EA002025B1 - Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, способ ее получения и применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для ее получения - Google Patents
Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, способ ее получения и применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA002025B1 EA002025B1 EA199900479A EA199900479A EA002025B1 EA 002025 B1 EA002025 B1 EA 002025B1 EA 199900479 A EA199900479 A EA 199900479A EA 199900479 A EA199900479 A EA 199900479A EA 002025 B1 EA002025 B1 EA 002025B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- stabilized pharmaceutical
- stabilized
- quinupristine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 43
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 title abstract description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical class C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 4
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000964584 Homo sapiens Zinc finger protein 160 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100040815 Zinc finger protein 160 Human genes 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 description 1
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 description 1
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе комбинации хинупристин/дальфопристин, содержащая, по меньшей мере, стехиометрическое количество метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты, рН которой составляет величину от 3,5 до 5.
Description
Изобретение относится к стабилизированной фармацевтической композиции, к способу ее получения и к применению метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для получения указанной композиции.
В заявке на патент ЕР 248703 описаны производные пристинамицина I, имеющего общую формулу
а также их ассоциации с производными пристинамицина II, имеющего структуру
Хинупристин - производное пристинамицина I и дальфопристин - производное пристинамицина II являются составляющими Синерсида®
хинупристин дальфопристин
Синерсид® (хинупристин/дальфопристин) является комбинацией компонентов(30/70), пригодной для инъекций, антибактериальная активность которой, в частности, в отношении бактерий, не чувствительных к ванкомицину, упоминается в многочисленных публикациях [ТЬе ЛппаЕ о£ РЬагшасоШегару, 29, 1022-1026 (1995); М1сгоЫа1 Эгид ге8181апсе, 1, 223-234 (1995)].
Придание растворимости отдельным составляющим - хинупристину и дальфопристину, может быть достигнуто переводом их в состояние солей.
Однако необходимость придания растворимости комбинации этих соединений ставит многочисленные проблемы. В частности, проблему подбора солеобразующего агента, способного подходить каждой из составляющих. Кроме того, необходимо быть уверенным в том, что фармацевтическая композиция обладает достаточной стабильностью для того, чтобы первоначальное содержание активного начала в нем сохранялось постоянным в течение всего срока годности лекарства. Состав стабилизированных фармацевтических композиций, содержащих комбинацию хинупристин/дальфопристин, стабильность растворов и/или лиофилизатов, приготовленных из этих растворов, выдви нули серьезные практические проблемы, которые ставят под сомнение возможность получения из них пригодного к хранению и коммерциализации лекарства. В частности, из-за появления в нем значительного количества продуктов разложения.
В настоящем изобретении обнаружено, что фармацевтические композиции, содержащие комбинацию хинупристин/дальфопристин, можно стабилизировать, используя, по меньшей мере, стехиометрические количества метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты при значении рН в пределах от 3,5 до 5. Таким образом, растворы на основе метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты, имеющие значения рН в пределах от 3,5 до 5, являются достаточно стабильными и пригодны для осуществления промышленных препаратов и, в зависимости от процесса, позволяют получение лиофилизатов, стабильных восстановленных после лиофилизации растворов и/или замороженных растворов, а, следовательно, пригодных для хранения, что необходимо для их коммерциализации и/или терапевтического применения.
Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению представляют собой, в частности, водные растворы, содержащие
- дальфопристин и хинупристин;
- метансульфокислоту или хлористоводородную кислоту, по меньшей мере, в стехиометрическом количестве по отношению к суммарному количеству введенных дальфопристина и хинупристина;
- в случае необходимости, избыток метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для доведения рН раствора до интервала значений от 3,5 до 5;
- по желанию, изотонический агент и/или другие фармацевтически приемлемые добавки;
- соответствующую воду в количестве, необходимом для обеспечения требуемой концентрации раствора.
Полученные таким образом растворы обладают преимуществом, обусловленным их стабильностью.
В соответствии с другим аспектом изобретения, растворы могут быть лиофилизованы с привлечением обычных методов после понижения температуры и удаления воды. Во время инъекции лиофилизаты могут быть разбавлены водой. В соответствии с еще одним аспектом изобретения, растворы могут быть заморожены.
В том случае, когда полученная композиция лиофилизирована, она может быть вновь переведена в раствор в момент ее использования в любой пригодной для инъекций и фармацевтически приемлемой среде. Предпочтительно лиофилизат разбавляют, например, водой для получения инъецируемого препарата или перфузионными растворами (например, хлоридом натрия или раствором глюкозы). В случае, если раствор заморожен (например, в замороженных контейнерах), его можно легко разморозить в момент применения. В другом альтернативном варианте лиофилизат также может быть переведен в разбавленный раствор (преимущественно содержащий менее 20 мг/мл активного начала) и сохраняться до момента применения.
Понятно, что настоящее изобретение может также применяться и к другим растворимым производным пристинамицина. Например, оно может применяться к таким производным, которые описаны в европейских патентах ЕР 133097, ЕР 191662 и ЕР 248703.
Концентрация активного начала хинупристин/дальфопристин в стабилизированных фармацевтических композициях настоящего изобретения составляет преимущественно от 5 до 250 мг/мл или, в случае лиофилизата, в пропорциях от 5 до 95%, предпочтительнее от 20 до 90%. Понятно, однако, что могут быть приготовлены и использованы в клинике и менее концентрированные стабилизированные фармацевтические композиции. Последние также входят в объем настоящего изобретения.
Количество кислоты находится в зависимости от количества дальфопристина и хинупристина. Оно определяется необходимостью наличия кислоты, по крайней мере, в стехиометрических соотношениях и получения раствора с величиной рН в пределах от 3,5 до 5. В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, рН исходного раствора находится в пределах от 3,5 до 4,5, предпочтительнее 3,5.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом изобретения, в случае лиофилизованной композиции, рН лиофилизируемого раствора находится в пределах от 4,5 до 5.
В том случае, когда стабилизированные фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат фармацевтически приемлемую добавку, последняя может, в частности, относиться к числу сорастворителей, стабилизаторов, криопротекторов, влагопоглощающих агентов, наполнителей и изотонических агентов.
В качестве не ограничивающих примеров сорастворителей и солюбилизирующих агентов можно назвать полиэтиленгликоли (ПЭГ 300 и 400), пропиленгликоль, этанол и такие поверхностно-активные вещества как, например, полисорбат 80 или полиоксиэтиленированные производные (кремофоры); в качестве наполнителей и криопротекторов можно назвать соединения, выбранные, в частности, из простых Сахаров (например, глюкоза, маннит, фруктоза, сорбит), дисахаридов (например, сахароза, лактоза, трегалоза, мальтоза) или водорастворимые полимеры (например, декстраны, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин); стабилизирующие агенты можно выбрать, в частности, из антиоксидантов и т.д.; изотониче ские агенты могут быть выбраны, в частности, из глюкозы, хлорида натрия, глицерина, сорбита, маннита, фруктозы или декстранов 40 и 70. Если рН раствора повышен (рН = 5 или близко к 5) или когда хотят приготовить концентрированный раствор, предпочитают использование изотонического агента, не являющегося хлоридом натрия.
Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению более конкретно предназначены для парентерального введения. Они могут также вводиться перорально, закапыванием в глаза, через суставы или путем местного нанесения на кожу и слизистые поверхности.
Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению приготовляют путем одновременного или последовательного растворения в воде хинупристина, дальфопристина, метансульфокислоты или хлористоводородной кислоты с последующим доведением рН до величины от 3,5 до 5 и/или добавления изотонического агента и/или добавления других фармацевтически приемлемых добавок или, в случаях необходимости, путем лиофилизации и/или замораживания.
В соответствии с предпочтительным вариантом композиции согласно изобретению приготовляют путем растворения хинупристиновой компоненты и затем дальфопристиновой компоненты в воде, подкисленной метансульфокислотой или хлористо-водородной кислотой, после чего, в случае необходимости, доводят рН до величины в пределах от 3,5 до 5 и/или добавляют изотонический агент и/или другие фармацевтически приемлемые добавки. В случае необходимости приготовленные растворы лиофилизуют или замораживают.
Приготовление раствора и его разлив производят обычно при температуре от 0°С до комнатной температуры, работая преимущественно при низкой температуре в зависимости от длительности приготовления и рН раствора. В частности, операции производятся при температуре ниже 10°С.
Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть при желании стерилизованы. Для этого предпочтительно используют стерилизующую фильтрацию.
Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению в жидком, лиофилизованном или замороженном состоянии имеют оптимальную физико-химическую стабильность, позволяющую их сохранение в течение времени, достаточного для изготовления из них пригодного к хранению и коммерциализации лекарства.
В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения под стабилизированными фармацевтическими композициями понимают композиции, не дающие более
- 2,0% увеличения содержания каждой из основных примесей, являющихся продуктами разложения (А и В) после хранения в течение 24 месяцев при 4°С или 12 месяцев при 20°С в том случае, когда композиция представляет собой лиофилизат;
- 2,0% увеличения содержания каждой из основных примесей, являющихся продуктами разложения (А и В) после хранения в течение 18 месяцев при температуре от 0 до 6°С в том случае, когда композиция представляет собой концентрированные растворы до или после лиофилизации;
- 2,0% увеличения содержания каждой из этих основных примесей (А и В) после хранения в течение 3 месяцев при -20°С в том случае, когда композиция находится в замороженном состоянии;
- 5,0% увеличения содержания каждой из этих основных примесей (А и В) после хранения в течение 6 час при комнатной температуре или 72 час при 4°С в том случае, когда композиция представляет собой приготовленные для перфузии разбавленные растворы.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объема.
Пример 1.
Приготовляют 1 л раствора хинупристин/дальфопристина (30/70) в концентрации 125 мг/мл, переведенных в соль введением метансульфокислоты (около 16,7 мг/мл) при рН 4,75 путем введения 810 г воды, для инъецируемого препарата, в стакане для растворения, оборудованном охлаждающим устройством. Раствор охлаждают до температуры от 0 до 6°С в процессе его приготовления. Добавляют 16,4 г метансульфокислоты и затем последовательно 37,5 г хинупристина, который растворяют при механическом перемешивании, и 87,5 г дальфопристина, который также растворяют при механическом перемешивании. Значение рН раствора доводят до 4,75 с помощью 1 н раствора метансульфокислоты. Раствор дополняют 1 л (1030 г) воды для получения инъецируемого препарата.
Приготовленный раствор стерилизуют путем стерилизующей фильтрации (размер пор фильтра 0,22 мкм) и разливают по флаконам (500 мг смеси хинупристин/дальфопристин (30/70) на флакон), после чего лиофилизуют. [замораживание: температура от -30 до -50°С; скорость замораживания приблизительно 0,5°/мин; сублимация: давление 0,5 бар; вторичное обезвоживание: давление около 30 мкбар, температура 40°С].
Качество и стабильность при хранении лиофилизатов или восстановленного раствора определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обратной фазой (ВЭЖХ), которая позволяет определить содер жание дальфопристина и хинупристина, а также содержание примесных продуктов разложения.
Результаты хроматографического анализа ВЭЖХ
| Стационарная фаза | Силикагель с привитым октадецилсиланом, 1.гс11го3р11сг-100 КР18, 5 мкм |
| Детектирование | УФ область, 254 нм |
| Размеры колонки | 125 х 4 мм |
| Температура колонки | 40°С |
| Подвижная фаза А | Фосфатный буфер, рН 2,9 .... 80 ν |
| Подвижная фаза В | Фосфатный буфер, рН 2,9 ....35 ν Ацетонитрил .... 65 ν |
| Градиент | От 0% подвижной фазы В до 66% подвижной фазы В за 42,5 мин, после чего возвращение к 0% подвижной фазы В за 1,5 мин и повторное уравновешивание в течение 5 мин |
| Скорость подвижной фазы | 1,1 мл/мин |
Использованный метод хроматографического анализа (ВЭЖХ) позволяет определить содержание хинупристина и дальфопристина с точностью до 2%, в то время как продукты разложения определяются с точностью около 0,1%.
С помощью описанного выше способа приготовлены два образца лиофилизованной композиции хинупристин/дальфопристина (30/70), содержащие по 500 мг активного начала (партия 1а и 1Ь), и изучена их стабильность при 4°С в процессе хранения в течение 2 лет. Результаты исследования на стабильность каждого из этих двух образцов демонстрируют хорошую сохранность концентраций активных начал и незначительное разложение (см. таблицы I и II).
Растворы хинупристин/дальфопристина (30/70) приготовляют из лиофилизатов, используя для этого по 5,0 мл 5%-ного раствора глюкозы. При этих условиях стабильность полученного таким образом концентрированного раствора (премикса), изученная в течение 60 мин, расценивается как удовлетворительная в широком диапазоне в отношении последующего разбавления в перфузионном сосуде (см. таблицу III).
При условиях разбавления, предназначенного для применения в клинике (500 мг хинупристин/дальфопристина (30/70) в сосуде с 250 мл 5%-ного раствора глюкозы), состав гарантирует удовлетворительную стабильность в течение по крайней мере 72 ч при 4°С или 6 ч при 25°С (см. таблицы IV и V).
Результаты стабильности лиофилизатов в течение 2 лет
Таблица I. Изучение стабильности образца 1а в течение 24 мес. при 4°С
| Образец 1а | 0 мес. | 3 мес. | 6 мес. | 9 мес. | 12 мес. | 18 мес. | 24 мес. |
| Тигр, мг/флакон | |||||||
| Дальфопри- стин | 350 | 347 | 343 | 343 | 345 | 358 | 342 |
| Хинупристин | 149 | 146 | 147 | 149 | 145 | 153 | 144 |
| % примесей |
| А | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,9 | 0,9 | 1,0 | 0,8 |
| В | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 0,5 |
| С | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Ώ | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,4 | 0,4 | 0,5 | 0,3 |
| Е | 0,3 | 0,2 | - | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 |
Таблица II. Изучение стабильности образца 1Ь в течение 24 мес. при 4°С
| Образец 1Ь | 0 мес. | 6 мес. | 9 мес. | 12 мес. | 18 мес. | 24 мес. |
| Титр, мг/флакон | ||||||
| Дальфопристин | 349 | 340 | 343 | 343 | 340 | 340 |
| Хинупристин | 148 | 144 | 146 | 142 | 143 | 142 |
| % примесей | ||||||
| А | 1,0 | 0,8 | 0,8 | 0,9 | 0,9 | 0,8 |
| В | 0,5 | 0,6 | 0,4 | 0,6 | 0,4 | 0,5 |
| С | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,2 |
| Ώ | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,3 |
| Е | 0,1 | - | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 |
Результаты изучения стабильности концентрированного раствора, приготовленного из лиофилизатов (премикс)
Таблица III
| Премикс | 0 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин |
| Титр, (% к 0 мин) | |||||
| Дальфопристин | 100,0 | 99,7 | 100,2 | 99,0 | 99,0 |
| Хинупристин | 100,0 | 100,2 | 100,7 | 99,6 | 101,1 |
| % примесей | |||||
| А | 0,74 | 0,89 | 1,02 | 1,12 | 1,28 |
| В | 0,51 | 0,62 | 0,69 | 0,72 | 0,78 |
| Ώ | 0,47 | 0,49 | 0,46 | 0,53 | 0,61 |
| Сумма других примесей | 0,28 | 0,30 | 0,32 | 0,33 | 0,38 |
Результаты стабильности растворов для перфузии
Три образца лиофилизатов, приготовленные описанным выше способом (образцы 1с, 16, 1е) используют для изучения стабильности растворов, разбавляемых в условиях клиники (500 мг лиофилизованной композиции хинупристин/дальфопристин (30/70), разбавленной 250 мл 5%-ного раствора глюкозы).
Таблица IV. Стабильность разбавленных для перфузии растворов в течение 72 ч при 4°С
| Испытанные образцы | Образец 1с | Образец 16 | Образец 1е | |||
| 0 ч | 72чпри 4°С | 0 ч | 72чпри 4°С | 0 ч | 72чпри 4°С | |
| (мг/250 мл) Дальфопристин Хинупристин | ||||||
| 313 | 297 | 314 | 301 | 318 | 306 | |
| 135 | 127 | 134 | 129 | 136 | 131 | |
| % примесей | ||||||
| А | 1,5 | 4,2 | 1,1 | 4,1 | 1,6 | 4,5 |
| В | 0,7 | 0,9 | 0,6 | 0,8 | 0,8 | 1,0 |
| С | 0,2 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,2 | 0,3 |
| Ώ | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Е | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,6 | 0,3 |
Таблица V. Стабильность разбавленных для перфузии растворов в течение 6 ч при комнатной температуре
| Испытанные образцы | Образец 1с | Образец 16 | Образец 1е | |||
| 0 ч | 6 ч при ком.. темтуре | 0 ч | 6 ч при ком.. темтуре | 0 ч | 6 ч при ком.. темтуре | |
| (мг/250 мл) Дальфопристин Хинупристин | ||||||
| 314 | 304 | 321 | 311 | 319 | 313 | |
| 134 | 132 | 137 | 136 | 137 | 136 |
| % примесей | ||||||
| А | 1,3 | 4,5 | 1,1 | 4,2 | 1,7 | 4,7 |
| В | 0,7 | 0,8 | 0,6 | 0,7 | 0,6 | 0,7 |
| С | 0,2 | 0,5 | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,5 |
| Ώ | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,4 | 0,2 | 0,3 |
| Е | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,3 | 0,3 |
Пример 2.
Готовят растворы хинупристин/дальфопристин (30/70) в концентрации 125 мг/мл с рН 4,50, переведенных в соль хлористоводородной кислотой или метансульфокислотой в соответствии со следующей методикой.
350 г воды для получения инъецируемого препарата вводят в стакан для растворения. При комнатной температуре и механическом перемешивании диспергируют в воде 30 г хинупристина. Добавляют 1 н. раствор метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты до растворения и достижения рН 4,50. После этого при механическом перемешивании диспергируют в воде 70,0 г дальфопристина. Добавляют 1 н. раствор метансульфокислоты или хлористоводородной кислоты до растворения и установления рН 4,50. После этого смесь гомогенизуют в течение 10 мин.
К раствору добавляют еще 0,8 л (824 г) воды, предназначенной для инъецируемого препарата.
Лиофилизация полученного раствора в соответствии с методикой, приведенной в примере 1, позволяет получить лиофилизаты с удовлетворительной при хранении стабильностью. Изучение стабильности в процессе хранения при 4°С и при комнатной температуре (к.т.) подтверждает хорошую стабильность полученных композиций (см. таблицы VI и VII).
Таблица VI. Стабильность лиофилизатов на основе метансульфокислоты в течение 1 года при 4°С и при комнатной температуре
| Метансульфокис- лета | 0 мес. | 6 мес. | 9 мес. | 12 мес. | |||
| 4°С | к.т. | 4°С | к.т. | 4°С | к.т. | ||
| Тшр, мг/флакон | |||||||
| Дальфопристин | 332 | 322 | 299 | 328 | 319 | 324 | 310 |
| Хинупристин | 143 | 150 | 135 | 149 | 145 | 146 | 143 |
| % примесей | |||||||
| А | 3,7 | 4,0 | 3,9 | 3,4 | 3,3 | 4,3 | 4,4 |
| В | 1,9 | 1,7 | 1,7 | 1,6 | 2,2 | 1,9 | 2,8 |
| С | 0,3 | 0,5 | 0,9 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Ώ | 1,4 | 1,4 | 1,5 | 1,2 | 1,2 | 1,4 | 1,4 |
Таблица VII. Стабильность лиофилизатов на основе хлористо-водородной кислоты в течение 6 месяцев при 4°С и при комнатной температуре
| Хлористо-водородная кислота | 0 мес. | 6 мес. | |
| 4°С | к.т. | ||
| Титр, мг/флакон | |||
| Дальфопристин | 327 | 333 | 313 |
| Хинупристин | 156 | 150 | 145 |
| % примесей | |||
| А | 1,7 | 1,6 | 1,4 |
| В | 1,6 | 1,6 | 2,4 |
| С | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
| Ώ | 0,9 | 0,4 | 0,4 |
Пример 3.
Готовят, как в примерах 1 и 2, растворы, предназначенные соответственно для лиофилизации или замораживания, с концентрацией 125 мг/мл хинупристин/дальфопристина (30/70) при разных рН путем добавления изменяемых количеств 1 н. метансульфокислоты. Величину рН растворов для лиофилизации устанавливают в диапазоне от 4,5 до 4,8, а для замораживания - в диапазоне от 3,5 до 4,5.
Изучение стабильности образцов лиофилизатов (приготовленных в условиях растворения активных начал, как описано в примере 1, но в объеме 600 мл, путем введения 150 мл воды и 35-50 мл 1н. раствора метансульфокислоты перед диспергированием активных начал) демонстрирует оптимальную стабильность в течение 4 лет (см. таблицу VIII).
Таблица VIII. Стабильность лиофилизатов в интервале рН 4,3-4,8 в течение 4 лет при 4°С
| Образ. 3а рН = 4,3 | Образ. 3Ь рН = 4,5 | Образ. 3с* рН = 4,7 | Образ. 3ά рН = 4,8 | |||||
| То | 4 года 4°С | То | 4 года 4°С | То | 4 года 4°С | То | 4 года 4°С | |
| Титр, мг/флакон Хинопристин Дальфопристин | ||||||||
| 175 | 148 | 159 | 154 | 152 | 153 | 159 | 149 | |
| 384 | 291 | 343 | 313 | 331 | 321 | 351 | 328 | |
| % примесей | ||||||||
| А | 0,6 | 0,5 | 0,6 | 0,8 | 0,8 | 0,9 | 1,1 | 1,1 |
| В | 1,0 | 3,3 | 0,8 | 2,1 | 0,9 | 1,2 | 1,0 | 1,1 |
| С | 0,5 | 0,5 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,3 | 0,5 |
| Ώ | 0,8 | 0,7 | 0,9 | 0,6 | 0,7 | 0,6 | 0,8 | 0,5 |
* образец приготовлен с доведением рН путем добавления 6,5 мл 0,5 н. ХаОН (в условиях, описанных в примере 5)
Таблица IX. Стабильность предназначенных для замораживания растворов в процессе приготовления в условиях примера 2 (анализ осуществлен после растворения активных начал, после фильтрации и перед замораживанием)
| Раствор рН 3,5 | Раствор рН 4,0 | Раствор рН 4,5 | |||||||
| образец 3е | об | разец 31 | об | разец 3а | |||||
| (1) | (2) | (3) | (1) | (2) | (3) | (1) | (2) | (3) | |
| Титр, мг/4 мл | |||||||||
| Хинупристин | 147 | 148 | 152 | 147 | 153 | 148 | 144 | 136 | 144 |
| Дальфопристин | 339 | 328 | 335 | 320 | 336 | 331 | 334 | 313 | 334 |
Таблица IX (продолжение)
| (1) | (2) | (3) | (1) | (2) | (3) | (1) | (2) | (3) | |
| % примесей | |||||||||
| А | 2,0 | 1,9 | 2,0 | 1,8 | 1,8 | 2,0 | 2,6 | 3,3 | 3,6 |
| В | 0,9 | 1,1 | 1,3 | 1,0 | 1,0 | 1,6 | 1,0 | 1,5 | 1,7 |
| С | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | 0,2 |
| Ώ | 0,9 | 1,0 | 1,1 | 1,1 | 1,0 | 1,0 | 1,4 | 1,4 | 1,4 |
(1) после растворения; (2) после фильтрации; (3) перед замораживанием
Пример 4.
Готовят, как в примере 1, растворы хинупристин/дальфопристина (30/70) с рН 4,75 в различных концентрациях от 125 до 250 мг/мл. Эти растворы используют для получения лиофилизатов массой 500 мг. Наиболее концентрированные растворы (200 и 250 мг/мл) требуют наибольшего времени приготовления из-за времени растворения дальфопристина и длительности доведения рН. Исследования показывают, что профили разложения в процессе приготовления не меняются за исключением времени растворения лиофилизатов, которое увеличивается с увеличением концентрации раствора(см. таблицу X).
Таблица X. Профиль разложения растворов в процессе приготовления (после фильтрации и лиофилизации)
| Образ. 4а 125 мг/мл | Образ. 4Ь 143 мг/мл | Образ. 4с 167 мг/мл | Образ. 44 200 мг/мл | Образ. 4е 250 мг/мл | ||||||
| (1) | (2) | (1) | (2) | (1) | (2) | (1) | (2) | (1) | (2) | |
| % примесей | ||||||||||
| А | 1,10 | 0,99 | 0,66 | 1,13 | 0,58 | 0,74 | 0,54 | 0,58 | 0,38 | 0,56 |
| В | 0,78 | 0,83 | 0,61 | 0,92 | 0,58 | 0,72 | 0,65 | 0,76 | 0,52 | 0,80 |
| С | 0,26 | 0,25 | 0,24 | 0,28 | 0,24 | 0,29 | 0,25 | 0,26 | 0,24 | 0,24 |
| Ώ | 0,52 | 0,55 | 0,58 | 0,60 | 0,58 | 0,62 | 0,54 | 0,62 | 0,49 | 0,51 |
| Сумма известных примесей | 2,66 | 2,62 | 2,09 | 2,93 | 1,98 | 2,37 | 1,98 | 2,22 | 1,63 | 2,11 |
| Сумма неизвестных примесей | 2,38 | 2,37 | 2,18 | 2,22 | 2,27 | 2,44 | 2,29 | 2,13 | 2,24 | 2,09 |
| Общее колич-во примесей | 5,04 | 4,99 | 4,27 | 5,15 | 4,25 | 4,81 | 4,27 | 4,35 | 3,87 | 4,20 |
| Растворение | ||||||||||
| Время растворения в 4 мл 5%-ой глюкозы | - | 40 с | - | 50 с | - | 50 с | - | 2 мин 30с. | - | 3 мин |
| рН восстановленного раствора в 4 мл 58-ой глюкозы | - | 4,54 | - | 4,56 | - | 4,56 | - | 4,55 | - | 4,44 |
(1) раствор после фильтрации; (2) лиофилизат (12 ч).
Пример 5
Готовят, как в примере 1, растворы хинупристин/дальфопристина (30/70) в концентрации 125 мг/мл, в которых доведение рН до 4,5 производилось разными количествами 1 н. метансульфокислоты (от 1 до 9 мл/л) и 0,5 н. раствора гидроксида натрия (от 0 до 15 мл/л).
Таблица XI. Условия доведения рН (на 1 л раствора)
| Обр. 5а | Обр. 5Ь | Обр. 5с | Обр. 5ά | Обр. 5е | Обр. 5£ | |
| Исходное кол-во метансульфокислоты, г/л | 16,36 | 16,36 | 16,36 | 16,36 | 16,36 | 16,36 |
Таблица XI (продолжение)
| Обр. 5а | Обр. 5Ь | Обр. 5с | Обр. 5ά | Обр. 5е | Обр. 5£ | |
| Доведение рН: | ||||||
| Добавление 1 н. метансульфокислоты, мл/л | 1,0 | 2,0 | 4,0 | 4,4 | 8,0 | 9,0 |
| Добавление 0,5 н. ХаОН, мл/л | 0 | 0 | 7,0 | 6,2 | 15,0 | 14,0 |
Стабильность приготовленных растворов (изученная при 3°С в течение 20 ч) не обнаруживает зависимости от условий доведения рН
Таблица XII. Стабильность полученных лиофилизатов
| Обр. 5Ь | Обр. 5ά | Обр. 5£ | ||||||||||
| То | 4 мес4чС | 1 мае30°С | 3 мес30°С | То | 4 мес 4°С | 1 мес30°С | 3 мес30°С | То | 4 мес 4°С | 1 мес30°С | 3 мес30°С | |
| Титр мг/5 мл Хинупристин | 154,4 | 153,5 | 153,6 | 156,5 | 152,8 | 153,3 | 151,4 | 150,8 | 146,3 | 146,2 | 144,1 | 143,0 |
| Дальфопристин | 361,4 | 364,4 | 358,9 | 354,8 | 358,7 | 359,6 | 353,2 | 345,7 | 345,9 | 347,1 | 340,7 | 336,4 |
| % примесей | ||||||||||||
| А | 0,88 | 0,73 | 0,88 | 0,81 | 0,83 | 0,76 | 0,85 | 0,78 | 1,00 | 0,91 | 1,01 | 0,96 |
| В | 0,51 | 0,45 | 0,77 | 0,91 | 0,49 | 0,53 | 0,86 | 0,98 | 0,60 | 0,58 | 0,84 | 0,98 |
| С | 0,23 | 0,14 | 0,22 | 0,27 | 0,26 | 0,20 | 0,29 | 0,26 | 0,24 | 0,17 | 0,22 | 0,25 |
| Ώ | 0,40 | 0,35 | 0,45 | 0.46 | 0,34 | 0,34 | 0,39 | 0,40 | 0,39 | 0,33 | 0,33 | 0,39 |
| Е | 0,16 | 0,15 | 0,19 | 0,17 | 0,16 | 0,15 | 0,17 | 0,16 | 0,21 | 0,19 | 0,22 | 0,21 |
Пример 6.
Готовят замороженные растворы хинупристин/дальфопристина (30/70), переведенных в соль метансульфокислотой или хлористоводородной кислотой, в диапазоне концентраций от 5 до 20 мг/мл и с рН от 3,5 до 5,0 и в присутствии изотонических агентов, таких как №01 и глюкоза. Стабильность растворов при хранении в замороженном состоянии была признана удовлетворительной.
(а) 800 г воды, предназначенной для инъецируемого препарата, вводят в стакан для растворения, оборудованный охлаждающим устройством. Раствор охлаждают до температуры от 0 до 6°С в процессе его приготовления. Добавляют 98% количества метансульфокислоты, необходимого для растворения и установления рН. Вводят 1,5 г хинупристина, который растворяют при механическом перемешивании, затем вводят 3,5 г дальфопристина, который также растворяют при механическом перемешивании. Раствор изотонизируют добавкой глюкозы. Доводят рН раствора до 5,0 добавкой 0,1 н. раствора метансульфокислоты. Раствор дополняют 1 л воды, предназначенной для инъецируемого препарата.
Таблица XIII. Стабильность образца, приготовленного способом (а), в течение 3 месяцев при -22°С
| То | 3 мес. | |
| Титр, мг/мл | ||
| Дальфопристин | 3,37 | 3,38 |
| Хинупристин | 1,41 | 1,37 |
| % примесей | ||
| А | 2,42 | 2,55 |
| В | 0,32 | 0,37 |
| С | 0,18 | 0,29 |
| Ώ | 0,32 | 0,37 |
| Е | - | 0,12 |
(б) Повторяют описанные выше операции за исключением того, что вводят 6 г хинупристина и 14 г дальфопристина. Значение рН раствора доводят до 3,5 с помощью 0,1 н. раствора метансульфокислоты. После этого раствор дополняют 1 л воды, предназначенной для инъецируемого препарата.
Таблица XIV. Стабильность образца, приготовленного способом (б), в течение 3 месяцев при -22°С
| То | 3 мес. | |
| Титр, мг/мл | ||
| Дальфопристин | 14,0 | 16,8 |
| Хинупристин | 5,5 | 6,6 |
| % примесей | ||
| А | 0,29 | 0,74 |
| В | 0,26 | 0,30 |
| С | 0,27 | 0,28 |
| Ώ | 0,31 | 0,40 |
(в) Повторяют описанные в пункте (а) операции за исключением того, что раствор изотонизируют хлоридом натрия, доводя рН до 3,5 с помощью 0,1 н. раствора метансульфокислоты. После этого раствор дополняют 1 л воды, предназначенной для инъецируемого препарата.
Таблица XV. Стабильность образца, приготовленного способом (в), в течение 3 месяцев при -22°С
| То | 3 мес | |
| Титр, мг/мл Дальфопристин Хинупристин | ||
| 3,57 | 3,90 | |
| 1,42 | 1,57 | |
| % примесей | ||
| А | 0,25 | 0,56 |
| В | 0,20 | 0,21 |
| С | 0,21 | 0,15 |
| Ώ | 0,30 | 0,35 |
(г) Повторяют описанные в пункте (в) операции за исключением того, что доводят рН до 5,0 с помощью 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты. После этого раствор дополняют 1 л воды, предназначенной для инъецируемого препарата.
Таблица XVI. Стабильность образца, приготовленного способом (г), в течение 3 месяцев при -22°С
| То | 3 мес. | |
| Титр, мг/мл | ||
| Дальфопристин | 3,41 | 3,89 |
| Хинупристин | 1,45 | 1,63 |
| % примесей | ||
| А | 2,77 | 2,64 |
| В | 0,32 | 0,35 |
| С | 0,21 | 0,15 |
| Ώ | 0,32 | 0,37 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (16)
1. Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, характеризующаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, стехиометрическое количество метансульфокислоты или хлористоводородной кислоты, и ее величина рН находится в пределах от 3,5 до 5.
2. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в случае необходимости, она содержит избыток метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для доведения рН до 3,5-5 и дополнительно воду.
3. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит изотонический агент и/или другие фармацевтические добавки.
4. Стабилизированная фармацевтическая композиция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что она находится в замороженном виде или в жидком состоянии.
5. Стабилизированная фармацевтическая композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что она находится в виде лиофилизированного продукта.
6. Стабилизированная фармацевтическая композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что концентрация активного вещества составляет 5250 мг/мл.
7. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что концентрация активного вещества составляет 595%.
8. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что концентрация активного вещества составляет 2090%.
9. Стабилизированная фармацевтическая композиция по пп.3, 4 и 6, отличающаяся тем, что рН равен 3,5-4,5.
10. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что ее рН составляет 3,5.
11. Стабилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что ее рН находится в пределах от 4,5 до 5.
12. Препарат в виде готового к употреблению стабилизированного раствора, полученный из стабилизированной лиофилизованной или замороженной фармацевтической композиции по пп.1, 4 или 5.
13. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что осуществляют одновременное или последовательное растворение хинупристина, дальфопристина и метансульфокислоты или хлористоводородной кислоты в воде с последующим доведением рН до величины в пределах от 3,5 до 5.
14. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что осуществляют последовательное растворение хинупристина и затем дальфопристина в воде, подкисленной метансульфокислотой или хлористоводородной кислотой, с последующим доведением рН до величины в пределах от 3,5 до 5.
15. Способ по п. 13 или 14, отличающийся тем, что в случае необходимости приготовленный раствор дополнительно лиофилизуют и/или замораживают.
16. Применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для приготовления стабилизированных фармацевтических композиций по любому из пп.1-11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9614062A FR2755857B1 (fr) | 1996-11-19 | 1996-11-19 | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
| PCT/FR1997/002047 WO1998022107A1 (fr) | 1996-11-19 | 1997-11-14 | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900479A1 EA199900479A1 (ru) | 2000-02-28 |
| EA002025B1 true EA002025B1 (ru) | 2001-12-24 |
Family
ID=9497744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900479A EA002025B1 (ru) | 1996-11-19 | 1997-11-14 | Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, способ ее получения и применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для ее получения |
Country Status (45)
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2772272B1 (fr) * | 1997-12-16 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
| AU764348B2 (en) * | 1998-09-25 | 2003-08-14 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Methods for administration of antibiotics |
| ES2433678T3 (es) * | 1999-03-03 | 2013-12-12 | Eli Lilly & Company | Formulaciones farmacéuticas de equinocandina que contienen tensioactivos formadores de micelas |
| TWI233805B (en) * | 1999-07-01 | 2005-06-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent |
| US6119269A (en) * | 1999-09-23 | 2000-09-19 | Imler; Jack | Fishing vest with removable storage container system |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| FR2812549B1 (fr) * | 2000-08-03 | 2003-03-21 | Aventis Pharma Sa | Associations dalfopristine/quinupristine avec le cefpirome |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549065B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2576022B1 (fr) * | 1985-01-11 | 1987-09-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2599036B1 (fr) * | 1986-05-22 | 1988-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1996
- 1996-11-19 FR FR9614062A patent/FR2755857B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-13 PE PE1997001017A patent/PE13999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-13 IN IN3274DE1997 patent/IN187038B/en unknown
- 1997-11-14 PL PL97333850A patent/PL190164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 EE EEP199900127A patent/EE03668B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 NZ NZ334949A patent/NZ334949A/xx unknown
- 1997-11-14 WO PCT/FR1997/002047 patent/WO1998022107A1/fr active IP Right Grant
- 1997-11-14 UA UA99052713A patent/UA59376C2/ru unknown
- 1997-11-14 EP EP97945926A patent/EP0949923B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 UY UY24780A patent/UY24780A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 JP JP52326598A patent/JP4278115B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 AU AU51256/98A patent/AU740291B2/en not_active Ceased
- 1997-11-14 TR TR1999/01096T patent/TR199901096T2/xx unknown
- 1997-11-14 SK SK660-99A patent/SK284311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 KR KR10-1999-7004364A patent/KR100530836B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 CZ CZ0174899A patent/CZ299913B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 DK DK97945926T patent/DK0949923T3/da active
- 1997-11-14 CN CNB97198901XA patent/CN1146417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-14 MA MA24866A patent/MA26448A1/fr unknown
- 1997-11-14 AT AT97945926T patent/ATE223217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 EA EA199900479A patent/EA002025B1/ru unknown
- 1997-11-14 MY MYPI97005468A patent/MY123805A/en unknown
- 1997-11-14 DE DE69715247T patent/DE69715247T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 PT PT97945926T patent/PT949923E/pt unknown
- 1997-11-14 HU HU9904327A patent/HUP9904327A3/hu unknown
- 1997-11-14 IL IL12960797A patent/IL129607A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 BR BR9713087-7A patent/BR9713087A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-14 CA CA002271095A patent/CA2271095C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-14 AP APAP/P/1999/001530A patent/AP998A/en active
- 1997-11-14 ES ES97945926T patent/ES2179375T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 RS YUP-224/99A patent/RS49608B/sr unknown
- 1997-11-15 JO JO19971992A patent/JO1992B1/en active
- 1997-11-17 HR HR970615A patent/HRP970615B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 TN TNTNSN97184A patent/TNSN97184A1/fr unknown
- 1997-11-18 DZ DZ970199A patent/DZ2349A1/xx active
- 1997-11-19 AR ARP970105410A patent/AR008695A1/es unknown
- 1997-11-19 CO CO97067661A patent/CO4910113A1/es unknown
- 1997-11-19 TW TW086117271A patent/TW474816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 ZA ZA9710435A patent/ZA9710435B/xx unknown
- 1997-11-26 SA SA97180645A patent/SA97180645B1/ar unknown
-
1999
- 1999-04-26 IL IL129607A patent/IL129607A/en unknown
- 1999-05-19 US US09/314,070 patent/US5994338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-19 NO NO992399A patent/NO992399D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-19 OA OA9900100A patent/OA11047A/fr unknown
- 1999-05-19 BG BG103412A patent/BG63621B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-23 HK HK00101793A patent/HK1022832A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5703080A (en) | Method for stabilizing duocarmycin derivatives | |
| KR920003331B1 (ko) | 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법. | |
| JP2007500191A (ja) | Ｃｃｉ−７７９の凍結乾燥処方 | |
| US20190105392A1 (en) | Caspofungin Acetate Formulations | |
| JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
| KR100195348B1 (ko) | 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물 | |
| EA036982B1 (ru) | Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей митомицин с | |
| WO2009051626A1 (en) | Cephalosporin derivative formulation | |
| RU2315623C2 (ru) | Жидкий препарат, содержащий производное кампототецина, и фармацевтическая композиция, получаемая путем лиофилизации препарата | |
| EA002025B1 (ru) | Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, способ ее получения и применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для ее получения | |
| JP2603480B2 (ja) | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 | |
| JPWO2002051411A1 (ja) | ファモチジン注射液 | |
| WO2015025000A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising bortezomib | |
| ES2322999T3 (es) | Forma galenica inyectable de flupirtina. | |
| KR20210078462A (ko) | 안정한 아자시티딘-함유 약제학적 조성물의 제조방법 | |
| JP2007533724A (ja) | 無秩序なセフォベシンナトリウム塩を安定させる方法 | |
| JP2628020B2 (ja) | 医薬製剤用水溶液 | |
| RU2095061C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| KR100467100B1 (ko) | 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법 | |
| EP3035914A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising bortezomib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): RU |