JP5591310B2

JP5591310B2 - ４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物

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Publication number: JP5591310B2
Application number: JP2012267342A
Authority: JP
Inventors: オロール・ソール; カリン・トロクム−ティビエルジェ; アネッテ・メルデス
Original assignee: レラボラトワールセルヴィエ
Priority date: 2011-12-09
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2014-09-17
Anticipated expiration: 2032-12-06
Also published as: PE20130813A1; KR20130065602A; TWI457123B; CA2798549A1; TN2012000563A1; AP3225A; PH12012000378A1; CO6660080A1; JP2013121956A; TW201334777A; US20130150421A1; CL2012003437A1; CN103157111B; FR2983732B1; FR2983732A1; CR20120608A; UY34475A; CN103157111A; GT201200329A; WO2013083887A1

Description

本発明は、脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認知障害の処置における使用のための医薬組成物を得るための、式（Ｉ）：

で示される４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩と、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）グルタミン酸作動性受容体アンタゴニストとの新規な組み合わせに関する。

４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドは、インビボで中枢ヒスタミン作動系と相互作用する特徴を有している。これらの特性は、中枢神経系における活性、そしてさらに特別には、脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認知障害の処置における活性を、それに付与する。

４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、その製造及びその治療用途は、特許出願国際公開公報第２００５／０８９７４７号に記載されている。

本出願人は、ＮＭＤＡグルタミン酸作動性受容体アンタゴニストと組み合わせて用いられる、式（Ｉ）で示される４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩が、脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認知障害の処置のための有用な特性を有することを、今、見出した。

アルツハイマー病のような脳の加齢に関連する神経変性疾患は、記憶障害及び認知機能障害を特徴とする。認知障害は、通常、特定の神経伝達物質を合成及び放出するニューロンの能力の低下に関連している。更にシナプス可塑性及び神経突起の進行性損失が観察されており、このニューロンの損失は、脳のある特定領域において加速されている。様々な神経伝達物質の中で、中枢ヒスタミン及びアセチルコリンは、認知機能の制御において重大な役割を担い（Witkin and Nelson, Pharmacol.& Therap., 2004, 103, 1-20）、それらのレベルが、健康な高齢者で観察されるレベルに比較して、アルツハイマー病を患っている患者の脳において非常に減少していることが示された（Panula et al., Neuroscience, 1998, 82(4), 993-997）。

中枢神経系に特に豊富である、Ｈ_３型ヒスタミン作動性受容体は、主に神経伝達のシナプス前モジュレータであり、認知に関する様々な神経回路中に存在する（Blandina et al., Learn Mem., 2004, 11(1), 1-8）。それらは、ヒスタミン、アセチルコリン、セロトニン、ノルアドレナリン及びドパミンのような神経伝達物質の放出を負に制御することによって作用する。アルツハイマー病においてヒスタミン作動性ニューロンが大部分使われていないようであることを考慮すると、Ｈ_３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストである化合物は、脳の加齢に関連する認知障害について新たな処置の道を開くこともできる。

反対に、コリン作動性ニューロンの進行性変性及びグルタミン酸作動性神経伝達の機能障害がアルツハイマー病の過程で観察される。グルタミン酸作動系、特にＮＭＤＡ受容体を標的にすることは、コリン作動性系だけを標的にするそれらの医薬、すなわち、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤にとって代替処置手法を提供する。メマンチンは、ＮＭＤＡ受容体、ニコチン性受容体及び５ＨＴ_３セロトニン作動性受容体の非競合的アンタゴニストであり、且つドパミン作動性成分も有している（Lipton, Nat Rev Drug Discov., 2006, 5(2): 160-70; Aracava et al., J Pharmacol Exp Ther., 2005, 312(3): 1195-205; Rammes et al., Neurosci Lett., 2001, 306: 81-84）。メマンチンは、近年、中程度・重度までのアルツハイマー病の対症療法において使用されている。実際、Ｈ_３受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストのようなメマンチンは、エピソード記憶及び作動記憶の様々な動物モデルにおいて認知能力を改善することを可能にすることが示された（Yuede et al., Behav. Pharmacol., 2007, 18(5-6): 347-363）。したがって認知機能の改善は、ヒスタミン又はグルタミン酸作動系のいずれかを標的にする数種類の方略に基づきうる。

本発明は、驚くべきことに、ＮＭＤＡグルタミン酸作動性受容体アンタゴニストの効果が、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩の効果によって増強されることを示した。それゆえ、これらの化合物の共投与は、ＮＭＤＡグルタミン酸作動性受容体アンタゴニストの単一投与と比べて、患者の認知能力を改善することを可能にすることができたが、また一方で、ＮＭＤＡグルタミン酸作動性受容体アンタゴニストの処置に関連する副作用（特に、眠気、頭痛、めまいの感覚、高血圧、呼吸困難や便秘）は増やさなかった。換言するならば、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドを、単剤療法で通例用いられるよりも低用量の治療用量のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと提携させる処置は、したがって、今や、同等の又は更に優れた認知能力及びより少ない副作用をもたらすと考えることができる。

この予見不可能な効果により、脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認知障害の処置において、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又はその付加塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの組み合わせを用いることを考慮することを可能にする。アルツハイマー病に関連する認知障害が、特に標的である。

手順（Tronche et al., 2010に倣って修飾した）を示す図である。文脈記憶の能力を示す図である。

４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドを、本発明の文脈内において、好ましくはシュウ酸塩又は塩酸塩の形態で用いる。

本発明のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしては、メマンチン、Ｌ−４−クロロ−キヌレニン、１−（２，２−ジフェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ANAVEX 2-73）、及び（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−７−メチル−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（フペルジンＡ）を挙げることができる。メマンチンは、特に好ましい。メマンチンは、好ましくは塩酸塩の形態で用いられる。

それゆえ、本発明は、脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認知障害の処置を目的とする医薬組成物を得る際の、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの組み合わせの使用に関する。

より特別には、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドとメマンチンとの組み合わせを、アルツハイマー病に関連する認知障害の処置において用いる。

本発明はまた、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物において、活性成分の重量比率（組成物の総重量に対する活性成分の重量）は、５〜５０％である。

本発明の医薬組成物の間で、より特別には、経口、非経口及び特に静脈内、経皮もしくは貫皮、経鼻、直腸、経舌、眼内又は呼吸経路による投与に適切であるもの、より具体的には、錠剤、糖衣錠、舌下錠、硬ゼラチンカプセル剤、グロセット（glossette）剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、注射用製剤、エアロゾル、点眼液又は点鼻剤、坐剤、クリーム、軟膏、経皮ゲルなどが使用される。

４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト化合物の他に、本発明の医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、防腐剤、吸収剤，着色剤、甘味料、香料料などより選択される１つ以上の賦形剤又は担体を含む。

非限定的例として、以下を挙げることができる：
◆ 希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン、
◆ 滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
◆ 結合剤として：ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン、
◆ 崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。

組み合わせの化合物を、同時又は逐次投与することができる。投与経路は、好ましくは経口経路であり、そして対応する医薬組成物は、活性成分の瞬時放出又は遅延放出を可能にすることができる。組み合わせの化合物は更に、各々が活性成分の１種を含有している２種類の別々の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与することができる。

医薬組成物は、錠剤であることが好ましい。

有用な投与計画は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害及びあらゆる関連処置の特質によって異なり、そして４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドを２４時間あたり０．５mg〜１００mgまで、より好ましくは１日あたり２mg、５mg又は２０mg（塩基当量で表した）の範囲とする。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの用量は、それがそれ自体単独で投与される場合に用いられる用量と同じであるか又は少ない。メマンチンの場合、投与計画は、メマンチン塩酸塩について１日あたり１mg〜２０mgであり、好ましい１日量は、１０mg及び２０mgである。

本発明の好ましい実施態様において、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド（化合物Ｓ）とメマンチンとの組み合わせは、以下の１日量で投与される：

医薬組成物：
１０００錠剤の調剤処方；それぞれ、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩５．６３mg（塩基当量５mgに相当する）及びメマンチン塩酸塩１０mgを含有している：
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩５．６３ｇ
メマンチン塩酸塩１０ｇ
トウモロコシデンプン２０ｇ
マルトデキストリン７．５ｇ
コロイド状シリカ０．２ｇ
グリコールデンプンナトリウム３ｇ
ステアリン酸マグネシウム１ｇ
乳糖５５ｇ

実施例Ａ：
エピソード記憶のモデルにおける実験、文脈連続識別テスト：
それぞれ単独で又は組み合わせて投与される、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド及びメマンチン（両方とも塩酸塩の形態で）の効果を、中年（１４〜１５か月齢）Ｃ５７Ｂ１６マウス（１群につきｎ＝１２匹）で文脈識別テストを使用して検討した（Celerier et al., Learn Mem., 2004, 11(2), 196-204; Tronche et al., Behav. Brain Res., 2010, 215(2): 255-60）。このモデルにおいて、中年マウスは、空間記憶の欠損は無いが、若年マウスに比較して文脈エピソード記憶の特異的機能障害を有している。このモデルは、アルツハイマー病の製剤の効果を評価するために適切であり、なぜならアルツハイマー型認知症を患っている患者は、文脈エピソード記憶の障害も有しているからであり、このことはかなり初期の段階から該当する（Gold and Budson, Expert Rev Neurother., 2008, 8(12): 1879-1891）。

隆起した縁を有する箱に入れられたマウスは、４つの穴を有する床で２種類の連続空間識別（Ｄ１：白色の床、次にＤ２：黒色の床）を学習し、それら穴のうちの１つだけで餌付けされ、穴の配置は、Ｄ１中とＤ２中では反対である。床の色（黒又は白）は、各識別に対して特異的である内部文脈を構成する。学習ステップの２４時間後、マウスを白色の文脈床に戻し、以下を測定する：
− 正解反応のパーセンテージ（すなわち、白色の床で学習訓練中に餌付けされた穴に頭を下げ入れる％）、
− 妨害反応のパーセンテージ（すなわち、黒色の床（マウスに提示された最後の文脈）で学習訓練の間に餌付けされた穴に頭を下げ入れる％）、
− そして間違いのパーセンテージ（すなわち、白色の床又は黒色床にかかわらず、学習中に餌付けされなかった２つの穴に頭を下げ入れる％（図１を参照のこと）。

文脈記憶の能力は、正解反応のパーセンテージと妨害反応のパーセンテージとの間の差であると定義される。

このモデルにおいて、餌付けされた穴の位置を学んだ最後の文脈（すなわち、黒色の床）が、学習中に提示された第１の文脈（すなわち、白色の床）の餌付けされた穴の記憶を相当邪魔しているという事実により、若年マウスと比較して、中年マウスは、文脈記憶欠損を有していることが示された。この事実により、老齢マウスは、妨害反応のパーセンテージが正解反応のパーセンテージよりも高いので、文脈記憶の能力について負の値を有している。対照的に、若年マウスは、文脈記憶の正の能力を有している（Tronche et al., Behav. Brain Res., 2010, 215(2): 255-60）。

この検討の結果は、この実験の担体で処置されたマウスが−３４％の負の文脈記憶能力を示して、中年マウスにおける文脈記憶欠損を確認する。４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩（経口投与による塩基の０．１mg/kg、図２中で化合物Ｓとして言及される化合物）での９日間の長期処置の後、妨害反応の％が正解反応の％よりも依然として大きいままであり、担体と比較（−１５％対 −３４％）して、文脈記憶の能力において有意な増加は観察されない。更に、経口投与による塩基の１mg/kgの用量でのメマンチン塩酸塩の９日間の長期処置の後、文脈記憶の能力は、担体と比較（−２％対 −３４％）して僅かに増加するが、しかし、依然として負のままであり（妨害反応の％＞正解反応の％）、メマンチン塩酸塩の１mg/kg用量は、準活性用量であるという可能性をもたらす。対照的に、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド（経口投与による塩基の０．１mg/kg）とメマンチン（経口投与による塩基の１mg/kgの準活性用量）との組み合わせ投与は、その時の文脈記憶の能力は正であり（正解反応の％＞妨害反応の％）、担体それ自体単独で得られた値と比較すると、文脈記憶能力に相当に有意な増大をもたらす。これらの結果は、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの不活性用量の存在下、メマンチンの準活性用量の効果の明らかな相乗作用を示す。

この相乗作用はまた、メマンチン（経口投与による塩基の１mg/kg）が、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド（経口投与による塩基の１mg/kg）の活性用量と組合わされた場合に確証される：そこでその時、メマンチンそれ自体単独と比較すると、処置されたマウスの記憶能力に相当な増加が観察され、それは統計的に有意（＋４０％の文脈記憶の能力：該組み合わせは、メマンチンそれ自体単独の場合での−２％の負の反応に対して、非常に大きな正の反応を与える）である。該組み合わせで処置されたマウスの記憶能力におけるこの増加もまた、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドそれ自体単独（経口投与による塩基の１mg/kg）と比較（該組み合わせの場合の＋４０％の文脈記憶の能力対４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの場合の＋１４％の文脈記憶の能力）して確証され、これもまた統計的に有意である。該２つの組み合わせに関して観察された文脈記憶の能力における増大は、それぞれ単独で投与される化合物の効果を単に加えることによって説明することはできず、２種類の化合物が共投与された場合に、２種類の化合物の相乗活性を示す。

結果は、これら２種類の化合物の組み合わせ投与が、全くの予想外であった大きな相乗効果を得ることを可能にすることを、明らかに実証する。薬物動態学的分析によると、上記の相乗効果を正当化又は妨げるかもしれない２つの処置の間には、薬物動態学的タイプの相互作用は全くなかったことを更に示していた。

結論として、認知能力に関して、先に示した結果は、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドとメマンチンの間の相乗活性を実証しており、このことは、薬物動態学的相互作用がない場合に該当する。

Claims

式（Ｉ）：

で示される４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩と、メマンチンとの組み合わせ。
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドを、シュウ酸塩又は塩酸塩の形態で用いることを特徴とする、請求項１記載の組み合わせ。
メマンチンを塩酸塩の形態で用いる、請求項１〜２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
（ｉ）４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドを、塩酸塩の形態で２mg、５mg又は２０mg（塩基当量で表した）の１日量で投与し、そして（ii）メマンチンが１０mg又は２０mgの１日量で投与されるメマンチン塩酸塩である、医薬としての使用のための、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ。
活性成分として、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩を、請求項１〜３のいずれか一項記載のメマンチンと組み合わせて、１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認知障害の処置における使用のための、請求項５記載の医薬組成物。
アルツハイマー病に関連する認知障害の処置における、請求項６記載の使用のための医薬組成物。
塩酸塩の形態で、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの２mg、５mg又は２０mg（塩基当量で表した）、及びメマンチンとしてメマンチン塩酸塩の１０mg又は２０mgを含むことを特徴とする、請求項５記載の医薬組成物。
脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認知障害の処置を目的とする医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
アルツハイマー病に関連する認知障害の処置を目的とする医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
アルツハイマー病に関連する認知障害の処置における使用のための、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩と、メマンチンとの、請求項１〜４のいずれか一項記載の組み合わせ。
アルツハイマー病に関連する認知障害の処置を目的とする医薬の製造における、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩と、メマンチンとの、請求項１〜４のいずれか一項記載の組み合わせの使用。