DK173636B1 - Hydrogensulfatet af den højredrejende enantiomer af alfa-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat, fremgangsmåde til fremtilling deraf og farmaceutiske præparater, der indeholder denne forbindelse - Google Patents
Hydrogensulfatet af den højredrejende enantiomer af alfa-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat, fremgangsmåde til fremtilling deraf og farmaceutiske præparater, der indeholder denne forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK173636B1 DK173636B1 DK198800800A DK80088A DK173636B1 DK 173636 B1 DK173636 B1 DK 173636B1 DK 198800800 A DK198800800 A DK 198800800A DK 80088 A DK80088 A DK 80088A DK 173636 B1 DK173636 B1 DK 173636B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydrothieno
- pyrid
- enantiomer
- salt
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 173636 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hydrogensulfatet af den højredrejende enantiomer af a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methyIacetat, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende denne forbindelse.
5 Denne enantiomer har den følgende formel (I): cooch3 oG'tO ” hvor C* er et asymmetrisk carbonatom. Faktisk repræsenterer denne formel både det højredrejende molekyle og dettes venstredrejende enantiomer. Den racemiske blanding, som har denne formel, er beskrevet i den offentliggjorte FR patentansøgning nr. 2 530 247.1 det følgende vil den højredrejende enantiomer blive betegnet som Id og den ven-10 stredrejende enantiomer som I,.
Det er kendt, at en forbindelses optiske rotation afhænger af opløsningsmidlet, hvori den måles, og af forbindelsens koncentration i dette opløsningsmiddel. Den optiske rotation af den højredrejende isomer ifølge opfindelsen er positiv i methanolisk opløsning.
Det har overraskende vist sig, at kun den højredrejende enantiomer Id udviser en inhi-15 berende virkning over for blodpladeaggregering, idet den venstredrejende enantiomer I[ er inaktiv. Desuden tolereres den inaktive venstredrejende enantiomer I, dårligst af de to enantiomerer.
Forbindelsen (Id) er en olie, hvorimod dens hydrochlorid foreligger som et hvidt pulver.
De olieagtige produkter er ofte vanskelige at oprense, og til fremstillingen af farmaceuti- DK 173636 B1 2 ske sammensætninger foretrækkes det at anvende krystallinske produkter, som sædvanligvis kan renses ved omkrystallisation.
I det foreliggende tilfælde har man imidlertid konstateret, at visse af saltene af forbindelsen (Id) sædvanligvis udfældes i en amorf form og/eller at de er hygroskopiske, en 5 egenskab som gør dem vanskelige at håndtere i en industriel skala. Således har man fremstillet saltene af carboxyl- og sulfoiisyrer, som klassisk anvendes til lægemidler, dvs. syrer såsom eddikesyre, benzoesyre, fiimarsyre, maleinsyre, citronsyre, vinsyre, gentisinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyreoglaurylsulfonsyre, samt saltene af dobesilinsyre (smeltepunkt = 70°C) og para-toluensulfonsyre (smelte-10 punkt = 51 °C), idet oprensningen deraf dog viste sig at være vanskelig.
Blandt de salte af den højredrejende isomer af forbindelsen med formlen (Id), som dannes med uorganiske og organiske syrer, er der fundet salte, som krystalliserer let, som ikke er hygroskopiske, og som er tilstrækkeligt vandopløselige til, at deres anvendelse som aktive stoffer i lægemidler er særlige fordelagtig.
15 Den foreliggende opfindelse angår således hydrogensulfatet af den højredrejende enantiomer af a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat.
Dette salt fremstilles på sædvanlig måde ved omsætning af den tilsvarende syre med basen i opløsning i et opløsningsmiddel, hvorfra det udfældes spontant eller efter tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for saltet.
20 Den højredrejende isomer af a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat kan fremstilles ved at danne saltet af den racemiske blanding med en optisk aktiv syre i et opløsningsmiddel og foretage gentagne omkrystallisationer af saltet, indtil der opnås et produkt med konstant optisk rotation, hvorefter man skiller den højredrejende isomer fra dennes salt ved hjælp af en base; om ønsket dannes et salt 25 af den højredrejende isomer med en farmaceutisk acceptabel syre.
DK 173636 B1 3
Den optisk aktive syre kan fordelagtigt være venstredrejende 10-kamfersulfonsyre.
Et og samme opløsningsmiddel kan anvendes til saltdannelsen og omkrystallisationen: acetone er særdeles velegnet i dette tilfælde.
Den chirale, venstredrejende 10-kamfersulfonsyre med formlen (Π,) omsættes i et inert 5 opløsningsmiddel med den racemiske blanding med formlen (I) i henhold til følgende reaktionsskema: io,H I \ III·
en I · I
\ Η oT* *°» / tni* i ' aJ* j (II vens tredrej ende) l _ ·
Saltdannelsen kan udføres i opløsningsmidler, såsom alkoholer, ketoner og dimethylfor-mamid. Saltet udfældes spontant eller isoleres ved udsaltning eller afdampning af opløsningsmidlet. Der dannes en blanding af to diastereoisomerer med formlen (Illa). Ved 10 gentagne omkrystallisationer fra et opløsningsmiddel, såsom acetone, forøges mængden af saltet af den højredrejende isomer af forbindelsen (I) i bundfaldet. Efter hver om- r ,20 krystallisation måles bundfaldets optiske rotation \_a\ ved 20°C i methanol ved en r i20 koncentration, som varierer mellem 1,5 og 2 g/100 ml. Når stigningen i [a\ standser, adskilles basen med formlen (Id) fra saltet (Illa) ved hjælp af en base, såsom 15 natrium- eller kaliumhydrogencarbonat, i vandigt medium ved temperaturer, som varierer mellem 5°C og 20 °C.
DK 173636 B1 4
Inddampningen af filtratet fra den første omkrystallisation IV, efter at krystallerne af det udfældede salt (Illa) er blevet frafiltreret, giver en blanding med forøget mængde af (I,) enantiomersaltet. Når denne blanding af diastereoisomere salte gøres basisk med en svag base, såsom natrium- eller kaliumhydrogencarbonat, i vandig opløsning ved tempera-5 turer, som varierer mellem 5°C og 20°C, fører det til en blanding af de to enantiomerer (Id) °g Oi). som er beriget med hensyn til den venstredrejende enantiomer (I,).
Denne blanding (Id) + (I,), som er beriget med hensyn til enantiomeren (I,), omsættes med højredrejende 10-kamfersulfonsyre, som vil blive betegnet som (IId), i et opløsningsmiddel i henhold til følgende reaktionsskema: "ΛΛ*ΓΚ “ + c^O"e —'(οόνΟ)
me.d (i^) i overskud \ C
1,1-1 I I
(II højredrejende) l cm μ. I
te I
10 Den opnåede krystallinske blanding af diastereoisomere salte (Illb) omkrystalliseres fra r -,20 acetone, indtil bundfaldets optiske rotation [a\ ^ forbliver konstant. Som tidligere r ^20 nævnt bestemmes det diastereoisomere salts (Illb) optiske rotation [a] efter hver omkrystallisation.
Adskillelsen af stereoisomeren (I,) fra dennes salt udføres på sædvanlig måde, lige som 15 for forbindelsen (Id).
DK 173636 B1 5
Venstredrejende 10-kamfersulfonsyre (II,) kan fås fra kommercielt tilgængeligt ammonium-10-kamfersuIfonat med formlen (V) ifølge reaktionsskemaet: CH k fi i I i 1
MjC . * ionbytterharpiks »SI I
m uiji
En vandig opløsning af ammoniumsaltet (V) chromatograferes på en "Amberlite IRN-77"-harpiks. Efter lyofilisering af eluatet udvindes 10-kamfersulfonsyre med formlen 5 (II,).
Det samlede procesforløb er vist skematisk nedenfor: DK 173636 B1 6 (I) + (Ilf) acé-fcon« f— — — — — — —» opløsning (iviæUi!^£L, (li) * '-------"'“"S »•“»j (It) overskud +(11^) acetone omkrystallisation acetone 't '* <m.) ren <IIIb) • omkrystallisåtfan tecCoei gøres alkalisk med vandig NaHC03 , j (Hib) ren 0 gøres alkalisk med højredrejeride f vandig NaHC03 enantiomer <.....-—<
EZD
* venstredrej ende enantiomer DK 173636 B1 7
Hver af de rene enantiomerer (Id) og (It) kan omdannes til et salt ved hjælp af sædvanlige metoder: F.eks. fremstilles hydrochloriderne ved at sætte en opløsning af hydro-genchloridgas i diethylether til en opløsning af (Id) eller (I,) i diethylether.
Bestemmelse af den enantiomere renhed af de højredrej ende (Id) og venstredrejende <1,> 5 enantiomerer
Der blev nævnt to metoder: proton-NMR-spektroskopi med tilknytning af en chiral sjælden jordart, HPLC (højtryksvæskechromatografi) med anvendelse af en chiral stationær fase.
a) proton-NMR-spektroskopi med tilknytning af en chiral sjælden jordart.
10 Den enantiomere renhed (optisk renhed) blev bestemt ved 1H 60 MHz NMR-spektrosko-pi i nærværelse af et chiralt kompleks af en sjælden jordart ifølge metoden beskrevet af G.M. Whitesides et al. (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1038).
det racemiske produkt (I) fremtræder det hydrogenatom, som er knyttet til det asymmetriske center i α-still ingen i forhold til esterfunktionen, som en singlet (kemisk for-15 skydning δ = 4,87 ppm i CDC13 som opløsningsmiddel). Tilknytningen af komplekset af den sjældne jordart Eu(tfc)3 [tris-3-(trifIuormethylhydroxymethyIen)-d-europmmkam-fer (III)] til prøven, som indeholder en opløsning af racematet, (I) i CDC13, fører til spaltningen af den oprindelige singlet til to godt adskilte singletter svarende til hver af de to enantiomerers (Id) og (I,) protoner. Når det molære forhold mellem komplekset af 20 den sjældne jordart og forbindelsen (I) = 0,4, er adskillelsen mellem de to singletter 6 Hz.
DK 173636 B1 8
For hver af de to fremstillede enantiomerer (Id) og (I,) fulgte man den samme fremgangsmåde som for racematet (I). Den mindre kemiske forskydning svarer til den højredrejende enantiomers (Iu) proton, og den større kemiske forskydning svarer til den venstredrejende enantiomers (I,) forskydning.
5 Metodens nøjagtighed blev bestemt ved at sammenligne 1H (60 MHz) NMR-spektret, som blev opnået med og uden tilsætning af komplekset af den sjældne jordart, for hver af de to enantiomerer (rd) og (I,) i den rene tilstand eller som blandinger indeholdende forøgede mængder af en af enantiomererne. Det blev observeret, at det var muligt let at spore mere end 5 vægt% af den ene enantiomer i nærværelse af den anden.
10 b) HPLC (højtryksvæskechromatografi) med anvendelse af en chiral stationær fase.
Undersøgelsen blev udført med en væskechromatograf HP-1084 under anvendelse af en UV-detektor ved 215 nm. Den chirale stationære fase var DEAE-silica (10 μιη), på hvilken der var podet α-1-glycoproteinsyre (0,4 x 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB).
Den mobile fase bestod af en vandig phosphatbufferblanding, 8 mM (NaH2P04/Na2- 15 HP04) indeholdende 0,1 M NaCl, indstillet til pH = 7,4 og 15% isopropanol (vol/vol).
Strømningshastigheden var fastsat til 0,3 ml/minut, og søjlens temperatur blev opretholdt på 18-20°C. Under disse betingelser havde den højredrejende enantiomer (Id) en retentionstid på 45 minutter, og den venstredrejende enantiomer (I2) havde en retentionstid på 35 minutter.
20 Nøjagtigheden af bestemmelsen af de to enantiomerers optiske renhed blev vurderet ved at chromatografere hver af de to enantiomerer (Id) og (Ij), som var fremstillet enten alene eller som en blanding indeholdende stigende mængder af en af enantiomererne. Det blev observeret, at det var let at påvise: 2% (vægt/vægt) enantiomer (Id) i enantiomer (I,).
DK 173636 B1 9 4% (vægt/vægt) enantiomer (I[) i enantiomer (Id).
Under disse betingelser kan det konkluderes, at den optiske renhed af de to enantiomerer (Id) °g (Ii)> som blev opnået i henhold til eksemplerne, er mindst 96% for den højredrejende enantiomer (Id) og mindst 98% for den venstredrejende enantiomer (I,).
5 De følgende eksempler gives for at illustrere den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1 Salte af højredrejende a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2- chlorphenyl)methylacetat a) Venstredrejende 10-kamfersulfonsyre
En søjle af" Amberlite IRN-77"-harpiks fremstilles og behandles ved at føre 1 N saltsyre 10 gennem den og derefter vaske denne søjle af syrnet harpiks med rigelige mængder vand. Venstredrejende ammonium-10-kamfersulfonat opløses i et minimum af vand og hældes på harpikssøjlen, som tidligere blev forberedt. Elueringen udføres med vand. De eluere-de fraktioner, som indeholder syre, Iyofiliseres.
r -.20
Hvide krystaller, smeltepunkt = 198°C ;[ce] = -20,53 (c = 2,075 g/100 ml vand).
15 b) 10-kamfersulfonsyresaltet af a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yI)(2-chlor-phenyl)-methylacetat (SR 25990 B).
32 g (0,0994 mol) racemisk a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlor-phenyl)-methylacetat opløses i 150 ml acetone. 9,95 g(0,0397 mol) venstredrejende 10-kamfersulfonsyremonohydrat tilsættes. Den klare opløsning henstilles ved stuetempera- DK 173636 B1 10 tur. Efter 48 timer er der dannet nogle krystaller. Reaktionsblandingen opkoncentreres til 50 ml og henstilles ved stuetemperatur i 24 timer. De opnåede krystaller frafiltreres, vaskes med acetone og tørres (udbytte: 55% på basis af udgangsracematet).
Hvide krystaller, smeltepunkt = 165°C, [c?] — = +24,67 (c = 1,58 g/100 ml; 5 methanol).
De ovenfor opnåede krystaller genopløses i et minimum afkogende acetone (50 ml). De krystaller, som opnås efter afkøling, frafiltreres, vaskes med acetone og tørres (udbytte: 88%).
r ,20
Hvide krystaller, smeltepunkt = 165°C, [a\ = -1-24,75 (c = 1,68 g/100 ml; 10 methanol).
c) Højredrejende a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methyl-acetat 12 g (0,022 mol) af det rene produkt, som blev opnået i b), opløses i et minimum af vand. Efter afkøling til 5°C gøres den opnåede vandige opløsning alkalisk med en 15 mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den alkaliske vandige fase ekstra-heres med dichlormethan. De organiske ekstrakter tørres over vandfrit natriumsulfat.
Ved afdampning af opløsningsmidlet opnås en farveløs olie (kvantitativt udbytte).
r ί20
Olie, [a] - = +51,52 (c = l,61g/100ml; methanol).
DK 173636 B1 11 d) Hydrogensulfatet af højredrejende a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorphenyI)-methylacetat (SR 25990 C).
800 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat sættes til en suspension af 200 g SR 25990 B i 800 ml dichlormethan. Efter kraftig omrystning fraskilles den 5 organiske fase og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk. Remanensen opløses i 500 ml iskold acetone, og 20,7 ml koncentreret svovlsyre (93,64%, d = 1,83) tilsættes dråbevis. Det dannede bundfald isoleres ved filtrering, vaskes med 1000 ml acetone og tørres derefter i en vakuumovn ved 50°C.
Således opnås 139 g analytisk rene, hvide krystaller med et smeltepunkt på 184°C.
r Ί20 10 Empirisk formel: C16H]6ClNO2S*H2S04, [a] = 55,10 (c = 1,891 g/100 ml; metha nol).
Eksempel 2 - Salte af venstredrejende a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat a) Saltet af d-10-kamfersulfonsyre (SR 25989 B).
15 Efter udskillelse af SR 25990 B i eksempel 1 -b afdampes opløsningsmidlet fra det opnåede acetonefiltrat.
Remanensen optages i vand og diethylether. Etherfasen dekanteres. Den vandige fase afkøles til 5°C og gøres alkalisk med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat.
Den vandige alkaliske fase ekstraheres med diethylether. Etherekstrakterne forenes og 20 tørres over vandfrit natriumsulfat.
DK 173636 B1 12
Ved afdampning af opløsningsmidlet opnås en olie, som renses ved filtrering gennem silica (elueringsmiddel: diethylether).
Der udvindes en farveløs olie, som består af en blanding af ca. 65% af den venstredrejende enantiomer og 35% af den højredrejende enantiomer, idet forholdene bestemmes 5 ved hjælp af Ή (60 MHz) NMR-spektroskopi efter tilsætning af et chiralt kompleks af en sjælden jordart.
16,66 g (0,0517 mol) af den således opnåede blanding opløses i 70 ml acetone. 7,77 g (0,0310 mol) højredrejende 10-kamfersulfonsyremonohydrat tilsættes. Den homogene blanding henstilles natten over ved stuetemperatur. De opnåede krystaller frafiltreres, 10 vaskes med acetone og tørres (udbytte: 44% regnet på blandingen).
De opnåede krystaller opløses i et minimum af acetone (60 ml) under tilbagesvaling. Det bundfald, som opnås ved afkøling til stuetemperatur, frafiltreres, vaskes med acetone og tørres. Hvide krystaller, smeltepunkt = 167°C,[a] = -24,85 (c = 1,79 g/100 ml; methanol).
15 b) Venstredrejende a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat.
11,3 g (0,0204 mol) af 10-kamfersulfatet, som blev opnået i a), opløses i et minimum af vand. Den opnåede vandige opløsning afkøles til 5°C og gøres alkalisk med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den alkaliske vandige fase ekstraheres 20 med dichlormethan. Den organiske opløsning tørres og opløsningsmidlet afdampes. En farveløs olie isoleres (kvantitativt udbytte).
DK 173636 B1 13 r ,20
Olie, [a] - — 50,74 (c = 1,58 g/100 ml methanol) c) Hydrochloridet af venstredrejende a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat (SR 25989 A).
Fremstillet i henhold til metoden, som er beskrevet i eksempel ld). Udbytte 94%.
r ,20 5 Hvide krystaller, smeltepunkt = 117°C, [a] — -62,56 (c = 1,80 g/100 ml; metha nol).
d) HydrogensuIfatetafvenstredrejendea-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chIorphenyl)-methylacetat (SR 25989 C).
70 g (0,126 mol) af det opnåede kamfersulfonat SR 25989 B behandles som beskrevet 10 i a) ovenfor med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat i nærværelse af dichlormethan. Den organiske fase udskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen tages op i 300 ml acetone, og 7,2 ml (0,126 mol) koncentreret svovlsyre tilsættes dråbevis. Efter omrøring frafiltreres de dannede krystaller, og de r ,20 vaskes med acetone. Der opnas 47,8 g hvide krystaller. Smeltepunkt = 182°C [a\ 15 = -51,61 (c = 2,044 g/100 ml; methanol).
Analyserne (C, Η, N) er i overensstemmelse med teorien. ..
DK 173636 B1 14
Farmakologisk undersøgelse
De nye forbindelsers inhiberende virkning over for blodpladeaggregering og deres toksicitet blev sammenlignet med egenskaberne hos den racemiske blanding, som er beskrevet i det franske patent nr. 82.12599 (publikationsnr. 2 530 247).
5 Der gives nu en beskrivelse af resultaterne af denne undersøgelse, som demonstrerer en anden fordel ved opfindelsen, nemlig at saltene af den højredrejende isomer har et bedre terapeutisk indeks end saltene af den racemiske blanding. Faktisk udviser en venstredrejende isomer næsten ingen inhiberende virkning over for blodpladeaggregering, og dens toksicitet er betydelig højere end hos dens højredrejende homolog.
10 Forbindelsernes inhiberende virkninger over for blodpladeaggregering og deres anti-thrombotiske virkninger blev undersøgt hos rotter ved standardmetoder.
Virkningen på blodpladeaggregeringen, som var induceret af ADP eller collagen, blev bestemt ex-vivo.
Produkterne, som var opløst i ethanol (200 mg/ml) og fortyndet i vand indeholdende 15 gummi arabicum (5% vægt/vol), blev administreret oralt til grupper på 5 hunrotter af CD-COBS-stammen med en vægt på 250-300 g i mængder på 10 ml suspension pr. kg, to timer før blodprøverne blev udtaget.
Blodprøverne blev taget fra dyr, som var bedøvet med diethylether, ved stik i den abdo-minale aorta, og de blev anbragt over en 3,8 % vandig opløsning af natriumcitrat (1 vol/9 20 vol blod). Det blodpladerige plasma blev derefter isoleret ved centrifugering ved 200 g i 10 minutter.
Aggregeringen fremkaldes ved at sætte 2 /il aggregeringsopløsning til 400 μ\ blodpla-derigt plasma. De anvendte aggregeringsopløsninger var: en 500 μΜ vandig opløsning DK 173636 B1 15 af ADP markedsført af Boehringer Mannheim (endelig koncentration 2,5 μΜ), og en opløsning af collagen markedsført af Sigma (type 1) ved en koncentration på 0,25 g/100 ml i 3% eddikesyre (vol/vol) (endelig koncentration 12,5 μg/ml).
Aggregeringen af blodpladerne blev registreret ved metoden ifølge G. V.R. Born beskre-5 vet i Nature 194, side 927 (1967) ved anvendelse af et "Coultronics ®-aggregometer" ved en temperatur på 37 °C og en omrøring på 900 rpm.
For aggregering med ADP frembringer aggregometeret en kurve, som repræsenterer en blodpladeaggregering som målt ved en ændring i optisk densitet. Højden af denne kurve er defineret som aggregeringshøjden. Aggregeringsprocenten er forholdet mellem den 10 målte aggregeringshøjde og den højde, som svarer til 100% aggregering x 100. Inhi-beringsprocenten er bestemt ved dette forhold:
Kontrolaggregeringshøjde - frembragt aggregeringshøjde x 100 Kontrolaggregeringshøjde
De resultater, som er opnået for aggregeringen med ADP for hydrochloridet af den 15 racemiske blanding (PCR 4099), hydrogensulfaterne af de højredrejende (SR 25990 C) og venstredrejende (SR 25989 C) isomerer er vist i tabel I. De viser, at den venstredre-.......
jende isomer er inaktiv, og at den højredrejende isomer er mindst ligeså aktiv som racematet.
Tabel I
DK 173636 B1 16
Forbindelse Dosis Mængde af % aggregering* % Inhi- p** mg/kg administre- bering P.O. ret base
Kontrol 42,4 +/- 1,5 PCR4099 4,48 3,84 29,8 +/-2,4 30 0,01 5 (racemat) 8,97 7,69 17,2 +/- 2,2 59 0,001 17,9 15,38 11,1 +/-2,3 74 0,001 SR 25989 C 20 15,38 41,0 +/- 1,5 3 n.s.
40 30,76 37,1 +/- 1,7 13 n.s.
SR 25990C 1,25 0,96 39,4 +/- 1,3 7 n.s.
2,5 1,92 28,4 +/-2,3 33 0,01 5 3,84 14,0 +/- 1,6 67 0,001 10 7,69 8,5 +/- 1,6 80 0,001 * gennemsnit af resultater +/- standardafvigelse (SEM) ** Student's test 10 n.s. ikke signifikant
For aggregeringen med collagen er inhiberingsprocenten forskellen mellem hældningerne af kurverne, som repræsenterer variationen af den optiske densitet som en funktion af tiden for kontrollen og produktet, som skal afprøves, divideret med hældningen for kontrollen gange 100. Resultaterne, som er vist i tabel II, viser igen, at kun den højre-15 drejende isomer er aktiv, hvorimod saltene har sammenlignelige virkninger.
DK 173636 B1 17
Tabel II
Forbindelse Dosis Mængde af Hældning % Inhi- p** mg/kg admini- bering p.o. streret base
Kontrol 4,8 +/- 0,3 PCR4099 4,48 3,84 3,6 +/-0,2 25 0,05 5 (racemat) 8,97 7,69 2,7 +/- 0,3 44 0,01 17,9 15,38 1,5 +/-0,3 69 0,001 SR 25989 C 20 15,38 4,3 +/-0,2 10 n.s.
40 30,76 4,0 + /- 0,2 17 n.s.
SR 25990 C 1,25 0,96 4,5 +/-0,3 6 n.s.
2,5 1,92 4,1 +/-0,2 15 n.s.
5 3,84 2,3 +/-0,1 52 0,001 _ 10 7,69_I 1,7 +/-0,3 65_ 0,001 ** Student's test n.s. ikke signifikant 10 Disse forbindelsers antithrombotiske virkning er også blevet undersøgt i testen for venøs thrombosis på et gevind, som beskrevet af T. Kumada et al. i Thromb. Res. 18, side 189 (1980).
Hunrotter af samme type som de tidligere beskrevne blev i grupper på 10 dyr bedøvet med diethylether, og deres vena cava blev isoleret efter abdominal incision.
DK 173636 B1 18
Et metalgevind, som var 21 mm langt og bestod af et tandlægebor markedsført af Dyna (Frankrig), størrelse nr. 30, blev indført i venens lysning lige under den renale bifurcation ned mod iliumveneme uden at beskadige væggen; 19 til 20 mm af gevindets længde blev implanteret, og den tilbageværende 1 mm stak frem gennem den lukkede mave ud 5 i det ydre.
Thrombieme dannes hurtigt, og fem timersenere, under pentobarbital bedøvelse, genåbnes bugen og ligaturer placeres oven over og under gevindet, som trækkes tilbage efter incision på langs af venen, hvorefter den isolerede thrombus vejes.
Resultaterne, som er vist i tabel III, viser, at den venstredrejende isomer er inaktiv i 10 denne test, i modsætning til den højredrejende isomer og racematet.
DK 173636 B1 19
Tabel III
Forbindelse Dosis Mængde af Thrombi Variation P** mg/kg administreret vægt* % p.o. base
Kontrol 3,9 +/- 0,3 PCR4099 4,48 3,84 2,17 +/-0,24 44 0,001 5 (racemat) 8,97 7,69 1,39 +/-0,15 64 0,001 17,9 15,38 1,00 +/-0,19 74 0,001 SR25989C 40 30,76 4,17 +/-0,42 -7 n.s SR25990C 1,25 0,96 3,11 +/-0,32 20 n.s.
2,5 1,92 2,29 +/-0,22 41 0,01 5 3,84 1,71 +/-0,24 56 0,01 10 7,69 1,26 +/-0,19 67 0,01 _ 20 15,38__1,20 +/-0,13 69 0,01 * = thrombivægt i mg +/- gennemsnittets standardafvigelse **P = U-test af Kruskal - Wallis.
10 Til den toksikologiske undersøgelse blev forbindelserne administreret oralt i form af en suspension i samme volumen vand, som blev bragt op til 10% (vægt/vol) med gummi-arabicum, til grupper på 10 fastende hunrotter af "Sprague Dawley"-stammen med en vægt på 120 til 135 gram.
Antallet af døde dyr blev bestemt 14 dage efter administrationen af den undersøgte 15 forbindelse. De således bestemte dødelige doser, udtrykt i vægt af det administrerede DK 173636 B1 20 salt, er vist i tabel IV. Disse resultater viser på den ene side, at toksiciteten af den racemiske blanding ligner toksiciteten af den venstredrejende isomer, hvorimod den højredrejende isomer er betydelig mindre toksisk, og på den anden side, at toksiciteten afhænger afarten af den syre, som anvendes til dannelse af saltet. (SR 25989 A) og <SR 5 25990 A) er henholdsvis venstredrejende og højredrejende isomere af hydrochloridet.
Tabel IV
Forbindelser D 10 D 50 D 90 Absolut døde« ( ) ' lig dosis PCR4099 1318 1615(1448-1747) 1979 2000 (racemat) 10 SR 25989 A 1259 1702(1443-1797) 2299 2000 SR 25990 A 3055 4316 (3569-5705) 6137 5000 SR 25990 C 2257 2591 (2372-2805) 2974__4000_ () = konfidensinterval
Claims (4)
1. Hydrogensulfatet af den højredrejende isomer af <x-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- c]pyrid-5-yI)(2-chlorphenyl)-methylacetat.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge krav 1,kendetegnet ved, at man omdanner racemisk a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlor-pheny l)-methylacetat til et salt i acetone med venstredrejende 10-kamfersyre, omkrystalliserer saltet flere gange i acetone, indtil man opnår et produkt med konstant optisk rotation, og frigør den højredrejende isomer fra dennes salt ved hjælp af en base, hvoref-10 ter man danner et salt med svovlsyre.
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at den som aktiv bestanddel indeholder forbindelsen ifølge krav 1.
4. Præparat ifølge krav 3,kendetegnet ved, at hver dosisenhed indeholder fra 0,001 til 0,100 g af den aktive bestanddel. 15
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8702025A FR2612929B1 (fr) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| FR8716516 | 1987-11-27 | ||
| FR8702025 | 1987-11-27 | ||
| FR878716516A FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1987-11-27 | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK80088D0 DK80088D0 (da) | 1988-02-16 |
| DK80088A DK80088A (da) | 1988-08-18 |
| DK173636B1 true DK173636B1 (da) | 2001-05-14 |
Family
ID=26225786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198800800A DK173636B1 (da) | 1987-02-17 | 1988-02-16 | Hydrogensulfatet af den højredrejende enantiomer af alfa-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat, fremgangsmåde til fremtilling deraf og farmaceutiske præparater, der indeholder denne forbindelse |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847265A (da) |
| EP (1) | EP0281459B1 (da) |
| JP (1) | JPH0645622B2 (da) |
| KR (1) | KR960003615B1 (da) |
| AR (1) | AR243891A1 (da) |
| AT (1) | ATE121745T1 (da) |
| AU (1) | AU597784B2 (da) |
| CA (1) | CA1336777C (da) |
| CS (1) | CS274420B2 (da) |
| CY (1) | CY2087B1 (da) |
| DE (2) | DE3853643T2 (da) |
| DK (1) | DK173636B1 (da) |
| ES (1) | ES2071621T4 (da) |
| FI (1) | FI87216C (da) |
| FR (1) | FR2623810B2 (da) |
| HK (1) | HK1000093A1 (da) |
| HR (1) | HRP920923B1 (da) |
| HU (2) | HU197909B (da) |
| IE (1) | IE66922B1 (da) |
| IL (1) | IL85294A (da) |
| LU (1) | LU90324I2 (da) |
| LV (1) | LV5804B4 (da) |
| MA (1) | MA21184A1 (da) |
| MX (1) | MX9203026A (da) |
| MY (1) | MY103198A (da) |
| NL (1) | NL990002I1 (da) |
| NO (2) | NO165924C (da) |
| NZ (1) | NZ223475A (da) |
| OA (1) | OA08808A (da) |
| PH (1) | PH25960A (da) |
| PL (1) | PL156689B1 (da) |
| PT (1) | PT86726B (da) |
| RO (1) | RO99191B1 (da) |
| SI (1) | SI8810231A8 (da) |
| TN (1) | TNSN88012A1 (da) |
| YU (1) | YU46748B (da) |
Families Citing this family (138)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3065421A (en) * | 1957-05-21 | 1962-11-20 | John M Hart | Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations |
| US3009149A (en) * | 1957-09-30 | 1961-11-14 | Mcdonald Ramsey | Automatic dial radio telephone system |
| US3105118A (en) * | 1960-04-13 | 1963-09-24 | Ericsson Telefon Ab L M | Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system |
| US4906756A (en) * | 1988-05-10 | 1990-03-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| GB8824400D0 (en) * | 1988-10-18 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| FR2672801B1 (fr) * | 1991-02-14 | 1995-03-03 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese. |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| HU222283B1 (hu) * | 1997-05-13 | 2003-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| HU225503B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them |
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| ATE302012T1 (de) | 1998-06-17 | 2005-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten |
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| WO2002059128A2 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
| IN191030B (da) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| CN1620293A (zh) * | 2001-12-18 | 2005-05-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型 |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| SG164279A1 (en) | 2002-04-16 | 2010-09-29 | Schering Corp | Tricyclic thrombin receptor antagonists |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| CZ297472B6 (cs) | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| WO2004031143A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| AU2003285841A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
| EP1606231A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-12-21 | Nadkarni, Sunil Sadanand | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
| EP1603920A1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| US6858734B2 (en) * | 2003-04-23 | 2005-02-22 | Rhodia Pharma Solutions Inc. | Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds |
| EP2113506A3 (en) | 2003-04-25 | 2010-02-24 | Cadila Healthcare Limited | Salts of clopidogrel and process for preparation |
| CA2530446A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| ATE461201T1 (de) * | 2003-07-02 | 2010-04-15 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| AU2008200919B2 (en) * | 2003-09-11 | 2009-05-21 | Generics (Uk) Limited | Novel crystalline polymorphs of clopidogrel |
| CA2676121A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-07-14 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| CA2454015C (en) * | 2003-12-23 | 2009-11-24 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| CN1922188A (zh) * | 2004-02-24 | 2007-02-28 | 齐格弗里德通用国际股份公司 | 氯吡格雷之药学可接受的盐 |
| EP1772455A3 (en) * | 2004-03-05 | 2007-06-27 | IPCA Laboratories Limited | Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| BRPI0418726A (pt) * | 2004-04-09 | 2007-09-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | naftalenossulfonato de clopidogrel cristalino ou hidrato do mesmo, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo o mesmo |
| KR100563455B1 (ko) * | 2004-04-09 | 2006-03-23 | 한미약품 주식회사 | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| SI1740593T1 (sl) | 2004-04-19 | 2016-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata |
| MXPA06012205A (es) * | 2004-04-20 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis | Formas polimorficas de hidrobromuro acetato de metil(+)-(s) - alfa- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5 (4h), hidrobromuro de clopidogrel. |
| MXPA06012128A (es) * | 2004-04-20 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis | Sal de clopidogrel y formas polimorfas de la misma. |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI415635B (zh) | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| EP1750701A1 (en) * | 2004-06-01 | 2007-02-14 | IVAX Pharmaceuticals s.r.o. | Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use |
| KR20070052780A (ko) * | 2004-09-21 | 2007-05-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법 |
| US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
| CZ295920B6 (cs) * | 2004-10-18 | 2005-11-16 | Zentiva, A. S | Způsob výroby klopidogrelu |
| EP1674468A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-28 | Ratiopharm GmbH | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide |
| AU2005327776A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of Clopidogrel bisulfate polymorph - Form I |
| TW200640932A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
| US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| BRPI0608771A2 (pt) * | 2005-05-10 | 2010-01-26 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de clopidogrel em nanopartìcula |
| KR100678287B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-02-02 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| EP1902058A2 (en) * | 2005-07-12 | 2008-03-26 | RPG Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| EP1934229B1 (en) | 2005-09-05 | 2012-09-26 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
| CA2618187C (en) * | 2005-09-21 | 2011-06-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof |
| KR100783286B1 (ko) * | 2005-09-26 | 2007-12-06 | 주식회사종근당 | 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물 |
| DE102005060690B4 (de) * | 2005-12-15 | 2008-09-25 | Capsulution Nanoscience Ag | Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen |
| KR101235117B1 (ko) * | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR20070094230A (ko) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물 |
| US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
| LT2007362T (lt) | 2006-04-04 | 2018-11-26 | Kg Acquisition Llc | Geriamosios vaisto formos, apimančios prieštrombocitinį agentą ir rūgšties inhibitorių |
| US20090099363A1 (en) * | 2006-04-27 | 2009-04-16 | Saxena Rahul | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
| TW200825093A (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-16 | Teva Pharma | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| EP2064217B1 (en) * | 2006-09-04 | 2011-01-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP1900358A1 (en) * | 2006-09-16 | 2008-03-19 | Cimex Pharma AG | Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| KR100978498B1 (ko) * | 2006-10-17 | 2010-08-30 | 최중헌 | 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법 |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| WO2008079260A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Schering Corporation | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| US20080287679A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-11-20 | Vinod Kumar Kansal | Process for preparing clopidogrel |
| CN104800210B (zh) | 2007-04-27 | 2019-08-06 | 锡德克斯药物公司 | 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法 |
| US20100297621A1 (en) * | 2007-06-20 | 2010-11-25 | University Of Utah Research Foundation | Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease |
| DE602008005896D1 (de) * | 2007-06-22 | 2011-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen |
| EP2178511B1 (en) * | 2007-06-22 | 2011-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| JP2010530890A (ja) * | 2007-06-22 | 2010-09-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アタザナビルを含む錠剤組成物 |
| JP2010530888A (ja) * | 2007-06-22 | 2010-09-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アタザナビルを含む錠剤組成物 |
| KR20090022616A (ko) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | 한올제약주식회사 | 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제 |
| EP2220484A2 (en) * | 2007-12-14 | 2010-08-25 | Generics [UK] Limited | Hplc method for analysing clopidogrel |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| PT2095815E (pt) * | 2008-02-26 | 2012-02-03 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel |
| US20110034504A1 (en) * | 2008-04-01 | 2011-02-10 | Astellas Pharma Inc. | Agent for preventing and/or treating vascular diseases |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| US8299097B2 (en) * | 2008-09-12 | 2012-10-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for treating inflammatory disorders |
| US20110190502A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-08-04 | Sandoz Ag | Process for the preparation of s-clopidogrel |
| WO2010118435A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| CN101885730B (zh) * | 2009-05-13 | 2012-07-04 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 抗血栓的化合物 |
| JP5808739B2 (ja) | 2009-05-13 | 2015-11-10 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プラスグレル及びシクロデキストリン誘導体を含む医薬組成物並びにその製造方法及び使用方法 |
| CA2764172A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Schering Corporation | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet |
| JP5706409B2 (ja) | 2009-06-25 | 2015-04-22 | テトラ，エスイーアー | 新規なサリチル酸塩 |
| US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| CN102863457B (zh) | 2010-02-02 | 2013-10-09 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
| CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
| WO2011101865A2 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery |
| CN101787033B (zh) * | 2010-03-16 | 2011-08-31 | 天津市中央药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法 |
| WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| EP2560644B1 (en) | 2010-04-19 | 2016-06-29 | Cadila Healthcare Limited | A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| CN101863902B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-06-27 | 天津药物研究院 | 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途 |
| WO2012007019A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| CN102199160B (zh) * | 2011-03-22 | 2016-06-22 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法 |
| CN104245707A (zh) | 2011-06-27 | 2014-12-24 | Ipca实验室有限公司 | 抗血栓化合物 |
| EP2841061A1 (en) | 2011-12-09 | 2015-03-04 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorder |
| CN103665042B (zh) * | 2012-09-21 | 2016-03-16 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| CN104761567A (zh) * | 2014-01-02 | 2015-07-08 | 上海医药工业研究院 | 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法 |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| WO2019004466A1 (ja) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | 興和株式会社 | 医薬 |
| CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
| EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
| DE3736664A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-11-27 FR FR878716516A patent/FR2623810B2/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-01 IE IE27388A patent/IE66922B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-02-02 IL IL85294A patent/IL85294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-04 AU AU11292/88A patent/AU597784B2/en not_active Revoked
- 1988-02-05 SI SI8810231A patent/SI8810231A8/sl unknown
- 1988-02-05 YU YU23188A patent/YU46748B/sh unknown
- 1988-02-08 CA CA000558412A patent/CA1336777C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-08 MY MYPI88000121A patent/MY103198A/en unknown
- 1988-02-09 PT PT86726A patent/PT86726B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-10 NZ NZ223475A patent/NZ223475A/xx unknown
- 1988-02-11 PH PH36488A patent/PH25960A/en unknown
- 1988-02-12 US US07/155,550 patent/US4847265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 TN TNTNSN88012A patent/TNSN88012A1/fr unknown
- 1988-02-15 MA MA21421A patent/MA21184A1/fr unknown
- 1988-02-16 HU HU88747A patent/HU197909B/hu unknown
- 1988-02-16 JP JP63034943A patent/JPH0645622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 AR AR88310091A patent/AR243891A1/es active
- 1988-02-16 CS CS96588A patent/CS274420B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 NO NO880666A patent/NO165924C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DK DK198800800A patent/DK173636B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DE DE3853643T patent/DE3853643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 KR KR1019880001714A patent/KR960003615B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 RO RO132221A patent/RO99191B1/ro unknown
- 1988-02-16 FI FI880720A patent/FI87216C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-02-16 EP EP88400346A patent/EP0281459B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 DE DE1998175053 patent/DE19875053I2/de active Active
- 1988-02-16 ES ES88400346T patent/ES2071621T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 OA OA59285A patent/OA08808A/xx unknown
- 1988-02-16 PL PL1988270677A patent/PL156689B1/pl unknown
- 1988-02-16 AT AT88400346T patent/ATE121745T1/de active
-
1992
- 1992-06-19 MX MX9203026A patent/MX9203026A/es unknown
- 1992-10-02 HR HR920923A patent/HRP920923B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-01 HU HU95P/P00071P patent/HU210538A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-18 LV LV960270A patent/LV5804B4/xx unknown
-
1997
- 1997-07-08 HK HK97101520A patent/HK1000093A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-13 CY CY9800003A patent/CY2087B1/xx unknown
- 1998-11-27 LU LU90324C patent/LU90324I2/xx unknown
-
1999
- 1999-01-07 NL NL990002C patent/NL990002I1/nl unknown
- 1999-10-11 NO NO1999022C patent/NO1999022I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173636B1 (da) | Hydrogensulfatet af den højredrejende enantiomer af alfa-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyrid-5-yl)(2-chlorphenyl)-methylacetat, fremgangsmåde til fremtilling deraf og farmaceutiske præparater, der indeholder denne forbindelse | |
| TWI290927B (en) | 2-Acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine acid-additive salts | |
| NO159725B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. | |
| UA66359C2 (uk) | Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук | |
| PL93499B1 (da) | ||
| JP2014518260A (ja) | 抗血栓症化合物 | |
| EP1927595B1 (en) | Salts of clopidogrel and process for preparation | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| US4238488A (en) | Carboxylic acid derivatives of N-substituted benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridines | |
| ES2357433T3 (es) | Gentisato de amlodipino y un método para su preparación. | |
| JP5695797B2 (ja) | 新規抗血小板化合物の付加塩 | |
| SU1181539A3 (ru) | Способ получени @ -арилсульфонил- @ -аргининамида или его солей | |
| EP3315505B1 (en) | Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof | |
| HU188343B (en) | Process for preparing dihydropyridines and intermediary products thereof | |
| KR100742134B1 (ko) | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 | |
| KR20020027350A (ko) | 디티에피노[6,5-ｂ]피리딘 및 관련된 조성물 및 방법 | |
| EP0099988B1 (en) | New hydroxybenzenesulfonic acid salts of 5-(0-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2,c) pyridine | |
| HUT68476A (en) | Thiophene-2-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| DD272085A5 (de) | Verfahren zur herstellung des rechtsdrehenden isomeren von alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlor-phenyl)-essigsaeure--methylester | |
| GB2106110A (en) | Proline and pipecolic acid derivatives | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| PL110789B1 (en) | Method of producing new derivatives of 2-methylo-2-phenoxypropionic acid | |
| CS215044B2 (cs) | Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Spc suppl protection certif: CA 2001 00018 Filing date: 20010522 Expiry date: 20130216 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: PRODUCT NAME: CLOPIDOGREL Spc suppl protection certif: CA 2001 00018 Filing date: 20010522 |
|
| PUP | Patent expired |