DK175128B1 - Anvendelse af aktive stoffer med seritoninagonistisk virkning til fremstilling af lægemidler med Apoplexia cerebri - Google Patents
Anvendelse af aktive stoffer med seritoninagonistisk virkning til fremstilling af lægemidler med Apoplexia cerebri Download PDFInfo
- Publication number
- DK175128B1 DK175128B1 DK198904616A DK461689A DK175128B1 DK 175128 B1 DK175128 B1 DK 175128B1 DK 198904616 A DK198904616 A DK 198904616A DK 461689 A DK461689 A DK 461689A DK 175128 B1 DK175128 B1 DK 175128B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- active substances
- drugs
- publication
- manufacture
- serotonin
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 7
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-amine Chemical class C1=CC=C2OC(N)CCC2=C1 WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPTWORPMSGTYRE-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrobenzo[g]indol-1-amine Chemical class C1=CC=CC2=C3N(N)CCC3CC=C21 DPTWORPMSGTYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 3
- 150000004882 thiopyrans Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 abstract description 3
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 heteroaryl piperazines Chemical class 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 10
- 108010003641 statine renin inhibitory peptide Proteins 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- GHDKZRYOSSRTLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-benzo[g]indole Chemical class C1C=C2C=CC=CC2=C2C1CCN2 GHDKZRYOSSRTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEYHIZZYMFAUNU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-indole Chemical class C1CCC=CN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 AEYHIZZYMFAUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SVWDNDQOXZHBRM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(N)COC2=C1 SVWDNDQOXZHBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCVRCHQFYYZPHT-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCNCC2OC3=CC=CC=C3OC2)C(=O)CC21CCCC2 HCVRCHQFYYZPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXNRTMZZILHVNJ-ZRZAMGCNSA-N (1s,5r)-7-butyl-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-2,4,6,8-tetrone Chemical compound O=C([C@@H]1C(=O)N(C([C@H](C2=O)C1(C)C)=O)CCCC)N2CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC BXNRTMZZILHVNJ-ZRZAMGCNSA-N 0.000 description 1
- JJIBEXZGSXIQBV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1,2-thiazol-3-one Chemical compound O=C1NS(=O)(=O)C=C1 JJIBEXZGSXIQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDUGJXCPKBJTN-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,2-benzothiazol-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 USDUGJXCPKBJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVDCTBEKMKBIC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CCN1C(C)CCCC1C HMVDCTBEKMKBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DPXOFRGRKPFZOD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dipropylamino)ethyl]-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=C2C(CCN(CCC)CCC)=CNC2=C1 DPXOFRGRKPFZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZLNEWVIAGNAW-UHFFFAOYSA-N 5-Carboxyamidotryptamine Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 WKZLNEWVIAGNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- KRVMLPUDAOWOGN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 KRVMLPUDAOWOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJMGSVSSCEGFV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CCCNC1 WBJMGSVSSCEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGBTTIJPBFLTE-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN(CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 JVGBTTIJPBFLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYBORAHYUCUMH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2OC BTYBORAHYUCUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- MXBULAUIYCGYJY-UHFFFAOYSA-N nonane-2,4,6,8-tetrone Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(=O)CC(C)=O MXBULAUIYCGYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ZRJRSJSBBHDWFP-UHFFFAOYSA-N oxan-2-imine Chemical class N=C1CCCCO1 ZRJRSJSBBHDWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VGKODZCNDHJSOX-UHFFFAOYSA-N trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl VGKODZCNDHJSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Instructional Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 175128 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af aktive stoffer, som har serotoninagonistisk virkning, og som ved bindingen til 5HT^A-receptorer har en bindingsstyrke ‘ på under 10.000 nmol/1, til fremtilling af lægemidler til 5 behandling af Apoplexia cerebri.
Apoplexia cerebri (slagtilfælde, hjerneblødning) er en følge af en pludselig gennemblødningsforstyrrelse i et menneskeligt hjerneområde med påfølgende udfald af funktioner, med tilsvarende neurologiske og/eller psysiske sympto-10 mer. Årsagerne til Apoplexia cerebri kan ligge i hjerneblødninger (f.eks. efter en revne i et blodkar ved hypertoni, arteriosclerose og apoplektisk aneurysma) og iskæmier (f.eks. ved en krise med blodtryksfald eller emboli). Udfald af funktioner i hjernen fører til en degenerering af hjernecel-15 lerne og/eller disses død (Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 155-185 (1981)).
Man har nu fundet frem til anvendelsen af aktive stoffer, som har serotoninagonistisk virkning, og som ved bindingen til 5HT1A-receptorer har en bindingsstyrke på j 20 under 10.000 nmol/1, til fremtilling af lægemidler til behandling af Apoplexia cerebri.
De her omhandlede, aktive stoffer bevirker overraskende både ved en prophylaktisk behandling og ved en behandling, som sker efter Apoplexia cerebri (terapeutisk behand-25 ling) en stærk nedsættelse af degenereringen af hjernecellerne og/eller disses død, og de forhindrer eller formindsker " udfald af hjernefunktioner.
Aktive stoffer med serotoninagonistisk virkning kan identificeres ved bestemmelse af hæmningen af den forskolin-30 stimulerede adenylat-cyclaseaktivitet (ED5ø-værdi) ved hjælp af det pågældende, aktive stof (J. Pharmacol Exp. Ther.
238, 248-253 (1986)).. 5HT^a-ligander med agonistisk eller partiel agonistisk virkning inhiberer den forskolinstimule-rede adenylat-cyclase. Aktive stoffer, som formindsker en-35 zymaktiviteten, har en serotoninagonistisk eller delvis serotoninagonistisk virkning. Den nævnte adenylat-cyclase- DK 175128 B1 2 -hæmningsprøve kan f.eks. gennemføres som følger:
Rottehippocampusmembraner inkuberes under egnede betingelser med a-32P-ATP og forskolin i fravær og nærvær af forbindelser ifølge opfindelsen. Efter at reaktionen er 5 afbrudt, isoleres det radioaktivt mærkede cycloAMP og bestemmes kvantitativt. Derudfra udregnes enzymaktiviteten.
Bindingsstyrken (inhiberingskonstant eller K^-værdi) er et mål for vekselvirkningerne mellem et aktivt stof og SHTiA-serotoninreeeptorerne (Molecular Pharmacology 16, 10 687-699 (1979); J. Neurochem. 36, 220-226 (1981)).
Bindingsstyrken kan f.eks. bestemmes som følger:
Kalvehippocampusmembraner inkuberes med 3H-serotonin i nærvær og fravær af stoffer ifølge opfindelsen. Reaktionen afbrydes ved filtrering, og den radioaktivitet, som bliver 15 tilbage på filtrene, måles. Ud fra de opnåede fortrængningskurver udregnes IC50-værdierne eller inhiberingskonstanteme Ki.
Foretrukne, aktive stoffer, som har serotoninagonis-tisk virkning, og som ved bindingen til 5HT1A-receptorer 20 har en bindingsstyrke på under 10.000 nmol/1, er f.eks. beskrevet i SCRIP'S Serotonin Report, PJB-Publications (1988), og af J. Fozard, Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987).
Hertil hører f.eks. forbindelser fra stofklasserne 25 arvl- og hetarvlpiperaziner (kendt fra bl.a. DE-offentiig-gørelsesskrifterne nr. 3.220.873 og 3.321.969, EP-offentlig-gørelsesskrift nr. 82.402 og DE-offentliggørelsesskrifterne nr. 3.529.872 og 3.248.160), aminotetrahvdrobenzindoler (DE-offentliggørelsesskrift nr.
30 3.346.573 og EP-of fentliggørelsesskrifter nr. 153.083 og 162.695), indolaminer (bl.a. SCRIP'S Serotonin Report, PJB-Publications (1988), og J. Fozard, Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), EP-offentliggørelsesskrift nr. 236.930 og 35 DE-offentliggørelsesskrifter nr. 3.131.728, nr. 2.940.687 og nr. 3.320.521), DK 175128 B1 3 aminoalkvlbenzodioxaner (bl.a. SCRIP'S Serotonin Report, PJB-Publications (1988), og J. Fozard, Trends in Pharmacological Sciences ji, 501 (1987), og EP-offentliggørelses-skrifter nr. 236.930 og nr. 170.213) , 5 aroinotetraliner (bl.a. SCRIP'S Serotonin Report, PJB-Publica-tions (1988), og J. Fozard, Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), og EP-offentliggørelsesskrifter nr. 41.488 og nr. 236.930), aminochromaner og -thioovraner (f.eks. EP-offentliggørelses-10 skrift nr. 222.996), indolvlalkvlpiperidiner (DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.430.284), tetrahvdropvridiner (f.eks. fra SCRIP'S Serotonin Report, PJB-Publications (1988), og J. Fozard, Trends in Pharma-15 cological Sciences 8, 501 (1987), og EP-offentliggørelses-skrift nr. 3.199).
Fra gruppen aryl- og hetarylpiperaziner foretrækkes især 2-pyrimidinyl-l-piperazinderivaterne med formel I
20 '-^ ,_/N==\ R-(CH2)n-N y) £ N-' N ^ (I)
eller 1-aryl-piperazinderivaterne med formel II
25 /_^ _^r4 R-(CH2)n-NN_N-(II) " hvor n er et tal 2, 3, 4, 5 eller 6, og 30 R betyder en af grupperne
Rl r~< < N- eller I N- eller R2 '-ί o o o 35 4 ^IX I ff W "
O
()0 j| - - P3 eller CO eller
s 0 0 II
o o „ -00=1 ··' Ddf II o o hvor R* og er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med fra 1 til ca. 6 carbonatomer, 15 R3 betyder alkyl eller alkenyl med fra i til ca- 6 carbonatomer, og R4 betyder hydrogen, alkoxy med 1-6 carbonatomer eller halogen, og/eller salte deraf.
20 Desuden skal yderligere nævnes (+)-N-(2-[4-(2,3-di- hydro-2- (hydroxymethyl) -1,4-benzodioxin-5-yl]-1-piperazinyl] --ethyl]-4-fluorbenzamid-hydrochlorid (INN: flesinoxanhydro-chlorid) og 6-((3- [ 4- [o-methoxyphenyl] -1-piperazinyl ] -propyl ] -amino)-25 -1,3-dimethyluracil [INN: urapidil).
F.eks. kan nævnes følgende, aktive stoffer; 8- [ 4-N- [ 4- (2-pyr imidiny 1) -1-piperazinyl ] -butyl ] -8-azaspiro- (4,5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid (INN: buspiron), 4,4-di-methyl-1-[ 4-[ 4-(2-pyr imidinyl) -1-piperazinyl ]-butyl)-2,6-30 -piperidindion-hydrochlorid (INN: gepiron), 2-(4-(4-(2-pyri-midinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H)--on-1 , 1-dioxid-hydrochlorid (INN: ipsapiron) , 3a, 4,4a, 6a, 6,7a-hexahydro-2-[ 4-[ 4-(2-pyr imidinyl)-1-piperazinyl) -butyl] -4 ,7-etheno-lH-cyclobutano(f]isoindol-l,3(2H)-35 -dion-dihydrochlorid-sesquihydrat (WY-47,846), N-[4-[4-(2--pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -butyl]-bicyclo[ 2,2, l]heptan- -- DK 175128 B1 5 -2,3-di-exo-carboximid (SM 3997), 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)--1-piperazinyl-propyl)-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-on-l,l--dioxid-hydrochlorid, 3-butyl-9,9-dimethyl-7-[4-[4-[2-meth-oxyphenyl) -1-piperazinyl]-butyl] -3,7-diazabicyclo[3,2,1]-5 nonan-2,4,6,8-tetraon (KC 9172).
Især foretrækkes ipsapiron.
Piperazinderivaterne er kendte (DE-of fenti iggørelses-skrift nr. 3.321.969, SCRIP'S Serotonin Report, PJB-Publica-tions (1988), og J. Fozard, Trends in Pharmacological Scien-10 ces 8, 501 (1987), EP-offentliggørelsesskrifter nr. 82.402 og nr. 220.873 og DE-offentliggørelsesskrifter nr. 3.529.872 og nr. 3.248.160) og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en tilsvarende benzothiazol med (piperazinyl)-pyrimi-diner.
15 Fra gruppen tetrahydrobenzindoler foretrækkes især l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indoler med formlen
X
mTTV (iii> 20
HN
hvor X betyder H, OCH3, OH, SCH3, halogen, CN eller CONH2, R1 har den ovenfor anførte betydning, og 25 R5 har den ovenfor for R1 angivne betydning eller betyder -Y-Z, hvor Y betyder en ligekædet, mættet eller umættet alkylenkæde med op til 6 carbonatomer, Z betyder amino, alkoxy med 1-6 carbonatomer, sulfonamido, 30 carboxamido eller en heterocyclisk gruppe, og/eller salte deraf.
F.eks. kan nævnes følgende, aktive stoffer: 4-(N,N-dipropylamino) -6-methoxy-l, 3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol, 4—[4 — (N—1,2—benzisothiazol—3(2H)—on—1,1—dioxido)J — 35 -butylamino-6-methoxy-l ,3,4,5-tetrahydrobenz [c,d] indol-hydro-chlorid.
— 6
UIV I f w I U I
Son heterocycliske grupper kan f.eks. nævnes 1,1--dioxido-3-oxo-2H-l,2-benzisothiazol-2-yl eller 4,4-dimethyl--2,6-dioxopiperidin-2-yl.
Heraf foretrækkes især 4-(N,N-dipropylamino)-6-meth-5 oxy-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol.
Tetrahydrobenzindolderivaterne er kendte (DE-offent-liggørelsesskrift nr. 3.346.376 og EP-offentliggørelses-skrifter nr. 153.083 og nr. 162.695) og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af 4-amino-6-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-10 benz[c,d]indol og 2-(4-bromi>utyl)-l,2-benzisothiazol-3 (2H) --on-l,l-dioxid.
Fra indolamingruppen foretrækkes især tryptaminderi-vaterne ned formlen r8"<CH2"XkX^7
H
hvor 20 n er l, og R8 betyder C0NR1R2 eller S02NR1R2, hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og R6 og R7 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med fra 1 til ca. 6 carbonatoner, 25 eller n er 0, R8 betyder CONR^-R2, hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, 30 eller n er 0, R8 betyder H, OH eller OCH3, R6 betyder hydrogen eller methyl, og R7 betyder gruppen 35 °2 .
-<CH2)p-N^Qj
II
0
DK 175128 B1 I
hvor I
P er 2, 3, 4 eller 5,
og/eller salte deraf. I
F.eks. kan nævnes følgende, aktive stoffer: I
5 5-carboxamidotryptamin, N, N-dipropyl-5-carboxamidotryptamin, I
3-(2-aroinoethyl)-lH-indol-5-(N-methyl)-acetamid (AH 25 086), I
3-(2-dimethylaminoethyl) -lH-indol-5-(N-methyl)-methansul- I
fonamid (GR 43 175) og 3-(2-[4-(l,2-benzisothiazol-3(2H)- I
-on-1, l-dioxido) ] -butyl ] -amino) -ethyl-5-methoxy-IH-indol. I
10 Heraf foretrækkes især N,N-dipropyl-5-carboxamido- I
trypamin og 3-(2-dimethylaminoethyl)-lH-indol-5-(N-methyl) - I
I -methansulfonamid. I
I Tryptaminderivaterne er kendte (SCRIP'S Serotonin I
I Report, PJB-Publications (1988), og J. Fozard, Trends in I
I 15 Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), EP-offentliggørelses- I
I skrift nr. 236.930 og DE-offentliggørelsesskrifter nr. I
I 3.131.728, nr. 2.940.687 og nr. 3.320.521) og kan f.eks. I
I fremstilles ved omsætning af 3-(2-bromethyl)-lH-indol-5-(N- I
I -methyl)-methansulfonamid med dimethylamin.
I 20 Fra aminoalkylbenzodioxangruppen foretrækkes især 2- I -aminomethylderivaterne med formlen I *^oojL10 I B R10 I 25 I hvor A og B betyder H eller sammen betyder -CH=CH-CH=CH- og I danner en ring, I r9 betyder hydrogen eller methyl, I R10 betyder I 3 0 0
--CO · OC
I 0 eller I 0 I 35 -<CH2)ro-i? ) I o
Ul\ I I Ifcu W
8 hvor m er 2, 3, 4 eller 5, eller -NR9R10 betyder [l-phenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan- -4-on]-8-yl, og/eller salte deraf.
5 Eksempelvis kan nævnes følgende, aktive stoffer: 8-(l,4-benzodioxan-2-yl-methyl)-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro- [4.5] decan-4-on (INN: spiroxatrin), 8- [4 - (1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino) -butyl]-8-azaspiro- [4.5] decan-7,9-dion (MDL 72832) og 10 2-[4-(l,4-benzodioxan-2-ylmethylamino)-butyl]-l,2-benziso-thiazol~3(2H)-on-1,1-dioxid.
I Heraf foretrækkes især I 2-[4-(l, 4-benzodioxan-2-ylmethylamino)-butyl]-l,2-benziso- I thiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid.
I 15 2-Aminomethylbenzodioxanderivaterae er kendte (EP- I -offentliggørelsesskrift nr. 236.930, SCRIP’S Serotonin I Report, PJB-Publications (1988), og J. Fozard, Trends in I Pharmacological Sciences &, 501 (1987), EP-offentliggørelses- I skrift nr. 170.213) og kan f.eks. fremstilles ved omsætning I 20 af 2-aminomethylbenzodioxan med 2-(4-brombutyl)-1,2-benz- I isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid.
I Fra aminotetralingruppen foretrækkes især 2-amino- I derivaterne med formlen DK 175128 B1 9 R^ har den ovenfor anførte betydning af -Y-Z, eller R3·3· betyder -Y-Z- eller -O-Y-Z, hvor rY-Z har den ovenfor anførte betydning, hvis 5 R5 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, eller
R1 og R5 betyder n-propyl, hvis I
R11 betyder CH3, og/eller salte deraf.
10 Eksempelvis kan nævnes følgende, aktive stoffer: 2-(N,N-dipropylamino) - 8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen, 2-<4-[2- (1,2—benzisothiazol-3 (2H) -on-l-dioxido) ]-butyl>amino--8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen.
Heraf foretrækkes især 2-(N,N-dipropylamino)-8-hy-15 droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen.
Aminotetralinderivaterne er kendte (EP-offentlig-gørelsesskrifter nr. 41.488 og nr. 236.930 og Arvidsson et al., J. Med. Chem. .30, 2105, 1987) og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af 8-methoxy-2-tetralon med dipropylamin under 20 reducerende betingelser.
Fra gruppen aminochromaner og -thiopyraner foretrækkes f.eks. 3-aminochroman- og -thiopyranderivater med formlen écr- hvor W betyder oxygen eller svovl, ; R13 og R3·4 har den for R1 og R2 angivne betydning eller 30 betyder aralkyl med 7-18 carbonatomer eller danner sammen en carbocyclisk ring med 4-7 carbonatomer, og R15 betyder H, OH eller O-alkyl med 1-6 carbonatomer, og/eller salte deraf.
Eksempelvis kan nævnes følgende, aktive stoffer: 3 5 3-N, N-dipropylamino-5-hydroxythiochroman, 3-N,N-dipropyl- amino-5-ethoxythiochroman og 3-N,N-dipropylamino-5-ethoxy- DK 175128 B1 10 chroman.
Heraf foretrækkes især 3-N, N-dipr opy 1 amino-5-hydroxy-thiochroroan, 3-Aminochroman- og -thiopyranderivaterne er kendte 5 (EP-offentliggørelsesskrift nr. 222.996) og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af 3,4-dihydro-5-methoxy-2H-benzothio-pyran-3-amin med propyliodid.
Fra indolylalkylpiperidingruppen foretrækkes især l--[2-(3-indolyl)]-ethylderivater med formlen 10 R18
H
15 hvor R16 betyder H, halogen, methyl, CN eller CONH2, og R*·7 og R18 er ens eller forskellige og betyder methyl eller ethyl, og/eller salte deraf.
20 Eksempelvis kan nævnes følgende, aktive stoffer: l-[2-(3-indolyl)]-ethyl-2,6-dimethyl-piperidin og l-<2-[3-(5-carboxamido)-indolyl]>-ethyl-2,6-dimethylpiperi-din.
Heraf foretrækkes især l-<2-[3-(5-carboxamido)-indo-25 lyl)>-ethyl-2,6-dimethylpiperidin.
1-[2-(3-Indolyl))-ethylpiperidinderivaterne er kendte (DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.430.284) og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af l-<2-[3-(5-brom)-indolyl]>--ethy1-2,6-dimethylpiperidin med natriumcyanid.
30 Fra tetrahydropyridingruppen foretrækkes f.eks. indo- lyltetrahydropyridinderivaterne med formlen
r,YjO—O
hvor 35 DK 175128 B1 11 R19 betyder H, OCH3, O-ethyl, O-propyl eller halogen, og/eller salte deraf.
Eksempelvis kan nævnes følgende, aktive stoffer: 5-roethoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol 5 (RU 24 924), og 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-lH-indol.
Heraf foretrækkes især 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl)-lH-indol.
Indolyltetrahydropyridinderivaterne er kendte (ΕΡΙΟ -offentliggørelsesskrift nr. 3.199, SCRIP'S Serotonin Report, PJB-Publications (1988), og J. Fozard, Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987)) og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af 4-piperidon med 5-methoxyindol.
Genstand for den foreliggende opfindelse er anvendel-15 sen af aktive stoffer valgt blandt aryl- og hetarylpipera-ziner, aminotetrahydrobenzindoler, indolaminer, aminoalkyl-benzodioxaner, aminotetraliner, aminochromaner og -thio-pyraner, indolylalkylpiperidiner og/eller tetrahydropyri-diner, som har serotoninagonistisk virkning, og som ved 20 bindingen til SHT^-receptorer har en bindingsstyrke på under 10.000 nmol/1, til fremstilling af lægemidler til behandling af Apoplexia cerebri. Lægemidlerne ifølge opfindelsen indeholder almindeligvis 0,01-20 vægtprocent, fortrinsvis 0,1-10 vægtprocent, af et eller flere aktive stof-25 fer, baseret på præparatet.
De aktive stoffer kan på kendt måde overføres i de gængse formuleringer, såsom tabletter, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, 30 farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler.
Formuleringerne fremstilles f.eks. ved strækning af de aktive stoffer med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgatorer og/eller disperge-ringsmidler, idet der f.eks. i de tilfælde, hvor der benyttes 35 vand som fortyndingsmiddel, eventuelt kan anvendes organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmidler.
LSIX If«/· bW far 12 rol, glycoler, f.eks. propylenglycol eller polyethylenglycol, faste bærestoffer, såsom naturligt stenmel, f.eks. kaoliner, lerjordarter, talkum og kridt, syntetisk stenmel, f.eks. højdispers kiselsyre eller silicater, sukkerarter, f.eks.
5 rør-, mælke- og druesukker, emulgatorer, f.eks. polyoxy-ethylenfedtsyreestere, polyoxyethylenfedtalkoholethere, al kyl s ulf onater og arylsul fona ter, dispergeringsmidler, f.eks. lignin, sulfitaffaldslud, methylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon, og giidemidler, f.eks. magnesium-10 stearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat.
Indgivelsen sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller parenteralt, især perlingualt eller intravenøst. Ved oral anvendelse kan tabletter naturligvis foruden de nævnte bærestoffer også indeholde additiver, såsom natriumcitrat, 15 calciumcarbonat og dicalciumphosphat sammen med forskellige tilsætningsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, og gelatine. Endvidere kan der medanvendes glide-midler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, til tablettering. Hvor der er tale om vandige suspen-20 sioner, kan de aktive stoffer foruden de nævnte hjælpestoffer blandes med forskellige smagsforbedrende midler eller farvestoffer.
Hvor der er tale om parenteral anvendelse, kan der anvendes opløsninger af de aktive stoffer under anvendelse 25 af egnede, flydende bærematerialer.
Almindeligvis har det vist sig fordelagtigt ved intravenøs indgivelse at indgive mængder fra ca. 0,001 til ca. l mg/kg legemsvægt, fortrinsvis fra ca. 0,01 til ca.
0,5 mg/kg, til opnåelse af virksomme resultater, og ved 30 oral indgivelse andrager doseringen fra ca. 0,01 til ca. 20 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis 0,1-10 mg/kg.
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig i afhængighed af legemsvægt eller arten af indgivelsesvejen, af individuelle forhold 35 overfor medikamentet, arten af dettes formulering og det tidspunkt eller det interval, hvor indgivelsen sker. Således DK 175128 B1 13 kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at klare sig ned nindre end ovennævnte nindste mængde, nedens den nævnte øvre grænse i andre tilfælde nå overstiges. Hvor der er tale om indgivelse af større nængder, kan det være anbe-5 falelsesværdigt at fordele disse i flere enkeltindgivelser * i dagens løb.
Virkningsmåden af de her omhandlede, aktive stoffer til præventiv og efterfølgende behandling af Apoplexia cerebri lader sig eftervise ved metoden med den fokale, cerebrale 10 iskæmi hos rotten som model for slagtilfælde (Middle Cerebral Artery Occlusion (MCA)), jfr. A. Tanura et al., J. Cerebral Blood Flow and Metab. 1, 53-60, 1981.
Behandlingen af Apoplexia cerebri med de her omhandlede, aktive stoffer er et hidtil ukendt og overraskende 15 behandlingsprincip.
EKSEMPLER
Forsøasmodel.
1. Lukning af Arteria cerebri media hos rotter.
20 I narkose (N20/halothan) lægges der midt mellem øjet og øret et hudsnit og ved stump adskillelse af de derunder liggende muskelpartier skabes der en tilgang til kraniet i området for foramen. Ca. 1 mm rostrodorsalt for denne åbning fjernes kranieknoglen, den derunder liggende hjemehud åbnes, 25 og Arteria cerebri media lukkes ved elektrokoagulering. Derefter bringes muskulaturen tilbage til dens oprindelige leje, og det adskilte hudparti syes igen sammen. Dyrene sættes tilbage i deres egne bure. I løbet af de følgende timer udvikler der sig i mediastrømområdet en infarkt, hvis 30 udstrækning kvantificeres histologisk.
2. Kvantificering af infarktstørrelsen.
Hjernen fikseres 48 timer efter lukning af blodkarret ved perfusion med phosphatpufret (pH 7,4) formalinopløsning, 35 udtages fra kraniet, indhylles i paraplast og opdeles i tynde snit (8 μτα) . Hjernesnittene farves med cresylviolet DK 175128 B1 14 til adskillelse mellem intakt og beskadiget væv. På ca. 15 snit i en afstand på 0,5 mm bestemmes for hvert snit plani-metrisk fladerne for den samlede hjernehalvdel, det samlede cortex, det samlede striatum og de tilsvarende, beskadigede 5 områder ved hjælp af et billedanalysesystem. Ud fra fladerne i efter hinanden følgende snit og de pågældende afstande bestemmes derefter infarktvolumen, nemlig opdelt efter cortex, striatum og samlet volumen.
10 3. Lægemiddelbehandling.
Dyrene behandles almindeligvis med lægemiddel 30 minutter før karlukningen. Stofferne optages i fysiologisk kogsaltopløsning og indgives intraperitonealt i et volumen på 1 ml/kg. Doseringen ligger mellem 1 og 30 mg/kg 1egerns- 15 vægt. Ved en yderligere forsøgsrække indgives ipsapiron (30 mg/kg) 1 time efter karlukningen. Resultater fra undersøgelserne er angivet i eksempelform i nedenstående tabel. Infarktvolumen nedsættes i hvert enkelt tilfælde signifikant i nærværelse af lægemidlerne.
20 Ved denne prøve er følgende, aktive stoffer blevet undersøgt: DK 175128 B1 15
X
<D
+>
U
O
u
•H
CO» * * 0) C * * * -te E *H ****** * p r-ι in io «# tn «+ σ» . Hfl OC in eo rf h r> in o
> <0 «Η Η «Η ΓΊ OO OO
+> J3 X Q> +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 U Λ ro o- o in vo co t n Ή Ό ~ ^ ^ * .. .μ C0> o rr oo σ> o n «η U) η E oj η n ·<? rH n dl
+J
i
D
U
<D
i—I iH 0) X 4-1
<1J W
4-> Q) U +> O < o S3 •r4 O» c c
Q) Ή H
eh o 3Ό Ί οι n 'f n σ» o iH C *·>»*'* * * o . ro o o oj oj h oo o) o
JS H r4 Η ΓΟ OJ H i—l V
4J ro α X Λ +1+1 +1 +1 +1 +1 +1
u II
roe o- o- «π oo o in «-i »44 Q) - * CO HHVOO-OlO lO * H 3 IDNOlOI^O'fO t£> * -—- tji Ο» O' O' O' X 0» X X X I X \ X 0» \ \ \< \ 0» \ X 0» tn o»o
0»E 0»\E E ES
E E 0»
H E o O O P
<H — o r4 η n <D
* <W w rH O '— W +J r4
O «Η * H <W O
+> Hn w C C C 0) -— en <inc oooo» o
. PHiHOCPPPflJC V
4-J Q Vo O ·Η ·Η ·Η E ·Η Qi > ι α ·η p a a a-n c *Hwa-Hrororo+>Aiii +> ο >ί w a w ω ω 3 x t ro o ro α α απ -π * <C 0OCQCQUMMM I * m o i—t - <u o a v ε a 0) r-toin^rinvoo- 3 11 W *
Claims (1)
- DK 175128 Bl PATENTKRAV. Anvendelsen af aktive stoffer valgt blandt aryl-og hetarylpiperaziner, aminotetrahydrobenzindoler, indolaminer, aminoalkylbenzodioxaner, aminotetraliner, amino-5 chromaner og -thiopyraner, indolylalkylpiperidiner og/eller tetrahydropyridiner, som har serotoninagonistisk virkning, og som ved bindingen til 5HT1A-receptorer har en bindingsstyrke på under 10.000 nmol/l, til fremstilling af lægemidler til behandling af Apoplexia cerebri. 10 »
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3831888 | 1988-09-20 | ||
| DE3831888A DE3831888A1 (de) | 1988-09-20 | 1988-09-20 | Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK461689D0 DK461689D0 (da) | 1989-09-19 |
| DK461689A DK461689A (da) | 1990-03-21 |
| DK175128B1 true DK175128B1 (da) | 2004-06-07 |
Family
ID=6363313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198904616A DK175128B1 (da) | 1988-09-20 | 1989-09-19 | Anvendelse af aktive stoffer med seritoninagonistisk virkning til fremstilling af lægemidler med Apoplexia cerebri |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4988700A (da) |
| EP (1) | EP0360077B1 (da) |
| JP (1) | JP2669507B2 (da) |
| KR (2) | KR0135307B1 (da) |
| AT (1) | ATE91623T1 (da) |
| AU (1) | AU619895B2 (da) |
| CA (1) | CA1331139C (da) |
| DE (2) | DE3831888A1 (da) |
| DK (1) | DK175128B1 (da) |
| ES (1) | ES2058426T3 (da) |
| FI (1) | FI894404L (da) |
| HU (1) | HU203475B (da) |
| IE (1) | IE62697B1 (da) |
| IL (1) | IL91660A (da) |
| PH (1) | PH26920A (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2097607A1 (en) * | 1990-12-24 | 1992-06-24 | Marcel Hibert | Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania |
| DE4135473A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | Triazaspirodecanon-methylchromane |
| DE4138756A1 (de) * | 1991-11-26 | 1993-05-27 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Kombination mit neuroprotektiver wirkung |
| DE663014T1 (de) * | 1992-09-25 | 1996-10-10 | Synaptic Pharmaceutical Corp., Paramus, N.J. | Für menschliche alpha-1-adrenerge rezeptoren kodierende dns und ihre verwendung. |
| AU5446894A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
| DK1083889T3 (da) | 1998-06-01 | 2004-04-13 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Tetrahydronaphthalenforbindelser og deres anvendelse til behandling af neurodegenerative sygdomme |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| US6489344B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-12-03 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| JP2002520408A (ja) | 1998-07-17 | 2002-07-09 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用 |
| US6242473B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| DE19900544A1 (de) * | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| US20040106623A1 (en) * | 1999-07-16 | 2004-06-03 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Compounds specific for the human alpha1d adrenergic receptor and uses thereof |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US20040002500A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. | Methods for treating attention deficit disorder |
| US20040077996A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-04-22 | Jasperson Keith E. | Drug infusion system with multiple medications |
| ES2357129T3 (es) * | 2005-04-13 | 2011-04-19 | Neuraxon Inc. | Compuestos indólicos sustituidos que tienen actividad inhibidora de nos. |
| CN101466709B (zh) * | 2006-04-13 | 2013-03-20 | 轴突公司 | 具有nos抑制活性的1,5和3,6-取代的吲哚化合物 |
| US20090163451A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-06-25 | Frank Porreca | Methods for treating visceral pain |
| BRPI0820632A2 (pt) * | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Neuraxon Inc | Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral |
| WO2009062318A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Neuraxon, Inc. | 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
| KR102357405B1 (ko) | 2021-05-07 | 2022-02-09 | 정진구 | 호흡기 운동기구 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8810748D0 (en) * | 1988-05-06 | 1988-06-08 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Novel treatment |
-
1988
- 1988-09-20 DE DE3831888A patent/DE3831888A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-06 PH PH39203A patent/PH26920A/en unknown
- 1989-09-07 ES ES89116496T patent/ES2058426T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-07 DE DE8989116496T patent/DE58904960D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-07 EP EP89116496A patent/EP0360077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-07 AT AT89116496T patent/ATE91623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 US US07/407,161 patent/US4988700A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-15 AU AU41456/89A patent/AU619895B2/en not_active Ceased
- 1989-09-15 IL IL91660A patent/IL91660A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-18 FI FI894404A patent/FI894404L/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-09-18 CA CA000611736A patent/CA1331139C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-19 KR KR1019890013434A patent/KR0135307B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 IE IE299089A patent/IE62697B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 DK DK198904616A patent/DK175128B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-20 HU HU894897A patent/HU203475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-20 JP JP1242417A patent/JP2669507B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-10 US US07/579,414 patent/US5070102A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-13 US US07/714,470 patent/US5155128A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-20 KR KR1019970061360A patent/KR0146486B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK461689A (da) | 1990-03-21 |
| FI894404L (fi) | 1990-03-21 |
| KR900004352A (ko) | 1990-04-12 |
| DE3831888A1 (de) | 1990-03-29 |
| US5070102A (en) | 1991-12-03 |
| JPH02121935A (ja) | 1990-05-09 |
| HU203475B (en) | 1991-08-28 |
| EP0360077B1 (de) | 1993-07-21 |
| PH26920A (en) | 1992-12-03 |
| EP0360077A2 (de) | 1990-03-28 |
| KR0135307B1 (ko) | 1998-04-23 |
| US5155128A (en) | 1992-10-13 |
| ATE91623T1 (de) | 1993-08-15 |
| ES2058426T3 (es) | 1994-11-01 |
| DE58904960D1 (de) | 1993-08-26 |
| AU619895B2 (en) | 1992-02-06 |
| IE892990L (en) | 1990-03-20 |
| KR0146486B1 (ko) | 1998-08-17 |
| JP2669507B2 (ja) | 1997-10-29 |
| HUT52699A (en) | 1990-08-28 |
| IL91660A0 (da) | 1990-04-29 |
| CA1331139C (en) | 1994-08-02 |
| IE62697B1 (en) | 1995-02-22 |
| EP0360077A3 (de) | 1992-03-11 |
| DK461689D0 (da) | 1989-09-19 |
| US4988700A (en) | 1991-01-29 |
| IL91660A (en) | 1993-08-18 |
| AU4145689A (en) | 1990-03-29 |
| FI894404A0 (fi) | 1989-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175128B1 (da) | Anvendelse af aktive stoffer med seritoninagonistisk virkning til fremstilling af lægemidler med Apoplexia cerebri | |
| CN101500576B (zh) | 预防和治疗涉及ryr受体调节的障碍的活性剂 | |
| US20230059381A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome | |
| CZ282396A3 (cs) | Použití thiazolidinových derivátů k výrobě přípravku k léčení zhoršené tolerance glukosy k zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu | |
| CN102316872A (zh) | 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂 | |
| KR20180022661A (ko) | 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법 | |
| CN101801386B (zh) | 抗血管生成剂和使用方法 | |
| EA006604B1 (ru) | Сочетание агониста (5-ht2) и антагониста (5-ht6) серотонина в качестве фармацевтической композиции | |
| CA2167004C (en) | Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders | |
| MX2008015445A (es) | Metodo para mejorar la funcion cognoscitiva. | |
| US5200410A (en) | Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy | |
| HUT71329A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation | |
| DE4039631A1 (de) | Neuroprotektive kombination | |
| US20020004504A1 (en) | Method of treating glaucoma and ischemic retinopathy | |
| US20100305141A1 (en) | Tetrahydroindolone derivatives for treatment of neurological conditions | |
| EP0985414B1 (en) | Medicament for the treatment of glaucoma and ischemic retinopathy | |
| EP0334674A2 (en) | Use of isoxazolinones as cerebro-active drugs | |
| US20190241578A1 (en) | Novel compositions useful in treating brain-related diseases or disorders and methods using same | |
| WO2010047369A1 (ja) | 糖尿病性腎症の治療剤 | |
| JP2005154320A (ja) | 眼疾患治療薬 | |
| EP0369696A2 (en) | Quinolizine sulfonamides as antineoplastic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |