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ES2343808T3 - Derivados de formamida utiles como adrenoceptores. - Google Patents

Derivados de formamida utiles como adrenoceptores. Download PDF

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ES2343808T3
ES2343808T3 ES05708714T ES05708714T ES2343808T3 ES 2343808 T3 ES2343808 T3 ES 2343808T3 ES 05708714 T ES05708714 T ES 05708714T ES 05708714 T ES05708714 T ES 05708714T ES 2343808 T3 ES2343808 T3 ES 2343808T3
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ES
Spain
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hydroxyphenyl
formylamino
hydroxyethylamino
phenyl
methylpropyl
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ES05708714T
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English (en)
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Alan Daniel Brown
Mark Edward Bunnage
Paul Alan Glossop
Kim James
Charlotte Alice Louise Lane
Russell Andrew Lewthwaite
David Anthony Price
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (1), **(Ver fórmula)** en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en la posición meta o para, - R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4; - n es 0, 1 ó 2; - Q1 es un grupo seleccionado entre, **(Ver fórmula)** en el que p es 1 ó 2 y q es 1 ó 2, estando dicho grupo opcionalmente enlazado por un átomo de carbono, **(Ver fórmula)** y un grupo *-NR8-Q2-A, en el que Q2 es un alquileno C1-C4, R8 es H o alquilo C1-C4 y A es piridilo, cicloalquilo C3-C10, estando dicho alquilo opcionalmente enlazado por uno o más átomos de carbono, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o un grupo **(Ver fórmula)** - R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CO2R9, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo C1-C4 - R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo; o, cuando sea apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de formamida útiles como adrenoceptores.
La presente invención se refiere a agonistas de \beta2 de fórmula general:
1
en la que R^{1}, R^{2}, n y Q^{1} tienen los significados que se indican a continuación, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a los usos de dichos derivados.
Los adrenoreceptores son miembros de la gran superfamilia de receptores acoplados a proteína G. La propia superfamilia de adrenoreceptores se divide en la subfamilia \alpha y \beta componiéndose la subfamilia \beta de al menos tres subtipos de receptores: \beta1, \beta2 y \beta3. Estos receptores muestran patrones de expresión diferenciales en los tejidos de diversos sistemas y órganos de mamíferos. Los receptores \beta2 adrenérgicos (\beta2) se expresan principalmente en las células del músculo liso (por ejemplo, músculo liso vascular, bronquial, uterino o intestinal), mientras que los receptores \beta3 adrenérgicos se expresan principalmente en los tejidos grasos (por lo tanto, los agonistas de \beta3 podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de la obesidad y diabetes) y los receptores \beta1 adrenérgicos se expresan principalmente en los tejidos cardíacos (por lo tanto, los agonistas de \beta1 se usan principalmente como estimulantes cardíacos).
La patofisiología y los tratamientos de las enfermedades de las vías respiratorias se han revisado extensamente en la bibliografía (por referencia véase Barnes, P.J. Chest, 1997, 11:2, págs. 17S-26S y Bryan, S.A. y col, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, págs. 25-42) y, por lo tanto, se incluirá únicamente un breve resumen en este documento para proporcionar alguna información anterior.
Los glucocorticosteroides, anti-leucotrienos, teofilina, cromonas, anticolinérgicos y agonistas de \beta2 constituyen clases de fármacos que actualmente se usan para tratar enfermedades alérgicas o no alérgicas de las vías respiratorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las orientaciones para el tratamiento de estas enfermedades incluyen agonistas de \beta2 inhalados tanto de corta como de larga actuación. Los agonistas de \beta2 de aparición rápida, de corta actuación se usan para "rescatar" la broncodilatación, mientras que las formas de larga actuación proporcionan alivio prolongado y se usan como terapia de mantenimiento.
La broncodilatación está mediada mediante el agonismo del adrenoreceptor \beta2 expresado en las células de la musculatura lisa de las vías respiratorias, dando como resultado la relajación y por tanto la broncodilatación. Por lo tanto, como antagonistas funcionales, los agonistas de \beta2 pueden prevenir e invertir los efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, incluyendo leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina, prostaglandinas, histamina y endotelinas. Debido a que los receptores \beta2 están tan ampliamente distribuidos en las vías respiratorias, los agonistas de \beta2 también pueden afectar a otros tipos de células que desempeñan una función en el asma. Por ejemplo, se ha descrito que los agonistas de \beta2 pueden estabilizar mastocitos. La inhibición de la liberación de sustancias broncoconstrictoras puede ser cómo los agonistas de \beta2 bloquean la broncoconstricción inducida por alergenos, ejercicio y aire frío. Adicionalmente, los agonistas de \beta2 inhiben la neurotransmisión colinérgica en las vías respiratorias de seres humanos, que dan como resultado broncoconstricción reducida de reflejo colinérgico.
Además de las vías respiratorias, también se ha establecido que los adrenoreceptores \beta2 también se expresan en otros órganos y tejidos y por tanto los agonistas de \beta2, tales como los descritos en la presente invención, pueden tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alergias en la piel, psoriasis, enfermedades dérmicas proliferativas, glaucoma y en afecciones en las que hay una ventaja disminuyendo la acidez gástrica, particularmente en ulceras gástricas y pépticas.
Sin embargo, numerosos agonistas de \beta2 están limitados a su uso debido a su baja selectividad o a efectos secundarios adversos que conducen a una exposición sistémica elevada y principalmente mediada a través de la acción de los adrenoreceptores \beta2 expresados fuera de las vías respiratorias (temblor muscular, taquicardia, palpitaciones, agitación). Por lo tanto existe una necesidad para agentes de esta clase mejorados.
Por consiguiente, aún existe una necesidad para nuevos agonistas de \beta2 que tendrían un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo en términos de potencia, selectividad, farmacocinética o duración de la acción. En este contexto, la presente invención se refiere a nuevos agonistas de \beta2.
Se han descrito ya diversos derivados de formamida. Por ejemplo, el documento US2004/0006102 describe compuestos activos como agonistas de \beta2 de fórmula:
2
El documento US2003/0229058 describe agonistas selectivos de \beta2 de fórmula:
3
El documento EP-A-1235787 describe agonistas de \beta2 de fórmula (I):
(I)(L)_{p}(X)_{q}
El documento CH 686 869 A describe agonistas de \beta2 que contienen el siguiente fragmento estructural:
4
El documento ES-A-2 005 492 describe un procedimiento para la preparación de
5
Sin embargo, ninguno de los derivados de formamida anteriores ha mostrado un perfil farmacológico que permita que se usen como fármacos eficaces en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, tales como enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias; en particular por la vía de inhalación.
La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (1):
6
en la que el grupo (CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en la posición meta o para,
-
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4};
-
n es 0, 1 ó 2;
-
Q^{1} es un grupo seleccionado entre,
7
en la que p es 1 ó 2 y q es 1 ó 2, estando dicho grupo opcionalmente enlazado por un átomo de carbono,
8
y un grupo *-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que Q^{2} es un alquileno C_{1}-C_{4}, R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4} y A es piridilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, estando dicho alquilo opcionalmente enlazado por uno o más, preferentemente 1, 2, 3 ó 4, átomos de carbono, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o un grupo
9
-
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}R^{9}, halo, CN, CO_{2}R^{9}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10} y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR^{9}, halo y alquilo C_{1}-C_{4}
-
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C_{1}-C_{4} y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo;
o, cuando sea apropiado, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos.
Los compuestos de fórmula (1) son agonistas de los receptores \beta2, que son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, mostrando una excelente potencia, en particular cuanto se administran por la vía de inhalación.
En la fórmula general (1) anterior, alquilo C_{1}-C_{4} y alquileno C_{1}-C_{4} representan un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o si aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alquilo O-(C_{1}-C_{4}), radicales alquilo S-(C_{1}-C_{4}), etc... Son ejemplos de radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) adecuados metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo... Son ejemplos de radicales alquilo O-(C_{1}-C_{4}) metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi...
El cicloalquilo C_{3}-C_{10} en el que 2 átomos de carbono o más están opcionalmente enlazados por uno o más átomos de carbono incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano. Son grupos cicloalquilo preferidos ciclohexilo y adamantilo.
Finalmente, el término halo representa un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo, en particular flúor o cloro.
En lo siguiente, el enlace libre en el grupo fenilo tal como en la estructura que se muestra a continuación,
10
se refiere a que el fenilo puede estar sustituido en la posición meta o para.
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Los compuestos de fórmula (1)
11
pueden prepararse usando procedimientos convencionales, tal como por los siguientes procedimientos ilustrativos en los que Q^{1}, Q^{2}, R^{1}, R^{2}, A y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (1) a menos que se indique otra cosa.
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Los derivados de amida de fórmula (1) pueden prepararse por acoplamiento de un ácido de fórmula (2):
12
con una amina de fórmula NHR^{8}-Q^{2}-A (3),
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13 
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El acoplamiento se realiza generalmente en un exceso de dicha amina en forma de un receptor de ácido, con un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, 1-hidroxi-benzotriazol hidrato o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol), y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano o acetato de etilo, y a una temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante un periodo de 1-24 horas.
Dicha amina (3), (3'), (3'') o (3''') está disponible en el mercado o puede prepararse por procedimientos convencionales bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, reducción, oxidación, alquilación, acoplamiento mediado por metales de transición, protección, desprotección, etc...) a partir de materiales disponibles en el
mercado.
El ácido de fórmula (2) puede prepararse a partir del éster correspondiente de fórmula (4):
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14 
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en la que Ra es un grupo protector de ácido adecuado, preferentemente un grupo bencilo o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), que incluye, pero sin limitación, metilo y etilo, de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido por el experto en la materia para preparar un ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula. Por ejemplo, el éster puede hidrolizarse por tratamiento con un ácido o base acuosa (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano/agua), a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC, durante un periodo de 1 a 40 horas. Como alternativa, si el éster es un grupo bencilo, el éster puede hidrogenarse en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono) en un disolvente adecuado (tal como metanol, etanol, amoniaco 2 M en metanol) a una temperatura comprendida entre 20ºC y 50ºC durante 1-48 h a 1-4 atmósferas de hidrógeno.
El éster de fórmula (4) puede prepararse por reacción de una amina de fórmula (5):
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15 
\newpage
en la que Ra y n son como se han definido anteriormente, con un bromuro de fórmula (6):
16 
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En un procedimiento típico, la amina de fórmula (5) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80ºC y 120ºC, durante 12 a 48 horas.
El bromuro de fórmula (6) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en "Organic Process Research and Development 1998, 2, 96-99".
La amina de fórmula (5), en la que R^{1} es Me y R^{2} es H, puede prepararse como enantiómero (R) o (S) a partir de la amina protegida correspondiente de fórmula (7):
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17
en la que Ra y n son como se han definido anteriormente y Rb y Rc representan cualquier sustituyente adecuado de manera que HNRbRc sea una amina quiral (por ejemplo, Rb puede ser hidrógeno y Rc puede ser \alpha-metilbencilo), con la condición de que los enlaces entre N y Rb y N y Rc puedan escindirse fácilmente para dar la amina libre de fórmula (5) usando la metodología convencional para la escisión de grupos protectores de nitrógeno, tal como los que se encuentra en el libro de texto Protective Groups in Organic Synthesis Tercera Edición de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1999.
La amina de fórmula (7) puede prepararse en forma de un diastereómero individual por reacción de una amina de fórmula HNRbRc con una cetona de fórmula (8):
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18
en la que Ra, Rb, Rc y n son como se han definido anteriormente.
En un procedimiento típico, la reacción de la cetona de fórmula (8) con la amina de fórmula HNRbRc conduce a un intermedio quiral que se reduce a su vez con un agente reductor adecuado (por ejemplo, cianoborohidruro sódico de fórmula NaCNBH_{3} o triacetoxiborohidruro sódico de fórmula Na(OAc)_{3}BH) opcionalmente en presencia de un agente secante (por ejemplo, tamices moleculares, sulfato de magnesio) y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido acético) para dar la amina de fórmula (7) en forma de una mezcla de diastereómeros. La reacción se realiza generalmente en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC durante 3 a 72 horas. Después, el producto resultante se convierte en el clorhidrato o sal nitrato y se cristaliza selectivamente en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes (por ejemplo, isopropanol, acetato de etilo, etanol, metanol, éter diisopropílico o éter diisopropílico/metanol) para dar (7) como un diastereómero individual.
La cetona de fórmula (8) en la que n = 1 puede prepararse por acoplamiento mediado con paladio de un haluro de arilo de fórmula (9):
19
en la que Ra es como se ha definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, que incluye, pero sin limitación, bromo y yodo, con un enolato o un equivalente de enolato.
En un procedimiento típico, se hace reaccionar el haluro de arilo de fórmula (9) con un enolato de estaño generado in-situ por tratamiento de acetato de isopropenilo con metóxido de tri-n-butilestaño de fórmula Bu_{3}SnOMe en presencia de un catalizador de paladio adecuado (acetato de paladio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)_{2}/P(o-Tol)_{3})
en un disolvente no polar (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano). Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 80ºC y 110ºC durante un periodo de 6 a 16 horas.
El haluro de arilo de fórmula (9) puede obtenerse por esterificación del ácido de fórmula (10) correspondiente:
20
en el que Hal es como se ha definido anteriormente, de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido para el experto en la materia para preparar un éster a partir de un ácido, son modificar el resto de la molécula.
En un procedimiento típico, el ácido de fórmula (10) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de fórmula RaOH, en la que Ra es como se ha definido anteriormente, en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante 8 a 16 horas. Como alternativa, el ácido de fórmula (10) se hace reaccionar con una base (por ejemplo carbonato de cesio o potásico) y se trata con un haluro de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro de bencilo) en un disolvente apropiado tal como N, N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante un periodo de 1 a 20 h.
El ácido de fórmula (10) es un producto disponible en el mercado.
La amina de fórmula (5), en la que R^{1} y R^{2} son los dos alquilo C_{1}-C_{4}, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
Esquema 1
21
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son como se han definido anteriormente.
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En un procedimiento típico, el éster de fórmula (11) se hace reaccionar con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R^{2}MgBr, R^{2}MgCl o R^{2}Li) para dar el alcohol terciario correspondiente de fórmula (12) usando el procedimiento que se ha descrito anteriormente.
Después, dicho alcohol terciario de fórmula (12) se trata con un nitruro de alquilo (por ejemplo, acetonitrilo, cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido acético) para dar un intermedio protegido que a su vez se escinde usando la metodología convencional para escindir del grupo protector nitrógeno tal como la mencionada en los libros de texto. Después, el aminoácido resultante se esterifica usando el procedimiento descrito en el presente documento para dar la amina de fórmula (5).
Como alternativa, la amina de fórmula (5), en la que R^{1} y R^{2} son los dos alquilo C_{1}-C_{4} y n = 0, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
Esquema 2
22
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son como se han definido anteriormente.
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En un procedimiento típico, el éster de fórmula (13) se hace reaccionar con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R^{2}MgBr, R^{2}MgC o R^{2}Li) para dar el alcohol terciario correspondiente de fórmula (14) usando el procedimiento que se ha descrito anteriormente.
Después, dicho alcohol terciario de fórmula (14) se trata con un alquilo nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido acético) para dar un intermedio protegido que a su vez se escinde usando la metodología convencional para escindir el grupo protector de nitrógeno tal como la descrita en los libros de texto para dar la bromo amina (15).
La bromo amina resultante (15) se trata con un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), acetato de paladio (II) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno], tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftildicloropaladio (II)) en una atmósfera de monóxido de carbono usando RaOH como disolvente (por ejemplo, MeOH, EtOH, alcohol bencílico), o como alternativa usando un co-disolvente tal como DMF, a temperatura elevada (100ºC) y presión elevada (689,48 kPa (100 psi)) para dar el éster de fórmula (5).
La cetona de fórmula (8) en la que n = 2 puede prepararse por reducción de un alqueno de fórmula (16):
23
En un procedimiento típico, una solución de la olefina de fórmula (16) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo) se trata con un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal al 10%) y se agita en una atmósfera de hidrógeno, opcionalmente a presión elevada (por ejemplo, 413,69 kPa (60 psi)), a una temperatura entre temperatura ambiente y 60ºC durante 8-24 horas.
El alqueno de fórmula (16) puede prepararse por un acoplamiento mediado con paladio de una olefina activada con un haluro de arilo de fórmula (17):
24
En un procedimiento típico, el haluro de arilo (17) se acopla con un éster vinílico (por ejemplo, acrilato de metilo) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) de fórmula Pd(PPh_{3})_{4}, acetato de paladio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)_{2}/P(o-Tol)_{3} o cloruro de (difenilfosfino)ferrocenil paladio de fórmula dppfPdCl_{2}) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno), opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura comprendida entre 40ºC y 110ºC durante un periodo de 8 a 24 horas.
La cetona de fórmula (17) es un producto disponible en el mercado.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse por reacción de un bromuro de fórmula (6) y una amina de fórmula (18):
25
en la que R^{1}, R^{2}, Q^{1} yn son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (1) a menos que se indique otra cosa.
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En un procedimiento típico, la amina de fórmula (18) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80ºC y 120ºC, durante un periodo de 12 a 48 horas.
La amida de fórmula (18) puede prepararse por acoplamiento de un ácido de fórmula (19) que incorpora un grupo protector de amina P1 adecuado:
26 
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con una amina de fórmula NHR^{8}-Q^{2}-A (3),
27
Generalmente, el acoplamiento se realiza en un exceso de dicha amina en forma de un receptor ácido, con un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol hidrato o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como piridina, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano o acetato de etilo, y a una temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante un periodo de 1-24 horas.
Dicha amina (3), (3'), (3'') y (3''') está disponible en el mercado o puede prepararse mediante procedimientos convencionales bien conocidos por un experto en la materia (por ejemplo, reducción, oxidación, alquilación, acoplamiento catalizado por metal de transición, protección, desprotección, etc...) a partir de un material disponible en el mercado.
El ácido de fórmula (19) puede prepararse a partir del éster de fórmula (5) correspondiente.
El ácido de fórmula (19), en la que R^{1} y R^{2} son ambos alquilo C_{1}-C_{4}, puede prepararse a partir del éster (5) que incorpora un grupo protector de amina P1 adecuado antes o después de la formación del ácido:
28
en la que Ra es un grupo protector de ácido adecuado, preferentemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), que incluye, pero sin limitación, metilo y etilo, de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido por un experto en la materia para preparar un ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula. Por ejemplo, el éster puede hidrolizarse por tratamiento con un ácido o base acuosa (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano/agua), a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC, durante un periodo de 1 a 40 horas.
La amina de fórmula (5), en la que R^{1} y R^{2} son los dos H, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
Esquema 3
29
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son como se han definido anteriormente.
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En un procedimiento típico, el ácido de fórmula (20) se reduce preferentemente para dar el alcohol (21) correspondiente en presencia del éster. Esto puede realizarse por la formación del acil imidazol o anhídrido mezclado y posterior reducción con borohidruro sódico u otro agente reductor adecuado.
Después, dicho alcohol primario de fórmula (21) se convierte en un grupo saliente tal como mesilato, tosilato, bromuro o yoduro y se desplaza con una amina nucleófila adecuada. El nucleófilo preferido es un ión azida que después puede reducirse para dar la amina primaria por hidrogenación o con trifenilfosfina. Los nucleófilos alternativos pueden incluir amoniaco o alquilaminas tales como bencilamina o alilamina y posteriormente se realiza la escisión del grupo alquilo para formar la amina.
30
Como alternativa, la amida de fórmula 22, puede prepararse como se ha descrito anteriormente usando reacciones de formación de enlaces amina convencionales. Después, el compuesto de fórmula 22 puede hacerse reaccionar con una vinilamina protegida (por ejemplo, N-vinilftalimida) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, acetato de paladio (II)) y una fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tri-orto-tolilfosfina) en presencia de una base (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina) en un disolvente (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo) a una temperatura comprendida entre 20ºC y 120ºC y durante un periodo de 1 a 48 horas. Después, el alqueno de fórmula 23 puede reducirse para dar un alcano de fórmula 24 usando condiciones de hidrogenación convencionales y el grupo protector de ftalimida se retira usando un grupo protector convencional. La amina de fórmula 25 puede hacerse reaccionar con un bromuro de fórmula 6 para dar un compuesto de fórmula 1 usando las condiciones que se han descrito anteriormente.
Para algunas de las etapas de los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (1) descritos anteriormente en el presente documento, puede ser necesario proteger funciones potencialmente reactivas que no se desea que reaccionen, y en consecuencia escindir dichos grupos protectores. En tal caso, puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular, pueden usares procedimientos de protección y desprotección tales como los descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., 1999) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los procedimientos anteriores son convencionales y los reactivos y condiciones de reacción apropiadas para su elaboración o preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la materia con referencia a precedentes bibliográficos y a los ejemplos y preparaciones que se encuentran en ellos.
Además, los compuestos de formula (1), así como los intermedios para la preparación de los mismos, pueden purificarse de acuerdo con diversos procedimientos bien conocidos, tales como, por ejemplo, cristalización o cromatografía.
Se prefieren subgrupos de compuestos de fórmula (1) que contienen los siguientes sustituyentes:
Preferentemente, Q^{1} es un grupo *-NH-Q^{2}-A, en el que A es ciclohexilo o adamantilo.
Preferentemente, Q^{1} es
31 
\newpage
o
310
en las que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son H.
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Preferentemente, Q^{1} es
32
en las que uno de R^{3} a R^{6} es OH y el resto son H.
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Preferentemente, Q^{1} es un grupo *-NH-Q^{2}-A, en el que A es un grupo
33
en el que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}R^{9}, halo, CN, CO_{2}R^{9}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10} y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR^{9}, halo y alquilo C_{1}-C_{4} con la condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a H; en el que R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C_{1}-C_{4}.
Más preferentemente, Q^{1} es un grupo *-NH-Q^{2}-A, en el que A es un grupo
34
en el que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}-CH_{3}, SCH_{3},N(CH_{3})_{2}, N(C=O)CH_{3}, C(=O)NH_{2}, COOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NH_{2}, halo, CN, CF_{3} y fenilo opcionalmente sustituido con OH con la condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a H.
\newpage
En una realización preferida, A es un grupo
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35
en el que uno de R^{3} a R^{7} es OH o fenilo sustituido con OH.
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En una realización preferida, A es un grupo
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36
en el que uno de R^{3} a R^{7} es OH o fenilo sustituido OH y el otro se seleccionan entre H, Cl o CH_{3} siempre que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean H.
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Preferentemente, A es naftilo opcionalmente sustituido con OH.
Preferentemente, A es naftilo sustituido con OH.
En los grupos de compuestos anteriores, se prefieren particularmente los siguientes sustituyentes:
Q^{2} es -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-, preferentemente -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}.
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}. Más preferentemente, R^{1} es H o CH_{3} y R^{2} es H o CH_{3}.
n es 0 ó 1.
R^{1} es H, R^{2} es CH_{3} y n es 0 ó 1.
R^{1} es CH_{3}, R^{2} es CH_{3} y n es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (1) que se describe en la sección de Ejemplos más adelante en el presente documento, es decir:
N-Bencil-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}ben-
zamida;
N-[2-(2-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}ben-
zamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-naftalen-1-iletil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metilfenil)etil]benzamida;
N-[2-(2,6-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}benzamida;
N-[2-(2,3-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propilbenzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-fenetil-benzamida;
N-Ciclohexilmetil-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;
N-[5-((1R)-2-{1,1-Dimetil-2-[3-(piperidina-1-carbonil)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(3-fenilpropil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-indan-2-ilbenzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]benzamida;
N-(4-Dimetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
N-[5-(2-{(1R)-2-[3-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4'-hidroxibifenil-3-il-metil)benzamida
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-3-metil-fenil)etil]benzamida;
N-(4-Acetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetilamino]metil}benzamida;
N-Adamantan-1-il-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(6-hidroxi-naftalen-N-2-ilmetil)benzamida;
N-(3,6-Dicloro-2-hidroxibencil)-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}benzamida;
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]etil}fenil)acetamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4'-hidroxibifenil-4-il-metil)benzamida;
N-Adamantan-1-il-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
N-[5-(2-{2-[3-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carbonil)fenil]-1,1-dimetiletilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)acetamida;
Éster metílico del ácido 4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-acetilamino]metil}benzoico;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-trifluorometoxi-bencil)acetamida;
N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-cetamida;
N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(2-hidroxinaftalen-1-ilmetil)acetamida;
N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
N-(3,5-Dicloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida;
N-(4-Ciano-bencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{2-[(2R)2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-metanosulfonil-bencil)-acetamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-metilsulfanil-bencil)-acetamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-trifluorometil-bencil)-acetamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida;
N-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-benzamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-0(4'-hidroxi-bifenil-3-ilmetil)-acetamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-propil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metil-propil]-benzamida;
N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
N-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-propil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metil-propil]benzamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(tetrahidro-tiopiran-4-il)acetamida;
N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}fenil)acetamida; y,
N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletilamino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida.
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De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se prefieren generalmente los compuestos de fórmula (1) en la que el grupo (CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en la posición meta.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) incluyen sales de adición de ácidos y de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, fosfato ácido, isotionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno, fosfato/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, D- y L-tartrato, 1-hidroxi-2-naftoato tosilato y xinafoato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los Ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina zinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse por uno o más de tres procedimientos:
(i)
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) con el ácido o base deseado;
(ii)
retirando un grupo protector de ácido o base lábil a partir de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1) o por apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o
(iii)
convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (1) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede retirarse por precipitación y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Se incluyen dentro del alcance de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ionizarse, ionizarse parcialmente o no ionizarse. Para una revisión de estos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (Agosto 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a los compuestos de fórmula (1) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (1) como los que se han definido anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en lo sucesivo y compuestos de fórmula (1) marcados con isótopos.
Como se indica, los denominados "pro-fármacos" de los compuestos de fórmula (1) están también dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (1) que pueden tener o no poca actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (1) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la presente invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (1) con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia tales como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:
(i)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto de fórmula (1) se remplaza con alquilo (C_{1}-C_{8});
(ii)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de fórmula (1) se remplaza con alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{6}); y
(iii)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH_{2} o -NHR en la que R \neq H), una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (1) se reemplazan con alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
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Los ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias que se han mencionado anteriormente.
Además, ciertos compuestos de fórmula (1) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (1).
También se incluyen dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (1), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen
(i)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH_{3} \rightarrow -CH_{2}OH):
(ii)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR \rightarrow -OH);
(iii)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR^{1}R^{2} \rightarrow -NHR^{1} o -NHR^{2});
(iv)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR^{1} \rightarrow -NH_{2});
(v)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph \rightarrow -PhOH); y
(vi)
cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2} \rightarrow COOH).
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Los compuestos de fórmula (1) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (1) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son intercambiables por protectores de baja energía, puede aparecer isomería tautomérica ("tautoméria"). Esto puede tomar la forma de tautomería prototrópica en compuestos de fórmula (1) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la llamada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se deduce que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Se incluyen dentro del alcance de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (1), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato, l-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de precursores ópticamente puros adecuados o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula (1) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diaestereoisómeros se convierten en el correspondiente enantiómero o enantiómeros puros por medios bien conocidos por un experto en la materia.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20%, y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se prefiere generalmente el (R,R)-estereoisómero de fórmula que se muestra a continuación, en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo, y n y Q^{1} son como se han definido anteriormente:
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La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos aceptables de fórmula (1) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, de carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, de cloro, tales como ^{36}Cl, de flúor, tales como ^{18}F, de yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, de nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, de oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, de fósforo, tal como ^{32}P, y de azufre, tal como ^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula (1) marcados con isótopos, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos en sustratos y/o tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y de la disposición de medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo elevada o requisitos de dosificación reducidos, y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor sobre el sustrato.
Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (1) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado que se ha empleado anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona o d_{6}-DMSO.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, son compuestos valiosos farmacéuticamente activos, que son adecuados para la terapia y la profilaxis de numerosos trastornos en los que está implicado el receptor \beta2 o en los que el agonismo de este receptor puede inducir beneficios, en particular en las enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias, pero también en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alergias en la piel, psoriasis, enfermedades dérmicas proliferativas, glaucoma y en afecciones en las que hay una ventaja disminuyendo la acidez gástrica, particularmente en ulceras gástricas y pépticas.
Los compuestos de la invención destinados para el uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como bloques sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este propósito también puede usarse el secado por radiofrecuencia o microondas.
Pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto al compuesto o (compuestos) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y de la naturaleza de la forma farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington Pharmaceutical Sciences", 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal o también puede emplearse la administración bucal o sublingual por la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente a partir de la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas para chupar (incluyendo relleno líquido), chicles, multi y nano partículas, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Estas formulaciones pueden emplearse como rellenos en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas farmacéuticas de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y Chen (2001).
Para las formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir del 1% en peso al 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente del 5% en peso a 60% en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso a 25% en peso, preferentemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma farmacéutica.
Los aglutinantes generalmente se usan para impartir cualidades cohesivas a la formulación del comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización y anhidra y similar), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado.
Opcionalmente, los comprimidos también pueden comprender agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80 y emolientes tales como dióxido de silicio y talco.
Cuando están presentes, los agentes tensoactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido y los emolientes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes generalmente comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferentemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporíferos, conservantes y agentes enmascarantes del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% del fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso al 85% en paseo de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de los comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas o partes de las mezclas de los comprimidos pueden, como alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extruirse antes de formar el comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede revestirse o no revestirse; incluso puede estar encapsulada.
La formulación de los comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. L. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales para el consumo en seres humanos o para el uso veterinario son típicamente formas farmacéuticas de película fina flexibles hidrosolubles o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o adherirse a la mucosa y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (1), un polímero formador de películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
El compuesto de fórmula (1) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto hidrosoluble comprende típicamente del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (1) puede estar en forma de perlas multiparticuladas.
El polímero formador de películas puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo del 0,01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, saporíferos y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes de la salivación, agentes refrigerantes, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes formadores de masa, agentes anti-espumantes, tensioactivos y agentes enmascarantes del sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado evaporativo de las películas acuosas finas revestidas sobre un soporte o papel de refuerzo despegable. Esto puede realizarse en un horno o en un túnel de secado, típicamente un secador de revestimiento combinado o por liofilización o al vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida y programada.
En la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención. Pueden encontrarse detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y de recubrimiento en Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, por Verma y col (2001). El uso de chicle para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, en el músculo o en los órganos internos. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferentemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos.
La preparación de las formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, pueden realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (1) usados en la preparación de las soluciones parenterales puede aumentarse usando técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o un fluido tixotrópico para la administración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis vasculares revestidas con fármacos y microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA).
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a través de la piel o de la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de penetración, véase, por ejemplo, J Pharm Spi, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, PowderJect^{TM}, Bioject^{TM}, etc).
Las formulaciones para la administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo o como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador para polvo seco o como un pulverizador en aerosol desde un recipiente, bomba, pulverizador o atomizador presurizado (preferentemente un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina) o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1, 1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
El envase, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presurizado contiene una solución o suspensión del compuesto (o compuestos) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o liberación prolongada del principio activo, un propulsor (o propulsores) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación en suspensión o en polvo seco, el producto farmacéutico se microniza a un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente inferior a 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho de fluido, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogeneización a presión elevada o secado por pulverización.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, preferentemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para su uso en un atomizador usando electrodinámica para producir una fina niebla puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de 1 \muI a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (1), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Los saporíferos adecuados, tales como mentol y levomentol, o los edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, pueden añadirse a estas formulaciones de la invención destinadas para la administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada, usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores o aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "descarga" ("puff") que contiene de 0,001 mg a 10 mg del compuesto de fórmula (1). La dosificación diaria total estará típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 40 mg que puede administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de fórmula (1) son particularmente adecuados para una administración por inhalación.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas si es apropiado.
Las formulaciones para administración por vía rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por impulso, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o en el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en una solución salina estéril isotónica, con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas en gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas.
Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinil alcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metil celulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden suministrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para la administración ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida o programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.
Se observa que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y las vías de administración. Pueden usarse tanto los complejos de inclusión como los de no inclusión. Como una alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, puede usarse la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas que se usan más habitualmente para estos propósitos son las alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
En la medida en que puede ser deseable administrar una combinación de los compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, se encuentra dentro del ámbito de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, de la que al menos una contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la co-administración de las composiciones.
Por lo tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, de las que al menos una contiene un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la invención y medios para contener por separado dichas composiciones, tal como un envase, un frasco dividido, o un envase laminado dividido. Un ejemplo de este tipo de kit es el blíster conocido usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similar.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo parenteral, para administrar las distintas composiciones a diferentes intervalos de dosificación o para ajustar las distintas composiciones entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un denominado recordatorio.
Para la administración en pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención se encuentra típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis diaria intravenosa puede necesitar únicamente de 0,001 mg al 40 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, según el criterio del médico, estar fuera del intervalo típico proporcionado en este documento.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Para evitar dudas, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (1) o sales, formas derivadas o composiciones de las mismas farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para co-administrar a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado tal como el tratamiento de procesos de enfermedades patofisiológicamente relevantes que incluyen, pero sin limitación, (i) broncoconstricción, (ii) inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción tisular, (v) signos y síntomas tales como falta de respiración, tos. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales también puede ser un compuesto de fórmula (1) o una sal, formas derivadas o composiciones de las mismas farmacéuticamente aceptables, o uno o más agonistas de \beta2 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán a partir de clases de agentes terapéuticos diferentes.
Como se usa en este documento, las expresiones "co-administración", "co-administrado" y "en combinación con", refiriéndose a los compuestos de fórmula (1) y uno o más agentes terapéuticos, pretenden significar, y se refieren a e incluyen lo siguiente:
\bullet
administración simultánea de dicha combinación de compuesto (o compuestos) de fórmula (1) y agente (agentes) terapéutico a un paciente que necesita el tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma farmacéutica que libera dichos componentes a sustancialmente el mismo tiempo en dicho paciente,
\bullet
administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de compuesto (o compuestos) de fórmula (1) y agente (o agentes) terapéutico a un paciente que necesita el tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas farmacéuticas distintas que dicho paciente toma sustancialmente al mismo tiempo, con lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente,
\bullet
administración secuencial de dicha combinación de compuesto (o compuestos) de fórmula (1) y agente (o agentes) terapéutico a un paciente que necesita el tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas farmacéuticas distintas que dicho paciente toma a tiempos consecutivos con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, con lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente a tiempos diferentes en dicho paciente; y
\bullet
administración secuencial de dicha combinación de compuesto (o compuestos) de fórmula (1) y agente (o agentes) terapéutico a un paciente que necesita el tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma farmacéutica que libera dichos componentes de una manera controlada con lo cual se administran al paciente de manera simultánea, consecutiva y/o solapante al mismo tiempo y/o a tiempos diferentes.
en el que cada parte puede administrarse por la misma o diferente vía.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos adecuados de otros agentes farmacéuticos que pueden usarse en combinación con el compuesto (o compuestos) de fórmula (1) o sales, formas derivadas o composiciones de las mismas farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a:
(a)
inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP),
(b)
antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4},
(c)
antagonistas de los receptores de histamina incluyendo los antagonistas de H1 y de H3,
(d)
agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoreceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} para el uso descongestivo,
(e)
antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos,
(f)
inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g)
teofilina,
(h)
cromoglicato sódico,
(i)
inhibidores de COX, inhibidores de COX-1 o COX-2 tanto selectivos como no selectivos (AINE),
(j)
glucocorticosteroides orales e inhalados,
(k)
anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
(l)
agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-\alpha),
(m)
inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n)
antagonistas de los receptores de quinina-B_{1} y B_{2},
(o)
agentes inmunosupresores,
(p)
inhibidores de metaloproteasas de matriz (MPM),
(q)
antagonistas de los receptores de taquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
(r)
inhibidores de elastasa,
(s)
antagonistas del receptor de adenosina A2a,
(t)
inhibidores de uroquinasa
(u)
compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas de D2,
(v)
moduladores de la ruta de NF\kappa\betai, por ejemplo, inhibidores de IKK,
(w)
moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como MAP quinasa p38 o syk quinasa,
(x)
agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o anti-tusivos
(y)
antibióticos,
(z)
inhibidores de HDAC, e,
(aa)
inhibidores de quinasa P13.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (1) con:
-
antagonistas de H3,
-
antagonistas del receptor muscarínico M3,
-
inhibidores de PDE4,
-
glucocorticosteroides,
-
antagonistas del receptor de adenosina A2a,
-
moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como MAP quinasa p38 o syk quinasa, o,
-
antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se prefiere adicionalmente la combinación de los compuestos de fórmula (1) con:
-
glucocorticosteroides, en particular, glucocorticosteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, beclometasona dipropionato, budensonida, fluticasona propionato, ciclesonida y mometasona furoato, o
-
antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales de ipratropio, concretamente bromuro, sales de tiotropio, concretamente bromuro, sales de oxitropio, concretamente bromuro, perenzepina y telenzepina.
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Debe apreciarse que en este documento todas las referencias con respecto al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La siguiente descripción se refiere a aplicaciones terapéuticas en las que pueden incorporarse los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (1) pueden interaccionar con el receptor \beta2 y, por lo tanto, tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe adicionalmente más adelante, debido al papel esencial que desempeña el receptor \beta2 en la fisiología de todos los mamíferos.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que está implicado el receptor \beta2. Más específicamente, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas del grupo constituido por:
\bullet
asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma idiopática, asma verdadera, asma intrínseca causada por molestias patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma idiopática de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por el aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o infección viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome infantil sibilante y bronquiolitis,
\bullet
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias inferiores y enfisema,
\bullet
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias o de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dipnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por obstrucción de las vías respiratorias progresiva, irreversible, síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), agravamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad respiratoria asociada con hipertensión pulmonar,
\bullet
bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis de croupus, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estreptococal o estreptococal y bronquitis vesicular,
\bullet
lesión pulmonar aguda,
\bullet
bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis en particular bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme, bronquiectasis capilar, bronquiectasis cística, bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún otro aspecto de la presente invención se refiere también al uso de los compuestos de fórmula (1) o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad agonista de \beta2. En particular, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1) o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, en particular las enfermedades y/o afecciones indicadas anteriormente.
Como una consecuencia, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para tratar a un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal, forma derivada o composición de los mismos farmacéuticamente aceptables. Más precisamente, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2 en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones indicadas anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (1):
Preparación 1 Éster etílico del ácido (3-etoxicarbonilmetilfenil)acético
38
Se disolvió ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (10,0 g, 51 mmol) en etanol (100 ml) y la solución se trató gota a gota con cloruro de acetilo (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas antes de que se dejara enfriar y se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se extrajo con una solución de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano, produciendo el producto (11,8 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,31 (6H, t), 3,65 (4H, s), 4,20 (4H, c), 7,24-7,36, (4H, m); EMBR IEN m/z 251 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2 Ácido (3-etoxicarbonilmetilfenil)acético
39
Una solución de la Preparación 1 (44,3 g, 177 mmol) y ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (59,2 g, 308 mmol) en etanol (24 ml) y dioxano (290 ml) se trató gota a gota con ácido clorhídrico (12 M, 4,9 ml, 58,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas antes de dejarse enfriar y se concentró a un volumen inferior. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (125 ml) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recogió en agua y se basificó con bicarbonato sódico hasta un pH neutro. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de bicarbonato sódico (5 x 30 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 3 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajeron con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con pentano, produciendo un sólido incoloro (10,8 g).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,25 (3H, t), 3,60 (2H, m), 3,63 (2H, m), 4,15 (2H, c), 7,18-7,32 (4H, m); EMBR IEN m/z 245 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3 Ácido [3-(2-Hidroxi-2-metilpropil)fenil]acético
40
Se añadió gota a gota cloruro de metil magnesio (51 ml de una solución 3 M en tetrahidrofurano, 153 mmol) a una solución agitada de la Preparación 2 (11,6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29 (3), 331) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche con la formación de un precipitado espeso de color blanco y después se añadieron cuidadosamente agua (50 ml) y ácido clorhídrico 2 N (80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato sódico), y el disolvente se retiró al vacío, formando el compuesto del título en forma de un aceite de color dorado (11,2 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (6H, s), 2,75 (2H, s), 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m); EMBR IEN m/z 209 [M+H]^{+}.
Preparación 4 Ácido (3-{2-[(cloroacetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acético
41
Se añadió 2-cloroacetonitrilo (8,8 ml, 140 mmol) a una solución de la Preparación 3 (16,0 g, 70 mmol) en ácido acético (33 ml) y se combinó a 0ºC. La solución resultante se trató con ácido sulfúrico concentrado (33 ml) y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 4 horas la mezcla de reacción se vertió en hielo y se basificó con carbonato sódico sólido. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el producto del título en forma de un sólido incoloro (19,0 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,36 (6H, s), 3,02 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,19 (1H, m), 7,06-7,31 (4H, m); EMBR IEN m/z 282 [M-H]^{-}.
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Preparación 5 Éster metílico del ácido [3-(2-amino-2-metilpropil)fenil]acético
42
Una solución de la Preparación 4 (5,1 g, 18 mmol), tiourea (1,6 g, 21 mmol) y ácido acético (18 ml) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (150 ml), se saturó con gas cloruro de hidrógeno y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío, se añadió acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa al 5% de carbonato sódico (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó con resina de intercambio catiónico fuerte (metanol y después una solución 2 M de amoniaco en metanol), dando un aceite de color amarillo (2,68 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,14 (6H, s), 2,68 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,69 (3H, s), 7,08-7,16 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, m); EMBR IEN m/z 222 [M+H]^{+}.
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Preparación 6 Éster metílico del ácido [3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropil)fenil]acético
43
Se añadió una solución de dicarboxilato de di-terc-butilo (8,19 g, 38,0 mmol) en diclorometano (40 ml) a una solución de la Preparación 5 (8,4 g, 38,0 mmol) y trietilamina (5,2 ml, 38,0 mmol) en diclorometano (60 ml) a 0-5ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se trató con una solución de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El producto se purificó por cromatografía (acetato de etilo del 0 al 80% en hexano), produciendo un aceite incoloro que se disolvió en éter dietílico (x 3) y se evaporó (10,1 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,26 (6H, s), 1,46 (9H, s), 2,97 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,68 (3H, s), 4,26 (1H, s a), 7,05-7,07 (2H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m); EMBR IEN m/z 344 [M+Na]^{+}.
Preparación 7 Ácido [3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropil)fenil]acético
44
La Preparación 6 (7,45 g, 23,0 mmol), una solución de hidróxido sódico (5 M, 4,6 ml, 115 mmol), dioxano (30 ml) y agua (8 ml) se agitaron a TA durante 18 h. El disolvente se retiró y el material se disolvió en agua, se enfrió y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico (2 M). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (3 x 30 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El aceite resultante se disolvió en éter dietílico y se evaporó, produciendo una goma incolora (7,0 g).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,23 (6H, s), 1,48 (9H, s), 2,96 (2H, s), 3,57 (2H, s), 7,04-7,06 (2H, m), 7,11-7,13 (1H, m), 7,18-7,22 (1H, m); EMBR IQPA m/z 308 [M+H]^{+}.
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Preparación 8 Éster terc-butílico del ácido (2-{3-[(3,4-diclorobencilcarbamoil)metil]fenil}-1,1-dimetil-etil)carbámico
45
Se añadió 3,4-diclorobencilamina (1,30 ml, 9,76 mmol) a una solución de la Preparación 7 (3,00 g, 9,76 mmol), hidroxibenzotriazol hidrato (1,50 g, 9,76 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,87 g, 9,76 mmol) y trietilamina (4,07 ml, 11:2 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 18 h. El disolvente se retiró y el material en bruto se recogió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (30 ml), una solución de carbonato sódico (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), ácido clorhídrico (0,5 M, 2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). El sólido de color blanco resultante se trituró con éter dietílico (3,1 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (6H, s), 1,45 (9H, s), 2,97 (2H, s), 3,62 (2H, s), 4,22 (1H, s a), 4,34 (2H, d), 5,78 (1H, s a), 6,99-7,01 (1H, dd), 7,04 (1H, s), 7,07-7,09 (1H, d), 7,12-7,14 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,32 (1H, d); EMBR IQPA m/z 465 [M+H]^{+}.
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Preparación 9 Éster terc-butílico del ácido (2-{3-[(3,4-dimetilbencilcarbamoil)metil]fenil}-1,1 dimetil-etil)carbámico
46
Se preparó usando el ácido de la Preparación 7, el procedimiento descrito para la Preparación 8 y 3,4-dimetilbencilamina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,19 (6H, s), 1,46 (9H, s), 2,20 (6H, d), 2,95 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,15 (1H, s a), 4,32 (2H, d), 5,59 (1H, s a), 6,86-6,93 (2H, m), 7,02-7,06 (3H, m), 7,13-7,15 (1H, d), 7,23-7,27 (1H, m); EMBR IQPA m/z 425 [M+H]^{+}.
Preparación 10 2-[3-(2-Amino-2-metlipropil)fenil]-N-(3,4-diclorobencil)acetamida
47
La Preparación 8 (3,0 g, 6,50 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 20 ml) y la solución resultante se dejó en agitación a TA durante 18 h. El disolvente se retiró y el compuesto se disolvió de nuevo en metanol (x 2) y se evaporó, y después la goma resultante se suspendió en éter dietílico (x 2) y se evaporó, produciendo un sólido de color blanco (2,7 g). P.f. (acetato de etilo-metanol) 214-216ºC (desc.).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,33 (6H, s), 2,90 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,35 (2H, s), 7,13-7,19 (3H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 7,42 (1H, d); EMBR IEN m/z 365 [M+H]^{+}.
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Preparación 11 2-[3-(2-Amino-2-metilpropil)fenil]-N-(3,4-dimetilbencil)acetamida
48
Se preparó usando la amida de la Preparación 9 y el procedimiento descrito para la Preparación 10.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,32 (6H, s), 2,21 (6H, s), 2,89 (2H, s), 3,56 (2H, s), 4,29 (2H, s), 6,95-7,05 (3H, m), 7, 14-7, 16 (2H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,31-7,35 (1H, m); EMBR IEN m/z 325 [M+H]^{+}.
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Preparación 12 N-{2-Benciloxi-5-[(1R)-2-bromo-1-(terc-butildimetil-silaniloxi)etil]fenil}formamida
49
A una solución de N-[2-benciloxi-5-(2-bromo-1-hidroxietil)fenil]formamida (Organic Process Research and Development 1998, 2, 96-99) (4,12 g, 11,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) a TA en una atmósfera N_{2} se le añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (3,50 g, 23,2 mmol), imidazol (1,90 g, 27,9 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (40 mg, 330 \mumol). La solución resultante se agitó a TA durante una noche, el disolvente se retiró y el producto se recogió en acetato de etilo (70 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico (2 M, 50 ml) y salmuera (100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El material en bruto se purificó por cromatografía (acetato de etilo al 5-25% en pentano), produciendo un aceite incoloro (5,7 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: de -0,08 a -0,05 (3H, m), 0,09-0,11 (3H, s), 0,89-0,90 (9H, m), 3,38-3,55 (2H, m), 3,78-3,84 (1H, m), 5,06-5,11 (2H, m), 6,90-6,97 (1H, m), 7,03-7,12 (1H, m), 7,24 (m), 7,36-7,43 (5H, -m), -7,67-7,78 (m), 7,88 (d), 8,74 (d); EMBR IQPA m/z 464/466 [M+H]^{+}.
Preparación 13 2-(3-{2-[(2R)-2-(4-Benciloxi-3-formilaminofenil)-2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)etilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3,4-diclorobencil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
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La Preparación 12 (500 mg, 1,08 mmol) y la Preparación 10 (780 mg, 216 mmol) se calentaron y se agitaron a 90ºC durante 24 h. Después de la refrigeración, el material se disolvió en metanol y se evaporó, el material se suspendió en éter dietílico y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se evaporó y el material se purificó por cromatografía (metanol al 0-5% en diclorometano), después se suspendió en éter dietílico (x 3) y se evaporó, produciendo una espuma (425 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: de -0,20 a -0,18 (3H, m), de -0,04 a 0,00 (3H, m), 0,78-0,81 (9H, m), 1,01-1,03 (3H, m), 1,05 (3H, s a), 2,62-2,74 (3H, m), 2,83-2,88 (1H, m), 3,52 (2H, d), 4,31 (2H, s), 4,68-4,71 (1H, m), 5,17-5,19 (2H, m), 7,00-7,23 (7H, m), 7,29-7,41 (5H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 8,57 (s); EMBR IEN m/z 748 [M+H]^{+}; EMAR C_{41}H_{51}Cl_{2}N_{3}O_{4}Si 748,3099 [M+H]^{+} encontrado 748,3066.
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Preparación 14 2-(3-{2-[(2R)-2-(4-Benciloxi-3-formilaminofenil)-2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)etilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3,4-dimetilbencil)acetamida 
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51 
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Se preparó usando la amida de la Preparación 13, el bromuro de la Preparación 12 y el procedimiento descrito para la Preparación 11.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: -0,17, -0,16 (3H, 2 x s), de -0,05 a -0,01 (3H, m), 0,78-0,82 (9H, m), 0,97-1,01 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,56-2,90 (4H, m), 3,54-3,63 (2H, m), 4,28-4,35 (2H, m), 4,67-4,74 (1H, m), 5,06-5,09 (2H, m), 5,58-5,62 y 5,99-6,03 (1H, m), 6,87-7,25 (9H, m), 7,35-7,44 (5H, m), 7,68-7,79 (1H, m), 8,30 (d), 8,43 (d), 8,71 (s), 8,74 (s); EMBR IEN m/z 748 [M+H]^{+}; EMAR C_{43}H_{57}N_{3}O_{4}Si 708,4191 [M+H]^{+} encontrado
708,4156.
Preparación 15 N-Bencil-2-(3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]-2-metilpropil}fenil) acetamida 
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52 
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La Preparación 13 (100 mg, 134 \mumol) y paladio sobre carbono (10%, 20 mg) en metanol (10 ml) se hidrogenaron a 344,74 kPa (50 psi)/TA durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una "adyuvante de filtro" y el disolvente se retiró. El material se suspendió en una solución de carbonato ácido sódico y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera (2 x ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El material resultante se suspendió en éter dietílico (x 3) y se evaporó, produciendo una película (24 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: -0,19 (3H, s), -0,02 (3H, s), 0,79 (9H, s), 1,04, (3H, s), 1,07 (3H, s), 2,62-2,89 (4H, m), 3,48-3,56 (2H, dd), 4,35 (2H, s), 4,61 (1H, s a), 4,69-4,72 (1H, m), 5,17-5,19 (2H, m), 6,79-6,85 (1H, m), 6,91-6,94 (1H, m), 7,04-7,06 (1H, m), 7,11-7,28 (7H, m), 8,12 (1H, d), 8,27, 8,59 (1H, 2 x s); EMBR IEN m/z 590 [M+H]^{+}; EMAR C_{34}H_{47}N_{3}O_{4}Si 590,3402 [M+H]^{+} encontrado 590,3409.
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Preparación 16 2-(3-{2-[(2R)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3,4-dimetilbencil)acetamida 
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53 
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Se preparo usando la amida de la Preparación 14 y el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 15. El producto se purificó por cromatografía (metanol al 0-3,5% en diclorometano + amoniaco al 0,3%), produciendo una espuma (85 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: de -0,20 a -18 (3H, m), -0,03-0,00 (3H, m), 0,79-0,81 (9H, m), 1,02-1,05 (6H, m), 2,19 (3H,s), 2,20 (3H, s), 2,61-2,73 (3H, m), 2,83-2,88 (1H, m), 3,46 (2H, dd), 4,27 (2H, s), 4,65 (1H, dd), 6,78-7,22 (8H, m), 8,12 (d), 8,27 (s), 8,59 (s); EMBR IEN m/z 618 [M+H]^{+};EMAR C_{36}H_{51}N_{3}O_{4}Si 618,3722 [M+H]^{+} encontrado 618,3701.
Preparación 17 (3-Bromofenil)acetato de metilo
54
Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,7 ml, 9,3 mmol) a una solución de ácido (3-bromofenil)acético (20,0 g, 93 mmol) en metanol (500 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y la reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 5 horas. El disolvente se retiró al vacío y el aceite residual se disolvió de nuevo en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20,6 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: 3,59 (2H, s), 3,70 (3H, s), 7,17-7,24 (2H, m), 7,37-7,45 (2H, m); EMBR IEN m/z 253 [M+Na]^{+}.
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Preparación 18 [3-(2-Oxopropil)fenil]acetato de metilo
55
Se agitaron juntos metóxido de tributilestaño (28,3 ml, 98 mmol), el producto de la preparación 17 (15,0 g, 65 mmol), acetato de isopropenilo (10,8 ml, 98 mmol), acetato de paladio (II) (750 mg, 3,30 mmol) y tri-orto-tolilfosfina (2,0 g, 6,5 mmol) en tolueno (75 ml) a 100ºC durante 5 horas. Después de la refrigeración, la reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa 4 M de fluoruro potásico (90 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de Arbocel® y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico:pentano, de 0:100 a 25:75, seguido de diclorometano, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 94% (12,6 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: 2,15 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,69 (5H, s), 7,10-7,13 (2H, m), 7,19 (1H, d), 7,30 (1H, t); EMBR ESI: m/z 229 [M+Na]^{+}.
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Preparación 19 Clorhidrato de [3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)-fenil]acetato de metilo
56
Una solución del producto de la Preparación 18 (8,5 g, 41,2 mmol), (R)-\alpha-metil bencilamina (4,8 ml, 37,2 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (11,6 g, 56 mmol) y ácido acético (2,2 ml, 38 mmol) en diclorometano (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de carbonato ácido sódico (200 ml) y se dejó en agitación hasta que la efervescencia cesó. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (100 ml). Después, la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, de 99:1:0,1 a 95:5:0,5, dio una mezcla 4:1 de diastereómeros (R,R principal) en forma de un aceite de color amarillo pálido (8,71 g). El tratamiento con cloruro de hidrógeno (40 ml de una solución 1 M en metanol, 40 mmol) seguido de tres cristalizaciones sucesivas (éter diisopropílico/metanol) dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco con un rendimiento del 50%, 5,68 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta: 1,18 (3H, d), 1,68 (3H, d), 2,60-2,66 (1H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,62 (2H, s), 4,59 (1H, c), 6,99-7,02 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,48-7,52 (5H, m) EMBR IEN m/z 312 [M+H]^{+}.
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Preparación 20 {3-[(2R)-2-Aminopropil]fenil}acetato de metilo
57
Una solución del producto de la Preparación 19 (7,69 g, 22 mmol) y formiato amónico (6,94 g, 110 mmol) se calentó a 75ºC en presencia de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón vegetal (2,00 g). Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y amoniaco 0,88 (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo (4,78 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta: 1,06 (3H, d), 2,57-2,67 (2H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 3,63 (2H, s), 3,67 (3H, s), 7,09-7,13 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, t); EMBR IEN m/z 208 [M+H]^{+}.
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Preparación 21 (3-{(2R)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]propil}fenil)acetato de metilo
58
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 20 y dicarboxilato de di-terc-butilo, usando un procedimiento similar al de la preparación 6, en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 97%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}Cl_{3}): \delta: 1,07 (3H, d), 1,43 (9H, s), 2,61 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,60 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,89 (1H, s a), 4,36 (1H, s a), 7,06-7,19 (3H, m), 7,22-7,27 (1H, m); EMBR IQPA m/z 306 [M-H]^{-}
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Preparación 22 Ácido (3-{(2r)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}fenil)acético
59
Una mezcla de la preparación 21 (8,31 g, 27,1 mmol) y una solución de hidróxido de litio (1 M en agua, 54 ml, 54 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo acuso se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo (3 x 75 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 82% (6,50 g).
RMN ^{1}H (400 MHz), CD_{3}Cl_{3}): \delta: 1,07 (3H, d), 1,40 (9H, s), 2,61 (1H, dd), 2,77-2,88 (1H, s a), 3,62 (2H, s), 3,89 (1H, s a), 4,39 (1H, s a), 7,07-7,16 (3H, m), 7,22-7,27 (1 H, m); EMBR IQPA m/z 292 [M-H]
Preparación 23 (3-{(2R)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]propil}fenil)acetato de bencilo
60
El producto de la preparación 22 (6,30 g, 21,5 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,14 g, 21,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3,30 g, 21,5 mmol) y trietilamina (4,85 ml, 43 mmol) se agitaron juntos en diclorometano (100 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió alcohol bencílico (2,2 ml, 21,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 50%, 4,16 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}Cl_{3}): \delta: 1,04 (3H, d), 1,44 (9H, s), 2,59 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,64 (2H, s), 3,87 (1H, s a), 4,34 (1H, s a), 5,13 (2H, s), 7,07-7,11 (2H, m), 7,13 (1H, d a), 7,22-7,27 (1H, m), 7,29-7,38 (5H, m); EMBR IQPA m/z 382 [M-H]^{-}.
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Preparación 24 {3-[(2R)-2-Aminopropil]fenil}acetato de bencilo
61
Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 5,43 ml, 21,72 mmol) a una solución del producto de la preparación 23 (4,16 g, 10,86 mmol) en dioxano (50 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (50 ml) y salmuera (50 ml). Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 93% (2,85 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}Cl_{3}): \delta: 1,09 (3H, d), 1,55 (2H, s a), 2,48 (1H, dd), 2,66 (1H, dd), 3,10-3,18 (1H, m), 3,65 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,09-7,13 (2H, m), 7,14-7,18 (1H, d a), 7,24-7,38 (6H, m); EMBR IQPA m/z 284 [M-H]^{-}.
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Preparación 25 (3-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(Bencitoxi)-3-(formilamino)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]-propil}fenil)acetato de bencilo
62
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 12 y la preparación 24, usando un procedimiento similar al de la preparación 13, en forma de un aceite de color pardo con un rendimiento del 25%.
EMBR IQPA m/z 667 [M+H]^{+}.
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Preparación 26 Ácido {3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil}amino)propil]fenil}a- cético
63
El producto de la preparación 25 (851 mg, 1,27 mmol) y Pd al 10%/C (50 mg) se suspendieron en metanol y la mezcla se agitó en una atmósfera de 413,69 kPa (60 psi) de gas hidrógeno, a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un Filter aid® y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando el producto del título en forma de una espuma de color pardo con un rendimiento del 94%, 580 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: -0,09 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,12,1,24 (3H, 2 x d), 2,07-2,82 (2H, m), 2,99 (1H, dd), 3,18 (1H, dd), 3,60 (2H, s), 4,16-4,22 (1H, m), 4,97-5,07 (1H, m), 6,87 (1H, d), 6,99-7,32 (6H, m), 7,93 (s), 8,17, (d), 8,33 (s); EMBR IQPA m/z 487 [M+H]^{-}.
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Preparación 27 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[4-(dimetil-amino)bencil]acetamida
64
Una mezcla del producto de la preparación 26 (100 mg, 206 \mumol), hidrato de hidroxibenzotriazol (32 mg, 206 \mumol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (40 mg, 206 \mumol) y trietilamina (58 \mul, 412 \mumol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió 4-(dimetilamino)bencilamina (31 mg, 206 \mumol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma de color pardo con un rendimiento del 10%, 131 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}Cl_{3}): 0,17 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,08 (3H, m), 2,80-3,00 (10H, m), 3,47 (1H, m), 3,66 (2H, m), 4,23 (2H, m), 5,48 (1H, m), 6,66 (1H, d), 6,70-7,23 (10H, m), 7,97 (m), 8,27 (s); EMBR IQPA m/z 504 [M+H]^{-}.
\newpage
Preparaciones 28 a 29
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon a partir del producto de la preparación 26 y la amina apropiada, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 27. Las reacciones se controlaron mediante análisis por TLC y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
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65 
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Preparación 28: Puede prepararse N-[4-(aminometil)fenil]acetamida como se describe en J. Med. Chem, 46,3116; 2003.
Preparación 29: Puede prepararse 4-(aminometil)benzamida como se describe en el documento WO 02085860 pág. 239.
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Preparación 30 Ácido [3-((2R)-2-{[(1R)-1-Feniletil]amino}propil)fenil]acético 
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66 
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Se añadió una solución de hidróxido de litio (1 M en agua, 90 ml, 90 mmol) a una solución del producto de la preparación 19 (13,50 g, 43,5 mmol) en metanol (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (90 ml) y el metanol se retiró al vacío. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con agua (20 ml) y una mezcla de etanol/éter dietílico, 20:80, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 91%, 11,8 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,16 (3H, d), 1,62 (3H, d), 2,66-2,62 (1H, m), 3,13-3,26 (2H, m), 3,46 (2H, s), 4,48-4,56 (1H, c), 6,92 (1H, d), 7,19 (1H, s), 7,18-7,22 (2H, m), 7,45-7,52 (5H, m); EMBR IEN m/z 298 [M+H]^{+}.
Preparación 31 N-1-adamantil-2-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)fenil]acetamida
67
Se añadieron 1-adamantilamina (5,44 g, 36,0 mmol) y trietilamina (15 ml, 108 mmol) a una solución del producto de la preparación 30 (10,7 g, 36,0 mmol) en diclorometano (200 ml). Después, se añadió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (10,0 g, 36,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, proporcionó el producto en forma de una espuma con un rendimiento cuantitativo, 17,6 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,89 (3H, d), 1,35 (3H, d), 1,65-1,75 (6H, m), 1,98 (6H, m), 2,04 (3H, m), 2,37-2,42 (1H, dd), 2,65-2,74 (1H, m), 2,95-3,00 (1H, dd), 3,36 (2H, s), 3,98 (1H, c), 6,89 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,17 (1H, t), 7,22-7,27 (1H, m), 7,30-7,38 (4H, m); EMBR IEN m/z 431 [M+H]^{+}.
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Preparación 32 N-1-adamantil-2-{3-[(2R)-2-aminopropil]fenil}-acetamida
68
El compuesto del título se preparó a partir de la preparación 31, usando un procedimiento similar al de la preparación 20, en forma de un sólido con un rendimiento del 92%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,09 (3H, d), 1,66-1,72 (6H; m); 2,00 (6H, m), 2,03 (3H, m), 2,58-2,70 (2H, m), 3,10-3,16 (1H, c), 3,40 (2H, s), 7,05-7,28 (4H, m); EMBR IEN m/z 327 [M+H]^{+}.
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Preparación 33 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[3-(Acetilamino)-4-(benciloxi)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi} etil)amino]propil}-fenil)-N-1-adamantilacetamida
69
Una mezcla de los productos de la preparación 12 (696 mg, 1,5 mmol) y de la preparación 32 (978 mg, 3,0 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se calentó a 90ºC durante 5 minutos permitiendo que el diclorometano se evaporara. Después, la mezcla de reacción se calentó en forma de un fundido a 90ºC durante 18 horas antes de la refrigeración a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó después por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color pálido con un rendimiento del 59%, 630 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: -0,18 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,05-1,08 (d, 3H), 1,66-1,72 (6H, m), 2,00 (6H, m), 2,02 (3H, m), 2,52-2,71 (3H, m), 2,84-2,96 (2H, m), 3,36-3,41 (2H, m), 4,68-4,72 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,92-7,18 (6H, m), 7,30-7,50 (5H, m), 8,22 (m), 8,36 (s), 8,54 (s); EMBR IEN m/z 710 [M+H]^{+}.
Preparación 34 N-Adamantan-1-il-2-(3-{2-[(2R)-2-({(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]propil}fenil)acetamida
70
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 33, usando un procedimiento similar al de la preparación 20, en forma de una espuma transparente con un rendimiento cuantitativo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}O) \delta -0,17 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,04-1,06 (d, 3H), 1,69-1,70 (6H, m), 2,00 (6H, m), 2,03 (3H, m), 2,52-2,70 (3H, m), 2,88-2,94 (2H, m), 3,37-3,38 (2H, m), 4,64-4,69 (1H, m), 6,92-7,18 (6H, m), 8,00 (1H, d), 8,30 (s), 8,56 (s); EMBR IEN m/z 620 [M+H]^{+}.
Preparación 35 1-(3-Bromofenil)-2-metilpropan-2-ol)
71
Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (una solución 3 M en éter dietílico, 51,6 ml, 155 mmol) a una solución de 1-(3-bromo-fenil)propan-2-ona (15,0 g, 70 mmol) en éter dietílico seco (200 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se inactivó lentamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Después, el aceite residual de color amarillo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:pentano:metanol, 90:5:5, proporcionando un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 83%, 13,26 g.
^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22 (6H, s), 1,42 (1H, s a), 2,74 (2H, s), 7,15 (2H, m), 7,40 (2H, m).
Preparación 36 N-[2-(3-bromofenil)-1,1-dimetiletil]-2-cloroacetamida
72
Se añadió cloroacetonitrilo (6,63 ml, 105 mmol) a una solución agitada del producto de la preparación 35 (12,0 g, 52,0 mmol) en ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se concentró. Se añadió ácido sulfúrico (25 ml) mientras que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. La solución resultante se dejó en agitación durante 1 hora, después se vertió en hielo y se basificó mediante la adición de carbonato potásico sólido. El producto se extrajo con acetato de etilo (23 500 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja con un rendimiento cuantitativo, 16,08 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,37 (6H, s), 3,02 (2H, s), 3,94 (2H, s), 6,17 (1H, s a), 7,08-7,03 (1H, d), 7,10-7,13 (1H, t), 7,26 (1H, s), 7,39-7,32 (1H d,); EMBR IEN m/z 306 [M+H]^{+}; Microanálisis: C_{12}H_{15}BrClNO requiere: C 47,32; H 4,96; N 4,60; encontrado C 47,26; H 4,87; N 4,65.
Preparación 37 2-(3-Bromofenil)-1,1-dimetiletilamina
73
Una solución del producto de la preparación 36 (32,0 g, 105 mmol), tiourea (9,60 g, 126 mmol) y ácido acético (50 ml) en etanol (250 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, se basificó usando una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 450 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color negro con un rendimiento del 96%, 23 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s), 1,84 (2H, s a), 2,62 (2H, s), 7,16-7,08 (2H, m), 7,36-7,32 (2H, m); EMBR IEN m/z 228 [M+H]^{+}.
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Preparación 38 Éster terc-butílico del ácido [2-(3-bromofenil)-1,1-dimetiletil]carbámico
74
El producto de la preparación 37 (5,0 g, 22 mmol) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (5,26 g, 24 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (50 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó usando una columna de intercambio catiónico (metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol), seguido de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo con un rendimiento cuantitativo, 7,23 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,27 (6H, s) 1,50 (9H, s), 2,97 (2H, s), 4,24 (1H, s a), 7,05 (1H, d), 7,15-7,11 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,35 (1H, d); EMBR IEN m/z 350 [M+NH_{4}]^{+}.
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Preparación 39 3-{2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-metilpropil}benzoato de bencilo
75
Una solución del producto de la preparación 38 (3,9 g, 12 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,00 g, 1,3 mmol) y trietilamina (3,3 ml, 24 mmol) en alcohol bencílico (60 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de 649,48 kPa (100 psi) de monóxido de carbono durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La solución orgánica se secó después sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un aceite de color negro. Este aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo, de 100:0 a 84:16, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 61%, 2,81 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, s), 1,45 (9H, s), 3,05,(2H, s), 4,22 (1H, s a), 5,35 (2H, s), 7,32-7,48 (7H, m), 7,86 (1H, s), 7,93-7,97 (1H, m).
Preparación 40 Clorhidrato de 3-(2-amino-2-metilpropil)benzoato de bencilo
76
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 39, usando un procedimiento similar al de la preparación 24, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 91%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,33 (6H, s), 2,98 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,31-7,53 (7H, m), 7,93 (1H, s), 8,00-8,04 (1H, m); EMBR IQPA m/z 284 [M+H]^{+}.
Preparación 41 3-{2-[((2R)-2-[4-(Benciloxi)-3-(formilamino)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]-2-metilpropil}ben- zoato de bencilo
77
Una mezcla del producto de la preparación 40 (1,81 g, 6,38 mmol), la preparación 12 (2,96 g,6,38 mmol) y carbonato potásico (1,76 g, 12,8 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se calentó a 95ºC durante 40 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml.). La solución orgánica combinada se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un aceite de color naranja. Este aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:hexano, 50:50, seguido de diclorometano:metanol, de 100:0 a 98:2. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 98:2, dando una goma de color amarillo. Después, la goma de color amarillo se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (x 3), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma amarilla con un rendimiento del 20%, 0,83 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: de -0,15 a -0,17 (3H, m), -0,03 (3H, s), 0,79-0,82 (9H, s), 1,01 (3H, s), 1,04 (3H, s), 2,62-2,86 (4H, m), 4,66-4,74 (1H, m), 5,06-5,07 (2H, m), 5,36 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,01-7,05 (1H, m), 7,27-7,50 (12H, m), 7,74 (1H, m), 7,87-7,96 (2H, m), 8,39 (s), 8,40 (s), 8,76 (s), 8,78 (s); EMBR IQPA m/z 667 [M+H]^{-}.
Preparación 42 Ácido 3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil}amino)-2-metilpropil]ben- zoico
78
Se preparó el compuesto del título a partir del producto de la preparación 41, usando un procedimiento similar al de la preparación 26. El producto en bruto se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (x 3), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 97%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: -0,12 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,81 (9H, s), 1,24 (6H, s), 2,98 (2H, dd), 3,26-3,30 (2H, m), 4,91 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,02 (1H, m), 7,37-7,49 (2H, m), 7,85 (1H, s a), 7,93-7,96 (1H, d), 8,11 (s, 1H), 8,32 (s), 8,61 (s); EMBR IEN m/z 4,87 [M+H]^{-}.
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Preparación 43 (4-Hidroxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo
79
Una solución de (4-metoxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo (0,5 g, 2,9 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a -80ºC y se trató con tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 14,3 ml, 14,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -80ºC durante otros 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de carbonato ácido sódico (20 ml) y la fase orgánica se separó. La solución orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando un sólido de color pardo claro. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 20:80 a 33:67 de acetato de etilo:pentano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 60% en una dispersión de aceite mineral, 0,28 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,13 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,66 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,98 (1H, s); EMBR IEN m/z 160 [M-H]^{-}.
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Preparación 44 (4-Hidroxi-2,3-dimetil-fenil)acetonitrilo
80
El compuesto del título se preparó a partir de (4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo usando un procedimiento similar al de la preparación 43, en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 94%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,62 (2H, s), 6,64 (1H, d), 7,03 (1H, d); EMBR IQPA m/z 160 [M-H]^{-}.
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Preparación 45 (4-Hidroxi-3-metilfenil)acetonitrilo
81
El compuesto del título se preparó a partir de (4-metoxi-3-metilfenil)acetonitrilo usando un procedimiento similar al de la preparación 43, en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,25 (3H, s), 3,65 (2H, s), 4,98 (1H, s a), 6,76 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,07 (1H, s); EMBR IEN m/z 146 [M-H]^{-}.
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Preparación 46 4-(2-aminoetil)-2,5-dimetilfenol 
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82 
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Una solución del producto de la preparación 43 (0,28 g, 1,74 mmol) en etanol (15 ml) se hidrogenó a 413,69 kPa (60 psi) sobre Raney Nickel® (0,1 g, al 50% p/p) durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando una resina de intercambio catiónico, eluyendo con metanol y después amoniaco en metanol 1 M, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,11 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,63-2,67 (2H, m), 2,72-2,76 (2H, m), 6,54 (1H, s), 6,81 (1H, s); EMBR IEN m/z 166 [M+H]^{+}.
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Preparación 47 4-(2-Amino-etil)-2,3-dimetil-fenol 
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83 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 44 usando un procedimiento similar al de la preparación 46, en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 95%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,78 (1H, d), 6,55 (1H, d), 2,75-2,68 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s); EMBR IQPA m/z 166 [M+H]^{+}.
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Preparación 48 4-(2-aminoetil)-2-metilfenol 
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84 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 45, usando un procedimiento similar al de la preparación 46, en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H(400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,15 (3H, s), 2,60-2,64 (2H, m), 2,79-2,83 (2H, m), 6,66 (d, 1H), 6,82 (1H, d), 6,90 (1H, s); EMBR IEN m/z 152 [M+H]^{+}.
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Preparación 49 (3-Yodobencil)carbonato de terc-butilo
85
Una suspensión de clorhidrato de 3-yodobencilamina (4,95 g, 18,4 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,40 g, 20 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se lavó después con ácido clorhídrico 2 M (30 ml) y agua (30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento cuantitativo, 6,43 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,46 (9H, s), 4,21-4,30 (2H, m), 4,79-4,89 (1H, s a), 7,06 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,63 (1H, s); EMBR IEN m/z 332 [M-H]^{-}.
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Preparación 50 [(4'-Hidroxibifenil-3-il)metil]carbamato de terc-butilo
86
Una solución del producto de la preparación 49 (0,75 g, 2,25 mmol), ácido 4-hidroxi fenilborónico (0,62 g, 4,50 mmol) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenilpaladio (II) (0,11 g, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (14 ml) se trató con una solución de carbonato sódico 2 M (4 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 25:75, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color rosa pálido con un rendimiento cuantitativo, 0,73 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 4,33-4,41 (2H, m), 4,87-4,94 (1H, s a), 6,89 (2H, d), 7,21 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,43-7,45 (4H, m); EMBR IEN m/z 298 [M-H]^{-}.
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Preparación 51 Clorhidrato de 3'-(aminometil)bifenil-4-ol
87
El producto de la preparación 50 (0,73 g, 2,43 mmol) se trató con ácido clorhídrico en dioxano 4 M (6,1 ml, 24,3 mmol) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD \delta: 4,17 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,34 (1H, d), 7,45-7,50 (3H, m), 7,61 (1H, d), 7,65 (1H, s); EMBR IEN m/z 198 [M-H]^{-}.
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Preparación 52 2-Hidroxi-1-naftamida 
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88 
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Una solución de ácido 2-hidroxi-1-naptoico (5,0 g, 26,6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,6 g, 29,2 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol (3,95 g, 29,2 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de amoniaco 0,88 (6 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando un aceite de color naranja. La purificación del aceite por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:0,880 amoniaco, 95:5:0,5, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa con un rendimiento del 37%, 1,83 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,11-6,35 (2H, s a), 7,17 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,79 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,22 (1H, d), 11,70-11,88 (1H, s a); EMBR IEN m/z 186 [M-H]^{-}
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Preparación 53 3,5-Dicloro-N-etil-2-hidroxibenzamida. 
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89 
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El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibenzoico y etilamina, usando un procedimiento similar al de la preparación 52, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H, t), 3,47-3,54 (2H, m), 6,29-6,36 (1H, s a), 7,27 (1H, d), 7,48 (1H, d); EMBR IEN m/z 232 [M-H]^{-}.
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Preparación 54 Clorhidrato de 4-(Aminometil)-2,6-dimetilfenol 
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90 
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Se añadió gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 27,1 ml, 27,1 mmol) a una solución de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (1,0 g, 6,79 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con ácido clorhídrico 6 M (20 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos más. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando una resina de intercambio catiónico fuerte, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol, dando un aceite de color naranja. Después, este aceite se trató con cloruro de hidrógeno 1 M en metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento cuantitativo, 1,12 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,22 (6H, s), 3,75 (2H, s), 6,90 (2H, s).
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Preparación 55 Clorhidrato de 2-(aminometil)-4-clorofenol 
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91 
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El compuesto del título se preparó a partir de 5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo, usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación 54.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,08 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,35 (1H, s); EMBR IQPA m/z 
\hbox{156 [M-H] ^{-} .}
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Preparación 56 Clorhidrato de 4'-(Aminometil)bifenil-4-ol 
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92 
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El compuesto del título se preparó a partir de 4'-hidroxibifenil-4-carbonitrilo, usando un procedimiento similar al de la preparación 54.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 4,10 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,44-7,46 (m, 4H), 7,60 (d, 2H).
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Preparación 57 1-(Aminometil)-2-naftol 
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93 
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Se añadió gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (19,23 ml de una solución 1 M, 19,23 mmol) a una solución de la amida de la preparación 52 (0,90 g, 4,81 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y después la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió, se trató con ácido clorhídrico 6 M (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas más. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a pH 9 mediante la adición de amoniaco 0,88 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5 a 90:10:1, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa con un rendimiento del 23%, 0,19 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 4,41 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,23 (dd, 1H), 7,43 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,87 (1H, d); EMBR IEN m/z 174 [M+H]^{+}.
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Preparación 58 2,4-Dicloro-6-[(etilamino)metil]fenol 
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94 
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Una solución del producto de la preparación 53 (0,77 g, 3,29 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 9,9 ml, 9,9 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió mediante la adición de metanol. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (40 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se redujo al vacío, dando un aceite incoloro. La purificación del aceite por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano, de 2:98 a 5:95, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 74%, 0,53 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,17 (3H, t), 2,72 (2H, c), 3,98 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,23 (1H, d).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Preparaciones 59 a 68
Los siguientes compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon a partir del producto de la preparación 42 y de la amina apropiada, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 27. Las reacciones se controlaron mediante análisis por TLC y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
95
96
Preparación. 60: se purificó por cromatografía en columna usando un cartucho Redisep® de 12 g, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 96:4:0,3.
Preparación 62: se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (x 3), produciendo el producto deseado
Preparación 68: Puede prepararse 6-(aminometil)-2-naftalenol como se describe en el documento US20040204455, pág. 19.
Preparación 69 3-[2-({(2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida
97
Se añadió clorhidrato de 4-(2-amino-1,1-dimetiletil)fenol (Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), (41 mg, 0,21 mmol) a una mezcla del producto de la preparación 42 (100 mg, 0,21 mmol), hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (78 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (35 \mul, 0,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml). Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo con un rendimiento del 54%.
EMBR IQPA m/z 634 [M+H]^{+}
Preparaciones 70 a 76
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon a partir del producto de la preparación 42 y de la amina apropiada, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 69. Las reacciones se controlaron mediante análisis por TLC y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
98
99
Preparación 77 2,2'-(1,3-Fenileno)diacetato de dietilo
100
Se añadió cloruro de acetilo (12,5 ml, 175 mmol) a una suspensión de ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (50,0 g, 260 mmol) en etanol (500 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre una solución saturada de carbonato ácido sódico (300 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (200 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento cuantitativo, 63,5 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,31 (6H, t), 3,65 (4H, s), 4,20 (4H, c), 7,24-7,36 (4H, m); EMBR IEN m/z 251 [M+H]^{+}.
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Preparación 78 Éster etílico del ácido [3-(2-oxo-propil)-fenil]-acético
101
Una solución del diéster de la preparación 77 (44,3 g, 177 mmol) y ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (59,2 g, 308 mmol) en etanol (24 ml) y dioxano (290 ml) se trató gota a gota con ácido clorhídrico 12 M (4,9 ml, 58,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Después, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (125 ml) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recogió en agua y se basificó con bicarbonato sódico hasta un pH neutro. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (5 x 30 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 3 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajeron con éter dietílico (3 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La trituración del residuo con pentano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 27%, 10,8 g.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,25 (3H, t), 3,60 (2H, m), 3,63 (2H, m), 4,15 (2H, c), 7,18-7,32 (4H, m); EMBR ESI: m/z 245 [M+Na]^{+}.
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Preparación 79 Ácido [3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-acético
102
Se añadió gota a gota cloruro de metil magnesio (51 ml de una solución 3 M en tetrahidrofurano, 153 mmol) a una solución en agitación del producto de la preparación 78 (11,6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche con la formación de un precipitado espeso de color blanco y después se añadieron cuidadosamente agua (50 ml) y ácido clorhídrico 2 N (80 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color dorado con un rendimiento cuantitativo, 11,2 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (6H, s), 2,75 (2H, s), 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m); EMBR IEN m/z 209 [M+H]^{+}.
Preparación 80 Ácido {3-[2-(2-Cloro-acetilamino)-2-metil-propil]-fenil}-acético
103
Se añadió 2-cloroacetonitrilo (8,8 ml, 140 mmol) a una solución de los productos de la preparación 79 (16,0 g, 70 mmol) en ácido acético (33 ml). La solución resultante se enfrió a 0ºC, se trató con ácido sulfúrico concentrado (33 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se basificó con carbonato sódico sólido. La solución se extrajo con acetato de etilo
(2 x 500 ml) y la solución del extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el producto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 96% 19,0 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,36 (6H, s), 3,02 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,19 (1H, m), 7,06-7,31 (4H, m); EMBR IEN m/z 282 [M-H]^{-}.
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Preparación 81 Éster metílico del ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenil)-acético
104
Una solución del producto de la preparación 80 (5,1 g, 18 mmol), tiourea (1,6 g, 21 mmol) y ácido acético (18 ml) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol (150 ml) y se saturó con gas cloruro de hidrógeno. La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico al 5% (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó con resina de intercambio catiónico fuerte, eluyendo con metanol seguido de una solución 2 M de amoniaco en metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 67%, 2,68 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,14 (6H, s), 2,68 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,69 (3H, s), 7,08-7,16 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, m); EMBR IEN m/z 222 [M+H]^{+}.
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Preparación 82 (3-{2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-metil propil}fenil)acetato de metilo
105
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 81, usando un procedimiento similar al de la preparación 49, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 81%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (6H, s), 1,45 (9H, s), 2,95 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,70 (3H, s), 4,25 (1H, s a), 7,02-7,06 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,25 (1H, m); EMBR IEN m/z 344 [M+Na]^{+}.
Preparación 83 Ácido (3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metilpropil}fenil)acético
106
Se añadió una solución de hidróxido sódico 5 M (4,6 ml 23 mmol) a una solución del producto de la preparación 82 (7,45 g, 23 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 2 M. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un aceite. Después, este aceite se destiló azeotrópicamente con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora con un rendimiento del 99%, 7,0 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (6H, s), 1,50 (9H, s), 2,95 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,65 (s, 1H), 7,05 (2H, m), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,25 (1H, m).
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Preparación 84 (3-{2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetato de bencilo
107
Se añadió carbonato de cesio (6,03 g, 18,6 mmol) a una solución del producto de la preparación 83 (5,7 g, 18,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (80 ml), se trató con bromuro de bencilo (3,18 g, 18,6 mmol) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró y se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), se lavó con salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 76%, 5,6 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (6H, s), 1,49 (9H, s), 2,98 (2H, s), 3,65 (2H, s), 4,30 (s, 1H), 5,14 (2H, s), 7,06-7,10 (2H, d), 7,15-7,20 (1H, m), 7,22-7,39 (6H, m); EMBR IEN m/z 396 [M-H]^{-}.
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Preparación 85 [3-(2-Amino-2-metilpropil)fenil]acetato de bencilo
108
Se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) al producto de la preparación 84 (5,6 g, 14,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml) y se basificó con una solución saturada de carbonato ácido sódico (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 76%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,10 (6H, s), 1,50 (9H, s), 2,64 (2H, s), 3,66 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,07-7,12 (2H, d), 7,14-7,18 (1H, m), 7,22-7,38 (6H, m); EMBR IEN m/z 298 [M+H]^{+}.
Preparación 86 (3-{2-[((2R)-2-[4-(Benciloxi)-3-(formilamino)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetato de bencilo
109
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 12 y la preparación 85, usando un procedimiento similar al de la preparación 13, con un rendimiento del 55%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: -0,20 (3H, m), -0,06 (3H, s), 0,78 (9H, s), 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s), 2,53-2,77 (4H, m), 3,57 (2H, s), 4,61-4,68 (1H, m), 5,01-5,02 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,84-6,87 (1H, m), 6,97-7,36 (14H, m), 7,62-7,70 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m), 8,34 (s), 8,67 (s), 8,70 (s); EMBR IEN m/z 681 [M+H]^{-}.
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Preparación 87 Ácido {3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil} acético
110
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 86, usando un procedimiento similar al de la preparación 26, con un rendimiento del 93%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: -0,06 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,00 (3H, s), 1,04 (3H, s), 2,58-2,88 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,64-4,67 (1H, m), 6,88-6,90 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m), 7,07-7,27 (5H, m), 8,04-8,05 (d), 8,25 (s), 9,55 (s a); EMBR IEN m/z 501 [M+H]^{-}.
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Preparación 88 2-Cloro-N-etil-5-hidroxibenzamida
111
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-cloro-5-hidroxibenzoico y etilamina, usando a un procedimiento similar al que se usó para la preparación 52, en forma de un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,22 (3H, t), 3,42-3,49 (2H, m), 6,48-6,52 (1H, m), 6,80 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,38 (1H, d); EMBR IEN m/z 200 [M+H]^{+}.
Preparación 89 4-Cloro-3-[(etilamino)metil]fenol
112
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 88 usando el procedimiento de la preparación 57, en forma de un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,15 (3H, t), 2,68 (2H, c), 3,79 (2H, s), 6,67-6,70 (1H, m), 6,84 (1H, d), 7,16 (1H, d).
Preparación 90 4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorobenzaldehído
113
Una solución de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (5,0 g, 32 mmol), cloruro de terc-butil(dimetil)sililo (5,3 g, 35 mmol), imidazol (2,9 g, 45 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (10 mg) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, de 75:25 a 67:33, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 75%, 6,50 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,25 (6H, s), 0,97 (9H, s), 6,80 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 7,84 (1H, d), 10,32 (1H, s).
Preparación 91 N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorobencil)prop-2-en-1-amina
114
Una solución del aldehído de la preparación 90 (6,50 g, 24,0 mmol) y alilamina (1,51 g, 26,4 mmol) en diclorometano (60 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (7,6 g, 35,6 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y la fase orgánica se separó. La solución orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío, dando un aceite de color amarillo. La purificación del aceite por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 75:25 a 67:33 de pentano:acetato de etilo, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 38%, 2,80 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,19 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,84 (1H, s a), 3,26 (2H, d), 3,81 (2H, s), 15,12 (1H, dd), 5,20 (1H, dd), 5,88-5,98 (1H, m), 6,71 (1H, dd), 6,85-6,86 (1H, d), 7,24 (1H, d); EMBR IEN m/z 312 [M+H]^{+}.
Preparación 92 (4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorobencil)amina
115
Una solución del producto de la preparación 91 (2,8 g, 9,0 mmol), ácido dimetilbarbitúrico (7,0 g, 45 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,10 g, 0,08 mmol) en diclorometano (80 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la solución enfriada se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,880, de 98:2:0 a 95:5:0,5, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 70%, 1,70 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,19 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,89 (2H, s), 3,85 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 6,85-6,86 (1H, dd), 7,21 (1H, d).
Preparaciones 93 a 95
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon a partir del producto de la preparación 87 y la amina apropiada, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 27. Las reacciones se controlaron mediante análisis por TLC y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
116
Preparación 96 2-{3-[2-({(2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}-N-(2-cloro-4-hidroxibencil)acetamida
117
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 87 y 92 usando un procedimiento similar al de la preparación 27, en forma de una espuma de color pardo con un rendimiento del 62%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD \delta: -0,19 (3H, s), -0,03 (3H, s), 0,79 (9H, s), 1,01-1,10 (6H, m), 2,62-2,76 (3H, m), 2,85 (1H, m), 3,37-3,92 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,66 (1H, m), 6,62 (1H, m), 6,78-6,82 (2H, m), 6,91 (1H, m); 7,02-7,23 (5H, m), 8,09-8,11 (1H, m), 8,27 (s), 8,59 (s); EMBR IQPA m/z 640 [M+H]^{+}
Preparación 97 2-(3-Bromofenil)-N-(3,4-dimetilbencil)acetamida
118
El compuesto del título se preparó a partir 3,4-dimetilbencilamina y ácido 3-bromofenilacético, usando un procedimiento similar al de la preparación 27, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 93%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,20 (6H, s), 3,50 (2H, s), 4,30 (2H, d), 5,80 (1H, s a), 7,60-7,80 (7H, m); EMBR IEN 332 [M]^{+}.
Preparación 98 N-(3,4-dimetilbencil)-2-{3-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)vinil]fenil}acetamida
119
El producto de la preparación 97 (5,0 g, 15 mmol), N-vinilftalimida (2,62 g, 15,1 mmol), tri-orto-tolilfosfina (473 mg, 1,55 mmol), acetato de paladio (II) (98 mg, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 ml, 172 mmol) en acetonitrilo (35 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración. Después, el sólido se disolvió diclorometano, se añadió carbón vegetal activado y la solución se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó a partir de diclorometano caliente/metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 55%, 3,5 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,20 (6H, s), 3,80 (2H, s), 4,30 (2H, d), 6,0 (1H, s a), 6,90 (2H, m), 7,01 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,26-7,40 (4H, m), 7,56-7,61 (1H, m), 7,75 (2H, m), 7,88 (2H, m).
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Preparación 99 N-(3,4-Dimetilbencil)-2-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}acetamida 
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120 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la preparación 98 (3,3 g, 7,7 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (1 g) se suspendieron en etanol y la mezcla se agitó en una atmósfera de 344,74 kPa (50 psi) de gas hidrógeno, a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción después se filtró a través de Arbocel®, se lavó con etanol y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando el producto del título en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 52%,
1,7 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,20 (6H, s), 2,95 (2H, t), 3,60 (2H, s), 3,90 (2H, t), 4,39 (2H, d), 5,95 (1H, s a), 6,90-7,20 (8H, m), 7,60-7,70 (3H, m).
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Preparación 100 2-[3-(2-aminoetil)fenil]-N-(3,4-dimetilbencil)-acetamida 
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121 
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Se añadió monohidrato de hidrazina (6 ml, 123,6 mmol) a una suspensión del producto de la preparación 99 (3,5 g, 8,2 mmol) en etanol (125 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:1, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 57%, 1,4 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,18 (6H, s), 2,73 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,50 (2H, s), 4,25 (2H, s), 6,87-7,25 (7H, m); EMBR IEN 297 [M+H]^{+}.
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Preparación 101 2-(3-{2-[((2R)-2-[4-(Benciloxi)-3-(formilamino)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]etil}fenil)-N-(3,4-dimetilbencil)acetamida 
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122 
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El compuesto del título se preparó a partir de productos de la preparación 12 y la preparación 100, usando un procedimiento similar al de la preparación 33, en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 37%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: -0,18 (3H, s), -0,03 (3H, s), 0,80 (9H, s), 2,20 (6H, m), 2,80 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,50 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,76 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,85-7,45 (15H, m), 8,23 (s), 8,30 (s); EMBR IEN 680 [M+H]^{+}.
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Preparación 102 2-{3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil} amino)etil]fenil}-N-(3,4-dimetilbencil)acetamida 
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123 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 101, usando un procedimiento similar al de la preparación 20, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 83%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: -0,18 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,81 (9H, s), 2,18 (6H, m), 2,80 (4H, m), 3,29 (2H, m), 3,51 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,70 (1H, m), 6,80 (1H, d), 6,91-7,20 (9H, m), 8,03 (s), 8,25 (s); EMBR IEN 590
[M+H]^{+}.
\newpage
Preparaciones 103 a 110
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon a partir del producto de la preparación 87 y de la amina apropiada, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 27. Las reacciones se controlaron mediante análisis por TLC y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
124
125 
\newpage
Preparaciones 111 a 119
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (40 mg, 205 \mumol) a una solución de la preparación 42 (100 mg, 206 \mumol), hidroxibenzotriazol hidrato (32 mg, 205 \mumol) y trietilamina (0,55 \mul, 412 \mumol) en diclorometano (2 ml) seguido de la amina (205 \mumol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío, dejando una película que se suspendió en éter dietílico (x 3), produciendo una espuma.
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126
127 
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Preparación 122 N-{5-[(2R)-2-{2-[3-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carbonil)fenil]-1,1-dimetiletilamino}-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2-hidroxifenil}formamida 
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128 
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El compuesto del título se preparó con 10-aza-triciclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieno, usando un procedimiento similar al de la preparación 69.
EMBR IQPA m/z 628 [M+H]^{+}.
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Preparación 123 3-{2-[(2R)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)etil]benzamida 
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129 
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El compuesto del título se preparó con 2-(2-aminoetil)-4-clorofenol, usando un procedimiento similar al de la preparación 69.
EMBR IQPA m/z 640 [M+H]^{+}.
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Preparaciones 124 a 128
La amina (412 \mumol) se añadió a una mezcla de la preparación 42 (200 mg, 412 \mumol), hidroxibenzotriazol hidrato (63 mg, 412 \mumol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (79 mg, 412 \mumol) y trietilamina (0,11 ml, 824 \mumol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato ácido sódico (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml) y se secó (MgSO_{4}). El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:amoniaco 0,88, 99,7:0,3, Las fracciones apropiadas y el residuo se evaporaron a presión reducida y se concentraron al vacío y la espuma de color blanco resultante se suspendió en éter dietílico (x 3) y se evaporó.
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130
131
Preparación 129 Éster metílico del ácido 3-(2-oxo-propil)benzoico
132
Se agitaron juntos metóxido de tributilestaño (80,3 ml, 279 mmol), 3-bromobenzoato de metilo (53,5 g, 249 mmol), acetato de isopropenilo (39,4 ml, 358 mmol), acetato de paladio (II) (2,6 g, 11,6 mmol) y tri-orto-tolilfosfina (7,1 g, 23,2 mmol) en tolueno (350 ml) a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, la reacción se trató con una solución de fluoruro potásico (4 M, 560 ml) y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con más cantidad de tolueno (200 ml) y se filtró a través de Celite ®, lavando la capa de filtro con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y se redujo al vacío. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 10:90 a 20:80 de acetato de etilo:pentano, dando el compuesto del título (45,3 g) en forma de un aceite de color naranja.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,18 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,91 (3H, s), 7,43-7,37 (2H, m), 7,87 (1H, s), 7,95-7,93 (1H, d); EMBR IEN m/z 215 [M+Na]^{+}, 191 [M-H]^{-}.
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Preparación 130 Clorhidrato de éster metílico del ácido 3-[(2R)-2-((1R)-1-eniletilamino)propil]benzoico
133
El compuesto del título se preparó con la preparación 129, usando un procedimiento similar al de la preparación 19, dando el compuesto del título (27,3 g) en forma de un sólido cristalino incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,17-1,16, (3H, d), 1,71-1,69 (3H, d), 2,71-2,65 (1H, dd), 3,25-3,19 (1H, m), 3,43-3,38 (1H, dd), 3,90 (3H, s), 4,68-4,63 (1H, c), 7,35-7,33 (1H, d), 7,45-7,42 (1H, dd), 7,55-7,49 (5H, m), 7,75 (1H, s), 7,92-7,90 (1H, d).
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Preparación 131 {3-[(2R)-2-Aminopropil]fenil}acetato de metilo
134
El compuesto del título se preparó con la preparación 130, usando un procedimiento similar al de la preparación 20, dando el compuesto del título (8,48 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,14-1,12 (3H, d), 2,64-2,59 (1H, dd), 2,78-2,73 (1H, dd), 3,26-3,17 (1H, m), 3,90 (3H, s), 7,38-7,34 (2H, m), 7,90-7,87 (2H, m); EMBR IEN m/z 194 [M+H]^{+}.
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Preparación 132 Éster metílico del ácido 3-((2R)-2-terc-butoxicarbonilaminopropil)benzoico
135
Una mezcla de la preparación 131 (5,00 g, 26,0 mmol), dicarboxilato de di-terc-butilo (6,22 g, 28,5 mmol) y carbonato ácido sódico (4,35 g, 52 mmol) se agitó en una mezcla de 1,4-dioxano (100 ml) y agua (10 ml) durante 20 h. El disolvente se retiró, el material se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico (2 M, 100 ml) y las fases orgánicas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La retirada del disolvente dejó un sólido de color blanco (7,12 g, al 93%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,09 (3H, d), 1,35 (9H, s), 2,73-2,79 (2H, m), 3,76-3,83 (1H, m), 3,89 (3H, s), 6,54 (1H, d), 7,26-7,46 (2H, m), 7,84-7,87 (2H, m); Tr de CLEM 4,53 min m/z 294 [M+H]^{+}.
Preparación 133 Ácido 3-((2R)-2-terc-butoxicarbonilaminopropil)benzoico 
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136 
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Una mezcla de la preparación 132 (7,10 g, 24,3 mmol) e hidróxido de litio (1,00 M, 50,0 ml, 50,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico (2 M). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la retirada del disolvente dieron 5,53 g (82%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,10 (3H, d), 1,36 (9H, s), 2,82-2,81 (2H, m), 3,77-3,84 (1H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,84-7,89 (2H, m); EMBR IQPA m/z 278 [M-H]^{-}.
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Preparación 134 Éster bencílico del ácido 3-((2R)-2-terc-butoxicarbonilaminopropil)benzoico 
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137 
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Se añadió carbonato de cesio (6,50 g, 19,8 mmol) en agua (10 ml) a una solución de la preparación 133 (5,50 g, 19,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió bromuro de bencilo (3,42 g, 19,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 h. Se añadió acetato de etilo (50 ml), la suspensión se filtró y el filtrado se lavó salmuera saturada (100 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la retirada del disolvente dieron 7,20 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,09 (3H, d), 1,32 (9H, s), 2,74 (2H, d), 2,75-2,83 (1H, m), 5,34 (2H, s), 7,29-7,40 (4H, m), 7,43-7,47 (3H, m), 7,85-7,90 (2H, m); EMBR IQPA m/z 270 [M-BOC]^{+}.
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Preparación 135 Éster bencílico del ácido 3-((2R)-2-aminopropil)benzoico 
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138 
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La preparación 134 (7,20 g, 19,0 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (35 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 20 h. El ácido trifluoroacético se retiró al vacío y se añadió diclorometano (175 ml). La mezcla se basificó con carbonato ácido sódico saturado (150 ml) y se lavó con hidróxido sódico (1 M, 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml) y se secaron (MgSO_{4}), dejando un aceite de color pardo (3,70 g, al 72%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,04 (3H, d), 2,66 (2H, d), 3,05 (1H, dt), 5,33 (2H, s), 7,28-7,44 (7H, m), 7,86-7,90 (2H, m); EMBR IQPA m/z 270 [M+H]^{+}.
Preparación 136 Éster bencílico del ácido 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-benciloxi-3-formilaminofenil)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil-amino]propil}benzoico 
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139 
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La preparación 135 (3,70 g, 13,8 mmol) y la preparación 12 (3,20 g, 6,9 mmol) se calentaron a 90ºC durante 26 h. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con carbonato ácido sódico saturado (200 ml) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía (x 2), eluyendo con de 0:100 a 40:60 de acetato de etilo:heptano, produciendo 2,0 g (52%) del compuesto del título. EMBR IQPA m/z 270 [M+H]^{+}.
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Preparación 137 Ácido 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etil-amino]propil}benzoico 
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140 
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La preparación 136 (2,0 g, 3,1 mmol) y paladio sobre carbono (10%, 205 mg) en metanol (100 ml) se hidrogenó a 413,69 kPa (60 psi)/TA durante 20 h. Se añadió una solución de amoniaco en metanol (2 M, 50 ml) y la mezcla se dejó agitar durante 2 min. Después, la mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro, que se lavó con amoniaco en solución de metanol (2 M, 250 ml) y las fases orgánicas resultantes se concentraron, produciendo un sólido de color verde oscuro. El material en bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con 100:0:0 a 75:20:5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color verde oscuro
(131 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: -0,18 (3H, s), -0,06 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,89 (3H, d), 2,61-2,68 (2H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 2,80-2,86 (1H, m), 4,56-4,60 (1H, m), 6,75 (1H, d), 6,81 (1H, dd), 7,83 (2H, d), 7,70-7,75 (2H, m), 8,00 (d), 8,25 (s), 9,53 (s); EMBR IQPA m/z 473 [M+H]^{+}
Preparación 138 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etil-amino]propil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida
141
El compuesto del título se preparó con clorhidrato de 4-(2-amino-1,1-dimetiletil)fenol (Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), usando un procedimiento similar al de la preparación 27.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: -0,24 (3H, s), -0,08 (3H, s); 0,76 (9H, s), 0,99 (3H, d), 1,28 (6H, s), 2,54-2,92 (5H, m), 3,46 (2H, s), 4,60-4,63 (1H. m), 6,66-6,70 (3H, m), 6,77-6,80 (1H, dd), 7,20-7,34 (4H, m), 7,45 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,92-7,93 (1H, d), 8,21 (s), 8,55 (s); EMBR IQPA m/z 620 [M+H]^{+}.
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Preparación 139 (2E)-3-[3-(2-Oxopropil)fenil]acrilato de metilo
142
Una solución de 3-bromofenilacetona (50,0 g, 235 mmol), acrilato de metilo (40,4 g, 469 mmol), acetato de paladio (II) (7,9 g, 35,2 mmol), tri-orto-tolilfosfina (21,4 g, 70,4 mmol) y trietilamina (82 ml) en acetonitrilo (900 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 90:10 a 70:30 de pentano:acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (54,3 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,15 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,77 (3H, s), 6,43-6,39 (1H. d), 7,20-7,18 (1H, d), 7,34-7,31 (2H, t), 7,41-7,39 (1H, d), 7,66-7,62 (1H. d); EMBR IEN: m/z 241 [M+Na]^{+}, 217 [M-H]^{-}.
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Preparación 140 3-[3-(2-Oxopropil)fenil]propanoato de metilo
143
Se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 26 usando la preparación 139, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,14 (3H, s), 2,64-2,60 (2H, t), 2,96-2,92 (2H, t), 3,66 (5H, s), 7,05-7,04 (2H, d), 7,11-7,09 (1H, d), 7,27-7,23 (1H, c); EMBR IEN m/z 243 [M+Na]^{+}, 219 [M-H]^{-}.
Preparación 141 Clorhidrato de [3-((2R)-2-{[(1R)-1-fenil-etil]amino}propil)fenil]propanoato de metilo 
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144 
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Se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 19, usando la preparación 140, dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,18-1,16 (3H, d), 1,71-1,69 (3H, d), 2,62-2,56 (3H, m), 2,89-2,85 (2H, t), 3,20-3,12 (1H. m), 3,34-3,29 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,64-4,59 (1H. q), 6,92-6,91 (2H, d), 7,12-7,10 (1H, d), 7,23-7,19 (1H, t), 7,54-7,47 (5H, m); EMBR IEN m/z 326 [M+H]^{+}.
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Preparación 142 Ácido 3-{3-[(2R)-2-((1R)-1-feniletilamino)propil]fenil}-propiónico 
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145 
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La preparación 141 (3,25 g, 8,98 mmol) e hidróxido sódico (5 M, 9,0 ml, 45,0 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (40 ml) durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el material se disolvió en agua y se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico (2 M), que solidificó durante 18 h. El sólido se retiró por filtración y se secó al vacío (1,0 g, 36%). El filtrado se concentró, se añadió tetrahidrofurano y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó para dejar una espuma que se suspendió en éter dietílico (x 3), produciendo una espuma incolora (1,96 g, 70%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,13 (3H, d), 1,62 (3H, d), 2,42 (2H, t), 2,55-2,64 (1H, m), 2,84 (2H, t), 3,08-3,42 (2H, m), 4,46-4,52 (1H. m), 6,86 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,11-7,22 (2H, m), 7,45-7,52 (5H, m); CLEM IQPA m/z 312 [M+H]^{+}.
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Preparación 143 1-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-{3-[(2R)-2-((1R)-1-feniletilamino)propil]fenil}propan-1-ona 
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146 
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La preparación 142 (1,95 g, 6,27 mmol) y trietilamina (2,62 ml, 19,0 mmol) en diclorometano (80 ml) se trataron con hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolina (1,75 g, 6,27 mmol) y la solución resultante se dejó en agitación durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con carbonato ácido sódico saturado (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y la retirada del disolvente, el material se purificó por cromatografía, eluyendo con 99,7:0:0,3 a 96,7:3:0,3 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. El producto se evaporó en éter dietílico (x 3), produciendo un semisólido (2,3 g, al 86%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, d), 1,30 (3H, d), 2,42-2,50 (1H. m), 2,64-2,98 (8H, m), 3,55-3,62 (1H. m), 3,78-3,96 (2H, m), 4,51 (1H, s), 4,72 (1H, s), 6,88-7,38 (13H, m); CLEM IQPA m/z 427 [M+H]^{+}.
Preparación 144 3-[3-((2R)-2-Aminopropil)fenil]-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona
147
La preparación 143 (2,20 g, 5,16 mmol), formiato amónico (1,63 g, 26,0 mmol) y hidróxido de paladio (500 mg) en etanol (40 ml) se calentaron y se agitaron a 70ºC durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro y el disolvente se retiró. El material se purificó por cromatografía, eluyendo con 99,7:0:0,3 a 94,7:5:0,3 de diclorometano:metanol:amoniaco0,88, produciendo un aceite incoloro que se evaporó en éter dietílico (x 3) (1,26 g, al 76%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: rotámeros 1,10/1,11 (3H, 2 x d), 2,43-2,48 (1H, m), 2,62-2,76 (3H, m), 2,78-2,86 (2H, m), 2,96-3,02 (2H, m), 3,08-3,18 (1H, m), 3,58 (1H, t), 3,81 (1H, t), 4,53/4,73 (2H, 2 x s), 6,98-7,24 (8H, m); CLEM IQPA m/z 323 [M^{+}H]^{+}.
Preparación 145 N-{2-Benciloxi-5-[(1R)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-((1R)-2-{3-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propil]fenil}-1-metiletilamino)etil]fenil}formamida
148
El compuesto del título se preparó con la preparación 144 y la preparación 12, usando un procedimiento similar al de la preparación 136 (216 mg, al 67%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: rotámeros -0,19 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,82 (9H, s), 0,98-1,04 (3H, s), 2,48-2,96 (11H, m), 3,57-3,62/3,72-3,76 (2H, m), 4,53-4,70 (3H, m), 5,18 (2H, m), 6,87-6,97 (3H, m), 6,99-7,18 (7H, m), 7,28-7,39 (3H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 8,20 (d), 8,31 (d); CLEM IQPA m/z 707 [M+H]^{+}.
Preparación 146 N-{5-[(1R)-1-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-((1R)-2-(3-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propil]fenil}-1-metiletilamino)etil]-2-hidroxifenil}formamida
149
Se preparó usando la amida de la preparación 145 y el procedimiento descrito para la preparación 15, produciendo una espuma de color pardo (280 mg, al 100%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: rotámeros -0,14 (3H, s), -0,03 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,08-1,12 (3H, m), 2,54-3,20 (11H. m), 3,60-3,65/3,74-3,77 (2H, 2 x t), 4,56-4,66 (2H, 2 x s), 4,78-4,84 (1H, m), 6,80-7,24 (1H, m), 8,10 (s), 8,31 (s); CLEM IQPA m/z 617 [M+H]^{+}.
Ejemplo 1 N-Bencil-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
150
La preparación 15 (24 mg, 40 mmol), ácido fórmico (0,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y agua (0,5 ml) se calentaron a 90ºC durante 18 h. Se añadieron una alícuota más de ácido fórmico (0,5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) y el calentamiento se continuó durante 18 h. El disolvente se retiró y el producto se purificó por cromatografía (metanol al 0-10% en diclorometano + amoniaco al 0,3%). El producto se disolvió en metanol (x 3) y se evaporó (10 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,05-1,09 (6H, m), 2,69-2,78 (2H, m), 2,78-2,83 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,65 (1H, dd), 6,82-6,86 (1H, m), 6,99 (1H, dd), 7,03-7,06 (1H, m), 7,13-7,28 (7H, m), 8,08 (d), 8,28 (s), 8,55 (s), 8,61 (s); MS (IQPA) m/z 476 [M+H]^{+}; EMAR C_{28}H_{33}N_{3}O_{4} 476,2544 [M+H]^{+} encontrado 476,2533.
Ejemplo 2 N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxietilaminol-2-metilpropil}fenil)acetamida
151
Se preparó usando la amina de la preparación 16 y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,05-1,08 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,67-2,94 (4H, m), 3,52 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,62 (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 6,81-7,06 (6H, m), 7,12-7,24 (3H, m), 8,07 (d), 8,27 (s), 8,55 (s), 8,61 (s).
EM (IQPA) M/Z 504 [M+H]^{+}; EMAR C_{30}H_{37}N_{3}O_{4} 504,2857 [M+H]^{+} encontrado 504,2842.
Ejemplo 3 N-[4-(dimetilamino)bencil]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)propil]fenil}acetamida
152
Una mezcla del producto de la preparación 27, (131 mg, 0,21 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (16 \mul, 0,10 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo con un rendimiento del 36%, 18 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}Cl_{3}) \delta: 1,07 (3H, m), 2,57 (1H, dd), 2,67-2,76 (2H, m), 2,85-2,99 (2H, m), 2,87 (6H, s), 3,47 (1H, m), 4,23 (2H, s), 4,68 (1H, dd), 6,67-6,71 (2H, m), 6,77-6,79 (2H, d), 6,90 (1H, m), 6,97-7,70 (m, 6H), 7,97 (d), 8,27 (s), 8,35 (s); EMBR IQPA m/z 619 [M+H]^{-}.
Ejemplos 4 a 12
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3. El material de partida adecuado se trató con 1-1,1 equiv. de trifluorhidrato de trietilamina a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
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153 
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154
155 
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Ejemplos 13 a 23
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3. El material de partida adecuado se trató con 1-1,1 equiv. de trifluorhidrato de trietilamina a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
156
157
158 
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Ejemplo 14: se destiló azeotrópicamente con amoniaco metanólico 2 M antes de la purificación. * Los compuestos en bruto se destilaron azeotrópicamente con amoniaco metanólico 2 M antes de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 90:10:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. Esto se siguió de más cantidad de azeótropos en metanol (x 3) y éter dietílico (x 3), proporcionando los productos deseados en forma de sólidos de color blanco.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 24 a 27
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3. El material de partida adecuado se trató con 1-1,1 equiv. de trifluorhidrato de trietilamina a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
159
160 
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Ejemplo 28 N-1-Adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(formilamino)fenil]-2-hidroxietil}amino)propil]fenil}acetamida
161
Una mezcla del producto de la preparación 34 (500 mg, 0,81 mmol) y fluoruro de amonio (200 mg, 5,4 mmol) en metanol (5 ml) y agua (1,5 ml) se calentó a 40ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:0,1, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma con un rendimiento del 84%, 347 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,05-1,10 (m, 3H), 1,64-1,74 (6H, m), 1,98-2,03 (9H, m), 2,36-2,98 (5H, m), 3,36 (2H, s), 4,46-4,60 (1H, m), 6,46-7,20 (6H, m), 7,96 (1H, s), 8,28 (s), 8,56 (s); EMBR IEN m/z 506 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 29 N-(3,4-Dimetilbencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)etil]fenil}acetamida
162
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 102, usando un procedimiento similar al de los ejemplos 4-12, en forma de un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) 2,20 (6H, m), 3,00 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,81 (1H, m), 6,81 (1H, d), 6,98 (2H, m), 7,05 (2H, m), 7,20 (4H, m), 7,30 (1H, t), 8,10 (s), 8,30 (s); EMBR IEN 476 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 30 a 37
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon usando un procedimiento similar al descrito por el ejemplo 3. El material de partida adecuado se trató con 1-1,1 equiv. de trifluorhidrato de trietilenamina a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
163
164
165 
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Ejemplos 38 a 46
Las amidas apropiadas y trifluorhidrato de trietilamina (1 equivalente) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 días. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con amoniaco metanólico y se evaporó (x 3), dejando una espuma que se recogió en diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1, se filtró y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1, proporcionando el compuesto del título en forma de una película que se disolvió en metanol, se evaporó (x 3), después se suspendió en éter dietílico y se evaporó (x 3), produciendo un sólido de color blanco.
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166
167
168
169 
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Ejemplos 51 a 55
Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3. El material de partida adecuado se trató con 1-1,1 equiv. de trifluorhidrato de trietilamina a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
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170
171
Ejemplo 56 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-2-metilpropil]benzamida
172
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 38, usando un procedimiento similar al de los ejemplos 38-50, en forma de un vidrio de color pardo (35 mg, 31%)
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03 (3H, d), 1,27 (6H, s), 2,56-2,90 (4H, m), 3,45 (2H, s), 4,55-4,58 (1H, m), 6,67-6,72 (3H, m), 6,85-6,87 (1H, m), 7,19-7,26 (5H, m), 7,38 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,91 (d), 8,21 (s), 8,51 (s); EMBR IQPA m/z 506 [M+H]^{+}.
Ejemplo 57 N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletil-amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida
173
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 138, usando un procedimiento similar al de los ejemplos 38-50, en forma de un vidrio de color pardo (35 mg, 31%)
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00-1,05 (3H, m), 2,48-2,92 (11H, m), 3,59 (1H, t), 3,73 (1H, t), 4,54-4,65 (3H, m), 6,75-7,18 (10H, m), 7,97 (s), 8,28 (d), 8,56 (d); EMBR IQPA m/z 502 [M+H]^{+}
La capacidad de los compuestos de fórmula (1) para actuar como potentes agonistas de \beta2 mediando, por lo tanto, la relajación del músculo liso pueden determinarse por la medición del efecto de estimulación del receptor adrenérgico beta-2 en la contracción estimulada por campos eléctricos de tiras de traquea de cobaya.
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Traquea de cobaya
Se sacrifican cobayas macho Dunkin-Hartley (475-525 g) por asfixia con CO_{2} y exanguinación de la arteria femoral y se aísla la tráquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada animal, comenzando la disección inmediatamente por debajo de la laringe y tomando 2,5 cm de longitud de tráquea. La parte de la tráquea se abre cortando el cartílago opuesto al músculo traqueal y después se cortan secciones transversales, de una anchura de 3-4 anillos de cartílago. Las preparaciones de las tiras resultantes se suspenden en baños de órganos de 5 ml usando hilos de algodón atados a través de las bandas del cartílago superior e inferior. Las tiras se equilibran, se destensan, durante 20 minutos en un tampón de Ringer Krebs modificado (Sigma K0507) que contiene lndometacina 3 \muM (Sigma I7378), Guanetidina 10 \muM (Sigma G8520) y Atenolol 10 \muM (Sigma A7655), se calientan a 37ºC y se gasifican con O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%, antes de aplicar una tensión inicial de 1 g. Se deja que las preparaciones se equilibren durante 30-45 minutos más, tiempo durante el cual se vuelven a re-tensionar (hasta 1 g) dos veces a intervalos de 15 minutos. Los cambios en la tensión se registran y se controlan mediante transductores isométricos convencionales acoplados a un sistema de recogida de datos (personalizado para Pfizer). Después del equilibrio de tensión, los tejidos se someten a estimulación por campo eléctrico (ECE) usando los siguientes parámetros: tensiones de 10 s cada 2 minutos, amplitud de impulso 0,1 ms, 10 Hz y voltaje justo máximo (25 Volts) de manera continuada durante el experimento. La ECE de los nervios colinérgicos post-ganglionares en la tráquea produce contracciones monofásicas de la musculatura lisa y se registra la altura de la contracción. Los baños de órganos se perfunden constantemente con el tampón de Ringer Krebs descrito anteriormente por medio de un sistema de bomba peristáltica (caudal de bomba 7,5 ml/minuto) durante el experimento, con la excepción de que cuando se añade un agonista de beta-2 de la presente invención, la bomba se para durante el tiempo de la dosificación acumulativa en el baño y comienza de nuevo después de alcanzar la respuesta máxima durante el período de eliminación.
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Protocolo experimental para evaluar la potencia y la eficacia
Después del equilibrio para la ECE (estimulación por campo eléctrico), se detiene la bomba peristáltica y las preparaciones "se ceban" con una sola dosis de isoprenalina 300 nM (Sigma 15627) para establecer una respuesta máxima en términos de inhibición de la respuesta contráctil a la ECE. Después se elimina la isoprenalina durante un período de 40 minutos. Tras el cebado y recuperación por eliminación, se realiza una curva patrón para la isoprenalina en todos los tejidos (Curva 1 isoprenalina) mediante una adición acumulativa en embolada al baño usando incrementos semilogarítmicos de concentración. El intervalo de concentración usado es 1^{e-9} a 1^{e}/3^{e-6} M. Al final de la curva de isoprenalina, las preparaciones se lavan de nuevo durante 40 minutos antes de comenzar una segunda curva, tanto para la isoprenalina (como control interno) como para un agonista de beta-2 de acuerdo con la presente invención. Las respuestas del agonista de beta-2 se expresan como porcentaje de inhibición de la respuesta ECE. Los datos para el agonista de beta-2 se normalizan expresando la inhibición como un porcentaje de la inhibición máxima inducida por isoprenalina en la Curva 1. El valor CE_{5O} para el agonista de beta-2 de acuerdo con la presente invención se refiere a la concentración de compuesto necesaria para producir la mitad del efecto máximo. Los datos para el agonista de beta-2 de acuerdo con la presente invención se expresan por tanto como la potencia relativa para la isoprenalina definida por la relación (CE_{50} del agonista de beta-2)/(CE_{50} de la isoprenalina).
Confirmación de la actividad funcional mediada por beta-2
La actividad agonista de beta-2 de los compuestos del ensayo se confirma usando el protocolo anterior, sin embargo, antes de construir la curva para el agonista de beta-2 de acuerdo con la presente invención, las preparaciones se pre-incuban (durante un mínimo de 45 minutos) con ICI 118551 300 nM (un antagonista selectivo de \beta2) que en el caso de un efecto mediado por beta 2 da como resultado un desplazamiento hacia la derecha de la curva de respuesta a la dosis del compuesto del ensayo.
De acuerdo con otra alternativa, la potencia del agonista para el receptor \beta2 de los compuestos de fórmula (1) también puede determinarse midiendo la concentración del compuesto de acuerdo con la presente invención necesaria para producir la mitad del efecto máximo (CE_{50}) para el receptor \beta2.
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Preparación del Compuesto
Se diluye solución madre del compuesto en DMSO (dimetilsulfóxido) 10 mM/al 100% hasta la dosis máxima necesaria en DMSO al 4%. Esta dosis máxima se usa para construir una curva de dilución semilogarítmica de 10 puntos, toda en DMSO al 4%. Como patrón en cada experimento se usó Isoprenalina (Sigma, I-5627) y para los pocillos de control en cada placa. Los datos se expresaron como el % de respuesta a Isoprenalina.
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Cultivo celular
Se cultivaron células CHO (ovario de hámster chino) que expresaban de forma recombinante el receptor adrenérgico \beta2 humano (de Kobilka y col, PNAS 84: 46-50, 1987, y Bouvier y col, Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOh\beta2) en MEM/NUT MIX F12 de Dulbeccos (Gibco, 21331-020) complementado con suero bovino fetal al 10% (Sigma, F4135; lote 90K8404 Exp. 09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), 500 \mug/ml de geneticina (Sigma, G7034) y 10 \mug/ml de puromicina (Sigma, P8833). Las células se sembraron para proporcionar aproximadamente una confluencia del 90% para el ensayo.
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Método de Ensayo
Se transfirieron 25 \mul/cada pocillo de dosis del compuesto a AMPc-Flashplate® (NEN, SMP004B), con DMSO al 1% como controles basales e lsoprenalina 100 nM como controles máximos. Esto se diluyó 1:2 añadiendo 25 \mul/pocillo de PBS. Las células se tripsinizaron (0,25% Sigma, T4049), se lavaron con PBS (Gibco, 14040-174) y se resuspendieron en tampón de estimulación (NEN, SMP004B) para proporcionar 1x10^{6} células CHOhB2/ml. Los compuestos se incubaron con 50 \mul de células/pocillo durante 1 hora. Las células después se lisaron por la adición de tampón de detección 100 \mul/pocillo (NEN, SMP004B) que contenía ^{125}I-AMPc 0,18 \muci/ml (NEN, NEX-130) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas más. La cantidad de ^{125}I-AMPc unido a la Flashplate® se cuantificó usando un TopCount NXT (Packard), eficacia de recuento normal durante 1 minuto. Los datos de respuesta a la dosis se expresaron como el % de actividad de lsoprenalina y se ajustaron usando un ajuste sigmoideo de cuatro parámetros.
Por lo tanto se ha descubierto que los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que se ilustran en los ejemplos 1 a 57 anteriores muestran una CE_{50} del AMPc de \beta2 inferior a 5 nM.

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula general (1),
174
en la que el grupo (CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en la posición meta o para,
-
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4};
-
n es 0, 1 ó 2;
-
Q^{1} es un grupo seleccionado entre,
175
en el que p es 1 ó 2 y q es 1 ó 2, estando dicho grupo opcionalmente enlazado por un átomo de carbono,
176
y un grupo *-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que Q^{2} es un alquileno C_{1}-C_{4}, R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4} y A es piridilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, estando dicho alquilo opcionalmente enlazado por uno o más átomos de carbono, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o un grupo
177
-
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}R^{9}, halo, CN, CO_{2}R^{9}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10} y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR^{9}, halo y alquilo C_{1}-C_{4}
-
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C_{1}-C_{4} y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo;
o, cuando sea apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q^{1} es un grupo *-NH-Q^{2}-A, en el que A es ciclohexilo o adamantilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q^{1} es un grupo *-NH-Q^{2}-A, en el que A es un grupo
178
en el que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}R^{9}, halo, CN, CO_{2}R^{9}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10} y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR^{9}, halo y alquilo C_{1}-C_{4} con la condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a H;
en el que R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C_{1}-C_{4}.
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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Q^{1} es un grupo *-NH-Q^{2}-A, en el que A es un grupo
179
en el que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}-CH_{3}, SCH_{3},N(CH_{3})_{2}, N(C=O)CH_{3}, C(=O)NH_{2}, COOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NH_{2}, CN, halo, CF_{3} y fenilo opcionalmente sustituido con OH.
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5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un grupo
180
en el que uno de R^{3} a R^{7} es OH o fenilo sustituido con OH.
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6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es naftilo opcionalmente sustituido con OH.
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7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{2} es -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Q^{2} es -CH_{2}-.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q^{1} es
181
en las que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son H.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{1} es H o CH_{3} y R^{2} es H o CH_{3}.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 11, en el que n es 0 ó 1.
13. El estereoisómero (R,R) de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el grupo (CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en la posición meta.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por
N-Bencil-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}ben-
zamida;
N-[2-(2-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}ben-
zamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-naftalen-1-iletil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metilfenil)etil]benzamida;
N-[2-(2,6-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}benzamida;
N-[2-(2,3-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propilbenzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-fenetil-benzamida;
N-Ciclohexilmetil-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;
\global\parskip0.950000\baselineskip
N-[5-((1R)-2-{1,1-Dimetil-2-[3-(piperidina-1-carbonil)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(3-fenilpropil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-indan-2-ilbenzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]benzamida;
N-(4-Dimetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
N-[5-(2-{(1R)-2-[3-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4'-hidroxibifenil-3-il-metil)benzamida
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-3-metil-fenil)etil]benzamida;
N-(4-Acetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetilamino]metil}benzamida;
N-Adamantan-1-il-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(6-hidroxi-naftalen-N-2-ilmetil)benzamida;
N-(3,6-Dicloro-2-hidroxibencil)-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}benzamida;
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]etil}fenil)acetamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4'-hidroxibifenil-4-il-metil)benzamida;
N-Adamantan-1-il-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
N-[5-(2-{2-[3-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carbonil)fenil]-1,1-dimetiletilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)acetamida;
Éster metílico del ácido 4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}
fenil)-acetilamino]metil}benzoico;
\global\parskip1.000000\baselineskip
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-trifluorometoxi-bencil)acetamida;
N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-cetamida;
N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(2-hidroxinaftalen-1-ilmetil)acetamida;
N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
N-(3,5-Dicloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida;
N-(4-Ciano-bencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{2-[(2R)2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-metanosulfonil-bencil)-acetamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-metilsulfanil-bencil)-acetamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-trifluorometil-bencil)-acetamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida;
N-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-benzamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-0(4'-hidroxi-bifenil-3-ilmetil)-acetamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-propil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metil-propil]-benzamida;
N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;
N-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-propil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metil-propil]benzamida;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(tetrahidro-tiopiran-4-il)acetamida;
N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}fenil)acetamida; y,
N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletilamino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida.
16. N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. N-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Una composición farmacéutica que comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal o una forma derivada del mismo farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal, una forma o composición derivada del mismo, farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento.
23. El uso de un compuesto de fórmula (1) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o de una sal, forma derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas del grupo constituido por:
\bullet
asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma idiopática, asma verdadera, asma intrínseca causada por molestias patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma idiopática de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por el aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o infección viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome infantil sibilante y bronquiolitis,
\bullet
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias inferiores y enfisema,
\bullet
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias o de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dipnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por obstrucción de las vías respiratorias progresiva, irreversible, síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), agravamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad respiratoria asociada con hipertensión pulmonar,
\bullet
bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis de croupus, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estreptococal o estreptococal y bronquitis vesicular,
\bullet
lesión pulmonar aguda,
\bullet
bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis en particular bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme, bronquiectasis capilar, bronquiectasis cística, bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular.
24. Combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 con otro agente (o agentes) terapéutico seleccionado de:
(a)
inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP),
(b)
antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4},
(c)
antagonistas de los receptores de histamina incluyendo los antagonistas de H1 y de H3,
(d)
agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoreceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} para el uso descongestivo,
(e)
antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos,
(f)
inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g)
teofilina,
(h)
cromoglicato sódico,
(i)
inhibidores de COX, inhibidores de COX-1 o COX-2 tanto selectivos como no selectivos (AINE),
(j)
glucocorticosteroides orales e inhalados,
(k)
anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
(l)
agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-\alpha),
(m)
inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n)
antagonistas de los receptores de quinina-B_{1} y B_{2},
(o)
agentes inmunosupresores,
(p)
inhibidores de metaloproteasas de matriz (MPM),
(q)
antagonistas de los receptores de taquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
(r)
inhibidores de elastasa,
(s)
antagonistas del receptor de adenosina A2a,
(t)
inhibidores de uroquinasa
(u)
compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas de D2,
(v)
moduladores de la ruta de NF\kappa\betai, por ejemplo, inhibidores de IKK,
(w)
moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como MAP quinasa p38 o syk quinasa,
(x)
agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos
(y)
antibióticos,
(z)
inhibidores de HDAC, e,
(aa)
inhibidores de quinasa P13.
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