CZ299913B6

CZ299913B6 - Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi chinupristinu a dalfopristinu a zpusob jeho prípravy

Info

Publication number: CZ299913B6
Application number: CZ0174899A
Authority: CZ
Inventors: Bounine@Jean-Paul; Conrath@Guillaume
Original assignee: Aventis Pharma S.A.
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-14
Publication date: 2008-12-29
Also published as: EE9900127A; EA199900479A1; TR199901096T2; MA26448A1; JO1992B1; DZ2349A1; EA002025B1; CO4910113A1; FR2755857A1; ATE223217T1; JP4278115B2; BG103412A; ES2179375T3; ZA9710435B; DE69715247T2; HK1022832A1; AR008695A1; SK284311B6; SK66099A3; EE03668B1

Abstract

Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi smesi chinupristinu a dalfopristinu jako úcinných složek, obsahující nejméne stechiometrické množství kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové vzhledem k celkovému množství chinupristinu a dalfopristinu, a jeho pH se pohybuje mezi 3,5 až 5. Popisuje se rovnež zpusob prípravy tohoto prostredku.

Description

Oblast techniky

Predkiádany vynález se týká stabilizovaných farmaceutických prostředků ureenycii pro parenterální podávání chinupristinové a dal ťopr i stínové složky léčiva Synercid^.

Dosavadní stav techniky

V patentové přihlášce EP 248 703 je uveden popis derivátů pristinamycinu 1 obecného vzorce:

a jejich kombinací s deriváty pristinamycinu 11 vzorce:

Alk—NP;

Chinupristin. co/ je derivát pristinamycinu 1, a dal foprislin, což je derivát pristinamycinu II, jsou složky léčiva Synercid®:

chinupristjn dalfopříst i n

Synerciď (chinupristin/dalfopristin) je injektovatelná směs 30/70, jejíž antibakteriální aktivita, zejména k bakteriím odolným vůči vancomycinu. je popsána v mnoha publikacích [The Annals of Pharmacotherapy. 29, 1022-1026 (1995); Mierobial Drug Resistanee, 1, 223-224 (1995)]5 Rozpuštění izolovaných složek chinupristinu a dalfopristinu může být dosaženo ve formě solí.

Rozpouštění je vsak velmi problematické zejmena proto, zeje třeba najít uspokojivé činidlo pro všechny složky. Dále je nutné zajistit, aby farmaceutické prostředky vykazovaly takovou stabilitu, že původní dávka aktivní složky zůstane po celou dobu použitelnosti zachována. Složení ío stabilizovaných farmaceutických prostředků obsahujících směs chinupristin/dalfopristin, stabilita roztoku a/nebo lyofilizátu připraveného z roztoků, přináší vážné problémy při přípravě a vzniká tedy otázka možnosti jejich použití při výrobě léčiva, které může být skladováno a tedy prodáváno. K těmto problémům dochází zejména proto, že vzniká významné množství rozkladných nečistot.

Podstata vvnáležu

Nyní bylo zjištěno, že je možné stabilizovat farmaceutické prostředky obsahující směs chinupris20 tinu a dalíopristinu za použití nejméně steehiometriekého množství kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové při pil v rozmezí 3,5 až 5, Tedy roztoky založené na kyselině methansulfonové a kyselině chlorovodíkové o pH v rozmezí 3,5 až 5 jsou dostatečně stabilní pro průmyslovou výrobu a tímto způsobem je možné připravit, v závislosti 11a situaci, lyofi lizáty, rozředěné roztoky po lyofilizaei a/nebo zmrazené roztoky, které jsou stabilní a lze je tedy sklado25 vat a prodávat je a/nebo použít při léčení.

Předmětem vynálezu je stabilizovaný farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou složku směs chinuprist inu a dalfopristinu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje nejméně stech iometrieké množství kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové vzhledem k celkové5i> mu množství eliinupristinu a dalfopristinu, přičemž pH tohoto prostředku se pohybuje v rozmezí 3.5 až 5.

Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vodné roztoky obsahující:

• dalfopristin a chínupristin;

• kyselinu methansulfonovou nebo kyselinu chlorovodíkovou v nejméně stcchiomelrickém množství vzhledem k celkovému množství dalfopristinu a chinuprist inu;

• pokud je to žádoucí, přebytek kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové určený pro úpravu pH roztoku na hodnotu mezi 3,5 až 5;

• popřípadě izotonizujíeí činidlo a/neho jinou farmaceuticky přijatelnou přísadu;

• množství vody vhodné pro úpravu koncentrace roztoku.

Takto získané roztoky jsou výhodné, protože jsou stabilizované.

Podle jiného provedení podle vynálezu mohou být tyto prostředky, za použití obvyklých postupů, po snížení teploty a odstranění vody, lyofi lizovány. Před injekčním podáváním mohou být znovu převedeny do vody. Podle dalšího provedení mohou být také zmrazené.

Pokud se získané prostředky lyofilizují, mohou být znovu před podáváním převedeny do roztoku v odpovídajícím a farmaceuticky přijatelném médiu. Lyofilizát může být s výhodou znovu převeden například na injektovatelný prostředek nebo na infuzní roztok (zejména roztok glukózy nebo chloridu sodného) ve vodě. Pokud se roztok zmrazí (například zmrazený vak), muže být před použitím rozmražen. V jiném provedení může být také lyofilizát převeden znovu na zředěný roztok (s výhodou obsahující méně než 20 mg/ml aktivní složky), jmenovaný roztok se skladuje až do použití.

Je zřejmé, že předkládaný vynález muže být také aplikován na jiné rozpustné deriváty pristin10 amycinu. Například může být také aplikován na deriváty, které jsou popsány v EP 133 097. ΕρΊ.35 410, EP 191 662 a EP 248 703.

Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu s výhodou obsahují koncentrace aktivní složky chinupristin/dalfopristin v rozmezí 5 až 250 mg/ml nebo. v případě lyofiis lizátu, podíl 5 až 95 %, s výhodou 20 až 90 %. Je jasné, že mohou být také připraveny a klinicky použity stabilizované farmaceutické prostředky o nižší koncentraci; tyto prostředky jsou také předmětem podle předkládaného vynálezu.

Množství kyselin závisí na množství dalfopristinu a chinupristinu. Určí se tak. abv tvořilo nejme20 ně stcchiometrieký dík a lak, aby se získaly roztoky, které mají pil v rozmezí 3.5 až 5.

Podle výhodného provedení podle vynálezu je pil výchozího roztoku upraveno v rozmezí 3,5 až 4,5. s výhodou 3,5.

Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu, v případě lyofilizovaného prostředku, je pil roztoku, který' se má lyofilizovat, upraveno na pH v rozmezí 4,5 až 5,

Pokud stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují farmaceuticky přijatelný adjuvant, může být tímto adjuvantem další rozpouštědlo, stabilizátor, kryoprotek30 tívní činidlo, vysoušeči činidlo, plnivo a izotonizuj ící činidlo.

Bez omezení obsahu může být další rozpouštědlo a činidlo napomáhající rozpuštěné vybráno ze skupiny, kterou tvoří polyethylenglykoly (polyethylenglykol 300 a 400), propylenglykol. ethanol a povrchově aktivní činidla, jako je například polysorbát 80 nebo polyoxyethylenované deri35 váty (kremofory); plniva a kryoprotektivní činidla mohou být s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří jednoduché cukry' (například glukóza, mannitol, fruktóza nebo sorbitol), disaeharidy (například sacharóza, laktóza, trehalóza nebo maltóza) nebo polymery rozpustné ve vodě (například dextrany, karboxy methy lcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina); stabilizující činidla mohou být zejména vybrána ze skupiny, kterou tvoří antioxidační činidla a podobně; izoton izu4i) jící činidla mohou být s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glukóza, chlorid sodný, glycerol, sorbitol, mannitol, fruktóza nebo dextrany 40 a 70. Pokud je pí I roztoku vysoké (pH 5 nebo okolo 5) a vyžaduje se to pro přípravu koncentrovaného roztoku, jako izotonizující činidlo se použije jiná látka než chlorid sodný.

Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména určeny pro podávání paranterální cestou. Mohou se také použít pro orální, oční nebo ušní způsob podávání nebo pro místní aplikaci na kůži nebo sliznici.

Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se připraví současným so nebo postupným rozpuštěním chinupristinu, dalfopristinu, kyseliny methansulionové nebo kyseliny chlorovodíkové ve vodě a potom upravením pil na rozmezí 3,5 až 5 a/nebo přidáním izotonizujícího činidla a/nebo přidáním jiné farmaceuticky přijatelné přísady, pokud je to vhodné, lyofiI i zac í nebo zrn raze η í m.

- j CZ 299913 B6

Podle výhodného provedení se prostředky podle předkládaného vynálezu připraví rozpuštěním ehinupristinové složky a potom dal fopristínové složky ve vodě okyselené kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, potom, pokud je to vhodné, úpravou pil na rozmezí 3.5 až 5 a/nebo přidáním izotonizujícího činidla a/nebo přidáním jiné farmaceuticky přijatelné přísa5 dy. Pokud je to vhodné, lyofilizují se a/nebo zmrazí.

Roztok se obvykle připraví při teplotě mezi ΰ ^CC a teplotou místnosti, s výhodou při nižších teplotách, přičemž tato teplota závisí na trvání přípravy a pH. Operace se provádějí s výhodou při leplotě nižší než 10 °C.

1(1

Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou popřípadě sterilizovat. Sterilizace se s výhodou provádí pomocí sterilizující filtrace. Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu v kapalné, lyofilizované nebo zmrazené formě, mají výhodnou optimální fyzikálněchemickou stabilitu, která umožňuje zachování po dobu, která jc dostatečná pro jejich použití pro přípravu léčiva, které může býl skladováno a tudíž prodáváno.

Podle výhodného provedení podle předkládaného vynálezu se stabilizovanými farmaceutickými prostředky rozumí prostředky vykazující ne více než:

2o · 2% vzrůst hladiny každé hlavní rozkladné nečistoty (A a B) po uchování 24 měsíců při 4 °C nebo 12 měsíců při 20 °C, v případě lyofil izátu;

• 2% vzrůst hladiny každé hlavní rozkladné nečistoty (A a B) po uchování 18 hodin při 0 až 6 °C v případě koncentrovaného roztoku před nebo po lyofil izaei;

• 2% vzrůst hladiny každé hlavní rozkladné nečistoty (A a B) po uchování 3 měsíce při -20 °C v případě zmrazeného prostředku;

• 5% vzrůst hladiny každé hlavní rozkladné nečistoty (A a B) po uchování 6 hodin při teplotě so místnosti nebo 72 hodin při 4 °C v případě zředěného roztoku pro infuzí.

Vynález je dále ilustrován příklady, které jej v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad l

Jeden litr 125 mg/ml roztoku ehinupristin/dalfopristin (30/70). který je ve formě soli s kyselinou methansulfonovou (asi 16,7 mg/tnl), při pil 4,75 se připraví zavedením 810 g vody pro injekční prostředky do rozpouštčcí nádoby vybavené chladicí jednotkou. Roztok se ochladí během zpracování na teplotu mezi 0 až 6 °C, přidá se 16,4 g kyseliny methansulfonové a potom 37,5 g ehinupristinu a tyto složky se rozpustí za mechanického míchání. Potom se přidá 87,5 g dalfo45 příštími, který se také rozpustí za mechanického míchání. Pomocí IM roztoku kyseliny methansulfonové se pil upraví na 4,75. Roztok se pomocí vody pro injekční prostředky doplní na 1 litr (1030 g).

Tento roztok se sterilizuje sterilizující filtrací (0,22 pm) a rozdělí se do nádob [500 mg směsi ehinupristin/dalfopristin (30/70) na nádobu] a potom se lyofilizuje [zmrazení; teplota -30 až -50 rychlost zmrazování asi 0,5 °C/minuta: sublimace: tlak 50 Pa; druhé vysušení: tlak (asi 3 Pa) teplota 40 °C].

-4CZ 299913 B6

Kvalita a stabilita během skladování Ivofilizátu nebo znovu rozpuštěného roztoku se určí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie na reverzní fázi (IIPLC). která umožňuje určit obsah dalfoprístinu a chinupristinu a obsah rozkladných nečistot.

HPLC analýza:

	r-H J Ί J 1 _ „ - V. ’ - ~ „ Z. o ~ J_ 1RU11 ,.αυ — .'.ο v ai.y Lichrospher-100 RP-18, 5	ókLau.eu.y ls± laněmi, um
Detekce	254 nm UV
Rozměry kolony	125 x 5 mm
Teploto koleny	40 ³C
Mobilní fáze A	Fosfátový pufr oH 2,9....	..80 obi.
	Acetonitril........20 obj
Mobilní fáze B	Fosfátový pufr pH 2,9....	. . 35 obj.
	A.cet oni trii........65 obj
Gradient	0 % mobilní fáze B až 66	% mobiLní fáze B
	po dobu 42,5 minuty, potom zpět k C %
	mobilní fáze B po dobu	1, 5 minuty a 5 i i
	minut ustavení rovnováhy
Průtok mobilní fáze	i,1 ml/min

Způsob analýzy 1 IPLC umožňuje určil obsahy chinupristinu a dalfoprístinu s přesností 2 % a rozkladných produktů s přesností na OJ %.

o Dvě lyofitizované dávky směsi chinupristin/dalfopristin (30/70), umístěné do nádob obsahujících 500 mg aktivní složky (dávka la a dávka lb), se zpracují podle výše uvedeného způsobu a jejich stabilita se studuje při skladování při 4 °C po dobu 2 let. Výsledky stabilitní studie každé z těchto dvou dávek ukazují dobré uchování aktivních složek a velmi malý rozklad (viz. tabulka I a II).

s Roztoky chínupristin/dalfopristin (30/70) se získají převedením lyofil izátu znovu do 5,0 ml 5% glukózy. Za těchto podmínek je stabilita takto získaného koncentrovaného roztoku (premix), která se pozoruje 60 minut, daleko uspokojivější a umožňuje následné zředění v infuzním vaku (viz tabulka III).

o Za podmínek zředění používaných před klinickým podáním (500 mg směsi chinupristin/dalfopristin (30/70) v 250 ml vaku obsahujícím 5% glukózu) prostředek zajišťuje uspokojivou stabilitu po dobu nejméně 72 hodin při 4 °C nebo 6 hodin při 25 °C (viz. tabulka IV a V).

Výsledky stabilizátorů testů lyofil izátu během 2 let:

Studie stability dávky la během 24 měsíců při 4 °C

- s CZ 299913 Bó

Tabulka I

Dávka la	TO	3 měsíce	p 1 ;měsíců	9 měsíců	12 měsíců	16 měsíců	24 mě s í ců 1
Tese íe.q/lahevi			í				I '
Dalíoprisein	! 350	347	343	343	345	355	342
Chir.-jpr latin	! 14 9	146	14 7	149	14 5	153	144
% nečistot.	1 1
ÍA)	i 1,0 I	1,0	1,0	0, 9	0,9	1,0	0,3
í 3 )	0,5	0, 6	0, 7	0,4	0, 6	0, 5	0,5
ÍC)	0,2	o , Ι-	⁰ , 2	0,1	θ, 1	0, J	0,1
ÍO)	0,5	ο, 5	0,5	0,4	0,4	0,5	0,3
ΪΞ)	0 , 3	0,2		o, i	0,2	o, i	0, 1

Studie stability dávky lb během 24 měsíců při 4 C

Tabulka II

Dávka lb	ŤÓ	6 měsíců	9 měsíců	12 měsíců	18 měsíců	24 měsíců
Test (mg/láhev)
na 1fopristín	349	340	343	343	340	340
Chinupristin	148	144	146	142	143	142
% nečistot
ÍA)	1,0	0, 8	0,8	0, 9	0,9	0,8
(B)	0,5	0,6	0,4	0,6	0,4	0 , 5
(C)	0,2	0 , 2	0,1	0,2	0,1	0,2
(D)	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0 , 3
(E)	0,1	-	0,2	0,2	0,2	0,1

Výsledky testu stability koncentrovaného roztoku získaného z lyofi lizátu (premix)

-6CZ 299913 Bó

Tabulka III

Premíx 1	rfó 1	15 minut. ! 1	i 3 0 minut 1	45 minut	50 minut
Test		i	i
ivzhledem k ^rjJ		i	1
□ alf opristir.	100,0	99, 7	100,2	99,0	99,0
Chřnupr i st in	100,0	100,2	100,7	99,5	101,1
% nečistot
(?O	ú , 74	0 , 39	1,02	1, 12	1,2 3
(R?	0,51	0 , 32	0,59	0,72	C , 73
ÍD)	0,47	0,49	0,46	0,53	0,61
Některé další nešrstcty	0,28	0,30	0,32	0,33	0 , 33

Výsledky testu stability roztoků pro infuzi

Pro test stability roztoků zředěných za klinických podmínek (500 mg lyofilizované směsi chinup ristin/dalfopristin (30/70) zředěné v 250 ml 5% glukózy) se použijí tři dávky lyofilizátu přípravě ného tak Jak je popsáno výše (dávka lc, dávka ld, dávka le).

io Stabilita zředěných roztoků pro infuze během 72 hodin při 4 °C

Tabulka IV

Testovaná	dávka lc			dávka ld	dávka le
dávka	TO	72	hod	TC	72	hod	TO	7 2	hod
		při	4 ^QC		při.	4 “C		při	4 °C
(mg/250 ml)
Dalfopristin	313	297		314	3C1		313	306
Chinupristín	135	127		1.34	129		135	131
% neČLszct
(A)	1, 5	4,2		1, 1	4,1		1,6	4,5
(Bl	0,7	0, 9		0 , 6	0,3		0,8	1,0
ÍO	0 , 2	0 , 3		0, 1	0,3		0,2	0,3
(d ;	0, 3	0,4		0,4	0,5		0,4	0,4
(E!	0, 3	0,3		0 , 2	0,2		0,6	0,3

Stabilita zředěných roztoků pro infuzi během 6 hodin při teplotě místnosti . 7 .

Tabulka V

Testovaná	dávk	a i c	\|dávka ld	dávka le
dávka	TO	= hod. hoplo-	i TC i	β hod. teplo-	TO	6 hod. teplo-
i		ta místnosti		ta místnosti		ta místnosti
;mg/233 T.í:			1			i i
□a1fopřistiň	í 314	304	1 321 1	311	313	1 31 3
CainLipr;.st.Ln	«4	132	13 7	136	137	136
1 nečistot
; a:	1, 3	'1 , 5	1,1	4,2 i	1,7	4,7
(E!	0,7	0,3	C , 5	0, 7	G , 6	0, 7
Κ’ϊ	C , 2	0, S	C , 2	0 , 4	0,2	0 , 5
ÍD)	1 0, 2	0,3	0, 3	0,4	0,2	0,3
(Ej	0, 3 ..J	0,3 L	0, 2	0,2	0,3	0 , 3

Příklad 2

125 mg/ml roztoku chinupristin/dalfopristin (30/70), při plI 4,50, ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou mcthansu lionovou se připraví podle následujícího postupu:

350 g vody pro injekční prostředky se zavede do kádinky. Ve vodě sc při teplotě místnosti pomoci cí mechanického míchadla disperguje 30,0 g chinupristinu. Dokud není rozpuštění úplné a dokud sc nedosáhne pil 4,50, přidává se kyselina methansulfonová nebo kyselina chlorovodíková.

Ve vodě se za použití mechanického míchadla disperguje 70,0 g dalfopristinu a potom se přidává IM roztok kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové dokud není rozpuštění úplné a dokud se nedosáhne pH 4,50. Homogenizace se provádí 10 minut.

s

Roztok se doplní vodou pro injekční prostředky do 0,8 litru (824 g).

Pomocí lyofilizace roztoku podle postupu popsaného v příkladu 1 se získá lyofilizát, který' má dobrou stabilitu při skladování. Studie stability při skladování při 4 °C a při teplotě místnosti o (TM) potvrzuje dobrou stabilitu prostředku (viz. tabulka Vl a Vil).

Stabilita lyofilizátů založených na kyselině methansulfonové během 1 roku při 4 °C a při teplotě místnosti:

s

Tabulka VI

Kyše1ina methansulfonová	TO	□ měsíců	9 měsíců	l rok
4 °C	ŤM	4 <>C	TM	4 °C	TM
Test (mg/nádoba) Dalfopristín	332	322	299	328	319	324	310
Chinupristin	143	150	135	149	145	146	143
% nečistot (A)	3,7	4,0	3,9	3,4	3,3	4,3	4,4
(B)	1,9	1,7	1,7	1,6	2,2	1,9	2,8
(C)	0,3	0,5	0,9	0,3	0,3	0,3	0,3
(D)	1,4	1,4	1,5	1,2	1,2	1,4	1,4

Stabilita lyofilizátu založených na kyselině chlorovodíkové během 6 měsíců při 4 °C a při teplotě místnosti:

Tabulka Vil

Kyselina chlorovodíková	TO	6 měs ícú
4 ^flC	TM
Test (mg/nsdoba) ,
Dalfopristín	327	333	313
Chinupristin	156	150	145
% nečistot
(Λ)	1,7	1,6	1,4
(δ)	1,6	1,6	2,4
ÍC)	0 , 3	0,2	0, 2
(D) ^;	: o, 9 i 1	0,4	0,4

io Příklad 3

125 mg/ml roztoků chinupristin/dalfopristin (30/70) se připraví podle příkladu 1 nebo příkladu 2 pří různých hodnotách pH přidáním různého množství IM kyseliny methansulfonové; tyto roztoky jsou určeny pro lyofílizaci nebo zmrazení. 1 lodnoty pil roztoků pro lyofilizaei se upraví na 4,5 až 4,8. Hodnoty pH roztoků určených pro zmrazení se upraví na 3,5 až 4,5.

Studium stability dávek lyofilizátu (připravených za podmínek pro rozpuštění aktivních složek popsaných v příkladu 1, ale v množství 600 inl, zavedením 150 ml vody a 35 až 50 ml IM roztoku kyseliny methansulfonové před dispergováním aktivních složek) ukazuje, že po dobu 4 let je prostředek optimálně stabilní (viz. tabulka Vlil).

Stabilita lyofilizátů při pH v rozmezí 4.3 až 4.8 během 4 let při 4 °C.

-9 CZ 299913 B6

Tabulka VIII

	Dávka 3a, pH^4,3	Dávka 3b, pH=4,5	Dávka 3 c’, pH-4,7	Dávka 3d, OrU-l , 8
TO	4 roky	TO	4 roky	TO	4 roky	TO	4 roky
Test
(mg/nádoba)
Chinupristin	175	14 3	155	154	152	153	159	149
Dalfcpristin	3 64	231	343	313	331	321	351	323
i nečistot
ÍA)	0,6	0, S	0,6	0,8	0,8	0,9	1,1	1,1
(a)	1, o	3 , 1	0,8	2,1	0,9	1,2	1,0	1,1
	0,5	0,5	0,4	0,4	C , 4	0,4	0,3	0,5
ÍD)	0,8	0,7	0,9	0,6	0,7	0,6	0,8	0,5

dávka připravená úpravou pí i přidáním 6.5 ml 0.6M hydroxidu sodného (za podmínek popsaných níže v příkladu 5).

Stabilita roztoku určených pro zmrazení během přípravy za podmínek příkladu 2 (tabulka IX):

Tabulka IX

	Roztok dávka 3	pU 3,5 ie	Roztok dávka 3	pH 4,0 if	Roztok dávko 3	pH 4,5 [G
(1J	Í2)	(3 i	íl!	(2)	Í3!	(1)	ΐ 2 5	(3)
Tese
(my/nádofca!
Chinupristin	147	148	152	147	153	14 8	144	116	144
'Dairopriscin	339	170	335	320	336	331	334	313	334
% nečistot
(A)	2,0	1,9	2,0	1,8	1,8	2,0	2,6	3,3	3,6
íb;	0,9	1,1	'1,3	1,0	1,0	1 , 6	1,0	1 , 5	1,7
íc;	0,3	0,3	0,3 1	0,3	0,4	0,4	0,2	0,4	0,2
ím	0,9	0	1, 1	1, 1	1,0	1,0	1,4	1,4	1,4

(1) : Po rozpuštění (2) : Po filtraci (3) : Před zmrazením

S

Příklad 4

Podle příkladu 1 se připraví roztoky chinupristin/dalfopristin (30/70) při pil 4,75 a při různých koncentracích mezi 125 a 250 mg/ml. Tyto roztoky se použijí pro přípravu 500 mg lyofilizátu. a Použití nejkoncentrovanějších roztoků (200 a 250 mg/ml) je z důvodů doby rozpouštění dalfopristinu a doby úpravy pil pomalejší. Studie ukazuje, že rozkladný profil během přípravy není upraven, pouze doba opětovného rozpuštění lyofilizátu je delší s rostoucí koncentrací roztoků (viz. tabulka X).

- in CZ 299913 Bó

Rozkladný profil roztoků během přípravy (po filtrací a po lyofilízaci)

Tabulka X

	Dávku -ta ₍ 125 ng/ml <	,Dávka 4 b i i 143 mg/ml 1	1 lávka 4t j 167 mg/nl	[Dávka ld 2G0 ma/mi	Dávka 3S0 mg	4e /mi
11;	i 2 j	i di	(2)	í F	'2)	( 1 ;	12)	(1)	(2)
ϊ aeiziszct
	1,10	0,99	0,66	1,13	0,38	0,74	0,54	0,58	C,38	0,56
: b !	0,75	0,53 1	0,61	0,92	0,5 S '	3,72	0,65	0,76	0,52	0. SO
'-Z'!	0,2 6	0,25	0,24	0,28	0,24	0,29	0,2 5	0,26	0,24	0,24
;d:·	C , 52	0, 55	0,5S	0,60	0,53 [	0,62	0,54	0,6?	0,49	0,51
Celkem známýek	2,66	2 , 62	2,03	2,55	1, 93	2,3?	1, 98	2,22	1,63	2,11
r.ečisioi
CaIkem nr známých	2,2 3	2 , 22	2 . 18	2,2 2	2,27	2, 41	2,29	2,13	2,24	2,0 9
nečisto:				1 1
Celkem nečislot.	5,04	4,59	4,27	i 5,15	4 , 25	4 , 81	4,27	4,25	3,S7	4,20
Opětovné			1	í
rozpušcéř.í		1	i
Doba rozpouštění	-	[ 40 s	-	50 S	-	50 S	-	2,5	-	3 min
ve 4 ml 5% glukó-								miř.
zy
pH rczt.oku ve 4	-	4 , S4	-	4 , 56	-	4,56	-	4,55	-	4 , 4 4
ml. 6% glukózy

(1) : Roztok po filtraci (2) ; Lyofiiizál (T12H)

Příklad 5

Podle příkladu I se připraví 125 mg/ml roztoků ch i nupristi n/dalfoprist in (30/70). jejich pil se upraví na 4.75 pomocí různých množství IM kyseliny methansulfonové (1 až 9 ml/l) a 0,5M hydroxidu sodného (0 až 15 ml/l).

Podmínky pro úpravu pH (na litr roztoku)

Q7. 299913 B6

Tabulka XI

	Dávka 5a	Dávka 5b	oávka 5c	Dávka 5d	Dávka 5e	Dávka 5f
výchozí množství kyselí-	16_; 16	16, 36	16, 36	16,36	16, 36	15,36
ť- λ r rnůt-EznenlF mra
oj - ~ T (g/D	1	i i
Úprava ptí Přidání imkyseliny ute Lhansul řonové I ml /1)	1;.O	2, 0	4,3	4 , -1	8 . G	9, 0
Přidáni 0,5MKaOH (mi/l)	ΰ ¹ 1	0 1	! í 1	6,2	15,0	14,0

Stabilita připravených roztoků (při 3 °C po dobu 20 hodin) neukazuje žádný rozdíl v závislosti na podmínkách úpravy pH.

Stabilita připravených lyofilízatů:

Cj		O		1				i
X3J				1	CÚ	j)		r-l
Ě				σ\	Ch	c-j	m	fN
	O 1		ró			*
	<*Ί \|	r-l	rr	O	o	o	O	O

i Ή	r 1	τ—J	r-
IxiJ		-	-			CT	to	CJ
1 £			o	O	no	Pí	TO	CJ
	o	ST		-		-	k.
E-1	rq		PO	-b	Q	O	o	O
0}
*D
ε		PJ	i—!
	o	-	-	' _r U	cn	Γ·	to	CP
	o	<O	>	i	LT	r-1	to	_r J
		ΈΓ	XT	i -.	-k	Ί	1	s
<-J^ř			•T.	1 °	Cl	O	CJ	CJ

		-	*	CJ	CJ	’ψ	o>	>—1
		vo	LG	O	xO	CT	to	Pl
o		ΤΓ		*	»	-	-	k
			ró	r—1	Cl	Cl	o	O
tn	U		r
til?	0	-	-	CO	co	<0	O	'XI
£		c	Lil	r-	ťTl	PJ		l—l
1	CJ	ud		-.	-	k	-	k.
c	n	r 1	Ή	o	o	O	o	o
1 i 01	U		PJ
xl)		*.	X	m	vn	<?,	ch	Γ-
ε		[—1	m	TO	TO	ci	to	H
	o	ω	m	>	1	kl
,—ι	ΐ*Ί	\|—(		ů	O	o	CJ	Cl
01
>0J
ε			uo
	O		-	\o	TO	o	*.r
	0	CQ	CP	r*	ω	CN	tn	r-f
		tn	LTI	s		k.		„
τ	’Τ		Cl	o	o	O	o	O
		TO	r
		*		rf)	m	ÍD		LD
		Ol	<0	CO	vT	CT	cn	•Ή
'c		Lí)		-	-	-.	>	i,
Η			íO 1	O	O	o	O	O
	o	;n	1 i ω 1
ϊφ	(,	-H	S ¹	,_t		r-	C0	P-

*ť			’Τ	TO	Γ—	CN		T“l
	o	LT	ΙΠ	K	k.	H,
f-Ί	t- 1	1—t		o	o	o	o	o
Μ	í		3)
?4J	O	-	*	TO	Γ’	Ci	ljO	σ>
£		m	•JO	ω	p	CJ	vr
	o		m					-

Tabulka XII

-13CZ 299913 B6

Příklad 6

Zmrazené roztoky ehinupristin/dalfopristin (30/70) ve formě soli s kyselinou methansulfonovou 5 nebo s kyselinou chlorovodíkovou se připraví v rozmezí koncentrací 5 až 20 mg/ml a při pH 3,5 až 5,0 a v přítomnosti izotonizujícího činidla, jako je chlorid sodný a glukóza. Zjistilo se, žc stabilita roztoků skladovaných ve zmrazené formě je uspokojivá.

(a) 800 g vody pro injekční prostředky se zavede do rozpouštčcí nádoby vybavené chladicí id jednotkou. Roztok se během přípravy chladí na teplotu mezi 0 a 6 °C. Přidá se 98 % množství kyseliny methansulfonové potřebné pro rozpuštění a pro úpravu pH. Přidá se l,5g ehinupristinu a za míchání mechanickým míchadlem se rozpustí. Přidá se 3,5 g dalfopristinu a za míchání mechanickým míchadlem se rozpustí. Roztok se izotonizuje glukózou. Hodnota pH roztoku se pomocí 0,lM roztoku kyseliny methansulfonové upraví na 5,0. Tento roztok se doplní na 1 litr (5 vodou pro injekční prostředky.

Stabilita dávky připravené výše v (a) během 3 měsíců při -22 °C:

Tabulka XIII

	TO	3 měsíce
Tese (mg/ml)
Dalfopristín	3,37	3,38
Chinuprístin	1,41	1, 37
% nečistot	1
(A)	i ! 2,42	2,55
(B) ;	0,32	0,37
(C)	0,10	0,29
ÍD)	0,32	0,37
(E)		0, 12

(b) Roztok se připraví tak. jak je popsáno výše, ale zavedením 6 g ehinupristinu a 14 g dalfopristinu. Pomocí 0,IM roztoku kyseliny methansulfonové se pH upraví na hodnotu 3,5. Roztok se doplní vodou pro injekční prostředky do I litru.

Stabilita dávky připravené výše v (b) během 3 měsíců při -22 °C:

- 14 CZ 299913 Bó

Tabulka XIV

	TO	3 měsíce
Test (mg/ml;
Dalfopristin	14,0	16,8
Chinupristin	5,5	6,6
% nečistot
(A)	0 , 23	0,74
(B)	0,26	0, 30
(C)	0,27	0, 28
ÍD)	0,31	0,40

<c) Roztok se připraví stejně jako je popsáno výše v (a), izotonizuje se chloridem sodným a pi l se upraví 0.1M roztokem kyseliny metliansultbnové na hodnotu 3.5. Roztok se doplní vodou pro injekční prostředky do 1 litru.

Stabilita dávky připravené výše v (c) během 3 měsíců při 22 °C:

ío Tabulka XV

	TO	3 měsíce
Test (mg/ml) Dalfopristin	3,57	3,50
Chinupristin	1,42	1,57
% nečistot.
(A)	0,25	0,56
ÍB)	0,20	0,21
ÍC)	0,21	0, 15
(D)	0, 30	0,3 5

(d) Roztok se připraví tak, jak je popsáno výše v (c), ale pH se upraví na 5,0 pomocí 0,IM roztoku kyseliny chlorovodíkově. Roztok sc doplní vodou pro injekční prostředky do 1 litru.

Stabilita dávky připravené výše v (d) během 3 měsíců při -22 °C:

- 1S CZ 299913 Bó

Tabulka XVI

	TC	3 měsíce
Test ímg/ml)
Dalfopristin	3,41	3,99
Chinuprí stín	1,45	1,63
% nečiscot
(A)	2,77	2,64
(B)	0,32	0,35
ÍC)	G, 21	0, 15
(D)	0, 32	0,37

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Stabilizovaný farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou složku směs chinupristinu io a dalfopristinu. vyznačující se tím. že obsahuje nejméně steehiometrieké množství kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové vzhledem k celkovému množství chinupristinu a dalfopristinu a pH tohoto prostředku se pohybuje v rozmezí 3,5 až 5.
2. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že 15 je v lyofilizovaném, zmrazeném nebo kapalném stavu,
3. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že obsahuje:

2o · dalfopristin a chínupristin:

• kyselinu methansulfonovou nebo kyselinu chlorovodíkovou v nejméně steehiometrickcin množství vzhledem k celkovému množství dalfopristinu a chinupristinu;

25 · pokud je to žádoucí, přebytek kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové určený pro úpravu pH roztoku na hodnotu mezi 3,5 až 5;

• popřípadě izotonizujíeí činidlo a/nebo jinou farmaceuticky přijatelnou přísadu;

.to · množství vody vhodné pro úpravu koncentrace roztoku, přičemž v případě lyofilizátu je voda odstraněna.
4. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 3. vyznačující sc tím, že 35 koncentrace aktivní složky chinupristin/dalfopristin se pohybuje mezi 5 až 250 mg a, pokud se jedná o lyofilizát, podíl aktivní složky je 5 až 95 %.
5. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 4. vyznačující se tím, že koncentrace aktivní složky chinupristin/dalfopristin se u lyofilizátu pohybuje mezi 20 až 90 %.

- 16 CZ 299913 B6
6. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4. vyznačující se t í m , že se jeho pH pohybuje v rozmezí 3,5 až 4.5.
7. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že má pH 3,5.
8. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m . že se jeho pH pohybuje v rozmezí 4,5 až 5.
9. Způsob přípravy stabilizovaného roztoku připraveného pro použití, vyznačující se tím, že se získá z lyofilizovaného nebo zmrazeného farmaceutického prostředku podle nároku 2.
10. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1. vyznačující se tím, že se chinupristin, dalfopristín, kyselina methansulfonová nebo kyselina chlorovodíková současně nebo postupné rozpustí vc vodě a potom se pH upraví na rozmezí 3,5 až 5.
11. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že se chinupristin a potom dalfopristín rozpustí postupně ve vodě okyselené kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou chlorovodíkovou a potom se pH upraví na rozmezí 3,5 až 5.
12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 10 nebo 11 pro přípravu farmaceutického prostředku podle nároku 2. vyznačující se tím. že se připravený roztok Iyofil i zuje a/nebo zmrazí.
13. Použití kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové pro přípravu stabilizovaných farmaceutických prostředků podle kteréhokoli z nároků 1 až 8.