DK2748201T3 - Bispecifikke t-celleaktiverende antigenbindende molekyler - Google Patents

Claims (13)

1. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle, der omfatter en første og en anden antigenbindende del, hvoraf den ene er et Fab-molekyle, som er i stand til specifikt at binde til et aktiverende T-celleantigen, og hvoraf den anden er et Fab-molekyle, som er i stand til specifikt at binde til et målcelleantigen, og et Fc-domæne bestående af en første og en anden underenhed, som er i stand til stabil association; hvor den første antigenbindende del er et crossover-Fab-molekyle, hvor enten de variable eller de konstante regioner i Fab-letkæden og Fab-tungkæden er udskiftet; hvor den første og den anden antigenbindende del er forenet med hinanden, eventuelt via en peptidlinker; og hvor det T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyle omfatter højst en antigenbindende del, som er i stand til specifikt at binde til et aktiverende T-cellea ntigen.

2. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge krav 1, hvor den anden antigenbindende del er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af Fab-tungkæden af den første antigenbindende del, hvor eventuelt i) Fab-letkæden af den første antigenbindende del og Fab-letkæden af den anden antigenbindende del er forenet med hinanden, eventuelt via en peptidlinker; og/eller ii) den første antigenbindende del er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af den første eller anden underenhed af Fc-domænet.

3. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge krav 1, hvor den første antigenbindende del er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af Fab-tungkæden af den anden antigenbindende del, hvor eventuelt i) Fab-letkæden af den første antigenbindende del og Fab-letkæden af den anden antigenbindende del er forenet med hinanden, eventuelt via en peptidlinker; og/eller ii) hvor den anden antigenbindende del er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af den første eller den anden underenhed af Fc-domænet.

4. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge krav 1, hvor den anden antigenbindende del er forenet i den C-terminale ende af Fab-letkæden med den N-terminale ende af Fab-letkænden af den første antigenbindende del, og hvor den anden antigenbindende del eventuelt er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af den første eller den anden underenhed af Fc-domænet.

5. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, hvilket molekyle omfatter en tredje antigenbindende del, som er et Fab-molekyle, der er i stand til specifikt at binde til et målcelleantigen, hvor den tredje antigenbindende del eventuelt er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af den første eller anden underenhed af Fc-domænet, og hvor eventuelt i) den anden og den tredje antigenbindende del hver er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af en af underenhederne af Fc-domænet, og den første antigenbindende del er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af Fab-tungkæden af den anden antigenbindende del; eller ii) den første og den tredje antigenbindende del hver er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af en af underenhederne af Fc-domænet, og den anden antigenbindende del er forenet i den C-terminale ende af Fab-tungkæden med den N-terminale ende af Fab-tungkæden af den første antigenbindende del.

6. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor i) det T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyle er defineret i krav 5(i), og hvor den anden og den tredje antigenbindende del og Fc-domænet er del af et immunoglobulinmolekyle, især et immunoglobulin af klasse IgG; ii) Fc-domænet er et IgG-, specifikt et IgGi- eller IgG4-Fc-domæne; iii) Fc-domænet er et humant Fc-domæne; og/eller iv) Fc-domænet omfatter en modifikation, der fremmer associationen af den første og den anden underenhed af Fc-domænet, hvor en aminosyrerest i CH3-domænet af den første underenhed af Fc-domænet eventuelt er erstattet med en aminosyrerest med et større sidekædevolumen, hvorved der dannes et fremspring i CH3-domænet af den første underenhed, som kan placeres i en forsænkning i CH3-domænet af den anden underenhed, og en aminosyrerest i CH3-domændet af den anden underenhed af Fc-domænet er erstattet med en aminosyrerest med et mindre sidekædevolumen, hvorved der dannes en forsænkning i CH3-domænet af den anden underenhed, i hvilken fremspringet i CH3-domænet af den første underenhed er placerebart.

7. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor i) Fc-domænet udviser reduceret bindingsaffinitet med en Fc-receptor og/eller reduceret effektorfunktion sammenlignet med et nativt IgGl-Fc-domæne; ii) Fc-domænet omfatter en eller flere aminosyreudskiftninger, som reducerer bindingen til en Fc-receptor og/eller effektorfunktion; iii) Fc-domænet omfatter en eller flere aminosyreudskiftninger, som reducerer bindingen til en Fc-receptor og/eller effektorfunktion, hvor den ene eller flere aminosyreudskiftning er i en eller flere positioner valgt fra gruppen af L234, L235 og P329 (EU-nummerering); og/eller iv) hver underenhed af Fc-domænet omfatter tre aminosyreudskiftninger, som reducerer bindingen til en aktiverende Fc-receptor og/eller effektorfunktion, hvor aminosyreudskiftningerne er L234A, L235A og P329G (EU-nummerering).

8. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge krav 7, hvor i) Fc-receptoren er en Fcy-receptor; eller ii) effektorfunktionen er antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC).

9. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor i) det aktiverende T-celleantigen er CD3; og/eller ii) målcelleantigenet er valgt fra gruppen bestående af: melanom-associeret chondroitinsulfatproteoglycan (MCSP), epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), CD19, CD20, CD33, carcinoembryonisk antigen (CEA) og fibroblastaktiveringsprotein (FAP).

10. Isoleret polynukleotid, der koder for det T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyle ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af det T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyle ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9, hvilken fremgangsmåde omfatter trinnene, der går ud på a) at dyrke en værtscelle, som omfatter det isolerede polynukleotid ifølge krav 10, eller en vektor, som omfatter det isolerede polynukleotid ifølge krav 10, ved betingelser, der er egnede for ekspression af det T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyle, og b) at indvinde det T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyle.

12. Farmaceutisk sammensætning, der omfatter det T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyle ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9 og en farmaceutisk acceptabel bærer.

13. T-celleaktiverende bispecifikt antigenbindende molekyle ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9 eller farmaceutisk sammensætning ifølge krav 12 i) til anvendelse som et lægemiddel; ii) til anvendelse ved behandling af en sygdom hos et individ, der har behov derfor; iii) til anvendelse ved behandling af en sygdom hos et individ, der har behov derfor, hvor sygdommen er cancer; eller iv) til anvendelse i en fremgangsmåde til at inducere lysis af en målcelle hos et individ, hvilken fremgangsmåde omfatter at bringe en målcelle i kontakt med det T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyle i nærvær af en T-celle, hvor målcellen er en tumorcelle.