EA008594B1

EA008594B1 - 2-аминобензотиазолсульфонамидные ингибиторы протеазы вич широкого спектра действия

Info

Publication number: EA008594B1
Application number: EA200500298A
Authority: EA
Inventors: Доминик Луи Нестор Гилэйн Сюрлеро; Пит Том Берт Пол Вигеринк; Дэниел П. Гетман
Original assignee: Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Priority date: 2002-08-02
Filing date: 2003-08-04
Publication date: 2007-06-29
Also published as: NO20051089L; CN1671380B; AP1878A; CN1671380A; EA200500298A1; BR0305717A; KR20050025647A; AU2003262561B2; US20050267156A1; WO2004014371A1; US20090203742A1; IL166257A; MXPA05001275A; HRP20050605A2; IL166257A0; NZ538488A; AU2003262561A1; CA2492832A1; CA2492832C; AP2005003242A0

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению 2-аминобензотиазолов формулы (I), в которой Rозначает гексагидрофуро[2,3-b]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей Cалкил, гидрокси, амино, галоген, аминоСалкил и моно- или ди(Салкил)амино; Rозначает водород или Cалкил; L означает прямую связь, -O-, Cалкандиил-О- или -O-Cалкандиил; Rозначает фенилСалкил; Rозначает Cалкил; Rозначает водород или Cалкил; Rозначает водород или Салкил; при получении лекарственного средства, предназначенного для ингибирования мутантной протеазы ВИЧ у млекопитающего, инфицированного указанной мутантной протеазой ВИЧ. Данное изобретение относится также к новым соединениям формулы (I)

Description

Настоящее изобретение относится к 2-аминобензотиазолсульфонамидам, их применению в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ широкого спектра действия, способам получения указанных веществ, а также к фармацевтическим композициям и диагностическим наборам, содержащим указанные вещества. Настоящее изобретение относится также к комбинациям настоящих 2-аминобензоксазолсульфонамидов с другим антиретровирусным средством. Данное изобретение далее относится к применению указанных веществ в качестве эталонных соединений или реагентов при выполнении анализов.

Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под разными названиями, такими как вирус III Т-лимфоцитов (НТЬУ-ΙΙΙ), лимфаденопатия-ассоциированный вирус (ЬАУ), СПИД-ассоциированный вирус (АКУ) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). До настоящего времени идентифицированы два отдельных семейства указанного вируса, а именно ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее термин ВИЧ будет использован для общего обозначения указанных вирусов.

Одним из критических моментов в жизненном цикле ретровируса является процессинг предшественников полипротеина аспарагиновой протеазой. Например, протеаза вируса ВИЧ процессирует белок дадро1. Правильный процессинг предшественников полипротеина аспарагиновой протеазой необходим для сборки инфекционных вирионов, поэтому аспарагиновая протеаза является привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ привлекательной мишенью является протеаза ВИЧ.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ΡΙ) обычно вводят больным СПИДом в комбинации с другими соединениями против ВИЧ, такими как, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΙΚΤΊ) или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на то, что указанные антиретровирусные средства являются очень полезными, им присуще общее ограничение, в частности ферменты-мишени в вирусе ВИЧ способны мутировать, в результате чего известные лекарственные средства становятся менее эффективными или вообще неэффективными против указанных мутантных вирусов ВИЧ. Другими словами, вирус ВИЧ характеризуется постоянно возрастающей устойчивостью к существующим лекарственным средствам.

Устойчивость ретровирусов, и в частности вируса ВИЧ, к ингибиторам является основной причиной неблагоприятного исхода лечения. Например, половина субъектов, подвергаемых комбинированной терапии против ВИЧ, не реагирует в полной мере на такое лечение, главным образом, из-за устойчивости вируса к одному или нескольким используемым лекарственным средствам. Кроме того, установлено, что устойчивый вирус переносится в организм вновь инфицированных субъектов, что сильно ограничивает возможности лечения субъектов, ранее не принимавших указанные лекарственные средства. На Международной конференции по проблемам СПИДа, которая состоялась в Париже в июле 2003г., ученые признали, что в результате широкомасштабного исследования устойчивости к лекарственным средствам против СПИДа примерно у 10% всех вновь инфицированных субъектов в Европе обнаружены лекарственноустойчивые штаммы. Менее масштабные исследования распространения лекарственной устойчивости были проведены в городе Сан-Франциско, который является центром с повышенным риском инфицирования. По результатам данного исследования, наивысший уровень устойчивости составляет 27%. Поэтому в данной области существует потребность в новых соединениях для антиретровирусной терапии, в частности для лечения СПИДа. Особенно острой является потребность в соединениях, которые активно воздействуют не только на вирус ВИЧ дикого типа, но и на более распространенные устойчивые вирусы ВИЧ.

Известные антиретровирусные средства, которые часто вводят в соответствии со схемой комбинированной терапии, в конечном счете, вызывают устойчивость, как было указано выше. Это часто заставляет лечащего врача увеличивать уровни активных лекарственных средств в плазме, чтобы повысить эффективность воздействия антиретровирусных средств на мутированные вирусы ВИЧ. Вследствие этого происходит нежелательное увеличение потребления лекарственных средств. Повышенное содержание лекарственных средств в плазме может также стать причиной несоблюдения больным режима и схемы предписанного лечения. Таким образом, важно не только иметь соединения, обладающие активностью против широкого спектра мутантов ВИЧ, не менее важно, чтобы лекарственное средство характеризовалось одинаковым или почти одинаковым соотношением активности воздействия на мутантный вирус ВИЧ и на вирус ВИЧ дикого типа (устойчивость, определяемая также как кратная устойчивость или ЕК) в широком спектре мутантных штаммов ВИЧ. В таком случае субъект может придерживаться одной схемы комбинированного лечения в течение более продолжительного периода времени благодаря более высокой вероятности того, что мутантный вирус ВИЧ окажется чувствительным к активным ингредиентам применяемых лекарственных средств.

Кроме того, важно найти эффективные соединения, воздействующие как на вирус дикого типа, так и на целый ряд мутантов, так как в данном случае можно уменьшить лекарственную нагрузку при минимальном приеме лечебных средств. Одним дополнительным способом уменьшения лекарственной нагрузки является создание соединений против ВИЧ с хорошей биологической доступностью, то есть с благоприятным фармакокинетическим и метаболическим профилем, благодаря чему можно минимизировать суточную дозу и, следовательно, количество принимаемых таблеток.

Другой важной характеристикой соединения против ВИЧ должно быть минимальное влияние или полное отсутствие влияния, оказываемого на эффективность указанного соединения в результате связы

- 1 008594 вания ингибитора с белком плазмы.

Таким образом, существует большая медицинская потребность в ингибиторах протеазы, способных воздействовать на широкий спектр мутантов вируса ВИЧ при незначительном различии в кратной устойчивости. Ингибиторы протеазы с хорошей биодоступностью и незначительным влиянием или полным отсутствием влияния на их эффективность вследствие связывания с белком плазмы обладают дополнительным преимуществом.

В настоящее время лишь несколько ингибиторов протеазы представлено на рынке сбыта или находится на стадии разработки. Одна конкретная структура остова (приведенная ниже) была описана в ряде ссылок, таких как заявки \·\Ό 95/06030, \·\Ό 96/22287, \·\Ό 96/28418, \·\Ό 96/28463, \·\Ό 96/28464, \¥О 96/28465 и \·\Ό 97/18205. Соединения, раскрытые в вышеуказанных заявках, описаны как ингибиторы ретровирусной протеазы.

В заявке ^О 99/67254 описаны 4-замещенные фенилсульфонамиды, способные ингибировать ретровирусные протеазы с множественной лекарственной устойчивостью.

Установлено, что 2-аминобензотиазолсульфонамиды по настоящему изобретению обладают благоприятным вирусологическим профилем. Они не только активно воздействуют на вирус ВИЧ дикого типа, но и обладают активностью широкого спектра против различных мутантных вирусов ВИЧ, устойчивых к известным ингибиторам протеазы.

Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов протеазы на основе 2-аминобензотиазола формулы

К

их Ν-оксидов, солей, стереоизомерных форм, рацемических смесей, пролекарств, сложных эфиров и метаболитов, где

К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь] фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С_1-6алкил, гидрокси, амино, галоген, амино-С_1-4алкил и моно- или ди(С_1-4алкил)амино;

К² означает водород или С_1-6алкил;

Ь означает прямую связь, -О-, С_1-6алкандиил-О- или -О-С_1-6алкандиил;

К³ означает фенил-С1-4алкил;

К⁴ означает С1-6алкил;

К⁵ означает водород или С1-6алкил;

К⁶ означает водород или С1-6алкил;

при получении лекарственного средства, предназначенного для ингибирования мутантной протеазы ВИЧ у млекопитающего, инфицированного мутантной протеазой ВИЧ. Указанное млекопитающее, в частности, является человеком. Соединения по настоящему изобретению особенно пригодны при получении лекарственного средства, предназначенного для ингибирования широкого спектра мутантных протеаз ВИЧ.

Особый интерес представляют свободные основания, соли или Ν-оксиды соединений формулы (I) и их стереоизомерные формы.

Кроме того, особенно интересным является применение соединений по настоящему изобретению, в которых К¹ означает тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С_1-6алкил, гидрокси, амино, галоген, амино-С_1-4алкил и моно- или ди(С_1-4алкил)амино, при получении лекарственного средства, пригодного для ингибирования мутантной протеазы ВИЧ у млекопитающего, инфицированного указанной мутантной протеазой ВИЧ.

Мутантом фермента протеазы ВИЧ является фермент протеазы ВИЧ, который имеет по крайней

- 2 008594 мере одну мутацию в своей аминокислотной последовательности по сравнению с аминокислотной последовательностью протеазы ВИЧ дикого типа. Для определения мутантов в данном описании изобретения использован эталон дикого типа НХВ2 (штамм ЬЛ1 ΙΙΙΒ ВИЧ дикого типа), последовательность которого представлена в банке генов ΝΙΗ.

Стандартное значение чувстительности или альтернативно устойчивости фермента протеазы ВИЧ к лекарственному средству определяют при помощи коммерчески доступных ингибиторов протеазы ВИЧ. Как было указано выше, существующие коммерческие ингибиторы протеазы ВИЧ с течением времени могут утрачивать свою эффективность в отношении популяции вируса ВИЧ при введении субъекту. Причина подобного ослабления эффективности заключается в том, что в присутствии определенного ингибитора протеазы ВИЧ существующая популяция вируса ВИЧ, часто, главным образом, фермент протеазы ВИЧ дикого типа, мутирует с образованием других мутантов, которые могут быть менее чувствительны к воздействию вышеуказанного ингибитора протеазы ВИЧ. Такое явление свидетельствует о появлении устойчивых мутантов. Если указанные мутанты устойчивы не только к одному конкретному ингибитору протеазы ВИЧ, а также к одному или нескольким другим коммерчески доступным ингибиторам протеазы ВИЧ, можно говорить о множественной лекарственной устойчивости протеазы ВИЧ. Одним способом выражения устойчивости мутанта к определенному ингибитору протеазы ВИЧ является определение соотношения между ЕС_5о указанного ингибитора протеазы ВИЧ для мутантной протеазы ВИЧ и ЕС₅₀ указанного ингибитора протеазы ВИЧ для протеазы ВИЧ дикого типа. Указанное соотношение называют также кратной устойчивостью (ЕЯ).

Многие мутанты, возникающие в клинической практике, характеризуются кратной устойчивостью, равной 100 или более, в отношении коммерчески доступных ингибиторов протеазы ВИЧ, таких как сахинавир, индинавир, ритонавир и нелфинавир. Клинически родственные мутанты фермента протеазы ВИЧ могут, например, иметь мутацию в положении аминокислот 10, 71 и/или 84. Примеры таких клинически родственных мутантных протеаз ВИЧ приведены в табл. 1.

Соединения по настоящему изобретению характеризуются кратной устойчивостью в пределах от 0,01 до 100 в отношении по крайней мере одной, часто в отношении широкого спектра клинически родственных мутантных протеаз ВИЧ. Определенную группу соединений формулы (Ι) составляют соединения формулы (Ι), характеризующиеся кратной устойчивостью в отношении по крайней мере одной мутантной протеазы ВИЧ в пределах от 0,1 до 100, предпочтительно от 0,1 до 50 и более предпочтительно от 0,1 до 30. Особый интерес представляют соединения формулы (I), характеризующиеся кратной устойчивостью в отношении по крайней мере одной мутантной протеазы ВИЧ в пределах от 0,1 до 20, и более интересными являются соединения формулы (Ι), характеризующиеся кратной устойчивостью в отношении по крайней мере одной мутантной протеазы ВИЧ в пределах от 0,1 до 10.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования репликации вируса ВИЧ, содержащего мутантную протеазу ВИЧ, в частности мутантную протеазу ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью. Данное изобретение относится также к применению соединения формулы (Ι) при получении лекарственного средства, предназначенного для лечения или борьбы с заболеванием, обусловленным инфицированием вирусом ВИЧ, содержащим мутантную протеазу ВИЧ, в частности мутантную протеазу ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью.

Другими словами, настоящее изобретение относится к способу ингибирования мутантной протеазы ВИЧ, в частности мутантной протеазы ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, у млекопитающего, инфицированного указанной мутантной протеазой ВИЧ, который включает контактирование в организме млекопитающего указанной мутантной протеазы ВИЧ с эффективным количеством соединения формулы (Ι). Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования репликации вируса ВИЧ, содержащего мутантную протеазу ВИЧ, в частности мутантную протеазу ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, который включает контактирование в организме млекопитающего вируса ВИЧ, содержащего мутантную протеазу ВИЧ, с эффективным количеством соединения формулы (Ι). Настоящее изобретение далее относится к способу лечения или борьбы с заболеванием млекопитающего, обусловленным инфицированием вирусом ВИЧ, содержащим мутантную протеазу вируса ВИЧ, в частности мутантную протеазу ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, который включает контактирование вируса ВИЧ, содержащего мутантную протеазу вируса ВИЧ, инфицирующую млекопитающего, с эффективным количеством соединения формулы (Ι).

Особенно интересным является то, что соединения по настоящему изобретению можно использовать при получении лекарственного средства для лечения субъектов, инфицированных мутантной протеазой ВИЧ, имеющей мутацию по крайней мере в одном из положений аминокислот 10, 71 или 84, по крайней мере в двух указанных положениях или по крайней мере во всех трех указанных положениях.

Основный атом азота, присутствующий в соединениях по настоящему изобретению, может быть кватернизован любым агентом, известным специалисту в данной области, включающим, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, галогениды с длинной цепью и аралкилгалогениды.

Термин замещенный, используемый для определения соединений формулы (I), означает, что один или несколько атомов водорода, присоединенных к одному или нескольким атомам, определяемых тер

- 3 008594 мином замещенный, заменены атомами, выбираемыми из указанной группы, при условии, что не превышена нормальная валентность указанного атома и что в результате замещения образуется химически устойчивое соединение, то есть соединение, которое можно выделить из реакционной смеси без разрушения с приемлемой степенью чистоты и использовать для получения лекарственного средства.

В используемом здесь значении термин галоген означает группу или часть группы и является общим для фтора, хлора, брома или иода.

Термин С1_-4алкил означает группу или часть группы и служит для определения насыщенных углеводородных радикалов с прямой и разветвленной цепью, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, таких как, например, метил, этил, пропил, бутил и 2-метилпропил.

Термин С_1-6алкил означает группу или часть группы и служит для определения насыщенных углеводородных радикалов с прямой и разветвленной цепью, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, таких как С_1-4алкил, пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п.

Термин С_1-6алкандиил означает группу или часть группы и служит для определения двухвалентных насыщенных углеводородных радикалов с прямой и разветвленной цепью, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, таких как, например, метилен, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4диил, пентан-1,5-диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и т.п.

В используемом здесь значении термин один или несколько означает возможность замещения всех имеющихся атомов, предпочтительно 1, 2 или 3.

Термин пролекарство в значении, используемом в данном описании изобретения, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, которые в результате биотрансформации ίη νίνο образуют активное лекарственное средство, определяемое соединениями формулы (I). Публикация СооБшап апБ Сйшап (Тйе Рйаттасо1од1са1 Ваак оГ Тйегареийск, 8'¹' еБ., МсСгато-ΗίΙΙ, Ιηΐ. ЕБ. 1992, Вю1гап5Гогта1юп оГ Огидк, р. 13-15), в которой описаны пролекарства, включена в данное описание изобретения посредством ссылки. Пролекарства соединения по настоящему изобретению получают, модифицируя функциональные группы, присутствующие в данном соединении, с возможностью их расщепления в результате обычной манипуляции или ίη νί\Ό и образования исходного соединения. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, в которых гидроксильная группа, например гидроксильная группа в положении асимметричного атома углерода, или аминогруппа присоединены к какой-либо группе, которая при введении данного пролекарства нуждающемуся субъекту расщепляется с образованием соответственно свободной гидроксильной группы или свободной аминогруппы.

Типичные примеры пролекарств описаны, например, в заявке №0 99/33795, №0 99/33815, №0 99/33793 и №0 99/33792, которые включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Пролекарства обычно характеризуются великолепной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и способностью легко превращаться в ходе обмена веществ ίη νί\Ό в активные ингибиторы.

Для терапевтического применения предназначены соли соединений формулы (I), в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, содержащие фармацевтически неприемлемый противоион, можно также использовать, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически неприемлемые, входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически толерантные аддитивные соли, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению, можно получить, используя соответствующие кислоты, в частности неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, гемисерная, азотная, фосфорная и подобные кислоты, или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И, наоборот, указанные кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в свободное основание в результате обработки соответствующим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут быть также превращены в нетоксичные аддитивные соли металла или амина в результате обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Приемлемые основные соли включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например соли бензатина, Ν-метила, -Ό-глюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, такие как, например, аргинин, лизин и т. п.

Указанные основно-аддитивные соли могут быть превращены при помощи соответствующей кислоты в свободную кислоту.

Термин соли означает также гидраты и аддитивные формы растворителя, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Ν-оксиды соединений по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены с образованием так называемого Ν-оксида.

- 4 008594

Соединения по настоящему изобретению могут также существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя и не представлены в приведенной выше формуле, также входят в объем настоящего изобретения.

Термин стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению в используемом здесь значении означает все возможные соединения, состоящие из таких же атомов, связанных такой же последовательностью связей, но имеющие разные трехмерные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению. За исключением особо оговоренных случаев, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь данное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом входят в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, представленных в данном описании изобретения, определяются как изомеры, по существу, не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы с такой же основной молекулярной структурой, что и указанные соединения или промежуточные продукты. В частности, термин стереоизомерно чистый означает соединения или промежуточные продукты, в которых стереоизомерный избыток составляет по крайней мере от 80 (то есть, минимум, 90% одного изомера и, максимум, 10% других возможных изомеров) до 100% (то есть 100% одного изомера при полном отсутствии других изомеров), более предпочтительно данный термин служит для определения соединений или промежуточных продуктов со стереоизомерным избытком от 90 до 100%, еще предпочтительнее со стереоизомерным избытком от 94 до 100% и наиболее предпочтительно со стереоизомерным избытком от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый имеют значения, аналогичные вышеуказанным, но относятся к энантиомерному избытку и диастереомерному избытку рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов по данному изобретению можно получить при помощи методов, хорошо известных в данной области. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга методом селективной кристаллизации их диастереомерных солей при помощи оптически активных кислот или оснований. Примерами таких веществ являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. Альтернативно энантиомеры можно разделить хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии осуществления стереоспецифической реакции. При желании получить специфический стереоизомер указанное соединение предпочтительно синтезируют стереоспецифическими методами. При осуществлении указанных методов предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I) можно разделить известными методами. Приемлемыми методами физического разделения, которые можно успешно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, в частности хроматография на колонках.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения формулы (I) имеют по крайней мере два асимметричных центра и поэтому могут существовать в разных стереоизомерных формах. Два указанных асимметричных центра обозначены звездочкой (*) в приведенной ниже формуле.

Абсолютная конфигурация каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), может быть обозначена стереохимическими дескрипторами К и 8, значения которых соответствуют правилам, приведенным в публикации Риге Арр1. С'Ъст. 1976, 45, 11-30. Атом углерода, несущий гидроксильную группу и отмеченный звездочкой (*), предпочтительно имеет К-конфигурацию. Атом углерода, несущий группу К³ и отмеченный звездочкой (*), предпочтительно имеет 8-конфигурацию.

В объем настоящего изобретения входят также все изотопы атомов, присутствующие в соединениях по данному изобретению. Изотопами являются атомы, имеющие такое же атомное число, но другие массовые числа. В качестве общего примера без каких-либо ограничений можно привести изотопы водорода, которые включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Термины соединения формулы (I), соединения по настоящему изобретению или подобные термины, используемые в данном описании изобретения, означают соединения общей формулы (I), их Νоксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с кватернизованным атомом азота.

Некоторые соединения формулы (I) описаны в заявке 95/06030, а именно:

бензиловый эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

пиридин-3-илметиловый эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

- 5 008594 тиазол-5-илметиловый эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]- 1-бензил-2-гидроксипропил }-2-(2,6диметилфенокси)ацетамид;

3- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}2-метилбензамид;

4- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}-

2-метилбензамид;

5- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}-

2-метилбензамид;

№{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]- 1-бензил-2-гидроксипропил }-2метилбензамид;

№{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]- 1-бензил-2-гидроксипропил }-4гидрокси-2-метилбензамид;

Ν-{( 18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил )изобутиламино ]- 1-бензил-2-гидроксипропил }-3гидрокси-2-метилбензамид и (8)-(тетрагидрофуран-3-иловый) эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил } карбаминовой кислоты.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I)

ОК³ О

их Ν-оксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, где

К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С1_-6алкил, гидрокси, амино, галоген, амино-С1_-4алкил и моно- или ди(С1_-4алкил)амино;

К² означает водород или С1_-6алкил;

Ь означает прямую связь, -0-, С1_-6алкандиил-О- или -О-С1_-6алкандиил;

К³ означает фенил-С1-4алкил;

К⁴ означает С1-6алкил;

К⁵ означает водород или С1-6алкил;

К⁶ означает водород или С1-6алкил;

при условии, что указанные соединения не представляют собой нижеследующие соединения: бензиловый эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил} карбаминовой кислоты;

пиридин-3 -илметиловый эфир {(18,2К)-3 -[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1бензил-2-гидроксипропил} карбаминовой кислоты;

тиазол-5-илметиловый эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил} карбаминовой кислоты;

{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(2,6диметилфенокси)ацетамид;

3- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}2-метилбензамид;

4- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}2-метилбензамид;

5- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}2-метилбензамид;

№{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]- 1-бензил-2-гидроксипропил }-3гидрокси-2-метилбензамид и (8)-(тетрагидрофуран-3-иловый) эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты.

Интересными соединениями являются соединения формулы (I), в которых К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил или оксазолил.

Другими интересными соединениями являются соединения формулы (I) или соединения, относящиеся к любой их подгруппе, в которых К¹ означает гексагидрофуро [2,3-Ь] фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил и Ь означает прямую связь.

- 6 008594

Другими интересными соединениями являются соединения формулы (I) или соединения, относящиеся к любой их подгруппе, в которых Я¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С_1-6алкил, гидрокси, амино, галоген, амино-С_1-4алкил и моно- или ди(С_1-4алкил) амино, и Ь означает -О-.

Другими интересными соединениями являются соединения формулы (I) или соединения, относящиеся к любой их подгруппе, в которых Я¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С_1-6алкил, гидрокси, амино, галоген, амино-С_1-4алкил и моно- или ди(С_1-4алкил) амино, и Ь означает С_1-6алкандиил-О-, где атом -О- присоединен к атому азота амида.

Кроме того, интересными соединениями являются соединения формулы (I) или соединения, относящиеся к любой их подгруппе, в которых Я¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, амино, галоген, амино-С_1-4алкил и моно- или ди(С_1-4алкил)амино, и Ь означает -О-С_1-6алкандиил, где атом -О- присоединен к группе Я¹.

Приемлемую группу соединений составляют соединения формулы (I) или соединения, относящиеся к любой их подгруппе, в которых по крайней мере один из Я⁵ и Я⁶ означает С_1-6алкил, в частности Я⁵является метилом и Я⁶ является водородом или метилом, более предпочтительно Я⁵ является метилом и Я⁶ является водородом.

Особый интерес представляют соединения формулы (I) или соединения, относящиеся к любой их подгруппе, в которых -Ь-Я¹ означает -О-(гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил), -О-тетрагидрофуранил, -О-метил(необязательно замещенный фенил), -О-метилпиридинил, -О-метилтиазолил, -О-метилоксазолил, -метил-О-(необязательно замещенный фенил) или необязательно замещенный фенил. Необязательными заместителями в положении фенильной группы предпочтительно являются метил, амино, гидрокси, галоген, аминометил.

Особый интерес представляют соединения формулы (I) или соединения, относящиеся к любой их подгруппе, в которых Я¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С_1-6алкил, гидрокси, амино, хлор, бром, амино-С_1-4алкил и моно- или ди(С1-4алкил)амино.

К любым соединениям из вышеуказанных интересных подгрупп соединений формулы (I) или подгрупп, представляющих особый интерес, применимо одно или несколько нижеследующих ограничений:

Я² означает водород;

Я³ означает фенилметил;

Я⁴ означает С1-4алкил, предпочтительно изобутил;

Я⁵ означает водород или метил;

Я⁶ означает водород или метил.

Интересную комбинацию для соединения формулы (I) или соединения из любой их подгруппы образуют соединения, которые включают Я², означающий водород, Я³, означающий фенилметил, и Я⁴, означающий С1-4алкил, предпочтительно изобутил.

Особую подгруппу соединений формулы (I) составляют соединения формулы (I), в которых Я⁵ и Я⁶оба являются водородом.

Другую особую подгруппу соединений формулы (I) или соединений, относящихся к любой их подгруппе, составляют соединения, в которых -Ь-Я¹ означает -О-(гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил), -О-тетрагидрофуранил, -О-метилтиазолил, -О-метилоксазолил, -метил-О-(2,6-диметилфенил), -метил-О-(4-аминометил-2,6-диметилфенил), -метил-О-(4-амино-2,6-диметилфенил), 3-гидрокси-2-метилфенил или 3-амино-2-метилфенил, Я⁵ означает метил или водород и Я⁶ означает водород.

Предпочтительными соединениями являются:

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

тиазол-5 -илметиловый эфир {3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-3-[(2-диметиламинобензотиазол-6-сульфонил) изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

бензиловый эфир { 3 -[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

И-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(2,6-диметилфенокси)ацетамид;

пиридин-3-илметиловый эфир {3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

3-амино-Л-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2

- 7 008594 метилбензамид;

М-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-3-гидрокси2-метилбензамид;

тетрагидрофуран-3 -иловый эфир { 3 - [(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

Ы-{3-(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-метилбензамид;

Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-2-(2,6диметилфенокси)ацетамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}-3-фтор-2-метилбензамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(4-аминометил-2,6 -диметилфенокси)ацетамид;

тиазол-5-илметиловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

3- амино-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил }-2-метилбензамид;

тетрагидрофуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-3-гидрокси-2-метилбензамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(4-иод-2,6диметилфенокси)ацетамид;

2-(4-аминометил-2,6-диметилфенокси)-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-

6-сульфонил)амино]пропил}ацетамид;

2- (4-амино-2,6-диметилфенокси)-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-

6-сульфонил)амино]пропил}ацетамид;

Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-4-бром-

2- метилбензамид;

оксазол-5-илметиловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

4- амино-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил }-

3- гидрокси-2-метилбензамид;

их Ν-оксиды, соли и стереоизомерные формы.

Другую представляющую интерес группу образуют нижеследующие соединения: гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-2-(2,6диметилфенокси)ацетамид;

№{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-3-фтор-2метилбензамид;

№{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(4-аминометил-2,6 -диметилфенокси)ацетамид;

3- амино-№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-

2-метилбензамид;

№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-3-гидрокси-2-метилбензамид;

№{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(4-иод-2,6диметилфенокси)ацетамид;

2-(4-аминометил-2,6-диметилфенокси)-№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}ацетамид;

2-(4-амино-2,6-диметилфенокси)-№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6сульфонил)амино]пропил}ацетамид;

№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-4-бром2-метилбензамид;

- 8 008594

4-амино-№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-

3-гидрокси-2-метилбензамид;

их Ν-оксиды, соли и стереоизомерные формы.

Наиболее предпочтительными соединениями являются энантиомерные формы соединений формулы (I) или соединений, относящихся к любой их подгруппе, которые имеют (18,2К)-1-бензил-2-гидроксипропильную конфигурацию.

Соединения формулы (I) или соединения, относящиеся к любой их подгруппе, в виде гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-илового эфира производного карбаминовой кислоты предпочтительно встречаются в форме (3К,3а8,6аК), такой как, например, (3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {(18,2К)-3[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]- 1-бензил-2-гидроксипропил } карбаминовой кислоты

Соединения формулы (I) можно получить способами, аналогичными описанным в заявках АО 95/06030, АО 96/22287, АО 96/28418, АО 96/28463, АО 96/28464, АО 96/28465 и АО 97/18205.

Ниже описаны конкретные способы осуществления реакций, предназначенные для получения соединений по настоящему изобретению. В описанных ниже способах получения продукты реакции можно выделить из среды и при необходимости подвергнуть дальнейшей очистке методами, известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.

Схема А

Производное 2-амино-6-хлорсульфонилбензотиазола (промежуточный продукт а-2) получают способом, описанным в заявке на европейский патент ЕР-А-0445926. Промежуточные продукты а-4 получают, осуществляя взаимодействие промежуточного продукта а-3, полученного способом, описанным в заявке АО 97/18205 и показанным на схеме В, с промежуточным продуктом а-2 в реакционноинертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при низкой температуре, например 0°С. Вос-группа в промежуточном продукте а-3 является защитной трет-бутилоксикарбонильной группой. Указанная группа может быть заменена другой приемлемой защитной группой, такой как фталимидо или бензилоксикарбонил. Защитная группа в промежуточных продуктах а-4 может быть удалена при помощи кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, в изопропаноле или трифторуксусной кислоты в зависимости от природы аминогруппы, находящейся в положении 2 бензоксазола, в приемлемом растворителе, таком как смесь этанола и диоксана, в результате чего получают промежуточный продукт а-5. Указанный промежуточный продукт а-5 может быть далее подвергнут взаимодействию с промежуточным продуктом формулы К¹-Ь-С(=О)-ОН в присутствии основания, такого как триэтиламин (для спиртов, используемых для получения карбамата), и необязательно в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидохлористо-водородной кислоты (БОС) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (для карбоновых кислот, используемых для получения амида) или спирта, такого как трет-бутанол, и в приемлемом растворителе, таком как дихлорметан; в результате указанного взаимодействия получают промежуточные продукты а-6.

Соединения формулы (I), в которых К⁵ и К⁶, оба являются водородом, можно получить способом, показанным на схеме А, с последующей заменой одного из К⁵ или К⁶ приемлемой защитной группой, такой как, например, ацетильная или алкилоксикарбонильная группа. В таком случае защитную группу можно удалить одновременно со снятием защиты с атома азота на левой стороне молекулы.

Некоторые промежуточные продукты и исходные вещества, используемые в вышеописанных спо

- 9 008594 собах получения, являются известными соединениями, в то время как другие соединения можно получить способами получения указанных или подобных соединений, известными в данной области.

Схема В


Вг\ У	Л	>
Вос	Вос
О'*		он й
(Ь-1)		(Ь-2)

Промежуточный продукт Ь-2, соответствующий промежуточному продукту а-3 на схеме А, можно получить, добавляя амин формулы Η₂Ν-Κ₄ к промежуточному продукту Ь-1 в приемлемом растворителе, таком как изопропанол.

На схеме В показано, что энантиомерно чистые соединения формулы Ь-2 можно получить только при использовании энантиомерно чистого соединения Ь-1. Если Ь-1 представляет собой смесь стереоизомеров, Ь-2 будет также состоять из смеси стереоизомеров.

Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие Ν-оксиды способами, известными в данной области для превращения трехвалентного азота в его Ν-оксид. Указанную реакцию Νокисления можно выполнить, осуществляя взаимодействие исходного соединения формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Приемлемые неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; приемлемые органические пероксиды могут включать перкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Приемлемыми растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения животных, предпочтительно млекопитающих, и в частности человека, в качестве фармацевтических средств, применяемых отдельно, в смеси с другим лекарственным средством или в виде фармацевтических препаратов.

Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим препаратам, которые в качестве активных компонентов содержат эффективную дозу по крайней мере одного соединения формулы (I) помимо обычно используемых фармацевтически безвредных эксципиентов и вспомогательных средств. Указанные фармацевтические препараты обычно содержат 0,1-90 мас.% соединения формулы (I). Фармацевтические препараты можно получить способом, известным специалисту в данной области. С указанной целью по крайней мере одно соединение формулы (I) вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими эксципиентами и/или вспомогательными средствами и при желании в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями используют для получения приемлемой для введения формы или дозированной формы, которую можно применять в виде фармацевтического препарата в медицине или ветеринарии.

Фармацевтические средства, содержащие соединение по данному изобретению, можно вводить перорально, парентерально, например внутривенно, ректально, путем ингаляции или местно, причем предпочтительный способ введения зависит от конкретной ситуации, например от определенного заболевания, подлежащего лечению. Предпочтительным способом введения является пероральное введение.

Специалисту в данной области с учетом его познаний должны быть известны вспомогательные средства, пригодные для использования в требуемых фармацевтических композициях. Помимо растворителей, гелеобразующих агентов, основ для суппозиториев, вспомогательных средств, входящих в состав таблеток, и носителей для других активных соединений можно также использовать антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, противовспенивающие вещества, ароматизаторы, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, буферные вещества или красители.

Благодаря благоприятным фармакологическим свойствам, в частности активности против ферментов протеазы ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, соединения по настоящему изобретению пригодны при лечении субъектов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики указанных субъектов. Соединения по настоящему изобретению можно использовать при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано или зависит от фермента протеазы. Заболевания, которые можно предотвратить или лечить соединениями по настоящему изобретению, в частности заболевания, ассоциированные с вирусом ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ЛКС), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (РОЕ), а также хронические заболевания центральной нервной системы (СИ8), вызванные ретровирусами, такие как, например, ВИЧ-опосредованное слабоумие и рассеянный склероз.

Указанный способ лечения включает системное введение ВИЧ-инфицированным субъектам соединения по данному изобретению в количестве, эффективном для борьбы с заболеванием, ассоциирован

- 10 008594 ным с вирусом ВИЧ, содержащим фермент протеазы с множественной лекарственной устойчивостью.

Соединения по настоящему изобретению можно также использовать для ингибирования ех νίνο образцов, содержащих протеазу ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью или, по-видимому, подвергаемых воздействию протеазы ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования протеазы ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, присутствующей в образце жидкости организма, который содержит или, как предполагают, содержит или подвержен воздействию протеазы ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью.

Кроме того, в качестве лекарственного средства можно использовать комбинацию антиретровирусного соединения и соединения по настоящему изобретению. Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению и (Ь) другое антиретровирусное соединение в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении ретровирусных инфекций, в частности при лечении инфекций, вызванных протеазой ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью. Так, соединения по данному изобретению, предназначенные для лечения или борьбы с инфекциями, вызванными протеазой ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, или для лечения инфекций или болезней, ассоциированных с такими инфекциями, в частности синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИД-ассоциированного комплекса (АКС), можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами связывания, такими как, например, декстрансульфат, сурамин, полианионы, растворимый СБ4, РКО-542, ВМ8-806; ингибиторами сляния, такими как, например, Т20, Т1249, 5-спираль, Б-пептид АБ8-Л; ингибиторами связывания с корецептором, такими как, например, АМБ 3100, АМБ-3465, АМБ7049, АМБ3451 (бицикламы), ТАК 779; ингибиторами 8НС-С (8СН351125), 8НС-Б, РКО-140КТ, такими как, например, фоскарнет и пролекарства; нуклеозидными КТ1, такими как, например, ΛΖΤ. 3ТС, ББС, ББ1, Б4Т, абакавир, ЕТС, БАРБ, 6ОТС, БРС 817; нуклеотидными КТ1, такими как, например, РМЕА, РМРА (тенофовир); ΝΝΚΠ, такими как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, 8 и 9-С1 Т1ВО (тивирапин), ловирид, ТМС-125, дапивирин, МКС-442, ИС 781, ИС 782, каправирин, БРС 961, БРС963, БРС082, БРС083, каланолид А, 81-1366, Т8АО, 4-диаминированный Т8АО, МУ150, МУ026048; ингибиторами РНКазы Н, такими как, например, 8Р 1093У, РБ126338; ингибиторами ТАТ, такими как, например, КО-5-3335, К12, К37; ингибиторами интегразы, такими как, например, Ь 708906, Ь 731988, 8-1360; ингибиторами протеазы, такими как, например, ампренавир и пролекарство 0^908, ритонавир, нелфинавир, сахинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, ВМ8 186316, атазанавир, БРС 681, БРС 684, типранавир, А01776, мозенавир, 083333, ΚΝΙ-413, ΚΝΙ-272, Б754394, Б756425, ЬС-71350, РБ161374, РБ173606, РБ177298, РБ178390, РБ178392, РШ 140135, маслиновая кислота ТМС114, ϋ-140690; ингибиторами гликозилирования, такими как, например, кастаноспермин, дезоксиноджиримицин.

Указанная комбинация может в некоторых случаях оказывать синергичное действие, благодаря которому можно предотвратить, значительно уменьшить или полностью устранить инфекционность вируса и связанные с ним симптомы.

Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с иммуномодуляторами (такими как бропиримин, антитело против альфа-интерферона человека, 1Ь-2, метионинэнкефалин, альфа-интерферон, НЕ-2000 и налтрексон), антибиотиками (такими, как пентамидинизотиорат), цитокинами (такими, как ТИ2), модуляторами цитокинов, хемокинов или их рецепторов (такими, как ССК5) или гормонами (такими, как гормон роста) для ослабления, лечения или устранения ВИЧ-инфекции и ее симптомов. Разные композиции, используемые для такой комбинированной терапии, можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. Альтернативно такую комбинацию можно вводить в виде одной композиции, активные ингредиенты которой высвобождаются одновременно или раздельно.

Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с модуляторами преобразования продуктов в ходе обмена веществ после введения субъекту лекарственного средства. Указанные модуляторы включают соединения, препятствующие преобразованию продуктов под действием цитохромов, таких как цитохром Р450. Такие модуляторы ингибируют цитохром Р450. Известно, что существует несколько изоферментов цитохрома Р450, один из которых является цитохромом Р450 3А4. Ритонавир является примером модулятора преобразования продуктов в ходе обмена веществ под действием цитохрома Р450. Разные композиции, используемые при осуществлении комбинированной терапии, можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.

Альтернативно такую комбинацию можно вводить в виде одной композиции, активные ингредиенты которой высвобождаются одновременно или раздельно. Такой модулятор можно вводить в одинаковом или разном соотношении с соединением по настоящему изобретению. Массовое соотношение такого модулятора и соединения по настоящему изобретению (модулятор: соединение по настоящему изобретению) предпочтительно равно 1:1 или меньше, более предпочтительно указанное соотношение равно 1:3 или меньше, причем приемлемым соотношением является 1:10 или меньше, более приемлемым соотношением является 1:30 или меньше.

Для получения лекарственной формы, предназначенной для перорального введения, соединения по настоящему изобретению смешивают с приемлемыми добавками, такими как эксципиенты, стабилизаторы или инертные разбавители, и при помощи известных методов готовят соответствующие лекарствен

- 11 008594 ные формы, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами приемлемых инертных носителей являются аравийская камедь, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае препарат может быть получен в виде сухих или мокрых гранул. Приемлемыми масляными эксципиентами или растворителями являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или жир печени трески. Приемлемыми растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также можно использовать в качестве вспомогательных средств для получения других лекарственных форм.

Активные соединения, предназначенные для подкожного или внутривенного введения, используют для получения раствора, суспензии или эмульсии при желании вместе с обычно применяемыми для данной цели веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные средства. Соединения формулы (I) могут быть также лиофилизованы, и полученные лиофилизаты могут быть использованы для изготовления препаратов для инъекций или вливаний. Приемлемыми растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, помимо растворов сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или альтернативно смеси вышеуказанных разных растворителей.

Фармацевтические композиции, предназначенные для введения в форме аэрозолей или распыляемых растворов, представляют собой растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I) или их физиологически толерантных солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смеси таких растворителей. При необходимости указанная композиция может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, а также газ-вытеснитель. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации от около 0,1 до 50%, в частности от около 0,3 до 3 мас.%.

Для повышения растворимости и/или устойчивости соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть желательно использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные. Кроме того, сорастворители, такие как спирты, могут улучшить растворимость и/или устойчивость соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. Более приемлемыми для получения водных композиций являются аддитивные соли соединений по данному изобретению благодаря их более высокой растворимости в воде.

Приемлемыми циклодекстринами являются α-, β- или γ-циклодекстрины (СО), их простые эфиры и смешанные простые эфиры, в которых одна или несколько гидроксильных групп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены С_1-6алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, например произвольно метилированный β-СЭ; гидрокси-С_1-6алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-С_1-6алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С_1-6алкилкарбонилом, в частности ацетилом; С_1-6алкилоксикарбонил-С_1-6алкилом или карбокси-С_1-6алкилокси-С_1-6алкилом, в частности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С_1-6алкилкарбонилокси-С_1-6алкилом, в частности 2-ацетилоксипропилом. Комплексообразователями и/или солюбилизаторами, заслуживающими особого внимания, являются β-СЭ, произвольно метилированный β-СЭ,

2,6-диметил-в-СО, 2-гидроксиэтил-β-С^, 2-гидроксиэтил^-СЭ, 2-гидроксипропил^-СЭ, (2-карбоксиметокси)пропил-β-С^, и в частности 2-гидроксипропил-β-С^ (2-ΗΡ-β-ί.Ό).

Термин смешанный простой эфир означает производные циклодекстрина, в которых по крайней мере две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированы разными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

Интересный способ получения композиций с использованием соединений по настоящему изобретению в комбинации с циклодекстрином или его производным описан в заявке на европейский патент ЕРА-721331. Хотя композиции, описанные в указанной заявке, получены с использованием ингредиентов, обладающих противогрибковой активностью, они в равной степени интересны для получения композиций с использованием соединений по настоящему изобретению. Композиции, описанные в вышеуказанной заявке, особенно подходят для перорального введения и содержат противогрибковое средство в качестве активного ингредиента, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, который значительно упрощает процесс получение данной композиции. Указанные композиции могут быть сделаны более приятными на вкус путем добавления фармацевтически приемлемых подсластителей и/или ароматизаторов.

Другие приемлемые способы повышения растворимости соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях описаны в заявках \¥О 94/05263, \УО 98/42318, ЕР-А-499299 и \УО 97/44014, которые включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество частиц, представляющих собой твердую дисперсию, включающую (а) соединение формулы (I) и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

- 12 008594

Термин твердая дисперсия означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по крайней мере два компонента, из которых один компонент более или менее равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Если указанная дисперсия компонентов представляет собой систему, которая является химически и физически однородной или гомогенной, либо состоит из одной фазы в соответствии с определением, принятым в термодинамике, такая твердая дисперсия определяется как твердый раствор. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, так как содержащиеся в них компоненты обычно легко биологически доступны для организмов, в которые их вводят.

Термин твердая дисперсия означает также дисперсии, которые являются менее гомогенными, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными или состоят из нескольких фаз.

Водорастворимый полимер в виде частиц представляет собой полимер, имеющий кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПа-с при растворении в 2% водном растворе при 20°С.

Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или НРМС. НРМС, характеризующаяся степенью замещения метоксильных групп от около 0,8 до около

2,5 и молярным замещением гидроксипропильных групп от около 0,05 до около 3,0, обычно растворяется в воде. Степень замещения метоксильных групп означает среднее число групп простого метилового эфира, присутствующих в одном ангидроглюкозном звене моллекулы целлюлозы. Молярное замещение гидроксипропильных групп означает среднее число молей пропиленоксида, вступивших во взаимодействие с каждым ангидроглюкозным звеном молекулы целлюлозы.

Вышеуказанные частицы получают в результате создания твердой дисперсии, состоящей из нескольких компонентов, и последующего необязательного измельчения или размалывания данной дисперсии. Существуют разные методы получения твердых дисперсий, которые включают экструзию из расплава, распылительную сушку и выпаривание раствора, причем предпочтительным методом является экструзия из расплава.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно составить в композиции в форме наночастиц, на поверхности которых адсорбирован модификатор поверхности в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Считается, что приемлемыми модификаторами поверхности являются такие модификаторы, которые физически сцепляются с поверхностью антиретровирусного средства, но химически не связываются с указанным антиретровирусным средством.

Приемлемые модификаторы поверхности можно предпочтительно выбрать из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают разные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительными модификаторами поверхности являются неионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества.

Другим интересным способом получения композиций с использованием соединений по настоящему изобретению является создание фармацевтической композиции, в которой соединения по настоящему изобретению заключены в гидрофильные полимеры, и нанесение указанной смеси в виде покровной пленки на многочисленные мелкие гранулы, в результате чего образуется композиция с хорошей биодоступностью, которую можно удобно изготовить и которая пригодна для получения фармацевтических дозированных форм для перорального введения.

Указанные гранулы включают (а) центральное, круглое или сферическое ядро, (Ь) покровную пленку из гидрофильного полимера и антиретровирусного средства и (с) полимерный слой уплотняющего покрытия.

В качестве ядра в гранулах можно использовать разные материалы при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры и твердость. Примеры таких материалов включают полимеры, неорганические вещества, органические вещества, сахариды и их производные.

Способ введения может зависеть от состояния субъекта, одновременно вводимых лекарственных средств и подобных факторов.

Другим объектом настоящего изобретения является набор или емкость, содержащая соединение формулы (I) в количестве, достаточном для использования в качестве эталона или реагента при выполнении исследования или анализа по определению способности предполагаемого лекарственного средства ингибировать протеазу ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, рост ВИЧ или оба параметра вместе. Данный объект изобретения может найти применение в фармацевтических научно-исследовательских программах.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в анализах контроля фенотипической устойчивости, таких как известные рекомбинантные анализы, выполняемые в процессе клинического исследования заболеваний с развитием лекарственной устойчивости, таких как ВИЧ. Особенно приемлемой системой для контроля лекарственной устойчивости является рекомбинантный анализ, известный как АйМгодгат™. АйМгодгат™ является полностью автоматизированным, высокопроизводительным рекомбинантным анализом второго поколения, который позволяет измерять чувствительность, особенно чувствительность вирусов к соединениям по настоящему изобретению (публикация Нейодк К., бе Вс11шпс Μ.Ρ., М111ег У. е1 а1., АпйтюгоЬ. Адеп1§ СйетоШег, 1998; 42(2):269-276, включенная в данное описание изобретения посредством ссылки).

- 13 008594

Интересно отметить, что соединения по настоящему изобретению могут содержать химически активные части, способные образовывать ковалентные связи с локализованными сайтами, благодаря которым указанное соединение дольше сохраняется в ткани и характеризуется более продолжительным полупериодом существования. Термин химически активная группа в используемом здесь значении означает хмические группы, способные образовывать ковалентную связь. Химически активные группы обычно являются устойчивыми в водной среде и представляют собой карбоксильную, фосфорильную или ацильную группу в виде сложного эфира, смешанного ангидрида, имидата или имидата малеиновой кислоты, способного образовывать ковалентную связь с функциональными группами, такими как аминогруппа, гидроксильная или тиоловая группа на сайте-мишени, например, компонентов крови, таких как альбумин. Соединения по настоящему изобретению могут быть связаны с имидом малеиновой кислоты или его производными с образованием конъюгатов.

Вводимая доза соединений по настоящему изобретению или их физиологически толерантных солей является разной в каждом конкретном случае и, как правило, должна быть индивидуально отрегулирована в зависимости от состояния для достижения оптимального результата. Таким образом, вводимая доза зависит от частоты введения, эффективности и продолжительности действия соединений, используемых в каждом отдельном случае для лечения или профилактики, а также от характера и тяжести инфекции и симптомов, пола, возраста, веса, одновременно вводимых лекарственных средств и индивидуальной чувствительности человека или животного, подлежащего лечению, и от того, является ли данное лечение неотложным или профилактическим. Суточная доза соединения формулы (I) при введении субъекту с весом около 75 кг составляет от 1 мг до 3 г, обычно от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 3 мг до 0,5 г, более предпочтительно от 5 до 300 мг. Указанную дозу можно вводить в виде однократной дозы или разделенной на несколько доз, например на две, три или четыре отдельные дозы.

Экспериментальная часть

Получение соединений формулы (I)

Номенклатура, использованная в данном описании изобретения, основана на терминологии С11ет1са1 АЬЧгасЦ Зетсек Nοтеηс1аΐи^е.

Пример 1. Соединение 2.

К смеси 825 мг (3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутиламида 2-аминобензотиазол-6-сульфоновой кислоты и 373 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 452 мг 1-[[[[(3В,3а8,6аК)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]окси]карбонил]окси]-2,5-пирролидиндиона (описанного в заявке №0 9967417). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Дихлорметан выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают на силикагеле, получая 270 мг (24,8%) соединения 2.

Пример 2. Соединение 4.

К смеси 350 мг (3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутиламида 2-метиламинобензотиазол-6сульфоновой кислоты и 200 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 210 мг 1-[[[[гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-ил]окси]карбонил]окси]-2,5-пирролидиндиона (описанного в заявке №0 9967417). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Дихлорметан выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают на силикагеле, получая 260 мг (55%) соединения 4.

Пример 3. Соединение 6.

К смеси 420 мг (3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутиламида 2 -диметиламинобензотиазол-6сульфоновой кислоты и 98 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 230 мг 1-[[[[гексагидрофуро[2,3Ь]фуран-3-ил]окси]карбонил]окси]-2,5-пирролидиндиона (описанного в заявке №0 9967417). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Дихлорметан выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают на силикагеле, получая 500 мг (90%) соединения 6.

Пример 4. Соединение 17.

Смесь 800 мг (3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутиламида 2-аминобензотиазол-6-сульфоновой кислоты, 50 мг НОВТ (гидроксибензотриазол), 420 мг ЕЭС и 668 мг трет-бутилового эфира (3,4,5триметилбензил)карбаминовой кислоты с гидроксиуксусной кислотой в 80 мл дихлорметана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, получая 1 г (75%) трет-бутилового эфира [4-({3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил-карбамоил}метокси)-3,5-диметилбензил] карбаминовой кислоты. Полученный промежуточный продукт (500 мг) растворяют в метаноле (20 мл) и по каплям добавляют 10 мл раствора НС1 в изопропаноле (5-6н.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле, получая 190 мг соединения 17 (43%).

Пример 5. Соединение 27.

Смесь 134 мг (3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутиламида 2-метиламинобензотиазол-6-сульфоновой кислоты, 4 мг НОВТ (гидроксибензотриазол), 66 мг ЕЭС и 63 мг 4-бром-2-метилбензойной кислоты в дихлорметане перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают растворитель. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая 25 мг (13%) соединения 27.

- 14 008594

Пример 6. Соединение 28.

К смеси 4,48 г (3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутиламида 2-метиламинобензотиазол-6сульфоновой кислоты и 2,73 г триэтиламина в дихлорметане добавляют 3,45 г комплекса 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира и оксазол-5-илметилового эфира угольной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Дихлорметан выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают на силикагеле, получая 1,02 г (19%) соединения 28.

Представленные в табл. 1 соединения, не ограничивающие объем настоящего изобретения, были получены аналогично соединениям в приведенных выше примерах и испытаны для подтверждения настоящего заявленного изобретения.

Таблица 1

Название	Номер
Гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {(13,2В)-3[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты	1
(ЗВ,ЗаЗ,6аВ)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {(13,2В)-3-[(2-аминобензотиазол-б-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты	2
тиазол-5-илметиловый эфир {(15,2В)-3-[(2- аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил- 2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты	3
гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {(13,2В)-1бензил-2-гидрокси-З-[изобутил(2-метиламинобензотиазолб-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты	4
(ЗВ,ЗаЗ,баВ)-(гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый) эфир { (13,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2метиламинобензотиазол-6- сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты	5
гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {(13,2В)-1бензил-3-[(2-диметиламинобензотиазол-б-сульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты	6
бензиловый эфир {(13,2В)-3-[(2-аминобензотиазол-6сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты	7
Ν-{(13,2В)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-(2,6диметилфенокси)ацетамид	8
пиридин-3-илметиловый эфир {(13,2В)-3-[(2-аминобензотиазол-б-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2гидроксипропил}карбаминовой кислоты	9
З-амино-Ν-{(13,2В)-3-[(2-аминобензотиазол-6сульфонил) -изобутиламино] -1-бензил-2-гидроксипропил }-2метилбензамид	10
Ν-{(13,2В)-3-[(2-аминобензотиазол-6- сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-3- гидрокси-2-метилбензамид	11
тетрагидрофуран-3-иловый эфир {(13,2В)-3-[(2аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты	12
(3) (тетрагидрофуран-3-иловый) эфир {(18,2В)-3-[ (2аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты	13

- 15 008594

Ν-{(15,2Κ)-3-[(2-аминобензотиазол-6- сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2- метилбензамид	14
Ν-{(15,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-2- (2,6-диметилфенокси)ацетамид	15
Ν-{(15,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-б- сульфонил) изобутиламино] -1-бензил-2-гидроксипропил}-3фтор-2-метилбензамид	16
Ν- { (15, 2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6- сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2- (4-аминометил-2. 6-диметилфенокси)ацетамид	17
тиазол-5-илметиловый эфир {(15,2К)-1-бензил-2гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты	18
трифторацетат триазол-5-илметилового эфира {(15,2К)-1бензил-2-гидрокси-З-[изобутил(2-метиламинобензотиазол6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты	19
трифторацетат 3-амино-Ц-{(15,2К)-1-бензил-2-гидрокси- 3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6- сульфонил)амино]пропил}-2-метилбензамида	20
(5)(тетрагидрофуран-3-иловый) эфир {(15,2К)-1-бензил- 2-гидрокси-З-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты	21
трифторацетат (5)(тетрагидрофуран-3-илового) эфира {(15,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2метиламинобензотиазол-6- сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты	22
трифторацетат Ν-{(15,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3- [изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6- сульфонил)амино]пропил}-З-гидрокси-2-метилбензамида	23
Ν-{(15,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6- сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2- (4-иод-2,6-диметилфенокси)ацетамид	24
2- (4-аминометил-2,6-диметилфенокси) -Ν-{ (18,2К)-1- бензил-2-гидрокси-З-[изобутил(2-метиламинобензотиазол- 6-сульфонил)амино]пропил}ацетамид	25
2-(4-амино-2, 6-диметилфенокси)-Ν-{ (15,2К)-1-бензил-2гидрокси-3- [изобутил (2-метиламинобензотиазол-6сульфонил) амино] пропил}ацетамид	26
Ν-{ (15,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил- (2метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-4-бром2-метилбензамид	27
оксазол-5-илметиловый эфир { (15,2К)-1-бензил-2-гидрокси- 3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6- сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты	28
4-амино-Ы-{(15,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-3гидрокси-2-метилбензамид	29

- 16 008594

Анализы антивирусной активности

Соединения по настоящему изобретению исследовали в отношении антивирусной активности методом клеточного анализа. Результаты данного анализа показали, что указанные соединения характеризуются сильной анти-ВИЧ активностью в отношении лабораторного штамма ВИЧ дикого типа (штамм ΕΆΣ ВИЧ-1). Клеточный анализ выполняли нижеописанным способом.

Экспериментальный метод клеточного анализа

ВИЧ-инфицированные или псевдоинфицированные клетки МТ4 инкубировали в течение 5 дней в присутствии ингибитора в разных концентрациях. В конце периода инкубации реплицирующийся вирус в контрольных культурах уничтожал все ВИЧ-инфицированные клетки при отсутствии ингибитора.

Жизнеспособность клеток определяют, измеряя концентрацию МТТ, желтого водорастворимого тетразолиевого красителя, который превращается в пурпурный не растворимый в воде формазан только в митохондриях живых клеток. Образовавшиеся кристаллы формазана растворяют изопропанолом и измеряют оптическую плотность раствора при 540 нм. Полученные величины соответствуют числу живых клеток, оставшихся в культуре по окончании пятидневной инкубации. Ингибирующую активность соединения измеряли с использованием вирус-инфицированных клеток и выражали в виде ЕС₅₀ и ЕС₉₀. Указанные величины означают количество соединения, необходимого для защиты соответственно 50 и 90% клеток от цитопатогенного действия вируса. Токсичность соединения измеряли с использованием псевдоинфицированных клеток и выражали в виде СС₅₀, означающего концентрацию соединения, необходимую для подавления роста клеток на 50%. Индекс селективности (8Σ) (соотношение СС₅₀/ЕС₅₀) является показателем избирательности анти-ВИЧ активности ингибитора. Результаты, выраженные в виде рЕС50 или рСС50, представляют собой отрицательный логарифм результата, выраженного соответственно в виде ЕС50 или СС50.

Спектр антивирусного действия

Из-за постоянно возрастающего появления лекарственноустойчивых штаммов ВИЧ соединения по настоящему изобретению испытывали в отношении воздействия на клинически выделенные штаммы ВИЧ, которые приобрели несколько мутаций (табл. 2 и 3). Указанные мутации вызывают устойчивость к ингибиторам протеазы, в результате чего образуются вирусы, характеризующиеся разными степенями фенотипической перекрестной устойчивости к существующим в настоящее время коммерчески доступным лекарственным средствам, таким как, например, сахинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир и ампренавир.

Таблица 2

Список с репрезентативной выборкой мутантных штаммов ВИЧ (Л-Е)

Штамм	Мутации в гене протеазы ВИЧ
А	ν003Ι, Ъ0101, ν032Τ, ЪОЗЗМ, Е0350, 3037Υ, 3037Ό, Μ046Ι, Р057К/К, 0058Е, ЪОбЗР, К070Т, А071У, 1072У, 1084У, Ъ089У
В	У0031, Ъ0101, К020Р, Ε035ϋ, Μ036Ι, 3037Ν, 0058Е, Ι062ν, ЪОбЗР, А071У, Ι072Μ, С0733, У0771, 1084У, Ι085ν, Ъ090М
С	ν003Ι, Ъ0101, Ι015ν, Ъ0191, Κ020Μ, 3037Ν, Κ041Κ, ΙΟ54ν, Ω058Ε, ЪОбЗР, А071У, Ι084ν, Ъ090М, Ю93Ъ
ϋ	ν003ΐ, ЪОЮЪ/Ι, Ι013ν, Ъ0331, Ε035ϋ, Μ036Ι, М04бЪ, Κ055Κ, Κ057Κ, ЪОбЗР, ЮббГ, А071У, Ι084ν, Ν088ϋ, Ъ090М
Е	ν003ΐ, Ъ0101, У0111, А022У, Ъ0241, Ε035ϋ, Μ036Ι, 3037Τ, Η041Κ, 1054У, Ю62У, ЪОбЗР, А071У, ΙΟ84ν
Е	ЪОЮЕ, Μ046Ι, М071У, Ю84У

Результаты

В качестве показателя широкого спектра активности соединений по настоящему изобретению в табл. 3 представлены результаты испытания на антивирусную активность, выраженные в виде рЕС₅₀(=-1од ЕС₅₀). В табл. 4 приведены величины кратной устойчивости (ЕК), определяемой как ЕК=ЕС₅₀ (мутантный штамм)/ЕС₅₀ (штамм ΕΛΣ ВИЧ-1). Для большинства соединений кратная устойчивость находится в пределах от 0,1 до 100. Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими ингибиторами широкого спектра мутантных штаммов.

- 17 008594

Токсичность (Тох) выражена в виде значения рСС₅₀, определяемого с использованием псевдотрансфицированных клеток, при этом значение рЕС₅₀ для вируса дикого типа приведено в колонке ^Т.

Таблица 3 Результаты испытания на токсичность и устойчивость в отношении штаммов А-Р (выраженные в виде рЕС₅₀)

Соеди- нение	Штамм А	Штамм В	Штамм С	Штамм Э	Штамм Е	Штамм Е	Тох	ΗΤ
1	8,53	8,44	8,38	8,65	8,51	ИИ	4,16	8,26
2	8, 68	8,59	8,54	8,69	8,50	8,45	4,07	8,18
3	7,52	8,05	7,81	7,44	7,66	7,27	4,13	8,34
4	8,44	8, 93	8, 93	8,93	8,89	8,06	<5	9, 34
5	9, 37	9, 57	9,71	Νϋ	Νϋ	8,71	4,15	9,26
6	6, 70	6,89	7,47	6, 96	Νϋ	6, 15	<4	00
7	6, 37	7,53	7,49	6, 93	7,36	6,11	4,33	8,23
8	7,5	7,87	7,59	7,47	7,56	6, 85	<5	8,18
9	6, 58	8,25	5, 31	7,38	7,62	Νϋ	4,29	8,31
10	7,07	8,03	7,80	7,64	7,88	7,06	4,14	8,04
11	6, 95	8,14	8,12	8,08	8,14	6, 99	4,24	7,84
12	6, 64	8,12	6, 72	7,58	8,11	Νϋ	<4	8,37
13	7,39	8,24	8,42	8,13	8,57	6, 98	<4	8,52
14	6, 05	7,57	6, 75	7,40	7,52	Νϋ	4,33	8,42
15	7,29	7,54	7,40	7,30	7,44	6, 64	4,04	7,95
16	<4	<4	<4	<4	<4	<4	4,95	5, 85
17	7,50	8, 18	7,91	7, 63	8,12	6, 80	4,2	8,15
18	7,51	8,21	8,13	7,67	8,04	6, 83	4,07	8,72
19	7,36	7,80	7,88	7,43	7,90	6, 80	Νϋ	8,51
20	6,50	7,61	7,40	7,38	7,59	6,12	<4	8,32
22	6,93	7,83	8,19	7.78	8,36	6,1	<4	8,84
23	6, 54	8,02	8,06	7, 67	8,14	5,20	4,16	8,34
25	7,36	7,70	7,75	7,39	7,76	6, 32	4,85	8,39
26	7,52	8,40	8,14	8,08	8,21	7,25	Νϋ	8,57
27	6, 80	7, 69	5,30	7,07	7,51	6,19	<4	7,72
28	7,71	8,25	8,21	7, 43	8,15	7,11	Νϋ	8,60

ΝΌ означает измерение не производилось.

Некоторые соединения были испытаны даже в отношении более широкого спектра вирусов, содержащих мутантную протеазу ВИЧ. Например, соединение 1 было испытано в отношении панели, включающей более 20 мутантных протеаз, при этом соединение 1 имело значение р1С₅₀, равное 9,13, для наиболее чувствительного мутанта и значение р[С₅₀, равное 8,12, для наиболее устойчивого мутанта. Полученные результаты показывают, что все мутанты в панели, состоящей из более чем 20 мутантных протеаз, являются чувствительными в пределах узкого диапазона значений [С50 и значений кратной устойчивости.

- 18 008594

Таблица 4

Кратная устойчивость

Соединение	Штамм А	Штамм В	Штамм С	Штамм ϋ	Штамм Е	Штамм Г
1	0, 5	0,7	0,8	0,4	0, 6	-
2	0,3	0,4	0,4	0,3	0, 5	0, 5
3	6, 6	1,9	3,4	7,9	4,8	11,7
4	7,9	2,6	2,6	2,6	2,8	19,1
5	0,8	0,5	0,4	-	-	3,5
6	50,1	32,4	8,5	27,5		177,8
7	72,4	5, 0	5,5	20,0	7,4	131, 8
8	4,8	2,0	3,9	5,1	4,2	21,4
9	53,7	1,1	1000,0	БГ) 00	4,9	-
10	9,3	1,0	1,7	2,5	1,4	9,5
11	7,8	0,5	0,5	0, 6	0,5	7,1
12	53,7	1,8	44,7	6,2	1,8	-
13	13,5	1,9	1,3	2,5	0,9	34,7
14	234,4	7,1	46, 8	10,5	7,9	-
15	4,6	2,6	3,5	4,5	3,2	20,4
17	4,5	0,9	1,7	3,3	1,1	22,4
18	16,2	3,2	3,9	11,2	4,8	77,6
19	14,1	5,1	4,3	12,0	4,1	51,3
20	66, 1	5,1	8,3	8,7	5,4	158,5
22	81,3	10,2	4,5	11,5	3, 0	549, 5
23	63, 1	2,1	1,9	4,7	1,6	1380,4
25	10,7	4,9	4,4	10,0	4,3	117,5
26	11,2	1,5	2,7	3,1	2,3	20, 9
27	8,3	1,1	263,0	4,5	1,6	33, 9
28	7,8	2,2	2,5	14,8	2,8	30,9

Анализы связывания белка

Известно, что сывороточные белки человека, такие как альбумин (Н8А) или альфа-1-кислый гликопротеид кислоты (ААО), связываются со многими лекарственными средствами, вследствие чего может снижаться эффективность лекарственного средства. Чтобы определить вероятность вредного влияния такого связывания на соединения по настоящему изобретению, анти-ВИЧ активность некоторых соединений по настоящему изобретению измеряли в присутствии сыворотки человека для оценки эффекта связывания ингибиторов протеазы с такими белками.

Клетки МТ4 инфицировали штаммом БА! ВИЧ-1 с множественностью заражения (МОБ, равной 0,001-0,01 ССГО₅₀ (доза на одну клетку, инфицирующая 50% клеток в культуре, ССЮ₅₀). Клетки инкубировали в течение 1 ч, промывали и культивировали на 96-луночном планшете с серийными разведениями соединения в присутствии 10% РС8 (фетальная телячья сыворотка), 10% РС8+1 мг/мл ААО (αι-кислый гликопротеид), 10% РС8+45 мг/мл Н8А (сывороточный альбумин человека) или 50% сыворотки человека (Н8). После инкубации в течение 5 или 6 дней высчитывали значение ЕС₅₀ (50% эффективная концентрация в клеточных анализах), определяя жизнеспособность клеток или производя количественное определение уровня репликации ВИЧ. Жизнеспособность клеток измеряли вышеописанным методом. На 96

- 19 008594 луночный планшет с серийными разведениями соединения в присутствии 10% ЕС8 или 10% ЕС8+1 мг/мл АЛО добавляли ВИЧ (дикого типа или устойчивый штамм) и клетки МТ4 соответственно до конечной концентрации 200-250 ССГО₅₀/лунку и 30000 клеток/лунку. После инкубации в течение 5 дней (37°С, 5% СО₂) определяли жизнеспособность клеток колориметрическим методом МТТ с использованием тетразольного красителя (бромид 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия) (Раи^е1§ е1 а1., 1 ^го1. МеШобз, 1988, 20, 309321).

Фармакокинетические данные

Фармакокинетические свойства некоторых соединений формулы (I) испытывали на крысах и собаках. Соединения исследовали, используя крыс А'Ыдаг с массой тела около 350 г, компании 1£1а Сгебо. До введения лекарственного средства животных не кормили в течение ночи (примерно в течение 12 ч). Соединения растворяли в ДМСО или РЕО 400. Приведенные в таблице результаты относятся к пероральному или внутрибрюшинному введению соединений. Пробы крови брали через 30 мин, 1, 2, 3 ч, причем до введения дозы лекарственного средства пробы крови не брали. Количество соединения в биологическом образце определяли методом ЬС-М8. Полученные результаты приведены в табл. 5.

Таблица 5

Соединение	Стах (нг/мл)	Условия (результаты, нормализованные до 10 мг/кг)
2	427 через 30 минут	внутрибрюшинно, крыса, ДМСО
2	52 через 30 минут	перорально, крыса, РЕС400
4	1668 через 30 минут	внутрибрюшинно, крыса, ДМСО
4	348 через 30 минут	перорально, крыса, ДМСО
4	225 через 30 минут	перорально, крыса, РЕС400
15	86 через 30 минут	внутрибрюшинно, крыса, ДМСО
15	10 через 180 минут	перорально, крыса, РЕС400
18	1141 через 240 минут	внутрибрюшинно, крыса, ДМСО
18	396 через 30 минут	перорально, крыса, ДМСО
18	668 через 15 минут	перорально, крыса, РЕС400
18	15 через 60 минут	перорально, собака, ДМСО
18	42 через 30 минут	перорально, собака, РЕС400
21	1763 через 15 минут	внутрибрюшинно, крыса, ДМСО
21	1139 через 15 минут	перорально, крыса, ДМСО
21	1315 через 15 минут	перорально, крыса, РЕ0400
21	61 через 120 минут	перорально, собака, РЕС400 - 2 животных
21	184 через 30 минут	перорально, собака, РЕС400 - 4 животных
25	453 через 30 минут	внутрибрюшинно, крыса, ДМСО
28	1003 через 30 минут	внутрибрюшинно, крыса, ДМСО
28	540 через 30 минут	перорально, крыса, ДМСО
28	430 через 60 минут	перорально, крыса, РЕС400

- 20 008594

Получение композиций

Активный ингредиент, в данном случае соединение формулы (I), растворяют в органическом растворителе, таком как этанол, метанол или метиленхлорид, предпочтительно в смеси этанола и метиленхлорида. Полимеры, такие как сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (РУР-УА) или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), обычно с кажущейся вязкостью 5 мПа-с, растворяют в органических растворителях, таких как этанол, метанол или метиленхлорид. Полимер предпочтительно растворяют в этаноле. Растворы полимера и соединения смешивают и затем подвергают распылительной сушке. Соотношение соединение/полимер может быть выбрано в пределах от 1/1 до 1/6. Промежуточные пределы равны 1/1,5 и 1/3. Высушенным распылением порошком, представляющим собой твердую дисперсию, заполняют капсулы, предназначенные для введения. Количество лекарства в одной капсуле зависит от размера используемой капсулы.

Таблетки с пленочным покрытием

Получение сердцевины таблетки.

Смесь, состоящую из 100 г активного ингредиента, в данном случае соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала, тщательно перемешивают и увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все компоненты тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, получая при этом 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрытие.

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Полученный последним раствор добавляют к первому раствору, и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и все компоненты гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают полученной смесью в устройстве для нанесения покрытия.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение 2-аминобензотиазола формулы

О Я³ О его Ν-оксида, соли, стереоизомерной формы, рацемической смеси или сложного эфира, где

К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С1_-6алкил, гидрокси, амино, галоген, амино-С1_-4алкил и моно- или ди(С1_-4алкил) амино;

К² означает водород или С1_-6алкил;

Ь означает прямую связь, -О-, С_1-6алкандиил-О- или -О-С_1-6-алкандиил;

К³ означает фенил-С_1-4алкил;

К⁴ означает С_1-6алкил;

К⁵ означает водород или С_1-6алкил;

К⁶ означает водород или С_1-6алкил;

при получении лекарственного средства, предназначенного для ингибирования мутантной протеазы ВИЧ у млекопитающего, инфицированного указанной мутантной протеазой ВИЧ.
2. Применение по п.1, где

К² означает водород;

К³ означает фенилметил;

К⁴ означает С_1-4алкил, предпочтительно изобутил;

К⁵ означает водород или метил;

К⁶ означает водород или метил.
3. Применение по п.1 или 2, где К⁵ означает метил или водород и К⁶ означает водород.
4. Применение по любому из пп.1-3, где К⁵ и К⁶, оба означают водород.
5. Применение по любому из пп.1-4, где -Ь-К¹ означает -О-(гексагидрофуро [2,3-Ь] фуранил), -О- тетрагидрофуранил, -О-метил(необязательно замещенный фенил), -О-метилпиридинил, -О-метилтиазолил, -О-метилтиазолил, -метил-О-(необязательно замещенный фенил) или необязательно замещенный фенил.
6. Применение по любому из пп.1-5, где указанное соединение представляет собой гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-

1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

- 21 008594 тиазол-5-илметиловый эфир {3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-3-[(2-диметиламинобензотиазол-6-сульфонил) изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

бензиловый эфир {3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил} карбаминовой кислоты;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(2,6-диметилфенокси)ацетамид;

пиридин-3-илметиловый эфир { 3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

3-амино-Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2метилбензамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-3-гидрокси2-метилбензамид;

тетрагидрофуран-3 -иловый эфир { 3 - [(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-метилбензамид;

Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-2(2,6-диметилфенокси)ацетамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-3-фтор-2метилбензамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(4-аминометил-2,6 -диметилфенокси)ацетамид;

тиазол-5-илметиловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил) амино]пропил}карбаминовой кислоты;

3- амино-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-

2- метилбензамид;

тетрагидрофуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-3гидрокси-2-метилбензамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(4-иод-

2,6-диметилфенокси)ацетамид;

2-(4-аминометил-2,6-диметилфенокси)-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}ацетамид;

2-(4-амино-2,6-диметилфенокси)-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-

6-сульфонил)амино]пропил}ацетамид;

Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-4бром-2-метилбензамид;

оксазол-5-илметиловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

4- амино-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил }-

3- гидрокси-2-метилбензамид;

или их соли или стереоизомерные формы.
7. Применение по любому из пп.1-6, где мутантная протеаза ВИЧ имеет по крайней мере одну мутацию в положении, выбираемом из 10, 71 и 84.
8. Применение по любому из пп.1-7, где кратная устойчивость мутантной протеазы ВИЧ в отношении соединения, описанного в любом из пп.1-6, находится в пределах от 0,01 до 100.
9. Соединение формулы его Ν-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир, где

Я¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С1_-6алкил, гидрокси, амино, галоген, амино-С1_-4алкил и моно- или ди(С_]4алкил)амино;

- 22 008594

К² означает водород или С1_-6алкил;

Ь означает прямую связь, -О-, С1_-6алкандиил-О- или -О-С1_-6-алкандиил;

К³ означает фенил-С1_-4алкил;

К⁴ означает С_!-6алкил;

К⁵ означает С1_-6алкил;

К⁶ означает водород или С1_-6алкил;

при условии, что указанное соединение не представляет собой одно из нижеследующих соединений:

бензиловый эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

пиридин-3-илметиловый эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

тиазол-5-илметиловый эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(2,6диметилфенокси)ацетамид;

3- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}2-метилбензамид;

4- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}2-метилбензамид;

5- амино-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}2-метилбензамид;

Ы-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2метилбензамид;

Ы-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-4гидрокси-2-метилбензамид;

Ы-{(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]- 1-бензил-2-гидроксипропил}-3гидрокси-2-метилбензамид и (8)-(тетрагидрофуран-3-иловый) эфир {(18,2К)-3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты.
10. Соединение по п.9, где К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил или оксазолил.
11. Соединение по п.9, где К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил и Ь означает прямую связь.
12. Соединение по п.9, где К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С1_-6алкил, гидрокси, амино, галоген, аминоС1_-4алкил и моно- или ди(С1_-4алкил) амино, и Ь означает -О-.
13. Соединение по п.9, где К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С1_-6алкил, гидрокси, амино, галоген, амино-С1_-4алкил и моно- или ди(С1_-4алкил)амино, и Ь означает С1_-6алкандиил-О-, где -О- присоединен к атому азота амида.
14. Соединение по п.9, где К¹ означает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, амино, галоген, амино-С1_-4алкил и моно- или ди(С1_-4алкил)амино; и Ь означает -О-С1_-6алкандиил, где -О- присоединен к группе К¹.
15. Соединение по любому из пп.9-14, где по крайней мере один из К⁵ и К⁶ означает С1_-6алкил.
16. Соединение по любому из пп.9-15, где К² означает водород, К³ означает фенилметил, К⁴ означает С1-4алкил.
17. Соединение по любому из пп.9-16, представляющее собой гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(2-метиламинобензо- тиазол-6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-3-[(2-диметиламинобензотиазол-6-сульфонил) изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-2(2,6 -диметилфенокси)ацетамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-3-фтор-2метилбензамид;

Ы-{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(4-аминометил-2,6-диметилфенокси)ацетамид;

тиазол-5-илметиловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил) амино]пропил}карбаминовой кислоты;

3-амино-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил }- 23 008594

2- метилбензамид;

тетрагидрофуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-3гидрокси-2-метилбензамид;

№{3-[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}-2-(4-иод-

2,6-диметилфенокси)ацетамид;

2-(4-аминометил-2,6-диметилфенокси)-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}ацетамид;

2-(4-амино-2,6-диметилфенокси)-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-

6-сульфонил)амино]пропил}ацетамид;

№{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-4бром-2-метилбензамид;

оксазол-5-илметиловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

4-амино-Ы-{1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}-

3- гидрокси-2-метилбензамид;

их соли или стереоизомерные формы.
18. Соединение по п.9 или 10, представляющее собой гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {3 -[(2-аминобензотиазол-6-сульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(2-метиламинобензотиазол-6-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-3-[(2-диметиламинобензотиазол-6-сульфонил) изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

их соли или стереоизомерные формы.