора EA010133B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290767 2004-03-23
GB0425054A GB0425054D0 (en) 2004-03-23 2004-11-12 Formamide derivatives for the treatment of diseases
PCT/IB2005/000619 WO2005092840A1 (en) 2004-03-23 2005-03-10 Formamide derivatives useful as adrenoceptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601544A1 EA200601544A1 (ru) 2007-02-27
EA010133B1 true EA010133B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=35432183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601544A EA010133B1 (ru) 2004-03-23 2005-03-10 Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора

Country Status (30)

Country Link
JP (2) JP4033892B2 (ru)
KR (1) KR100806478B1 (ru)
AR (1) AR050236A1 (ru)
AT (1) ATE469121T1 (ru)
CA (1) CA2560547C (ru)
CY (1) CY1112549T1 (ru)
DE (1) DE602005021472D1 (ru)
DK (1) DK1730103T3 (ru)
DO (1) DOP2005000045A (ru)
EA (1) EA010133B1 (ru)
ES (1) ES2343808T3 (ru)
GB (1) GB0425054D0 (ru)
GE (1) GEP20084455B (ru)
HN (1) HN2005000118A (ru)
HR (1) HRP20100402T1 (ru)
IL (1) IL178102A (ru)
IS (1) IS8552A (ru)
MA (1) MA28480B1 (ru)
MX (1) MXPA06011019A (ru)
MY (1) MY144103A (ru)
NL (1) NL1028597C2 (ru)
NO (1) NO20064806L (ru)
NZ (1) NZ549839A (ru)
PE (1) PE20060264A1 (ru)
PT (1) PT1730103E (ru)
RS (1) RS51438B (ru)
SI (1) SI1730103T1 (ru)
SV (1) SV2005002056A (ru)
TW (1) TWI335312B (ru)
UY (1) UY28819A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2005492A6 (es) * 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).
CH686869A5 (de) * 1991-04-05 1996-07-31 Sepracor Inc Beta (2) -bronchienerweiternde Arzneistoffe in Form ihrer Bronchienerweiternden Enantiomeren zur Verwendung fuer die Herstellung eines Mittels zur verbesserten Therapie.
EP1235787A1 (en) * 1999-12-08 2002-09-04 Theravance, Inc. $g(b)2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US20040006102A1 (en) * 2002-05-28 2004-01-08 Moran Edmund J. Alkoxy aryl beta2 adrenergic receptor agonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73965C2 (en) * 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US7317102B2 (en) * 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
US7268147B2 (en) * 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
GEP20094781B (en) * 2004-01-22 2009-09-25 Pfizer Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
JP4054366B2 (ja) * 2004-03-17 2008-02-27 ファイザー・インク 疾患の治療のために有用な化合物
WO2005092841A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds having beta-agonist activity
ATE432278T1 (de) * 2004-03-23 2009-06-15 Pfizer Verbindungen zur behandlung von krankheiten

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2005492A6 (es) * 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).
CH686869A5 (de) * 1991-04-05 1996-07-31 Sepracor Inc Beta (2) -bronchienerweiternde Arzneistoffe in Form ihrer Bronchienerweiternden Enantiomeren zur Verwendung fuer die Herstellung eines Mittels zur verbesserten Therapie.
EP1235787A1 (en) * 1999-12-08 2002-09-04 Theravance, Inc. $g(b)2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US20040006102A1 (en) * 2002-05-28 2004-01-08 Moran Edmund J. Alkoxy aryl beta2 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
TW200531959A (en) 2005-10-01
HRP20100402T1 (hr) 2010-09-30
JP4819770B2 (ja) 2011-11-24
EA200601544A1 (ru) 2007-02-27
IL178102A (en) 2011-08-31
AR050236A1 (es) 2006-10-11
MY144103A (en) 2011-08-15
SI1730103T1 (sl) 2010-09-30
MA28480B1 (fr) 2007-03-01
JP2008056680A (ja) 2008-03-13
TWI335312B (en) 2011-01-01
SV2005002056A (es) 2005-12-13
DOP2005000045A (es) 2005-11-15
RS51438B (en) 2011-04-30
PT1730103E (pt) 2010-07-21
UY28819A1 (es) 2005-10-31
IL178102A0 (en) 2006-12-31
NL1028597A1 (nl) 2005-09-26
KR20060122969A (ko) 2006-11-30
HN2005000118A (es) 2011-02-25
CA2560547C (en) 2011-02-01
CY1112549T1 (el) 2015-12-09
JP4033892B2 (ja) 2008-01-16
JP2007530524A (ja) 2007-11-01
DK1730103T3 (da) 2010-08-16
PE20060264A1 (es) 2006-04-01
GB0425054D0 (en) 2004-12-15
NL1028597C2 (nl) 2006-03-06
NZ549839A (en) 2010-01-29
DE602005021472D1 (de) 2010-07-08
KR100806478B1 (ko) 2008-02-21
NO20064806L (no) 2006-12-21
ES2343808T3 (es) 2010-08-10
CA2560547A1 (en) 2005-10-06
ATE469121T1 (de) 2010-06-15
GEP20084455B (en) 2008-08-10
IS8552A (is) 2006-10-10
MXPA06011019A (es) 2007-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1730103B1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
DE602004011513T2 (de) 2-amino-pyridin-derivate als beta-2 adrenoreceptor agonisten
EA011167B1 (ru) Производные сульфонамида для лечения заболеваний
EA009735B1 (ru) Сульфонамидные производные для лечения заболеваний
JP2006526613A (ja) β２−アドレナリン受容体アゴニストとしての２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチルアミン誘導体
JP4221447B1 (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのカルボキサミド誘導体
EP1624868B9 (en) &#34;(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydoxymethylphenyl)-ethylamino)- propyl]phenyl derivatives as beta2 agonists
MX2009002209A (es) Derivados de sulfonamida.
WO2005092861A1 (en) Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
JP4108117B2 (ja) 疾患を処置するための化合物
JP2007529499A (ja) β２受容体アゴニストとしてのフェニルアミノエタノール誘導体
CA2556826A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
TW200533351A (en) Compounds for the treatment of diseases
JP2011528346A (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストとして活性のある新規化合物
JP2010539154A (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとして活性な新規化合物
EP1577291A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
JP2010504316A (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体
JP2007528404A (ja) 置換された尿素およびカルバメート、フェナシル−２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン、ならびにベンズアミド−２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
EA010133B1 (ru) Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора
EP0943606A1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
JP2008174555A (ja) 疾患を処置するための化合物
MXPA06010629A (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MXPA06010257A (en) Compounds useful for the treatment of diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU