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KR0146486B1 - 뇌졸증 치료용 의약 - Google Patents

뇌졸증 치료용 의약

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Publication number
KR0146486B1
KR0146486B1 KR1019970061360A KR19970061360A KR0146486B1 KR 0146486 B1 KR0146486 B1 KR 0146486B1 KR 1019970061360 A KR1019970061360 A KR 1019970061360A KR 19970061360 A KR19970061360 A KR 19970061360A KR 0146486 B1 KR0146486 B1 KR 0146486B1
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KR
South Korea
Prior art keywords
serotonin
patent publication
active compounds
indole
derivatives
Prior art date
Application number
KR1019970061360A
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English (en)
Inventor
외르크 트라버
게르하르트 - 빌헬름 빌렌베르크
Original Assignee
하인리히 스페크트 메이어
트로폰 베르케 게엠베하운트 캄파니카게
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Filing date
Publication date
Application filed by 하인리히 스페크트 메이어, 트로폰 베르케 게엠베하운트 캄파니카게 filed Critical 하인리히 스페크트 메이어
Application granted granted Critical
Publication of KR0146486B1 publication Critical patent/KR0146486B1/ko

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Abstract

본 발명에서는 세로토닌 아고니스트로서 작용하고 5HT1A수용체에 우선적으로 결합하는 활성 화합물을 사용하여 뇌졸중 치료용 의약을 제조한다.
본 발명은 또한 세로토닌 아고니스트로서 작용하고 5HT1A수용체에 결합할 때 결합 강도가 10,000 nmol/l 미만인 활성 화합물을 1종 이상 함유하는 뇌졸중 치료용 의약에 관한 것이다.

Description

뇌졸중 치료용 의약
본 발명은 뇌졸중 치료용 의약의 제조에 있어서, 세로토닌 아고니스트로서 작용하며 5HT1A수용체에 결합할 때 결합 강도가 10,000 nmol/l 미만인 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.
뇌졸중(발작, 뇌혈관의 우발 증상임)은 인간의 뇌 부위에서 발생하는 혈류의 급작스런 장해의 결과로써, 후속적인 뇌기능 결손 및 대응하는 신경적 증상 및(또는) 정신적 증상을 수반한다. 뇌졸중은 뇌출혈(예, 고혈압, 동맥경화 및 출혈성동맥류의 경우에서 혈관파열에 이은 것) 및 허혈(예, 저혈압 발증 또는 색전증에 기인한 것)에 의해 유발될 수 있다. 뇌기능 결손은 뇌세포의 퇴화 및(또는) 괴사를 가져오게 된다[Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 155-185(1981년) 참조].
뇌졸중 치료용 의약을 제조하는데 있어서, 세로토닌 아고니스트로서 작용하고 5HT1A수용체에 대해 10,000 nmol/l 미만의 결합 강도를 갖는 활성 화합물의 용도가 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
본 발명에 의한 활성 화합물은 뇌졸중의 예방 치료 및 발병 후의 치료 양쪽 모두에서 놀랍게도 뇌세포의 퇴화 및(또는) 괴사를 크게 감소시키며, 또한 뇌기능 결손을 방지하거나 감소시킨다.
세로토닌 아고니스트로 작용하는 활성 화합물은 이러한 관련 활성 화합물이 포르스콜린으로 자극된 아데닐레이트 사이클라제 활성을 억제하는 억제도(IC50치)를 구하여 식별할 수 있다[J. Pharmacol Exp. Ther. 238, 248-253 (1986) 참조]. 아고니스트로 작용하거나 또는 부분 아고니스트로 작용하는 5HT1A리간드는 포르스콜린으로 자극된 아데닐레이트 사이클라제를 억제한다. 이 효소 활성을 감소시키는 활성 화합물은 세로토닌 아고니스트로 작용하거나 또는 부분 세로토닌 아고니스트로 작용한다. 위에서 언급한 아데닐레이트 사이클라제 억제 시험은 예를 들어 다음과 같이 행할 수 있다. 즉, 쥐의 해마막(hippocampus membrane)을 본 발명에 의한 화합물 존재 하에 또는 부재 하에 α-32P-ATP 및 포르스콜린과 함께 적당한 조건으로 배양한다. 반응을 중단시킨 후 방사능 표지된 사이클릭 AMP를 단리시키고 그 양을 측정한다. 이것으로부터 효소 활성을 계산한다.
결합 강도(억제 상수 또는 Ki치)는 활성 화합물과 5HT1A세로토닌 수용체 사이의 상호 작용의 척도이다[Molecular Pharmacology 16, 687-699 (1979), 및 J. Neurochem. 36, 220-226 (1981) 참조].
결합 강도는 예컨대 다음과 같이 구할 수 있다. 즉, 송아지의 해마막을 본 발명에 의한 화합물 존재 하에3H-세로토닌과 함께 배양하고, 또 한편으로는 이를 본 발명의 화합물없이 배양한다. 이들을 여과하여 반응을 중단시킨 다음, 필터에 남아 있는 방사능을 측정한다. 이와 같이 하여 구한 치환 곡선으로부터 IC50치 및 억제상수 Ki를 계산한다.
세로토닌 아고니스트로 작용하고 5HT1A수용체에 결합할 때 결합 강도가 10,000 nmol/l 미만인 활성 화합물로서 바람직한 것들은, 문헌[예컨대 SCRIP's Serotonin Report, PJB Publications (1988) 및 J. 포자드(Fozard)의 Trends in Pharmacological Sciences 제8권, 제501페이지 (1987)]에 기재되어 있다.
여기에는 예를 들면, 다음의 물질 종류에 속하는 화합물이 포함된다.
아릴- 및 헤타릴-피페라진류(대표적으로 독일연방공화국 특허 공개 제220,873호, 동 제3,321,969호, 유럽 특허 공개 제82,402호, 독일연방공화국 특허 공개 제3,529,872호 및 동 제3,248,160호에 기재되어 있음),
아미노테트라히드로벤즈인돌류(독일연방공화국 특허 공개 제3,346,573호, 유럽 특허 공개 제153,083호 및 유럽 특허 공개 제162,695호),
인돌라민류(대표적으로 포자드의 Trends in Pharmacological Sciences, 8, 501 (1987) 및 SCRIP's Serotonin Report, PJB Publications (1988), 유럽 특허 공개 제236,930호, 독일연방공화국 특허 공개 제3,131,728호, 동 제2,940,687호 및 동 제3,320,521호),
아미노알킬-벤조디옥산류(대표적으로 포자드의 Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), SCRIP's Serotonin Report, PJB Publications (1988), 및 유럽 특허 공개 제236,930호 및 동 제170,213호),
아미노-테트랄린류(대표적으로 포자드의 Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), SCRIP's Serotonin Report, PJB Publications (1988), 유럽 특허 공개 제41,488호, 동 제236,930호),
아미노-크로만류 및 아미노-티오피란류(예, 유럽 특허 공개 제222,996호),
인돌릴-알킬-피페리딘류(독일연방공화국 특허 공개 제3,430,284호),
테트라히드로피리딘류(예, 포자드의 Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), SCRIP's Serotonin Report, PJB Publications (1988), 유럽 특허 공개 제3,199호).
뇌졸중 치료용 의약을 제조하는데 있어서, 세로토닌 아고니스트로서 작용하고 5HT1A수용체에 대해 10,000 nmol/l 미만의 결합 강도를 갖는 활성 화합물의 용도가 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
본 발명은 또한 세로토닌 아고니스트로 작용하고 5HT1A수용체에 결합할 때 결합 강도가 10,000 nmol/l 미만인 활성 화합물을 1종 이상 함유하는 뇌졸중 치료용 의약에 관한 것이다.
아릴- 및 헤타릴-피페라진류 중 특히 바람직한 것은 다음 화학식 1로 표시되는 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체 및 다음 화학식 1a로 표시되는 아릴-1-피페라진 유도체 및(또는) 이들의 염이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
식 중,
n은 2, 3, 4, 5 또는 6 중 하나이고,
R은 다음의 기 중 하나이며
Figure kpo00003
Figure kpo00004
여기에서,
R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자 또는 저급 알킬기(C1내지 약 C6)를 나타내고,
R3은 알킬기(C1내지 약 C6) 또는 알케닐기를 나타내며,
R4는 수소 원자, 알콕시기(C1내지 C6) 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
또다른 화합물들로는 히드로클로라이드(INN:플레시녹산 히드로클로라이드) 및 들 수 있다.
다음의 활성 화합물을 또한 예로 들 수 있다.
8-[4-N-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-8-아자스피로[4.5]-데칸-7,9-디온 히드로클로라이드 (INN:부스피론),
4,4-디메틸-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-2,6-피페리딘디온 히드로클로라이드 (INN:제피론),
2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 히드로클로라이드 (INN:입사피론),
디히드로클로라이드 세스퀴히드레이트 (WY-47,846),
(SM 3997),
2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-프로필]-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온 1,1-디옥사이드 히드로클로라이드,
9172).
이 중, 입사피론이 특히 바람직하다.
피페라진 유도체는 그 자체가 공지되어 있으며(독일 연방공화국 특허 공개 제3,321,969호, 포자드의 Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), SCRIP's Report, PJB Publications (1988), 유럽 특허 공개 제82,402호 및 동 제220,873호, 독일연방공화국 특허 공개 제3,529,872호 및 동 제3,248,160호 참조), 또한 예를 들어 적합한 벤조티아졸을 (피페라지닐)피리미딘과 반응시켜서 제조할 수 있다.
테트라히드로벤즈인돌류 중 특히 바람직한 것은 다음의 화학식 2로 표시되는 1,3,4,5-테트라히드로벤즈[c,d]인돌 및(또는) 그의 염이다.
Figure kpo00005
식 중
X는 H, OCH3, OH, SCH3, 할로겐 원자, CN 또는 CONH2를 나타내고,
R1은 앞에서 정의한 바와 같으며,
R5는 상기에 정의한 R1과 같거나, 또는 -Y-Z(여기에서 Y는 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄의 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬이고, Z은 아미노기, 알콕시기(C1내지 C6), 술폰아미도기 또는 카르복스 아미도기, 또는 헤테로사이클을 나타냄)을 나타낸다.
이러한 화합물의 예로는 다음의 활성 화합물을 들 수 있다. 즉,
4-(N,N-디프로필아미노)-6-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로 벤즈[c,d]인돌,
4-[4-(N-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시도)]부틸 아미노-6-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로벤즈[c,d]인돌 히드로클로라이드.
헤테로사이클기의 예로는 1,1-디옥시도-3-옥소-2H-1,2-벤즈이소티아졸-2-일 또는 4,4-디메틸-2,6-디옥소 피페리딘-1-일을 들 수 있다.
이 중에서, 4-(N,N-디프로필아미노)-6-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로벤즈[c,d]인돌이 특히 바람직하다.
테트라히드로벤즈인돌 유도체는 그 자체가 공지되어 있으며(독일연방공화국 특허 공개 제3,346,573호, 유럽 특허 공개 제153,083호 및 동 제162,695호), 또한 예컨대 4-아미노-6-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로벤즈[c,d]인돌을 2-(4-브로모부틸)- 1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드와 반응시켜서 제조할 수 있다.
인돌라민류 중 특히 바람직한 것은 다음의 화학식으로 표시되는 트립타민 유도체 및(또는) 이들의 염이다.
Figure kpo00006
식 중
n은 1이고,
R8은 CONR1R2또는 SO2NR1R2(여기에서 R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
R6및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자 또는 저급 알킬기 (C1내지 약 C6)를 나타내거나,
또는
n은 0을 나타내고,
R8은 CONR1R2(여기에서 R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
R6및 R7은 앞에서 정의한 바와 같거나,
또는
n은 0을 나타내고,
R8은 H, OH 또는 OCH3를 나타내고,
R6는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
R7은 다음
Figure kpo00007
(여기에서 p는 2, 3, 4 또는 5임)의 기를 나타낸다.
이러한 화합물의 예로는 다음의 활성 화합물을 들 수 있다. 즉,
5-카르복스아미도트립타민,
N,N-디프로필-5-카르복스아미도트립타민,
3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-(N-메틸)아세트아미드 (AH 25 086),
3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-(N-메틸)메탄술폰아미드 (GR 43 175),
3-(2-[4-[2-(1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이도)]부틸]아미노)에틸-5-메톡시-1H-인돌.
이 중에서, N,N-디프로필-5-카르복스아미도트립타민 및 3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-(N-메틸)메탄술폰아미드가 특히 바람직하다.
트립타민 유도체는 그 자체가 공지되어 있으며[포자드의 Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), SCRIP's Serotonin Report, PJB Publications (1988), 유럽 특허 공개 제236,930호, 독일연방공화국 특허 공개 제3,131,728호, 동 제2,940,687호 및 동 제3,320,521호], 또한 예컨대 3-(2-브로모에틸)-1H-인돌-5-(N-메틸)메탄술폰아미드를 디메틸아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.
아미노알킬-벤조디옥산류 중 특히 바람직한 것은 다음 화학식으로 표시되는 2-아미노메틸 유도체 및(또는) 이들의 염이다.
Figure kpo00008
식 중,
A 및 B는 H를 나타내거나, 또는 이들이 함께 -CH=CH-CH=CH-를 나타내며 고리를 형성하고,
R9는 수소 원자 또는 메틸기이고,
R10은 다음의 기를 나타내거나
Figure kpo00009
(여기에서 m은 2, 3, 4 또는 5임), 또는
-NR9R10이 [1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온]-8-일기를 나타낸다.
이러한 화합물에 대한 예로는 다음의 활성 화합물을 들 수 있다. 즉,
8-(1,4-벤조디옥산-2-일-메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온 (INN:스피록사트린),
8-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온 (MDL 72832),
2-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드.
이 중에서, 2-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드가 특히 바람직하다.
2-아미노메틸-벤조디옥산 유도체는 그 자체가 공지되어 있으며(유럽 특허 공개 제236,930호, 포자드의 Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987), SCRIP's Serotonin Report, PJB Publications (1988), 유럽 특허 제170,213호), 또한 예컨대 2-아미노메틸 벤조디옥산과 2-(4-브로모부틸)-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 반응시켜서 제조할 수 있다.
아미노-테트랄린류 중 특히 바람직한 것은 다음 화학식으로 표시되는 2-아미노 유도체 및(또는) 그의 염이다.
Figure kpo00010
식 중
R12는 H 또는 CH3이고,
R1및 R5는 앞에서 정의한 바와 같으며,
R12가 H일 때,
R5가 수소 원자 또는 알킬기(C1내지 C6)인 경우, R11은 OH, OCH3, NH2, OCOR1, NHCOR1또는 NHSO2CH3(여기에서 R1은 앞에서 정의한 바와 같음)이거나,
또는
R5가 앞에서 정의된 -Y-Z인 경우, R11은 OH 또는 OCH3이거나,
또는
R5가 알킬기(C1내지 C6)인 경우, R11은 -Y-Z 또는 -O-Y-Z(여기에서, -Y-Z은 앞에서 정의한 바와 같음)이거나,
또는
R11이 CH3인 경우, R1및 R5는 n-프로필기를 나타낸다.
이러한 화합물에 대한 예로는 다음의 활성 화합물을 들 수 있다. 즉,
2-(N,N-디프로필아미노)-8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
2-{4-[2-(1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이도)]부틸}아미노-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌.
이 중에서도, 2-(N,N-디프로필아미노)-8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌이 특히 바람직하다.
아미노테트랄린 유도체는 그 자체가 공지되어 있으며[유럽 특허 공개 제41,488호, 유럽 특허 공개 제236,930호, 아빗슨(Arvidsson) 등의 J. Med. Chem. 30, 2105 (1987)] 또한 예컨대 8-메톡시-2-테트랄론과 디프로필아민을 환원 조건 하에서 반응시켜서 제조할 수 있다.
아미노-크로만류 및 아미노-티오피란류의 바람직한 예는 다음 화학식으로 표시되는 3-아미노크로만 및 -티오피란 유도체 및(또는) 그의 염이다.
Figure kpo00011
식 중,
W는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
R13및 R14는 앞에서 정의된 R1및 R2와 같거나, 아랄킬기(C7내지 C18)를 나타내거나, 또는 이들이 함께 카르보시클릭 고리(C4내지 C7)를 형성하고,
R15는 H, OH 또는 O-알킬기(C1내지 C6)를 나타낸다.
이러한 활성 화합물의 예는 다음과 같다. 즉,
3-N,N-디프로필아미노-5-히드록시-티오크로만,
3-N,N-디프로필아미노-5-에톡시-티오크로만,
3-N,N-디프로필아미노-5-에톡시-크로만.
이 중에서도, 3-N,N-디프로필아미노-5-히드록시-티오크로만이 특히 바람직하다.
3-아미노크로만 및 -티오피란 유도체는 그 자체가 공지되어 있고(유럽 특허 공개 제222,996호), 또한 예컨대 3,4-디히드로-5-메톡시-2H-벤조티오피란-3-아민과 요오드화프로필을 반응시켜서 제조할 수 있다.
인돌릴알킬피페리딘류 중 특히 바람직한 것은 다음 화학식으로 표시되는 1-[2-(3-인돌릴)]에틸 유도체 및(또는) 그의 염이다.
Figure kpo00012
식 중,
R16은 H, 할로겐 원자, 메틸기, CN 또는 CONH2이고,
R17및 R18은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
이에 대한 예로는 다음과 같은 활성 화합물이 있다.
1-[2-(3-인돌릴)]-에틸-2,6-디메틸-피페리딘,
1-{2-[3-(5-카르복스아미도)인돌릴]}에틸-2,6-디메틸-피페리딘.
이 중에서도, 1-{2-[3-(5-카르복스아미도)인돌릴]}에틸-2,6-디메틸-피페리딘이 특히 바람직하다.
1-[2-(3-인돌릴)]에틸-피페리딘 유도체는 그 자체가 공지되었으며(독일연방공화국 특허 공개 제3,430,284호), 또한 예컨대 1-{2-[3-(5-브로모)인돌릴]}에틸-2,6-디메틸-피페리딘과 시안화나트륨을 반응시켜서 제조할 수 있다.
바람직한 테트라히드로피리딘류의 예는 다음의 화학식으로 표시되는 인돌릴-테트라히드로피리딘 유도체 및(또는) 그의 염이다.
Figure kpo00013
식 중, R19는 H, OCH3, O-에틸기, O-프로필기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
이러한 화합물로는 다음의 활성 화합물을 예로서 들 수 있다. 즉,
5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌(RU 24 924),
5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일)-1H-인돌.
이 중에서, 5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌이 특히 바람직하다.
인돌릴-테트라히드로피리딘 유도체는 그 자체가 공지되어 있으며[유럽 특허 공개 제3,199호, SCRIP's Serotonin Report, PJB Publications (1988), 포자드의 Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987)] 또한 예컨대 4-피페리돈과 5-메톡시인돌을 반응시켜서 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 세로토닌 아고니스트로 작용하고 5HT1A수용체에 결합할 때 결합 강도가 10,000 nmol/l 미만인 활성 화합물을 1종 이상 함유하는 뇌졸중 치료용 의약에 관한 것이다. 본 발명에 의한 의약은 조성물에 대해 활성 화합물(들)을 일반적으로는 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 함유한다.
불활성, 무독성의 제약상 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 공지된 방법으로 본 발명에 의한 활성 화합물을 통상의 제형, 예컨대 정제, 피복 정제, 환제, 과립제, 에어로졸제, 시럽제, 유제, 현탁액제 및 액제로 전환시킬 수 있다.
예를 들면, 활성 화합물을 용매 및(또는) 부형제로 증량시키고, 임의로는 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 상기 제형으로 조제할 수 있는데, 예컨대 희석제로 물을 사용하는 경우에는 임의로 유기 용매를 보조 용매로서 사용할 수 있다.
보조제의 예로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다. 즉, 물, 무독성 유기 용매, 예컨대 파라핀(예, 석유 분획물), 식물성 오일(예, 낙화생유, 참기름), 알코올(예, 에틸 알코올 및 글리세롤) 및 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 고상 부형제, 예컨대 천연 암분(예, 카올린, 알루미나, 활석, 백악), 합성 암분(예, 고분산 실리카, 규산염), 당(예, 슈크로오스, 락토오스 및 글루코오스), 유화제(예, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 알킬술폰산염 및 아릴술폰산염), 분산제(예, 리그닌 아황산염 폐액, 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 및 황산라우릴나트륨).
투여는 통상적인 방식으로 행하며, 바람직하게는 경구 또는 비경구, 특히 설하 또는 정맥 내로 행한다. 경구 투여의 경우, 물론 정제에는 앞서 언급한 부형제 이외에 예를 들면 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 제2 인산칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등의 각종 부가 물질과 함께 함유시킬 수도 있다. 또한, 정제의 조제에 스테아르산마그네슘, 황산라우릴나트륨 및 활석과 같은 윤활제를 사용할 수도 있다. 수현탁액제의 경우에는, 앞서 언급한 보조제 이외에 각종 향미 증진제 또는 착색제를 활성 화합물과 혼합할 수 있다.
비경구 투여의 경우에는 적합한 액상 부형제를 사용하여 활성 화합물의 액제로 사용할 수 있다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 정맥내 투여의 경우 약 0.001 내지 1 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg(체중)의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었고, 경구 투여의 경우 투여량은 약 0.01 내지 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg(체중)이 유리하다.
그럼에도 불구하고, 때에 따라서는 체중 또는 투여 방식의 특성 뿐 아니라 의약에 대한 개개인의 반응, 제형의 특성 및 투여시간 또는 투여간격에 따라 앞서 언급한 투여량에서 벗어날 필요가 있다. 그러므로, 경우에 따라서는 앞서 언급한 최소량 미만을 투여하여도 충분한 반면, 다른 경우에는 앞서 언급한 상한치 이상을 이용하여야 한다. 비교적 다량을 투여할 경우에는 1일에 걸쳐 수회의 개별 투여량으로 분할하여 투여하는 것이 좋다.
본 발명에 의한 활성 화합물이 뇌졸중을 예방하고 후속적으로 치료하는 작용 방식은, 발작 모델로서 쥐를 이용한 뇌소(腦巢)빈혈법(중뇌동맥 폐색(MCA))을 이용하여 확인할 수 있다[A. 타무라(Tamura) 등의 J. Cerebral Blood Flow and Metab. 1, 53-60 (1981) 참조].
본 발명에 의한 활성 화합물을 이용한 뇌졸중 치료는 신규하며 또한 놀라운 치료 원리이다.
실시예
시험 모델
1. 쥐를 이용한 중뇌동맥의 폐색
쥐를 마취시킨 채(N2O/할로탄 사용) 눈과 귀 사이의 중앙으로 피부를 절개하고 근육의 하부를 첨단(尖端)이 없는 기구로 해부하여, 난원공(卵圓孔) 부위에 두골(頭骨)이 드러나도록 하였다. 이 개방 부위로부터 두개골(頭蓋骨)을 약 1 mm 문배측(吻背側)으로 제거하고, 그 하부에 위치한 뇌척수막을 개방시킨 다음 중뇌동맥을 전기로 응고시켜서 폐색시켰다. 이어서 근조직을 원위치시키고 피부의 절개 부위를 다시 봉합하였다. 이어서 동물을 우리로 되돌려보냈다. 수시간이 지나는 동안 동맥의 혈류 부위에 경색이 발현되었으므로, 그 정도를 조직학적으로 정량하였다.
2. 경색 크기의 정량
혈관을 폐색시킨지 48시간 후, 인산염으로 완충된 포르말린 용액(pH 7.4)을 관류시켜서 뇌를 고정시키고, 이것을 두골에서 떼어내어 경고부형약에 파묻고, 이것을 얇은 절편(8 μm)으로 조각내었다. 무상 조직과 손상 조직을 구별하기 위해 뇌 절편을 크레실 바이올렛으로 염색하였다. 0.5 mm씩 떨어져 있는 약 15개의 절편 각각에 대하여, 반구 전체, 전(全)피질, 전 선조체 및 해당하는 손상 부위의 면적을 영상 분석 시스템을 사용한 면적 측정법(planimetry)으로 측정하였다. 이어서, 연속하는 절편의 면적 및 상대 면간격(面間膈)으로부터 특히 피질, 선조체 및 총 용적 각각에 대한 경색 용적을 구하였다.
3. 약제를 사용한 처치
동물들을 일반적으로 혈관 폐색을 행하기 30분 전에 본 약제로 처치하였다. 약제는 생리식염수에 용해시켜서 1 ml/kg의 용적으로 동물의 복강내에 투여하였다. 투여량은 1 내지 30 mg/kg(체중) 사이로 하였다. 또다른 연속 시험에서는, 혈관 폐색 1시간 후에 입사피론(30 mg/kg)을 복강내로 투여하였다. 이러한 조사 결과를 다음의 표에 예시하였다.
본 시험을 이용하여 조사된 활성 화합물은 다음과 같다.
실시예 활성 화합물 처치하지 않은 경우피질에서의 경색 용적 처치한 경우피질에서의 경색 용적
1234567 8-OH-DPAT(1 mg/kg)Bay R 1531(1 mg/kg)부스피론(10 mg/kg)제피론(10 mg/kg)입사피론(10 mg/kg)입사피론(30 mg/kg)입사피론(30 mg/kg;(MCA 폐색 후 1시간 경과) 61.7+/-10.461.7+/-10.466.1+/-12.977.2+/-32.370.0+/-21.436.5+/-12.266.1+/-12.9 40.7+/-15.5*24.0+/-18.6***38.5+/-14.4**39.6+/-31.4*40.8+/-23.5*13.7+/-5.4***31.5+/-20.9**
*= p0.05
**= p0.01
***= p0.001(H 검정 또는 U 검정)
본 발명에 의한 활성 화합물은 뇌졸중의 예방 치료 및 발병 후의 치료 양쪽 모두에서 놀랍게도 뇌세포의 퇴화 및(또는) 괴사를 크게 감소시키며, 또한 뇌기능 결손을 방지하거나 감소시킨다.
이는 본 발명에 따른 실험 결과로 입증되었는데, 상기 표 1에 나타난 바와 같이, 경색 용적은 각각의 본 약제가 존재할 때 현저히 감소하였다.

Claims (1)

  1. 아미노테트라히드로벤즈인돌류로부터 선택된 활성 화합물을 함유하는 뇌졸중 치료용 의약.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR930702976A (ko) * 1990-12-24 1993-11-29 개리 디. 스트리트 울증 및 조중의 치료에 있어서의 특정 글루타르이미드 유도체의 용도
DE4135473A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag Triazaspirodecanon-methylchromane
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
EP0663014B1 (en) * 1992-09-25 2004-08-18 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
AU5446894A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
AU765142B2 (en) 1998-06-01 2003-09-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for treating neurodegenerative disorders
AU4956699A (en) 1998-06-19 2000-01-05 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP2002520408A (ja) 1998-07-17 2002-07-09 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用
US6242473B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
DE19900544A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20040106623A1 (en) * 1999-07-16 2004-06-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Compounds specific for the human alpha1d adrenergic receptor and uses thereof
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
US20040077996A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-22 Jasperson Keith E. Drug infusion system with multiple medications
US7375219B2 (en) 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
CA2643822A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Neuraxon, Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having nos inhibitory activity
EP2219449A4 (en) * 2007-11-16 2010-10-27 Univ Arizona State METHOD FOR THE TREATMENT OF EXPOSURE TO DAMAGING
JP2011503120A (ja) * 2007-11-16 2011-01-27 ニューラクソン，インコーポレーテッド 内臓痛を治療するためのインドール化合物および方法
CA2705833A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Subhash C. Annedi 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
KR102357405B1 (ko) 2021-05-07 2022-02-09 정진구 호흡기 운동기구

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8810748D0 (en) * 1988-05-06 1988-06-08 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Novel treatment

Also Published As

Publication number Publication date
HUT52699A (en) 1990-08-28
DE58904960D1 (de) 1993-08-26
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DK175128B1 (da) 2004-06-07
FI894404L (fi) 1990-03-21
IL91660A (en) 1993-08-18
AU619895B2 (en) 1992-02-06
DK461689A (da) 1990-03-21
EP0360077B1 (de) 1993-07-21
US5070102A (en) 1991-12-03
FI894404A0 (fi) 1989-09-18
ES2058426T3 (es) 1994-11-01

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