[go: up one dir, main page]

MX2008015445A - Metodo para mejorar la funcion cognoscitiva. - Google Patents

Metodo para mejorar la funcion cognoscitiva.

Info

Publication number
MX2008015445A
MX2008015445A MX2008015445A MX2008015445A MX2008015445A MX 2008015445 A MX2008015445 A MX 2008015445A MX 2008015445 A MX2008015445 A MX 2008015445A MX 2008015445 A MX2008015445 A MX 2008015445A MX 2008015445 A MX2008015445 A MX 2008015445A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acid addition
addition salts
piperazin
acceptable acid
Prior art date
Application number
MX2008015445A
Other languages
English (en)
Inventor
Sharon Joy Rosenzweig-Lipson
Lee Erwin Schechter
Warren D Hirst
Thomas A Comery
Suzan Aschmies
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MX2008015445A publication Critical patent/MX2008015445A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y se proporcionan composiciones para el tratamiento de trastornos cognoscitivos utilizando cantidades sinérgicamente efectivas de los antagonistas del receptor de 5-HT1A y de los mejorados cognoscitivos.

Description

METODO PARA MEJORAR LA FUNCION COGNOSCITIVA DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a métodos para el tratamiento de una disfunción cognoscitiva. En particular, la invención se refiere a métodos de tratamiento de la disfunción cognoscitiva que incluyen la administración de un agente de aglutinación de 5-???¾, en particular un antagonista del receptor de 5-HTiA, en combinación con un mej orador cognoscitivo, y a las composiciones farmacéuticas que contienen cantidades efectivas sinérgicamente de un agente de aglutinación de 5-HT1A y un mejorador cognoscitivo. Las terapias actuales para la disfunción cognoscitiva, por ejemplo, los déficits cognoscitivos relacionados con la enfermedad de Alzheimer, pueden exhibir perfiles de efectos secundarios indeseables, tales como daño hepático, problemas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, diarrea y vómito) , problemas en la digestión de los alimentos, pérdida de apetito, dolor abdominal, fatiga, y vértigos. A causa de los asuntos relacionados con la severidad o la presentación de los efectos secundarios asociados con estas medicaciones, típicamente no están contempladas terapias combinadas. Además, los efectos cognoscitivos positivos observados con las terapias actuales no pueden ser sostenidos durante un tiempo más prolongado. En consecuencia, existe una necesidad de identificar compuestos Ref .197357 y regímenes terapéuticos que sean efectivos para mejorar o prevenir la disfunción cognoscitiva, tales como los déficit cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer. De manera semejante, existe una necesidad de identificar compuestos y regímenes terapéuticos que tengan un riesgo inferior de presentación de los efectos secundarios. La figura 1 es una representación tabular de los resultados de una Prueba de Reconocimiento de un Objeto Novedoso (ÑOR, por sus siglas en inglés) que muestra las diferencias en la exploración entre los ratones tratados ya sea con el vehículo, 0.5 mg/kg de Aricept® solo (0.5), 0.3 mg/kg de 405 solo, y una combinación de 405 y Aricepto®. La figura 2 es una representación tabular de los resultados de las pruebas de ÑOR que muestran las diferencias estadísticas en el reconocimiento y retención entre los ratones tratados ya sea con el vehículo, 0.5 mg/kg de Aricepto® solo (0.5), 0.3 mg/kg de 405 solo, y una combinación de 405 y Aricept®. Se ha encontrado que cuando los compuestos que son antagonistas del receptor de 5-HTiA son administrados con mejoradores cognoscitivos, existe un efecto sinérgico sobre el mejoramiento cognoscitivo. En algunas modalidades, el compuesto antagonista de 5-???? y el mejorador cognoscitivo son administrados en dosis que son subterapéuticas individualmente. Por consiguiente, aunque los antagonistas de 5-HTIA hayan sido investigados como substancias terapéuticas potenciales para una variedad de condiciones del sistema nervioso central, incluyendo la disfunción cognoscitiva, es sorprendente e inesperado que las dosis subterapéuticas de dos agentes que operan a lo largo de diferentes mecanismos fisiológicos actuarán sinérgicamente para proporcionar una mejora en el conocimiento. De acuerdo con esto, la invención se refiere a un método para tratar un trastorno cognoscitivo en un paciente que tenga la necesidad del mismo. El método incluye administrar al paciente cantidades efectivas sinérgicamente de un compuesto que es un antagonista de 5-???? y un mejorador cognoscitivo. En una modalidad, la cantidad del mejorador cognoscitivo administrado a un paciente que tenga la necesidad del mismo, es menor que una cantidad efectiva para mejorar el conocimiento cuando son administrados separadamente del antagonista de 5-HTiA. En una modalidad, la cantidad de un compuesto antagonista de 5-???? administrado a un paciente que tenga la necesidad del mismo, es menor que una cantidad efectiva para mejorar el conocimiento cuando son administrados separadamente del mejorador cognoscitivo. Los trastornos cognoscitivos o las disfunciones cognoscitivas incluyen, sin limitación, la alteración cognoscitiva leve (MCI, por sus siglas en inglés), demencia, delirio, trastorno de amnesia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastornos de la memoria incluyendo déficits de la memoria asociados con la depresión, demencia senil, demencia por enfermedad de Alzheimer, déficits cognoscitivos o disfunción cognoscitiva asociada con las condiciones neurológicas incluyendo, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Alzheimer, depresión y esquizofrenia (y otros trastornos psicóticos tales como paranoia y enfermedad maniaco-depresiva; disfunción cognoscitiva en la esquizofrenia, trastornos de atención y aprendizaje tales como los trastornos de déficit de atención (por ejemplo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) ) y dislexia, disfunción cognoscitiva asociada con trastornos del desarrollo tales como el síndrome de Down y el síndrome del cromosoma X frágil, pérdida de la función ejecutiva, pérdida de la información aprendida, demencia vascular, esquizofrenia, declinación cognoscitiva, trastorno neurodegenerativo, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad de VIH, trauma de la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debido a etiologías múltiples. Los trastornos relacionados con el conocimiento también incluyen, sin limitación, la disfunción cognoscitiva asociada con MCI y las demencias tales como las demencias de los cuerpos de Lewi, vascular, y pos-ataques. La disfunción cognoscitiva asociada con procedimientos quirúrgicos, la lesión traumática del cerebro o ataques, también pueden ser tratados de acuerdo con la presente invención. Los compuestos que son antagonistas de 5-???? son los compuestos que se aglutinan selectivamente al receptor de 5-????. Más específicamente, tales compuestos antagonizan la actividad del receptor de 5-???¾. Los compuestos que son antagonistas de 5-HTiA pueden ser identificados fácilmente por aquellos expertos en el arte utilizando los numerosos métodos reconocidos en el arte, incluyendo los procedimientos de prueba farmacológica estándares tales como aquellos descritos en la presente . El término "administrar", administrando", o "administración" como se utilizan aquí, se refieren ya sea a la administración directa de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición a un animal, o a la administración de un derivado de un profármaco o un análogo del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o la composición al animal, que puede formar una cantidad equivalente del compuesto activo dentro del cuerpo del animal. El término "animal" cuando sea utilizado aquí, incluye, sin limitación, un ser humano, ratón, rata, conejillo de indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono, chimpancé, babuino, o mono rhesus. En una modalidad, el animal es un mamífero. En otra modalidad, el animal es un ser humano . En una modalidad, los compuestos que son antagonistas de 5-HTi¾ incluyen los compuestos descritos en las patentes U.S. Nos. 6,127,357 y 6,465,482, la solicitud U.S. No. de serie 11/396,307, titulada "Serotonergic Agents for Treating Sexual Disfunction" , presentada el 30 de marzo del 2006, solicitud U.S. No. de serie 11/450,942, titulada "Piperazine-Piperadine Antagonists and Agonists of the 5-HTiA Receptor", presentada el 9 de junio del 2006, y las solicitudes de patente internacionales Nos. WO 97/03982, y WO 95/33743, la totalidad de las cuales son incorporadas aquí para referencia. Estos compuestos pueden ser preparados de acuerdo con los métodos descritos en estas patentes y publicaciones de patente. En una modalidad, los antagonistas de 5-HTIR incluyen los compuestos descritos en Caliendo, et al., "Derivatives as 5-HTIA Receptor Ligands - Past and Present", Current Medicinal Chemistry, 12:1721-1753 (2005) que es incorporado para referencia. Los ejemplos no limitativos de los antagonistas de 5-HTIA descritos por Caliendo, et al. incluyen las aminotetralinas (por ejemplo, S-UH301 y 5-Me-OH-DPAT) , ergolinas, arilpiperazinas (por ejemplo, SDZ 216,525, DU 125530, DU 125430, compuestos 100-106 en la tabla 1, compuestos 124, 125, 127 y 128 en la tabla 2, compuesto 114 en la tabla 3, y los compuestos 131 y 132 en la tabla 4), indolilalquilaminas, apofinas (por ejemplo, el compuesto A), y ariloxialquilaminas .
Tabla 1 Tabla 2 os datos están expresados cono valores EC, Tabla 3 Tabla 4 Compuesto A Los ejemplos de los compuestos útiles en la invención incluyen, sin limitación: (R) -4-ciano-N-{2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] propil } -N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-pipera zinil] etil] -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- ( 4-indolil-l-piperazinil ) etil ) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida (compuesto 405) y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8- ( 4- ( 4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) quinolina o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable, 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il) -2- ( trifluorometil ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables , 6-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-fluoro-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4 -il ) -piperazin-l-il ] quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 8-{4- [4- ( lH-indol-4-il) -piperazin-l-il] -piperidin-1-il } -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8-{4-[4- ( 5-fluoro-benzofuran-3-il ) -piperazin-l-il ] -piperidin-l-il } -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 7-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-metoxi-8- (4- (1- ( quinolin-8-ilmetil ) piperidin-4-il ) piperazin-l-il ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-metoxi-8- (4- (1- (quinolin-8-ilmetil) piperidin-4-il ) piperazin-l-il ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -5-trifluorometil-quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8- [4- ( 4-quinolin-8-il-piperazin-l-il ) -piperidin-l-il] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 8- [4- ( -benzofuran-3-il-piperazin-l-il ) -piperidin-l-il ] -6-cloro-quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
En ciertas modalidades, el compuesto antagonista de 5-HTiA es cualquiera de los siguientes: (R) -4-ciano-N-{2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-5-il ) -piperazin-1-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil ] etil ] -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-fluoro-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables. En las modalidades particulares, el compuesto antagonista de 5-???? es (R) -4-ciano-N-{2- [4- ( 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il] propil } -N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil ] etil ] -N- ( 2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o 6-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables. En las modalidades más particulares, el compuesto antagonista de 5-HTiA es ya sea (R) -4-ciano-N-{2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4]dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables. En la modalidad aún más particular, el compuesto antagonista de 5-HTi¾ es (R) -4-ciano-N-{2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida (lecozotan) y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son generalmente las sales de adición ácida que pueden ser formadas a partir de un compuesto de la fórmula general descrita aquí y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, los ácidos benzoico, fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, málico, mandélico, múcico, nítrico, fumárico, succínico, tartárico, acético, láctico, pamoico, pantoténico, bencenosulfónico, adípico o metanosulfónico . En algunas modalidades de la invención, la sal de adición ácida es el ácido clorhídrico o el ácido succínico. Se pueden utilizar otras sales farmacéuticamente aceptables conocidas por aquellos expertos en el arte. Los mejoradores cognoscitivos que son coadministrados con los compuestos antagonistas de 5-???? de esta invención incluyen, sin limitación, los fármacos que modulan los niveles del neurotransmisor (por ejemplo, los inhibidores de acetilcolinesterasa o colinesterasa, los agonistas del receptor colinérgico o los antagonistas del receptor de serotonina) , los fármacos que modulan el nivel de ?ß, soluble, la formación de fibrilos amiloides, o la carga de placa amiloide, por ejemplo, los inhibidores de la ?-secretasa, los inhibidores de la ß-secretasa, las terapias de anticuerpos, y las enzimas degradantes) , y los fármacos que protegen la integridad neuronal (por ejemplo, antioxidantes, inhibidores de cinasa, inhibidores de caspasa, y hormonas) . Otros fármacos candidatos representativos que son co-administrados con los compuestos de la invención incluyen los inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, tacrina (COGNEX®) , donepezilo (ARICEPT®) , rivastigmina (EXELON®) , galantamina (REMINYL®) , metrifonato, fisostigmina, y Huperzina A) , antagonistas y agonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por ejemplo dextrometorfano, memantina, maleato de dizocilpina ( K-801), xenón, remacemida, eliprodilo, amantidina, D-cicloserina, felbamato, ifenprodilo, CP-101606 (Pfizer), Delucemina, y los compuestos descritos en las patentes U.S. Nos. 6,821,985 y 6,635,270), ampakinas (por ejemplo, ciclotiazida, aniracetam, CX-516 (Ampalex®) , CX-717, CX-516, CX-614, y CX-691 (Cortex Pharmaceuticals , Inc. Irvine, CA) , S,S-dióxido de 7-cloro-3-metil-3-4-dihidro-2H-l , 2 , 4-benzotiadiazina (véase Zivkovic et al., 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272:300-309; Thompson et al., 1995, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92:7667-7671), 3-biciclo [2, 2, 1] hept-5-en-2-il- 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-l, 2, -benzotiadiazin-7-sulfonamida-1,1-dióxido (Yamada, et al., 1993, J. Neurosc. 13:3904-3915); 7-fluoro-3-metil-5-etil-l, 2, 4-benzotiadiazina-S, S-dióxido; y los compuestos descritos en la patente U.S. No. 6,620,808 y las solicitudes de patente internacional Nos. WO 94/02475, WO 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240, y WO 99/42456), moduladores del complejo del receptor de BZD/GABA de la benzodiazepina (por ejemplo, progabida, gengabina, zaleplon, y los compuestos descritos en las patentes U.S. Nos. ,538,956, 5,260,331, y 5,422,355); antagonistas de serotonina (por ejemplo, los moduladores del receptor de 5-HT diferentes de los antagonistas de 5-HTiA (los ejemplos de los moduladores del receptor 5-HT diferentes de los antagonistas de 5-HTIA incluyen sin limitación, los antagonistas de 5-HT6 (los ejemplos no limitativos de tales compuestos son descritos en las patentes U.S. Nos. 6,727,236, 6,825,212, 6,995,175 y 7,041,695))); nicotinicos (por ejemplo niacina) ; muscarinicos (por ejemplo, xanomelina, CCD-0102, cevimelina, talsaclidina, oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifecina; los inhibidores del tipo B de la monoamina oxidasa ( AO B) (por ejemplo, rasagilina, selegilina, deprenilo, lazabemida, safinamida,- clorgilina, pargilina, cloridrato de N- (2-aminometil) -4-clorobenzamina, y cloridrato de N- (2-aminoetil ) -5- ( 3-fluorofenil ) -4-tiazolcarboxamida) ; inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, inhibidores de PDE IV, roflumilast, arofilina, cilomilast, rolipram, RO-20-1724, teofilina, denbufilina, ARIFLO, CDP-840 (un tri-aril etano) , CP80633 (una pirimidinona) , RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer) , denbufilina (SmithKline Beecham) , arofilina (Almirall), CP-77,059 (Pfizer), [2, 3d] piridazin-5-onas (Syntex) , EP-685479 (Bayer) , T-440 (Tanabe Seuyaku) , y SDZ-ISQ-844 (Novartis)); proteínas G; moduladores del canal; inmunoterapéuticos (por ejemplo, los compuestos descritos en la publicación de la solicitud de patente U.S. No. US 2005/0197356 y US 2005/0197379); agentes anti-amiloides y agentes reductores de los amiloides (por ejemplo, bapineuzumab y los compuestos descritos en la patente U.S. No. 6,878,742 o la publicación de la solicitud de patente Nos. U.S. 2005/0282825 o US 2005/0282826); estatinas y moduladores del receptor activado de los proliferadores de estatinas y peroxisoma (PPARS) (por ejemplo, gemfibrozilo (LOPID®) , fenofibrato (TRICOR®) , maleato de rosiglitazona (AV7ANDIA®) , pioglitazona (Actos™) , rosiglitazona (Avandia™) , clofibrato y bezafibrato) , inhibidores de la cisteinil proteasa; un inhibidor del receptor para el producto final de glicación avanzada (RAGE) (por ejemplo, aminoguanidina, piridoxaminem carnosina, fenazindiamina, OPB-9195, y tenilsetam) ; agentes neurotrópicos directos o indirectos (por ejemplo, Cerebrolysin®, piracetam, oxiracetam, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454)), inhibidores de beta-secretasa (BACE) ; a-secretasa, inmunofilinas , inhibidores de caspasa-3, inhibidores de Src cinasa, activadores del activador del plasminógeno del tejido (TPA) , moduladores de A PA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) , agonistas de M4, inhibidores de JNK3, agonistas de LXR, antagonistas de H3, y antagonistas de la angiotensina IV. Otros mejoradores del conocimiento incluyen, sin limitación, acetil-1-carnitina, citicolina, huperzina, DMAE (dimetilaminoetanol ) , extracto de Bacopa monneiri, extracto de Sage, L-alfa-gliceril fosforil colina, Ginko biloba y extracto de Ginko biloba, vinpocetina, DHA, nootrópicos incluyendo Feniltropina, pikatropina (de Creative Compounds, LLC, Scott City, O) , besipirdina, linopirdina, sibopirdina, estrógeno y compuestos estrogénicos, idebenona T-558 (Toyama Chemical, Japón), y FK960 (Fujisa a Pharmaceutical Co. Ltd.)- Los compuestos descritos en las patentes U.S. Nos. 5,219,857, 4,904,658, 4,624,954 y 4,665,183 también son útiles como los mejoradores cognoscitivos como se describen en la presente. Los mejoradores cognoscitivos que actúan por medio de uno o más de los mecanismos anteriores también están dentro del alcance de esta invención. "Provisto", como se utiliza aquí con respecto a la provisión de un compuesto o substancia cubierta por esta invención, significa la administración ya sea directamente de tal compuesto o substancia, o la administración de un profármaco, derivado, o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto o substancia dentro del cuerpo. Los profármacos pueden ser preparados tal como se describe en Design of Produgs, Bungaard, H. ed., (Elsevier, New York 1985) ; Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, Higuchi, T and Stella, V. eds, (American Chemical Society, Washington, D . C . 1975); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche, E. ed., (American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, D.C. 1977); y Metabolic Considerations in Prodrug Design, Balant, L. P. and Doelker, E. in Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, quinta edición, Wolff, M. , ed, Volumen 1, páginas 949-982, John Wiley & Sons, Inc. 1995) . Los compuestos, incluyendo los compuestos antagonistas de 5-???? y los mejoradores cognoscitivos, como se describen aquí, son útiles para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno cognoscitivo o para su uso en la mejora del conocimiento. Cuando se utilice en esta invención, el régimen combinado puede ser provisto simultáneamente o puede ser provisto en un régimen por etapas, con el compuesto antagonista de 5-???? o una sal farmacéutica del compuesto antagonista de 5-HTi¾ que es provista en un tiempo diferente que el mejorador cognoscitivo. Esta diferencia de tiempo puede variar desde varios minutos, horas, días, semanas, o un periodo más prolongado entre la administración de los dos agentes. Por lo tanto, el término combinación no significa necesariamente administrado al mismo tiempo o como una dosis unitaria, sino que cada uno de los compuestos son administrados durante un periodo de tratamiento deseado. Los agentes también pueden ser administrados por diferentes rutas. Por ejemplo, en la combinación del compuesto antagonista de 5-HT1A, o una sal farmacéutica del mismo, más el mejorador cognoscitivo, se anticipa que el compuesto antagonista de 5-???¾, o una sal farmacéutica del mismo, será administrada oral o parenteralmente, mientras que el mejorador cognoscitivo puede ser administrado de manera oral, parenteral, o por otros medios aceptables. Estas combinaciones pueden ser administradas por hora, por día, por semana, o aún una vez al mes. Se entiende que la dosificación de cada componente en el régimen combinado puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y la severidad de la misma, de la condición que es tratada, asi como de los diversos factores físicos relacionados con el ser humano individual tratado. Además, se entiende que la dosificación efectiva de la combinación puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y la severidad de la misma, o de la condición que es tratada, así como de los diversos factores físicos relacionados con el ser humano individual tratado. La cantidad de la dosificación efectiva de la combinación del compuesto antagonista de 5-HTiA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de un compuesto antagonista de 5-HTi¾, y un mejorador cognoscitivo, es una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de un trastorno cognoscitivo. Además, los ensayos in vitro o in vivo pueden ser empleados opcionalmente para ayudar a identificar los intervalos óptimos de dosificación. La dosis precisa que va a ser empleada también puede depender de la ruta de administración, la condición, la seriedad de la condición que es tratada, asi como de varios factores físicos relacionados con el sujeto individual que es tratado, y se puede decidir de acuerdo con el juicio de un especialista que proporcione el cuidado de la salud. Las dosificaciones equivalentes pueden ser administradas durante varios períodos de tiempo incluyendo, pero sin estar limitado a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y la frecuencia de las dosificaciones correspondientes a un curso completo de la terapia serán determinados de acuerdo con el juicio de un especialista en el cuidado de la salud. La cantidad del compuesto de 5-???¾ o una sal del compuesto farmacéuticamente aceptable administrado como parte del régimen combinado variará típicamente desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, menor que aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por dia, en otra modalidad, menor que aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por dia, y en otra modalidad, menor que aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal por dia. En una modalidad, la cantidad del compuesto de 5-HTIA o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto administrado como parte del régimen combinado que es menor que su cantidad efectiva, podría ser en donde el otro mejorador cognoscitivo no es administrado. Así, la cantidad del compuesto de 5-???? o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es una cantidad subterapéutica o una cantidad subumbral. En este caso, sin que esté limitado por la teoría, se cree que el compuesto de 5-HTi¾ o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y el mejorador cognoscitivo actúan sinérgicamente . En algunos casos, el paciente que tenga la necesidad del tratamiento está siendo tratado con uno o más de otros agentes terapéuticos.
La cantidad del mejorador cognoscitivo en la combinación típicamente variará desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, menor que aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, menor que aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, menor que aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal por día. En una modalidad, la cantidad del mejorador cognoscitivo administrado como parte del régimen combinado es menor que su cantidad efectiva que podría ser en donde el compuesto de 5-HTiA o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, no es administrada. Así, la cantidad del mejorador cognoscitivo es una cantidad subterapéutica o una cantidad de sub-umbral. En este caso, sin que esté limitado por la teoría, se cree que el compuesto de 5-HTiA o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y el mejorador cognoscitivo actúan sinérgicamente . En algunos casos, el paciente que tenga la necesidad del tratamiento está siendo tratado con uno o más agentes terapéuticos. Como se describió aquí, la forma de dosificación farmacéutica puede ser una forma de dosificación que comprenda ya sea un compuesto antagonista de 5-HTiA, o una sal farmacéutica de un compuesto antagonista de 5-HTiA, o un mejorador cognoscitivo, o tanto un compuesto antagonista de 5-HTIA, o una sal farmacéutica de un compuesto antagonista de 5-HTIA, como un mejorador cognoscitivo. De manera semejante, como se describió aquí, la composición farmacéutica puede ser cualquier agente separadamente o los dos agentes conjuntamente en una composición. En una modalidad, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como una tableta, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, granulo, o supositorio. En tal forma, la composición es subdividida en una dosis unitaria que contiene las cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosificación unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, viales, ampolletas, jeringas prellenadas o sobres pequeños que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, la propia cápsula o tableta, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de tales composiciones en la forma empacada.
Tales formas de dosificación unitaria puede contener desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg • del compuesto de 5-???? o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y puede ser provista en una dosificación única o en dos o más dosis divididas. De manera semejante, tal forma de dosificación unitaria puede contener desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg del mejorador cognoscitivo, y se puede proporcionar en una forma de dosificación única o en dos o más dosis divididas. Las variaciones en la dosificación se presentarán necesariamente dependiendo de las especies, el peso y la condición del paciente que es tratado y la respuesta individual del paciente al medicamento. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto antagonista de 5-HTiA o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto antagonista de 5-HTi¾. En otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 500 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 250 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es ' desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 mg; y en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg . En una modalidad, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1000 mg del mejorador cognoscitivo. En otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 500 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 250 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg; en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 mg; y en otra modalidad, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg. Cuando se administran a un animal, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos pueden ser administrados puros o como un componente de una composición que comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Una composición farmacéutica de la invención puede ser preparada utilizando un método que comprende el mezclado del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable. El mezclado puede ser efectuado utilizando los métodos bien conocidos para mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable. Las presentes composiciones farmacéuticas, que comprenden los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, pueden ser administradas oralmente. El compuesto de la invención también puede ser administrado por cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en el bolo, por la absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, la mucosa oral, rectal, vaginal, e intestinal, etc.) y pueden ser administrados junto con otro agente terapéutico. La administración puede ser sistémica o local. Varios sistemas de suministro conocidos, incluyendo la encapsulación en liposomas, microparticulas, microcápsulas, y cápsulas, pueden ser utilizados. Los métodos de administración incluyen, pero no están limitados a, la administración intradérmica , intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdérmica, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos, o piel. En algunos casos, la administración resultará de la liberación del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el flujo sanguíneo. El modo de administración se deja a criterio del médico especialista. En una modalidad, el compuesto de la invención es administrado oralmente. En otra modalidad, el compuesto de la invención es administrado intravenosamente. En otra modalidad, puede ser deseable administrar el compuesto de la invención localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, por la infusión local durante la cirugía, la aplicación tópica, por ejemplo, en conjunción con un vendaje para la herida después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o edema, o por medio de un implante, el implante es de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo las membranas, tales como las membranas sialásticas, o las fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir el compuesto de la invención en el sistema nervioso central, el sistema circulatorio o el tracto gastrointestinal por cualquier ruta adecuada, incluyendo la inyección intraventricular , inyección intratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema, y por inyección adyacente al nervio periférico. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, fijado a un depósito, tal como un depósito de Ommaya . La administración pulmonar también puede ser empleada, por ejemplo, por el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente aerolizante, o por medio de perfusión en un fluorocarburo o un agente tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas modalidades, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto pueden ser formulados como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como los triglicéridos . En otra modalidad, el compuesto de la invención puede ser suministrado en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249. 1527-1533 (1990) y Treat et al., Liposomes in the therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)). En todavía otra modalidad, el compuesto de la invención puede ser suministrado en un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación sostenida (véase, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada o sostenida descritos en la revisión por Langer Science 249:1527-1533 (1990) pueden ser utilizados. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl . J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds . , 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1935), During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989) ) . Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente fisiológicamente aceptable. Tales excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y semejantes. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser una solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y semejantes. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad, los excipientes fisiológicamente aceptables son estériles cuando son administrados a un animal. El excipiente fisiológicamente aceptable debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y deben ser conservados de la acción contaminante de los microorganismos. El agua es particularmente útil como un excipiente cuando el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es administrada intravenosamente. Las soluciones salinas y las soluciones de dextrosa y glicerol, acuosas, también pueden ser empleadas como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes fisiológicamente aceptables, adecuados, también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y semejantes. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes amortiguadores del pH.
Los portadores líquidos pueden ser utilizados en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elíxires. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de esta invención puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites farmacéuticamente aceptables o grasa. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados incluyendo solubilizantes, emulsionadores, amortiguadores, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de los portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contienen particularmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, incluyendo una solución de carboximetil celulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son utilizados en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otros propulsores farmacéuticamente aceptables. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelotillas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, « soluciones de rociado, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula. Otros ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables, adecuados, son descritos en Remington' s Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed. 19/a. ed. 1995) . En una modalidad, es formulado el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, de acuerdo con los procedimientos de rutina, como una composición adaptada para la administración oral a los seres humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, formas bucales, trociscos, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, jarabes, aerosoles, soluciones de rociado, o elíxires por ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes tales como fructosa, espártame o sacarina; agentes saborizantes tales como pimienta, aceite de siempreviva, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación adecuada farmacéuticamente. En los polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido, el cual está mezclado con el compuesto finamente dividido o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En las tabletas, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es mezclada con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y compactados en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta aproximadamente 99 % del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto . Las cápsulas pueden contener . mezclas de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con rellenadores y/o diluyentes inertes tales como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa, o tapioca) , azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas pulverizadas (tales como celulosas cristalinas y microcristalinas) , harinas, gelatinas, gomas, etc . Las formulaciones de tabletas se pueden hacer por los métodos de compresión, granulación en húmedo, o granulación en seco, convencionales, y utilizar los diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores superficiales (incluyendo agentes tensioactivos ) , agentes estabilizadores o de suspensión (incluyendo, pero sin estar limitado a, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina , carboximetil celulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, polivinilpirrolidina, ácido alginico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sucrosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de punto de fusión bajo, o resinas de intercambio iónico), farmacéuticamente aceptables. Los agentes modificadores de la superficie incluyen los agentes modificadores de la superficie, aniónicos y no iónicos. Los ejemplos representativos de los agentes modificadores de la superficie incluyen, pero no están limitados a, poloxamer 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, y trietanolamina . Además, cuando están en la forma de una tableta o pildora, las composiciones pueden ser recubiertas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, por lo cual proporcionan una acción sostenida durante un período prolongado de tiempo. Las membranas permeables selectivamente que rodean un compuesto propulsor activo osmóticamente o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, también son adecuados para las composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del medio ambiente que rodea la cápsula puede ser absorbido por el compuesto propulsor, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente del orden de cero, como lo opuesto a los perfiles de los puntos máximos de las formulaciones de liberación inmediata. Un material con retardo del tiempo tal como el monoestearato de glicerol o el estearato de glicerol, también puede ser utilizado. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad, el compuesto o una ' sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede ser formulada para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un amortiguador acuoso isotónico estéril. En donde sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante . Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaina para reducir el dolor en el sitio de la inyección. En general, los ingredientes son suministrados ya sea separadamente o mezclados conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla o sobre pequeño que indica la cantidad del agente activo. En donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto va a ser administrada por infusión, la misma puede ser distribuida, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o una solución salina farmacéutica estéril. En donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es administrada por inyección, una ampolla del agua estéril para inyección o solución salina puede ser provista de modo que los ingredientes pueden ser mezclados previo a la administración . En otra modalidad, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto pueden ser administrados transdérmicamente por medio del uso de un parcho transdérmico . Las administraciones transdérmicas incluyen las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los pasajes corporales incluyendo los tejidos epiteliales y mucosales. Tales administraciones pueden ser llevadas a cabo utilizando los presentes compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (por ejemplo, rectales o vaginales) . La administración transdérmica puede ser efectuada por medio del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador que es inerte con respecto al compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, que no es tóxico con respecto a la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en el flujo sanguíneo a través de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas o ungüentos, pastas, geles, o dispositivos oclusivos. Las cremas o ungüentos pueden ser emulsiones semisólidas o líquidas, viscosas, del tipo ya sea de aceite en agua o de agua en aceite. Las pastas comprendidas de los polvos absorbentes dispersados en petróleo o petrolato hidrofílico que contienen el ingrediente activo, también pueden ser adecuadas. Se puede utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el flujo sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden ser administrados rectal o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorio se pueden hacer de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Las bases para supositorio, solubles en agua, tales como los polietilenglicoles de pesos moleculares variables, también pueden ser utilizados. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto pueden ser administrados por medio de liberación controlada o liberación sostenida o por dispositivos de suministro que ya son conocidos por aquellos expertos en el arte. Tales formas de dosificación pueden ser utilizadas para proporcionar la liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices del polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, microparticulas , liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida, adecuadas, conocidas por aquellos expertos en el arte, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden ser seleccionadas fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca asi formas de dosificación unitaria única adecuadas para la administración, tales como, pero sin estar limitado a tabletas, cápsulas, gelcaps, y tabletas ovaladas que están adaptadas para la liberación controlada o sostenida. En una modalidad, una composición de liberación sostenida o controlada comprende una cantidad mínima del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto para tratar o prevenir un trastorno cognoscitivo en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la actividad extendida del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida, y una condescendencia aumentada por el animal que es tratado. Además, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo del inicio de la acción u otras características, tales como los niveles en la sangre del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y así puede ocurrir la presentación de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que producen de manera expedita el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y liberan de manera gradual y continua otras cantidades del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto para mantener este nivel del efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. Para mantener un nivel constante del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el cuerpo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede ser liberada de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que es metabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo pero sin estar limitado a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, la concentración o disponibilidad de las enzimas, la concentración o ' disponibilidad de agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos . En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a los profármacos de los compuestos o a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Varias formas de los profármacós ya son conocidas en el arte, por ejemplo, como se describe en Bundgaard (ed.) Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed) ; "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Capitulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences, 77:285 y siguientes (1988); e Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975). En un aspecto, la invención incluye un producto farmacéutico que contiene un antagonista de 5-HTiA y un mejorador cognoscitivo como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o consecutivo en la terapia para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo. En otro aspecto, la invención utiliza un antagonista de 5-???? y un mejorador cognoscitivo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo. En otro aspecto, la invención incluye el uso de un mejorador cognoscitivo en la manufactura de un medicamento, para el uso con un antagonista de 5-????, para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo. En otro aspecto, la invención incluye el uso de un antagonista de 5-HTiA en la manufactura de un medicamento, para su uso con un mejorador cognoscitivo, para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo. E emplos La presente invención es ilustrada por la referencia a los siguientes ejemplos e información adicional. Los ejemplos de los experimentos son provistos solamente para propósitos ilustrativos. Los mismos no van a ser interpretados como algunos que limitan el alcance o contenido de la invención de ninguna manera. Aquellos expertos en el arte de la síntesis orgánica pueden estar advertidos de todavía otras rutas sintéticas para el compuesto de la invención. Los reactivos y compuestos intermedios utilizados aquí están ya sea disponibles comercialmente o son preparados de acuerdo con los procedimientos de la literatura estándar. Los métodos de prueba del efecto de un compuesto de la invención sobre una disfunción cognoscitiva son descritos infra. Tales métodos son útiles para identificar los antagonistas de 5-???? (es decir, los antagonistas del receptor de 5-????) y los mejoradores cognoscitivos que son efectivos para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo. Otros métodos de prueba del efecto de un compuesto sobre la disfunción cognoscitiva ya son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo los siguientes protocolos: el acondicionamiento de miedo contextual o la preocupación por hacer una fila (Comery, T.A. et al., Journal of Neuroscience 25(39): 8898-8902 (28 de septiembre del 2005)), abstinencia pasiva (Foley, A. G. Neuropsychopharmacology 29: 93-100 (2004)), resolución de laberintos de ramificación radial (Boast, C. et al. Neurobioloogy of Learning and Memory 71: 259-271 (1999)), resolución de laberinto de agua de Morris (Day, M. y Langston, R.F., Neuroscience 137: 19-28 (2006)), y la tarea de reacción en serie con 5 elecciones (Robbins, T.W., Psychopharmacology 163: 362-380 (2002)) . Ejemplo 1 Mejoramiento Cognoscitivo - Reconocimiento de Objetos Novedosos Los inhibidores de acetilcolinesterasa son utilizados comúnmente para tratar los déficit cognoscitivos leves que resultan de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa es impedido por los efectos secundarios observados frecuentemente con esta clase de agente terapéutico, y tienen eficacia limitada. Los antagonistas de 5-HTiA (5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) pipera zin-1-il) piperidin-l-il) -2- (trifluorometil) quinolina y 5-fluoro-8- (4 - (4 - ( 6-metoxiquinolin-8-il) pipera z in- 1 -il ) piperidin-1-il ) quinolina ) se mostró que tienen un efecto sinérgico sobre las propiedades mejoradoras cognoscitivas de un inhibidor de acetilcolinesterasa representativo, Aricept®, reduciendo la dosis de ambos agentes requeridos para obtener eficacia en el Modelo de Reconocimiento de Nuevos Objetos. Modelo de Reconocimiento de Objetos Novedosos: Las ratas de capucha de Long-Evans, macho (~ 200 g en el tiempo de la prueba) fueron alojadas individualmente con acceso ad libitum a los alimentos y el agua. Se efectuó el entrenamiento y prueba de reconocimiento de nuevos objetos (ÑOR, por sus siglas en inglés) en un campo circular (diámetro de ~ 70 cm, altura de 30 cm) construido de plástico y que contiene un lecho sucio (sin heces) . El campo estuvo rodeado por cortinas negras para enmascarar las filas de los campos adicionales y estuvo localizado en una habitación iluminada de manera tenue (~ 10 lux al nivel del área) en la presencia de ruido blanco (~ 65 dB) . El funcionamiento del animal fue rastreado por medio de video y verificado por un experimentador localizado fuera de la habitación de prueba. Los objetos, construidos con bloques Duplo® (Lego) , podrían ser fijados al piso en una de cuatro localizaciones espaciadas uniformemente alrededor del campo aproximadamente 10 cm desde el borde del campo. Para evitar posibles matices olfatorios, se utilizaron copias múltiples de los objetos de principio a fin del estudio y fueron limpiados con una solución de etanol al 30 % entre los animales. La tarea de reconocimiento visual fue dividida en 3 sesiones - habituación, un ensayo de muestreo y un ensayo de selección. Durante la habituación, los animales fueron colocados en el campo que contiene 2 cubos amarillos idénticos (-10 cm x 10 cm x 10 cm) y se dejó que exploren el campo durante diez minutos. Después de la habituación, las ratas fueron regresadas a su jaula doméstica. Un día después de la habituación, los animales fueron dosificados con el fármaco (ya sea un compuesto antagonista de 5-HTi¾, un mejorador cognoscitivo o tanto un compuesto antagonista de 5-HTiA y un mejorador cognoscitivo) y después que el intervalo de pretratamiento en el ensayo de muestra fue iniciado. Durante el ensayo de muestreo, a las ratas se les permitió explorar el campo, conteniendo ahora dos estímulos idénticos (objetos Duplo, de colores múltiples, complejos; ~ 10 cm x 10 cm x 10 cm) localizados en puntos de compás opuestos, durante 5 minutos. La cantidad de tiempo que investigan los objetos fue registrado para el ensayo total. La investigación fue definida como la orientación hacia el objeto con la nariz de la rata dentro de < 2 cm del objeto. A continuación del intento de muestreo las ratas fueron regresadas a sus jaulas domésticas durante el intervalo de inter-ensayo de 48 horas y luego se prueba en el ensayo de selección para la memoria de reconocimiento. El ensayo de selección consistió de una exploración de 5 minutos del campo que contiene tanto un objeto explorado previamente, familiar, como un objeto novedoso con un investigador que registra nuevamente el tiempo de contacto. La localización de los objetos, contrabalanceados a través de los grupos de tratamiento, permaneció constante para cada animal durante los ensayos de habituación, de muestreo y de selección. El efecto de tratamiento sobre la exploración de los objetos durante el ensayo uno fue examinado utilizando un ensayo ANOVA de una sola vía durante el tiempo de contacto total seguido por las comparaciones por parejas promedio del grupo LSD de Fisher. La cantidad de tiempo que exploran los objetos novedosos y familiares a través de los grupos de tratamiento fue analizado utilizando un ensayo ANOVA de mediciones repetidas seguido por la comparación post-hoc de LSD de Fisher. Un tiempo significativamente mayor explorando el objeto novedoso que uno familiar, representa la memoria de reconocimiento intacta para este grupo de tratamiento. Los animales no tratados y de control no muestran diferencias significativas entre la exploración de los objetos familiares y novedosos después del retardo de 48 horas, indicando ninguna memoria para el ensayo de muestreo (son evidentes diferencias significativas con retardos más breves) . Las dosis sub-umbral (las dosis que no proporcionan un efecto positivo sobre la memoria de reconocimiento) de Aricept® y los compuestos antagonistas de 5-HTiA, fueron administrados a los animales de prueba y sus efectos sobre la memoria de reconocimiento fueron registrados como se describió anteriormente. Tratamientos : los animales fueron tratados con un compuesto antagonista de 5-HT1A 60 minutos previo a los ensayos de muestreo. Cada compuesto candidato fue disuelto en un vehículo apropiado y administrado oralmente. Los mismos animales fueron tratados entonces con Aricept® 30 minutos previo a los ensayos de muestreo. Aricept® fue disuelto en un vehículo apropiado y administrados intraperitonealmente .
Los animales fueron administrados separadamente con dosis sub-umbral de Aricept® (0.5 mg/kg i.p.) o un compuesto antagonista de 5-???? (0.1 mg/kg p.o.). Cuando se administran separadamente, los tiempos de contacto para los animales en los medios ambientes familiar y novedoso no fueron estadísticamente diferentes (P < 0.05). La co-administración de Aricept® y cada uno de los compuestos antagonistas de 5-HTIA en las mismas dosis utilizadas en la prueba de administración separada para cada agente condujeron a un incremento estadísticamente significativo en el tiempo de contacto para el medio ambiente novedoso comparado con el medio ambiente familiar (p < 0.05). El incremento en el tiempo de contacto promedió más de 10 segundos. Estos datos sugieren que la co-administración de un compuesto antagonista de 5-HTi¾ y un mejorador cognoscitivo condujeron a un efecto positivo de la memoria de reconocimiento, como es demostrado por los animales que consumen significativamente más tiempo explorando el objeto novedoso que uno familiar. Estos datos demuestran que esta prueba es efectiva para la identificación de un efecto sinérgico entre los compuestos antagonistas de 5-???¾ y los mejoradores cognoscitivos para mejorar el conocimiento. Estos datos también demuestran que los compuestos antagonista de 5-HTi¾ actúan sinérgicamente con los mejoradores cognoscitivos para mejorar el conocimiento. Los ejemplos provistos supra ilustran los métodos que pueden ser utilizados para probar los agentes descritos aquí para verificar su capacidad para mejorar la disfunción cognoscitiva. Se pueden utilizar otros modelos conocidos en el arte para la prueba de la disfunción cognoscitiva. Ejemplo 2 Mejoramiento del conocimiento utilizando el antagonista de 5- H IA que es la (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) - N- (2-piridinil) ciclohexano carboxamida El mejoramiento cognoscitivo fue medido utilizando el procedimiento de Reconocimiento de un Objeto Novedoso descrito en el ejemplo 1. Sin embargo, existieron algunas modificaciones. Por ejemplo, el antagonista de 5-HTi¾, la (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexano carboxamida (Compuesto 405), fue utilizado en dosificaciones de 0.3 mg/kg de peso del animal. Además, el periodo de pretratamiento para el compuesto 405 fue de 120 minutos, en lugar de 60 minutos. Los resultados mostraron que el tiempo de exploración de los ratones fue relativamente semejante entre los ratones tratados con el vehículo, aquellos tratados con Aricept® solo, los ratones tratados con el Compuesto 405 solo, y los ratones tratados con una terapia combinada que consisten de Aricept® y el Compuesto 405 (figura 1) . Los ratones tratados con la terapia combinada que comprenden Aricept® y el Compuesto 405 mostraron una retención y reconocimiento mejorados significativamente (figura 2). Cuando se expone a entornos familiares, el grupo de terapia combinada mostró una reducción estadísticamente significativa en el tiempo de contacto cuando se compara con los grupos tratados con el vehículo o con las dosis individuales ya sea de Aricept® o el Compuesto 405 (figura 2). Ejemplo 3 Actividad In Vitro Los siguientes protocolos son efectivos para demostrar la capacidad de los compuestos candidatos para aglutinarse al receptor de 5-???¾. Los protocolos también son efectivos para demostrar los efectos antagonistas de los compuestos candidatos. Linea celular La clonación de PCR del subtipo del receptor de 5-HT1A humano de una biblioteca genómica humana ha sido descrita previamente (Chanda et al., Mol. Pharmacol., 43:516 (1993)). Una línea celular de los ovarios del hámster chino, estable, que expresa el subtipo del receptor de 5-???? humano (células H5-HTi¾-CHO) es empleada de principio a fin de este estudio. Las células son mantenidas en D E suplementado con 10 % de suero de bovino fetal, aminoácidos no esenciales y penicilina/estreptomicina . Aglutinación del radioligando Los ensayos de aglutinación del radioligando son efectuados como se describe en Dunlop, J. et al., J. Pharmacol. and Toxicol. Methods 40:47-55 (1998), que es incorporada aquí para referencia. Las células se hicieron crecer hasta una confluencia de 95-100 % como una monocapa antes que las membranas fueran colectadas para los estudios de aglutinación. Las células son raspadas suavemente de las placas de cultivo, transferidas a tubos de máquina centrifuga, y lavados dos veces por centrifugación (2000 rpm durante 10 minutos, 4 °C) en el amortiguador (Tris 50 mM; pH 7.5). Estas pelotillas resultantes son extraídas como alícuotas y colocadas a -80 °C. El día del ensayo, las células son descongeladas sobre hielo, y resuspendidas en el amortiguador. Los estudios son llevados a cabo utilizando [3H] 8-OH-DPAT como el radioligando . El ensayo de aglutinación es efectuado en placas de microtitulación de 96 cavidades en un volumen final total de 250 µ? del amortiguador. Los experimentos de competición son efectuados por el uso de siete diferentes concentraciones del fármaco no etiquetado y una concentración del ligando final de 1.5 nM. La aglutinación no específica es determinada en la presencia de 5HT 10 µ . El análisis de saturación es llevado a cabo utilizando [3H] 8-OH-DPAT a concentraciones que varían desde 0.3-30 nM. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción es terminada por la adición de un amortiguador enfriado con hielo y filtración rápida utilizando un colector de células M-96 Brandel (Gaithesburg, MD) por medio de un filtro GF/B prerremojado durante 30 minutos en polietilenimina al 0.5 %. Mediciones de cAMP Se efectuaron mediciones como se describe en Dunlop, J. et al., supra . Los ensayos son efectuados por la incubación de las células con DMEM que contiene HEPES 25 mM, teofilina 5 mM y parginilina 10 µ? durante un periodo de 20 minutos a 37 °C. La actividad funcional es evaluada por el tratamiento de las células con forskolina (concentración final de 1 uM) seguido inmediatamente por el compuesto de prueba (6 diferentes concentraciones) durante unos 10 minutos adicionales a 37 °C. En los experimentos separados, 6 concentraciones del antagonista son preincubadas durante 20 minutos previo a la adición de 8-OH-DPAT 10 nM y forskolina. La reacción es terminada por la remoción del medio y la adición de un amortiguador de ensayo enfriado con hielo en una cantidad de 0.5 mi. Las placas son almacenadas a -20 °C previo a la evaluación de la formación de cAMP por un ensayo de cAMP SPA (Amersham) . El protocolo es efectivo para identificar los compuestos que tienen una actividad antagonista de 5-HT1A„ y la actividad antagonista de 5-HTi¾. La actividad agonista de 5-HTIA es demostrada por la inhibición del incremento inducido por forskolina en los niveles de cAMP y los resultados reportados como valores de IC50. Los compuestos que tienen la actividad antagonista de 5-HTiA no muestran efecto sobre los incrementos inducidos por forskolina en los niveles de cAMP por si mismos, sino que bloquean la inhibición inducida por 8-OH-DPAT de los incrementos estimulados por forskolina en los niveles de cAMP. Los resultados son requeridos como valores de IC50. Ejemplo 4 Actividad funcional in vivo La capacidad de los compuestos para funcionar in vivo como antagonistas de 5-???? puede ser evaluada en las ratas utilizando un modelo de Respuesta Fija (D. Blackman, en "Operant Conditioning : An Experimental Analysis of Behavior", J. Butcher, ed., Methuen y Co., Ltd., Londres). En este modelo, las ratas son entrenadas para responder (opresión de una palanca) bajo un programa de 30 relaciones fijas de la presentación de alimentos para recibir un reforzador de pelotillas de alimentos. La administración del agonista de 5-HTi¾ que es la 8-OH-DPAT reduce la velocidad de respuesta de control (evaluada por la administración del placebo del vehículo) . La actividad antagonista de 5-???¾ de un compuesto de prueba es determinada por la medición de su capacidad para antagonizar esta reducción inducida por el antagonista en la velocidad de la respuesta. Un efecto antagonista total es considerado como uno en el cual el compuesto de prueba invirtió completamente la velocidad de respuesta inducida por el antagonista, regresándolo a los niveles de control. Asi, esta prueba puede ser utilizada para evaluar los compuestos de prueba para verificar su capacidad para funcionar como antagonistas de 5-???? in vivo. Otras Modalidades La presente invención puede ser incluida en otras formas especificas sin apartarse del espíritu y atributos esenciales de la misma y, en consecuencia, se deben hacer referencias a las reivindicaciones anexas, en lugar de a la especificación precedente, como lo indica el alcance de la invención . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (55)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo en un paciente que tenga la necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente cantidades efectivas sinérgicamente de un compuesto que es un antagonista de 5-???? y un mejorador cognoscitivo.
  2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno cognoscitivo es la demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, déficits cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, alteración cognoscitiva leve, o esquizofrenia.
  3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto antagonista de 5-HTi¾ es: (R) -4-ciano-N-{ 2- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable, N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil ] etil ] -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable, (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable, 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) pipera zin-1-il ) piperidin-l-il ) quinolina o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable, o 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-1-i1 ) piperidin-l-il) -2- ( tri flúorornetil ) quinolina o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable .
  4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto antagonista de 5-???? es la (R) -4-ciano-N-{2- [4- ( 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables , N- [2- [4- ( 2-metoxifenil ) -1-piperazinil ] etil] -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridini-1 ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) quinolina o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable, 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) -2- ( trifluorometil ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables , 6-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il—piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-fluoro-8- [4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 8- { 4- [ - ( lH-indol-4-il ) -piperazin-l-il] -piperidin-1-il } -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8- { 4- [4- ( 5-fluoro-benzofuran-3-il ) -piperazin-l-il ] -piperidin-l-il } -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 7-fluoro-8- ( 4- ( 4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-metoxi-8- ( 4- ( 1- (quinolin-8-ilmetil ) piperidin-4-il ) piperazin-l-il ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -5-trifluorometil-quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperazin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8- [4- (4-quinolin-8-il-piperazin-l-il) -piperidin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o 8- [4- ( 4-benzofuran-3-il-piperazin-l-il ) -piperidin-l-il] -6-cloro-quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado porque el compuesto antagonista de 5-HTi¾ es la (R) -4-ciano-N-{ 2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [ 1 , ] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables , N- [2- [ 4 - ( 2-metoxifenil ) -1-piperazinil ] etil ] -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida i de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- ( -indolil-l-piperazinil ) etil ) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o 6-fluoro-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque el compuesto antagonista de 5-???? es (R) -4-ciano-N- { 2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] propil } -N-piridin-2-il-benzamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables , N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil ] etil ] -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- ( 4-indolil-l-piperazinil ) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o 6-metoxi-8- [4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque el compuesto antagonista de 5-HTiA es la (R) -4-ciano-N- {2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o (R) -N- (2-metil- ( 4 -indolil-l-piperazinil ) etil ) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque el compuesto antagonista de 5-HTi¾ es la (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un inhibidor de colinesterasa .
  10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el inhibidor de colinesterasa es la tacrina, donepezilo, rivastigmina , o galantamina.
  11. 11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un antagonista de NMDA o un agonista de NMDA.
  12. 12. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de la clase de la ampakina.
  13. 13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es 'un modulador del complejo del receptor BZD/GABA.
  14. 14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un antagonista de serotonina.
  15. 15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de clase nicotinica.
  16. 16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de la clase muscarinica.
  17. 17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un inhibidor de MAO-B.
  18. 18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un inhibidor de PDE.
  19. 19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de la clase de la proteina G.
  20. 20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un modulador del canal.
  21. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de la clase inmunoterapéutica .
  22. 22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es un anti-amiloide o un agente reductor de los amiloides .
  23. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mejorador cognoscitivo es una estatina o un modulador de PPARS.
  24. 24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque comprende el suministro oral del compuesto que es un antagonista de 5-HT1A.
  25. 25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque comprende el suministro de un compuesto de liberación sostenida.
  26. 26. Un método para mejorar el conocimiento en un paciente que tenga la necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente cantidades efectivas sinérgicamente de un compuesto antagonista de 5-HTiA y un mejorador cognoscitivo.
  27. 27. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo, caracterizada porque comprende un compuesto antagonista de 5-HTiñ y un mejorador cognoscitivo.
  28. 28. La composición farmacéutica de conformidad con reivindicación 27, caracterizada porque el compuesto antagonista de 5-HTiA es (R) -4-ciano-N-{ 2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables , N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil ] etil ] -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8- ( 4- ( 4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-1-il ) -piperidin-l-il ) quinolina o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable, 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il ) piperidin-l-il) -2- ( trifluorometil ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il—piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-fluoro-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 8- { 4- [ 4- ( lH-indol-4-il ) piperazin-l-il ] -piperidin-l-il } -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8-{ 4- [4- ( 5-fluoro-benzofuran-3-il ) -piperazin-l-il ] -piperidin-l-il } -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 7- fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-metoxi-8- (4- (1- (quinolin-8-ilmetil) piperidin-4-il ) piperazin-l-il ) quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -5-trifluorometil-quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperazin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 5-fluoro-8- [4- ( 4-quinolin-8-il-piperazin-l-il ) -piperidin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o 8- [4- ( 4-benzofuran-3-il-piperazin-l-il ) -piperidin-l-il ] -6-cloro-quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  29. 29. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 27 ó 28, caracterizada porque el compuesto antagonista de 5-HTiA es (R) -4-ciano-N-{2- [4- ( 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables , N- [2- [4- ( 2-metoxifenil ) -1-piperazinil] etil] -N- (2-piridinil) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- ( 4 -indolil- 1-piperazinil ) etil ) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, 6-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, ß-fluoro-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  30. 30. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizada porque el compuesto antagonista de 5-HTi¾ es (R) -4-ciano-N-{2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, N- [2- [4- ( 2-metoxifenil ) -1-piperazinil] etil] -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, (R) -N- (2-metil- ( -indolil-l-piperazinil ) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o 6-metoxi-8- [4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  31. 31. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizada porque el compuesto antagonista de 5-???¾ es la (R) -4-ciano-N-{ 2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il ] propil } -N-piridin-2-il-benzamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables, o (R) -N- (2-metil- ( 4-indolil-l-piperazinil ) etil ) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  32. 32. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizada porque el compuesto antagonista de 5-???? es la (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil ) ciclohexanocarboxamida y las sales de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptables.
  33. 33. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un inhibidor de colinesterasa .
  34. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el inhibidor de colinesterasa es la tacrina, donepezilo, rivastigmina, o galantamina .
  35. 35. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un antagonista de NMDA o un agonista de NMDA.
  36. 36. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de la clase de la ampakina.
  37. 37. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un modulador del complejo del receptor BZD/GABA.
  38. 38. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un antagonista de serotonina.
  39. 39. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un' compuesto de la clase nicotinica .
  40. 40. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de la clase muscarinica .
  41. 41. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un inhibidor de MAO-B.
  42. 42. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un inhibidor de PDE.
  43. 43. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de la clase de la proteina G.
  44. 44. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un modulador del canal.
  45. 45. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un compuesto de la clase inmunoterapéutica .
  46. 46. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es un anti-amiloide o un agente reductor de los amiloides.
  47. 47. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizada porque el mejorador cognoscitivo es una estatina o un modulador de PPARS.
  48. 48. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 47, caracterizada porque comprende una formulación adecuada para suministro oral .
  49. 49. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 48, caracterizada porque comprende una formulación adecuada para liberación sostenida .
  50. 50. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 49, caracterizada porque el compuesto antagonista de 5-HTi¾ y el mejorador cognoscitivo están presentes en cantidades efectivas sinérgicamente .
  51. 51. Un empaque que comprende un antagonista de 5-HTiA y un mejorador cognoscitivo, caracterizado porque las instrucciones comprenden instrucciones para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo.
  52. 52. Un producto farmacéutico, caracterizado porque contiene un antagonista de 5-???? y un mejorador cognoscitivo como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o consecutivo en la terapia para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo.
  53. 53. El uso de un antagonista de 5-HTiA y un mejorador cognoscitivo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo.
  54. 54. El uso de un mejorador cognoscitivo en la manufactura de un medicamento, para su uso con un antagonista de 5-HTiA, para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo.
  55. 55. El uso de un antagonista de 5-???¾ en la manufactura de un medicamento para su uso con un mejorador cognoscitivo, para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo.
MX2008015445A 2006-06-09 2007-06-07 Metodo para mejorar la funcion cognoscitiva. MX2008015445A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81219806P 2006-06-09 2006-06-09
PCT/US2007/013434 WO2007146073A2 (en) 2006-06-09 2007-06-07 Method for enhancing cognitive function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008015445A true MX2008015445A (es) 2008-12-12

Family

ID=38669655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008015445A MX2008015445A (es) 2006-06-09 2007-06-07 Metodo para mejorar la funcion cognoscitiva.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080032965A1 (es)
EP (1) EP2026783A2 (es)
JP (1) JP2009539850A (es)
CN (1) CN101466365A (es)
AR (1) AR061302A1 (es)
AU (1) AU2007258553A1 (es)
BR (1) BRPI0712360A2 (es)
CA (1) CA2649576A1 (es)
MX (1) MX2008015445A (es)
PE (1) PE20080332A1 (es)
TW (1) TW200815008A (es)
WO (1) WO2007146073A2 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CN101374836A (zh) * 2005-12-27 2009-02-25 托莱多大学 毒蕈碱激动剂及其使用方法
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
US20110294835A1 (en) * 2008-05-15 2011-12-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Muscarinic Agonists as Cognitive Enhancers
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
DE102010024105A1 (de) * 2010-06-17 2011-12-22 Grünenthal GmbH Transdermale Verabreichung von Memantin
US9549928B2 (en) 2011-04-29 2017-01-24 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
RS56949B1 (sr) * 2012-12-13 2018-05-31 H Lundbeck As Kompozicije koje obuhvataju vortioksetin i donepezil
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
KR102776570B1 (ko) * 2015-06-08 2025-03-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 인지 기능을 향상시키기 위한 H3K9me3 조절의 용도
WO2018221546A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising pde9 inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
SE9804126D0 (sv) * 1998-11-27 1998-11-27 Astra Ab New pharmaceutical composition
EP1203584A1 (en) * 2000-10-13 2002-05-08 M.D.M. S.r.l. Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil)
US20030060513A1 (en) * 2001-09-27 2003-03-27 Arneric Stephen P. Pharmaceutical composition
AU2003301864A1 (en) * 2002-05-08 2004-06-07 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives and their use as gabaa receptor ligands
US20040063721A1 (en) * 2002-08-15 2004-04-01 Wyeth Agonism of the 5HT2A receptor for treatment of thermoregulatory dysfunction
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
EP1541197B8 (en) * 2003-12-02 2009-06-10 PharmaNeuroBoost N.V. Use of pipamperone and an SNDRI, SNRI or SSRI for the treatment of mood or anxiety disorders
JP2007537151A (ja) * 2004-01-29 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ
US20060240043A1 (en) * 2004-10-08 2006-10-26 Meyerson Laurence R Methods and compositions for treating migraine pain
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor

Also Published As

Publication number Publication date
EP2026783A2 (en) 2009-02-25
AR061302A1 (es) 2008-08-20
AU2007258553A1 (en) 2007-12-21
PE20080332A1 (es) 2008-05-05
CN101466365A (zh) 2009-06-24
TW200815008A (en) 2008-04-01
JP2009539850A (ja) 2009-11-19
BRPI0712360A2 (pt) 2012-07-03
WO2007146073A3 (en) 2009-01-29
CA2649576A1 (en) 2007-12-21
WO2007146073A2 (en) 2007-12-21
US20080032965A1 (en) 2008-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008015445A (es) Metodo para mejorar la funcion cognoscitiva.
CN100409845C (zh) Cb1受体拮抗剂与西布茶明的组合形式、其药物组合物及其在制备治疗肥胖病的药物中的应用
EP1988898A2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin
TWI287448B (en) A kit or pharmaceutical combination for treating the lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia in mammals
US20130224151A1 (en) Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
EP2255848A2 (en) Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
CA2985366A1 (en) Methods of treating a neurodegenerative disease
AU2011316225A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
JPH11510828A (ja) 光学的に純粋な（＋）ノルシサプリドを用いた嘔吐および中枢神経系障害の治療方法
US20140187563A1 (en) Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
JP5591310B2 (ja) ４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物
JP4648193B2 (ja) 医薬組成物
JPH10500674A (ja) ５ｈｔ▲下１ａ▼および５ｈｔ▲下１ｄ▼拮抗薬含有組成物
JP5925862B2 (ja) セロトニン受容体介在状態を治療する方法及び組成物
US20220265641A1 (en) Serotonergic agent and 5-ht1a-receptor antagonist
JP5441052B2 (ja) アルツハイマー病治療薬
EP4069231B1 (en) Combinations of masupirdine with donepezil or memantine for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia
US20080226714A1 (en) Sustained-release tablet formulations of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor having enhanced intestinal dissolution
CN101415425B (zh) 甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂
CN110483525A (zh) 用于治疗智力残疾的mglu2/3拮抗剂
CN109456259A (zh) 酰胺类衍生物及其应用
JP2013049643A (ja) 選択的セロトニン再取り込み阻害薬の誘発嘔吐に対する制吐剤