DK166683B1 - Substitueret carboxylsyreresinat, dets fremstilling og anvendelse samt farmaceutisk praeparat indeholdende resinatet - Google Patents

Description

i DK 166683 B1 o

Den foreliggende opfindelse angår resinatet med formlen y%cH2-cooe

Am® [Χθ] (I) C1-/V-C1

,o U

m Φ hvori Am betyder en på kationform foreliggende/ stærkt basisk styren-divinylbenzen-copolymer/ der indeholder m + n kvaternære ammoniumgrupper og som hovedstrukturelement inde-15 holder gruppen med formlen -----CH-CH0-CH-CH„-____ 1 1 20 Kf CH3 ..... -CH2-CH- ____ CH2®N-CH3 CH3 ø X betyder en fra anionen med formlen 26 /vCH2"C0°9 \Anh

Cl 1 Cl

30 YY

forskellig anion af en syre, og m og n betyder copolymerens samlede ionkapacitet, og hvis molekylvægt er fra ca. 10^ 35 til ca. 109, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, dets anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt farmaceutiske præparater, som indeholder dette resinat.

DK 166683 B1 2 o-(2,6-Dichloranilino)-phenyleddikesyre (diclofenac), som ligger til grund for resinatet med formlen I, samt dens natriumsalt er kendt fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.815.802 såvel som deres antiinflammatoriské'og analgetiske • 5 virkninger. I lærebogen "Arzneiformenlehre" af Dr. P.H.

List, 1976, s. 461 og i Remington's Pharmaceutical Sciences 1975, s. 1626, beskrives resinatdannelsens princip.

Natriumsaltet af diclofenac anvendes eksempelvis som ikke 10 steroidt antiinflammatorikum ved behandling af betændelsestilstande. I dette tilfælde indgives de pågældende præparater sædvanligvis oralt, endvidere rektalt, topisk eller parente-ralt.

15 Disse præparater er imidlertid af forskellige grunde ikke helt tilfredsstillende. Således kan der ved oral indgift optræde bivirkninger, først og fremmest i den øverste del af mave-tarm-kanalen. Endvidere har natriumsaltet en lokal-anæstetiserende virkning på mundslimhinden og tungen og har 20 en bitter smag. Desuden har disse præparater en begrænset virkningsvarighed. Dertil kommer, at den i maven frigjorte grundbestanddel af det aktive stof, nemlig carboxylsyren, er tungtopløselig i vand, hvilket afhængigt af maveindhol-det fører til en mere eller mindre langsom og uregelmæssig 25 resorption.

Disse og andre kendte ulemper ved det i praksis hidtil anvendte natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat kan undgås eller i det mindste afhjælpes i betydelig grad ved an-30 vendelse af det hidtil ukendte resinat med formlen I. Resinatet ifølge opfindelsen er således væsentligt lettere at indgive oralt, da det i sammenligning med natriumsaltet praktisk taget er uden smag. Smagsneutraliseringen i munden er bedst, når det støkiometriske forhold mellem aktivt stof og 35 ionbytterharpiks er ca. 1:2. Det foretrukne forløb for frigørelsen af det aktive stof opnås imidlertid bedst med et forhold på 1:1.

DK 166683 B1 3

Skønt det hidtil ukendte resinat med formlen”I udviser samtlige ønskede farmakologiske egenskaber ved det kendte natrium-salt i mindst samme virkningsstyrke, er det på grund af dets specifikke fordele væsentligt bedre egnet til oral og rek-5 tal indgift. Således resorberes det fra resinatet frigjorte aktive stof overvejende i det basiske miljø i tarmkanalen, hvor det ikke foreligger som syre, som er tungtopløselig i vand, men frigøres fra resinatet i form af letopløselige salte. Overraskende opnås der også en for dette aktive stof 10 særdeles ønsket såkaldt "quick-slow release-effekt" sammenlignet med de kendte indgiftsformer, dvs. at der først foregår en kraftig afgivelse af aktivt stof og derefter en langsom og kun lidt efter lidt aftagende afgivelse. Desuden er frigørelsen af det aktive stof fra resinatet ifølge opfin-15 delsen overraskende praktisk taget uafhængig af ionstyrken i mave-tarm-kanalen, dvs. af dens indhold, som alt efter tidspunktet på dagen og spisevaner kan være forskelligt.

Den fordelagtige karakteristik for afgivelse af aktivt stof fremgår af tegningen, som viser afgivelseskarakteristikken 20 for tre forskellige diclofenacs-præparater. Som ordinat er 3 anført plasmakoncentrationen (N mol/1) x 10 i humant blod, og som abscisse er angivet tiden i timer. Den fuldt optrukne kurve viser biotilgængeligheden ved diclofenac-retardtablet-ter, den stiplede kurve viser biotilgængeligheden for al-25 mindelige diclofenac-tabletter, og den punkterede linie angiver biotilgængeligheden for diclofenac-resinat i kapsler fremstillet som beskrevet i nedenstående eksempel 4.

Afgivelseshastigheden kan endvidere reguleres gennem valget af kornstørrelsen af harpiksen. Jo større partikelstørrel-30 se, desto mindre er afgivelseshastigheden for det aktive stof. Partikelstørrelsen ligger fortrinsvis mellem 20 og 200 ym, fortrinsvis fra 40 til 100 ym, og tværbindingen er mellem 2 og 8%, fortrinsvis 2-4%. Som cholestyramin-harpiks anvendes fortrinsvis USP-kvalitet.

DK 166683 B1 4

O

Resinatet med formlen I har således fremragende egenskaber som antiinflammatorikum samt som analgetikum til oral eller rektal indgift.

5 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af det nye resinat med formlen I, som kan gennemføres på i og for sig kendt måde.

En foretrukken udførelsesform er eksempelvis ejendommelig 10 ved, at man omsætter o-(2,6-dichloranilino)-phenyleddike-syre med formlen

Ci I! J-CH.COOH (II)

Y

NH

Vt" „ ^ eller et salt deraf med fortrinsvis mindst den ækvimolære mængde harpiks med formlen [Am ] [OH ]m+n eller et salt deraf med en syre, fortrinsvis en mineralsyre.

Θ

Styren-divinylbenzen-copolymeren Am er en stærk anionbytter-harpiks.

Anionbytterharpikser Am , som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er især cholestyramin, der forhandles un-30 der varemærkerne "Duolite"® A 101D, A 101 D/U, A 102D, A 113, A 116, 143 A 161, A 162 og ES 132 fra Diamond Shamrock eller "Amberlite"® XE 268 P fra Rohm og Haas, og som har en g polymerisationsgrad på ca. 10 .

35 Salte af syren med formlen II, som kan aLnvendés ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er især salte med baser, som kan fjernes fra reaktionsblandingen, f.eks. sådanne, som er svagere end aminogrupperne i harpiksen eller med o-(2,6-dichlor- DK 166683 B1 5 anilino)-phenyleddikesyre danner salte, der er lettere opløselige end denne, f.eks. uorganiske salte, såsom alkalimetalsalte.

5 Opfindelsen angår desuden farmaceutiske præparater, som indeholder resinatet med formlen I. Fremstilling af disse farmaceutiske præparater sker ved, at man blander resinatet med fomlen I med gængse hjælpestoffer og/eller tilslagsstoffer og forarbejder blandingen til en galenisk fom.

10

Opfindelsen belyses ved de i eksemplerne beskrevne præparater og fremgangsmåder til deres fremstilling.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, som indehol-15 der resinatet med fomlen I, er præparater til enteral indgift, f.eks. oral eller rektal indgift.

De hidtil ukendte farmaceutiske præparater er fortrinsvis farmaceutiske præparater til enteral indgift, f.eks. sådanne 20 på dosisenhedsform, såsom orale eller rektale præparater, f.eks. dragéer, tabletter, kapsler, siruper, dråber, suppositorier eller rektalkapsler.

Præparaterne fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks.

25 ved hjælp af konventionelle blandings-, granulerings-, dragérings-, opløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåder. Man kan således fremstille farmaceutiske præparater til oral indgift, idet man kombinerer komplekset indeholdende det aktive stof med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en frem-30 stillet blanding og forarbejder blandingen eller granulatet, om ønsket eller nødvendigt efter tilsætning af egnede hjælpestoffer til tabletter eller dragéer.

Egnede bærestoffer er især fyldstoffer, såsom sukkerarter, 35 f.eks. lactose, saccharose, mannitol eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalcium- DK 166683 B1 6 phosphat eller calciumhydrogenphosphat, endvidere bindemid-ler, såsom stivelsesklister under anvendelse af f.eks. majs-, hvede-, ris- eller kartoffelstivelse, gelatine, traganth, methylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om 5 nødvendigt, desintegreringsmidler, såsom de ovennævnte stivelsestyper, endvidere carboxymethylstivelse, tværbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalginat. Hjælpemidler er i første række strømningsregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, 10 talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol. Dragékerner forsynes med egnede overtræk, idet man bl.a. anvender koncentrerede sukkeropløsninger, som eventuelt indeholde arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglycol 15 og/eller titandioxid. Tabletterne eller dragéovertrækkene kan tilsættes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identificering eller til karakterisering af forskellige doser af aktivt stof.

Andre oralt anvendelige farmaceutiske præparater er stik-20 kapsler af gelatine samt bløde lukkede kapsler af gelatine og et blødgøringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol. Stikkapslerne kan indeholde komplekset med det aktive stof i form af et granulat, f.eks. i blanding med fyldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelse, og/eller smøremid-25 ler, såsom talkum eller magnesiums tearat, og eventuelt stabilisatorer. I bløde kapsler er komplekset med det aktive stof fortrinsvis opløst eller suspenderet i egnede væsker, såsom fede olier, paraffinolie eller flydende polyethylen-glycoler, idet der ligeledes kan være tilsat stabilisatorer.

30 Orale indgiftsformer er også drikkesuspensioner i form af siruper.

Da resinatet ifølge opfindelsen ved forarbejdning og opbevaring, selv i form af et farmaceutisk præparat, nedbrydes i ringe udstrækning, hvorved der optræder aliphatiske aminer DK 166683 B1 7 med ubehagelig lugt selv i stor fortynding, tilblandes fordelagtigt lugtbindende stoffer. Til dette formål anbefales især aktivt kul eller kationbyttere på styren-divinyl-basis med sulfonsyre- eller carboxylgrupper (jf. DDR patentskrift nr. 147.819).

5

Som réktalt anvendelige farmaceutiske præparater kan eksempelvis anvendes suppositorier, som består af en kombination af det aktive stof med en suppositoriegrundmasse. Som sup-positoriegrundmasse kan eksempelvis anvendes naturlige el-10 ler syntetiske triglycerider, paraffincarbonhydrider, poly-ethylenglycoler eller højere alkanoler. Der kan endvidere også anvendes gelatine-rektalkapsler, som indeholder en kombination af komplekset med det virksomme stof med en grundmasse. Som grundmassestoffer kan eksempelvis anvendes fly-15 dende triglycerider, polyethylenglycoler eller paraffincar-bonhydrid.

Opfindelsen angår ligeledes anvendelsen af resinatet med formlen I til fremstilling af farmaceutiske præparater.

20 Disse er fortrinsvis egnede til behandling af betændelsestilstande, i første række til behandling af kroniske betændelsestilstande af reumatisk art, især kronisk arthritis.

Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksem-25 pier.

Eksempel 1.

Konditionering af harpiks; 30 100 g cholestyramin (Duolite 143®) med en partikelstørrelse på 40 eller 80 ym suspenderes i 500 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres i 4 timer ved 50°C. Den ovenstående opløsning dekanteres, og harpiksen vaskes 4 gange 35 med deioniseret vand. Derefter tilsættes 500 ml 2 N saltsyre, og blandingen omrøres atter i 4 timer ved 50°C. Den ovenstående væske dekanteres atter, og harpiksen vaskes med DK 166683 B1 8 overskud af varmt deioniseret vand til pH-værdien for den dekanterede opløsning ligger mellem 8 og 9. Derefter suspenderes harpiksen i 2 timer i isopropylalkohol for at fjerne eventuelle organiske urenheder. Derefter filtreres harpik-5 sen, hvorpå den vaskes 2 gange med deioniseret vand. Tørringen til konstant vægt gennemføres ved 50°C i vakuum.

a) Anbringelse af aktivt stof på harpiksen; 100 g diclofenac-natrium opløses i 5 liter deioniseret vand, hvorefter der langsomt fordeles 100 g konditioneret chale-10 styramin (80 μη) i denne opløsning. Blandingen omrøres i ca. 12 timer ved 50°C. Det dannede resinat af det aktive stof frafiltreres og tørres til konstant vægt ved 50°C i vakuum.

b) Anbringelse af aktivt stof på harpiksen: 15 100 g diclofenac-natrium opløses i 5 liter deioniseret vand, hvorefter der langsomt fordeles 200 g konditioneret chole-styramin (40 um) i denne opløsning. Derefter omrøres blandingen i ca. 12 timer ved 50°C. Det dannede resinat af aktivt stof frafiltreres og tørres til konstant vægt ved 50°C 20 i vakuum.

Eksempel 2.

Tabletter indeholdende aktivt stof svarende til 150 mg di-clofenac-Na kan fremstilles på følgende måde:

Bestanddele (til 1000 tabletter) 25 Resinat af aktivt stof ifølge eksempel la 300 g

Lactose 100,7 g

Hvedestivelse 7,5 g

Polyethylenglycol 6000 5,0 g

Talkum 5,0 g 30 Magnesiumstearat 1,8 g

Demineraliseret vand g.s.

DK 166683 ΒΊ 9

Fremstilling

Samtlige faste bestanddele presses først gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter blandes resinatet af det aktive stof, lactosen, talkumet, magnesiumstearatet 5 og halvdelen af stivelsen. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 40 ml vand, og denne suspension sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycolen i 100 ml vand, hvorpå ovenstående blanding granuleres med den dannede suspension, om nødvendigt under tilsætning af vand. Granu-10 latet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og komprimeres til på begge sider hvælvede tabletter med en diameter på ca. 8 mm.

Eksempel 3.

Tabletter indeholdende aktivt stof svarende til 150 mg di-15 clofenac-Na kan fremstilles på følgende måde:

Bestanddele (til 20.000 tabletter)

Resinat af aktivt stof ifølge eksempel la 3000 g Lactose, formalet 350,0 g

Kolloidt siliciumdioxid 30,0 g 20 Polyvinylpyrrolidon 30,0 g

Mikrokrystallinsk cellulose 400,0 g

Majsstivelse 690,0 g

Zerolit 236 SRC 48 100,0 g

Fremstilling 25 Samtlige faste bestanddele presses først gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter blandes resinatet af det aktive stof med alle hjælpestofferne. Den færdige tab-letgrundmasse presses derpå til tabletter med en diameter på 9 mm og en vægt på 230 mg.

DK 166683 B1 10

Eksempel 4.

2000 g resinat af aktivt stof fremstillet som beskrevet i eksempel la fyldes i 10.000 kapsler (størrelse 1). Hver kapsel indeholder 100 mg aktivt stof.

5 Eksempel 5.

3000 g resinat af aktivt stof fremstillet som beskrevet i eksempel la blandes omhyggeligt med 10 g aktivt kul, og blandingen presses gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter fyldes blandingen i 10.000 kapsler (stør-10 relse 1). Hver kapsel indeholder 150 mg aktivt stof.

Eksempel 6.

20 g traganth, 6 g p-hydroxybenzoesyremethylester og 1,5 g p-hydroxybenzoesyrepropylester opløses i 2 liter vand ved 80-90°C. Den dannede gel afkøles, og der tilsættes 75 g 15 tørt resinat af aktivt stof fremstillet som beskrevet i eksempel lb og 5 g Zerolit 225 (partikelstørrelse 50 μ) , hvorefter der foretages omhyggelig dispergering under anvendelse af en homogenisator. Derpå tilsættes 2000 g 70%'s sorbitolopløsning. Derpå sættes vand til dispersionen 20 til et s lutrumfang på 5 liter, således at den dannede suspension indeholder ca. 1,5% resinat. En teske af denne suspension indeholder omtrentlig en dosis, som svarer til 50 mg diclofenac-natrium. Nøjagtigt denne dosis er indeholdt i 5 ml suspension.

25 Eksempel 7.

3 g diclofenac-resinat fremstillet som beskrevet i eksempel la suspenderes i en smeltet blanding af 20 g polyethylen-glycol 4000 og polyethylenglycol 1000 (1:1). Den smeltede masse hældes i suppositorieforme, hvorpå der afkøles. Hvert 30 rektalsuppositorium vejer ca. 2 g og indeholder aktivt stof svarende til 150 mg diclofenac-Na.

DK 166683 Bl 11

Eksempel 8.

60 g "Duolite A 161"® (gennemsnitspartikelstørrelse 80 pm) suspenderes i 1 liter 1,5 N natriumhydroxidopløsning, og suspensionen opvarmes på et vandbad til 50°C. Efter 4-5 ti-5 mer filtreres suspensionen, og filtratet vaskes med de-ioniseret vand. Den således fremstillede harpiks suspenderes i 1 liter 2 N saltsyre, og der omrøres i 4-5 timer ved 50°C. Harpiksen frafiltreres, og filtratet vaskes med de-ioniseret vand. Denne proces gentages 2 gange.

10 Den fremstillede harpiks suspenderes i isopropylalkohol og omrøres i 4-5 timer. Den frafiltrerede harpiks tørres ved 50°C i vakuum.

15 g diclofenac-natrium opløses i 1 liter deioniseret vand.

15 g af den fremstillede aktiverede harpiks suspenderes i 15 den fremstillede opløsning, og suspensionen omrøres i 12 timer. Derefter frafiltreres det dannede resinat, hvorpå det tørres ved 50°C under vakuum.

Ud fra resinatet kan der fremstilles tabletter, kapsler, suspensioner og suppositorier under anvendelse af fremgangs-20 måderne beskrevet i eksempel 2-6.

Claims (12)

1. Resinat, kendetegnet ved, at det har den almene formel aCHo-C009 m Am® [χθ]η (U - -* m Φ 5 hvori Am betyder en på kationform foreliggende, stærkt basisk styren-divinylbenzen-copolymer, der indeholder m + n kvaternære ammoniumgrupper og som hovedstruktur-element indeholder gruppen med formlen ____-CH-CH~-CH-CEU----- ό 6 X V f3 ..... -CH2-CH ---- CH„—N—CH- 2 j 3 ch3 θ 10. betyder en fra anionen med formlen . CH--COO® II \Ahh Cl 1 Cl \Λ^ V forskellig anion af en syre, og m og n betyder copolyme- UK ibbbbb b l rens samlede ionkapacitet, og hvor molekylvægten er fra 7 9 ca. 10 til ca. 10 .

2. Resinat ifølge krav 1, kendete"g net ved, 5 at det støkiometriske forhold mellem aktivt stof og ionby tterharpiks er fra ca. 1:1 til ca. 1:2.

3. Resinat ifølge krav 1 eller 2, kendete g-10 net ved, at harpiksens partikelstørrelse ligger mellem 20 og 200 μία.

4. Resinat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at harpiksens partikelstørrelse ligger mellem 40 og 15 100 fim.

5. Resinat ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at harpiksens tværbinding ligger mellem 2 og 8%. 20

6· Resinat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at harpiksens tværbinding ligger mellem 2 og 4%.

7. Resinat ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at der som styren-divinylbenzen-copolymer anvendes 25 cholestyramin.

8. Resinat ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at der som styren-divinylbenzen-copolymer anvendes cholestyramin med en polymerisationsgrad på ca. 10^. 30

9. Resinat med formlen I ifølge krav 1 til anvendelse ved behandling af det menneskelige eller dyriske legeme.

10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder resinatet med formlen I ifølge krav 1. DK 166683 B1

11. Anvendelse af resinatet med formlen I ifølge krav 1 til fremstilling af farmaceutiske præparater.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af et resinat ifølge krav kendetegnet ved, at man omsætter o-(2,6-5 dichloranilino)-phenyleddikesyre eller et salt deraf med en harpiks med formlen [Am®] [0ΗΘ] m+n eller et salt deraf med en syre.