CS274420B2 - Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production - Google Patents
Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274420B2 CS274420B2 CS96588A CS96588A CS274420B2 CS 274420 B2 CS274420 B2 CS 274420B2 CS 96588 A CS96588 A CS 96588A CS 96588 A CS96588 A CS 96588A CS 274420 B2 CS274420 B2 CS 274420B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- salt
- dextrorotatory
- tetrahydrothieno
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby pravotočivého isomerů -(4,5(θ(7-tetrahydrothieno- (3 , 2-c)-5-pyridyl)-(2-chlorfeny1)methylácetátu.
Tato sloučenina odpovídá vzorci I
kde uhlíkový atom, označený hvězdičkou je asymetrický. Ve skutečnosti je tento vzorec platný rovněž pro levotočivý enanciomer. Racemická směs, která odpovídá uvedenému vzorci, byla popsána ve francouzském patentovém spisu č. 2 530 247. Pravotočivý enanciomer, jehož způsob výroby je předmětem vynálezu, se označuje 1^, kdežto levotočivý enanciomer bude dále označován I .
e
Je známo, že otáčivost určité sloučeniny závisí na rozpouštědle, v němž se měří a na koncentraci této látky v uvedeném rozpouštědle. Pravotočivý isomer, který je možno získat způsobem podle vynálezu má příslušnou otáčivost v roztoku v methanolu.
Je překvapující, že pouze pravotočivý enanciomer 1^ má účinek proti shlukování krevních destiček, kdežto levotočivý enanciomer tuto účinnost nemá. Mimoto se levotočivý neúčinný enanciomer snáší daleko hůře než enanciomer pravotočivý.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby adičních solí pravotočivé sloučeniny s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
Sloučenina vzorce má formu oleje, kdežto její hydrochlorid má formu bílého prášku. Olejovité produkty se obecně nesnadno čistí a je výhodnější v případě výroby farmaceutických prostředků užít krystalické produkty, které je obvykle možno čistit překrystalováním.
Bylo zjištěno, že některé soli sloučeniny 1^ se srážejí v amorfní formě a/nebo jsou hygroskopické, takže manipulace s těmito látkami v průmyslovém měřítku je obtížná. Byly připraveny soli s klasickými karboxylovými a sulfonovými kyselinami, běžně užívanými ve farmacii, jde například o kyselinu octovou, benzoovou, fumarovou, maleinovou, citrónovou, vinnou, gentisinovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou a laurylsulfonovou, dobesilovou (teplota tání 70 *C) a p-toluylsulfonovou (teplota tání 51 'O, čištění všech těchto solí je nesnadné.
Ze solí s organickými a anorganickými kyselinami pravotočivého isomerů byly nalezeny soli, které snadno krystalizují, nejsou hygroskopické a jsou dostatečně' rozpustné ve vodě pro použití jako účinné složky farmaceutických prostředků.
Vynález se tedy zvláště týká způsobu výroby hydrogensulfátu, taurocholátu a hydrobromidu pravotočivého enanciomeru svrchu uvedené látky.
Tyto soli je možno připravit obvyklým způsobem působením odpovídající kyseliny na volnou látku v rozpouštědle, v němž dochází k samovolnému vysrážení vzniklé soli nebo v němž je možno tuto sůl vysrážet přidáním rozpouštědla, v němž vzniklá sůl není rozpustná.
Pravotočivý isomer oL -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-5-pyridyl)-(2-chlorfenyl)-methyl acetátu je možno získat tak, že se z racemické sloučeniny vytvoří sůl při použití opticky aktivní kyseliny v rozpouštědle, načež se nechává překrystalovat sůl pravotočivého isomerů až do získání výsledného produktu se stálou otáčivostí s následným uvolněním pravotočivého isomerů z jeho soli působením zásady. S výhodou se sůl pravotoCS 274420 B2 čivého isomerů vytvoří působením kyseliny, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Opticky aktivní kyselinou pro toto použití je s výhodou levotočivá kyselina 10-kafrosulfonová.
Pro tvorbu solí i pro překrystalování je možno užít totéž rozpouštědlo, výhodným rozpouštědlem je aceton.
Levotočivá kyselina kafrosulfonová vzorce 11^ se uvádí do reakce v inertním rozpouštědle s racemickou směsí sloučeniny vzorce I podle následujícího reakčniho schématu:
Tvorbu solí je možno uskutečnit v rozpouštědle, například v alkoholech, ketonech nebo v dimethylformamidu. Sůl se samovolně vysráží a je možno ji isolovat odpařením rozpouštědla nebo dekantací. Vytváří se směs obou diastereoisomerů vzorce lila. Postupným překrystalováním z rozpouštědla, například z acetonu se sraženina obohatí solí pravotočivého isomerů sloučeniny vzorce I. Po každém překrystalování se měří optická otáčivost [ oC ] 2° sraženiny při teplotě 20 ’C v methanolu v koncentraci v rozmezí 1,5 až 2 a na 100 ml. Jakmile se otáčivost již nemění, uvolní se volná látka vzorce (I.) ze soli vzor3 ce lila působením zásady, například hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného ve vodném prostředí při teplotě 6 až 20 C.
Odpařením filtrátu z prvního překrystalování po odfiltrování krystalů vysrážené soli lila poskytuje směs, obohacenou o enanciomer 1^. Alkalizací této směsi mírnou bází, například hydrogenuhličitanem sodným nebo draselným ve vodném roztoku při teplotě 5 až 20 c se získá směs obou enanciomerů, obohacená o levotočivý enanciomer.
Tato směs se uvede do reakce s pravotočivou kyselinou 10-kafrosulfonovou (11^) podle následujícího schématu:
Získaná krystalická směs diastereoisomerních solí Illb se nechá překrystalovat z acetonu až do dosažení stálé optické otáčivosti sraženiny. Stejně jako v předchozím případě se po každém překrystalování stanoví optická otáčivost diastereoisomerní soli III b.
Uvolnění stereoísomeru 1^ ze soli se provádí klasickým způsobem, stejně jako uvolnění sloučeniny 1^.
Levotočivou kyselinu 10-kafrosulfonovou II^ je možno získat z 10-kafrosulfonátu amonného vzorce V, který se běžně dodává, a to podle reakčního schématu:
Vodný roztok amonné soli vzorce V se chromatografuje na pryskyřici Amberlit IRN“77.
Po lyofilisaci eluátu se získá kyselina 10-kafrosulfonová vzorce 11^. Postup je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
(X) aceton (lila) + roztok (IV) alkalizace vodný roztok NaHCO, (id) + (ip překrystalování t acetonu (I-,) s převahou aceton (Illb) +(IId)
V (lila) čistá alkalizace vodným v NaHC03 (Id>
pravotočivý enantiomer překrystalování z acetonu
V (Illb)čisté alkalizace vodným NaHCO^ levotočivý enanciomer
Každý z enanciomerů (Id> a (I ) je možno převést na sůl obvyklým způsobem. Například hydrochlorid je možno připravit přidáním roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru k roztoku pravotočivého nebo levotočivého isomeru v diethyletheru.
Stanovení čistoty pravotočivého a levotočivého enanciomerů
K tomuto účelu bylo užito dvou postupů:
- NMR spektroskopie (protonová) s přidáním vzácných zemin,
- vysokotlaká kapalinová chromatografie při použití stacionární chirální fáze.
a) NMR protonová spektroskopie s přidáním chirální vzácné zeminy
Čistota enanciomeru (optická čistota) byla stanovena spektroskopií NMR^H při 60 MHz za přítomnosti chirálního komplexu vzácné zeminy způsobem, popsaným v publikaci G. M. Whitesides a další, J. Am.Chem. Soc. 1974 , 96, 1038.
V případě racemického produktu vzorce I se vodík, vázaný na asymetrický střed v poloze alfa funkčního esteru jeví jako singlet (chemický posun & = 4,87 ppm, v CDCl^ jako rozpouštědle). Přidáním komplexu vzácné zeminy Eu(tfc)3Etris-(trifluormethyl-3-hvdroxymethylen)-d-kafran-europitý3 do sondy s obsahem racemického produktu vzorce I v CDCl^ vede ke zdvojení původního singletu na dva od sebe dobře oddělené singlety, což odpovídá protonu každého z obou enanciomeru. Při molárním poměru komplexu vzácné zeminy a sloučeniny vzorce I s hodnotou 0,4 dochází k oddělení obou singletů při 6 Hz.
Za přítomnosti obou oddělených enanciomeru 1^ a 1^ se užívá téhož postupu jako v případě racemátu I. Slabší chemický posun odpovídá protonu pravotočivého enanciomeru, větší chemický posun odpovídá levotočivému enanciomeru.
Přesnost tohoto postupu byla stanovena srovnáním s týmž spektrem při 60 MHz, které bylo získáno za přítomnosti komplexu vzácné zeminy nebo bez přítomnosti tohoto komplexu pro čisté enanciomery a pro směs těchto látek s rostoucím množstvím jednoho z enanciomerů. Bylo prokázáno, že je možno snadno prokázat množství, které je vyšší o 5 % hmotnostních než množství druhého enanciomeru ve směsi obou enanciomeru.
b) Vysokotlaká kapalinová chromatografie s použitím stacionární chirální fáze
Sledování bylo prováděno pří použití kapalinového chroraatografu (HP—1084) při použití detektoru v ultrafialovém světle při 215 nm. Stacionární chirální fází byl v tomto případě oxid křemičitý (DEAE) s velikostí částic lO^um s naroubovanou kyselinou alfa-1-glykoproteinu, sloupec měl rozměr 0,4 x lOOmrn (ENANTIOPAC R-LKB). Mobilní fáze sestává z vodného roztoku fosfátového pufru, sestávajícího z 8 mmol směsi hydrogenfosforečnanu a dihydrogenfosforečnanu sodného s obsahem 0,1 M chloridu sodného po úpravě pH na 7,4 s obsahem 15 % objemových isopropanolu. Průtok byl 0,3 ml/min a teplota sloupce byla udržována v rozmezí 18 až 20 ’C.
Za těchto podmínek je retenční doba pravotočivého enanciomeru 45 minut a retenční doba levotočivého enanciomeru 1^ je 35 minut.
Přesnost stanovení optické čistoty obou enanciomeru byla stanovena pro oba připravené enanciomery jako takové a také pro směsi se stoupajícím množstvím jednoho z enanciomerů. Bylo prokázáno, že je možno snadno stanovit následující hodnoty:
- 2 % hmotnostní pravotočivého enanciomeru v levotočivém enanciomeru a
- 4 % hmotnostní levotočivého enanciomeru v pravotočivém enanciomeru.
Za svrchu uvedených podmínek bylo prokázáno, že optická čistota obou enanciomerů, získaných způsobem podle následujících příkladů je alespoň 96 % pro pravotočivý enanciomer a alespoň 98 % pro levotočivý enanciomer.
Praktické provedeni způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu způsobu podle vynálezu.
Příklad 1
Soli pravotočivého (4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-2-chlorfenyl)methyl acetátu
a) Levotočivá kyselina 10-kafrosulfonová
Připraví se sloupec s obsahem iontoměničové pryskyřice (Araberlit IRN-77), sloupcem se nechá projít IN kyselina chlorovodíková a po tomto okyselení se sloupec promyje velkým množstvím vody. Pak se rozpustí 10-kafrosulfonát amonný (levotočivý) v co nejmenším množství vody a získaný produkt se nanese na vrchol takto připraveného sloupce. Sloupec se pak promývá vodou a frakce eluátu, které obsahují kyselinu se lyofilisují.
Získaná kyselina má formu bílých krystalů s teplotou tání 198 c. Optická otáčivost L = 20,53 (C = 2,075 g/100 ml, voda).
b) Sůl kyseliny 10-1-kafrosulfonové s c/S -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)-(2-chlorfenyl)-methylacetátem (SR 25990 B)
Rozpustí se 32 g (0,0994 mol) racemického cO -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c) -5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetátu ve 150'ml acetonu. Pak se přidá 9,95 g (0,0397 mol) levotočivé kyseliny 10-kafrosulfonové ve formě monohydrátu. Homogenní prostředí se nechá stát při teplotě místnosti. Po 48 hodinách se počnou vytvářet krystalky. Reakční prostředí se zahustí na objem 50 ml a nechá se stát 24 hodiny při teplotě místnosti. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí se acetonem a pak se suší. Výtěžek je 55 %, vztaženo na výchozí racemát.
Výsledný produkt má formu bílých krystalů s teplotou tání 165 C, optická otáčivost £ = + 24,67 (C = 1,59 g/100 ml, methanolu).
Získané krystalky se znovu rozpustí v co nejmenším množství, přibližně 50 ml vroucího acetonu. Získané krystalky se po zchlazení odfiltrují, promyjí se acetonem a pak se usuší. Výtěžek je 88 %.
Výsledný produkt má formu bílých krystalků s teplotou tání 165 *C, optická otáčivost [ tfCj = + 24,75 (C = 1,68 g/100 ml methanol).
c) Pravotočivý -(4,5,6, 7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetát g (0,022 mol) čistého produktu, získaného ve stupni b) se rozpustí v co nejmenším množství vody. Po zchlazení na teplotu 5 C se získaný vodný roztok alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Alkalická vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá v kvantitativním výtěžku bezbarvý olej s optickou otáčivostí [ cT] |° = + 51,52 (C = 1,61 g/100 ml, methanol).
d) Hydrochlorid pravotočivého σάζ-(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu (SR 25990 A)
Rozpustí se 7 g (0,0228 mol) pravotočivého oG -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu ve 100 ml diethyletheru. Přidá se 30 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a vzniklé krystaly se zfiltrují. Pak se krystaly promyjí diethyletherem a usuší se. Výsledný produkt se ziská ve výtěžku 94 %.
Produkt má formu bílých krystalů s teplotou tání 117 c, optická otáčivost £ oG,]ρθ = + 62,23 (C = 1,82 g/100 ml, methanol).
e) Hydrogensulfát pravotočivého C>£-(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu (SR 25990 C)
800 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá k suspenzi
200 g sloučeniny SR 25990 B v 800 ml dichlormethanu. Po promíchání se organická fáze slije, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 500 ml acetonu, zchlazeném v ledové drti a po kapkách se přidá 20,7 ml kyseliny sírové o koncentraci 93,64 %, d = 1,83. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se 1000 ml acetonu a pak se usuší ve vakuu při teplotě 50 c.
Tímto způsobem se ziská 139 g bílých krystalků, které jsou analyticky čisté a jejich teplota tání je 184 ‘c.
Sumární vzorec: C.rHnrClNOnS.H„SO,
16 2 24 [oó.Jp11 = + 55,10 (C = 1,891 g/100 ml, methanol).
f) Hydrobromid pravotočivého Z •(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl Imethylacetátu (SR 25990 D)
150 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá k suspenzi 20 g sloučeniny SR 25990 D ve 200 ml dichlormethanu. Získaný odparek se po oddělení organické fáze, jejím vysušením a odpařením rozpouštědla, rozpustí ve 150 ml diethyletheru nebo diisopropyletheru a pak se po kapkách přidá 4,4 ml vodného roztoku kyseliny bromovodíkové o koncentraci 48 %. Vzniklá sraženina se isoluje. Po usušení se získá 14,4 g krystalků s teplotou tání 111 *C, výtěžek je 99 %.
13,4 g těchto krystalků se nechá překrystalovat ze směsi 100 ml isopropyletheru a 150 ml isopropanolu, čímž se získá 10,2 g analyticky čistého hydrobromidu s teplotou tání 140 ‘C.
Sumární vzorec: C..H.,C1NO„S.HBr
16 2 ]2° = + 59,23 (C = 2,09 g/100 ml, methanol).
g) Taurocholát pravotočivého -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl) methylacetátu (SR 25990 E)
Na iontoměničové pryskyřici (Amberlit IRN 77) se chromatografuje sodná sůl kyseliny taurocholové, sloupec se vymývá vodou. Získané frakce se lyofilizují.
g (0,0054 mol) sloučeniny SR 25990 B se alkalizuje 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethaněm. Organická fáze se slije, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Získaná volná látka se rozpustí ve 30 ml isopropanolu a k roztoku se přidá roztok 2,8 g (0,0054 mol) kyseliny taurocholové ve 100 ml isopropanolu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat z etheru. Získá se 3,5 g béžových krystalků s teplotou tání 120 'C.
[ = + 39 ( 53 (c = 7-791 g/100 ml, methanol).
Sumární vzorec: C.,H.^ClNOnS.C~,H.cNOnS.
16 2 26 45 7
Množství uhlíku, vodíku a dusíku bylo potvrzeno analyticky.
Příklad 2
Soli levotočivého CC -(4,5,6, 7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetátu
a) Sůl s kyselinou 10-d-kafrosulfonovou (SR 25989 B)
Z acetonového roztoku, získaného v příkladu lb) se po oddělení sloučeniny SR 25990 B odpaří rozpouštědlo.
Odparek se smísí s vodou a diethyletherem. Etherová fáze se slije. Vodná fáze se zchladí na teplotu 5 'c a alkalizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu β
sodného. Pak se alkalická vodná fáze extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí a vysuší bezvodým síranem sodným.
Odpařením se ziská olej, který se čistí filtrací vrstvou oxidu křemičitého, přičemž jako rozpouštědlo se užije diethylether.
Tímto způsobem se získá bezbarvý olej, který sestává přibližně ze směsi 65 % levoto čivého enanciomeru a 35 % pravotočivého enanciomeru, tento podíl byl stanoven spektrosko pií při NMR, při 60 MHz po přidání chirálního komplexu vzácné zeminy.
16,66 g (0,0517 mol) takto získané směsi se rozpustí v 70 ml acetonu. Pak se přidá 7,77 g (0,0310 mol) pravotočivé kyseliny 10-kafrosulfonové ve formě monohydrátu. Homogenní prostředí se nechá stát přes noc při teplotě místftosti, Získané krystalky se odfiltrují, promyji se acetonem a pak se usuší. Výtěžek je 44 %, vztaženo na výchozí směs.
Získané krystalky se rozpustí v co nejmenším množství acetonu přibližně 60 ml při teplotě varu pod zpětným chladičem. Sraženina, získaná po zchlazení na teplotu místnosti se odfiltruje, promyje se acetonem a usuší. Získají se bílé krystalky s teplotou tání 2 Π
167 C. Optická otáčivost £ oC· ] p = -24,85 (C = 1,78 g/100 ml, methanol).
b) Levotočivý oC .-(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetát
Rozpustí se 11,3 g (0.0204 mol) 10-kafrosulfonátu, získaného ve stupni a) v co nejmenším množství vody. Po zchlazení na teplotu 5 *C se vodný roztok alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Alkalická vodná fáze se alkalizuje dichlormethanem. Organický vodný roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaři. Tímto způsobem se v kvantitativním výtěžku získá bezbarvý olej.
Tento olej má optickou otáčivost [ OL ]20 = -50,74 (C = 1,58 g/100 ml, methanol).
c) Hydrochlorid levotočivého cZ -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetátu (SR 25989 A)
Tato látka se ve výtěžku 94 % připraví způsobem, který byl popsán v přikladu ld).
Jde o bílé krystalky s teplotou tání 117 'C, optická otáčivost [ OČ J^0 = -62,56 (C = 1,80 g/100 ml, methanol).
d) Levotočivý hydrogensulfát qC - (4,5,6,7~tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu (SR 25989 C) g (0,126 mol) kafrosulfonátu SR 25989 B, získaného ve stupni a) se alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného za přítomnosti dichlormethanu. Organická fáze se slije, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha.
Odparek se smísí s 300 ml acetonu a po kapkách se přidá 7,2 ml (0,126 mol) koncentrované kyseliny sírové. Po promíchání se vytvořené krystalky oddělí filtrací a promyji se acetonem. Tímto způsobem se získá 47,8 g bílých krystalů.
Teplota tání je 182 ‘c, optická otáčivost [ oC ]θ° = -51,61 ( C = 2,044 g/100 ml, methanol).
Množství uhlíku, vodíku a dusíku bylo potvrzeno analyticky.
Farmakologické zkoušky
Účinnost proti shlukování krevních destiček a toxicita nových sloučenin, byla srovnávána s účinností a toxicitou racemické směsi, popsané ve francouzském patentovém spisu č. 2 530 247.
Dále budou popsány výsledky těchto zkoušek, které prokazují výhodu způsobu podle vynálezu, která spočívá v tom, že soli pravotočivého isomerů mají výhodnější terapeuticCS 274420 B2 ký index než racemická směs. Levotočivý isomer ve skutečnosti nemá téměř žádnou účinnost proti shlukování krevních destiček a jeho toxicita je o něco vyšší než toxicita jeho pravotočivého homologu.
Účinnost proti shlukování krevních destiček a antitrombotická účinnost uvedených látek byly zkoumány na krysách běžnými způsoby.
Ex vivo byla stanovena účinnost proti shlukování krevních destiček, vyvolanému ADP nebo kolagenem.
Výsledné produkty v ethanolovém roztoku o koncentraci 200 mg/ml byly ředěny vodou s obsahem 5 % arabské gumy a byly podávány skupinám po 5 krysích samicích kmene CD-COBS o hmotnosti 250 až 300 g v množství 10 ml suspenze na kilogram dvě hodiny před odebráním krve.
Anestetizovaným krysám působením diethyletheru byla odebrána krev s přísadou 3,8 % citrátu sodného v množství 1 objem citrátu na 9 objemů krve. Krev byla odebírána punkcí z břišní aorty. Plasma, bohatá na destičky se pak izoluje odstředěním 10 minut při 200 g
Shlukování se vyvolá přidáním 2/Ul příslušného roztoku na 400/Ul plasmy, bohaté na krevní destičky. Při těchto pokusech bylo použito následujících roztoků, vyvolávajících shlukování krevních destiček: vodného roztoku ADP (adenosindifosfátu), běžně obchodně do dávaného (Boehringer Mennheim) s koncentrací 500/umol při konečné koncentraci v průběhu pokusu 2,5/Umol, druhým roztokem byl běžně dodávaný roztok kolagenu (Sigma, typ 1) s kon centrací 0,25 g/100 ml kyseliny octové s koncentrací 3 % objemová, konečná koncentrace kolagenu v průběhu pokusu byla 12,5/Ug/nl.
Shlukování krevních destiček bylo sledováno způsobem, popsaným v publikaci G. V. R.
p
Born, Nátuře 194, str. 927 (1967), při použití agregometru (Coultronics ) při teplotě 37 c a při frekvenci míchání 900 min .
Při shlukování působením ADP bylo možno získat z uvedeného zařízení křivku, která zaznamenává shlukování krevních destiček na základě změn optické hustoty. Výška této křivky je přimo úměrná shlukování krevních destiček. Procento shlukování je možno vyjádřit jako poměr výšky naměřeného bodu k poměru bodu, který odpovídá 100 % shluknutí destiček x 100. Procento inhibice je tedy možno vyjádřit následujícím vztahem:
Výška shlukování kontrolního vzorku minus výška pro shlukování pokusného vzorku ___ x 100 výška shlukování kontrolního vzorku
V následující tabulce I jsou uvedeny výsledky, získané při shlukování, vyvolaném ADP pro hydrochlorid racemické směsi (PCR 4099), pro hydrogensírany pravotočivého isomeru SR 25990 C a levotočivého isomerů SR 25989 C, jakož i pro hydrochloridy pravotočivého isomerů SR 25990 A a levotočivého isomerů SR 25989 A. Je zřejmé, že levotočivý isomer je neúčinný a pravotočivý isomer má alespoň stejnou účinnost jako racemická směs.
TABULKA 1 látka dávka množství % shlukování X % inhibice P mg/kg
p.o.
kontroly
42,4 + 1,5
PCR 4099 (racemát)
4,48
3,84 29,8 + 2,4
0,01 •C
| látka | dávka mg/kg p.o. | množství | % shlukování x | % inhibice | p xx | ||
| 8,97 | 7,69 | 17,2 + 2,2 | 59 | 0,001 | |||
| 17,9 | 15,38 | 11,1 + 2,3 | 74 | 0,001 | |||
| SR 25989 | C | 20 | 15,38 | 41,0 + 1,5 | 3 | n. s. | |
| 40 | 30,76 | 37,1 + 1,7 | 13 | n.s. | |||
| SR 25990 | C | 1,25 | 0,96 | 39,4 + 1,3 | 7 | n.s. | |
| 2,5 | 1,92 | 28,4 + 2,3 | 33 | 0,01 | |||
| 5 | 3,84 | 14,0 + 1,6 | 67 | 0,001 | |||
| 10 | 7,69 | 8,5 + 1,6 | . 80 | 0,001 | |||
| kontroly | 33,8 + 2,3 | ||||||
| SR 25990 | E | 10 | 3,84 | 9,6 + 3 | 72 | 0,001 | |
| 20 | 7,69 | 4 + 1,6 | 88 | 0,001 | |||
| látka | dávka mg/kg p.o. | množství | „v.. xxx vyska | % inhibice | p * XX | ||
| kontroly | 103 + 5 | ||||||
| PCR 4099 | 2,5 | 2,14 | 86 + 5 | 17 | 0,05 | ||
| (racemát) | 5 | 4,28 | 72 + 8 | 30 | 0,05 | ||
| 12,5 | 10,71 | 32 + 9 | 69 | 0,001 | |||
| SR 25989 | A | 25 | 22,46 | 101 + 1 | 2 | n.s. | |
| SR 25990 | A | 2,5 | 2,25 | 67 + 7 | 35 | 0,01 | |
| 5 | 4,49 | 26 + 5 | 75 | 0,001 | |||
| 12,5 | 11,23 | 19 + 4 | 82 | 0,001 | |||
| 25 | 22,46 | 11 + 1 | 89 | 0,001 |
Průměr výsledků + střední standardní odchylka (ESM)
XX
Studentův test XXX Výška shlukování v křivce v mm, průměr + ESM (n = 5)
n.s. Není statisticky významné.
V případě shlukování, které bylo vyvoláno působením kolagenu je procentem inhibice rozdíl mezi sklonem obou křivek, které vyjadřují změny optické hustoty jako funkce času pro kontrolní pokusy a pro zkoumané látky, dělené sklonem křivky pro kontrolní pokusy a násobené stem. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II a ukazují, že pouze pravotočivý isomer je účinný a soli mají srovnatelný účinek.
TABULKA II
| látka | dávka mg/kg p.o. | množství | sklon | % inhibice | p » | |
| kontroly | 4,8 + 0,3 | |||||
| PCR 4099 | 4,48 | 3,84 | 3,6 + 0,2 | 25 | 0,05 | |
| (racemát) | 8,97 | 7,69 | 2,7 + 0,3 | 4 4 | 0,01 | |
| 17,9 | 15,38 | 1,5 + 0,3 | 69 | 0,001 | ||
| SR 25989 | C | 20 | 15,38 | 4,3 + 0,2 | 10 | n.s. |
| 40 | 30,76 | 4,0 + 0,2 | 17 | n.s. | ||
| SR 25990 | C | 1,25 | 0,96 | 4,5 + 0,3 | 6 | n.s. |
| 2,5 | 1,92 | 4,1 + 0,2 | 15 | n.s. | ||
| 5 | 3,84 | 2,3 + 0,1 | 52 | 0,001 | ||
| 10 | 7,69 | 1,7 + 0,3 | 65 | 0,001 | ||
| kontroly | 3,5 + 0,1 | |||||
| SR 25990 | E | 10 | 3,84 | 2,1 + 0,5 | 40 | 0,05 |
| 20 | 7,69 | 1,4 + 0,4 | 60 | 0,01 | ||
| kontroly | 3,97 + 0,29 | |||||
| PCR 4099 | 2,5 | 2,14 | 3,12 + 0,33 | 21 | n.s. | |
| (racemát) | 5 | 4,28 | 2,94 + 0,34 | 26 | 0,05 | |
| 12,5 | 10,71 | 2,19 + 0,42 | 45 | 0,01 | ||
| SR 25989 | A | 25 | 22,46 | 4,32 + 0,29 | 10 | n.s. |
| SR 25990 | A | 2,5 | 2,25 | 3,05 + 0,19 | 23 | 0,05 |
| 5 | 4,49 | 1,24 + 0,22 | 69 | 0,001 | ||
| 12,5 | 11,23 | 0,86 + 0,14 | 78 | 0,001 | ||
| 25 | 22,46 | 0,74 + 0,13 | 81 | 0,001 |
Studentův test
n.s. Není statisticky významné.
Byla rovněž studována antithrombotická účinnost týchž látek způsobem, popsaným v publikaci Kumada T. a další, Thromb. Res. 18, str. 189 (1980).
Krysí samice stejného typu jako svrchu byly anestetizovány ethyletherem a dutá žila byla obnažena. Bylo užito 10 zvířat na skupině.
Do průsvitu uvedené žíly byla zavedena pod rozvětvením ledvinové žíly bez porušení stěny kovová spirála o délce 21 mm, tak, jak se užívá v zubním lékařství a běžně se dodává (Dyna, Francie, velikost č. 30).Spirála se implantuje v délce 19 až 20 mm, 1 mm se nechá vyčnívat a břišní stěna se znovu uzavře.
Rychle se vytvoří thromby, a za 5 hodin se v narkóze (pentobarbital) břicho znovu otevře a před a za spirálou se céva podváže, spirála se vyjme a thrombus se isoluje a zváží.
| Výsledky jsou uvedeny v tabulce III a je z | nich zřejmé, že levotočivý | isomer 'je při p | ||||
| tomto testu látka | neúčinný, kdežto pravotočivý isomer | a racemát III 0 X thrombu | jsou účinné. rozdíl % | |||
| dávka mg/kg p.o. | množství | TABULKA hmotnost | ||||
| kontroly | 3,9 + 0,3 | |||||
| PCR 4099 | 4,48 | 3,84 | 2,17 + | 0,24 | 44 | 0,001 |
| (racemát) | 8,97 | 7,69 | 1,39 + | 0,15 | 64 | 0,001 |
| 17,9 | 15,38 | 1,00 + | 0,19 | 74 | 0,001 | |
| SR 25989 C | 40 | 30,76 | 4,17 + | 0,42 | + 7 | n. s. |
| SR 25990 C | 1,25 | 0,96 | 3,11 + | 0,32 | 20 | n. s. |
| 2,5 | 1,92 | 2,29 + | 0,22 | 41 | 0,01 | |
| 5 | 3,84 | 1,71 + | 0,24 | 56 | 0,01 | |
| 10 | 7,69 | 1,26 + | 0,19 | 67 | 0,01 | |
| 20 | 15,38 | 1,20 + | 0,13 | 69 | 0,01 | |
| kontroly | 3,78 + | 0,36 | ||||
| SR 25990 E | 10 | 3,84 | 1,48 + | 0,15 | 60 | 0,001 |
| 20 | 7,69 | 1,18 + | 0,15 | 68 | 0,001 | |
| X | = hmotnost trombů v mg + | standardní | odchylka | |||
| = test U podle | Kruskala a | Wallise | ||||
| n. s. | = není statisticky významné | |||||
| Při toxikologických z | kouskách byly uvedené | látky podány perorálně ve | formě suspen- | |||
| ze ve stejném objemu vody | s 10 S arabské gumy skupinám po | 10 krysách, samicím kmene | ||||
| Spraque Dawley o hmotnosti | 120 až 135 | g na lačno. | ||||
| Počet | uhynulých zvířat byl stanoven 14 dnů | po podání | . Letální dávka, | stanovená | ||
| tímto způsobem je uvedena | v následující tabulce | IV ve formě hmotnosti podané soli. | ||||
| Získané výsledky ukazují, | že toxicita | racemické | směsi se 1 | blíží toxicitě levotočivého | ||
| isomerů, kdežto pravotočivý isoraer je | o něco méně toxický | , na druhé straně | závisí toxi- | |||
| čita také na povaze kyseliny, která se použije | při tvorbě | uvedené soli. | ||||
| TABULKA | IV | |||||
| látka | D 10 | D 50 ( ' ) | D 90 | absolutní letální | dávka | |
| PCR 4099 | 1318 | 1615 | 1979 | 2 000 | ||
| (racemát) | (1448-1747) | |||||
| SR 25989 A | 1259 | 1702 | 2299 | 2 000 |
(1443-1797)
| látka | D 10 | D 50 ( ) | D 90 | absolutní letální |
| SR 25990 A | 3055 | 4316 (3569-5705) | 6137 | 5 000 |
| SR 25990 C | 2257 | 2591 (2372-2805) | 2974 | 4 000 |
| SR 25990 D | 2634 | 4268 | 6914 | 5 000 |
(3581-6012) ( ) = meze spolehlivosti.
Farmakologické zkoušky tedy prokázaly zajímavé vlastnosti pravotočivého enanciomeru uvedených látek a neúčinnost isomeru levotočivého.
Uvedené látky je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky pro perorální podání ve formě tablet, dražé, kapslí, kapek, granulátů nebo sirupů. Uvedené sloučeniny je možno podávat také rektálně ve formě čípků nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků.
Jednotlivá dávka je obvykle 0,001 až 0,100 g účinné látky, denní dávky se mohou pohybovat v rozmezí 0,001 až 0,500 g účinné látky podle věku nemocného a podle závažnosti onemocnění.
Dále budou uvedeny některé farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu.
1) Tablety účinná látka pomocná látka:
2) Dražé účinná látka pomocná látka:
3) Kapsle účinná látka pomocná látka:
0,010 g laktosa, řepný cukr, rýžový škrob, kyselina alginová, stearan hořečnatý
0,005 g stearan hořečnatý, kukuřičný škrob, arabská guma, lak, řepný cukr, glukosa, bílý vosk, karnaubový vosk, parafin, a podobně.
0,025 g stearan hořečnatý, kukuřičný škrob, laktosa.
4) Injekční roztok účinná látka 0,050 y isotonické rozpouštědlo do 3 ml.
5) Cípky účinná látka 0,030 g polosyntetické triglyceridy v množství, dostatečném pro 1 čípek.
Uvedené látky je možno užít proti shlukování krevních destiček, tvorbě tepenných a žilných trombú a k prevenci těchto jevů, vznikajících i při mimotělním oběhu a artherioskleróze.
Claims (5)
1. Způsob výroby pravotočivého isomerů oC - (4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu a jeho solí, přijatelných z farmaceutického'hlediska, vyzná čující se tím, že se racemický cC .-(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlor fenyl)methylacetát, převede na svou sůl s opticky aktivní kyselinou v rozpouštědle, tato sůl se nechá několikrát překrystalovat do získání výsledného produktu se stálou hodnotou optické otáčivosti, načež se pravotočivý isomer uvolní ze soli působením zásady a popřípadě se převede na svou sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako opticky aktivní kyselina použije levotočivá kyselina 10-kafrosulfonová.
3. Způsob podle bodu i nebo 2, vyznačující se tim, že se sůl s opticky aktivní kyselinou nechá překrystalovat z acetonu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se převedení na sůl provádí v acetonu.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako kyselina, přijatelná z farmaceutického hlediska, použije kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromo vodíková nebo kyselina taurocholová.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8702025A FR2612929B1 (fr) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| FR878716516A FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1987-11-27 | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS96588A2 CS96588A2 (en) | 1990-09-12 |
| CS274420B2 true CS274420B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=26225786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS96588A CS274420B2 (en) | 1987-02-17 | 1988-02-16 | Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847265A (cs) |
| EP (1) | EP0281459B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0645622B2 (cs) |
| KR (1) | KR960003615B1 (cs) |
| AR (1) | AR243891A1 (cs) |
| AT (1) | ATE121745T1 (cs) |
| AU (1) | AU597784B2 (cs) |
| CA (1) | CA1336777C (cs) |
| CS (1) | CS274420B2 (cs) |
| CY (1) | CY2087B1 (cs) |
| DE (2) | DE3853643T2 (cs) |
| DK (1) | DK173636B1 (cs) |
| ES (1) | ES2071621T4 (cs) |
| FI (1) | FI87216C (cs) |
| FR (1) | FR2623810B2 (cs) |
| HK (1) | HK1000093A1 (cs) |
| HR (1) | HRP920923B1 (cs) |
| HU (2) | HU197909B (cs) |
| IE (1) | IE66922B1 (cs) |
| IL (1) | IL85294A (cs) |
| LU (1) | LU90324I2 (cs) |
| LV (1) | LV5804B4 (cs) |
| MA (1) | MA21184A1 (cs) |
| MX (1) | MX9203026A (cs) |
| MY (1) | MY103198A (cs) |
| NL (1) | NL990002I1 (cs) |
| NO (2) | NO165924C (cs) |
| NZ (1) | NZ223475A (cs) |
| OA (1) | OA08808A (cs) |
| PH (1) | PH25960A (cs) |
| PL (1) | PL156689B1 (cs) |
| PT (1) | PT86726B (cs) |
| RO (1) | RO99191B1 (cs) |
| SI (1) | SI8810231A8 (cs) |
| TN (1) | TNSN88012A1 (cs) |
| YU (1) | YU46748B (cs) |
Families Citing this family (138)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3065421A (en) * | 1957-05-21 | 1962-11-20 | John M Hart | Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations |
| US3009149A (en) * | 1957-09-30 | 1961-11-14 | Mcdonald Ramsey | Automatic dial radio telephone system |
| US3105118A (en) * | 1960-04-13 | 1963-09-24 | Ericsson Telefon Ab L M | Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system |
| US4906756A (en) * | 1988-05-10 | 1990-03-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| GB8824400D0 (en) * | 1988-10-18 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| FR2672801B1 (fr) * | 1991-02-14 | 1995-03-03 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese. |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| HU222283B1 (hu) * | 1997-05-13 | 2003-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| HU225503B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them |
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| ATE302012T1 (de) | 1998-06-17 | 2005-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten |
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| WO2002059128A2 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
| IN191030B (cs) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| CN1620293A (zh) * | 2001-12-18 | 2005-05-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型 |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| SG164279A1 (en) | 2002-04-16 | 2010-09-29 | Schering Corp | Tricyclic thrombin receptor antagonists |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| CZ297472B6 (cs) | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| WO2004031143A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| AU2003285841A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
| EP1606231A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-12-21 | Nadkarni, Sunil Sadanand | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
| EP1603920A1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| US6858734B2 (en) * | 2003-04-23 | 2005-02-22 | Rhodia Pharma Solutions Inc. | Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds |
| EP2113506A3 (en) | 2003-04-25 | 2010-02-24 | Cadila Healthcare Limited | Salts of clopidogrel and process for preparation |
| CA2530446A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| ATE461201T1 (de) * | 2003-07-02 | 2010-04-15 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| AU2008200919B2 (en) * | 2003-09-11 | 2009-05-21 | Generics (Uk) Limited | Novel crystalline polymorphs of clopidogrel |
| CA2676121A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-07-14 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| CA2454015C (en) * | 2003-12-23 | 2009-11-24 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| CN1922188A (zh) * | 2004-02-24 | 2007-02-28 | 齐格弗里德通用国际股份公司 | 氯吡格雷之药学可接受的盐 |
| EP1772455A3 (en) * | 2004-03-05 | 2007-06-27 | IPCA Laboratories Limited | Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| BRPI0418726A (pt) * | 2004-04-09 | 2007-09-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | naftalenossulfonato de clopidogrel cristalino ou hidrato do mesmo, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo o mesmo |
| KR100563455B1 (ko) * | 2004-04-09 | 2006-03-23 | 한미약품 주식회사 | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| SI1740593T1 (sl) | 2004-04-19 | 2016-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata |
| MXPA06012205A (es) * | 2004-04-20 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis | Formas polimorficas de hidrobromuro acetato de metil(+)-(s) - alfa- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5 (4h), hidrobromuro de clopidogrel. |
| MXPA06012128A (es) * | 2004-04-20 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis | Sal de clopidogrel y formas polimorfas de la misma. |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI415635B (zh) | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| EP1750701A1 (en) * | 2004-06-01 | 2007-02-14 | IVAX Pharmaceuticals s.r.o. | Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use |
| KR20070052780A (ko) * | 2004-09-21 | 2007-05-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법 |
| US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
| CZ295920B6 (cs) * | 2004-10-18 | 2005-11-16 | Zentiva, A. S | Způsob výroby klopidogrelu |
| EP1674468A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-28 | Ratiopharm GmbH | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide |
| AU2005327776A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of Clopidogrel bisulfate polymorph - Form I |
| TW200640932A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
| US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| BRPI0608771A2 (pt) * | 2005-05-10 | 2010-01-26 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de clopidogrel em nanopartìcula |
| KR100678287B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-02-02 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| EP1902058A2 (en) * | 2005-07-12 | 2008-03-26 | RPG Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| EP1934229B1 (en) | 2005-09-05 | 2012-09-26 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
| CA2618187C (en) * | 2005-09-21 | 2011-06-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof |
| KR100783286B1 (ko) * | 2005-09-26 | 2007-12-06 | 주식회사종근당 | 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물 |
| DE102005060690B4 (de) * | 2005-12-15 | 2008-09-25 | Capsulution Nanoscience Ag | Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen |
| KR101235117B1 (ko) * | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR20070094230A (ko) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물 |
| US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
| LT2007362T (lt) | 2006-04-04 | 2018-11-26 | Kg Acquisition Llc | Geriamosios vaisto formos, apimančios prieštrombocitinį agentą ir rūgšties inhibitorių |
| US20090099363A1 (en) * | 2006-04-27 | 2009-04-16 | Saxena Rahul | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
| TW200825093A (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-16 | Teva Pharma | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| EP2064217B1 (en) * | 2006-09-04 | 2011-01-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP1900358A1 (en) * | 2006-09-16 | 2008-03-19 | Cimex Pharma AG | Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| KR100978498B1 (ko) * | 2006-10-17 | 2010-08-30 | 최중헌 | 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법 |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| WO2008079260A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Schering Corporation | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| US20080287679A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-11-20 | Vinod Kumar Kansal | Process for preparing clopidogrel |
| CN104800210B (zh) | 2007-04-27 | 2019-08-06 | 锡德克斯药物公司 | 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法 |
| US20100297621A1 (en) * | 2007-06-20 | 2010-11-25 | University Of Utah Research Foundation | Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease |
| DE602008005896D1 (de) * | 2007-06-22 | 2011-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen |
| EP2178511B1 (en) * | 2007-06-22 | 2011-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| JP2010530890A (ja) * | 2007-06-22 | 2010-09-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アタザナビルを含む錠剤組成物 |
| JP2010530888A (ja) * | 2007-06-22 | 2010-09-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アタザナビルを含む錠剤組成物 |
| KR20090022616A (ko) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | 한올제약주식회사 | 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제 |
| EP2220484A2 (en) * | 2007-12-14 | 2010-08-25 | Generics [UK] Limited | Hplc method for analysing clopidogrel |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| PT2095815E (pt) * | 2008-02-26 | 2012-02-03 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel |
| US20110034504A1 (en) * | 2008-04-01 | 2011-02-10 | Astellas Pharma Inc. | Agent for preventing and/or treating vascular diseases |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| US8299097B2 (en) * | 2008-09-12 | 2012-10-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for treating inflammatory disorders |
| US20110190502A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-08-04 | Sandoz Ag | Process for the preparation of s-clopidogrel |
| WO2010118435A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| CN101885730B (zh) * | 2009-05-13 | 2012-07-04 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 抗血栓的化合物 |
| JP5808739B2 (ja) | 2009-05-13 | 2015-11-10 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プラスグレル及びシクロデキストリン誘導体を含む医薬組成物並びにその製造方法及び使用方法 |
| CA2764172A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Schering Corporation | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet |
| JP5706409B2 (ja) | 2009-06-25 | 2015-04-22 | テトラ，エスイーアー | 新規なサリチル酸塩 |
| US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| CN102863457B (zh) | 2010-02-02 | 2013-10-09 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
| CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
| WO2011101865A2 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery |
| CN101787033B (zh) * | 2010-03-16 | 2011-08-31 | 天津市中央药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法 |
| WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| EP2560644B1 (en) | 2010-04-19 | 2016-06-29 | Cadila Healthcare Limited | A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| CN101863902B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-06-27 | 天津药物研究院 | 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途 |
| WO2012007019A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| CN102199160B (zh) * | 2011-03-22 | 2016-06-22 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法 |
| CN104245707A (zh) | 2011-06-27 | 2014-12-24 | Ipca实验室有限公司 | 抗血栓化合物 |
| EP2841061A1 (en) | 2011-12-09 | 2015-03-04 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorder |
| CN103665042B (zh) * | 2012-09-21 | 2016-03-16 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| CN104761567A (zh) * | 2014-01-02 | 2015-07-08 | 上海医药工业研究院 | 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法 |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| WO2019004466A1 (ja) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | 興和株式会社 | 医薬 |
| CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
| EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
| DE3736664A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-11-27 FR FR878716516A patent/FR2623810B2/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-01 IE IE27388A patent/IE66922B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-02-02 IL IL85294A patent/IL85294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-04 AU AU11292/88A patent/AU597784B2/en not_active Revoked
- 1988-02-05 SI SI8810231A patent/SI8810231A8/sl unknown
- 1988-02-05 YU YU23188A patent/YU46748B/sh unknown
- 1988-02-08 CA CA000558412A patent/CA1336777C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-08 MY MYPI88000121A patent/MY103198A/en unknown
- 1988-02-09 PT PT86726A patent/PT86726B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-10 NZ NZ223475A patent/NZ223475A/xx unknown
- 1988-02-11 PH PH36488A patent/PH25960A/en unknown
- 1988-02-12 US US07/155,550 patent/US4847265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 TN TNTNSN88012A patent/TNSN88012A1/fr unknown
- 1988-02-15 MA MA21421A patent/MA21184A1/fr unknown
- 1988-02-16 HU HU88747A patent/HU197909B/hu unknown
- 1988-02-16 JP JP63034943A patent/JPH0645622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 AR AR88310091A patent/AR243891A1/es active
- 1988-02-16 CS CS96588A patent/CS274420B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 NO NO880666A patent/NO165924C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DK DK198800800A patent/DK173636B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DE DE3853643T patent/DE3853643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 KR KR1019880001714A patent/KR960003615B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 RO RO132221A patent/RO99191B1/ro unknown
- 1988-02-16 FI FI880720A patent/FI87216C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-02-16 EP EP88400346A patent/EP0281459B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 DE DE1998175053 patent/DE19875053I2/de active Active
- 1988-02-16 ES ES88400346T patent/ES2071621T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 OA OA59285A patent/OA08808A/xx unknown
- 1988-02-16 PL PL1988270677A patent/PL156689B1/pl unknown
- 1988-02-16 AT AT88400346T patent/ATE121745T1/de active
-
1992
- 1992-06-19 MX MX9203026A patent/MX9203026A/es unknown
- 1992-10-02 HR HR920923A patent/HRP920923B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-01 HU HU95P/P00071P patent/HU210538A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-18 LV LV960270A patent/LV5804B4/xx unknown
-
1997
- 1997-07-08 HK HK97101520A patent/HK1000093A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-13 CY CY9800003A patent/CY2087B1/xx unknown
- 1998-11-27 LU LU90324C patent/LU90324I2/xx unknown
-
1999
- 1999-01-07 NL NL990002C patent/NL990002I1/nl unknown
- 1999-10-11 NO NO1999022C patent/NO1999022I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS274420B2 (en) | Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production | |
| TWI290927B (en) | 2-Acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine acid-additive salts | |
| FI67369B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| CA3111725C (en) | 2,6-diamino pyridine compounds | |
| EP0567107B1 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives for treating arthritis | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| EP0011447B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof | |
| CZ290711B6 (cs) | 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a použití | |
| CZ217495A3 (en) | 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use | |
| US4668674A (en) | (+)-6-chloro-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,][1,4]diazepin-11-one, the isolation thereof and its use as a pharmaceutical material | |
| US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
| JPH0559117B2 (cs) | ||
| JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| HU191938B (en) | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid | |
| KR100742134B1 (ko) | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 | |
| CA1144545A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| IE893103A1 (en) | "A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative, namely (-)-2-{[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, and its salts" | |
| CN116947743A (zh) | 一类亚硝基硫醇化合物及其合成方法、用途 | |
| JPS6021156B2 (ja) | ベンゾチエピン誘導体およびその製法 | |
| FR2459242A1 (fr) | Derives du benzimidazole portant en position 1 une chaine aralkyle substituee, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20050099445A (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| WO2004052966A1 (en) | A novel polymorph of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| DD272085A5 (de) | Verfahren zur herstellung des rechtsdrehenden isomeren von alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlor-phenyl)-essigsaeure--methylester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20080216 |