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CN101460454A - 作为hiv天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的赖氨酸相关衍生物 - Google Patents

作为hiv天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的赖氨酸相关衍生物 Download PDF

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CN101460454A
CN101460454A CNA2007800203396A CN200780020339A CN101460454A CN 101460454 A CN101460454 A CN 101460454A CN A2007800203396 A CNA2007800203396 A CN A2007800203396A CN 200780020339 A CN200780020339 A CN 200780020339A CN 101460454 A CN101460454 A CN 101460454A
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CNA2007800203396A
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T·H·M·琼克斯
I·迪里恩克
S·J·拉斯特
H·德科克
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Janssen Infectious Diseases Diagnostics BVBA
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Abstract

本发明涉及赖氨酸相关衍生物、其作为蛋白酶抑制剂特别是作为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的应用，其制备方法以及含有其的药物组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及当前赖氨酸相关衍生物与其它抗逆转录病毒药剂的组合。本发明还涉及其在测试中作为参比化合物或作为反应剂的应用。

Description

作为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的赖氨酸相关衍生物
本发明涉及赖氨酸相关衍生物、其作为蛋白酶抑制剂特别是作为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的应用，其制备方法以及含有其的药物组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及本发明赖氨酸相关衍生物与其它抗逆转录病毒剂的组合。本发明还涉及其在试验中作为参比物或作为反应物的应用。
已知导致获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的不同病毒，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相关病毒(ARV)或人类免疫缺陷性病毒(HIV)。到目前为止，已经确定了两种不同的族系：即HIV-1和HIV-2。以下，HIV将用于一般表示这些病毒。
逆转录病毒生命周期中的一个关键路径为经由天冬氨酸蛋白酶加工多蛋白前体。例如，HIV病毒性的gag-pol蛋白通过HIV蛋白酶加工。前体多蛋白通过天冬氨酸蛋白酶的正确加工是感染性病毒体组装所必需的，由此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗有吸引力的目标。特别是对于HIV的治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的目标。
HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常和其它抗HIV化合物结合给药于AIDS患者，其它抗HIV化合物例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、融合抑制剂例如T-20或者其它蛋白酶抑制剂。尽管这些抗逆转录病毒药物非常有用，其具有共同的限制，即，HIV中的目标酶能够通过已知药物变得不太有效、甚至对这些突变株HIV病毒无效的方式突变。或者换句话说，HIV产生对现有的药物不断增加的抗性。
逆转录病毒的抗性，并且特别是HIV对抑制剂的抗性是治疗失败的主要原因。例如，一半接受抗HIV联合治疗的患者没有完全对治疗有反应，主要是由于病毒对一种或多种使用的药物的抗性。此外，已经表明有抵抗力的病毒传染给新感染的个体，导致对这些首次用药的患者的非常有限的治疗选择。因此，本领域中需要用于逆转录病毒治疗的新化合物，特别是用于AIDS治疗的新化合物。本领域对于不仅对野生型HIV，还对越来越常见的有抵抗力的HIV有效的化合物的需要尤为迫切。
常常以联合治疗方式给药的已知的抗逆转录病毒药物最终会产生如上所述的抗性。这常常促使医生提高有效药物的血液浓度，以使得该抗逆转录病毒药物对变异的HIV重新获得有效性。这种影响非常不受欢迎地增加了药丸装载量。提高血液浓度可能导致增加使用处方治疗的不依从性风险。因此，重要的不仅仅是对各种各样的HIV突变株显示作用的化合物，同样重要的是在大量突变株HIV菌株中，对突变株HIV病毒活性与对野生型HIV病毒活性之间的比值很小或者没有变化(还解释为折叠抗性或FR)。因而，由于突变株HIV病毒对活性成分敏感的机会将会增加，患者可以保持同一联合治疗方式更长的一段时间。
由于如果治疗浓度保持在最小限度，则药丸装载量可以降低，得到对野生型和多种突变株具有高效率的化合物同样重要。降低药丸装载量的一种方式是找到具有良好生物利用率的抗HIV化合物，即，有利的药动学和代谢曲线，由此日剂量可以最小化，并且由此服用的药丸数目也可最小化。
有益的抗HIV化合物的另一重要特征是抑制剂的血浆蛋白结合对其效力具有最小的影响，乃至没有影响。
迄今为止，几种蛋白酶抑制剂正在出售或者正在研制，例如安普那韦(amprenavir)(APV)、沙奎那维(SQV)、茚地那韦(IDV)、利托那韦(RTV)、奈非那韦(NFV)、洛匹那韦(LPV)和地瑞拉韦(darunavir)(TMCl 14)。
虽然这些蛋白酶抑制剂具有优良的性能，对能够以较小折叠抗性变化对抗广谱HIV突变株、具有良好生物利用率并且其血浆蛋白结合几乎不或不影响效力的新型蛋白酶抑制剂仍然存在较高的医药需求。
已经意外地发现，当在HIV突变株上测试时，与例如安普那韦、洛匹那韦、奈非那韦或利托那韦相比，式(I)化合物显示出增强的抗病毒活性。
本发明涉及式(I)化合物：
Figure A200780020339D00121
并且当式I化合物包括氨基时，涉及其药学上可接受的铵盐，
其中n为3或4，
其中X为H并且Y为被氮取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或者其中X和Y相同并且分别为被氮取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，
其中R1选自1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、在其环烷基部分具有3-6个碳原子并且在烷基部分具有1-3个碳原子的环烷基烷基，
其中R2选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基和式R2A-CO-基团，R2A选自1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有3-6个碳原子的环烷基、在其环烷基部分具有3-6个碳原子并且在烷基部分具有1-3个碳原子的环烷基烷基、1-6个碳原子的烷氧基、四氢-3-呋喃基氧基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、乙酰基-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-羟苯基、4-羟苯基、4-CH3OC6H4CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-、HOCH2CH2NH-、CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、2-喹喔啉基、下式的苯基：
Figure A200780020339D00122
选自下组的皮考林基(picolyl)：
Figure A200780020339D00131
和
Figure A200780020339D00132
选自下组的皮考林氧基(picolyloxy)：
Figure A200780020339D00133
和
Figure A200780020339D00134
选自下组的取代吡啶基：
Figure A200780020339D00135
和
选自下组的基团：
Figure A200780020339D00137
和
Figure A200780020339D00138
其中X′和Y′，相同或不同，选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4和-CH2OH，
其中R4和R5，相同或不同，选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基，
其中R3选自
式IV的二苯甲基
Figure A200780020339D00141
式V的萘-1-CH2-基
Figure A200780020339D00142
式VI的萘-2-CH2-基
Figure A200780020339D00143
式VII的联苯基甲基
Figure A200780020339D00144
和式VIII的(蒽-9-基)甲基
Figure A200780020339D00151
本发明优选的化合物具有如式(II)所示的立体异构形式：
Figure A200780020339D00152
优选其中R1为异丁基并且n＝4的化合物；更优选R2为CH3O2C-的化合物；并且更优选R3为的化合物；然而最优选X为H并且Y为-CH2NH2的化合物。
最优选式(III)所示化合物。
Figure A200780020339D00154
此外，本发明涉及除了含有常规药学无毒赋形剂和助剂外还含有有效剂量的至少一种式(I、II或III)化合物作为活性成分的药物制剂。该药物制剂通常含有0.1-90重量％的式(I、II或III)化合物。该药物制剂可通过本领域熟练技术人员本身已知的方式制备。为此目的，至少一种式(I、II或III)化合物和一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或助剂，和如果需要的话，与其它药物活性化合物一起形成合适的给药形式或剂型，然后可在人类医药或兽医药中用作药物。
含有本发明化合物的药物可以口服给药，例如使用混悬剂、胶囊、片剂、小袋(sachet)、溶液、混悬剂、乳剂；肠胃外给药，例如皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术；直肠给药，例如栓剂；阴道内给药；吸入给药，或者局部给药。优选的给药方式取决于个案，例如要治疗的具体病程。优选口服给药。
本领域技术人员在其专业知识的基础上熟知适于所需药物制剂的助剂。除溶剂之外，还可使用胶凝剂、栓剂基质、片剂助剂以及其它活性化合物载体、抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、实现贮存效果的药剂、缓冲物质或着色剂。
对于口服给药形式，本发明化合物与合适的添加剂例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且通过常规方法形成合适的给药形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水性溶液、醇性溶液或油性溶液。合适的惰性载体的实例是阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，制剂可以是干燥或潮湿的颗粒。合适的油质赋形剂或溶剂是植物油或动物油，例如向日葵油或鳕鱼肝油。用于水性溶液或醇性溶液的合适溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。对于其它给药形式，聚乙二醇和聚丙二醇还可用作另外的助剂。
对于皮下或静脉内给药，如果需要的话，活性化合物与惯常的物质例如增溶剂、乳化剂或其它助剂一起形成溶液、混悬剂或乳剂。式(I)、(II)或(III)化合物还可冷冻干燥，并且得到的冻干剂例如用于生产注射液或输注制剂。合适的溶剂例如是水、生理盐水或醇类，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还可为糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或者所述不同溶剂的混合物。
用于气雾剂或喷雾形式给药的合适的药物制剂例如为式(I、II或III)化合物或其生理学可接受的盐在药学可接受的溶剂，例如乙醇或水，或这些溶剂的混合物中的溶液、混悬剂或乳剂。如果需要的话，制剂中还可另外含有其它药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂。这种制剂通常含有浓度为约0.1-50％，特别是约0.3-3重量％的活性化合物。
由于它们有利的药理学性能，特别是其对多药耐药性HIV蛋白酶的活性，本发明化合物用于被HIV感染的个体的治疗或者这些个体的预防。
这种预防性治疗在个体已经遭受暴露于病毒的高风险的情形下是有利的，这在个体已经与有高病毒传播风险的个体接触时可能发生。例如，所述化合物的预防性给药对于在护理工作者已经暴露于遭受HIV感染的个体的血液，或者在个体从事可能将该个体暴露于HIV的高风险活动的其它情况下是有利的。
本发明化合物通常可用于治疗感染病毒的恒温动物的治疗，所述病毒的存在是通过蛋白酶介导或者依赖于蛋白酶的。可使用本发明化合物预防或治疗的病症包括但不限于治疗各种各样的HIV感染状态：AIDS、ARC(AIDS相关综合症)、有症状的和无症状的以及实际或可能暴露于HIV。本发明化合物还可用于治疗进行性泛发性淋巴结病、卡波西氏综合症(Kaposi’s syndrome)、血小板减少性紫癜(thrombocytopeniapurpurea)、AIDS相关神经系统病症例如AIDS痴呆综合症、多发性硬化、tropical parapesis以及抗HIV抗体阳性和HIV阳性病症，包括无症状病人中的这些病症。例如，本发明化合物可用于治疗涉嫌曾经暴露于HIV后的HIV感染，所述暴露通过例如输血、体液交换、咬伤、偶然的针刺或者在外科手术期间暴露于患者血液而导致。术语预防包括HIV感染的预防以及HIV感染转变成AIDS的预防。
本发明化合物或其任何衍生物由此用作治疗上述病症的药物。所述作为药物或者治疗方法的应用包括向HIV感染的患者全身给药有效量以治疗与HIV及其他致病逆转录病毒尤其是HIV-I有关的病症。因此，本发明化合物可被用于制造用于治疗与HIV及其它致病逆转录病毒有关的疾病的药物，特别是用于治疗感染多药耐药性HIV病毒的患者的药物。
在优选实施方案中，本发明涉及式(I、II或III)化合物或其任意衍生物在制造用于在哺乳动物中治疗或者防止与多药耐药性逆转录病毒感染特别是HIV-I感染有关的感染或疾病的药物中的应用。因此，本发明还涉及治疗逆转录病毒感染，或者与多药耐药性逆转录病毒感染有关的疾病的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的式(I、II或III)化合物或其衍生物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I、II或III)化合物或其任意衍生物在制造用于在被逆转录病毒特别是HIV-I逆转录病毒感染的哺乳动物中抑制多药耐药性逆转录病毒的蛋白酶的药物中的应用。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I、II或III)化合物或其任意衍生物在制造用于抑制多药耐药性逆转录病毒复制，特别是HIV-1复制的药物中的应用。
抗逆转录酶病毒化合物与本发明化合物的组合还可用作医药。本发明由此还涉及含有下列的产品或组合物：(a)本发明化合物(根据式(I、II或III))和(b)另一抗逆转录病毒化合物。其作为组合制剂同时、分别或连续用于治疗逆转录病毒感染，特别是治疗多药耐药性逆转录病毒感染。由此，为了抑制或治疗HIV感染，或者与HIV感染有关的感染和疾病，例如获得性免疫缺乏综合症(AIDS)或AIDS相关综合症(ARC)，本发明化合物还可与例如结合抑制剂共同给药。
将药物给药到个体后，本发明化合物还可与代谢调节剂共同给药。这些调节剂包括干扰细胞色素例如细胞色素P450新陈代谢的化合物。有些调节剂抑制细胞色素P450。已知一些同功酶中存在细胞色素P450，其中一种为细胞色素P450 3A4。利托那韦为经由细胞色素P450的代谢调节剂的实例。对细胞色素P450有效的感兴趣的化合物包括含有噻唑基、咪唑基或吡啶基部分的那些化合物。这种不同制剂中的联合治疗可以同时、分别或连续地给药。或者，这种组合可以以单一制剂给药，由此活性组分从制剂中同时或分别释放。
这种调节剂可以与本发明化合物以相同或不同比例给药。优选这种调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂：本发明化合物)为1:1或者更低，更优选该比例为1:3或者更低，合适的比例为1:10或者更低，更合适的比例为1:30或者更低。
该组合可以提供协同效应，由此病毒传染性以及其相关症状可以预防、基本减少或者完全消除。式(I、II或III)化合物与其它作为细胞色素P450抑制剂的HIV蛋白酶抑制剂的组合物可以加成方式协同作用或者拮抗作用。这可以在测量不同比例的两种HIV蛋白酶抑制剂的效率的试验装置中评价。结果可根据Chou and Talalay(Adv.Enzyme Regul.22：27-55，1984)中所述的方法在等效剂量分析图(isobologram)中绘制。两种抑制剂之间的增效作用将意味着更加有效的联合治疗，然而没有增加不希望的副作用。
本发明另一方面涉及含有有效量的式(I、II或III)化合物的试剂盒或容器，用作在用于测定可能的药物抑制HIV蛋白酶、HIV生长或两者的测试或试验中的标准物或试剂。本发明这方面可以发现其在药物研究程序中的应用。
本发明化合物可被用于表型耐药监测测试，例如已知的重组测试，用于耐药发展疾病例如HIV的临床管理。特别有用的耐药监测系统为已知为AntivirogramTM的重组测试。AntivirogramTM为高自动化、高流通量、第二代重组测试，其可测量对本发明化合物的敏感性尤其是对病毒的敏感性。(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V等人，Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)：269-276)。
应当理解的是，术语“HIV蛋白酶”和“术语天冬氨酰基蛋白酶”可互换使用并且包括编码为HIV1型或HIV2型的天冬氨酰基蛋白酶。
“1-6个碳原子的直链烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
“3-6个碳原子的支链烷基”包括例如异丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基等。
应当理解的是，“具有3-6个碳原子的环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基(即C6H11)。
无论何时，术语“取代”用于定义式(I、II或III)化合物时，其意味着使用“取代”的表达中指定的原子上的一个或多个氢被所选择的指定基团取代，条件是没有超出指定原子的正常化合价，并且这种取代产生化学稳定的化合物，即，化合物足以稳定能够从反应混合物中分离成有用的纯度，并且配制成治疗剂。
式(I)、(II)或(III)化合物的盐为平衡离子为药学上或者生理学可接受的那些。然而，具有药学上不可接受的平衡离子的盐还发现可用于例如制备或纯化药学上可接受的式(I)、(II)或(III)化合物。无论是否药学上可接受，全部盐都包括在本发明范围内。
本发明中使用的药学上可接受或者生理学可忍受的加成盐形式可使用合适的酸方便地制备，例如无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸(hemisulphuric)、硝酸；磷酸等酸；或者有机酸，例如醋酸、天冬氨酸、十二烷硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。
反之，所述酸加成盐形式可通过用合适碱处理转化成游离碱形式。
含有酸质子的式(I)、(II)或(III)化合物还可通过用合适的有机和无机碱转化为其无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱式盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等等，与有机碱的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐，等等。
反之，所述碱加成盐形式可通过用合适的酸处理转化为游离酸形式。
术语“盐”还包括本发明化合物可形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的实例包括水合物、醇合物等。
用于本发明的化合物还可以其立体化学同分异构形式存在，由相同键序列键合的相同原子组成而具有不同三维构造的不可互换的全部可能的化合物。除非另作说明或指出，化合物的化学命名包括所述化合物可能具有的全部可能的立体化学同分异构形式。
所述混合物可含有所述化合物基本分子结构的全部非对映体和/或对映体。本发明使用的该化合物的全部立体化学同分异构形式，或为纯形式或为彼此间的混合物形式，均包括在本发明范围之内。
此处所述化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本上不包括所述化合物或中间体的具有相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式。特别地，术语“立体异构纯”指的是具有至少80％立体异构过量(即，至少90％的一种异构体和最多10％的另外一种可能的异构体)直到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有另一种异构体)的化合物或中间体，更特别地，具有90％直到100％立体异构过量的化合物或中间体，更特别地具有94％直到100％立体异构过量，并且最特别地具有97％直到100％立体异构过量。术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”应当同样理解，然后分别具有所述混合物的对映异构过量和非对映异构过量。
本发明使用的化合物和中间体的纯立体异构形式可通过本领域已知的方法得到。例如，对映体可通过使用旋光活性酸或碱选择结晶其非对映体盐而彼此分离。其实例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可使用手性固定相通过色谱技术分离。所述纯立体化学同分异构形式还可来源于相应的起始物料的相应纯立体化学同分异构形式，条件是反应立体定向进行。如果要求特定的立体异构体，优选所述化合物通过立体有择制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯起始物料。
式(I、II或III)的非对映消旋体可通过常规方法分离得到。可有利地使用的合适的物理分离方法例如为选择结晶和色谱法，例如柱色谱。式(I)化合物中存在的每个不对称中心的绝对构型可通过立体化学描述符R和S指示，该R和S符号相应于Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中所述的规则。
实施例
1.制备(S)-(S)-(1-{5-[(4-氨甲基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己 基氨基甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲酯(8)的方法
(S)-(5-苄氧羰基氨基-6-羟基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯(2)的合成
市场上可买到的(S)-2-苄氧羰基氨基-6-叔丁氧羰基氨基-己酸(1)(14.89g)溶于12OmL无水THF。该溶液冷却至-10℃。缓慢加入BH3(80mL，1M，在THF中)并将所得溶液在-5℃以下搅拌1小时，并温热至室温整夜。反应用甲醇淬灭，蒸干并原样用于随后的反应。
(S)-(5-氨基-6-羟基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯(3)的合成
第一步反应的残余物溶于甲醇(150ml)，加入Pd/C(3g)。混合物置于氢气气氛下并在室温下氢化整夜。混合物通过dicalite垫过滤，蒸干。粗化合物通过柱色谱使用EtOAc-MeOH(NH3)97-3作为洗脱液纯化。蒸发后得到75％的总回收率(通过2步)。
(S)-(6-羟基-5-异丁基氨基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯(4)的合成
(S)-(5-氨基-6-羟基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯(3)(6.85g)溶于200ml二氯甲烷。加入异丁醛(2.67ml)并将该溶液搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1eq)并将溶液在室温下搅拌2小时。溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离乳状有机相并蒸干。残余物通过柱色谱使用99:1EtOAc(100％)至EtOAc-MeOH(NH3)99-1作为洗脱液纯化。蒸发含有产物的级分得到2.60克(31％)标题化合物。
(S)-{5-[(4-氰基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基}-氨基甲酸叔 丁基酯(5)的合成
(S)-(6-羟基-5-异丁基氨基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯(4)(1.85g)溶于50ml二氯甲烷。加入三乙胺(1.05eq)和4-氰基苯磺酰氯(1eq)并将混合物搅拌整夜。加入饱和碳酸氢钠(50ml)，混合物充分振荡。分离有机层，使用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗化合物通过柱色谱使用EtOAc-庚烷(1-3)作为洗脱液纯化。蒸发含有产物的级分得到固体(1.06g，36％)。
(S)-N-(5氨基-1-羟甲基-戊基)-4-氰基-N-异丁基-苯磺酰胺(6)的合成
(S)-{5-[(4-氰基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基}-氨基甲酸叔丁基酯(5)(1.06g)溶于50ml甲醇。加入HCl(异丙醇中5-6N，30ml)并将混合物在室温下搅拌整夜。混合物蒸干并原样用于下一步反应。
(S)-(S)-(1-{5-[(4-氰基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基氨基甲 酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲酯(7)的合成
在上一步中得到的(S)-N-(5氨基-1-羟甲基-戊基)-4-氰基-N-异丁基-苯磺酰胺(6)溶于50毫升二氯甲烷。加入BOP(1.2eq)和三乙胺(5eq)。10分钟后，加入(S)-2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸(1eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。LCMS指示完全反应。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤。水相再次用100ml二氯甲烷洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥、使用dicalite过滤并蒸干。残余物通过柱色谱使用CH2Cl2-MeOH(NH3)(97:3)纯化。合适的级分蒸干(1.31g，两步收率84％)。
(S)-(S)-(1-{5-{(4-氨甲基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基氨基 甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲酯(8)的合成
(S)-(S)-(1-{5-[(4-氰基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基氨基甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲酯(7)(1.31g)悬浮在含有NH3的甲醇(7N)中。加入Ra/Ni的水悬浮液。混合物在氢气气氛下放置并在室温下搅拌。当反应完成时，将混合物蒸干并将残余物通过制备HPLC-MS纯化。蒸发后得到白色固体0.435g(34％)。LC-MS：m/z＝639；1H-NMR(CDCl3)：7.78ppm(d，J＝8.01，2H)；7.45ppm(d，J＝7.56，2H)；7.35-7.15ppm(m，10H)；6.61ppm(br s，IH，NH)；5.58ppm(d，J＝8.65，1H，NH)；4.86ppm(dd，J＝9.74，J＝9.66，1H)；4.42ppm(d，J＝10.65，1H)；4.04ppm(d，J＝15.42，1H)；4.02ppm(d，J＝15.58，IH)；3.58ppm(s，3H)；3.57-3.52(m，4H)；3.11-2.8(m，3H)；2.45(m，1H)；1.89(sept，J＝7.11，1H)；1.34ppm(m，2H)；1.1(m，1H)；0.99-0.96ppm(m，6H)；0.95-0.75(m，2H)。
2.本发明化合物的病毒学性能
具有结构式(III)的化合物在细胞试验中使用MT4-LTR-EGFP细胞测试抗病毒活性。试验表明化合物表现出对野生型实验室HIV株(WTIIIB-2-001)有效的抗HIV活性。
由于耐药HIV株的增加出现，本发明化合物还测试了其对临床上分离的藏有某些突变的HIV株的效力。这些突变与对蛋白酶抑制剂的抗性有关，并且产生对当前市售药物显示出不同表型交叉抗药性程度的病毒，当前市售药物例如沙奎那维、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦和安普那韦。测试R13363的病毒株包含以下所示的突变。
 
r13363 V003I，V032I，L035D，M036I，S037N，K043T，M046I，I047V，I050V，K055R，I057K，I062V，L063P，A071L，V082I，I085V，L090M，I093L  
细胞试验根据以下步骤进行。
HIV-或模拟感染(mock-infected)的MT4-LTR-EGFP细胞在不同浓度的本发明化合物的存在下培养3天。APV、IDV、RTV、NFV、TPV和LPV用作对比化合物。感染后，病毒tat蛋白质活化GFP报道基因。在培养期末端，测量GFP信号。在病毒对照样品(不存在任何抑制剂)中，得到最大的荧光信号。化合物的抑制活性在感染病毒的细胞监测并使用EC50表达。这些数值表示保护50％的细胞不受病毒感染所需的化合物的量。
对于根据本发明具有结构式(III)的化合物
在野生型(IIIB)和临床上分离的藏有某些突变的HIV株r13363中得到以下pEC50值：
 
pEC50 pEC50-r13363
7.5 7.5
对于对比化合物APV、IDV、RTV、NFV、TPV和LPV，在野生型(IIIB)和临床上分离的藏有某些突变的HIV株r13363得到以下pEC50值：
Figure A200780020339D00252

Claims (14)

1.式(I)化合物：
Figure A200780020339C00021
并且当式I化合物包括氨基时，其药学上可接受的铵盐，
其中n为3或4，
其中X为H并且Y为被氮取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或者其中X和Y相同并且分别为被氮取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，
其中R1选自1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、在其环烷基部分具有3-6个碳原子并且在烷基部分具有1-3个碳原子的环烷基烷基，
其中R2选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基和式R2A-CO-基团，R2A选自1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有3-6个碳原子的环烷基、在其环烷基部分具有3-6个碳原子并且在烷基部分具有1-3个碳原子的环烷基烷基、1-6个碳原子的烷氧基、四氢-3-呋喃氧基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、乙酰基-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-羟苯基、4-羟苯基、4-CH3OC6H4CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-、HOCH2CH2NH-、CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、2-喹喔啉基、下式的苯基：
Figure A200780020339C00022
选自下组的皮考林基：
和
Figure A200780020339C00032
选自下组的皮考林氧基：
Figure A200780020339C00033
和
Figure A200780020339C00034
选自下组的取代吡啶基：
Figure A200780020339C00035
和
Figure A200780020339C00036
选自下组的基团：
Figure A200780020339C00037
和
其中X′和Y′，相同或不同，选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4和-CH2OH，
其中R4和R5，相同或不同，选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基，
其中R3选自
式IV的二苯甲基
式V的萘-1-CH2-基
Figure A200780020339C00042
式VI的萘-2-CH2-基
Figure A200780020339C00043
式VII的联苯基甲基
Figure A200780020339C00044
和式VIII的(蒽-9-基)甲基
Figure A200780020339C00051
2.式(II)化合物：
并且当式I化合物包括氨基时，其药学上可接受的铵盐，
其中n为3或4，
其中X为H并且Y为被氮取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或者
其中X和Y相同并且分别为被氮取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，
其中R1选自1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、在其环烷基部分具有3-6个碳原子并且在烷基部分具有1-3个碳原子的环烷基烷基，
其中R2选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基和式R2A-CO-基团，R2A选自1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有3-6个碳原子的环烷基、在其环烷基部分具有3-6个碳原子并且在烷基部分具有1-3个碳原子的环烷基烷基、1-6个碳原子的烷氧基、四氢-3-呋喃氧基、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、乙酰基-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-羟苯基、4-羟苯基、4-CH3OC6H4CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-、HOCH2CH2NH-、CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、2-喹喔啉基、下式的苯基：
Figure A200780020339C00061
选自下组的皮考林基：
和
Figure A200780020339C00063
选自下组的皮考林氧基：
Figure A200780020339C00064
和
选自下组的取代吡啶基：
Figure A200780020339C00066
和
选自下组的基团：
Figure A200780020339C00071
和
Figure A200780020339C00072
其中X′和Y′，相同或不同，选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4和-CH2OH，
其中R4和R5，相同或不同，选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基，
其中R3选自
式IV的二苯甲基
Figure A200780020339C00073
式V的萘-1-CH2-基
Figure A200780020339C00074
式VI的萘-2-CH2-基
Figure A200780020339C00075
式VII的联苯基甲基
Figure A200780020339C00081
和式VIII的(蒽-9-基)甲基
Figure A200780020339C00082
3.根据权利要求2的化合物，其中R1为异丁基并且n为4。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2为CH3O2C-。
5.根据权利要求4的化合物，其中R3为
Figure A200780020339C00083
6.根据权利要求5的化合物，其中X为H并且Y为-CH2NH2。
7.根据权利要求6的具有式(III)的化合物：
Figure A200780020339C00084
8.含有有效量的至少一种权利要求1-7中任意一项所述的化合物和药学上可忍受的赋形剂的药物组合物。
9.权利要求1-7中任意一项所述的用作医药的化合物。
10.在感染多药耐药性逆转录病毒的哺乳动物中抑制所述逆转录病毒的蛋白酶的方法，包括向需要其的哺乳动物给药蛋白酶抑制量的根据权利要求1-7任意一项的化合物。
11.在哺乳动物中治疗或对抗与多药耐药性逆转录病毒感染有关的感染或疾病的方法，包括向所述哺乳动物给药有效量的至少一种根据权利要求1-7任意一项的化合物。
12.抑制多药耐药性逆转录病毒复制的方法，包括将逆转录病毒与有效量的至少一种根据权利要求1-7任意一项的化合物接触。
13.权利要求1-7任意一项所述的化合物在制造用于在哺乳动物中治疗或对抗与多药耐药性逆转录病毒感染有关的感染或疾病的药物中的应用。
14.用于同时、分别或连续使用的包括至少(a)如权利要求1-7所述的式(I)、(II)或(III)的化合物和(b)第二抗逆转录病毒剂的组合物。
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